SK145897A3 - Methods and formulations for modulating the human sexual response - Google Patents

Description

Ob1asť techn i ky

Vynález je zameraný na zlepšené prostriedky pre podávanie vazodi 1atačných látok, vazodilatátorov, do krvného obehu človeka tak, aby sa modulovala podľa želania ľudská sexuálna odpoveď.

Doterajší stav techniky

Ľudská sexuálna odpoveď ako u mužov, tak aj u žien, vyplýva z komplexnej súhry psychologických, hormonálnych a ďalších fyziologických vplyvov. Jedna dôležitá stránka ľudskej sexuálnej odpovede, ktorá je spoločná mužom i ženám, je erektilná odpoveď, ktorá sama vyplýva zo súhry medzi autonómnym nervovým systémom, endokrinným a obehovým systémom.

udržať erekciu a poh J avný styk, bukálne nás Iedok

Zlyhanie erektilnej odpovede je najbežnejšie u mužov a radí sa k impotencii. Impotencia je neschopnosť samca dosiahnuť alebo penisu potrebnú pre vaginálnu penetráciu Pri pokusoch liečiť impotenciu boli vyskúšané mnohé prístupy. Tieto prístupy zahrňujú použitie externe alebo interne implantované protézy penisu. (Viď napr. US patent č. 5 065 744, Zumanowsky). Pri pokusoch liečiť impotenciu bolo použité množstvo liekov a spôsobov podávania liekov. Napríklad US patent é. 3 943 246, Sturmer, zakladá liečbu impotencie mužov na bukálnom a perorálnom podávaní oxytocínu v dennej dávke 300 až 1500 medzinárodných jednotiek (I.U) alebo dezamino-oxytocínu v dennej rozdelenej dávke 150 až 250 I.U. Patent uvádza, že podávanie 100 I.U. trikrát denne počas 14 dní malo za zlepšenie impotentia erectionis u 12 zo 16 liečených pac i en tov.

US patent č. 4 530 920, Nestor a kol., navrhuje možnosť, že podávanie nonapept idových a dekapept idových analogov agonistov hormónu uvoľňujúceho lutein indukcii či lebo zvýšení impotencie alebo frigidity, podania analógov vrátane parenterá1 nej. (vrátane a intravenózneho podávania) začný hormón môže byť použiteľné pri sexuálneho správania alebo liečbe Nestor a kol. navrhujú viaceré cesty bukálnej, sub1 ingvá1 nej. perorálnej.

subkutánneho. int ramuskuIárneho rektálnej, vaginá Inej a ďalšie.

US patent a ďalšie cesty sprost redkované

č. 4 139 617, Grunwell a kol., navrhuje bukálne podávania 19-oxo-androst-5-énov pre endokrinné zvýšenia libida u ľudí.

US patent č. 4 863 911, Anderson a kol.. uvádza spôsoby liečenia sexuálnej dysfunkcie u cicavcov použitím biologicky oxidovateľnébo estrogénového derivátu prenikajúceho hematoencefa 1 i t ickou bariérou. Jeden z údajných cieľov vynálezu je liečenie psychologickej impotencie testov ukázali, že lieky použité v tejto štúdii stimulovali chovanie vedúce k páreniu, zavedeniu penisu do vagíny a latenciu pri párení u kastrovaných krýs.

Andersona a kol. u samcov. Výsledky

Niekoľko publikácií navrhovalo na liečenie impotencie u mužov použitie rôznych vazodi1atátorov. Pokusy využiť vazodi 1 a tátory na liečbu impotencie boli inšpirované faktom, že vo významnom percente prípadov impotencie bol pozorovaný vaskulogénny pôvod, t·j- impotencia vyplývala z vaskulárnej i nsuf i c .i enc i e .

Voss a kol., US patent č. 4 801 587, podaný 31. januára

1989, uvádza použitie masti obsahujúcej vazodi Iatátor a nosič na lokálnu aplikáciu na penis impotentných mužov. Patent Vosse a kol. taktiež popisuje aplikáciu takejto masti do uretry penisu použitím katétra, a taktiež viackrokový režim na aplikovanie vazodi 1atátorov do kože penisu. Naviac Voss a kol. navrhuje chirurgické odstránenie časti fibrózneho obalu obklopujúceho corpora cavernosum, a tým uľahčenie pene t ráči e masti obsahujúcej vazodi I a tátor do corpora cavernosum. Vazodi I a tátory navrhované pre použitie Vossom a kol. zahrňujú papaverín, hydralazín.

nitroprusid sodný. fenoxybenzamín a fento I am í n. Patent Vosse a kol. avšak neuvádza žiadnu informáciu týkajúcu sa aktuálnej účinnosti navrhovaných liečení alebo povahu odpovede na takéto 1 i eeen i ti.

cavernosum striekačky

US patent č. 4 127 118. Larorre, opisuje liečenie mužskej impotencie priamou injekciou vazodi 1atačných liekov do corpus a corpus spongiosum penisu použitím injekčnej alebo viacerých subkutánnych ihiel.

j ednej patent

Konkrétnej š i e

Latorra navrhuje a intraspongiózne injekcie sympatomimetických nylidrín hydrochlorid, adrenergné blokujúce prípravky, ako je tolazolín hydrochlorid a priamo pôsobiacie vazodi 1atátory, ako je izoxsuprín hydrochlorid a nikotinyl alkohol.

i ntrakavernózne am í nov ako je

Brindley, G.S ( Br. J.Pharmac. 87 : 495-500, 1989 ) ukázal, že pri priamej injekcii do corpus cavernosum použitím subkutánnej ihly, spôsobili určité lieky povoľujúce hladké svalstvo vrátane fenoxybenzamínu, fentolamínu, tymoxamínu, imipramínu, verapamilu, papaverínu a naft idrofury1 u, erekciu. V tejto štúdii bolo pozorované, že injekcia príslušnej dávky fenoxybenzamínu alebo papaverínu je nasledovaná neochabujúcou erekciou trvajúcou hodiny. Injekcie ďalších študovaných liekov navodili erekciu trvajúcu od 11 minút do 6,5 hodiny.

Zorgniotti a kol., J. Urol. 133 : 39 - 41 (1985) dokázali, že i n trakavernózna injekcia kombinácie papaverínu a fentolamínu môže mať za následok erekciu u inak impotentného muža. Podobne Althof a kol., J. Sex Marital Ther. 17(2): 101-112 (1991) publikovali, že intrakavernózna injekcia papaverín hydrochloridu a fentolamín metansul fonátu mala za následok zlepšenú erekt.ilnú schopnosť u 84 % injektovaných pacientov. Avšak v tejto štúdii odpadlíkov, u 26 % pacientov sa vyvinuli fibrotické 30 % pacientov sa objavil i abnormálne hodnoty bolo 57 % uzlíky, u pečeňových funkcií a u 19 % pacientov podliatiny.

Ďalšie štúdie popisujúce intrakavernózne injekcie liekov

použ i t í m	s u b k u
Brindley.	./ . Ph
Psychiat r.	143
a V i rag a	kol . ,
Za t i a	ľ čo

)1. 342 24Ρ (1983). Brindley. Br. .1.

312-337 (1983), Virag, Lancet i i : 978(1982) navodenie erekcie u impotentného muža. technika má mnohé nedostatky. Zjavné nedostatky zahrnujú bolesť, riziko infekcie, nepohodlie a interferenciu so spontánnosťou sexuálneho aktu. Pri použití injekčných metód sa taktiež prejavuje ako potenciálny problém priapizmus (predĺžená a inak bolestivá erekcia). Vi d vznikajúci v niektorých zahrnuje vytváranie napr. Brindley (1986). Ďalší prípadoch i ntrakavernóznej problém inj ekci e fibrotických lézii v penise. Viď napr. Corriere a kol. ./. UroL . 140 : 615-617 (1988) a Larsen a kol., J. Urol. 137 : 292-293 (1987).

