SK15492003A3 - Protinádorové prípravky tioxantenónu - Google Patents
Protinádorové prípravky tioxantenónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK15492003A3 SK15492003A3 SK1549-2003A SK15492003A SK15492003A3 SK 15492003 A3 SK15492003 A3 SK 15492003A3 SK 15492003 A SK15492003 A SK 15492003A SK 15492003 A3 SK15492003 A3 SK 15492003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- amino
- diethylamino
- formamide
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Protinádorové prípravky tioxantenónu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prípravku N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, a spôsobu ich použitia pri liečení nádorov a karcinómov.
Doterajší stav techniky
Brown a kol., medzinárodný patentový dokument WO 97/10809, publikovaný
9. marca 1997, opisujú rekonštruované lyofilizované prípravky na liečenie nádorov cicavcov, obsahujúce tioxantenónové protinádorové činidlo v kombinácii sa manitolom alebo sukrózou, ako stabilizátorom v laktátovom pufri. Zlúčenina N-[[1[[2-(dietylamino)etyi]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid je špecificky uvedená ako príklad 31 (a).
Brown a kol., medzinárodný patentový dokument WO 97/11699, publikovaný 3. apríla 1997, opisujú vodné parenterálne prípravky na liečenie rakovinových nádorov, obsahujúce 1,2,4-benzotriazín-3-amín-1,4-dioxidy v citrátovom pufri.
Stevenson a kol., Cancer Chemother. Pharmacol. (1999), 44, str. 228 - 234, opisujú výsledky I. fázy farmakokinetickej štúdie pre zlúčeninu SR 233377, ktorá sa podáva ako roztoková zmes obsahujúca 2,5 mg/ml zlúčeniny SR 233377 v izotonickom citrátovom pufri (pH 5,5).
LoRusso a kol., Clinical Cancer Research, Vol. 6, 2000, str. 3088 - 3094, opisujú výsledky I. fázy farmakokinetickej štúdie pre zlúčeninu SR 233377, ktorá sa podáva ako roztoková zmes obsahujúca 2,5 mg/ml zlúčeniny SR 233377 v izotonickom citrátovom pufri (pH 5,5).
Miller a kol., americký patentový dokument US 5,380,749, publikovaný
10. januára 1995, opisuje sériu 1-[[1-(dialkylamino)alkyl]amino]-4-substituovaných derivátov tioxanten-9-ónu, o ktorých sa uvádza, že sú využiteľné ako protinádorové činidlá. Zlúčenina N-[[1 -[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyljformamid je špecificky uvedená ako príklad 31 (a).
-2Perni a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 41 (19), 1988, str. 3645 - 3654, opisujú syntézu a protinádorovú aktivitu série derivátov 4-aminoetyltioxantenónu a 5-aminoetylbenzotiopyranoindazolu. Zlúčenina N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid je špecificky uvedená ako príklad 44.
Pri liečení nádorov a karcinómov je vhodné poskytnúť účinnú farmaceutickú zložku ako roztokový prípravok na priame použitie (ready-to-use, RTU), ktorý je farmaceutický stabilný počas predĺženého časového obdobia skladovania. Nanešťastie, pretože N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4yljmetyljformamid je slabo rozpustný vo farmaceutický prijateľných pomocných látkach, ako je voda (0,1 mg/ml) a je nestabilný pri kyslých podmienkach, formulovanie prípravkov tohto produktu na priame použitie je obťažné. V súlade s uvedeným, cieľom predloženého vynálezu je prekonať tieto problémy a poskytnúť stabilný roztokový prípravok N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, vo forme určenej na priame použitie.
Podstata vynálezu
Konkrétnejšie, predložený vynález sa týka prípravku obsahujúceho N-[[1~[[2(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid, alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ; kyslé pufrovacie činidlo; farmaceutický prijateľný nosič a postačujúce množstvo zásady na úpravu pH prípravku na hodnotu od približne 3 do asi 8.
