KR19990008131A - 사람의 성적 반응을 조절하는 방법 및 제제 - Google Patents

사람의 성적 반응을 조절하는 방법 및 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈관확장제의 경구 제제를 혈류에 투여하여 필요에 따라 성적 반응을 조절하는 개선된 사람의 성적 반응 조절 방법에 관한 것이다.

Description

사람의 성적 반응을 조절하는 방법 및 제제
남성과 여성에 있어서 사람의 성 반응은 정신적인 영향 및 호르몬과 기타 생리학적인 영향의 복잡한 상호작용으로부터 발생된다. 남성과 여성에 있어서 공통된 사람의 성 반응의 한가지 중요한 양상은 발기 반응이며, 이러한 반응 자체는 자율신경계, 내분비계 및 순환계 사이의 상호작용으로부터 유래한다.
발기 반응의 실패는 남성에게 있어 통상적으로 나타나며, 발기부전으로서 일컬어진다. 발기 부전은 남성이 질내 삽입 및 성교에 충분한 음경의 발기를 달성하거나 유지할 수 없는 것이다. 발기부전을 치료하기 위해 여러 가지 방법이 시도되어 왔다. 이러한 방법으로서는, 외부 또는 내부 삽입된 음경의 인공보철물을 사용하는 방법을 들 수 있다(예, 즈마노우스키의 미국 특허 제 5,065,744 호 참조). 또한 발기부전을 치료하기 위해 각종의 약물 및 약물 투여 방법이 사용되고 있다. 예를 들면 스튀르머에게 허여된 미국 특허 제 3,943,246 호에서는 1 일 300-1500 국제 단위(I.U.)의 용량의 옥시토신 또는 150-250 I.U. 의 1 일 분할 용량의 데스아미노-옥시토신을 구강내 협측에, 그리고 경구적으로 투여하므로써 남성의 발기부전을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특허에서는, 100 I.U. 을 1 일 3 회로 14 일동안 투여한 결과, 처치된 16 인의 환자중 12 인의 발기 부전증이 개선되었다고 진술하고 있다.
네스터 등에게 허여된 미국 특허 제 4,530,920 호에서는, 황체형성 호르몬 방출 호르몬의 길항제의 노나펩티드 및 데카펩티드 유사체를 투여하는 것이 발기부전 또는 불감증에 대한 치료 또는 성 행위의 증진에 유용할 수 있다고 제안하고 있다. 네스터등은 상기 유사체를 투여하는 여러 가지 경로, 예를 들면 구강내 협측, 설하, 경구, 비경구(예: 피하, 근육내, 및 정맥내 투여), 경직장, 질내 투여방식 등을 제안하였다.
그룬웰등에게 허여된 미국 특허 제 4,139,617 호에서는 내분비물에 의해 매개되는 사람의 리비도의 증가를 위해 19-산소화-안드로스트-5-엔을 투여하는 협측 및 기타 경로를 제안하고 있다.
앤더슨등에게 허여된 미국 특허 제 4,863,911 호에는, 생물학적 산화성 혈액-뇌 방벽 침투 에스트로겐 유도체를 사용하여 포유류의 성기능 장애를 치료하는 방법이 교시되어 있다. 앤더슨 등의 발명이 목적으로 하는 바는 남성의 심리적인 발기부전의 치료이다. 테스트 결과는 연구에 사용된 약물이 거세된 래트에서의 탑승(mounting) 잠복, 수컷의 탑승 행위 및 삽입을 촉진함을 입증한다.
다수의 특허공보에서는 남성의 발기부전을 치료하기 위한 각종의 혈관확장제의 사용방법을 제안한 바 있다. 발기부전의 치료에 혈관확장제를 사용하고자 하는 시도는, 발기부전 사례중 상당한 비율이 혈관형성과 관련된 것, 즉 혈관의 불충분함에 기인한 것이라고 밝혀진 사실에 의해 고무되었다.
1989 년 1 월 31 일자로 허여된 보스 등의 미국 특허 제 4,801,587 호에서는, 발기부전 남성의 음경에 혈관확장제 및 담체를 함유한 국소 도포용 연고를 사용하는 방법을 개시하고 있다. 또한 보스 등의 상기 특허 공보에는 카테터를 사용하여 이와 같은 연고를 음경의 요도내로 투여하는 방법 및 음경의 표피에 혈관확장제를 도포하기 위한 다단계 섭생을 설명하고 있다. 또한, 보스등은 해면체동을 둘러싼 섬유 덮개의 일부분을 외과적으로 제거하므로써, 혈관확장제-함유 연고를 해면체동내로 용이하게 침투시키는 방법을 제안하고 있다. 상기 특허에서 유용한 것으로 제안된 혈관확장제로서는, 파파베린, 히드랄라진, 나트륨 니트로프루시드, 페녹시벤즈아민, 및 펜톨라민을 들 수 있다. 그러나, 보스 등은 제안된 치료의 실제 효능 또는 이와 같은 치료에 대한 반응의 특성에 대한 정보는 전혀 제공하지 않았다.
라토르등에게 허여된 미국 특허 제 4,127,118 호는, 주사기 및 하나 이상의 피하용 바늘을 사용하여 음경의 해면체동 및 해면체내로 혈관확장성 약물을 직접 주입하므로써 남성의 발기부전을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 더욱 구체적으로, 상기 라토르의 특허에서는, 교감신경 흥분성 아민, 예를 들면 닐리드린 염산염, 아드레날린성 차단제, 예를 들면 톨라졸린 염산염, 및 직접 작용성 혈관확장제, 예를 들면 이속스수프린 염산염 및 니코티닐 알콜을 해면체동내 및 해면체내로 주입하는 방법을 제안하고 있다.
브린들리, G.S. 등은 문헌[Br. J. Pharmac.87:495-500, 1986]에서, 피하용 바늘을 사용하여 해면체동내로 직접 주사할 경우, 페녹시벤즈아민, 펜톨라민, 티목사민, 이미프라민, 베라파밀, 파파베린, 및 나프티드로푸릴을 비롯한 특정의 평활근 이완 약물이 발기를 유발함을 시사하였다. 이와 같은 연구 결과, 적절한 용량의 페녹시벤즈아민 또는 파파베린에 의하면 일정 시간동안 꾸준하게 발기가 지속된다는 결과가 확인되었다. 연구된 다른 약물들을 주사한 결과 약 11 분 내지 약 6.5 시간동안 발기가 지속되었다.
조르그니오티 등의 문헌 J. Urol.133: 39-41 (1985) 에서는, 파파베린과 펜톨라민을 병용하여 해면내 주사한 결과 발기부전인 남성에서 발기를 유발할 수 있음을 입증하였다. 유사하게, 알토프등의 문헌 [J. Sex Marital Ther.17(2): 101-112(1991)]에서는 파파베린 염산염과 펜톨라민 메실레이트를 해면체내로 주사한 결과 주사 처치된 환자의 약 84% 에 있어서 발기 능력이 개선되었음을 보고하고 있다. 그러나, 그 연구에서 탈락 비율은 57% 이었고, 환자의 26% 에서 섬유증 소결절이 발생하였으며, 환자의 30% 는 비정상적인 간 기능 수치를 나타내었고, 환자의 19% 에서는 상처가 생겼다.
