SK144894A3 - Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque - Google Patents

Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque Download PDF

Info

Publication number
SK144894A3
SK144894A3 SK1448-94A SK144894A SK144894A3 SK 144894 A3 SK144894 A3 SK 144894A3 SK 144894 A SK144894 A SK 144894A SK 144894 A3 SK144894 A3 SK 144894A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
chloride
Prior art date
Application number
SK1448-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank H Ebetino
Susan M Kaas
Marion D Francis
Dennis G A Nelson
John M Janusz
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/052,695 external-priority patent/US5391743A/en
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of SK144894A3 publication Critical patent/SK144894A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny dusík, na liečenie porúch metabolizmu vápnika a fosfátov, ako i zubného kameňa a plaku
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových fosfonátových zlúčenín, obsahujúcich kvartérny dusík, vrátane bisfosfonátov, fosfonoalkylfosfinátov, fosfonokarboxylátov a fosfonosulfonátov, prednostne sa tento vynález týka bisfosfonátov a fosfonoalkylfosfinátov. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich tieto nové zlúčeniny, ako i spôsobu liečby niektorých metabolických ochorení kostí, charakterizovaných poruchami metabolizmu vápnika a fosfátov za použitia zlúčeniny alebo kompozície podlá tohto vynálezu. Tento vynález sa zvlášť týka spôsobu liečenia a prevencie osteoporózy a artritídy, zvlášť reumatoidnej artritídy a osteoporózy, za použitia zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podlá tohto vynálezu. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich tieto nové zlúčeniny, ako i spôsobov liečenia a prevencie zubného kameňa, plaku a zápalu ďasien. Tento vynález sa tiež zvlášť týka spôsobu liečenia a prevencie zubného kazu a plaku použitím zlúčenín alebo kompozícií podlá tohto vynálezu.
Doterajší stav techniky
Poruchy metabolizmu fosfátov a vápnika
Rada patologických stavov, vyskytujúcich sa u teplokrvných živočíchov, vrátane človeka, súvisí s poruchami metabolizmu vápnika a fosfátov. Tieto stavy môžu byt rozdelené do dvoch skupín:
1. Stavy, ktoré sú charakterizované poruchami uvoľňovania vápnika a fosfátov, vedúce k obecnému alebo miestnemu rednutiu kostí, ako je osteoporóza a Pagetova choroba, alebo výhradne prejavy rovnaké. a sekundárna. Sekundárna identifikovatelného procesu k vysokým koncentráciám vápnika a fosfátov v telesných tekutinách, ako je hyperkalcinémia spôsobená tumormi. Takéto stavy sú niekedy nazývané patologickou demineralizáciou tvrdých tkanív.
2. Stavy, ktoré spôsobujú poruchy, alebo sú dôsledkom porúch pri ukladaní vápnika a fosfátov v tele, ako je artritída, vrátane reumatoidnej artritídy a osteoartritídy. Tieto stavy sú niekdy nazývané patologickými kalcifikáciami.
Prvá z týchto kategórií zahŕňa najbežnejšie ochorenie kostí, ktorým je osteoporóza. Osteoporóza je stav, pri ktorom dochádza k nerovnomerným stratám tvrdého tkaniva kostí, so súčasným vývojom nového tvrdého tkaniva. Osteoporóza môže byt obecne definovaná ako znižovanie množstva kosti, alebo atrofia skeletálneho tkaniva. Kostná dreň a kostné dutiny sa zväčšujú, obsah väzivového tkaniva sa znižuje a kompaktné kosti sa stávajú krehkými. Osteoporóza môže byt ďalej delená na osteoporózu menopauzálnu, senilnú, vyvolanú účinkom liečiv (napr.
adrenokortikoidov, používaných pri steroidnej terapii), vyvolanú účinkom iného ochorenia (artritickú alebo nádorovú) atď., týchto rôznych druhov osteoporózy sú však v podstate Obecne existujú dva typy osteoporózy: primárna osteoporóza je výsledkom iného alebo pôvodcu. Osteoporóza je však približne z 90 % primárna osteoporóza. Táto primárna osteoporóza zahŕňa postmenopauzálnu osteoporózu, osteoporózu z nepožívania, stareckú osteoporózu (postihujúcu väčšinu ludí vo veku 70 až 80 rokov) a idiopatickú osteoporózu postihujúcu mužov a ženy stredného a mladého veku.
V niektorých prípadoch je strata kosti tak velká, že môže spôsobiť mechanické zlyhanie kosti. Tak napríklad nastávajú často u žien, trpiacich postmenopauzálnou osteoporózou, fraktúry kýčla a chrbtice. Môže tiež nastávať kyfóza (abnormálne zakrivenie hrudnej chrbtice).
Predpokladá sa, že príčinou rednutia kostí je nerovnováha v mechanizme remodelácie kostí. Remodelácia kostí nastáva celý život a dochádza pri nej k obnove kostry a uchovávaniu pevnosti kostí. Táto remodelácia kostí spočíva v erózii a následnom vyplňovaní istých miest na povrchu kostí pomocou organizovanej skupiny buniek, nazývaných základné multicelulárne jednotky alebo BMU (basic multicelular units). BMU sa skladajú z osteoklastov, osteoblastov a ich bunkovných prekurzorov. V cykle remodelácie kostí sa kosť na mieste aktivovaného BMU resorbuje pôsobením osteoklastu, čím sa vytvára dutina. Táto dutina sa potom zaplní kosťou pôsobením osteoblastov.
U dospelých je cyklus remodelácie kostí spojený s ich nepatrným ubúdaním v dôsledku neúplného zaplnenia resorpčnej dutiny. V dôsledku toho nastáva i u zdravých dospelých jedincov behom starnutia úbytok kostí. V prípade osteoporózy však môže byť prebytok počtu aktivovaných BMU. Táto zvýšená aktivácia zrýchluje prestavbu kostí, čo má za následok abnormálne rýchly úbytok kostí.
I keď pôvod osteoporózy nie je celkom pochopený, existuje rada rizikových faktorov, ktoré s ňou súvisia. Sú to m.i. nízka telesná hmotnosť, nízky príjem vápnika, nízka telesná aktivita a nedostatok estrogénov.
Súčasné liečenie osteoporózy spočíva hlavne v podávaní vápnika a estrogénov.
Druhou kategóriou, ktorá sa prejavuje stavmi charakterizovanými anomálnym ukladaním vápnika a fosfátov, zahŕňa myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis, a také ochorenia, ako je arthritis (vrátane napr. reumatoidnej artritídy a osteoartritídy), neuritis, bursitis, tendinitis a také stavy, pri ktorých je postihnuté tkanivo náchylné k ukladaniu vápnika.
Vedia osteoporózy môže úbytok kostí nastávať pri reumatoidnej artritíde a osteoartritíde. Rheumatoidná artritída je chronické systémové kĺbové zápalové ochorenie, charakterizované oslabením kĺbnych púzdier a väzív, a nasledujúcou degeneráciou chrupavky, väzív, šliach a kostí, a zároveň vzrastom viskozity synoviálnej tekutiny. Symptómy reumatoidnej artritídy sú slabosť, vyčerpanie, miestne bolesti, stuhlosť a opuchy a deformácie kĺbov. Rheumatoidná artritída sa najčastejšie vyskytuje u žien v štvrtej až šiestej dekáde života.
Pôvod reumatoidnej artritídy zostáva nepoznaný. Existovali domienky, že príčinou sú baktérie a víry. V súčasnej dobe je za pôvodcu reumatoidnej artritídy považovaný Epstein-Barrov vírus (EB vírus).
Súčasná liečba reumatoidnej artritídy je prevažne symptomatická liečba spočívajúca v podávaní nesteroidných protizápalových liečiv. Tento spôsob liečby je väčšinou účinný v raných štádiách reumatoidnej artritídy a je nepravdepodobné, že by potlačil zápal kĺbov, ak prebieha choroba viac než jeden rok. S obmedzeným úspechom boli skúšané zlato, metotrexát, imunosupresíva a kortikosteroidy.
Osteoartritída je naopak typickým nezápalovým onemocnením pohyblivých kĺbov, charakterizovaným degeneráciou a abráziou kĺbovej chrupavky, ako i tvorbou nového kostného tkaniva na povrchu kĺbu. S postupujúcou osteoartritídou dochádza k narušeniu povrchu kĺbovej chrupavky a čiastočky vznikajúce obrusom vnikajú do synoviálnej kvapaliny, čo stimuluje fagocytózu sprevádzanú makrofágmi. Osteoartritídou je teda prípadne indukovaná zápalová reakcia. Obvyklými klinickými symptómami osteoartritídy sú zväčšenie chrupaviek a kostí prstových kĺbov, stuhlost pri precitnutí a bolesti pri pohybu.
Obvyklými symptomatickými liečivami pri osteoartritíde sú analgetiká, protizápalové liečivá, steroidy a fyzikálna terapia.
Zubný kameň a plak
Zubný plak je drsný, pevne ínúci povlak na zuboch, vytváraný slinami, baktériami a časticami stravy, ktorý veími pevne adheruje k povrchu zubov na miestach, kde sa vyskytujú nerovnosti alebo poruchy. Plak môže spôsobovať zápal ďasien alebo kazenie zubov a pokiaľ sa nezabráni jeho hromadeniu, môže byt základom tvorby zubného kameňa, čo je tvrdý kalcifikovaný povlak.