Fentolamín, u ktorého bol preukázaný potenciál navodiť erekciu pri intrakavernóznej injekcii, bol taktiež podávaný perorálne. aby sa testovali jeho účinky u mužov, ktorí majú nešpecifickú erektilnú insuficienci u {Cwinup, Ann. Int. Med. 15. júl 1988, 162-163). V tejto štúdii 16 pacientov užívalo alebo placebo alebo perorálne podávanú

Jedenásť zo 16 pacientov (vrátane placebom) pozorovalo ľahké zdurenie, lepšie odpovedalo na sexuálnu stimuláciu, a títo pacienti boli schopní dosiahnúť erekciu dostatočnú pre vaginálnu penetráciu pri pokuse o pohlavný styk po 1,5 hodine čakania.

dávku 50 mg fentolamínu. troch pacientov liečených

Sonda pubI i ková 1 z 1epšen i e mužov, ale a kol., J- Sex and Marital , že užívanie yohimbínu malo za erektilnej schopnosti u 38 % iba 5 % liečených pacientov bolo

The r. 16(1) : 15-21 následok subjektívne liečených impotetných úplne spokojných.

Zorgniotti a kol., PCT/US94/09048, opisujú na moduláciu ľudskej sexuálnej odpovede podávanie rôznych druhov vazodi 1 a tátorov vrátane fentolamín metansu1 fonátu sliznicou.

Na dokreslenie vynálezu je zaujímavý opis páleniu l'S č. 4 885 173. Stanley a kol., ktorý uvádza spôsoby podávania liekov s kardiovaskulárnou alebo renálne vaskulárnou aktivitou pri použití tvrdých cukríkov uľahčujúcich ahsorciu liekov sliznicou úst, hltana ti hrtana. Patent Stanleyho a kol. navrhuje, že veľký počet liekov podávaných formou tvrdých cukríkov môže zlepšiť kardiovaskulárnu funkciu, vrátane liekov prejavujúcich priame vazodi 1atačné účinky, vrátane blokátorov kalciového kanála, β-adrenergných blokátorov, blokátorov serotoní nového receptora, blokátorov angíny, ďalších antihypertenzí v, kardiotoník a prípravkov, ktoré zlepšujú renálne vaskulárnu funkciu.

US patent č. 5 059 603, Rubin, opisuje lokálne podávanie izoxsuprinu a kafeínu na penis a nitroglycerínu a kafeínu spolu s vhodným nosičom na liečenie impotencie.

V odbore trvá potreba účinného prostriedku n či moduláciu ľudskej sexuálnej odpovede a hlavne n či zvýšenie erektilnej schopnosti u mužov trpiacich impotenciou. Ideálne by takýto prostriedok mal byť jednoduchý a pohodlný na používanie, nevyžadoval by trvalé dávkovanie alebo dokonca mnohonásobné dávky na to, aby sa dosiahli žiadúce výsledky, bol hy neinvazívny a umožnil by predpovedať rýchly začiatok erekcie na želanie a ako odpoveď na normálnu sexuálnu stimuláciu.

Všetky odkazy uvedené v tejto špecifikácii sú zahrnuté do odkazov ako celok.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje zlepšené prostriedky na moduláciu ľudskej sexuálnej odpovede u ľudí podávaním vazodi 1atačného prípravku do obehu v množstve účinnom zvýšiť krvný prítok do genitálií. Podľa vynálezu je poskytnutá modulácia mužskej a ženskej ľudskej sexuálnej odpovede na želanie podávaním účinného vazodi 1atačného množstva prípravku v perorálnom prostriedku. Vazodi 1 atačné prípravky v predkladanom vynáleze zahrňujú, ale neobmedzujú sa na skupinu skladajúcu sa z fentolamín metansuI fonátu, fentolamín hydrochloridu, fenoxybenzamínu, yohimbínu, organických niirátov (napr. nitroglycerín), tynioxam í nu. i m i praní í nu . verapamilu. i zoxsupr í nu , naft i d rotu ry 1 u, tolazolínu a papaverínu. Teraz preferovaný vazodi 1 atačný prípravok je fentolamín metansu1 foná t perorálny prostriedok v súčasnosti obsahuje vazodi 1 atačného prípravku v rýchlo sa rozpúšťajúcej tablete. Preferované rýchlo sa rozpúšťajúce tablety majú dobu rozpadu od 1 minúty do 10 minút. Najviac sa preferujú rýchlo rozpúšťajúce sa tablety, ktoré majú dobu rozpadu kratšiu ako jedna minúta. Preferované perorálne dávky fentolamín metansu1 fonátu v prostriedkoch predkladaného vynálezu sú od 5 mg do 80 mg.

P re fe rovaný kombi náciu

Predkladaný vynález je taktiež zameraný na vazodi 1 atačné prostriedky zahrňujúce kombináciu vazod i 1 a tá to rov ti žuvačkové tablety.

Predkladaný vynález je špecificky nasmerovaný na zlepšený spôsob liečenia mužskej impotencie podávaním vazodi 1 atačného prípravku v množstve účinnom na zvýšenie krvného prítoku do penisu, kde perorálnym podáním vadozi 1atátorov je umožnená erektilná schopnosť podľa želania.

Výhodne množstvo vazodilatačného prípravku použitého v praxi vynálezu na liečenie mužskej impotencie účinne zlepší erektilnú schopnosť počas doby od 1 minúty do 60 minút po podaní prípravku.

Vynález je taktiež špecificky zameraný na spôsob pre moduláciu excitačnej fázy a fázy plateau ženskej sexuálnej odpovede podľa želania perorálnym podaním účinného množstva vazodi Iataačného prípravku.

Spôsoby predkladaného vynálezu sú taktiež použiteľné na prípravu sexuálneho styku na základe schopnosti modulovať sexuálnu odpoveď u samcov a samíc.

Predkladaný vynález je taktiež zameraný na použi tie lieku.

na výrobu liečiva pre perorálne modul oval a sexuálna odpoveď ktorý má vazodi 1 atačnú aktivitu, podávanie, aby sa na želanie u človeka a konkrétne sa zlepšila erektilná schopnosť ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu. Vazodilatačné lieky použiteľné na výrobu liečiva zahrňujú, ale neobmedzujú sa na. fentolamín metánsulfonát, fentolamín hydrochlorid. fenoxybenzamí n, vohimbín, organické nitráty, tymoxamín, imipramín, verapaniil. izoxsuprín, naft i drofury1. tolazolín a papaverín.

Mnohé ďalšie výhody predkladaného vynálezu budú zjavné z nasledujúceho detailného opisu vynálezu vrátane príkladov uskutočnenia a pripojených patentových nárokov.

Ľudská sexuálna odpoveď u mužov aj žien znamená komplexnú súhru medzi endokrinnými, neurológ i okými a psychologickými zložkami, ktoré majú za následok určité fyziologické a anatomické odpovede u mužov a žien.

Hoci sú zjavné rozdiely v sexuálnej odpovedi a ženami, spoločnou stránkou sexuálnej odpovede odpoveď. Erektilná odpoveď u obidvoch, mužov a žien, je výsledkom prekrvenia erektiIných tkanív genitálií krvou ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu (fyzickú, psychologickú alebo obidvoma).

medzi mužmi je erekt i Iná na

Cievne zásobenie erektilného tkaniva u mužov a žien je podobné. Konkrétne, u mužov a žien, arteriálny obeh erektiIných tkanív genitálií pochádza z artérie i 1 iaca communis, ktorá sa vetví z aorty abdominalis. Artéria i 1 iaca communis sa rozdvojuje artéria aliaca interná a externá. Artéria pudenda interná vetvi truncus anterior, pochádza z menšej z dvoch konečných z artéria i I iaca interná. U žien sa z artéria pudenda interná odvetvuje artéria perinealis šupe rf i c i a I i s, ktorá zásobuje labia pudenda. Artéria pudenda interná sa taktiež vetví na artéria bulbi, ktorá zásobuje bulbi vestibul i a erekti Iné tkanivo vagíny. Artéria corpus eavernosum, ďalšia vetva artéria pudenda interná, zásobuje corpus eavernosum clitoridis. Ešte ďalšia vetva artéria pudenda dorsum záhybov u mužov interná je arteria dorsalis clitoridis. ktorá zásobuje clitoridis. a končí v glans clitoridis ti membránových obklopujúcich clitoris, ktoré zodpovedajú predkožke

U muža sa arteria pudenda interná vetví na arteria dorsalis penis (ktorá sa sama vetví na ľavú a pravú vetvu) a arteria corpus cavernosum, všetky zásobujú krvou corpus cavernosum. Arteria dorsalis penis je analógna arteria dorsalis clitoridis u žien, zatiaľ čo arteria corpus cavernosum u muža je analógna arteria toho istého mena u žien.

ar te r i e zúženom stave, cavernosum. Avšak

Mužská erektilná odpoveď je regulovaná autonómnym nervovým systémom, ktorý riadi prítok krvi do penisu interakciou periférnych nervov spojených s artériami v corpus cavernosum a okolo neho. V nevzrušenom stave alebo v stave bez erekcie sú zásobujúce corpus cavernosum udržiavané v relatívne a takto limitujú krvný prítok do corpus v stave vzrušenia sa hladké svaly spojené s artériami uvoľňujú vplyvom katecholamínov a krvný prítok do corpus cavernosum sa vysoko zvyšuje, čím spôsobí zväčšenie a tuhosť penisu. Brindley, vyššie (1986) uvádza hypotézu, že kontrakcia hladkých svalov otvára chlopne, ktorými môže krv prúdiť z corpus cavernosum do ex trakavernóznych žíl. Podľa Brindleyho (1986), keď sa hladké svaly náležíte uvoľnia, chlopne sa uzavrú, a tak sa zmenší venózny odtok z corpus cavernosum. Ak je toto doprevádzané zvýšeným arteriálnym prítokom krvi do corpus cavernosum, je následkom prekrvenie corpus cavernosum a erekcia.