피하주사용 바늘을 사용하여 약물을 해면체내 주사하므로써 발기부전을 치료하는 방법을 개시한 다른 문헌으로서는, 브린들리의 문헌[J. Physiol.342: 24P (1983)]; 브린들리의 문헌[Br. J. Psychiatr.143: 312-337 (1983)]; 비라그의 문헌 [Lancetii: 978 (1982)]; 및 비라그 등의 문헌[Angiology35: 79-87 (1984)]을 들 수 있다.
해면내 주사법은 발기부전 남성에 있어서 발기를 유발하는데 유용할 수 있지만, 그 기법은 많은 단점을 갖는다. 명백한 단점으로는, 통증, 감염의 위험, 불편함 및 성 행위 자발성의 방해를 들 수 있다. 또한 주사 방법을 사용할 경우에는 음경강직증(발기지연 및 기타 통증성 발기)이 잠재적인 문제점으로 나타날 수 있다. 이에 대해서는 상기 브린들리의 문헌(1986)을 참조할 수 있다. 해면내 주사의 경우에 발생할 수 있는 또 다른 문제점은 음경내의 섬유증 병변의 형성과 관련된다. 이에 대해서는, 예컨대 코리에르 등의 문헌 [J. Urol.140: 615-617(1988)] 및 라센 등의 문헌 [J. Urol.137: 292-293 (1987)]을 참조할 수 있다.
또한, 해면내로 주사되었을 때 발기를 유발할 수 있는 능력을 갖는 것으로 밝혀진 펜톨라민은 비특이적 발기부전을 갖는 남성에 있어서 그 효능을 시험하기 위해 경구 투여의 대상으로 사용된 바 있다(그윈업의 문헌[Ann. Int. Med. 1988 년 7 월 15 일, pp. 162-163]). 당해 연구에서는, 16 인의 환자에게 위약 또는 50 mg 의 경구 투여 용량의 펜톨라민을 섭취시켰다. 16 인의 환자중 11 인 (위약 처리된 환자 포함)이 발기되었고, 성적인 자극에 대해 더욱 큰 반응성을 갖게 되었으며, 성교를 시도하고 1.5 시간동안 대기한 후에 질내 삽입하기에 충분한 발기가 달성될 수 있었다.
손다등은 문헌 [I. Sex Marital Ther.16(1): 15-21(년보)]에서, 요힘빈을 섭취한 결과, 처치된 발기부전 남성의 38% 에 있어서 발기능력이 주관적으로 개선되었으나, 처치된 환자의 단 5% 만이 완전한 성공을 거두었다고 보고하고 있다.
조르그니오티 등의 국제출원 PCT/US94/09048 호에는, 펜톨라민 메실레이트를 비롯한 각종 혈관확장제를 사람의 성적 반응을 조정하기 위해 점막경유 투여하는 방법을 개시하고 있다.
본 발명의 배경 기술로서 스탠리 등의 미국 특허 제 4,885,173 호를 들 수 있으며, 상기 특허에서는 심혈관 확장 또는 신장 혈관확장 작용을 가진 약물을 구강, 인두, 및 식도의 점막 조직을 통한 약물 흡수를 촉진시키는 사탕과자(lollipop)를 사용하여 투여하는 방법을 개시하고 있다. 스탠리 등의 특허에서는, 다수의 사탕과자-투여된 약물이 심혈관 작용을 개선시킬 수 있는 것으로 제안하고 있으며, 그러한 약물로서는 직접적인 혈관확장 작용을 나타내는 약물, 예컨대 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린성 차단제, 세로토닌 수용체 차단제, 앙기나 차단제, 기타 항고혈압제, 강심제 및 신장 혈관 작용을 향상시키는 약제를 들 수 있다.
루빈에게 허여된 미국 특허 제 5,059,603 호는 이속스수프린 및 카페인, 니트로글리세린 및 카페인을, 발기부전의 치료에 대한 적당한 담체 화합물과 함께 음경에 국소 투여하는 방법을 개시하고 있다.
당해 기술분야에는 사람의 성적 반응을 조정하기 위한, 특히 발기부전증에 걸린 남성의 발기 능력을 향상시키는데 유효한 수단에 대한 필요성이 계속 존재하고 있는 실정이다. 이와 같은 수단은 사용하기 편리하고 간단하며, 목적하는 결과를 달성하기 위한 여러 차례의 투여 또는 계속적인 투여 섭생을 필요로 하지 않으며, 침해성이 없고, 정상적인 성적 자극에 반응하여 필요에 따라 발기 기능의 개시에 대한 신속하고 예측가능한 성능을 달성할 수 있는 것이 이상적이다.
위에 열거한 모든 문헌들은 본 명세서에 참고 인용하였다.
발명의 개요
본 발명은 성기로의 혈류를 증가시키기에 효과적인 양의 혈관확장제를 혈류에 투여하여 사람의 성적 반응을 조절하기 위한 개선된 제제를 제공한다. 본 발명에 의하면, 남성과 여성의 성적인 반응의 조정은, 유효량의 혈관확장제를 경구 제제로 투여하므로써 제공된다. 본 발명에 유용한 혈관확장제로서는, 펜톨라민 메실레이트, 펜톨라민 염산염, 페녹시벤즈아민, 요힘빈, 유기 질산염(예: 니트로글리세린), 티목사민, 이미프라민, 베라파밀, 이속스수프린, 나프티드로푸릴, 톨라졸린 및 파파베린을 들 수 있다. 혈관확장제로서는 현재 펜톨라민 메실레이트가 바람직하다. 본 발명의 바람직한 경구 제제는 급속 용해성 정제내에 혈관확장제를 함께 포함한다. 바람직한 급속 용해성 정제는 붕괴 시간이 약 1 분 내지 약 10 분이다. 급속 용해성 정제의 붕괴 시간은 1 분 이하인 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 제제내의 바람직한 펜톨라민 메실레이트 경구 투여 용량은 약 5mg 내지 약 80mg 이다.
또한 본 발명은 혈관확장제와 츄잉 정제를 함께 포함하는 혈관확장 제제에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 음경으로의 혈류를 증가시키기에 효과적인 양의 혈관확장제를 투여하고, 혈관확장제의 경구 투여에 의해 필요에 따라 발기 능력을 제공하므로써, 남성의 발기부전을 치료하는 개선된 방법에 관한 것이다.
남성 발기부전을 치료하기 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 혈관확장제의 양은, 약제의 투여후 약 1 분 내지 약 60 분후에 발기 능력을 개선시키는데 효과적이다.
또한 본 발명은 구체적으로, 유효량의 혈관확장제를 경구 투여하므로서 필요에 따라 여성의 성적 반응의 흥분 및 평탄역 상태를 조정하는 방법에 관한 것이다.
이외에도, 본 발명의 방법은 남성과 여성 모두에 있어서 성적 반응을 조정할 수 있는 능력에 기인하여 성교를 이루는데에도 유용하다.
또한, 본 발명은 혈관확장 활성을 가진 약물을 사용하여, 필요에 따라 사람의 성적 반응을 개질하기 위한, 더욱 구체적으로 성적인 자극에 반응하여 발기 능력을 향상시키기 위한 경구 투여용 약물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 약제를 제조하는데 유용한 혈관확장제 약물로서는, 펜톨라민 메실레이트, 펜톨라민 염산염, 페녹시벤즈아민, 요힘빈, 유기 질산염, 티목사민, 이미프라민, 베라파밀, 이속스수프린, 나프티드로푸릴, 톨라졸린 및 파파베린을 들 수 있다.