Zubný kameň sa vytvára ukladaním minerálnych látok, hlavne zlúčenín fosforu a vápnika v zubnom plaku, čím vznikajú pevné depozitá vo forme krusty. Zubný kameň sa spravidla vytvára poblíž otvorov slinných kanálikov, na vnútorných stranách spodných rezákov a na zadných stranách horných stoličiek.
Pokial zubný kameň nie je zafarbený alebo odfarbený, má vo svojej konečnej podobe viditelné biele alebo žlté sfarbenie. Vedia toho, že je nevzhladný a esteticky nežiadúci, je zubný kameň neustále potiahnutý plakom. Toxíny v plaku a v zubnom kameni dráždia ďasná a spôsobujú tak zápaly a zostupovanie ďasien, čo môže viest k ďalším komplikáciám.
Bolo navrhnuté mnoho chemických a biologických prostriedkov, zabraňujúcich tvorbe zubného kameňa, alebo odstraňujúcich vytvorený zubný kameň. Chemický spôsob inhibície tvorby zubného kameňa všeobecne spočíva v inhibícii rastu kryštálov, ktorá zabraňuje tvorbe zubného kameňa. Chelatácia iónov vápnika odstraňuje zubný kameň rozpúšťaním vápnika, nie je však vhodná, pretože môže tiež spôsobovať rozpúšťanie kalcifikovaného tkaniva. Mechanické odstraňovanie zubného kameňa je rutinným úkonom, periodicky prevádzaným zubnými lekármi.
Pre liečenie a prevenciu chorôb, spojených s poruchami metabolizmu vápnika a fosfátov, bola navrhnutá rada derivátov fosfónových kyselín. Tak napríklad sú v rôznych prácach, ktoré sú tu uvedené ako odkazy, popísané kompozície, obsahujúce polyfosfonáty, zvlášť difosfonáty, ako je etan-l-hydroxy-1,1-difosfónová kyselina (EHDP), a ich použitie pri inhibícii anomálnych depozícií a vylučovaní vápnika a fosfátov v zvieracích tkanivách. Príslušnými dokumentmi sú patent USA č. 3 683 080, vydaný 8. augusta 1972 a patent USA č. 4 230 700, vydaný 28. októbra 1980, ktorých autorom je v oboch prípadoch Francis, a patent USA č. 4 868 164, vydaný 19. septembra 1989, Ebetino. V rade ďalších dokumentov, ktoré sú tu uvedené ako odkazy, sú popísané heterocyklické substituované fosfónové kyseliny, vhodné na liečenie osteoporózy a/alebo artritídy. Týmito dokumentmi sú patent USA č. 5 071 840, vydaný 10. decembra 1991, Ebetino; patent USA č. 4 104 863, vydaný 10. decembra 1991, Ebetino; patent USA č. 4 868 164, vydaný
19.septembra 1989, Ebetino a koi.; patent USA č. 5 104 863, vydaný 14. apríla 1992, Benedict a koi.; patent USA č. 4 267 108, vydaný 12. mája 1981, Blum a koi.; patent USA
č. 4 746 654, vydaný 24. Č. 4 876 247, vydaný 24. patentová prihláška č. Boehringer Mannheim GmbH;
mája 1988, Breliere a kol.; patent USA októbra 1989, Barbier a kol.; európska 170 228, zverejnená 5. februára 1986, európska patentová prihláška 186 405,
USA č patent patent zverejnená 2. júla 1986, Benedict a Perkins; európska patentová prihláška 298 553, zverejnená 11. januára 1989, Ebertino; patent 4 754 993, vydaný 15. novembra 1988, Bosies a kol.; USA č. 4 939 130, vydaný 3. júla 1990, Jaeggi a kol.; USA č. 4 971 958, vydaný 20. novembra 1990, Bosies a kol.; WO/12017, zverejnené 18. októbra 1990, Dunn a kol.; WO 91/10646, zverejnené 25. júla 1991, R. Youssefyeh a kol.; AU-A-26738/88, zverejnené 15. júna 1989, Jaeggi; AU-A-45467/89, zverejnené 31. mája 1990, Ciba-Geigy.
Patent USA č. 4 208 401, vydaný 17. júna 1980, autor Bauman, popisuje konečne kvartérne amóniové bisfosfonáty, substituované iným než heterocyklickým substituentom, vhodné ako prostriedky proti tvorbe zubného kazu.
DE 40 11 777, zverejnený 18. októbra 1990, autor K. Jaeggi (DE 777), popisuje heterocyklom substituované difosfonáty, pričom tento heterocyklus môže byt ďalej substituovaný nižším alkylom. Tento heterocyklus je spojený s fosfónovou kyselinou mostíkom tvoreným kvartérnym dusíkom, ktorý nie je súčasťou cyklu. Podlá DE 777 tieto zlúčeniny tiež vykazujú výraznú inhibíciu resorpcie kostí a sú preto vhodné pre liečbu osteoporózy, zápalových a degeneratívnych ochorení kĺbov, peridontitis a hyperparatyreoidizmu. Informácie, obsiahnuté v zmienených patentoch a patentových prihláškach sú tu uvedené ako odkaz.
Žiadny z týchto dokumentov však nepopisuje možnosť použitia heterocyklických fosfonátových zlúčenín, obsahujúcich kvarternizovaný dusík pre prevenciu a liečbu osteoporózy, artritídy alebo pre prevenciu zubného kazu, plaku alebo zápalu ďasien.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú osteoprotektívnou aktivitou v mieste narušenia kĺbu pri artritíde, a táto ich aktivita je ďalšou výhodnou vlastnosťou pri liečbe artritídy, vedľa zmienenej schopnosti púheho zmierňovania symptómov zápalového procesu. Termín osteoprotektívna aktivita, ako je použitý v tomto dokumente, znamená aktivitu ovplyvňujúcu priebeh ochorenia kosti a priľahlých mäkkých tkanív v mieste narušenia kĺbu.
Prekvapivo bolo zistené, že heterocyklické fosfonátové zlúčeniny podlá tohto vynálezu, obsahujúce kvarternizovaný atóm dusíka, majú vyššiu liečebnú aktivitu pri liečení a prevencii osteoporózy, artritídy (vrátane reumatoidnej artritídy a osteoartritídy) a zubného kameňa a plaku, než fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce heterocyklus, ktoré kvarternizovaný dusík neobsahujú. Naviac sa tieto zlúčeniny vyznačujú neobvyklými vlastnosťami, čo sa týka rozpustnosti. Zlúčeniny podía tohto vynálezu preto môžu byť lepšie absorbované pri perorálnom podávaní. Čím lepšie je určitá zlúčenina absorbovaná, tým účinnejšia môže byť pri nízkych dávkach. Všeobecne je dávaná prednosť nižším dávkam, pretože pri nich dochádza k zníženiu vedľajších účinkov.
Predmetom tohto vynálezu je preto získanie nových účinnejších zlúčenín na liečenie osteoporózy a účinných ako antiartritické liečivá (zvlášť účinných pri liečení osteoartritídy a reumatoidnej artritídy) a pri liečení a prevencii zubného kazu a plaku. Ďalším predmetom tohto vynálezu je získanie farmaceutických kompozícií, vhodných osteoporózy a artritídy, zvlášť a osteoartritídy.
metódy liečenia a a osteoartritídy.
na liečenie a prevenciu reumatoidnej artritídy Predmetom tohto vynálezu je ďalej poskytnúť prevencie osteoporózy, reumatoidnej artritídy Predmetom tohto vynálezu je konečne liečba a prevencia zubného kazu a plaku.
Tieto a ďalšie predmety tohto vynálezu sú zrejmé z podrobného popisu tohto vynálezu, ktorý nasleduje.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka heterocyklických fosfonátových zlúčenín, obsahujúcich kvartérny dusík a ich farmaceutický akceptovateľných solí a esterov obecného vzorca
kde ma n sú celé čísla v intervale od O do 10, m + n je 0 až 10, a kde (a) Q je kovalentná väzba alebo skupina zvolená z O, s, NR1;
(b) Y je N+(R8)2 alebo C(R1)2 a ak je Y = C(R1)2, aspoň jedna skupina R2 musí byť N+(R8)3;
(c) Z je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický uhlíkový cyklus alebo heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z O, S alebo N;
SO3H alebo P(O)(OH)R4, pričom R4 nesubstituovaný alkyl s 1 po3h2, (d) R je COOH, substituovaný alebo uhlíka;
>1 až 8 atómami (e) každá >6
R9SR6 z SR nesubstituovaných až Cg-alkylov, -OR- , ^21
-NR32, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, skupina Rx je zvolená zo súboru, pozostávajúceho vodíka, hydroxyskupiny, substituovaných alebo -co2r3, -o2cr3, halogénov, -C(O)R3, arylalkylov, nitroskupiny, substituovaných alebo nesubstiovaných arylov, kombinácií uvedených skupín, alebo táto skupina nie je prítomná;
(f) každá skupina R2 predstavuje jeden alebo viac substituentov cyklu Z, nezávisle zvolených zo súboru, pozostávajúceho vodíka, substituovaných alebo 3 z N+(R8)3, SR6
R9SR6
-o2crnesubstituovaných C-j^- až Cg-alkylov, -OR , -CO2R ,3 2, , >2/ >3
-NR',O, -N(R3 )C(0 )R3, -C(0)N(R3)9/ halogénov, hydroxyskupiny,
-C(O)RJ, arylalkylov, nitroskupiny, substituovaných alebo o
nesubstituovaných arylov; (g) každá skupina R je nezávisle zvolená zo súboru pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka a R9SR6;
(h) skupina R5 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, halogénov, SR6, R9SR6, aminoskupiny, hydroxyskupiny a substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, každá skupina R° je pozostávajúceho z H, -C(S)N(R7)2, -C(S)OR7, (i) každá skupina Rb je nezávisle zvolená zo súboru,
-C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR72, pričom R je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný až Cg-alkyl;
(j) ktorákoľvek skupina R8 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 35 atómami uhlíka, substituovaného alebo
Q /T nesubstituovaného fenylu, benzylu, RSR , alebo nie je prítomná;
(k) R9 je substituovaný alebo nesubstituovaný C1~ až Cg-alkyl.
