CZ20033434A3 - Protinádorové farmaceutické prostředky obsahující thioxanthenon - Google Patents

Protinádorové farmaceutické prostředky obsahující thioxanthenon Download PDF

Info

Publication number
CZ20033434A3
CZ20033434A3 CZ20033434A CZ20033434A CZ20033434A3 CZ 20033434 A3 CZ20033434 A3 CZ 20033434A3 CZ 20033434 A CZ20033434 A CZ 20033434A CZ 20033434 A CZ20033434 A CZ 20033434A CZ 20033434 A3 CZ20033434 A3 CZ 20033434A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
amino
formamide
methoxy
Prior art date
Application number
CZ20033434A
Other languages
English (en)
Inventor
Blundelláross
Bakeráedward
Original Assignee
Sanofi@Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi@Synthelabo filed Critical Sanofi@Synthelabo
Publication of CZ20033434A3 publication Critical patent/CZ20033434A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předmětný vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl a použití tohoto farmaceutického prostředku při léčení nádorů a různých druhů rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/10809 (Brown a spolupracovníci, zveřejněná dne 27. března 1997) jsou popsány rekonstituované lyofilizované farmaceutické prostředky pro léčení nádorů u savců, které zahrnují thioxanthenové protinádorové činidlo v kombinaci s manitolem nebo sacharosou, jakožto stabilizačním činidlem, v laktátovém pufru. N-[[l-[[2(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamid je konkrétně popsán v příkladu 31(a) .
Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/11699 (Brown a spolupracovníci, zveřejněná dne 3. dubna 1997) jsou popsány vodné parenterální farmaceutické prostředky pro léčení rakovinových nádorů, které zahrnují 1,2,4-benzotriazin-3-amin1,4-dioxidy v citrátovém pufru.
V publikaci Stevenson a spolupracovníci, Cancer Chemother. Pharmacol., 1999, 44, 228-234 jsou popsány výsledky fáze I farmakokinetické studie sloučeniny s označením SR 233377, • · ···· která byla podávána jako farmaceutický prostředek ve formě roztoku v izotonickém citrátovém pufru o pH 5,5, který obsahoval 2,5 miligramu sloučeniny SR 23377/mililitr.
V publikaci LoRusso a spolupracovníci, Clinical Cancer Research, 2000, 6, 3088-3094 jsou popsány výsledky fáze I farmakokinetické studie sloučeniny s označením SR 233377, která byla podávána jako farmaceutický prostředek ve formě roztoku v izotonickém citrátovém pufru o pH 5,5, který obsahoval 2,5 miligramu sloučeniny SR 23377/mililitr.
V patentu Spojených států amerických číslo US 5,380,749 (Miller a spolupracovníci, vydaný dne 10. ledna 1995) je popsána série derivátů 1-[[1-(dialkylamino)alkyl]amino]-4substituovaný thioxanthen-9-onu, které jsou údajně vhodné pro použití jakožto protirakovinová činidla. N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid je konkrétně popsán v příkladu 31(a).
V publikaci Perni a spolupracovníci, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(19), 3645-3654 je popsána syntéza a protinádorová účinnost série derivátů 4-aminoethylthioxanthenonu a 5-aminoethylbenzothiopyranoindazolu. N-[[1-[[2(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamid je konkrétně popsán v příkladu 44.
Při léčení nádorů a různých druhů rakoviny je žádoucí poskytnout danou farmaceuticky aktivní složku ve formě roztoku připraveného k použití (ready to use (RTU)), který je farmaceuticky stabilní během prodloužené doby skladování. Bohužel, protože je N-[ [1-[ [2-(diethylamino)ethyl]amino]-7• · • · • · • ·<» ♦ • · · · · • · · · · • · « ····· • · · · ··· ·* * methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid jen velmi málo rozpustný ve farmaceuticky přijatelných vehikulech, jako je voda (zde jeho rozpustnost čini 0,1 miligramu/mililitr) a protože je tato sloučenina za kyselých podmínek nestabilní, je formulování roztoku připraveného k použití, který obsahuje tuto sloučeninu, obtížné. V souladu s tím je cílem tohoto vynálezu překonat uvedené obtíže prostřednictvím farmaceutického prostředku, kterým je roztok N-[[1-[[2 -(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, a to ve formě připravené k použití (ready to use).