N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid, ktorý má nižšie uvedenú chemickú štruktúru
-3je cytotoxickým chemoterapeutickým činidlom, ako sa demonštrovalo jeho protinádorovou/protirakovinovou aktivitou, a je teda využiteľný pri liečení rozličných typov vnímavých karcinómov a nádorov, ako je napríklad rakovina hrubého čreva, rakovina vaječníkov, epidermoidálna rakovina, rakovina zárodočných buniek (napríklad semenníkov, mediastina, epifýzy), nie-drobné bunkové karcinómy pľúc, malígny lymfóm nepatriaci k Hodgkinovmu typu, Hodgkinova choroba, rakovina prsníka, rakovina horného respiračného traktu, rakovina tráviaceho traktu, rakovina sliznice žalúdka, malígny melanóm, hepatokarcinóm, uroteliálny karcinóm, rakovina prostaty, drobné bunkové karcinómy pľúc, rakovina pankresu, rakovina žlčníka, rakovina konečníka, rakovina rekta, rakovina močového mechúra, rakovina tenkého čreva, rakovina žalúdka, leukémia a rozličné ďalšie typy tuhých nádorov alebo zhubných nádorov.
Príprava, fyzikálne vlastnosti a užitočné vlastnosti N-[[1-[[2(dietylamino)etyl]-amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, sú opísané napríklad v americkom patentovom dokumente US 5,38,749, v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/10809 a v Journal of Medicinal Chemistry, 41(19), 1998, strany 3645 3654, celý obsah ktorých je tu týmto zahrnutý formou odkazu.
N-[[1-[[2-(dietyIamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ, je v prípravkoch podľa predloženého vynálezu vhodne prítomný v množstve od približne 0,1 mg/ml do asi 100mg/ml, výhodne v množstve od približne 1 mg/ml do asi 50 mg/ml, predovšetkým výhodne v množstve od približne 5 mg/ml do asi 20 mg/ml, a špecificky výhodne v množstve približne 10 mg/ml.
Výraz kyslé pufrovacie činidlo, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek kyselinu, ktorá je schopná solubilizovať N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid, alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ. Výhodnými kyselinami sú trikarboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina citrónová; dikarboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina jantárová a kyselina fumarová; monokarboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina mliečna; alebo minerálne kyseliny, ako
- 4 je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná; pričom trikarboxylová kyselina citrónová je predovšetkým výhodná.
Pufrovacie činidlo je výhodne prítomné v molárnej koncentrácii v rozsahu od približne 0,01 M do asi 0,1 M, predovšetkým výhodne v molárnej koncentrácii približne 0,02 M.
V prípravkoch podľa predloženého vynálezu pomer N-[[1-[[2(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, ku pufrovaciemu činidlu výhodne predstavuje od približne 1:1 do asi 3 : 1, predovšetkým výhodne v rozsahu od približne 2,4 : 1.
Výraz farmaceutický prijateľný nosič, ako sa tu používa, odkazuje na rozličné rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť pri príprave prípravkov podľa predloženého vynálezu. Vo všeobecnosti, nosičom bude voda, jedno alebo viac z ďalších vhodných rozpúšťadiel alebo zmes vody a jedného alebo ďalších vhodných rozpúšťadiel. Výhodným nosičom je voda. Vodou, ktorá sa použije, je výhodne čistá voda, t.j. sterilná voda pre injekcie. Reprezentatívne príklady ďalších vhodných nosičov (rozpúšťadiel), ktoré sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu, zahrňujú polyalkylénglykoly, ako je polyetylénglykol, polypropylénglykol, polybutylénglykol a podobne a ich zmesi; etanol, propylénglykol; a glycerol.
Hodnota pH prípravkov podľa predloženého vynálezu je vo všeobecnosti v rozsahu od približne 3 do približne 8, výhodne v rozsahu od približne 4 do približne 6, predovšetkým výhodne v rozsahu od približne 5 do približne 5,5 a špecificky približne 5,2. Požadovaná hodnota pH prípravkov podľa predloženého vynálezu sa dosiahne tak, že sa k prípravku pridá postačujúce množstvo zásady. Zásadou je vhodne hydroxid alkalického kovu alebo citrát alkalického kovu; výhodne hydroxid alkalického kovu a predovšetkým výhodne hydroxid sodný. Ak sa ako zásada použije hydroxid sodný, výhodné je použiť približne 0,01 M až 2,0 M roztoku hydroxidu sodného a predovšetkým výhodne 1,0 M roztoku hydroxidu sodného.
Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu tiež prípadne obsahovať modifikátor tonicity, ktorý, ak sa použije, je vhodne prítomný v množstve od
- 5 približne 0,1 % hmôt,/obj. do približne 6 % hmôt,/obj., výhodne v množstve od približne 0,1 % hmôt,/obj. do približne 0,9 % hmôt,/obj. a predovšetkým výhodne v množstve približne 0,84 % hmôt,/obj. Modifikátorom tonicityje vhodne halogenid alkalického kovu alebo dextróza, výhodne halogenid alkalického kovu, predovšetkým výhodne chlorid sodný.
Prípravky, ktoré sú predovšetkým zaujímavé, zahrňujú tie, ktoré sú opísané v priložených príkladoch a teda prípravky, ktoré sú v podstate definované v priložených príkladoch predstavujú ďalší predmet predloženého vynálezu.
Predovšetkým výhodný prípravok podľa predloženého vynálezu obsahuje 10 mg/ml N -[[ 1 -[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, vodu ako farmaceutický prijateľný nosič, 4,2 mg/ml kyseliny citrónovej a 8,4 mg/ml chloridu sodného, pričom pH hodnota uvedeného prípravku sa upraví na 5,2 s použitím 1 M hydroxidu sodného.
Ako je uvedené vyššie, N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ, je cytotoxické chemoterapeutické činidlo, ktoré sa používa pri liečení rozličných typov vnímavých karcinómov a nádorov. Predložený vynález teda poskytuje spôsob liečenia karcinómov a nádorov u cicavcov, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, účinného množstva prípravku podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, na prípravu prípravku podľa predloženého vynálezu na liečenie karcinómov a nádorov u cicavcov.
Predložený vynález sa ešte v ďalšom týka použitia prípravkov podľa vynálezu v medicíne.
Predložený vynález sa v ďalšom týka spôsobu prípravy prípravku podľa vynálezu, pričom tento spôsob zahrňuje zmiešanie N-[[1-[[2-(dietylamino)etyljamino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, kyslého pufrovacieho činidla, farmaceutický
-6prijateľného nosiča, postačujúceho množstva zásady na úpravu pH prípravku na hodnotu od približne 3 do približne 8, a prípadne modifikátora tonicity.
Prípravky podľa predloženého vynálezu sa vo všeobecnosti podávajú pacientom, medzi ktorých patria, ale bez obmedzenia na, cicavce, ako je napríklad človek, s použitím konvenčných spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky. Prípravky sa môžu pacientovi napríklad podávať orálne alebo parenterálne (napríklad intravenózne, intraperitoneálne a podobne). Prípravky sa vhodne podávajú parenterálne, výhodne intravenózne a predovšetkým výhodne intravenóznou infúziou. Ak sa podávajú intravenóznou infúziou, prípravok sa pred podávaním zvyčajne zriedi roztokom chloridu sodného alebo roztokom dextrózy, výhodne s 0,9 % hmot./obj. roztokom chloridu sodného alebo 5 % hmot./obj. roztokom dextrózy.
Pre odborníkov skúsených v odbore bude zrejmé, že prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými činidlami a/alebo liečivami, ktoré nie sú s nimi nekompatibilné.
Percentuálne množstvo účinnej zložky, t.j. N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže meniť tak, aby sa dosiahla vhodná dávka. Dávka podávaná príslušnému pacientovi je variabilná v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára, s použitím kritérií: spôsob podávania, doba trvania liečby, stav, vek a fyzická kondícia pacienta, závažnosť stavu, účinnosť účinnej zložky a odozva pacienta. Veľkosť účinnej dávky účinnej zložky teda môže ošetrujúci lekár jednoducho stanoviť po zvážení všetkých kritérií a najlepšieho zhodnotenia v prospech pacienta. Vo všeobecnosti, účinná zložka prípravku podľa predloženého vynálezu sa môže podávať pacientovi v dávkach v rozsahu od približne 0,01 do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Nasledujúce príklady uskutočnenia v ďalšom ilustrujú predložený vynález, avšak bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali. Všetky teploty sú vyjadrené v stupňoch Celzia (°C).