V tomto obecnom vzorci je Z monocyklický alebo polycyklický nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus a Y je N+(R8)2 alebo C(R1)2- Ďalej sú ma n a m+n celé čísla v intervale 0 až 10 a Q je kovalentná väzba, alebo skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, síry alebo NR1. V uvedenom obecnom vzorci je ďalej ktorákoľvek skupina R1 nezávisle zvolená z celej rady substituentov, pričom najviac preferovaným substituentom je R^SR° a vodík. R je substituent na aromatickom cykle, vybraný z rady rôznych substituentov, s výhodou je týmto substituentom N+C(R8)3,
Cj až Cg-alkyl, alkoxyskupina alebo R9SR >2 VxírA ΚΤ+ΛΌθ skupina R2 musí byť N+(R°)3 zo súboru, tvoreného COOH, R4 je nižší alkyl tvoreného rôznymi preferované sú aminoskupina, hydroxyskupina, halogén, Ak je Y - C(R1)2, aspoň jedna Skupina R je nezávisle zvolená SO3H, PO3H2 a P(O)(OH)R4, pričom Skupina R5 je zvolená zo súboru, substituentami, z ktorých najviac vodík, hydroxyskupina, halogény a aminoskupina. Skupina R8 je zvolená zo súboru, tvoreného rôznymi substituentami, z ktorých najviac preferované sú H, -C(O)R a -C(S)R , pričom skupina R sú substituované a nesubstituované C^- až Cg-alkyly. Skupina R8 je zvolená zo súboru, tvoreného substituovanými alebo nesubstituovanými C^- až C35-alkylmi, s výhodou C-^- až Cg-alkyly, substituovaným a nesubstituovaným fenylom, benzylom, alebo R9SR6. R9 je substituovaný alebo nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl, s výhodou až C4-alkyl.
Tento vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií, : obsahujúcich bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podlá tohto 'í !j vynálezu a farmaceutický akceptovatelné pomocné látky. Konečne [í sa tento vynález týka spôsobu liečby alebo prevencie í patologických stavov, pre ktoré sú charakteristické poruchy jl metabolizmu vápnika a fosfátov, ako je osteoporóza, reumatoidná í artritída a osteoartritída u ludí a iných savcov a spôsobov ij liečenia zubného kameňa, plaku, a zápalu ďasien. Táto metóda j zahŕňa podávanie bezpečnej a účinnej dávky zlúčeniny alebo j, ’ kompozície podlá tohto vynálezu postihnutým lud’om alebo savcom.
Definície a použitie termínov
Tento uhľovodíkový reťazec až 8 uhlíkovými atómami
Nasleduje zoznam definícií jednotlivých termínov, používaných v tomto dokumente.
Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov môžu obsahovat rôzne heteroatómy.
Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, pričom tento uhľovodíkový reťazec môže byt nasýtený a obsahovať 1 až 8 uhlíkových atómov a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, 1 až 4 uhlíkové atómy.
môže byť ďalej nenasýtený, s 2 a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, s 2 až 4 uhlíkovými atómami. V súlade s tým, ako je termín alkyl požívaný v tomto dokumente, sú do tohto termínu zahrnuté tiež alkenylové uhľovodíkové reťazce s aspoň jednou dvojnou väzbou a alkinylové uhľovodíkové reťazce s aspoň jednou trojnou väzbou.
Preferovanými alkylovanými reťazcami sú metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl, avšak môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Termín uhlíkový cyklus alebo karbocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický cyklus. Karbocykly môžu byť monocyklické alebo polycyklické. Monocyklické karbocykly obsahujú obecne 3 až 8 atómov, s výhodou 5 až 7 atómov. Polycyklické cykly, skladajúce sa z dvoch cyklov, obsahujú 6 až 16, s výhodou 10 až 12 atómov,
L
Ιι
Ί a tieto útvary, zložené z troch cyklov, obsahujú 13 až 17, s výhodou 14 až 15 atómov.
Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený retazec, pozostávajúci z 3 až 8 členov a obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy.
Termín heterocyklický cyklus alebo heterocyklus, ako je používaný v tomto dokumente, je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický cyklus, ktorý sa skladá z uhlíkových atómov a jedného alebo viac heteroatómov. Heterocykly môžu byť monocyklické alebo polycyklické. Monocyklické cykly obsahujú obecne 3 až 8 atómov, s výhodou 5 až 7 atómov. Polycyklické systémy, skladajúce sa z dvoch cyklov, obecne obsahujú 6 až 16, s výhodou 10 až 12 atómov. Polycyklické systémy, pozostávajúce z troch cyklov, obsahujú obecne 13 až 17 atómov, s výhodou 14 až 15 atómov. Heterocyklický úsek, tvorený cyklami sa môže skladať z heterocyklov alebo heterocyklov a heterocyklický úsek musí obsahovat aspoň Pokial nie je uvedené inak, môžu byt heteroatómami dusík, síra a kyslík.
Aryl je aromatický uhlíkový cyklus. Preferovanými arylmi sú fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl, ale môžu nimi byt i ďalšie skupiny.
Heteroaryl je aromatický heterocyklus. Preferovanými heteroarylovými skupinami sú tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, tiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl, avšak môžu nimi byt i ďalšie skupiny.
Alkoxyskupina je kyslíkový atóm so substituentom, ktorým je uhlovodíkový reťazec, pričom tento uhlovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (napr. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Preferovanými alkoxyskupinami sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a alkyloxyskupina, avšak môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Hydroxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový reťazec, ktorý má hydroxysubstituent (napr. -OH) a ktorý môže mať i ďalšie substituenty. Preferovanými hydroxyalkylskupinami sú hydroxyetyl a hydroxypropyl, avšak môžu nimi byť i ďalšie skupiny.
Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový reťazec karbocyklov. Každý jeden dusíkový atóm. akýmikoľvek ďalšími ä
i,
J i!
i!
s karoboxysubstituentom (napr. COOH), ktorý môže mat dalšie substituenty. Preferovaným karboxyalkylovými skupinami sú karboxymetyl, karboxyetyl a ich kyseliny a estery.
Aminoalkyl je uhľovodíkový reťazec (napr. alkyl), substituovaný aminoskupinou (napr. NH-alkyl), ako je aminometyl.
Aminoalkyl je uhľovodíkový reťazec (napr. alkyl), substituovaný aminoskupinou (napr. -NH-alkyl), ako napr. amionmetyl.
Alkylaminoskupina je aminoskupina s jedným alebo dvoma alkylovými substituentmi, napr. -N-alkyl, ako dimetylamino.
Alkenylaminoskupina je aminoskupina s jedným alebo dvoma alkenylsubstituentmi (napr. -N-alkenyl).
Alkinylaminoskupina je aminoskupina s jedným alkinylsubstituentmi (napr. -N-alkinyl).
Alkyliminoskupina je iminoskupina s jedným alkylsubstituentmi (napr. -N-alkyl-).
Arylalkyl je alkylová skupina, substituovaná arylovou skupinou. Preferovanými arylalkylmi benzyl a fenyletyl.
Arylaminoskupina je aminoskupina substituovaná arylovou skupinou (napr. -NH-aryl).
Aryloxyskupina je kyslíkový atóm s arylsubstituentom (napr. -O-aryl).
Acyl alebo karbonyl je skupina, v ktorej je uhlík viazaný dvojnou väzbou na kyslík, napr. R-C(=O). Preferovaným acylovými skupinami sú acetyl, propionyl, butanoyl a benzoyl, avšak môžu nimi byť i dalšie skupiny.
Acyloxyskupina je kyslíkový atóm s acylovým substituentom (napr. -O-acyl), príkladom je -0-C(=0)-alkyl.
Acylaminoskupina je aminoskupina s acylovým substituentom (napr. -N-acyl, príkladom je -NH-C(=0)-alkyl.
Halogénskupina alebo halogén je skupina odvodená od atómov chlóru, brómu a jódu. Preferovanými halogénskupinami sú skupiny chlórová, brómová a fluórová.