Preorgastická sexuálna odpoveď u žien môže byť rozložená na dve zreteľné fázy. Obidve fázy, excitačná a plateau, zahrňujú vazodi 1atáciu a prekrvenie (vazokongesciu) genitálií arteriálnou krvou spôsobom ana1ógnym s mužskou erektilnou odpoveďou.

Exc i tačná charak ter i zovaná k t ransudác i i fáza ženskej vazokongesciou v vaginá Iných tekutín sexuálnej odpovede je stenách vagíny, ktorá vedie a vaginá Inej lubrikácii.

Ďalej sa zväčší vnútorná tretina vagíny a cervix či telo uteru sa nadvihnú. Toto je doprevádzané sploštením a zdvihnutím labia majora a zväčšením veľkosti clítorisu. ( Kolodny a kol.. Textbook of Sexual Medicíne. Little and Brown, Boston. MA (1079)).

Po excitačnej fáze nasleduje v ženskej sexuálnej odpovedi fáza plateau a je charakterizovaná nápadnou vazokongesciou vnútornej tretiny vagíny, čo spôsobí narovnanie vaginálneho otvoru a retrakciu tela a žaľuďa clitorisu proti symphysis pubis. Tieto odpovede sú taktiež sprevádzané vazokongesciou Jabií. (Kolodny, vyššie (1979)).

Vazokongest ívne stránky ženskej sexuálnej odpovede nie sú obmedzené iba na genitálie, nastáva taktiež areolárne prekrvenie, niekedy do takej miery, že maskuje predchádzajúcu erekciu bradaviek, ktorá obyčajne sprevádza excitačnú fázu.

Zlyhanie erektilnej odpovede u mužov do takej miery, že nemôže byť dosiahnutá vaginálna penetrácia a sexuálny styk, sa nazýva impotencia. Impotencia má mnohoraké príčiny, ktoré môžu byť rozdelené do niekoľkých skupín. Endokrinné podmienená impotencia môže vyplývať z primárnej gonadálnej poruchy, pokročilého diabetu mellitu, sekundárnych získaného hypotyreózy, a ako jeden zo následkov adenómu hypofýzy, idi opát ického alebo hypogonadizmu, hyperprolaktinémie a ďalších endokrinných abnormalít

Chronické systémové choroby, ako je cirhóza, chronické renálne zlyhanie, malignity a ďalšie systémové choroby, môžu taktiež spôsobiť impotenciu. Neurogénna impotencia vznikajúca v centrálnom nervovom systéme môže byť spôsobená poruchami laloku zapríčinenými traumatom, epilepsiou, mŕtvicou, intrameduI árnymi 1ézi am i , paraplégiou temporálneho novotvarmi a a demyeI i n izačnými poruchami. Neurogénne príčiny impotencie vznikajúce v periférnom nervovom systéme zahrňujú somatické alebo autonómne a ďa 1 š i e .

neu ropat ie, Uro1og ické pánvové novotvary, granúlómy, traumy príčiny impotencie zahrňujú kompletnú prostatektómi u. miestnu traumu, novotvary, nemoc Peyronieho, a ďalšie. Naviac. ako je diskutované vyššie, významné percento prípadov impotencie je vasku1ogénnej povahy.

Až polovica prípadov mužskej impotencie môže byť psychogénna, pretože tu nie príčina poruchy. Dokonca, organická príčina, môžu v faktory.

je žiadna ľahko zistiteľná organická aj keď je podkladom impotencie poruche hrať úlohu psychologické

Predkladaný vynález navrhuje modifikovať cirkulačné stránky erekti lnej odpovede na želanie použitím vazoakt ívnych prípravkov podávaných do obehu za použitia rýchlo sa rozpúšťajúceho perorálne podávaného prostriedku.

V praxi predkladaného vynálezu môže byť použitých mnoho vazoaktivnych prípravkov, u ktorých bolo dokázané, že sú systémovo účinné ako vazodilatátory. Použiteľné vazodi 1atačné lieky zahrňujú tie, ktoré sú všeobecne klasifikované ako a-adrenergní antagonisti, sympatomiinet ické amíny a tie prípravky, ktoré prejavujú priamu relaxáciu hladkého svalstva ciev. Príklady α-adrenergných antagonistov zahrňujú fentolamín hydrochlorid, fentolamín metansulfonát, fenoxybenzamín, tolazolín, dibenamín, yohimbín, a ďalšie. Fentolamín metansulfonát je preferovaný a-adrenergný vazodilatačný prípravok na použitie v praxi predkladaného vynálezu. Príkladom sympatomi metického aminu predpokladaného na použitie v spôsobe predkladané vynálezu je nylidrín a je uvažované použitie ďalších sympatomimetických amínov majúcich vazodilatačnú aktivitu.

Kyselina nikotínová (alebo nikotinyl alkohol) má priamu vazodilatačnú aktivitu použiteľnú v praxi predkladaného vynálezu. Predpokladá sa tiež použitie papaverínu, nešpecifického relaxanta hladkých svalov, ktorý má vazodilatačnú aktivitu a ktorý bol použitý na liečbu mužskej impotencie priamou injekciou do corpus cavernosum buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími liekmi, ako je fentolamín. Organické nitráty, ako je nitroglycerín a amv1 n i t ľ il. majú výraznú vazodi Iatačnú aktivitu na základe svojej schopnosti relaxovať hladké svalstvo ciev a počíta sa s ich použitím podľa použiteľné v praxi obmedzenia. tymoxamín. a i zoxsupr í n.

vvnalezu. predk1adaného i m i prám ín,

Ďalšie vazoakt ívne lieky vynálezu zahrňujú. bez verapamil, naft idrofurv1

Prostriedky taktiež odstraňujú potrebu trvalej liečby tým, že poskytujú jednu liečebnú dávku na rýchle zlepšenie erektilnej schopnosti podľa želania.

Podľa predkladaného vynálezu je vazodi 1 atačný prípravok podávaný perorálne vo forme rýchlo sa rozpúšťajúceho tabletového rýchlo sa rozpúšťajúceho žuvacieho tabletového roztokov, šumivých prostriedkov, a ďalších perorálne prostriedkov, ktoré pripúšťajú rýchle zavedenie vazodi 1atačnej látky do obehu tak, aby sa zlepšila erektilná schopnosť počas krátkej doby (podľa želania) po podaní jednej dávky prípravku.

prostri edku pros t r i edku podávaných

Prostriedky a spôsoby predkladaného vynálezu sú tak vhodnejšie a pomáhajú minimalizovať akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré môžu nastať ako následok trvalého alebo denného podávania liekov. Najviac spôsoby predkladaného vználezu umožňujú viacej spontaneity v sexuálnej aktivite, ako dovoľujú daľšie spôsobz, ako je intravernózna injekcia vazodilatátorov.

Príklady uvedené niššie sú predkladaného vynálezu a nemajú v vynálezu, ako je uvedená v pripojených chápané ako ilustrácia úmysle limitovať oblasť patentových nárokoch.