Príklady uskutočnenia vynálezu
-Ί Prípravky z príkladov 1 až 14, ktoré sú uvedené nižšie, sa pripravili s použitím nasledujúceho všeobecného postupu.
Rozdeľte kyslé pufrovacie činidlo, modifikátor tonicity (ak je prítomný), približne 20% z finálnej hmotnosti farmaceutický prijateľného nosiča a N-[[1-[[2(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, do vhodných zásobníkov.
Naplňte zmiešavaciu nádobu časťou farmaceutický prijateľného nosiča. Preneste kyslé pufrovacie činidlo a modifikátor tonicity (ak je prítomný) zo zásobníkov do zmiešavacej nádoby a vypláchnite zásobníky malým množstvom farmaceutický prijateľného nosiča. Zmiešajte tieto zložky v nádobe.
Preneste N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyljformamid, alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ, zo zásobníka do zmiešavacej nádoby a vypláchnite zásobník so zostávajúcim farmaceutický prijateľným nosičom. Miešajte zložky až kým sa nerozpustia za vzniku roztoku a odmerajte pH hodnotu roztoku.
Pripravte vhodný roztok zásady na úpravu hodnoty pH.
Pridajte ďalšie množstvo farmaceutický prijateľného nosiča do zmiešavacej nádoby na približne 90 % finálnej hmotnosti roztoku. Zmiešajte roztok a potom odmerajte hodnotu pH. Upravte pH na vhodnú hodnotu pridaním postačujúceho množstva roztoku zásady.
Pridajte ďalšie množstvo farmaceutický prijateľného nosiča, aby ste doplnili roztok na finálnu hmotnosť. Zmiešajte roztok a potom odmerajte finálnu pH hodnotu roztoku.
Preneste roztok do tlakovej nádoby pod inertnú atmosféru. Natlakujte nádobu a potom pretláčajte roztok cez sterilný 0,2 μιτι filter (napríklad Millipore Duropore 47 mm filter, ktorý má PVDF membránu), aby sa roztok sterilizoval. Zachyťte prefiltrovaný roztok do sterilnej sklenenej skladovacej nádoby.
Naplňte roztok do vhodných zásobníkov (napríklad liekoviek, ampuliek, elastických vreciek, injekčných striekačiek alebo fľašiek), pričom voľný priestor
- 8 medzi náplňou a hornou časťou zásobníka sa pred a po naplnení prepláchne inertnou atmosférou.
Bezprostredne po prepláchnutí zásobníkov s inertnou atmosférou zásobníky hermeticky uzatvorte.
Je potrebné si uvedomiť, že zatiaľ čo vyššie uvedený spôsob sa výhodne uskutočňuje bez prítomnosti inertnej atmosféry, prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež vhodne pripraviť pod inertnou atmosférou, ako je dusík alebo argón, výhodne dusík.
Ďalej je potrebné si uvedomiť, že zatiaľ čo vo vyššie uvedenom spôsobe sa prípravok výhodne sterilizoval filtráciou, prípravky podľa predloženého vynálezu sa taktiež môžu vhodne sterilizovať zahrievaním v autokláve.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamid, alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ; kyslé pufrovacie činidlo; farmaceutický prijateľný nosič; a postačujúce množstvo zásady na úpravu pH prípravku na hodnotu od približne 3 do približne 8.
- 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pomer N-[[1-[[2(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, ku pufrovaciemu činidlu predstavuje od približne 1 : 1 do približne 3:1.
- 3. Prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že pomer N-[[1-[[2(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, ku pufrovaciemu činidlu predstavuje približne 2,4 : 1.
- 4. Prípravok podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je voda a kyslým pufrovacím činidlom je kyselina citrónová.
- 5. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zásadou je hydroxid sodný.
- 6. Prípravok podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že postačujúce množstvo hydroxidu sodného sa pridá na úpravu pH prípravku na hodnotu od približne 4 do 6.
- 7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že postačujúce množstvo hydroxidu sodného sa pridá na úpravu pH prípravku na hodnotu od približne 5 do 5,5.