Nižšou uhľovodíkovou skupinou (napríklad nižším alkylom) v zmysle podľa tohto dokladu sa rozumie uhľovodíkový reťazec, ktorý, pokiaľ nie je uvedené inak, je zložený z l až 6, s výhodou z 1 až 4 uhlíkových atómov.
alebo dvoma alebo dvoma
Termín tiosubstituent, (SR6 alebo R9SR6) v zmysle, ktorý je užívaný v tomto dokumente, zahŕňa tioly [-SH], kde R6=H, tioestery [-SC(S)R7], kde R6 = C(S)R7, tiokarbamáty [-SC(O)N(R7)2], kde R6 = C(O)N(R7)2, ditiokarbamáty [=SC(S)O(R7)2], kde R6 = C(S)N(R7)2, tiokarbonáty [=SC(O)OR7], kde R6 = C(O)OR7 a ditiokarbonáty [-SC(S)OR7], kde R6 = C(S)OR7. R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl. Ktorýkoľvek zo SR6 substituentov môže byt ďalej substituovaný skupinou R9, pričom R9 je substituovaný alebo nesubstituovaný C-^- až Cg-alkyl. V súlade s tým sú ďalšími tiosubstituentmi, označenými R9SR6 alkyltioly, alkyltioestery, alkylditioestery, alkyltiokarbamáty, alkylditiokarbamáty alkyltiokarbonáty a alkylditiokarbonáty.
Termín bifosfonát alebo bifosfónová kyselina, v zmysle, ktorý je používaný v tomto dokumente sa vzŕahuje k tým alkylfosfonátom alebo alkylfosfónovým kyselinám, v molekule ktorých sú fosfonátové skupiny pripojené k tomu istému atómu uhlíka, a sú používané alternatívne k termínom difosfonát a difosfónová kyselina. V štruktúrach popisovaných v tomto dokumente, sa skupinou R rozumie POgH^.
Farmaceutický akceptovateľná sol je akákoľvek soi, tvorená katiónom a akoukoľvek kyslou (napríklad karboxylovou) skupinou, tvorená aniónom a akoukoľvek zásaditou skupinou (napríklad aminoskupinou). Rada týchto solí je známa a bola popísaná v dokumente World Patent Publication 87/05297, Johnston a kol., zverejnenom 11. septembra 1987, ktorý je tu uvedený ako odkaz. S výhodou používané katióny sú katióny alkalických kovov (ako napríklad sodíka a draslíka) a katióny kovov alkalických zemín (ako napríklad horčíka a vápnika). S výhodou používané anióny sú halogenidy (ako napríklad chloridy), acetáty a fosfáty.
Termín biohydrolyzovateľný ester znamená ester fosfonátových zlúčenín, obsahujúcich kvartérny dusík, ktorý neruší liečivé účinky týchto zlúčenín, alebo ktorý je človekom alebo inými savcami ľahko metabolizovaný. Rada týchto esterov je známa a bola popísaná v dokumente World Patent Publication 87/05297, Johnston a kol., zverejnenom 11. septembra 1987, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Tieto estery zahŕňajú nižšie alkylestery, nižšie acyloxyalkylestery (ako sú acetoxylmetyl-, acetoxyletyl-, aminokarbonyoxymetyl-, pivaloyloxymetyla pivaloyloxyetylestery), laktonylestery (ako sú ftalydilestery a tioftalidylester), nižšie alkoxyacyloxy- alkylestery (ako sú metoxykarbonyloxymetyl-, etoxykar- bonyloxyetyla izopropoxykarbonyloxyetylestery), alkoxyalkyl- estery, cholinestery a acylaminoalkylestery (ako sú acetamidometylestery).
Ako bolo zmienené vyššie, môžu byť substituenty ďalej substituované. Takej substitúcie sa môže zúčastniť jeden alebo viac substituentov. Týmito substituentmi sú substituenty uvedené v publikácii C. Hansch, A. Leo: Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), ktorá je tu uvedená ako odkaz, avšak môžu nimi byť i substituenty iné. Preferovanými substituentmi sú alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, aminoalkyl (napr.
pod.), kyanoskupina, halogénová skupina, alkoxyacetyl (napr. karboxyetyl a pod.), tioskupina, tiolová skupina, aryl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl a pod.), iminoskupina, tioxoskupina, hydroxyalkylskupina, aryloxyskupina, arylalkylskupina a kombinácie uvedených skupín.
aminometyl a karboxyskupina,
Podrobný popis vynálezu
Heterocyklické fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny dusík.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú alkylfosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny dusík a farmaceutický akceptovatelné soli a estery týchto zlúčenín, v ktorých je uhlíkový atóm, na ktorý je viazaná fosfónová skupina, viazaný na uhlíkový atóm v monocyklické alebo polycyklické heterocyklické časti molekuly. Spojenie uhlíka, na ktorý je viazaná fosfónová skupina, k heterocyklickéj časti molekuly môže byť priame, lí
1ι ij vytvárané kovalentnou väzbou, alebo ním môže byt reťazec dlhý jj 1 až 10 atómov. Ak je toto spojenie vytvárané reťazcom, môže byt í; tento reťazec tvorený výhradne uhlíkovými atómami, alebo ním íj f
J môže byt atóm dusíka alebo reťazec obsahujúci dusík, atóm 'i |! kyslíka alebo reťazec obsahujúci kyslík, atóm síry, alebo j reťazec obsahujúci síru. Uhlíkový alebo dusíkový atóm jj v spojovacom reťazci môžu nezávisle byt buď substituované alebo ! nesubstituované jedným alebo viac substituentmi, vybranými zo skupiny tvorenej metylom, etylom, propylom, SR6 a R9SR6. Prednosť je dávaná prítomnosti nesubstituovaných atómov uhlíka ! a dusíka v reťazci. Prednosť je ďalej dávaná spojkám tvoreným
J jedným atómom, t.j. -CH2-, -NH-, -S- a -O-.
U zlúčenín, v ktorých sú na heterocyklickú časť molekuly viazané atómy síry, dusíka alebo kyslíka, sú tieto atómy síry, dusíka alebo kyslíka viazané k cyklu na uhlíkovom atóme, nie však priamo k dusíkovému atómu cyklu.
Uhlíkový atóm, na ktorý je viazaná fosfonová skupina, môže byť nesubstituovaný (t.j., môžu naň ďalej byt viazané len atómy vodíka), alebo môže byť substituovaný. Na uhlíkový atóm, na ktorý je viazaná fosfonová skupina môže byť viazaná ešte ďalšia fosfonová skupina, čím sú vytvárané bifosfonátové zlúčeniny, na tento atóm môže byť ďalej viazaná fosfonátová skupina a skupina • karboxylová, čím sú vytvárané fosfónokarboxyláty, ďalej môže byť na tento atóm viazaná fosfonátová skupina a sulfonátová skupina, • čím sú vytvárané fosfónosulfonáty, ešte ďalej fosfonátová skupina a skupina fosfinátová, čím sa vytvárajú fosfónoalkylfosfinátové zlúčeniny. Uhlíkové atómy heterocyklu môžu byť buď nesubstituované alebo substituované a to nezávisle buď jedným alebo viacerými substituentmi. Dusíkový atóm v heterocykle môže byť substituovaný (Y=N+(R8)2, alebo byť substituovaný nemusí (Y=C(R1)2), avšak fosfonátová zlúčenina obsahujúca heterocyklus musí obsahovať kvartérny dusíkový atóm aspoň v jednom zo substituentov R2. Preto musí platiť, že buď Y = N (R )2, alebo aspoň jeden zo substituentov R musí byt n+(r8)2.
Heterocyklické nasýtené alebo nenasýtené fosfonátové zlúčeniny podlá tohto vynálezu, obsahujúce kvartérny dusíkový atóm, a ich farmaceutický akceptovateľné soli majú teda obecný vzorec:
Z nasýtený, nenasýtený alebo polycyklický uhlíkatý alebo
V tomto aromatický obecnom vzorci je monocyklický alebo heterocyklický cyklus, obsahujúci kvartérny dusíkový atóm. Zmienený heterocyklický cyklus obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené z kyslíka, síry alebo dusíka.
Skupina Z, obsiahnutá v látke podlá tohto vynálezu, môže byt heterocyklus, pričom tento heterocyklus môže obsahovať jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupín, pozostávajúci z O, S alebo N, a aspoň jeden z týchto atómov môže byť kvartérny dusík. Skupina Z môže byť monocyklický, heterocyklický alebo uhlíkatý cyklus s 3 až 8 atómami, alebo môže byt polycyklický, heterocyklický alebo uhlíkatý cyklus so 7 až 17 atómami. Zmienená polycyklická skupina môže obsahovať buď dva alebo viac heterocykly, dva alebo viac uhlíkaté cykly, jeden uhlíkatý cyklus a jeden alebo viac heterocykly, alebo jeden heterocyklus a jeden alebo viac uhlíkaté cykly. Preferované heterocyklické skupiny Z obsahujú aspoň jeden kvarternizovaný dusíkový atóm a týmito preferovanými skupinami Z sú: pyrimidínium, piperidínium, pyridínium, chinolínium, pyrrolopyridínium, chinoxalinium a imidazopyridínium.
V tejto obecnej štruktúre je Y člen cyklickej skupiny Z a môže ním byť N+(R8)2 alebo C(R1)2· Q je kovalentná väzba (s výhodou jednoduchá väzba), alebo skupina zvolená z kyslíka, -NR1-, alebo síry. mana m+nsú prirodzené čísla od 0 do
10, pričom sú preferované tie hodnoty ma n, pre ktoré platí m + n = 0 alebo 1. Q môže byť kovalentnú väzba, kyslík, síra, alebo -NR1, pričom Q je s výhodou kovalentnú väzba, m + n = 0, 1, 2 alebo 3. Skupiny R, môžu podlá tohto dokumentu byť COOH, je C^- až Cg-alkyl, alebo je zvolený zo vodíka, halogénu, C-^- až Cg-alkylov, alebo
SO3H, PO3H2, alebo P(O)(OH)R\ kde s výhodou PO3H2, alebo P(O)(OH)R4.