Príklad 1 popisuje rýchlo sa rozpúšťajúce prostriedky na perorálne podávanie vazodilatačných prípravkov. Príklad 2 opisuje biologickú dostupnosť fentolamín metansu1 fonátu, keď je podávaný za použitia rýchlo sa rozpúšťajúceho peroráIného prostriedku. Príklad 3 opisuje účinok podávania rých 11, sa rozpúšťajúceho perorálneho prostriedku fentolamín metansuI foná t u na mužskú

erek t i Inú	schopnos ť.	P r í k 1 ad 4 op i su j e ďaš i e v	azoakt í vne
prípravky	použ i te ľné	v modulácii ľudskej sexuálnej	odpovede.
Príklad 5	stí týka	praxe predkladaného vynálezu v	modu láci i
erek t ílnej	odpovede u	žien.
Pri k 1 adv us	ku točnén i a	vvnáI ezu
Príklad 1
Rýchlo sa	rozpúš ťaj	úce prostriedky na perorálne	podávanie

vazodi 1 atačných prípravkov.

Predkladaný vynález je zameraný na rýchlo sa rozpúšťajúce perorálne podávané prostriedky na rýchle dodanie vazodi 1atačných prípravkov do systémového obehu, a tým umožňujúce rýchly (podľa želania) začiatok zlepšenej erektilnej schopnosti ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu. Vynález je taktiež zameraný na ďalšie perorálne podávané prostriedky na zlepšenie erektilnej schopnosti podľa želania ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu vrátane žuvacích tabliet, šumivých prostriedkov, roztokov, pasteliek, piluliek, práškov, roztokov, suspenzií, emulzií alebo opúzdrených práškov, ktoré môžu byť želatínového typu alebo iného typu.

Príklad rýchlo sa rozpúšťajúcej tablety, ktorá obsahuje fenolam.ín metansulfonát je uvedený v tabuľke 1.

TABUĽKA 1 ma/tableta fentolamín metansulfonát, USP 40 oxid kremičitý, NF 8 kyselina stearová, NF 4 laktóza, NF 212 mikrokryštalická celulóza, NF 120 kroskarmelóza sodná, NF jjj celková hmotnosť tablety 400

Ingredencie uvedené v tabuľke 1 (ti použité prostriedky uvedené nižšie) boli jemne rozdrvené table tové a dôkladne premiestnené pred tým, ako boli kompresiou formované do tabliet s ce1kovou a vytvárania tablety pripravenej

104.9 N (10.7 kp), hmotnosťou 400 mg. Ďalšie tabliet sú odborníkom známe.

týmto spôsobom zahrňujú priemernú tvrdosť priemernú hrúbku 0,508 cm (0,2 palca) spôsoby miešaní ti Fyzikálne vlastnosti a priemernú dobu rozpadu 0,71 minúty.

Ako je ukázané v tabuľke 1, dezi ntegrant, k roskarnie 1 ôza R sodná NF, (dostupná Ac-Di-Sol , od FMC Corporation) bol použitý na zrýchlené rozpúšťanie tablety, hoci na dosiahnutie rovnakého účinku môžu byť použité ďalšie dezintegranty, ako sú popísané nižšie.

Tablety použiteľné v praxi predkladaného vynálezu zahrňujú ďalšie farmaceutické excipienty, farmaceutický prijateľné soli, nosiče a ďalšie látky dobre známe v odbore. Pufrovacie činidlá, príchute, a interné plnidlá ako je laktóza, saehoróza, kukuričný škrob, spojivá, ako je arabská guma, kukuričný škrob alebo želatína. Dezintegranty ako je zemiakový škrob a analgetická kyselina, a taktiež ďalšie komerčne dostupné dezintegranty vrátane škrobového glykolátu sodného Explotab^R, krospovidónu NF Polyplasdone XL^R, gélovitého škrobu NF Starch 1500^R. Práca Gissinger a kol. A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants , Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5) 511-536 (1980) tiež popisuje ďalšie dezintegranty a spôsoby v odkazoch doby rozpadu tabliet Spôsob merania doby rozpadu uvedený v European Pharmacopeia 1980, čo je taktiež zahrnuté v odkazoch. Preferované doby rozpadu pre prax predkladaného vynálezu sú kratšie ako 20 minút. Preferovanejšou je doba rozpúšťania kratšia ako jedna minúta. Preferované doby rozpúšťania sa môžu meniť v závislosti od farmakoki ne t iekých vlastností vazodi Jatačného prípravku samotného.

merania a je zahrnutý tu tabliet je taktiež

Prostriedky použiteľné v praxi predkladaného vynálezu sa môžu meniť tak dlho, pokiaľ si prostriedok udrží vlastnosti rýchleho rozpúšťania a zlepšenej biologickej dostupnosti aktívnej zložky alebo aktívnych zložiek.

Ďalší príklad rýchlo sa rozpadajúceho tabletového prostriedku je opísaný v ĽS patente č. 5 298 261. Pebley a kol., (patent 261), ktorý je zahrnutý v odkazoch. Patent 261 opisuje rýchlo sa rozpúšťajúcu tabLetu obsahujúcu liek a zosietenú základnú hmotu, ktorá bola vákuovo vysušená pod rovnovážnym bodom mrazu základnej hmoty, ale nad teplotou jej rozkladu. Zosietená základná hmota uvedená v patente 261 výhodne obsahuje gumu, sacharid a vlastný liek. Preferované gumy zahrňujú arabskú gumu, guar, xantín, karagenan alebo tragant. Preferované sacharidy opísané v patente 261 zahrňujú raannit, dextrózu, sacharózu, laktózu, maltózu, maltodextrín alebo tuhý kukuričný sirup.

Ďalšie rýchlo sa rozpúšťajúci prostriedok je opísaný v US patente č v odkazoch obsahuj e

079 018, Ecanow (patent

Patent 018 opisuje ľahko liek a dočasný kostru

018), ktorý je zahrnutý rozpustný nosič, ktorý vo vode rozpustného penu, výhodne látky hydratovateľného gélu alebo látky tvoriacej proteínovej povahy.

Vyššie uvedené prostriedky sú dané ako príklad a odborníkom sú známe ďalšie rýchlo sa rozpúšťajúce prostriedky.

Príklad 2

Biologická dostupnosť fentolamín metansulfonátu ako rýchlo sa rozpúšťajúceho perorálne podávaného prostriedku

Bo 1 i uskutočené biologická dostupnosť predbežné jednej metansulfonátu pri podávaní vo forme perorálne podávanej rýchlo sa rozpúšťajúcej tablety, s biologickou dostupnosťou fentolamín metansulfonátu pri perorálnom podávaní vo forme tvrdej tablety so štandardným uvoľňovaním.

štúdie, aby sa porovnala dávky 40 mg fentolamín

Rýchlo sa rozpúšťajúce tablety obsahujúce metansu1 foná tu boli pripravené ako je opísané v tablety so štandardným uvoľňovaním obsahujúce metansu1 fonátu boli pripravené nasledovne ;

TABUĽKA 2 ťentolamín metansu1 foná t, USP kysličník kremičitý, NF kyselina stearová, NF dihydrogenfosforečnan vápenatý mi k rokryšta I ická celulóza, NF celková hmotnosť tablety mg ťentolamín tabu ľke 1. Tvrdé 40 mg ťentolamín nm/tableta

228

120

400

Tablety boli vytvorené priamou kompresiou. Fyzikálne vlastnosti tabliet pripravených podľa tabuľky 2 zahrňujú tvrdosť 112,8 (11,5 kp), priemernú hrúbku tablety 0,406 cm (0.16 palca) a priemernú dobu rozpadu 26,33 minúty.

V predbežných štúdiách bola skupine dobrovoľníkov podávaná jedna dávka 40 mg fentolamínu buď v rýchlo sa rozpúšťajúcom tabletovom prostriedku alebo v tvrdej tablete so štandardným uvoľňovan í m.