Podstata vynálezu
Konkrétněji je předmětem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek zahrnující N-[ [1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl; kyselé pufrovací činidlo; farmaceuticky přijatelný nosič; a takové množství báze, které postačuje pro úpravu pH tohoto farmaceutického prostředku na hodnotu v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 8.
N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid, který má níže uvedenou chemickou strukturu
• · · * je cytotoxické chemoterapeutické činidlo, což se projevuje jeho protinádorovými/protirakovinovými účinky, a proto je vhodný pro použití při léčbě různých druhů rakovin a nádorů citlivých na tuto sloučeninu, jako je například rakovina střeva, rakovina vaječníků, epidermoidní karcinom, různé druhy rakoviny zárodečných buněk (například rakovina varlete, rakovina mediastina, rakovina epifýzy), nemalobuněčná rakovina plic, nehodgkinovský lymfom, Hodgkinsova nemoc, rakovina prsu, rakovina horních, cest dýchacích, rakovina trávicího ústrojí, rakovina žaludku, maligní melanom, hepatokarcinom, různé druhy rakoviny močových cest, různé druhy rakoviny prostaty, malobuněčná rakovina plic, rakovina slinivky, rakovina močového měchýře, rakovina konečníku, rakovina rekta, rakovina tenkého střeva, rakovina žaludku, leukemie a různé další druhy pevných nádorů nebo maligních bujení.
Příprava, fyzikální vlastnosti a výhodné farmakologické vlastnosti N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou popsány například v patentu Spojených států amerických číslo US 5,380,749, ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/10809 a v publikaci Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(19), 3645-3654, přičemž celý obsah těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl je vhodně přítomen ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu v množství od přibližně • © • · ♦ · · ♦ ···· © © • » · © · · · • · · · · β • · · * · · © · • · · • ·· · »
0,1 miligramu/mililitr do přibližně 100 miligramů/mililitr, výhodně v množství od přibližně 1 miligramu/mililitr do přibližně 50 miligramů/mililitr, výhodněji v množství od přibližně 5 miligramů/mililitr do přibližně 20 miligramů/ mililitr a zvlášť výhodně v množství přibližně 10 miligramů/ mililitr.
Výrazem kyselé pufrovací činidlo se v tomto textu rozumí jakákoli kyselina, která je schopná rozpustit N-[[1-[[2(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl. Výhodnými kyselinami pro použití podle tohoto vynálezu jsou trikarboxylové kyseliny, jako je například kyselina citrónová; dikarboxylové kyseliny, jako je například kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina fumarová; monokarboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová nebo kyselina mléčná; nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná, přičemž nejvýhodněji se podle tohoto vynálezu používá kyselina citrónová.
Uvedené pufrovací činidlo je vhodně přítomno ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu v molární koncentraci od přibližně 0,01 molu/litr do přibližně 0,1 molu/litr, nejvýhodněji pak v molární koncentraci přibližně 0,02 molu/litr .
Poměr N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli k uvedenému pufrovacímu činidlu ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu se fc · • · · · · fcfc fcfc · fcfcfcfc fc · fc fcfc ····· » · · fc · · · · • * · fc fcfc fcfc vhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 3:1, nejvýhodněji pak je tento poměr roven přibližně 2,4:1.
Výrazem farmaceuticky přijatelný nosič se v tomto textu rozumí různá rozpouštědla, která je možné použít při přípravě farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu. Obvykle je tímto nosičem voda, jedno nebo více dalších vhodných rozpouštědel nebo směs vody a jednoho nebo více dalších vhodných rozpouštědel. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedeným nosičem voda. Vodou, která se používá podle tohoto vynálezu, je výhodně čistá voda, tj. sterilní voda pro injekce. Jako příklady uvedených dalších vhodných nosičů (rozpouštědel), která mohou být použita podle tohoto vynálezu, je možné uvést polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, polypropylenglykol, polybutylenglykol apod. a jejich směsi; ethanol; propylenglykol; a glycerol.