Substituent R1 buď skupiny pozostávajúcej substituovaných alebo arylalkylov, je prítomný, >6 nie
Z kJXX , nesubstituovaných
SR
R9SR6 nitroskupiny, substituovaných
-co2r-o2crnesubstituovaných arylov, hydroxyskupiny, -OR'
-NR32z -N(R3)C(0)(R3)2, -C(O)R3 a ich kombinácií, pričom RJ je
Cj- až Cg-alkyl. R6 je H,
-C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR7, -C(S)NR7, substituent R7 buď nie je prítomný, alebo je ním vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný
Caž Cg-alkyl. Ak je ďalej heterocyklickou fosfonátovou zlúčeninou obsahujúcou kvartérny dusíkový atóm tioderivát, je preferovaným R6 -C(S)R7 alebo -C(O)R7.
Ak je však n = 0 a Q kyslík, síra alebo dusík, potom R5 je q r zvolený zo skupiny pozostávajúcej z R SR alebo z alkylov s 1 az 8 uhlíkovými atómami.
-C(S)OR7, -C(O)OR7, kde
S výhodou sú pozostávajúcej z nesubstituovanej (N,N-dimetyl)aminoakceptovatelných solí, substituenty RJ vodíka, chlóru, aminoskupiny, zvolené zo skupiny etylu, hydroxyskupiny, (N-mety1)aminoskupiny, skupiny, -COOH a príslušných farmaceutický
-CONH2. Výhodnejšie sú 6
-co2ch3 substituenty R zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo SR
Q Zľ ,
R SR , vodíka, metylu, chlóru, aminoskupiny a hydroxyskupiny. Najvýhodnejšie je R1 SR6, R9SR6, vodík, hydroxyskupina alebo aminoskupina.
Heterocyklus, obsiahnutý v molekule látok podlá tohto vynálezu, môže byt nesubstituovaný alebo substituovaný na uhlíkových atómoch nezávisle jedným alebo viacerými substituentmi R2. Skupiny R2 môžu byť na tom istom uhlíku, alebo na rôznych uhlíkoch heterocyklu.
Skupiny R2 sú teda substituenty na jednom alebo na viac uhlíkových atómoch heterocyklickej skupiny, ktoré sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N+(R8)3, SR®, R6SR6, vodíka, hydroxyskupiny, halogénu, alkylu s jedným až ôsmimi uhlíkovými atómami, -OR3, COOR3, -O2CR3, -NR32, -N(R3)C(O)R3
-C(O)N(O)(R3)2, -C(O)R3, nitroskupiny, arylalkylu, substituovaných a nesubstituovaných arylov a kombinácií týchto skupin, pričom R3 je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl alebo R9SR6.
Preferované substituenty R2 sú nezávisle zvolené zo súboru tvoreného N+(R8)3, SR6, R6SR6, vodíka, metylu, etylu, hydroxyskupiny, halogénu, nesubstituovanej aminoskupiny, (N-metyl)aminoskupiny, (N,N-dimetyl)aminoskupiny, chlóru, metoxyskupiny, etoxyskupiny, nitroskupiny, -COOH, -COOCH3, , 'J
-CONH2 a ich kombinácii. Viac preferovane substituenty R su nezávisle zvolené z SR6, R6SR6, vodíka, metylu, aminoskupiny, chlóru, metoxyskupiny, hydroxyskupiny a ich kombinácií. Najviac preferované substituenty R2 sú nezávisle zvolené z SR6, R6SR6, vodíka, metylu a aminoskupiny.
C x > x
Substituent R je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až ôsmimi uhlíkovými atómami, R SR , hydroxyskupiny a aminoskupiny. Ak je n = 0 a Q je kyslík, síra alebo dusík, je R5 zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 8 atómami uhlíka alebo R9SR6.
O , ,
Substituent R môže byt bud neprítomný, alebo sú tieto
Q substituenty R volene zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 35 uhlíkmi, benzylu alebo R9SR6. Substituent R8 kvarternizuje dusíkový heteroatóm, ktorý je súčastou skupiny Z (pokiaľ Y = N (R°)2). Ako už bolo v tomto dokumente zmienené vyššie, skupina Z môže byť uhlíkatý cyklus alebo heterocyklus, ktorý môže byť buď nasýtený, nenasýtený alebo aromatický. Skutočnosť, či heterocyklická skupiny Z je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická, určuje substituenty R8, potrebné ku kvarternizácii dusíkového heteroatómu, ak je Y = N+(R8)2· Pokiaľ je skupina Z nenasýtený monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, je tento heterocyklus kvarternizovaný len jedným substituentom R8. Ak je teda Z nenasýtený monocyklický alebo polycyklický ij heterocyklus, nemusí jedna zo skupín R8 byť prítomná. Pokiaľ je ii skupina Z nasýtený monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, jl Q i je tento heterocyklus kvarternizovaný dvoma substituentami R .
í! Ak je teda skupina Z nasýtený monocyklický alebo polycyklický I heterocyklus, je pre kvarternizáciu dusíkového atómu j v heterocykle treba, aby boli prítomné oba substituenty R8.
II x O
H Ako už bolo uvedené vyššie, aspoň jedna zo skupín Y alebo R |j musí obsahovať kvarternizovaný dusíkový atóm, ak je teda j! ‘ Y = C(R1)2, musí byt aspoň jeden substituent R2 N+(R8)3.
f Q i Výsledkom zavedenia skupiny R na dusíkový heteroatom je vznik j ’ skupiny obsahujúcej kvartérny dusík vhodný ako substituent R2 alebo ako skupina Y.
Q ,
Preferovanou skupinou R podlá tohto vynálezu, vhodnou pre liečenie alebo prevenciu metabolizmu vápnika alebo metabolizmu fosfátov, je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až * Q fí * R uhlíkmi a R SR . Preferovaným substituentom R , obsiahnutým v zlúčeninách podľa tohto vynálezu, vhodných pre liečenie alebo prevenciu tvorby zubného kameňa, plaku a zápalu ďasien je nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl s 10 až 20 atómami uhlíka.
Ak je ďalej vo vyššie uvedených obecných štruktúrach m = Q a Q je kyslík, dusík alebo síra, platia pre väzbu skupiny Q k heterocyklickej skupine (Z), obsahujúcej dusík ďalej uvedené obmedzenia: Skupina Q je viazaná na uhlíkový atóm heterocyklu, * nie priamo na dusíkový atóm heterocyklu.
Preferované difosfonátopyridíniové zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mat teda nasledujúci obecný vzorec:
Preferovanými difosfonátopyridíniovými zlúčeninami sú tiež tieto zlúčeniny, v ktorých je spojovacím členom heteroatóm,
Preferovanými látkami podľa tohto vynálezu, polycyklický heterocyklus sú m.i. látky štruktúrou:
v ktorých Z je s nasledujúcou
Látky podľa tohto vynálezu môžu mat tiež nasledujúcu všeobecnú štruktúru:
PO3H2 r2O(cA—(r5 r8'^· Ŕ»?m+n \o3h2
R1 , , po3h2 + R
RJ im+n PO3H2
R2
R ,1
Α-ώ—é*
V +\ „R po3h2 po3h2
R po3h2 R5 f Ψιη+η' „ U Ai po3h2
R8 R
R2 | PO3H2
Ň -45 tí' i 'm+n\
Ri PO3H2
R1
po3h2 ♦VŠ* R8
PO3H2
R
R1
N(Re)3
PO3H2
Rl-0-(c)-(r* •^r ' 1 /m+n \
PO3H2
Jednotlivými špecifickými príkladmi látok podľa tohto vynálezu sú m.i. tieto látky:
2- (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumjodid,
3- (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumjodid,
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumhydroxid,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-etylpyridíniumchlorid,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchlorid,
2- (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchlorid,
3- (3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-1-metylpyridíniumhydroxid,
3-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-l,1-diraetylpyperidíniumchlorid, 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-heptylpyridíniumchlorid,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniurachlorid,
3-(2,2-fosfónometylfosfinoetyl)-1-metylpyridíniumjodid,
3-(2-fosfóno-2-sulfonoetyl)-1-metylpyridíniumchlorid,
3-(2-karboxy-2-fosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchlorid,
2- difosfónometyl-1,1-dimetylpyperidíniumchlorid,
3- difosfónometyl-l,1-dimetylpyperidíniumchlorid,
4- difosfónometyl-1,1-dimetylpyperidíniumchlorid,
2- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfónoetyl)-l,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid,
2- [2,2-difosfóno-l-(2-merkaptoetyl)etyl]-l,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- [2,2-difosfóno-l-(3-merkaptopropyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4-[2,2-difosfóno-l-(2-acety1tioety1)etyl]-1,1-dimetylpiperi díniumchlorid,
2- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,3-trimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,5-trimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfónoetyl)-1,1,3-trimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfónoetyl)-1,1,5-trimetylpiperidíniumchlorid,
2- (3,3-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- (3,3-difosfónopropyl)-l,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (3,3-difosfónopropyl)-l,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2- (3,3-difosfóno-3-hydroxypropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- ( 3,3-difosfóno-3-hydroxypropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (3,3-difosfóno-3-hydroxypropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2- (2,2-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfónopropyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1,3-trimetylpiperidíniumchlorid, 1 3-(2,2-difosfóno-2-aminoetyl)-1,1,5-trimetylpiperidíniumιί chlorid, i!