- 8. Prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že postačujúce množstvo hydroxidu sodného sa pridá na úpravu pH prípravku na hodnotu na približne 5,2.-139. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od približne 0,1 mg/ml do približne 100 mg/ml N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]7-metoxy-
- 9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
- 10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od približne 1 mg/ml do približne 50 mg/ml N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
- 11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od približne 5 mg/ml do približne 20 mg/ml N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
- 12. Prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje približne 10 mg/ml N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyljformamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
- 13. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje modifikátor tonicity.
- 14. Prípravok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že modifikátorom tonicity je chlorid sodný alebo dextróza, a je prítomný v množstve od približne 0,1 % hmot./obj. do približne 6 % hmot./obj.
- 15. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že modifikátorom tonicity je chlorid sodný, ktorý je prítomný v množstve od približne 1,0 % hmot./obj. do približne 0,9 % hmot./obj.
- 16. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že chlorid sodný je prítomný v množstve približne 0,84 % hmot./obj.
- 17. Prípravok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 mg/ml N-[[1[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, vodu ako farmaceutický prijateľný nosič; 4,2 mg/ml kyseliny citrónovej; a- 148,4 mg/ml chloridu sodného, pričom pH uvedeného prípravku sa upraví na hodnotu 5,2 s hydroxidom sodným.
- 18. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 17, na použitie v medicíne.
- 19. Použitie N-[[1-[[2-(diety!amino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli; na prípravu prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 17, na liečenie karcinómu.
- 20. Použitie N-[[1-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7-metoxy-9-oxotioxanten-4-yl]metyl]formamidu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli; na prípravu prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 17, na liečenie nádoru.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0115893.0A GB0115893D0 (en) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Formulations |
PCT/GB2002/003012 WO2003002202A1 (en) | 2001-06-28 | 2002-06-28 | Antitumoral formulations of thioxanthenone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15492003A3 true SK15492003A3 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=9917582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1549-2003A SK15492003A3 (sk) | 2001-06-28 | 2002-06-28 | Protinádorové prípravky tioxantenónu |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050176619A1 (sk) |
EP (1) | EP1406699A1 (sk) |
JP (1) | JP2004536099A (sk) |
KR (1) | KR20040030709A (sk) |
CN (1) | CN1520325A (sk) |
AR (1) | AR034621A1 (sk) |
BG (1) | BG108459A (sk) |
BR (1) | BR0210671A (sk) |
CA (1) | CA2451195A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20033434A3 (sk) |
EE (1) | EE200400041A (sk) |
GB (1) | GB0115893D0 (sk) |
HR (1) | HRP20031048A2 (sk) |
HU (1) | HUP0402039A2 (sk) |
IL (1) | IL159206A0 (sk) |
IS (1) | IS7070A (sk) |
MX (1) | MXPA03012064A (sk) |
NO (1) | NO20035668D0 (sk) |
PL (1) | PL367636A1 (sk) |
RU (1) | RU2003136086A (sk) |
SK (1) | SK15492003A3 (sk) |
WO (1) | WO2003002202A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2468304A3 (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-26 | ImmunoGen, Inc. | Process for preparing stable drug conjugates |
CA2892010A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Vita Naturale, Llc | Compositions and methods for their dermatological use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
US20030022920A1 (en) * | 2001-06-19 | 2003-01-30 | Christoph Ullmer | 1-Methyl-4- (3-ethoxy-9H-thioxanthene-9-ylidene) -piperidine and its use as 5-HT2B/H1 receptor antagonist |
-
2001