이하 발명의 상세한 설명 및 실시예, 첨부된 청구의 범위를 통해 본 발명의 여러 가지 장점을 명확히 파악할 수 있을 것이다.
본 발명은 사람의 혈류에 혈관확장제를 투여하여 필요에 따라 사람의 성적(性的) 반응을 조절하기 위한 개선된 제제에 관한 것이다.
남성과 여성에 있어서 사람의 성적 반응은, 내분비물, 신경학적인 성분과 생리학적인 성분 사이의 복잡한 상호작용을 수반하여 남성과 여성에 있어서 특정의 생리학적 및 해부학적 반응을 초래한다.
남성과 여성간에는 성적인 반응면에서 명백한 차이가 있지만, 성적인 반응의 한가지 공통된 특징은 발기 반응이다. 남성과 여성에 있어서 발기 반응은 생식기의 발기 조직이 성적인 자극(물리적, 생리학적, 또는 2 가지 모두)에 반응하여 혈액으로 충혈된 결과이다.
남성과 여성에 있어서 발기 조직으로서 작용하는 혈관 구조는 유사하다. 구체적으로, 남성과 여성에 있어서, 생식기의 발기 조직으로의 동맥 순환은 복강 대동맥으로부터 분지된 공통된 동맥 장골로부터 유도된다. 그 공통의 동맥 장골은 내부 및 외부 동맥 장골로 이분된다. 내측 외음부 동맥은 내측 장골 동맥의 전방 줄기의 2 개의 말단 분지중 작은 쪽으로부터 유발된다. 여성에 있어서, 내측 외음부 동맥은 외음순에 연결되는 표면상의 회음 동맥내로 분지된다. 내측 외음부 동맥은 또한 전정구 및 질의 발기 조직으로 연결되는 구의 동맥내로 분지된다. 또 다른 내측 외음부 동맥인 해면체동은 클리토리스의 해면체에 연결된다. 또 다른 내측 외음부 동맥은 배측 클리토리스 동맥으로서, 이는 클리토리스의 등 부분으로 연결되어 귀두 및 남성의 포피에 대응하는 클리토리스 주위의 주름막에서 종결된다.
남성에 있어서는, 내측 외음부 동맥이 음경의 내측 동맥(그 자체는 좌우측 분지로 갈라짐) 및 해면체동의 동맥으로 분지되며, 이들은 모두 해면체동에 혈액을 공급한다. 음경의 배측 동맥은 여성에 있어서 배측 클리토리스 동맥과 유사한 한편, 남성의 해면체동의 동맥은 여성에 있어서 동일한 이름의 동맥과 유사하다.
남성의 발기 반응은 해면체동의 내부 및 주위의 동맥관과 결합된 말초 신경의 상호작용을 통해 음경으로의 혈류를 조절하는 자율 신경계에 의해 조정된다. 발기되지 않은 상태에서, 해면체동에 작용하는 동맥은 비교적 수축된 상태로 유지되므로써, 해면체로의 혈류를 제한한다. 그러나 발기된 상태에서는, 그 동맥과 결합된 평활근이 카테콜라민의 작용하에 이완되고, 해면체로의 혈류는 크게 증가하여 팽창을 일으키고 음경을 단단하게 만든다. 상기 브린들리의 문헌 (1986)에서는, 평활근의 수축으로 인해, 해면체로부터 외음경 해면체 정맥내로 혈액이 유출되는 통로인 판막이 개방되는 것으로 가정하였다. 브린들리의 문헌(1986) 에 의하면, 관련 평활근이 이완될 때, 그 판막은 해면체로부터의 정맥 유출이 감소하는 것을 중단한다. 해면체로의 증가된 동맥 혈류를 동반할 경우에, 이는 해면체의 충혈 및 발기를 유발한다.
여성에 있어서 오르가즘전의 성적 반응은 개별 단계들로 구분할 수 있다. 흥분 단계 및 평탄역 단계에서는, 남성의 발기 반응과 유사한 방식으로 생식기가 혈관확장되고 동맥혈로 충혈된다.
여성의 성적 반응의 흥분 단계는 질벽의 혈관경색을 특징으로 하며, 이로써 질액이 스며나오고 질이 윤활된다. 또한, 질의 내측 1/3 부분이 팽창하고 자궁 경부 및 동체는 상승된다. 이는 대음순의 평면화 및 상승, 그리고 클리토리스 크기의 증가를 수반한다. {콜로드니 등의 문헌 [Textbook of Sexual Medicine, 리틀 앤드 브라운, 매사츄세츠, 보스턴 (1979)]}.
평탄역 단계는 여성의 성적 반응에서 흥분 단계에 후속하며, 질의 외측 1/3 의 현저한 혈관경색을 특징으로 하여, 질구를 좁히고 치골결합에 대해 클리토리스의 축과 선을 수축시킨다. 또한 이러한 반응은 음순의 현저한 혈관경색을 동반한다. [콜로드니의 상기 문헌 (1979)].
여성의 성적 반응의 혈관경색 특징은, 경우에 따라서는 흥분 단계에 수반되는 이전의 유두 발기를 차단하는 정도까지 유윤 충혈이 일어날 수 있다는 점에서 생식기에만 국한되는 것은 아니다.
남성에 있어서 질 삽입 및 성교가 가능할 정도까지의 발기 반응이 일어나지 않을 경우 이를 발기부전으로 일컫는다. 발기부전은 많은 가능한 요인들을 가지며, 그러한 요인들은 몇가지 포괄적인 분류로 구분될 수 있다. 내분비물 관련 발기부전은 1 차 성선의 손상, 심화된 당뇨증, 갑상선 기능저하, 및 뇌하수체선종의 2 차 속발증의 하나인 특발성 또는 후천성 성기능저하, 프롤락틴 과잉혈증 및 기타 내분비 이상으로부터 유발될 수 있다.
만성 전신 질병, 예를 들면 경화증, 만성 신부전증, 악성 및 기타 전신 질병도 발기부전을 유발할 수 있다. 중추신경계에서 유발되는 신경학적인 발기부전은 일시적인 외상, 간질, 종양 및 발작에 의해 유발되는 엽 장애, 척수내 병변, 대마비, 및 수초파괴 장애에 의해 유발될 수 있다. 말초신경계에서 일어나는 발기부전의 신경학적 원인은 체성 또는 자율 신경 장해, 골반 종양, 육아종, 외상등이다. 비뇨기학적 발기부전의 원인으로는 영구적인 전립선 절제, 국소 외상, 종양, 페이로니병 등을 들 수 있다. 또한 전술한 바와 같이, 발기부전 사례의 상당한 비율은 혈관형성과 관련되어 있다.
남성 발기부전 사례중 절반 정도는 그 장애에 대해 용이하게 접근할 수 없는 유기적인 원인이 존재하기 때문에 심인성인 것이다. 발기부전의 배경이 되는 유기 적인 원인이 있는 것으로 나타나는 경우조차도, 심리학적인 요인들이 그러한 장애에 작용을 할 수 있다.
본 발명은 급속 용해성의 경구투여 제제를 사용하여 혈관작용제를 혈류에 투여하므로써 필요에 따라 발기 반응의 순환상의 특징을 개질하기 위해 고안된 것이다.