í! 2-(2,2-dif osf óno-2-(metylamino) etyl )-l, 1-dimetylpiperidíniumjj chlorid, [! 2- ( 4,4-dif osf óno-4-hydroxybutyl )-1,1,3-trimetylpiperidíniumíj chlorid,
2-(4,4-difosfóno-4-hydroxybutyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid, í
* 2- ( 2,2-dif osf óno-2-hydroxyetyl) -3-karboxy-l, 1-dimetylpiperidíI niumchlorid, í! 2-( 2,2-dif osf óno-2-hydroxyetyl) -5-karboxy-l, 1-dimetylpiperidíj niumchlorid, j| 2- ( 2,2-dif osf ónoetyl) -1-metylpyrimidíniumchlorid,
I 4-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyrimidíniumchlorid, ' 2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1-metylpyrimidíniumchlorid, |! 4-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl) -1-metylpyrimidíniumchlorid, j 2-(3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyrimidíniumchlorid, i' 4- ( 3,3-difosfónopropyl) -1-metylpyrimidíniumchlorid, i!
i! 2—( 3,3-difosfóno-l-hydroxypropyl) -1-metylpyrimidíniumchlorid, íj
4-( 3,3-difosfóno-l-hydroxypropyl)-1-metylpyrimidíniumchlorid, ! 2-(3,3-difosfóno-2-aminoetyl)-1-metylpyrimidíniumchlorid, i » 3-[(difosfónometyl)oxo]-1,1-dimetylpyrimidíniumchlorid, i
í 4-[(difosfónometyl)oxo]-l,1-dimetylpyrimidíniumchlorid,
I [ 3-[(2,2-difosfónoetyl)oxo]-1,1-dimetylpyrimidíniumchlorid,
4-[(2,2-difosfónoetyl)oxo)-l,1-dimetylpyrimidíniumchlorid, !' 3-[ (difosfónometyl )tio]-l, 1-dimetylpyrimidíniumchlorid,
1^
j] 4-[ (difosfónometyl)tio]-1,1-dimetylpyrimidíniumchlorid, j farmaceutický prijateľné soli a estery týchto látok, j Preferovanými látkami podľa tohto vynálezu sú:
i [I 3- ( 2-hydroxy-2,2-dif osf ónoetyl) -1-metylpyridíniumjodid , í 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumhydroxid,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchlorid,
2— (2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1,l-dimetylpiperidíniumjodid,
3- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-l,1-dimetylpyperidíniumjodid 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-heptylpyridíniumchlorid,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchlorid,
2- ( 2., 2-dif osf ónoetyl) -1,1-dimetylpyridíniumchlorid,
3- (2,2-difosfónoetyl)-l,1-dimetylpyridíniumchlorid,
4- ( 2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpyridíniumchlorid,
2- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,3-trimetylpiperidíniumchlorid,
2-(2,2-difosfóno-2-hydroxyetyl)-1,1,5-trimetylpiperidíniumchlorid,
2- [2,2-difosfóno-1-(2-merkaptoetyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
3- [2,2-difosfóno-1-(3-merkaptopropyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid,
4- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid.
Nejpreferovanejšími látkami podlá tohto vynálezu sú:
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridíniumjodid,
3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumhydroxid,
3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchlorid,
2-[2,2-difosfóno-1-(2-merkaptoetyl)etyl]-l,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
I i
i - 27 3-[2,2-difosfóno-1-(3-merkaptopropyl)etyl]-1,1-dimetylpiperidíniumchlorid,
2- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid,
3- (2,2-difosfónoetyl)-1-metyl-l-(2-merkaptoetyl)piperidíniumchlorid.
í!
í
Aby bolo možné stanoviť farmakologickú aktivitu, bolo prevádzané skúšanie fosfonátových zlúčenín na zvieratách použitím rôznych testov, ktoré sú známe odborníkom v príslušnej oblasti. Tak môže byt pomocou stanovení, ktoré sú požívané na skúšanie schopností týchto látok inhibovať resorpciu kostí pohodlne preukázaná in vivo antiresorpčná aktivita pre kosti, pričom táto resorpcia kostí je charakteristická pre poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov. Jedným z takýchto testov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky je Schenkov model. Iným známym a použiteľným testom je pomocný test artritídy. Je možné tiež použiť test in vitro inhibície rastu kryštálov Tieto a iné vhodné testy farmaceutickej aktivity a/alebo popísané v nasledujúcich publikáciách: Calcified Tissue International 35, str. 87-99,
Shenk a j., Calcified Tissue Research 11, str.
Russell aj., Calcified Tissue Research 6, str.
Muhlbauer a Fleisch, Minerál Electrolyte Metab. 5, str. 296-303 (1981), Nancollas aj., Oral Biol. 15, 731 (1970), patent USA
683 080, Francis, vydaný 8. augusta 1972, patent USA Schmidt-Dunker, vydaný 16. januára 1979, prihláška patentu č. 189 662, zverejnená 6. augusta 1986.
Informácie obsiahnuté vo všetkých týchto uvedených dokumentoch sú tu uvedené ako odkazy. Niektoré z týchto testov farmaceutickej aktivity sú tiež podrobnejšie popísané v príkladoch, uvedených ďalej.
Mimo použitelnosti na liečenie a prevenciu patologických stavov, pre ktoré sú charakteristické poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov, môžu mat látky podlá tohto vynálezu i iné použitie. Napríklad môžu byť použité pri prevencii vytvárania zubného kameňa a/alebo plaku na zuboch. Ďalej je možné predpokladať, že látky podlá tohto vynálezu by po ich značkovaní hydroxyapatitu boli vyvinuté Shinoda aj.,
196-214 (1973), 183-196 (1970),
134 969, európskeho technéciom 99m bolo možné použit na zobrazovanie kosti. Ďalej su látky podľa tohto vynálezu použiteľné ako maskovacie činidlá pre polyvalentné kovové ióny, zvlášť ióny s oxidačným stavom 2+ (napr. vápnik, horčík) a ióny s oxidačným stavom 3+ (napr. indium). Preto sú látky podľa tohto vynálezu použiteľnlé ako súčasti detergentov a čistiacich prostriedkov, alebo na úpravu vody. Tiež sú použiteľné ako stabilizátory. Konečne sú látky podlá tohto vynálezu použitelne netoxické pre zvieratá.
Príklady prevedenia vynálezu
Substituované heterocyklická obsahujúce kvartérny dusíkový atóm, ďalej uvedených príkladov 1 až 1 tohto vynálezu.
ako herbicídy, ktoré su fosfonátové zlúčeniny, môžu byt pripravované podľa , ktoré neobmedzujú predmet
Kompozície obsahujúce nové fosfonátové zlúčeniny s kvartérnym dusíkom
Nové fosfonátové zlúčeniny obsahujúce kvartérny dusík podľa tohto vynálezu môžu byt podávané ľudom a iným savcom rôznymi spôsobmi, vrátane aplikácie perorálnej a formou injekcií (intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne a subkutánne). Pri použití vhodných farmaceutických pomocných látok, ktoré sú uvedené ďalej, by odborník v príslušnej oblasti mohol navrhnúť radu ďalších spôsobov aplikácie týchto nových fosfonátových zlúčenín obsahujúcich kvartérny dusík podľa tohto vynálezu. S ohľadom na požiadavku formy aplikácie, ktorá je najpohodlnejšia pre pacienta je obecne najpreferovanejšou formou aplikácia perorálna.
Termín farmaceutická kompozícia, ako je používaný v tomto dokumente, znamená kombináciu, ktorá je zložená zo zložky tvorenej bezpečným a účinným množstvom heterocyklickej fosfonátovej zlúčeniny, obsahujúcej kvartérny dusíkový atóm, alebo zmesi týchto zlúčenín a z farmaceutický akceptovateľných pomocných látok.
Slovné spojenie bezpečné a účinné množstvo, ako je použité v tomto dokumente, znamená množstvo zlúčeniny alebo zmesi, ktoré je na základe fundovaného odborného posúdenia dostatočne velké pre to, aby pozitívnym spôsobom ovplyvnilo symptómy a/alebo stavy, ktoré majú byť liečené, avšak zároveň dostatočne menšie než také, ktoré by spôsobilo vážne vedlajšie efekty (pri odôvodnenom pomere pozitívny efekt/riziko). Bezpečné a účinné množstvo aktívnej látky pre použitie vo farmaceutických kompozíciách, ktoré je možné použit spôsobom podlá tohto vynálezu, bude kolísať v závislosti na konkrétnych stavoch, ktoré majú byť liečené, na veku a zdravotnom stave pacienta, stupni ochorenia, dobe liečenia, povahe súčasne prebiehajúcej inej terapie, na konkrétnej aktívnej látke, ktorá je požívaná, na používaných farmaceutický akceptovateIných pomocných látkach a na podobných faktoroch, posúdenie ktorých prísluší ošetrujúcemu lekárovi.