Hodnota pH farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 8, výhodně v rozmezí od přibližně 4 do přibližně 6, výhodněji v rozmezí od přibližně 5 do přibližně 5,5 a zvlášť výhodně je tato hodnota rovna přibližně 5,2. Požadované hodnoty pH farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se dosáhne přidáním dostatečného množství báze k danému farmaceutickému prostředku. Uvedenou bází je výhodně hydroxid alkalického kovu nebo citrát alkalického kovu; výhodněji hydroxid alkalického kovu a zvlášť výhodně pak hydroxid sodný. Pokud se jako uvedená báze používá hydroxid sodný, používá se tento výhodně ve formě přibližně 0,Olmolárního až přibližně 2molárního roztoku, zvlášť výhodně pak ve formě přibližně lmolárního roztoku.
• · · « · · 9 · * 9 «9« · · · · 9 9 9 • 9 9 99 · · · · 9 9 9
99 9 et 9 9 9 99 99999
9999 99 9 99 9
99 9 · 999 99 0
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou rovněž případně obsahovat činidlo pro modifikaci tonicity, které, pokud je použito, je vhodně přítomno v množství od přibližně 0,1 objemově hmotnostního procenta (w/v) do přibližně 6 objemově hmotnostních procent (w/v), výhodně v rozmezí od přibližně 0,1 objemově hmotnostního procenta (w/v) do přibližně 0,9 objemově hmotnostního procenta (w/v) a zvlášť výhodně v množství přibližně 0,84 objemově hmotnostního procenta (w/v). Uvedeným činidlem pro modifikaci tonicity je výhodně halogenid alkalického kovu nebo dextrosa, výhodněji halogenid alkalického kovu a zvlášť výhodně chlorid sodný.
Farmaceutickými prostředky podle tohoto vynálezu majícími zvláštní význam jsou farmaceutické prostředky popsané níže v příkladech provedení předmětného vynálezu, přičemž takovéto farmaceutické prostředky, které jsou v podstatě shodné s farmaceutickými prostředky popsanými v níže uvedených příkladech, představují další charakteristický rys tohoto vynálezu.
Zvlášť výhodný farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu zahrnuje 10 miligramů/mililitr N-[[1-[[2-(diethylamino) ethyl] amino] -7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu, vodu jakožto farmaceuticky přijatelný nosič,
4,2 miligramů/mililitr kyseliny citrónové a 8,4 miligramu/ mililitr chloridu sodného, přičemž pH tohoto farmaceutického prostředku je upraveno lmolárním roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 5,2.
·· 99 9 99 9 • 99 · · · · · · « • 9 · · 9 · · 9 9 999
99 999 9 9 99 9 · 9 9 9
999* 99 9 9 9 9 •9 99 99 999 ·· *
Jak již bylo uvedeno výše, je N-[ [1-[ [2-(diethyl amino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl cytotoxickým chemoterapeutickým činidlem, které je vhodné pro léčení různých druhů rakoviny a nádorů citlivých na tyto sloučeniny. Předmětem tohoto vynálezu tedy je rovněž způsob léčení různých druhů rakoviny a nádorů u savce, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu savci, který potřebuje takovouto léčbu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití N- [[1-[ [2(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli při přípravě farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu pro léčení různých druhů rakoviny a nádorů u savce.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu v medicíně.
Dále se tento vynález týká způsobu přípravy farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, který zahrnuje smíchání N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, kyselého pufrovacího činidla, farmaceuticky přijatelného nosiče a takového množství báze, které postačuje pro úpravu pH tohoto farmaceutického prostředku na hodnotu v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 8, a případně činidla pro modifikaci tonicity.