혈관확장제로서 전신 효능이 있는 것으로 입증된 다수의 혈관작용제를 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있다. 유용한 혈관확장 약물로서는 일반적으로 α-아드레날린성 길항물질, 교감신경 흥분성 아민 및 혈관 평활근의 직접 이완을 나타내는 약제로서 분류되는 것들을 들 수 있다. α-아드레날린성 길항물질의 예로서는 펜톨라민 염산염, 펜톨라민 메실레이트, 페녹시벤즈아민, 톨라졸린, 디벤아민, 요힘빈 등을 들 수 있다. 펜톨라민 메실레이트가 본 발명의 바람직한 실시에 유용한 바람직한 α-아드레날린성 약제이다. 본 발명의 방법에 유용한 교감신경흥분성 아민의 예로서는 닐리드린을 들 수 있으며, 기타 혈관확장작용을 갖는 교감신경층분성 아민을 사용할 수도 있다.
니코틴산(또는 니코티닐 알콜)은 본 발명을 실시하는데 있어서 유용한 직접적인 혈관확장 작용을 갖는다. 또한, 혈관확장작용을 가지며 해면체내에 단독으로 또는 펜톨라민과 같은 기타 약물과 함께 직접 주사하므로써 남성 발기부전을 치료하는데 사용되고 있는 비-특이성 평활근 이완제인 파파베린을 사용할 수도 있다. 니트로글리세린 및 아밀 질산염과 같은 유기 질산염은 평활근을 이완시킬 수 있기 때문에 혈관확장 작용을 갖는 것으로 입증된 바 있으므로, 본 발명에 사용하기에 유용하다. 본 발명을 실시하는데 유용한 기타 혈관작용제로서는 티목사민, 이미프라민, 베라파밀, 나프티드로푸릴 및 이속스수프린을 들 수 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 제제는 필요에 따라 발기 능력을 신속하게 향상시키기 위한 1 회 투여 용량을 제공하므로써 연속적인 치료에 대한 필요성을 배제한다.
본 발명에 의하면, 혈관확장제는 급속 용해성 정제, 급속 용해성 츄잉 정제, 용액, 발포 제제, 및 약제의 1 회 용량의 투여후에 단시간내에(필요에 따라) 발기 능력을 향상시킬 수 있도록 혈류에 혈관확장성 물질을 신속하게 주입시킬 수 있는 기타 경구 투여 제제의 제형으로 경구 투여된다.
따라서 본 발명의 제제 및 방법은 보다 간편하며, 약물의 연속적 또는 매일 투여의 결과로서 야기될 수 있는 부작용을 극소화시키도록 도모한다. 또한, 본 발명의 방법에 의하면 혈관확장제를 해면체내에 주사하는 것과 같은 종래의 방법에 비해 보다 큰 성 행위의 자발성을 제공할 수 있다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 첨부된 청구의 범위에 의해 정하여지는 본 발명의 보호범위를 한정하지 않는다.
실시예 1 은 혈관확장제의 경구 투여를 위한 급속 용해성 제제를 설명한 것이다. 실시예 2 는 급속 용해성 경구 제제를 사용하여 투여했을 때 펜톨라민 메실레이트의 생체이용율을 설명한 것이다. 실시예 3 은 펜톨라민의 급속 용해성 경구 제제의 투여가 남성 발기 능력에 미치는 영향을 설명한 것이다. 실시예 4 는 사람의 성적 반응을 조정하는데 유용한 기타 혈관확장제를 설명한 것이다. 실시예 5 는 여성의 발기 반응을 조정하는데 있어서 본 발명을 실시한 경우를 설명한 것이다.
실시예 1
혈관확장제의 경구 투여를 위한 급속 용해성 제제
본 발명은 신속하게(필요에 따라) 성적 자극에 반응하는 개선된 발기 능력을 개시할 수 있도록 혈관확장제를 전신 혈류에 신속하게 전달하기 위한 급속 용해성 경구 투여 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 성적 자극에 반응하여 발기 능력을 필요에 따라 향상시키기 위한 다른 경구 투여 제제, 예를 들면 츄잉 정제, 발포 제제, 용액, 로진즈, 트로키, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 젤라틴 유형 또는 다른 유형일 수 있는 캡슐화된 분말에 관한 것이다.
펜톨라민 메실레이트를 포함하는 급속 용해성 정제의 일례를 하기 표 1 에 제시하였다.
mg/정제
펜톨라민 메실레이트, USP 40
이산화 규소, NF 8
스테아르산, NF 4
젖당, NF 212
미정질 셀룰로즈, NF 120
크로스카멜로즈 나트륨, NF 16
총 정제 중량 400
상기 표 1 에 제시된 성분들(및 이하에 제시된 정제 제제에 사용된 것들)을 미분쇄하고 충분히 혼합한 후에, 총 중량이 약 400mg 인 정제로 압착 성형하였다. 혼합 및 정제 성형의 다른 방법들을 당업자라면 용이하게 알 수 있을 것이다. 이와 같은 방법으로 제조된 정제의 물리적 특성으로는, 평균 경도 10.7Kp, 평균 두께 약 0.20 인치 및 평균 붕괴 시간 약 0.71 분을 들 수 있다.
표 1 에 나타낸 바와 같이, 붕괴제인 크로스카멜로즈 나트륨(FMC 코오포레이션에서 상표명 Ac-Di-Sol 로 시판함)을 사용하여 정제의 용해를 가속화시켰지만, 후술하는 것과 같은 다른 붕괴제를 사용하여 유사한 효과를 달성할 수도 있다.
본 발명을 실시하는데 유용한 정제는 기타 약학적 부형제, 약학적 허용 염류, 담체, 및 당분야에 공지된 기타 물질을 포함할 수 있다. 완충제, 방향제, 및 불활성 충전제, 예를 들면 젖당, 수크로오스, 옥수수 전분, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 사용할 수도 있다. 붕괴제, 예컨대 감자 전분 및 진통제 산 및 기타 시판되는 붕괴제, 예를 들면 Explotab(등록상표) 나트륨 전분 글리콜레이트, Polyplasdone XL(등록상표) 크로스포비돈 NF, Starch 1500(등록상표) 초기젤라틴화 전분 NF 를 사용할 수도 있다. 또한 기싱거 등의 문헌 [A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants, Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5):511-536(1980)]에는 기타 붕괴제 및 정제의 붕괴 시간을 특정하는 방법이 개시되어 있으며, 그 기술내용은 본 명세서에 참고 인용하였다. 또한 정제의 붕괴 시간을 측정하는 방법은 [European Pharmacopeia 1980] 에도 설명되어 있으며, 이 또한 본 명세서에 참고 인용하였다. 본 발명을 실시하는데 바람직한 붕괴 시간은 약 20 분 미만이다. 붕괴 시간은 2 분 이하인 것이 더욱 바람직하다. 용해 시간이 1 분 미만인 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 용해 시간은 혈관확장제 자체의 약력학적 성질에 좌우될 수 있다.
본 발명을 실시하는데 유용한 제제는, 그 제제가 신속한 용해 및 활성 성분(들)의 향상된 생체이용율 특성을 유지하는 한 다양하게 사용할 수 있다.