Každému jedincovi bola odobratá vzorka dávkou a v 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 a prostriedku bola stanovená plazmatická pomocou použitia plynovej chromatografie elektrónov, ako nasleduje.

päť (5) ml krvi pred 2,0 hodiny po podaní hladina fentolamínu s detekciou záchytu

Fentolamín (CIBA GEIGY AG) a vnútorný štandard BA11038 (CIBA GEIGY AG) boli extrahované z alkal izovanej ľudskej hepari n izovanej plazmy pomocou 5 % izopropy1 a 1koholu v toluéne. Sledované zlúčeniny boli spätne extrahované z organickej vrstvy pomocou kyslého roztoku (napr. 0,05 M kyselina sulfónová), znova a lkal izované a extrahované 5 % izopropy1 a 1 koho Iom v toluéne. Organické rozpúšťadlo bolo potom odparené a vysušené extrakty bol i rekonšl i tuovane hep t af 1uorobu ty ry I i m idazo1om a rekonšt ituovane hexánom.

a derivované boli potom premyté ex t rak t v ana1vzova1 i hexánom Ext rak ty Potom sa injekciou do plynového chromatografu vybaveného kapilárnou kolónou so širokým vnútorným priemerom DB-5 a detektorom záchytu elektrónov. Koncentrácia fentolamínu stanovená touto metódou boJa lineárna v rozmedzí 5 až 400 ng/ml a spodný limit presnej kvantifikácie bol 5 ng/ml. Hladiny fentolamínu boli určované porovnaním so štandardnou krivkou vytvorenou za použitia známych koncentrácií fentolamínu v roztoku pripravenom použitím postupu opísanom vyššie udáva plazmatickú koncentráciu dostávajúcich dávku 40 mg

Tabuľka 3 u dobrovoľníkov metansu1 fonátu v trvdej tablete so štandardným f en to I am í nu f en tolami n uvo ľnovaní m, prostriedku uvedenom v tabuľke 2 v rôznych časoch po podaní.

TABUĽKA 3

Jednotíivé	a	pr iemerné		plazmat	ické	koncentrác	i e fentolamínu
(ng/ml)	p c	» podan	í 40	mg fentolamín	metansulfonátu v tvrdej
tablete	so	štandardným uvoľňovaním
Dobr.	0	1,25	0,50	0,75	1,00		1 , 50	2,00
		h r		hr		hr	hr		hr	h r
1	<	5,0	<	5,0	<	5,0	< 5,0	<	5,0	< 5,0
2	<	5,0	<	5,0	<	5,0	< 5,0	<	5,0	8,3
3	<	5,0	<	5,0	<	5,0	< 5,0	<	5,0	<5,0
MEAN		0,0		0,0		0,0	0,0		0,0	2,8
STD.DEV.		0,0		0,0		0,0	0,0		0,0	4,8
C. V (%)		0		0		0	0		0	171
S.E.M		0,0		0,0		0,0	0,0		0,0	2,8
N		3		3		3	3		3	3
MIN	<	5,0	<	5,0	<	5,0	< 5,0	<	5,0	< 5,0
MAX	<	5,0	<	5,0	<	5,0	< 5,0	<	5,0	8,3

Ako je možné vidieť z tabuľky 3, merateľné hladiny fentolamínu boli détekované iba u jedného z troch testovaných dobrovoľníkov a boli détekované iba 2 hodiny po podaní tablety.

Ako je možné vidieť z tabuľky 4 uvedenej nižšie, ak je týmto dobrovo ľn í kom podaná dávka 40 mg fentolaniín me t ansu 1 f onátu rozpúšťajúcom tabletovom prostriedku uvedenom merateľné hladiny fentolamínu boli détekované rých1 o tabu ľke p 1azme sa , už

0,25 hodiny po podaní s vrcholom v plazmatickej hladine nastávajúcom medzi 0,5 a 0,75 hodiny po podaní, zatiaľ čo sa znížili pod merateľnú hladinu medzi 1,5 ti 2,0 hodiny po podaní.

TABUĽKA 4

J ednot1 i vé	a priemerné	plazraati cké	koncen t ráci e fento 1 am í nu
(ng/ml) po podáni 40 rozpúšťajúcej tablete	mg	fentolamín	metansulfonátu v	rýchlo sa
Dobr .	0,25	0,50	0,75	1,00	1 , 50	2,00
	h r	hr	hr	hr	h r	hr
1	14,0	22,6	17,9	13,7	6,2	< 5,0
2	11.2	15,9	14,7	12,6	6,6	< 5,0
3	13,7	13,2	10,3	9,9	7,2	< 5,0

MEAN	13,0	17,2	14,3	12,1	6,7	0,0
STD.DEV.	1,5	4,8	3,8	2,0	0,5	0,0
C. V (%)	11,5	27,9	26,6	16,5	7,5	0
S.E.M.	0,9	2,8	2,2	1,2	0,3	0,0
N	3	3	3	3	3	3
MIN	11,2	13,2	10,3	9,9	6,2	< 5,0
MAX	14,0	22,6	17,9	13,7	7,2	< 5,0
Vyšš i e	uvedené	údaj e	dokazuj ú,	že rých1 o	sa rozpúšťajúci
pe rorá1ny	pros t r i edok	fentolam í n	metansu1 fonátu	umožňuje

rýchI ej š i u r i eé i š ťa absorpciu fentolamín metansulfonátu ako perorálne prostriedky so do krvného štandardným uvoľňovaním. boli uskutočnené rozsiahlejšie štúdie biologickej dostupnosti rôznych dávok fentolamín metansuIfonátu podávaných v rýchlo sa rozpúšťajúcom perorálnom prostriedku opísanom vyššie (40 mg fentolamín nie tansul f onátu) . Prostriedky holí pripravené nasledovným spôsobom :

TABUĽKA 5 mg/tableta fentolamín metansu1 fonát, USP 20 oxid kremičitý, NF 8 kyselina stearová, NF 4 laktóza, NF 232 mikrokryštalická celulóza, NF 120 kroskarmelóža sodná, NF 1 ň celková hmotnosť tablety 400

TABUĽKA 6 mg/tableta fentolamín metansu1 fonát, USP 60 oxid kremičitý, NF 8 kyselina stearová, NF 4 laktóza, NF 192 m i k rokryštalická celulóza, NF 120 kroskarmelóza sodná, NF 16 celková hmotnosť tablety 400

Po zniešan.í ingrediencií boli tablety pripravené priamou kompresiou. Fyzikálne vlastnosti tabliet pripravených podľa tabuliek 5 a 6 boli veľmi podobné vlastnostiam opísaných u tabliet podľa tabuľky 1.

Pre túto štúdiu bolo vybraných sedem mužských subjektov na základe lekárskej anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia. Všetci pacienti mali impotenciu organickej etiológie s trvaním menej ako 3 až 4 rokov.

V tejto š t útli i bol mužom podaný jeden z vyššie prostriedkov fentolamín metansu1 foná tu v uvedených Každému pacientovi bolo odobraných päť mililitrov dávkou a 0,083. 0.125, 0,167, 0,250, 0,50

4,0, 6,0 a 8,0 hodín po podaní dávky ti uvedených dávkach. krvi pred 1.5. 2,0. azmat ická

0.75(1, 1.0, me ra1 a sa p 1 hladina fen to I am ínu . ako je to opísané vyššie.

Tabuľky 7 Tabuľka metansulfonátu rozpúšťaj úcom , 8 a 9 ukazujú výsledky týchto štúdií. 7 ukazuje plazmatickú hladinu po podaní dávky 20 mg 1ieku v perorálnom tabletovom prostriedku, ako fentolamín rýchlo sa je uvedený v tabuľke 5.

Jednotlivé a priemerné plazmatické koncentrácie fentolaminu (ng/ml) pre rýchlo sa rozpúšťajúcu tabletu 20 mg fentolamín □

4J ‘<0

C o

ω c

f0

U

OJ g

O

VI

-C

Ó

S .

v>

Ó

O vi *_ oJ -c Ó r*

O vi <N

O ja

Ó

O j'j

X r“ o o o

V. VI V|

V V V

		O	O		O	Γ*
r\		VI	VI	Ό	Vk
o	OO	V	V	O	V	•O
q	q	q	C	Γ·1	O	m
VI	VI	VI	Vk	VI	c
v	v	v	V	CC	V
q	q	q	o	O	O	O
VI	vi	VI	V»	Vk	VI	VI
v	V	V	V	V	v	V
q	q	q	o	O	O	q
V»	VI	Vi	VI	v	Vk	VI
V	v	V	V	V	V	v
q	q	o	q	O	q	q
Vi	VI	VI	VI	VI	VI	VI
V	V	V	V	V	V	v
q	q	q	C	O	O	q
vi	VI	VI	VI	v	VI	VI
V	V	V	V	V	V	v
	ΓΜ	r*>	TT	VI	O	r-

’T vi o

vi

O ©o r* r*o ό r* f\í '’J — — r* o

vi

V o

vi

V o

v-i

V ľo o v» v»

V V o o

A A o θ f** o o o V V

x.