·· to «toto • ··· · ·· • · · · · · · to · to to* totototo# ··♦ ··· ·· ··«> «« to • * • to • to to • ·· · 9 « ·· 9 toto ··
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle podávají pacientům, jejichž skupina zahrnuje i savce, jako je například člověk, běžnými způsoby, které jsou v oblasti medicíny všeobecně známé. Tak například je možné farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu podávat pacientům orálně nebo parenterálně (např. intravenózně, intraperitoneálně apod.). Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu se výhodně podávají parenterálně, výhodněji intravenózně a zvlášť výhodně ve formě intravenózní infúze. Pokud se uvedené farmaceutické prostředky podávají intravenózní infúzí, jsou tyto obvykle před podáním ředěny roztokem chloridu sodného nebo dextrosy, a to výhodně roztokem chloridu sodného o koncentraci 0,9 hmotnostně objemového procenta nebo roztokem dextrosy o koncentraci 5 hmotnostně objemových procent.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je rovněž zřejmé, že farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné podávat spolu s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, která nejsou s tímto farmaceutickým prostředkem medicinálně neslučitelná.
Procentický obsah aktivní složky, tj. N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, ve farmaceutických prostředcích podle předmětného vynálezu se může měnit, čímž je možné dosáhnout vhodné velikosti dávky. Velikost dávky podávané konkrétnímu pacientovi se mění podle posouzení ošetřujícího lékaře, který při tomto posuzování bere v úvahu následující kritéria: způsob podávání daného farmaceutického prostředku, doba trvání léčby, velikost, věk a fyzický stav daného pacienta, závažnost chorobného stavu,
0 · · Μ · 0 0 · • 00 0 0 0 0 0 0 0 • 0000 0 0 · 0 0 0 0 • · · 00» 0 0 00 *0000
0000 00 0 00 0
00 00 000 00 «’ účinnost aktivní složky a odezva pacienta na danou účinnou složku. Velikost účinné dávky aktivní složky podle tohoto vynálezu tak může snadno stanovit ošetřující lékař po zvážení všech relevantních kritérií a s použitím jeho nej lepšího úsudku v zájmu daného pacienta. Obecně je možné aktivní složku farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu podávat pacientům v dávce o velikosti v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady dále ilustrují předmět tohoto vynálezu, aniž by však jakkoli omezovaly jeho rozsah. Veškeré teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C).
Farmaceutické prostředky podle níže uvedených příkladů 1 až 14 byly připraveny podle následujícího obecného postupu:
Kyselé pufrovací činidlo, činidlo pro modifikaci tonicity (pokud bylo v daném prostředku použito), přibližně 20 procent z celkově použité hmotnosti farmaceuticky přijatelného nosiče a N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl byly rozděleny do vhodných zásobníků.
Mísící nádoba byla naplněna částí z celkově použitého množství farmaceuticky přijatelného nosiče. Z uvedených zásobníků bylo do mísicí nádoby převedeno kyselé pufrovací činidlo a činidlo pro modifikaci tonicity (pokud bylo v daném • 4 44 4* 9 44 4
444 4444 4-4 · » 4444 4 4 « 4 44«
44 «44 · · 44 « 444·
4 4 4 «4 4 44 4
4 4 ·4 444 44 4 prostředku použito) a vyprázdněné zásobníky byly vypláchnuty malým množstvím farmaceuticky přijatelného nosiče. Uvedené složky byly vzájemně promíchány.
Následně byl do mísicí nádoby převeden z příslušného zásobníku N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl a uvedený zásobník byl vypláchnut zbývajícím množstvím farmaceuticky přijatelného nosiče. Jednotlivé složky byly spolu míchány dokud nedošlo k rozpuštění všech pevných látek a nakonec bylo změřeno pH vzniklého roztoku.
Ve zvláštní nádobě byl připraven roztok vhodné báze pro použití při úpravě pH daného farmaceutického prostředku.
Do uvedené mísicí nádoby byl přidán další podíl farmaceuticky přijatelného nosiče, a to v takovém množství, aby hmotnost roztoku obsaženého v mísicí nádobě odpovídala přibližně 90 procentům plánované konečné hmotnosti tohoto roztoku. Výsledný roztok byl promíchán a bylo změřeno jeho pH. Přidáním dostatečného množství uvedeného roztoku báze bylo pH roztoku upraveno na vhodnou hodnotu.