급속 용해성 정제 제제의 다른 예가, 본 명세서에 참고 인용한 페블리 등의 미국 특허 제 5,298,261 호('261 특허)에 개시되어 있다. '261 특허에서는 약물 및 매트릭스의 평형 빙점 이하이되 그 붕괴 온도 이상인 온도에서 진공 건조된 매트릭스 네트웍을 포함하는 급속 용해성 정제를 개시하고 있다. 상기 '261 특허에 개시된 매트릭스 네트웍은 고무, 탄수화물 및 약물을 포함하는 것이 바람직하다. 고무로서는 아카시아, 구아, 크산틴, 카라기난 또는 트라가칸트가 바람직하다. '261 특허에 개시된 바람직한 탄수화물로서는 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스, 말토덱스트린 또는 옥수수 시럽 고체를 들 수 있다.
또 다른 급속 용해성 제제가 본 명세서에 참고인용한 에카노우의 미국 특허 제 5,079,018 호('018 특허)에 개시되어 있다. '018 특허에는 약물을 포함하는 급속 용해성 담체, 수용성이고 수화가능한 겔 또는 포옴 형성 물질, 바람직하게는 단백성 물질을 개시하고 있다.
상기 제제들은 예시적으로 열거한 것일 뿐, 당업자들이라면 다른 급속 용해성 제제를 명백히 파악할 수 있을 것이다.
실시예 2
급속 용해성 경구 투여 제제로서의 펜톨라민 메실레이트의 생체이용율
경구 투여용 급속 용해성 정제의 제형으로 투여했을 때 40mg 용량의 펜톨라민 메실레이트의 생체이용율을, 표준 방출형 경질 정제로서 경구 투여했을때의 펜톨라민 메실레이트의 생체이용율과 비교하기 위해 사전 연구를 수행하였다.
40mg 의 펜톨라민 메실레이트를 함유한 급속 용해성 정제는 표 1 에 제시된 바와 같이 제조하였다. 40mg 의 펜톨라민 메실레이트를 함유하는 표준 방출형 경질 정제는 다음과 같이 제조하였다.
mg/정제
펜톨라민 메실레이트, USP 40
이산화 규소, NF 8
스테아르산, NF 4
이염기성 인산 이칼슘, USP 228
미정질 셀룰로즈, NF 120
총 정제 중량 400
정제는 직접 압착에 의해 성형하였다. 표 2 에 의거하여 제조한 정제의 물리적 특성으로는, 경도 11.5Kp, 평균 정제 두께 0.16 인치, 및 평균 붕괴 시간 약 26.33 분을 들 수 있다.
예비 연구에서는, 지원자 그룹을 대상으로 하여 1회 투여량인 40mg의 펜톨라민을 급속 용해성 정제 또는 표준 방출성 경질 정제 형태로 투여하였다.
상기 제제를 투여하기 전, 그리고 투여한지 0.25, 0.50, 0.75, 1.00, 1.5 및 2시간 후에 각 개체로부터 5㎖의 혈액 샘플을 취하고, 다음과 같이 전자 포착 검출기가 설치된 가스 크로마토그래피를 사용하여 펜톨라민의 혈장내 수준을 검사하였다.
알칼리화된 사람의 헤파린 처리 혈장으로부터 펜톨라민(시바 가이기 아게) 및 내부 기준인 BA11038(시바 가이기 아게)를 톨루엔중의 5% 이소프로필 알콜을 사용하여 추출하였다. 산용액(예, 0.05M 설폰산)을 사용하여 유기 층으로부터 해당 화합물을 역 추출하고, 다시 알칼리화 시킨 후, 톨루엔중의 5% 이소프로필 알콜로 추출하였다. 이어서, 유기 용매를 증발시킨 후, 건조된 추출물은 헥산으로 재구성하여 헵타플루오로부티릴이미다졸로 유도화 하였다. 이어서 추출물을 세척한 후 헥산으로 재구성시켰다. 이어서, DB-5 광공 모세관 칼럼 및 전자 포착 검출기가 설치된 가스 크로마토그래피내로 주입하여 분석하였다. 이 방법에 의한 펜톨라민 농도의 직선 범위는 5-400ng/ml이며, 정확한 측정치의 하한치는 5ng/㎖이었다. 펜톨라민의 수준은, 상기된 방법을 사용하여 처리된 용액중의 공지된 펜톨라민 농도를 사용하여 작성한 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
표 3은, 표 2에 제시된 표준 방출성 경질 정제중의 40mg 용량의 펜톨라민 메실레이트를 투여한 지원자에 있어서 투여한 후 각 시간대별의 혈장중의 펜톨라민 농도를 제시한 것이다.
표준 방출성 경질 정제중의 40mg 펜톨라민 메실레이트 투여후 개인별 및 평균적 혈장 펜톨라민 농도(ng/㎖)
지원자 0.25시간후 0.50시간후 0.75시간후 1.00시간후 1.50시간후 2.00시간후
1 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
2 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 8.3
3 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
평균 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.8
표준편차 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 4.8
C.V.(%) 0 0 0 0 0 171
S.E.M. 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.8
N. 3 3 3 3 3 3
최소치 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
최대치 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 8.3
표 3에서 알 수 있듯이, 정량가능한 펜톨라민의 수준은 시험한 3명의 지원자중 오직 한명에서만 검출되었으며, 정제 투여 2시간 후에야 검출되었다.
그러나, 하기 표 4에서 볼 수 있듯이, 표 1에 제시된 바와 같이 40mg 용량의 펜톨라민 메실레이트를 급속 용해성 정제 형태로 동일한 지원자에게 투여한 경우에는, 투여 0.25시간 후에 정량적 수준의 펜톨라민이 검출되었으며, 최고 수준은 투여한지 0.5시간 내지 0.75시간 사이에 나타난 반면, 투여한 지 1.5시간 내지 2.0시간에는 정량적 수준 이하로 저하되었다.
급속 용해성 정제중의 40mg 펜톨라민 메실레이트 투여후 개인별 및 평균적 혈장 펜톨라민 농도(ng/㎖)
지원자 0.25시간후 0.50시간후 0.75시간후 1.00시간후 1.50시간후 2.00시간후
1 14.0 22.6 17.9 13.7 6.2 5.0
2 11.2 15.9 14.7 12.6 6.6 5.0
3 13.7 13.2 10.3 9.9 7.2 5.0
평균 13.0 17.2 14.3 12.1 6.7 0.0
표준편차 1.5 4.8 3.8 2.0 0.5 0.0
C.V.(%) 11.5 27.9 26.6 16.5 7.5 0
S.E.M. 0.9 2.8 2.2 1.2 0.3 0.0
N. 3 3 3 3 3 3
최소치 11.2 13.2 10.3 9.9 6.2 5.0
최대치 14.0 22.6 17.9 13.7 7.2 5.0
펜톨라민 메실레이트를 급속 용해성 경구 제제로 투여한 경우, 표준 방출성 경구 제제에 비해 펜톨라민 메실레이트가 혈류내로 보다 급속히 흡수된다는 점을 입증해주는 상기 제시된 데이터에 비추어, 상기된 급속 용해성 경구 제제(40mg 펜톨라민 메실레이트)로 투여된 몇몇 투여량의 펜톨라민 메실레이트의 생체 이용율에 대해 보다 광범위하게 연구하였다. 제제는 다음과 같이 제조하였다:
mg/정제
펜톨라민 메실레이트, USP 20
이산화 규소, NF 8
스테아르산, NF 4
젖당, NF 232
미정질 셀룰로즈, NF 120
크로스카멜로즈 나트륨, NF 16
총 정제 중량 400
mg/정제
펜톨라민 메실레이트, USP 60
이산화 규소, NF 8
스테아르산, NF 4
젖당, NF 192
미정질 셀룰로즈, NF 120
크로스카멜로즈 나트륨, NF 16
총 정제 중량 400
성분들을 혼합한 후, 직접 압축법을 통해 정제를 제조하였다. 표 5 및 표 6에 따라 제조된 정제의 특성은 표 1에 따라 제조된 정제에 대해 기재된 바와 매우 유사하였다.