>

W

Q

Ó

I— to r* q q vi \n

V V rq q vi vi

V V ui to s

*r“

MAX

Ako je vidieť z tabuľky 7, priemerné f e n t a 1 am í n u 0,25 ti 0,50 majú vrchol hod i nou s

5.4 ng/m1 , tento v následným poklesom plazmatické hladiny chol nastáva medzi h 1 ad i ny f en rolam í nu začínajúcim medzi 0,50 a 0.75 hodinou.

Tabuľka 8 ukazuje priemerné plazmatické hladiny fentolamínu po podaní dávky 40 mg v rýchlo sa rozpúšťajúcom perorálnom tabletovom prostriedku ukázanom v tabuľke 1.

Jednotlivé a priemerné plazmatické koncentrácie lentolaiBinu (ng/ml) pre rýchlo sa rozpúšťajúcu tabletu 40 mg tentolamin

s .

JC

Ó

O

V-l

Cl

Ó

O* ΟΊ un r*» fsJ —

CM — oo O n c<

σ» σ» vn r*· \O co

O — r«J —

O vn

V vo

Z oo

ΓΊ

SD

O vn

V o*

CJ

O o vn

V V

C* <5

Γ4 r* o\ vO m

Cj n

oo m

vi r* o

vS v

CJ

OO r->

O C? QP ~ ~ un kA °°

OO _ OO OO y y Ό c-ι r\6 tí r·

MAX

Tieto údaje ukazujú. že priemerné plazmatické Hladiny fentolaminu majú vrchol 16.7 ng/ml s vrcholom objavujúcim sa 0,5 hodiny po podaní. zatiaľ čo merateľné hladiny lieku boli udržované ešte 2 hodiny po podaní a u dvoch pacientov sa preukázali merateľné hladiny ešte 4 hodiny pt) podaní.

Tabuľka 9 ukazuje jednotlivé a priemerné plazmatické koncentrácie fentolaminu v plazme po podaní dávky 60 mg fentolamín metansu1fonátu v rýchlo sa rozpúšťajúcom perorálnom prostriedku ukázanom v tabuľke 6.

Jednotlivé a priemerné plazmatické koncentrácie tentolaininu □

c

Ή ε

Ό —I

O

U c

i) iui cr>

ε o

£)

4J (U

Ή

-Q ffl

4J □

U '3

O <u

W •UJ '3

O,

N

O

M (0

U)

O »-H r

υ '>1 □ M -U 'f0 (U c M O Q.U-1 rd

-> □ r-H ω ε c cn +j c Φ — G

s		O	q	O	O	O
s	k. jC	vi	Vi	VI	Vi	v
oo		v	V	v	V	V
g		n	o	O	o	o
VO	ar.	Vi	Vi V	Vi V	Vi V	v V
g		N			o	o
N	jz	fN	oo		oô	Vi v
g	v_	VO	r*	r-i	q	r*
fN	JZ	o?	r-i	vo	N	vd
8	k.	1—1	CN	r*»	Vi	r-i
V»	JC	vd	Γ-’	r-	r-i	Ô
				CN	fN
g		N		00	_	CN
o	x:	c-i	VI	r-i	CN	CN
—			fN	N	m
o Vi		Vi	O	ΓΜ	r-	N
r-	u=	ví	—	05	<-i	05
Ó			N	m
8		_	CN	N	O
Vi	_e	ó	fN	Vi	Vi	Ô
ó		CM	N		V	γν
O			q	C	O	q
Vi CN	jz	—	Vi	ví	Vi	v*.
Ó		Wi	V	V	V	v
r*		O	O	O	o	o
Ό	2.	Vi	ví	vr.	Vi	Vi
Ó		V	V	V	V	v
Vi		o	O	q	o	o
CN	l. r-	Vi	Vi	Vi	Vi	Vi
Ó		V	V	V	V	V
r-i		q	o	q	q	q
oo O	k. r-	vi	Vi	Vi	w	v.
Ó		V	V	v	V	V
		O	q	o	C	q
g	f—_	v->	Vi	v.	V*.	Vi
ó		V	V	v	V	V
)C
JZ
		-	CN	r-i	N	Vi

<N ví cn

O ví

V q

w

V r· r— — f~i q

v-i

V

O

Vi

V c· c

oo o C o:

• Vi o rs r>j o

cn v>

n oo

N - vO — fN oo

Ó

CN

ΓΊ

VO n

CN

Γrr* q q

Vi Vi

V V o

vd

V o

Vi

V rvd v

CN

Ό oc <—i r*

Ó r— <N

O <*) q 'O cn oo vd cn r** · ľ** cn ci cn — XT — N rCN

O vi

V q

vi

V vo Γ*» — CN

O vi

V rOv rvi

UJ

S >

tu o

d

H

CZ) r* q

tu czj X q q ví vi

V V q q

Vi Vi

V V

Λ eč.

Výsledky v tabuľke 9 ukazujú, že plazmatické hladiny u pacientov dostávajúcich 60 mg fentolamínu v rýchlo sa rozpúšťajúcom pcrorálnom prostriedku vrcholili 2.27 ng/ml 2s vrcholom nastávajúcim o 0,75 hodiny po podaní. zatiaľ čo merateľné hladiny lieku zostali v plazme počas doby aspoň 4 hodín po podan í.

Zatiaľ čo vyššie opísané štúdie boli uskutočnené za použitia rýchlo sa rozpúšťajúceho prostriedku, v oblasti predkladaného vynálezu sú ďalšie prostriedky, ktoré umožňujú rýchlu absorpciu aktívneho vazodi 1atačného prípravku so zodpovedajúcim zlepšením erektilnej achopnosti. Napríklad predkladaný vynález taktiež zahrňuje žuvací tabletový prostriedok ukázaný v tabuľke 10.

TABUĽKA 1(1 fentolamín metánsulfonát, USP 40 oxid kremičirý, NF 12 kyselina stearová, NF 12 laktóza, NF 100 Sweetrex 348 aspartam 40 ProSweet 8 príchuť mäty č. 860-172 40 celková hmotnosť tablety 600

Príklad 3

Účinok podávania rýchlo sa rozpúšťajúceho perorálneho prostriedku fentolamín metansu1 fonátu na mužskú erektilnú schopnosť.

Aby sa otestovala spôsobilosť rýchlo sa rozpúšťajúceho perorálneho prostriedku fentolamín metansulfonátu na erektilnú schopnosť, bol uskutočnený jednoduchý slepý pokus.

ma I i

Všetci pacienti mali impotenciu organickej c t i o 1ógi e. Pacienti boli vybraní do pokusu na základe lekárskej anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, impotencia trvala menej ako 3 a 4 roky. Každému pacientovi boli dané dve tablety : rýchlo sa rozpúšťajúca tableta obsahujúca 40 mg fentolamín matansu1 foná t u (viď tabuľka 1) a tableta s placebom bez fentolamín metansuJfonát u.

Pac i en t i bo 1 i 30 minút predtým, po použití prvej tabletou.

požiadaní, aby si vzali jednu tabletu 20 až ako sa pokúsia o koitus. Jeden alebo viac dní tablety pacienti opakovali postup s druhou

Pacientom bola daná rada nepoužívať alkohol pred použitím tabliet a bolo im povedané, aby neočakávali erekciu bez sexuálnej stimulácie. Pacientom bolo povedané, že každá tableta sa môže ukázať ako prospešné!, a boli poučení hlásiť výsledky v termínoch erekcie a vaginálnej penetrácie alebo zlyhania dosiahnuť erekciu dostatočnú pre vaginálnu penetráciu. Pacienti boli tiež požiadaní, aby nahlásali vedľajšie účinky. Výsledky tejto štúdie sú ukázané v tabuľke 11.

TABUĽKA 11

1-r |Skúp i na , 1 1 I 1	Tableta A (liek)	1 1 | Tableta B (placebo) |
D	N	1 D	N |
1 1 1 A 1 I I	2	1 1 2 I	1 i 1 o 1 I 1	4 |
1 1 1 B 1 I 1	1	1 1 3 I	1 1 1 o 1 i i	4 |
1 1 | Celkom | 1 1 1 1	3	1 1 5 1 l	ι 1 1 o 1 1 1 J_L	8 | 1

D = erekcia dostatočná pre vaginálnu penetráciu N = erekcia nedostatočná pre vaginálnu penetráciu

Ako je možné vidieť z tabuľky 11, 50 % pacientov v skupine A, ktorí užili rýchlo sa rozpúšťajúci perorálny prostriedok, boli) schopných dosiahnuť erekciu dostatočnú pre vaginálnu penetráciu počas 30 minút po podaní lieku, zatiaľ čo v skupine B malo úspech 33 % pacientov. Taktiež, ako je ukázané v tabuľke 10, žiadny pacient nereagoval na placebo.