Slovné spojenie farmaceutický akceptovatelné pomocné látky, ako je používané v tomto dokumente, zahŕňa všetky fyziologicky inertné farmakologicky aktívne látky, známe odborníkom v príslušnej oblasti, ktoré sú kompatibilné s fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami príslušnej fosfonátovej zlúčeniny, obsahujúcej kvartérny dusíkový atóm, ktorá bola vybraná pre použitie. Farmaceutický akceptovatelné pomocné látky sú m.i. polyméry, živice, plastifikátory, plnidlá, pojivá, mazadlá, prostriedky ulahčujúce kĺzanie liekových foriem, rozvolňovadlá, rozpúšťadlá, kosolventy, pufry, povrchovo aktívne látky, konzervačné činidlá, sladidlá, zlepšovače chuti, farbivá a pigmenty povolené pre farmaceutické účely a modifikátory viskozity.
Slovné spojenie lieková forma na perorálnu aplikáciu, ako je používané v tomto dokumente, znamená akúkolvek farmaceutickú kompozíciu, určenú pre systematické podávanie pacientovi tak, že je dodávaná do gastrointestinálneho traktu pacienta ústami pacienta. Pre účely tohto vynálezu môžu touto liekovou formou byť potahované alebo nepoťahované tablety, roztok, suspenzia alebo potahované či nepoťahované kapsle.
Termín injekcia, ako je používaný v tomto dokumente,
I znamená akúkoľvek farmaceutickú kompozíciu, ktorá je určená pre il , í! systematické podávanie ludom alebo iným savcom formou roztoku j alebo emulzie, obsahujúcej aktívnu látku, ktorá sa aplikuje i prepichnutím kože, aby tak bolo možné dodať zmienený roztok 'ii jl alebo emulziu do cirkulačného systému pacienta formou h
ij intravenóznej , intramuskulárne j , intraperitoneálne j alebo !; subkutánne j injekcie.
i: Rýchlosť dodávania liečiva do organizmu môže byť odborníkom íl ' - v danej oblasti uspokojivo riadená pomocou nasledujúcich
Ii ä faktorov:
!· (a) voľbou vlastnej aktívnej látky, !| (b) voľbou farmaceutický akceptovateľných pomocných látok,
I pokiaľ zvolené kombinácie nemajú rušivý vplyv na aktivitu
J príslušnej látky, (c) typom použitej pomocnej látky a vhodnou hrúbkou a priepustnosťou (bobtnacími vlastnosťami) príslušných použitých ; pomocných látok, j (d) časovou závislosťou samotnej pomocnej látky a/alebo j vzťahom medzi týmito závislosťami u rôznych pomocných látok íl (e) veľkosťou čiastočiek granulovanej aktívnej pomocnej látky, (f) stavom pomocnej látky, ktorý je ovplyvňovaný pH prostredím.
Ako základ vhodnej voľby podmienok uvoľňovania môže byť zvlášť dobre využitá rozpustnosť, k hydrolýze rôznych foriem aktívnej obsahujúcej kvartérny dusíkový atóm, vytvárané s karboxylovými kovmi, alebo s kovmi alkylestery, arylestery, v príslušnej perorálnej kyslosť, náchylnosť fosfonátovej zložky, ako sú adičné soli skupinami, napr. soli s alkalickými alkalických zemín, estery, t.j. aralkylestery. Ďalej môže byť podávanej liekovej forme vytvorená vhodná acidita pridaním príslušného pufru, v zhode s žiadaným priebehom uvoľňovania.
Liekové formy, ktoré sú zvlášť vhodné pre podávanie kompozícií pôsobiacich proti vytváraniu plaku a zubného kazu podľa tohto vynálezu, sú zubné čistiace prostriedky (vrátane zubných pást a zubných práškov), ústne vody a spreje, dentálne roztoky, orálne gély a žuvačky. Preferované kompozície látok podľa tohto vynálezu sú zubné čistiace prostriedky. Zložkami zubných pást sú povrchovo aktívna 5 %), zvlhčovadlo sladidlo (0,1 až obecne dentálne abrazívum (10 až 50 %), látka (0,5 až 10 %), zahusťovadlo (od 0,1 do (10 až 55 %), zlepšovač chuti (0,04 až 2 %), 3 %), farbivo (0,01 až 0,5 %) a voda (2 až
%). Zubné čistiace prostriedky môžu ďalej obsahovať bezpečné a účinné množstvo zdroja fluoridových iónov, ktorým je obvykle vodorozpustná zlúčenina fluóru. Táto vodorozpustná zlúčenina fluóru je obvykle prítomná v kompozíciách podľa tohto vynálezu v množstvách dostatočných pre to, aby bola dosiahnutá koncentrácia fluoridov od 0,005 hmot.% do 2 hmot.%. Prednostne užívanými zdrojmi fluoridov sú fluorid sodný, okyslený fosfát-fluorid, a fluorofosfát sodný. Tieto a iné soli sú popísané v patente USA č. 3 678 154, Widder a kol., vydanom 18. júla 1972, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Inými preferovanými kompozíciami podľa tohto vynálezu sú ústne vody a ústne spreje. Zložkami týchto ústnych vôd a ústnych sprejov sú voda (45 až 95 %), etanol (O až 25 %), zvlhčovadlo (0 až 50 %), povrchovo aktívna látka (0,01 až 7 %), zlepšovač chuti (0,04 až 2 %), sladidlo (0,1 až 3 %), farbivo (0,001 až 0,5 %). Takéto ústne vody a ústne spreje môžu obsahovať tiež jeden alebo viac prostriedkov proti tvorbe zubného kazu (0,15 až 3 %) a prostriedok proti vytváraniu plaku (0,1 až 5 %).
Ďalšími kompozíciami podľa tohto vynálezu sú zubné vody. Zložkami týchto zubných vôd sú obecne voda (asi 90 až 99 %), konzervačné činidlo (0,01 až 0,5 %), zahusťovadlo (0 až 5 %), zlepšovač chuti (0,04 až 2 %), sladidlo (0,1 až 3 %) a povrchovo aktívna látka (0 až 5 %).
Ústne gély spravidla obsahujú vodu (0 až 99 %), zvlhčovadlo ako je glycerol (0 až 99 %), zahusťovadlo (0,1 až 5 %), zlepšovač chuti (0,04 až 2 %) a sladidlo (0,01 až 20 %).
Ako už bolo uvedené, sú farmaceutický akceptovateľnými pomocnými látkami m.i. živice, plnidlá, pojivá, mazadlá, rozpúšťadlá, prostriedky uľahčujúce kĺzanie liekových foriem, rozvoíňovadlá, kosolventy, pufry, povrchovo aktívne látky, konzervačné činidlá, sladidlá, zlepšovače chuti, farbivá a pigmenty povolené pre farmaceutické účely a modifikátory viskozity.
Preferovaným rozpúšťadlom je voda.
Zlepšovače chuti, m.i. i tie, ktoré je možné tu použiť, sú popísané v knihe Remington s Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Company 1990, str. 1288-1300, pričom táto kniha je tu uvedená ako odkaz. Farmaceutické kompozície, vhodné pre tu popísaný účel, obsahujú spravidla 0 až 2 % zlepšovačov chuti.
Zvlášť preferovanými zlepšovačmi chuti pre látky podlá tohto vynálezu, použiteľné pre liečbu a prevenciu tvorby zubného kameňa a plaku, sú mentol, libavková silica, silica mäty piepornej, silica z mäty klasnatej a klinčeková silica. Zlepšovače chuti sú obvykle obsiahnuté v prípravkoch proti zubnému kazu a proti plaku v množstve od 0 do 3 % s výhodou od 0,04 do 2 %.
Farbivá a pigmenty, m.i. i tie, ktoré je možné tu použiť, sú popísané v knihe Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, (1986), vydanej American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain a uvedenej tu ako odkaz. Farmaceutické kompozície, uvedené v tomto dokumente, obecne obsahujú 0 až 2 % farbív alebo pigmentov.
Preferovanými kosolventmi sú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykoly, môžu nimi však byt i iné látky. Farmaceutické kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú 0 až 50 % kosolventov.
Zložkami preferovaných pufrov sú kyselina octová, boritá, uhličitá, fosforečná, jantárová, jablčná, šťavelová, citrónová, benzoová, mliečna, glycerová, glukónová, glutarová a glutamová a ich sodné, draselné a amónne soli. Zvlášť preferované sú kyselina fosforečná, šťavelová, citrónová a octová a ich soli. Farmaceutické kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú obvykle 0 až 5 % pufrov.