이 연구에서는, 의학적 병력 및 물리적 검사를 기초로 하여 7명의 남성 지원자를 선택하였다. 모든 환자는 발병 기간이 3 내지 4년 미만인 유기 병인학적 발기부전증을 가지고 있다.
이 연구에서는, 지시된 용량의 펜톨라민 메실레이트의 상기된 제제중 하나를 남성 대상에게 투여하였다. 약물 투여 이전 및 투여한 지 0.083, 0.125, 0.167, 0.250, 0.50, 0.750, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 6.0, 및 8시간후에, 각 환자로부터 5㎖의 혈액을 채취하고, 상기된 바와 같이 펜톨라민의 혈장내 수준을 측정하였다.
표 7, 8 및 9는 이들 연구의 결과를 나타낸 것이다.
표 7은, 표 5에 제시된 바와 같이 급속 분해성 경구 정제중의 20mg 용량의 약물을 투여한 후 혈장내 펜톨라민 메실레이트의 수준을 나타낸 것이다.
펜톨라민 메실레이트 20mg 급속 용해성 정제에 대한 개인별 및 평균적 혈장 펜톨라민 농도(ng/mL)
지원자 0.000시간 0.083시간 0.125시간 0.167시간 0.250시간 0.500시간
1 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 6.7
2 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 8.1
3 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
4 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
5 5.0 5.0 5.0 5.0 8.2 6.6
6 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
7 5.0 5.0 5.0 5.0 10.3 16.7
평균 0.0 0.0 0.0 0.0 2.6 5.4
표준 편차 0.0 0.0 0.0 0.0 4.6 6.1
C.V.(%) 0 0 0 0 177 113
S.E.M. 0.0 0.0 0.0 0.0 1.7 2.3
N. 7 7 7 7 7 7
최소치 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
최대치 5.0 5.0 5.0 5.0 10.3 16.7
0.750시간 1.000시간 1.500시간 2.000시간 4.000시간 6.000시간 8.000시간
9.6 11.4 7.8 6.2 5.0 5.0 5.0
6.0 5.0 5.9 5.0 5.0 5.0 5.0
9.0 9.1 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
5.0 5.0 7.7 5.0 5.0 5.0 5.0
5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
5.0 5.0 7.1 5.0 5.0 5.0 5.0
10.9 7.2 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
5.1 4.0 4.1 0.9 0.0 0.0 0.0
5.0 5.1 3.9 2.3 0.0 0.0 0.0
98.0 128 95.1 256 0 0 0
1.9 1.9 1.5 0.9 0.0 0.0 0.0
7 7 7 7 7 7 7
5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
10.9 11.4 7.8 6.2 5.0 5.0 5.0
표 7에서 볼 수 있듯이, 평균 혈장 펜톨라민 수준은 약 5.4ng/㎖에서 최고를 이루고, 0.25 내지 0.50 시간에서 최고를 이룬 후, 0.50 내지 0.75시간에서부터 펜톨라민 수준이 저하되기 시작했다.
표 8은, 표 1에 제시된 바와 같이 40mg의 용량을 급속 용해성 경구 제제로 투여한 후 펜톨라민의 평균 혈장 수준을 나타낸 것이다.
펜톨라민 메실레이트 40mg 급속 용해성 정제에 대한 개인별 및 평균 혈장 펜톨라민 농도(ng/mL)
지원자 0.000시간 0.083시간 0.125시간 0.167시간 0.250시간 0.500시간
1 5.0 5.0 5.0 5.0 8.2 38.2
2 5.0 5.0 5.0 6.1 13.0 20.1
3 5.0 5.0 5.0 5.0 8.0 20.6
4 5.0 5.0 5.6 5.4 8.2 11.8
5 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
6 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
7 5.0 5.0 5.0 5.0 6.8 26.2
평균 0.0 0.0 0.8 1.6 6.3 16.7
표준 편차 0.0 0.0 2.1 2.8 4.7 13.9
C.V.(%) 0 0 263 175 74.6 83.2
S.E.M. 0.0 0.0 0.8 1.1 1.8 5.3
N. 7 7 7 7 7 7
최소치 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
최대치 5.0 5.0 5.6 6.1 13.0 38.2
0.750시간 1.000시간 1.500시간 2.000시간 4.000시간 6.000시간 8.000시간
25.9 16.3 11.6 8.7 6.3 5.0 5.0
13.5 10.0 10.0 7.7 5.0 5.0 5.0
15.9 14.3 13.7 9.6 5.0 5.0 5.0
17.9 15.3 10.6 9.2 5.3 5.0 5.0
5.0 5.0 9.7 9.3 5.0 5.0 5.0
11.0 15.1 17.0 11.4 5.0 5.0 5.0
NS 20.0 14.4 10.8 5.0 5.0 5.0
14.0 13.1 12.4 9.5 1.7 0.0 0.0
8.6 6.4 2.7 1.2 2.8 0.0 0.0
61.4 48.9 21.8 12.6 165 0 0
3.5 2.4 1.0 0.5 1.1 0.0 0.0
6 7 7 7 7 7 7
5.0 5.0 9.7 7.7 5.0 5.0 5.0
25.9 20.0 17.0 11.4 6.3 5.0 5.0
이들 데이터는, 펜톨라민의 평균 혈장 수준이 약 16.7ng/㎖에서 최고를 이루고 투여 약 0.5시간 후 지점에서 최고를 이루는 한편, 정량적 약물 수준은 투여후 2시간 정도 지속되었는데, 2명의 환자는 투여후 4시간동안 정량적 수준을 나타내 보였다.
표 9는, 표 6에 제시된 급속 용해성 경구 제제중의 60mg 용량의 펜톨라민 메실레이트를 투여한 후 혈장중의 개인별 및 평균 혈장 펜톨라민 농도를 나타낸 것이다.
펜톨라민 메실레이트 60mg 정제에 대한 개인별 및 평균 혈장 펜톨라민 농도(ng/mL)
지원자 0.000시간 0.083시간 0.125시간 0.167시간 0.250시간 0.500시간
1 5.0 5.0 5.0 5.0 8.1 20.1
2 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 42.2
3 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 15.4
4 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
5 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 20.1
6 5.0 5.0 5.0 5.7 11.8 12.8
7 5.0 5.0 5.0 5.3 24.6 49.7
평균 0.0 0.0 0.0 1.6 6.4 22.9
표준 편차 0.0 0.0 0.0 2.7 9.4 17.3
C.V.(%) 0 0 0 169 147 75.5
S.E.M. 0.0 0.0 0.0 1.0 3.6 6.5
N. 7 7 7 7 7 7
최소치 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
최대치 5.0 5.0 5.0 5.7 24.6 49.7
0.750시간 1.000시간 1.500시간 2.000시간 4.000시간 6.000시간 8.000시간
15.5 13.4 16.3 18.6 12.4 5.3 5.0
41.0 25.1 17.2 13.7 8.1 5.0 5.0
38.2 43.8 27.7 16.3 7.1 5.0 5.0
13.7 32.1 23.5 14.6 8.0 5.0 5.0
18.4 12.2 10.3 6.7 5.0 5.0 5.0
21.2 17.4 25.2 13.5 5.8 5.0 5.0
46.1 37.7 25.3 16.7 8.3 5.0 5.0
27.7 26.0 20.8 14.3 7.1 0.8 0.0
13.5 12.3 6.3 3.8 3.7 2.0 0.0
48.7 47.3 30.3 26.6 52.1 250 0
5.1 4.6 2.4 1.4 1.4 0.8 0.0
7 7 7 7 7 7 7
13.7 12.2 10.3 6.7 5.0 5.0 5.0
46.1 43.8 27.7 18.6 12.4 5.3 5.0
표 9의 결과는, 급속 용해성 경구 제제중의 60mg의 펜톨라민을 투여받은 환자중의 혈장 수준은 약 2.27ng/㎖에서 최고를 이루고, 투여후 약 0.75시간 지점에서 최고를 이루는 한편, 정량적 약물 수준은 투여후 4시간 이상동안 혈장중에 유지되었음을 보여준다.