Hoci bol dosiahnutý významný úspech pri použití dávky 40 mg fentolamín metansu1 fonátu, očakáva sa, že v praxi predkladaného vynálezu ‘budú použiteľné dávky v rozmedzí od 5 do 100 mg fen tolam ínu.

Príklad 4

Vazoaktívne prípravky použité v modulácii ľudskej sexuálnej odpovede.

V praxi predkladaného vynálezu môže byť použitých niekoľko ďalších vazoakt ívnych prípravkov na základe ich dokázanej účinnosti ako vazodi Tatárov.bPoužiteľné vazodi I atačné lieky zahrňujú tie, ktoré sú všeobecne klasifikované ako a- -adrenergní antanogisti, sympatomimetické amíny a tie prípravky, ktoré prejavujú priamu relaxáciu hladkého svalstva ciev.

Príklady α-adrenergných fentolamín metansulfonátov zahrňujú fentolamín metansulfonát, dibenamín, yohimbín a ďalšie, preferovaný v praxi predkladaného predpokladaného na je nylidrín, hoci fentolamín hydrochlorid, fenoxybenzamín, tolazolín,

Fentolamín metansu1 fonát je vynálezu. Príklad sympatomimetického amínu použitie v spôsobe predkladaného vynálezu ďalšie sympatomimetické amíny s vazodi Iatačnou aktivitou sú vo vynáleze taktiež zahrnuté.

Kyselina nikotínová (alebo nikotíny! alkohol) má priamu vazodi 1atačnú aktivitu, ktorá je použiteľná v praxi predkladaného vynálezu. Papaverín je taktiež nešpecifický relaxans hladkých svalov, ktorý má vazodi 1 atačnú aktivitu, a bol použitý na liečbu mužskej impotencie priamou injekciou do corpus cavernosum buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšími liekmi. ako je fentolam í n.

Organické nitráty, ako je nitroglycerín ti amy 1 n i c r i t, majú tiež výraznú vazodi 1atačnú aktivitu na základe svojej schopnosti relaxovať hladké svalstvo ciev. Ďalšie vazoaktívne lieky použiteľné v praxi predkladaného vynálezu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, tymoxamín, imipramín, verapamil, naft i drofuryl, izoxsuprí n a ďalšie.

V praxi predkladaného vynálezu sú tieto vazoaktívne prípravky podávané v rýchlo sa rozpúšťajúcich perorálne podávaných prostriedkoch alebo ďalších prostriedkoch, ako sú pilulky, pastilky, žuvacie tablety, šumivé prostriedky, prášky, roztoky, a ďalšie prostriedky, ktoré zaisťujú rýchle dodanie vazodi 1atačného prípravku do systémového obehu a ktoré zaisťujú podľa želania výhody predkladaného vynálezu.

Príslušné dávky každého vazoaktívneho prípravku pre každú cestu podania sú odborníkom ľahko určené. Na ilustráciu, za účelom stanovenia príslušnej dávky každého vazodi Jatačného prípravku predkladaného vynálezu môže odborník použiť ako východisko obvyklú publikovanú dávku vazodi1atátorov. Obvykle perorálne dávky pre komerčne dostupné vazodi1atátory môžu byť nájdené vo Physician s Desk Reference publikované každoročne Medical Economic Data, Montvale New Jersey, a v dostupnej lekárskej literatúre.

n

Ako príklad, Pavabid , perorálny papaverín hydrochlorid, je dostupný od Marion Merrell Dow a pre dosiahnutie vazodi1atačných účinkov je obvykle podávaný v dávke 150 mg každých 12 hodín.

Perorálna dávka Calon (verapamil hydrochlorid) dostupného od Searle, sa určí. individuálne titráciou dávky pacientovi od 120 mg do 240 mg liekov každých 12 hodín, špecifická dávka závisí od individuálnej odpovede pacienta na liek.

η

Yohinibín hydrochlorid dostupný ako Dav t oh i mb i n ( Dayton R n

Pharmaceutica1 s). Yocon (Palisades Pharmaceut ica1 s) a Yohimex (Kramer) sú všetky podávané perorálne v dávke 5.4 mg trikrát denne.

Imipraniín hydrochlorid je dostupný ako Tofranil^ od Geigy a je podávaný perorálne 4-krát denne do celkovej dávky pohybujúcej sa v rozpätí 50 až 150 mg.

Imprainín painoát, tiež dostupný od Geigy, je podávaný v perorálnych udržiavacích dávkach 150 mg/deň.

Pri použití zistených perorálnych dávok ako východiska môže byť optimálne dávkovanie pre špecifickú cestu podávania určené meraním základného toku krvi v artériách v genitálnej cirkulácii pacienta pred podaním lieku pomocou dopplerovského ultrazvukového rýchlomera, ako je opísané v Zorgniotti a koi., PCT/US/09048. Na stanovenie krvného toku v genitáliách môžu byť taktiež použité ďalšie metódy, ako je termografia, pletysmografi a, rád iometrické alebo sci n tigrafické metódy a ďalšie metódy v odbore dobre známe. Akonáhle je stanovený základný prietok krvi, môžu byť podávané rôzne dávky príslušných vazodilatátorov použitím prostriedkov obsiahnutých predkladaným vynálezom a môže byť meraný ich účinok na krvný prietok. Veľkosť zvýšenia krvného prietoku nevyhnutná na moduláciu alebo zosilnenie sexuálnej odpovede u človeka sa môže Líšiť od jednotlivca k jednotlivcovi, ale je ju možné ľahko stanoviť, ako je opísané v Zorgniotti a koi., PCT/US/09048. Okrem toho môžu byť u jednotlivých pacientov titrované rôzne dávky príslušných vazodilatátorov, pokial sa neurčí optimálna dávka.

Štúdie vaskulárneho prietoku môžu byť stanovením sexuálnej citlivosti, keď sa taktiež spojené so dokáže zlepšenie erektilnej schopnosti v odpovedi na sexuálnu stimuláciu.

Príklad 5

Modulácia ženskej sexuálnej odpovede

Ako je diskutované vyššie, je medzi vaskulárnou anatómiou mužských a ženských genitálií a v erektilnej odpovedi uľahčovaná týmto cievnym zásobením nápadná podobnosť. Ľ obidvoch, mužov a žien. nastáva erektilná odpoveď pri fyzikálnej alebo psychologickej stimulácii, krvný prítok do genitálií sa zvyšuje na základe relaxácie hladkého svalstva v artériách zásobujúcich genitálie.

Spôsoby a prostriedky predkladaného vynálezu môžu byť použité na zlepšenie alebo na zvýšenie erektilnej odpovede u žien, ktorých sexuálna odpoveď je zhoršená, ako dokladá znížená schopnosť vytvoriť dostatočnú vaginálnu lubrikáciu na uľahčenie pohodlnej penetrácie penisu, a ďalšie príznaky zhoršenej sexuálnej citlivosti, ktoré môžu byť vo vzájomnom vzťahu s erektilnou odpoveďou.

Ako v prípade mužskej sexuálnej odpovede, pri neprítomnosti akejkoľvek klinicky d iagnostikovenej dysfunkcie ženskej erektilnej odpovede, môžu byť použité na zvýšenie normálnej ženskej sexuálnej odpovede spôsoby predkladaného vynálezu. Aspekt podľa želania predkladaného vynálezu umožní na základe zvýšeného krvného prítoku do tkaniva rýchlejšiu odpoveď na sexuálnu stimuláciu spolu s intenzívnejším vzrušením, ktoré je spojené so štádiom excitácie a plateau ženskej sexuálnej odpovede.

V praxi je zvýšenie ženskej sexuálnej odpovede použitím spôsobov podľa vynálezu uskutočňované takmer rovnako ako spôsobmi opísanými pre mužov uvedenými vyššie.