Do mísicí nádoby byl přidán další podíl farmaceuticky přijatelného nosiče, který sloužil pro dosažení plánované konečné hmotnosti roztoku. Výsledný roztok byl promíchán a byla změřena konečná hodnota pH tohoto roztoku.
Takto připravený roztok byl převeden do tlakové nádoby naplněné inertní atmosférou. Uvedená nádoba byla natlakována a • fc fcfc fcfc · · · · ··· fc · fc · fcfc· • fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc • fcfc · · fc · · fcfc fcfcfcfc· fcfc·· fcfc fc fcfc · fcfc fcfc fcfc fcfc· fcfc fc následně byl roztok za účelem jeho sterilizace protlačen skrz sterilní filtr o velikosti pórů 0,2 mikrometru (jako je například filtr Millipore Duropore 47 mm, který obsahuje membránu z PVDF). Přefiltrovaný roztok byl jímán do sterilní skleněné skladovací nádoby.
Roztok byl plněn do vhodných zásobníků (jako jsou například lékovky, ampule, flexibilní sáčky, injekční stříkačky nebo lahve), přičemž prostor uzávěru daného zásobníku byl před naplněním a po naplnění propláchnut inertní atmosférou.
Okamžitě po propláchnutí zásobníků inertní atmosférou byly tyto těsně uzavřeny.
Na tomto místě je třeba poznamenat, že i když se shora popsaný postup výhodně neprovádí v inertní atmosféře, je možné farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu připravit bez problémů rovněž v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová atmosféra, výhodně pak dusíková atmosféra.
Dále je rovněž třeba poznamenat, že ačkoli byl farmaceutický prostředek připravený shora popsaným postupem sterilizován filtrací, je možné farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu bez problémů sterilizovat rovněž jejich zahříváním v autoklávu.
9 · 9 · · 9 999 • 99 9999 999
999· 9 · 9 9 999
99 9 · 9 9 9 · · 99999
9999 99 9 99 9 ·· 99 999 99 9
Tabulka 1
Příklad 1 2 3 4
Aktivní složka1 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Monohydrát kyseliny 4,2 mg 4,2 mg 4,2 mg 4,2 mg
citrónové (0,02M) (0,02M) (0,02M) (0,02M)
Dextrosa 48,3 mg 48,3 mg 48,3 mg 48,4 mg
Chlorid sodný - - - -
1M roztok hydroxidu sodného pro úpravu pH na hodnotu 5,2 5,2 5,2 5,2
Voda pro injekce do objemu 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
Připraveno v dusíkové atmosféře Ano Ano Ne Ne
Sterilizováno v autoklávu 15 minut při 121 °C Ano Ne Ano Ne
1 N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]- 7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl] methyl] formamid
Tabulka 1 - pokračování
Příklad 5 6 7 8
Aktivní složka1 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Monohydrá t kys e1i ny 21 mg 21 mg 21 mg 21 mg
citrónové (0,lM) (0,lM) (0,lM) (0,lM)
Dextrosa 10,8 mg 10,8 mg 10,8 mg 10,8 mg
Chlorid sodný - - - -
1M roztok hydroxidu sodného pro úpravu pH na hodnotu 5,2 5,2 5,2 5,2
Voda pro injekce do objemu 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
• ft • fc • ft • • · •
• • ft 9 • • · • • •
• • ftftft • ft • • • • ·
• • • · ft · • ft • · • • ft · 4
«
• · 9 9 • ft ftftft ft · «
Tabulka 1 - pokračování
Příklad 5 6 7 8
Připraveno v dusíkové atmosféře Ano Ano Ne Ne
Sterilizováno v autoklávu 15 minut při 121 °C Ano Ne Ano Ne
N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid
Tabulka 1 - dokončení
Příklad 9 10 11 12
Aktivní složka1 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Monohydrá t kys e1 iny 4,2 mg 4,2 mg 4,2 mg 4,2 mg
citrónové (0,02M) (0,02M) (0,02M) (0,02M)
Dextrosa - - - -
Chlorid sodný 8,4 mg 8,4 mg 8,4 mg 8,4 mg
1M roztok hydroxidu sodného pro úpravu pH na hodnotu 5,2 5,2 5,2 5,2
Voda pro injekce do objemu 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
Připraveno v dusíkové atmosféře Ano Ano Ne Ne
Sterilizováno v autoklávu 15 minut při 121 °C Ano Ne Ano Ne
N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid • · · · ·· ♦ ·· ··· ··«· · · ••«φφ · · · ·· • · · ··· · · ·· · • · · · · · · · · · • · · ♦ ·» · · · · · ·
Tabulka 2
Příklad 13 14
Aktivní složka1 50 mg 50 mg
Monohydrát kyseliny citrónové 10,5 mg (0,05 M) 10,5 mg (0,05 M)
Chlorid sodný 9,05 % (hmotn./obj.) -
Dextrosa - 5,7% (hmotn./obj.)