상기된 연구는 급속 용해성 제제를 사용하여 수행하였으나, 활성 혈관 확장제의 급속한 흡수 및 상응하는 발기 능력의 향상을 가능케 하는 다른 제제들도 역시 본 발명의 영역내에 포함된다. 예를 들어, 본 발명에는 또한 표 10에 제시된 츄잉 정제도 포함된다.
mg/정제
펜톨라민 메실레이트, USP 40
이산화 규소, NF 12
스테아르산, NF 12
젖당, NF 100
스윗트렉스 348
아스파탐 40
프로스윗 8
페퍼민트 플레이버 #860-172 40
총 정제 중량 600
실시예 3
펜톨라민 메실레이트의 금속 용해성 경구 제제의 투여가 남성의 발기 능력에 미치는 영향
펜톨라민 메실레이트의 금속 용해성 경구 제제가 발기 능력에 미치는 효력을 시험하기 위해, 1회의 블라인드 시험을 수행하였다.
모든 환자는 유기 병인적 발기부전 증세를 보였다. 환자는 3 내지 4년 미만의 지속 기간을 두고 이루어진 물리적 관찰 및 의학적 병력을 기초로 한 시험에 병입시키기 위해 선별하였다. 각 환자에게는 2개의 정제, 즉 40mg의 펜톨라민 메실레이트를 함유한 급속 용해성 정제(표 1) 및 펜톨라민 메실레이트가 함유되지 않은 위약 정제를 제공하였다.
성교를 시도하기 전 20 내지 30분에 환자에게 1개의 정제를 복용하도록 하였다. 첫 번째 정제를 사용한 후 1일 이상이 지나고, 환자에게 두 번째 정제로써 반복 처치하였다.
환자에게는 정제를 복용하기 전에 알콜을 섭취하지 않도록 부탁하고, 성적 자극없이는 발기를 기대하지 않도록 말해두었다. 환자에게는, 정제가 효과적인 것으로 판명되었는지와, 발기후 질내에 삽입되었는지 또는 질내에 삽입되기에는 발기가 불충분하게 이루어졌는지의 결과를 보고하도록 하였다. 또한 환자에게는 부작용도 보고하도록 하였다. 이 연구의 결과는 표 10에 제시하였다.
그룹 정제 A(약물) 정제 B(위약)
S U S U
A 2 2 0 4
B 1 3 0 4
합계 3 5 0 8
S = 질내 삽입되기에 충분히 발기가 이루어짐
U = 질내 삽입되기에는 불충분하게 발기가 이루어짐
표 11에 제시된 바와 같이, 급속 용해성 경구 제제를 투여받은 A그룹내 환자의 50%는 약물 투여 후 30분 이내에 질내 삽입되기에 충분할 정도의 발기가 이루어질 수 있은 반면, 그룹 B내의 환자는 33%가 성공적이었다. 또한, 표 10에 제시된 바와 같이 위약을 투여한 군에서는 응답자가 없었다.
40mg 용량의 펜톨라민 메실레이트를 사용한 경우 유의적인 성공을 이루었으나, 약 5 내지 약 100mg 용량의 펜톨라민도 본 발명의 수행시에는 유용할 것이다.
실시예 4
사람의 성적 반응을 조절하는데 유용한 혈관 활성제
혈관 확장제로서의 입증된 효능을 기초로 하여 본 발명의 실행시 다수의 다른 혈관 활성제를 사용할 수도 있다. 유용한 혈관 확장제로는 α-아드레날린성 길항제, 교감신경 흥분성 아민, 및 혈관 평활근의 직접적인 이완 기능을 수행하는 약물로서 통상 분류되는 것들이 있다.
α-아드레날린성 길항제의 예로는 펜톨라민 염산염, 펜톨라민 메실레이트, 페녹시벤즈아민, 톨라졸린, 디벤아민, 요힘빈 등이 있다. 본 발명의 실행시에는 펜톨라민 메실레이트가 바람직하다. 본 발명의 방법에 유용한 것으로 간주되는 교감신경 흥분성 아민의 예로는 닐리드린이 있으나, 혈관 확장 활성을 가진 다른 교감신경 흥분성 아민도 또한 본 발명에 사용할 수 있다.
니코틴산(또는 니코티닐 알콜)은, 본 발명의 실행시 유용한 직접적인 혈관 확장 활성을 갖는다. 파파베린도 역시, 혈관확장 활성을 가지면서 음경 해면체내에 단독으로 또는 펜톨라민과 같은 다른 약물과 함께 직접 투여함으로써 남성의 발기부전을 치료하는데 사용되는 비-특이적 평활근 이완제이다.
니트로글리세린 및 아밀 질산염과 같은 유기 질산염도 역시, 혈관 평활근을 이완시키는 효력을 통해 혈관 확장 활성이 입증되었다. 본 발명의 실행시 사용되는 다른 혈관 활성 약물로는 티목사민, 이미프라민, 베라파밀, 나프티드로푸릴, 이속스수프린 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 실행시, 이들 혈관 활성제는 급속 용해성 경구 투여제; 또는 다른 제제, 예를 들면 트로키, 로진즈, 츄잉 정제, 발포성 제제, 분말, 용액; 및 혈관확장제를 전신 순환에 급속히 전달시키면서 본 발명의 잇점을 갖춘 다른 제제의 형태로 투여된다.
각 투여경로에 대한 각 혈관 활성제의 적당한 용량은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 본 발명의 각 혈관확장제의 적당한 용량을 결정하기 위해, 당업자는 혈관확장제의 기재된 통상적 용량을 출발 지점으로서 사용할 수도 있다. 시판되는 혈관 확장제의 통상적 경구 용량은, 메디칼 이코노믹 데이터(미국, 몬타빌 뉴저지 소재)에서 매년 발행되는 피지션스 데스크 레퍼런스, 및 시판되는 의학 문헌에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어, Pavabid(등록상표) 경구 파파베린 염산염은 마리온 머렐 다우에서 시판되며, 대개 12시간마다 150mg으로 투여하면 혈관 확장 작용을 한다.
세알에서 시판되는 Calon(등록상표) (베라파밀 염산염)의 경구 투여량은, 개별 환자에게 120mg 내지 약 240mg의 약물을 적정 투여함으로써 결정하며, 구체적 용량은 약물에 대한 개별 환자의 반응에 따라 좌우된다.