Žene je podaná účinná vazodilatačná dávka vazodi 1atačného prípravku v prostriedku predkladaného vynálezu. Príslušné dávky konkrétneho vadozilatačného prípravku sú ľahko stanovené pri použití metód opísaných v príklade 4 meraná za použitia metód opísaných v Masters,

V. E. Sexual Respon.se, Little, Brown and Co. ,

Ženská odpoveď môže byť V.H. a Johnson, Boston, (1996), zahrnutých v odkazoch. Môžu byť použité metódy na meranie krvného prietoku, rých1 os t i prevodn í k vrátane dopp1 erovského ultrazvukového merania termonografie používajúce napríklad izotermálny krvného toku, rad i ose i n t ígraf ícké netódy, fotop1 e tysmografi a, rovnako ako ďalšie metódy v odbore dobre známe. Okrem toho môže byť uskutočnené meranie kontrakcie distálnej tretiny vagíny, ktorá je charakterizovaná pre fázu plateau ženskej sexuálnej odpovede, za použitia metód a vybavení známych v odbore, vrátane, ale neobmedzene od, extenzoméra alebo iných zariadení na meranie svalovej kontrakcie alebo svalového napät i a.

Okrem toho môže byť subjektívnym spôsobom tak, požiada o popis hoc i akej vazodi 1 a tátorov podľa spôsobu ui sten i e zvýšená sexuálna odpoveď meraná že sa ženský subjekt jednoducho zmeny v pocitoch vyvolanej podaním podávan i u predkladaného vynálezu. Na či výsledok je alebo nie je priamo prisúdi teľný vazodi 1atátorov, sa majú vykonať Laktiež príslušné kontroly s podávaním placeba.

Výhodné uskutočnenie vynálezu zahrňuje podávanie od 5 do 80 mg fentolamín metansulfonátu v rýchlo sa rozpúšťajúcom perorálnom prostriedku predkladaného vynálezu v dobe od 1 minúty do jednej hodiny pred pohlavným stykom a pri jeho príprave. Môže byť použitý hociktorý z vazodilatačných prípravkov zahrnutých do oblasti predkladaného vynálezu.

Zatiaľ čo tento vynález bol opísaný spôsobom výhodných uskutočnení, príklady tu uvedené nemajú za ciel obmedzovať oblasť vynálezu, ktorý počíta s použitím ľubovoľného farmakologického vazodi 1 atačného lieku schopného vstrebať sa do systémového obehu po podaní cestou perorálne podávaného prostriedku schopného zlepšiť erektilnú schopnosť podľa želania.

Priemyselná využi teľnosť

Predkladaný vynález poskytuje prostriedky na moduláciu ľudskej sexuálnej odpovede podávaním vazodi 1atačného prípravku, ktorý zvýši krvný prítok do genitálií. Vazodi 1atátor sa podáva perorálne vo forme rýchlo sa rozpúšťajúcej tablety, ktorá má dobu rozpadu kratšiu ako jednu minútu. Predkladaný vynález je špecificky smerovaný na spôsoby liečby mužskej impotencie.

Claims (37)

1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m, že sa skladá z tablety obsahujúcej vazodilatátor, tableta má dobu rozpadu kratšiu ako dvadsať minút, na použitie pre zlepšenie ľudskej sexuálnej citlivosti.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa tým, že tabLeta má dobu rozpadu od jednej do desiatich minút.

3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačuj úci sa t ý m, že tableta má dobu rozpadu kratšiu ako jedna minúta.

4. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa t ý m, že vazodilatátorom je fentolamín, fenoxybenzamín, yohimbín, nikotíny! alkohol, imipramín.

nitroglycerín, tymoxamín, verapami1, izoxsuprín, naftidrofury.1, tolazolin alebo papaverín.

5. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúci sa tým, že vazodi 1atátorom je fentolaminový vazodi 1atátor.

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m, že vazodilatátor je fentolamín metansu1 fonát.

7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačuj úci sa t ý m, že vazodilatátorom je fentolamín hydrochlorid.

8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačuj úci sa tým, že tableta obsahuje od 5 do 80 mg fentolamín metansu1fonátu.

9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačuj úci sa t ý m, že tableta obsahuje 40 mg fentolamín metansuIfonátu.

10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačuj ú c i sa t ý m, že tableta obsahuje 80 mg fentolamín mctansu1 fonátu.

11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačuj úc i sa t ý m, že tableta obsahuje 5 až 8 mg fentolamín hydrochloridu.

12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11,vyznačuj úc i sa tým, že tableta obsahuje 40 mg fentolamín hydrochloridu.

13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11,v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že tableta obsahuje 80 mg fentolamín hydrochloridu.

14. Použitie vazodi 1atátora na výrobu lieku obsahujúceho rýchlo pôsobiaci prostriedok na moduláciu ľudskej sexuálnej odpovede, prostriedok je schopný dodať do krvného obehu človeka množstvo vazodi 1atátora účinné modulovať sexuálnu odpoveď podľa želania.

15. Použitie podľa nároku 14, kde vazodilatátor je skupiny skladajúcej sa z fentolamínu, fenoxybenzamínu, nitroglycerínu, tymoxamínu, nikotíny] alkoholu, verapamilu, izoxsuprínu, naftidrofurylu, tolazolínu a vybraný zo yohimbí nu, i mi prám ínu, papaverí nu.

16. Použitie podľa nároku 15, kde vazodi I a tútorom je fentolamínový vazodilatátor.

17. Použitie podľa nárokov 14, 15 alebo 16, kde prostriedok obsahuje rýchlo sa rozpúťajúcu perorálne podávanú tabletu, ktorá má dobu rozpadu kratšiu ako 20 minút.

18. Použitie podľa nároku 17, kde tableta má dobu rozpadu od jednej do desiatich minút.

19. Použitie podľa nároku 17, kde tableta má dobu rozpadu kratšiu ako jednu minútu.

20. Použitie podľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 19, kde vazodilatátor je fentolamín metansu1 foná t.

3^ 1

21. Použitie pod ľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 19. kde vazodilatátorom je fentolamín hydrochlorid.

22. Použitie podľa nároku 20, kde prostriedok obsahuje 5 až 80 mg fen to 1 am í n nie tansu I f onátu .

23. Použitie podľa nároku 22, kde prostriedok obsahuje 40 mg fentolamín metansu1 fonátu.

24. Použitie podľa nároku 22, kde prostriedok obsahuje 80 mg fentolamín metansu1 fonátu.

25. Použitie podľa nároku 21, kde prostriedok obsahuje 5 až 80 mg fentolamín hydrochloridu.

26. Použitie podľa nároku 25, kde prostriedok obsahuj e 40 mg fentolamín hydrochloridu. 27. Použitie podľa nároku fentolamín hydrochloridu. 25, kde prostriedok obsahuj e 80 mg 28. Použitie vazodilatátora na výrobu lieku obsahujúceho

perorálne podávaný rýchlo pôsobiaci prostriedok na liečbu impotencie, prostriedok je schopný dodať do krvného obehu impotentného muža množstvo vazodilatátora účinné zlepšiť sexuálnu citlivosť podľa želania.

29. Použitie podľa nároku 28, kde vazodilatátor je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z fentolamínu, fenoxybenzamínu, yohimbínu, nitroglycerínu, tymoxamínu, nikotinyl alkoholu, imipramínu, verapamilu, izoxsuprínu, naftidrofurylu, tozalínu a papaverínu.

30. Použitie podľa nároku 29, kde vazodi 1atátorom je vazodilatátor fentolamín.

31. Použitie podľa nárokov 28, 29 alebo 30, kde prostriedok obsahuje rýchlo sa rozpúšťajúci perorálne podávanú tabletu, ktorá má dobu rozpodu kratšiu ako 20 minút.

3Γ

32. Použitie podľa nároku 31. kde tableta má dobu rozpadu od jednej do desiatich minút.

33. Použitie podľa nároku 31, kde tableta má dobu rozpadu kratšiu ako jednu minútu.

34. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 33. kde vazodi1atátorom je fentolamín metansulfonát.

35. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov podľa 28 až 33, kde vazodilatátorom je fentolamín hydrochlorid.

36. Použitie podľa nároku 34, kde prostriedok obsahuje 5 až 80 mg fentolamín metansu1 fonátu.

37. Použitie podľa nároku 36, kde prostriedok obsahuje 40 mg fentolamín metansulfonátu.

38. Použitie podľa nároku 36, kde prostriedok obsahuje 80 mg fentolamín metansulfonátu.

39. Použitie podľa nároku 35, kde prostriedok obsahuje 5 až 80 mg fentolamín hydrochloridu.

40. Použitie podľa nároku 29, kde prostriedok obsahuje 40 mg fentolamín hydrochloridu.

_t 41. Použitie podľa nároku 39, kde prostriedok obsahuje 80 mg » fentolamín hydrochloridu.