1M roztok hydroxidu sodného pro úpravu pH na hodnotu 5,0 až 5,5 5,0 až 5,5
Voda pro injekce do objemu 1 ml 1 ml
Ν-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid
Farmaceutické prostředky podle příkladů 1 až 14 byly skladovány po dobu až 15 týdnů a výsledky této studie jejich stability jsou souhrnně uvedeny v tabulce 3.
9 • · • • 9 9 9 • 9 9 99 9 9 • 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99
• 9 9 · 9 9 9 9 9 9
Tabulka 3
Přiklad Doba skladováni Δ TCI (hmotnostní procento)
1 počátek 2 týdny při 40 °C 0,34 0,47
2 počátek 8 týdnů při 5 °C 12 týdnů při 5 °C 4 týdny při 25 °C 8 týdnů při 25 °C 15 dnů při 40 °C 4 týdny při 40 °C 8 týdnů při 40 °C 0,12 -0,05 -0,02 0,09 0,13 0,24 0,45 0,82
3 počátek 2 týdny při 40 °C 1,49 1,40
4 počátek 2 týdny při 40 °C 4 týdny při 40 °C 8 týdnů při 40 °C 0,16 0,26 0,59 1,03
5 počátek 2 týdny při 40 °C 0,37 0,99
6 počátek 2 týdny při 40 °C 4 týdny při 40 °C -0,05 0,47 1,12
7 počátek 2 týdny při 40 °C 0,63 1,29
8 počátek 2 týdny při 40 °C 4 týdny při 40 °C 0,04 0,51 1,09
•fc ·· · · · · · · fc·· ···· · fc fc • · fc·· · · · · · · · • ·· ··· · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ·· ·
Tabulka 3 - pokračování
Příklad Doba skladováni Δ TCI (hmotnostní procento)
počátek 0,52
9
2 týdny při 40 °C 0,30
počátek 0,11
8 týdnů při 5 °C -0,08
12 týdnů při 5 °C 0,00
4 týdny při 25 °C 0,05
10 8 týdnů při 25 °C 0,05
15 týdnů při 25 °C 0,2
15 dnů při 40 °C 0,12
4 týdny při 40 °C 0,2
8 týdnů při 40 °C 0,36
počátek 0,98
11
2 týdny při 40 °C 1,21
počátek 0,08
2 týdny při 40 °C 0,21
12
4 týdny při 40 °C 0,43
8 týdnů při 40 °C 0,64
7 dnů při teplotě 0,05
13 místnosti
7 dnů při 5 °C -0,02
7 dnů při teplotě 0,06
14 místnosti
7 dnů při 5 °C -0,02
TCI = celkový obsah chromatografických nečistot.
4 · · 4 4 4 · · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 « 4 «44 · * 4 4 4 4 4
44 444 4 4 44 4 44 4
444· 44 4 4 4 4
4« 4« 44 444 44 4
Δ TCI = rozdíl mezi TCI farmaceutického prostředku (v hmotnostních procentech) a TCI samotné aktivní sloučeniny (v hmotnostních procentech (1,85 pro příklady 1 až 12 a 1,57 pro příklady 13 a 14).