- 2001-06-28 GB GBGB0115893.0A patent/GB0115893D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-24 AR ARP020102369A patent/AR034621A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 BR BR0210671-0A patent/BR0210671A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 RU RU2003136086/15A patent/RU2003136086A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 KR KR10-2003-7016976A patent/KR20040030709A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 HU HU0402039A patent/HUP0402039A2/hu unknown
- 2002-06-28 WO PCT/GB2002/003012 patent/WO2003002202A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 EE EEP200400041A patent/EE200400041A/xx unknown
- 2002-06-28 CN CNA028127552A patent/CN1520325A/zh active Pending
- 2002-06-28 IL IL15920602A patent/IL159206A0/xx unknown
- 2002-06-28 JP JP2003508438A patent/JP2004536099A/ja active Pending
- 2002-06-28 SK SK1549-2003A patent/SK15492003A3/sk unknown
- 2002-06-28 US US10/480,692 patent/US20050176619A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-28 CA CA002451195A patent/CA2451195A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-28 MX MXPA03012064A patent/MXPA03012064A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-28 CZ CZ20033434A patent/CZ20033434A3/cs unknown
- 2002-06-28 EP EP02748985A patent/EP1406699A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-28 PL PL02367636A patent/PL367636A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-11 IS IS7070A patent/IS7070A/is unknown
- 2003-12-16 BG BG108459A patent/BG108459A/xx unknown
- 2003-12-17 HR HR20031048A patent/HRP20031048A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 NO NO20035668A patent/NO20035668D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003002202A1 (en) | 2003-01-09 |
AR034621A1 (es) | 2004-03-03 |
CZ20033434A3 (cs) | 2004-08-18 |
GB0115893D0 (en) | 2001-08-22 |
IL159206A0 (en) | 2004-06-01 |
US20050176619A1 (en) | 2005-08-11 |
MXPA03012064A (es) | 2004-03-26 |
CA2451195A1 (en) | 2003-01-09 |
EP1406699A1 (en) | 2004-04-14 |
RU2003136086A (ru) | 2005-05-27 |
HRP20031048A2 (en) | 2004-04-30 |
EE200400041A (et) | 2004-04-15 |
IS7070A (is) | 2003-12-11 |
BR0210671A (pt) | 2004-10-13 |
JP2004536099A (ja) | 2004-12-02 |
BG108459A (en) | 2005-02-28 |
HUP0402039A2 (hu) | 2005-01-28 |
CN1520325A (zh) | 2004-08-11 |
PL367636A1 (en) | 2005-03-07 |
NO20035668D0 (no) | 2003-12-18 |
KR20040030709A (ko) | 2004-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100613136B1 (ko) | 미셀-형성 계면활성제를 함유하는 에키노칸딘 제약학적조제물 | |
KR100941210B1 (ko) | 백금 유도체를 포함하는 제약 제제 | |
CN108635367B (zh) | 地西他滨衍生物制剂 | |
TW201039865A (en) | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors | |
KR20110010753A (ko) | 트레프로스티닐 일수화물 | |
JP2002504524A (ja) | オキサリプラチン溶液組成物 | |
US20090036462A1 (en) | Formulations for parenteral administration of (e)-2, 6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones | |
US20220257607A1 (en) | Formulations and dosages for administering a compound that inhibits mcl1 protein | |
KR20010112302A (ko) | 제약학적 경구용 ecb 조제물 및 조성물의 제조 방법 | |
Vora et al. | Bortezomib–first therapeutic proteasome inhibitor for cancer therapy: a review of patent literature | |
WO2023227052A1 (zh) | 双环衍生物parp抑制剂及其用途 | |
NZ224497A (en) | Pharmaceutical composition comprising flunarizine | |
CN111116462A (zh) | 一种瑞戈非尼和汉黄芩素共晶体及其应用 | |
EP3890703B1 (en) | Novel pharmaceutical formulation comprising a sting modulator | |
JP2013151574A (ja) | チューブリンインヒビターであるインジブリン(Indibulin)の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 | |
KR20040106422A (ko) | 간암 및 다른 암 질병 치료용 에포틸론 유도체 | |
SK15492003A3 (sk) | Protinádorové prípravky tioxantenónu | |
JP2005503323A5 (sk) | ||
KR20220143063A (ko) | 암의 치료에 유용한 TGFβ 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 | |
WO2021096542A1 (en) | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing ido antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof | |
JPS6310685B2 (sk) | ||
AU2002319400A1 (en) | Antitumoral formulations of thioxanthenone | |
JP4152576B2 (ja) | 抗がん剤 | |
US7582762B2 (en) | Salt and crystalline forms of (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-difluoromethanodibenzosuber-5-YL)piperazin-1-YL]-2-hydroxypropoxy}quinoline | |
KR20090038902A (ko) | 에포틸론 b의 결정 형태 및 제약 조성물에서의 용도 |