Daytohimbin(등록상표) (데이톤 파마슈티칼스), Yocon(등록상표) (팔리세이드 파마슈티칼스), 및 Yohimex(등록상표) (크레이머)로서 시판되는 요힘빈 염산염은 1일 3회에 5.4mg 용량으로 경구 투여한다.
이미프라민 염산염은 가이기에서 Tofranil(등록상표) 로서 시판되며, 1일 50 mg 내지 약 150mg의 총 용량으로 1일 4회 경구 투여한다.
가이기에서 시판되는 이미프라민 파모에이트는 150mg/일의 경구 용량으로 계속 투여한다.
출발 지점으로서 설정된 경구 투여량을 사용하는 경우 구체적 투여 경로의 적정 투여량은, 조르그니오티외 다수의 PCT/US94/09048에 기재된 바와 같이 도플러 초음파 속도계를 사용하여 약물을 투여하기 전에 환자의 생식기 순환중 동맥 혈류의 기준선을 측정함으로써 결정할 수 있다. 온도 기록, 혈량계, 방사능계 또는 섬광 사진계 및 당업계에 공지된 다른 방법과 같은 다른 방법들을 이용하여도 역시 생식기내의 혈류를 측정할 수 있다. 혈류 기준은 이미 설정되었으므로, 본 발명의 제제를 사용하여 각종 투여량으로 각 혈관확장제를 투여한 후 이들이 혈류에 미치는 영향을 측정할 수 있다. 사람의 성적 반응을 조절 또는 향상시키는데 필요한 혈류의 증가도는 개인에 따라 다를 수 있으나, 조르그니오티외 다수의 PCT/US94/09048에 기재된 바에 따르면 용이하게 결정된다. 또한 환자 개인들에 대해서는, 적정 투여량이 결정될 때까지 각 혈관 확장제의 각기 다른 투여량을 적정 투여한다.
혈관의 흐름에 대한 연구에 의하면 또한, 성적 자극에 대한 반응에서 발기능의 향상으로 입증되는 성적 반응의 측정이 함께 이루어질 수 있다.
실시예 5
여성의 성적 반응의 조절
상기 거론된 바와 같이, 남성 및 여성의 생식기의 혈관 해부학과 이러한 혈관 형태로 인한 발기 반응면에는 상당한 유사성이 있다. 남성과 여성 모두, 물리적 또는 심리적 자극이 있는 상태에서 생식기 부근의 동맥내 평활근이 이완됨에 따라 생식기로의 혈류가 증가하는 경우 발기 반응이 일어난다.
본 발명의 방법 및 제제는, 편안한 음경의 삽입이 이루어지기에 충분할 정도의 질내 윤활 작용을 발휘할 정도의 공간이 축소되고, 발기 반응과 관련될 수 있는 다른 성적 반응의 손상 증상을 보이는 성적 반응이 손상된 여성의 발기 반응을 향상시키거나 또는 개선시키는데 사용될 수 있다.
남성의 성적 반응의 경우에서와 같이, 여성의 발기 반응이 임상적으로 진단된 부전 증세가 아닌 경우에는, 본 발명의 방법을 사용하여 정상 여성의 성적 반응을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 요구되는 특징은, 성적 자극에 대한 보다 급속한 반응과, 조직으로의 혈류 증가에 따른 여성 성적 반응의 흥분 및 평탄역 단계와 관련된 감각의 고조를 유발시킬 것이다.
실제로, 본 발명의 방법을 사용한 여성 성적 반응의 향상은 상기된 바와 같이 남성에 대해 기재된 바와 동일한 방식에 따라 이루어진다.
효과적인 혈관 확장 투여량의 혈관확장제를 여성에게 투여한다. 각 혈관확장제의 적정 투여량은, 실시예 4에 기재된 방법을 사용하면 쉽게 결정할 수 있다. 여성의 반응은, 본문에 참고 인용된 매스터스, 더블유. 에이치. 및 죤슨, 브이. 이.의 문헌 [Human Sexual Response, 리틀 브라운 앤드 컴패니, 보스톤(1966)]에 기재된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 도플러 초음파 속도법, 예를 들어 등온 혈류 변환계를 이용한 온도 기록법, 방사능 섬광 사진법, 광혈량 측정법과 당업계에 잘 공지된 다른 방법들을 사용할 수도 있다. 또한, 질의 여성 성적 반응의 특징적인 평탄역 단계인 말단 1/3의 수축의 측정은, 변형 게이지(이에 국한되는 것은 아님) 또는 근육 수축 또는 근육 긴장을 측정하는 다른 장치를 비롯한 당업계에 잘 공지된 방법 및 시설을 사용하여 측정할 수도 있다.
또한, 성적 반응의 향상은, 본 발명의 방법을 통해 혈관확장제를 투여함에 따라 유발되는 감각의 어떠한 변화를 여성 대상자에게 기재하도록 단순히 요구함으로써 보다 주관적인 방식으로 측정할 수도 있다. 이러한 노력이 혈관 확장제의 투여에 직접적인 기여를 하는지의 여부를 확인하기 위해 적당한 위약 대조 실험도 또한 시행해야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예는, 약 5mg 내지 약 80mg의 펜톨라민 메실레이트를 본 발명의 급속 용해성 경구 제제 형태로 성교 이전 약 1 내지 약 1시간 지점 및 성교 직전에 투여하는 것이다. 그러나, 본 발명의 영역내에 포함되는 임의의 혈관확장제를 사용할 수도 있다.
본 발명은 바람직한 구체예를 통해 설명하였으나, 본원에 제시된 예는, 임의의 약리학적 혈관 확장제를 필요에 따라 발기능을 향상시킬 수 있는 경구 투여 제제 형태로 투여한 경우 이 약물이 전신 순환내로 흡수될 수 있다는 본 발명의 영역을 국한시키고자 하는 것은 아니다.

Claims (8)

  1. 성적 반응을 필요에 따라 조절하기에 효과적인 혈관확장제의 양을 사람의 혈류로 전달시킬 수 있는 사람의 성적 반응 조절용 급속 작용성 제제를 제조하는데 혈관확장제를 사용하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 혈관확장제가 펜톨라민 메실레이트, 펜톨라민 염산염, 페녹시벤즈아민, 요힘빈, 니트로글리세린, 티목사민, 니코티닐 알콜, 이미프라민, 베라파밀, 이속스수프린, 나프티드로푸릴, 톨라졸린, 및 파파베린으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제제가 급속 용해되는 경구 투여성 혈관확장 제제를 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 혈관확장제가 펜톨라민 메실레이트인 방법.
  5. 성적 반응을 필요에 따라 향상시키는데 효과적인 양의 혈관확장제를 발기부전 남성의 혈류에 전달시킬 수 있는 발기부전 치료용의 경구 투여성 급속 작용 제제의 제조에 혈관확장제를 사용하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 혈관확장제가 펜톨라민 메실레이트, 펜톨라민 염산염, 페녹시벤즈아민, 요힘빈, 니트로글리세린, 티목사민, 니코티닐 알콜, 이미프라민, 베라파밀, 이속스수프린, 나프티드로푸릴, 톨라졸린, 및 파파베린으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 제제가 급속 용해되는 경구 투여성 혈관확장 제제를 포함하는 방법.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 혈관확장제가 펜톨라민 메실레이트인 방법.
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