• · · · fcfc · · · · ··· · · fc · · · · • · · · · · fc · · ··· • ·· ··· · · fcfc fcfc fcfc · ····*·· ··· • fc fcfc fcfc ··· fcfc · </ýí7ý<

Claims (20)

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl; kyselé pufrovací činidlo; farmaceuticky přijatelný nosič; a takové množství báze, které postačuje pro úpravu pH tohoto farmaceutického prostředku na hodnotu v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 8.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr N-[ [1-[ [2-(diethylamino)ethyl]amino]-7methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli k uvedenému pufrovacímu činidlu je v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 3:1.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že poměr N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli k uvedenému pufrovacímu činidlu je přibližně 2,4:1.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že uvedeným farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a uvedeným kyselým pufrovacím činidlem je kyselina citrónová.
···· to t <
• · • >
• · ·· · to
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedenou bází je hydroxid sodný.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je do něj přidáno takové množství hydroxidu sodného, které postačuje k úpravě pH uvedeného farmaceutického prostředku na hodnotu v rozmezí od přibližně 4 do 6.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je do něj přidáno takové množství hydroxidu sodného, které postačuje k úpravě pH uvedeného farmaceutického prostředku na hodnotu v rozmezí od přibližně 5 do 5,5.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je do něj přidáno takové množství hydroxidu sodného, které postačuje k úpravě pH uvedeného farmaceutického prostředku na hodnotu přibližně 5,2.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje od přibližně
0,1 miligramu/mililitr do přibližně 100 miligramů/mililitr N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje od přibližně 1 miligramu/mililitr do přibližně 50 miligramů/mililitr N-[[1-[[2-(diethyl21 ·· ·* ·· · ♦· · ··· · · · · · · · • · ·· · ·· · ···· • · · · · · · · ·· ····· ···· ·· · ·· · • · · · ·· ··· · · ·
11.
12 .
13.
14.
amino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje od přibližně 5 miligramů/mililitr do přibližně 20 miligramů/mililitr N-[[1-[[2-(díethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje přibližně 10 miligramů/mililitr N-[[1-[[2-(díethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje činidlo pro modifikaci tonicity.
Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedeným činidlem pro modifikaci tonicity je chlorid sodný nebo dextrosa, přičemž toto činidlo je přítomno v uvedeném farmaceutickém prostředku v množství od přibližně 0,1 hmotnostně objemového procenta do přibližně 6 hmotnostně objemových procent.
Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedeným činidlem pro modifikaci tonicity je chlorid sodný, přičemž toto činidlo je přítomno v
15.
uvedeném farmaceutickém prostředku v množství od přibližně 1,0 hmotnostně objemového procenta do přibližně 0,9 hmotnostně objemového procenta.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že chlorid sodný je přítomen v uvedeném farmaceutickém prostředku v množství přibližně 0,84 hmotnostně objemového procenta.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje 10 miligramů/mililitr N- [ [1-[ [2(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4yl]methyl]formamidu; vodu jakožto farmaceuticky přijatelný nosič; 4,2 miligramů/mililitr kyseliny citrónové; a 8,4 miligramů/mililitr chloridu sodného, přičemž pH tohoto farmaceutického prostředku je upraveno pomocí hydroxidu sodného na hodnotu 5,2.
18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro použití v medicíně.
19. Použití N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli při přípravě farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro léčení rakoviny.
20. Použití N-[ [1-[ [2-(diethylamino)ethyl]amino]-7methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli při přípravě ·· ·· • · · • · · · · • · · · • · · · farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro léčení nádorového onemocnění.
CZ20033434A 2001-06-28 2002-06-28 Protinádorové farmaceutické prostředky obsahující thioxanthenon CZ20033434A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115893.0A GB0115893D0 (en) 2001-06-28 2001-06-28 Formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033434A3 true CZ20033434A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=9917582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033434A CZ20033434A3 (cs) 2001-06-28 2002-06-28 Protinádorové farmaceutické prostředky obsahující thioxanthenon

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20050176619A1 (cs)
EP (1) EP1406699A1 (cs)
JP (1) JP2004536099A (cs)
KR (1) KR20040030709A (cs)
CN (1) CN1520325A (cs)
AR (1) AR034621A1 (cs)
BG (1) BG108459A (cs)
BR (1) BR0210671A (cs)
CA (1) CA2451195A1 (cs)
CZ (1) CZ20033434A3 (cs)
EE (1) EE200400041A (cs)
GB (1) GB0115893D0 (cs)
HR (1) HRP20031048A2 (cs)
HU (1) HUP0402039A2 (cs)
IL (1) IL159206A0 (cs)
IS (1) IS7070A (cs)
MX (1) MXPA03012064A (cs)
NO (1) NO20035668D0 (cs)
PL (1) PL367636A1 (cs)
RU (1) RU2003136086A (cs)
SK (1) SK15492003A3 (cs)
WO (1) WO2003002202A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2503719T3 (es) * 2005-02-11 2014-10-07 Immunogen, Inc. Procedimiento para preparar conjugados de anticuerpos y de maitansinoides
US20150297652A1 (en) * 2012-11-20 2015-10-22 Vita Naturale, Llc Compositions and methods for their dermatological use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346917A (en) * 1991-06-10 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Thioxanthenone antitumor agents
US5665760A (en) * 1995-09-18 1997-09-09 Sanofi Winthrop, Inc. Lyophilized thioxanthenone antitumor agents
US20030022920A1 (en) * 2001-06-19 2003-01-30 Christoph Ullmer 1-Methyl-4- (3-ethoxy-9H-thioxanthene-9-ylidene) -piperidine and its use as 5-HT2B/H1 receptor antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
AR034621A1 (es) 2004-03-03
BR0210671A (pt) 2004-10-13
GB0115893D0 (en) 2001-08-22
HRP20031048A2 (en) 2004-04-30
KR20040030709A (ko) 2004-04-09
EE200400041A (et) 2004-04-15
MXPA03012064A (es) 2004-03-26
PL367636A1 (en) 2005-03-07
CN1520325A (zh) 2004-08-11
WO2003002202A1 (en) 2003-01-09
NO20035668D0 (no) 2003-12-18
IL159206A0 (en) 2004-06-01
US20050176619A1 (en) 2005-08-11
RU2003136086A (ru) 2005-05-27
EP1406699A1 (en) 2004-04-14
BG108459A (en) 2005-02-28
JP2004536099A (ja) 2004-12-02
IS7070A (is) 2003-12-11
CA2451195A1 (en) 2003-01-09
HUP0402039A2 (hu) 2005-01-28
SK15492003A3 (sk) 2004-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU757101B2 (en) Formulations containing oxaliplatin
KR101834024B1 (ko) 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제
NZ533383A (en) Aqueous oxaliplatin formulations stabilised by lactic acid or lactic acid derivatives
EP1210085B1 (en) Pharmaceutical solutions of levosimendan
RU2566262C2 (ru) Стабилизированная композиция вориконазола
EP3771469A1 (en) Formulations and dosages for administering a compound that inhibits mcl1 protein
EP0292050B1 (en) Improved flunarizine-containing compositions
EP3890703B1 (en) Novel pharmaceutical formulation comprising a sting modulator
CZ20033434A3 (cs) Protinádorové farmaceutické prostředky obsahující thioxanthenon
US20050075358A1 (en) Methods for treating IGF1R-inhibitor induced hyperglycemia
KR20220143063A (ko) 암의 치료에 유용한 TGFβ 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법
KR20220100904A (ko) 암의 치료에 유용한 ido 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법
AU2002319400A1 (en) Antitumoral formulations of thioxanthenone
IL289806B1 (en) Sodium salt of (e)-2,4,6-trimethoxystyryl-3-[(carboxymethyl)amino]-4-methoxybenzylsulphone for use in a method for treating conditions mediated by the rapid proliferation of abnormal cells, which includes oral administration of specific doses before breakfast and after lunch
CA3227813A1 (en) Pharmaceutical composition for treating solid tumors
CN115444938A (zh) cGAS抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途
CN102552259A (zh) 伊潘立酮的β-环糊精包合复合物及其药物组合物