Preferovanými povrchovo aktívnymi látkami sú polyoxyetylénderiváty esterov, sorbitolu a mastných kyselín, monoalkylétery polyoxyetylénu, monoestery sacharózy, estery a étery lanolínu, soli alkylsulfátov, sodné, draselné a amónne
II na liečenie zubného ktoré sú primerane soli mastných kyselín, avšak môžu nimi byt i iné látky. Farmaceutické kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú 0 až 2 % povrchovo aktívnych látok. Preferovanými povrchovo aktívnymi látkami podlá tohto vynálezu, použitelnými kazu a plaku, sú povrchovo aktívne látky, stabilné a penia v širokom rozsahu pH, vrátane nemydlových aniónových, neiónových, zwitteriónových a amfotérnych organických syntetických detergentov. Rôzne vhodné povrchovo aktívne látky sú popísané v patentoch USA č. 4 051 234, Gieske a kol., vydanom 27. septembra 1977, a č. 3 959 458, Agricola, Briner, Granger a Widder, vydanom 25. mája 1976, ktoré sú tu uvedené ako odkazy. Tieto povrchovo aktívne látky sú spravidla obsiahnuté v kompozíciách podlá tohto vynálezu v koncentráciách od 0 do 10 %, s výhodou od 0,2 do 5 %. Povrchovo aktívne látky môžu byt tiež použité ako solubilizátory, ktoré napomáhajú tomu, aby sa málo rozpustné látky, ako napríklad zlepšovače chuti, udržali v roztoku. Povrchovo aktívne látky, vhodné k tomuto účelu, sú polysorbáty a polyoxamery.
Preferovanými konzervačnými činidlami sú fenol, alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoovej, o-fenylfenol, kyselina benzoová a jej soli, kyselina boritá a jej soli, chlórbutanol, benzylalkohol, timerosal, octan nitromersol, benzalkoniumchlorid, hydroxybenzoan metylnatý a hydroxybenzoan propylnatý, môžu nimi však byt i iné látky. Zvlášť preferované sú soli kyseliny benzoovej, cetylpyridíniumchlorid hydroxybenzoan metylnatý a hydroxybenzoan propylnatý. Kompozície podlá tohto vynálezu spravidla obsahujú 0 až 2 % konzervačných činidiel.
Preferovanými sladidlami podľa tohto vynálezu sú sacharóza, glukóza, sacharín, sorbitol, mannitol a aspartam, môžu nimi však byť i iné látky. Zvlášť preferované sú sacharóza a sacharín. Kompozície podlá tohto vynálezu spravidla obsahujú 0 až 5 % sladidiel.
Preferovanými modifikátormi viskozity sú metylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, karbomer, polyvinylpyrrolidon, arabská guma, guarová guma, xantanová guma a tragacant, avšak môžu nimi byt i iné dusičnan fenylortuti, cetylpyridíniumchlorid, látky. Zvlášť preferovanými modifikátormi viskozity sú metylcelulóza, karbomer, xantanová guma, polyvinylpyrrolidon, sodná sol karboxymetylcelulózy a kremičitan horečnato-hlinitý. Kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú 0 až 5 % modifikátorov viskozity.
Preferovanými mazadlami sú stearát horečnatý, kyselina stearová a mastenec, avšak môžu nimi byt i ďalšie látky. Kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú 0,5 až 2 % mazadiel. Preferovanými prostriedkami, ulahčujúcimi kĺzanie, sú mastenec a koloidný oxid kremičitý, avšak môžu nimi byť i ďalšie látky. Kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú 1 až 5 % prostriedkov ulahčujúcich kĺzanie. Preferovanými rozvolňovadlami sú škrob, sodná sol glykolátu škrobu, crospovidone, croscarmelóza a mikrokryštalická celulóza, môžu nimi však byt i iné látky. Farmaceutické kompozície podía tohto vynálezu obsahujú 4 až 15 % rozvolňovadiel. Preferovanými pojivami sú arabská guma, tragacant, hydroxypropylcelulóza, želatinizovaný škrob, želatína, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, roztoky cukrov, ako je sacharóza a sorbitol, a etylcelulóza. Kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú 1 až 10 % pojiv. Pri príprave prostriedkov ústnej hygieny, ktoré sú vhodné na liečenie a prevenciu plaku a zubného kameňa, je žiadúce, aby boli pridané pojivá a/alebo zahustovadlá, šo sa zvlášť týka zubných pást. Preferované pojivá a zahustovadlá sú napr. karboxyvinylpolyméry, polysacharidové rastlinné gumy, ako je xantanová guma, carrageenan, hydroxyetylcelulóza a vodorozpustné soli éterov celulózy ako je sodná sol karboxymetylcelulózy, a sodná sol karboxymetylhydroxyetylcelulózy. Tiež môžu byť použité prírodné rastlinné gumy ako je karaya, arabská guma a tragacant. Pre ďalšie zlepšenie textúry môže byť ako zložka zahusťovadiel použitý koloidný kremičitan horečnato-hlinitý alebo siliká vo forme jemných čiastočiek. Tieto pojivá a zahustovadlá sú spravidla prítomné v množstvách od 0,1 do 5 hmot.%.
Inou zložkou, ktorá môže byt použitá pri príprave prostriedkov ústnej hygieny je zvlhčovadlo. Zvlhčovadlo spôsobuje, že zubná pasta nestvrdne, ak je ponechaná na vzduchu |Ϊ j! a je príčinou vlhkého pocitu, ktorý vyvolávajú zubné pasty a zubné vody v ústach. Niektoré zvlhčovadlá tiež dodávajú ústnym ! vodám a zubným pastám žiadúcu sladkú chut. Zvlhčovadlá spravidla
N .
II tvoria 0 až 70 hmot.%, s výhodou 2 až 55 hmot.% kompozícii, j ktorých sa týka tento dokument. Vhodnými zvlhčovadlami sú ί poživatelné polyoly ako je glycerol, sorbitol, xylitol, polyetylénglykol a propylénglykol, zvlášť sorbitol a glycerol.
V zubných pastách môžu byť tiež používané látky spôsobujúce * nepriehľadnosť. Vhodnými látkami tohto typu sú oxid titaničitý a niektoré abrazíva, vrátane napr. kremičitanu horečnato-hlinitého.
Preferovanými dentálnymi abrazívami, vhodnými na prípravu zubných čistiacich prostriedkov, sú napr. silikáty vrátane gélov a zrazenín, uhličitan vápenatý, dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého, difosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, polymetafosforečnan vápenatý, nerozpustné polymetafosforečnany sodné, hydratovaná alumina a živičné abrazívne materiály ako sú práškovité kondenzačné produkty močoviny a formaldehydu a iné materiály, ako sú materiály popísané v patente USA č. 3 070 510, Cooley a kol., vydanom 25. decembra 1962, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Tiež môžu byť použité zmesi abrazív.
Kremičité zubné abrazíva rôznych typov majú jedinečnú výhodu » schopnosti vynikajúceho čistenia a leštenia zubov, bez toho, že by neprimerane obrusovali zubnú sklovinu alebo dentín. Vzhladom • k tomu je ich používanie tu preferované.
Tu použiteľné kremičité abrazívne leštiace materiály, ako i iné abrazíva majú obecne priemernú veľkosť častičiek 0,1 až 30 mikrónov, s výhodou 5 až 15 mikrónov. Kremičité abrazívum môže byť vyzrážaná silika, alebo silikagel, ako sú kremičité xerogely popísané v patentoch USA č. 3 538 230, Pader a kol., vydanom 2. marca 1970 a č. 3 862 307, DiGiulio, vydanom 21. júna 1975, ktoré sú tu oba uvedené ako odkazy. Preferované sú xerogely predávané firmou W.R.Grace & Company, Davidson, Chemical Division pod obchodným názvom SyloidR. Preferované vyzrážané kremičité materiály sú m.i. materiály predávané firmou J.M.Huber Corporation pod obchodným názvom ZeodentR, zvlášt silika s označením ZeodentR 119. Tieto kremičité abrazíva sú
Wason, vydanom 20. júla abrazíva v tu do asi 70 %, popísané v patente USA č. 4 340 583,
1982, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Môžu byť použité zmesi abrazív. Množstvo popísaných kompozíciách je v rozmedzí od asi 6 s výhodou od 15 % do 50 %, pokiaľ je čistiacim zubným prostriedkom zubná pasta. Vyššie koncentrácie, až do 90 % môžu byť použité, ak sa jedná o zubný prášok.
Látky podľa tohto vynálezu môžu tvoriť 0,1 až 99,9 hmot.% farmaceutických kompozícií podľa tohto vynálezu.
podľa tohto vynálezu 20 až kompozícií, vhodných na liečbu a artritídy, vrátane reumatickej
S výhodou 80 hmot.% prevenciu artritídy tvoria látky farmaceutických osteoporózy a a osteoartritídy.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu, použiteľné na liečbu a prevenciu osteoporózy a artritídy, vrátane reumatickej artritídy a osteoartritídy obsahujú 15 až 95 % aktívnej látky, ktorou je fosfonát, obsahujúci kvartérny dusík, alebo zmesi týchto aktívnych látok, 0 až 2 % zlepšovačov chuti, 0 až 50 % kosolventov, 0 až 5 % pufru, 0 až 2 % povrchovo aktívnych látok, 0 až 2 % konzervačných činidiel, 0 až 5 % sladidiel, 0 až 5 % modifikátorov viskozity, 0 až 75 % plnív, 0,5 až 2 % mazadiel, 1 až 5 % prostriedkov uľahčujúcich kĺzanie liekovej formy, 4 až 15 % rozvoľňovadiel a 1 až 10 % pojív.
Kompozície podľa tohto vynálezu, určené na liečenie a prevenciu zubného kameňa a plaku s výhodou obsahujú vodné roztoky látok podľa tohto vynálezu. Tieto kompozície spravidla obsahujú 0,5 až 10 hmot.%, s výhodou 0,5 až 3 hmot.% a najvýhodnejšie 0,5 až 3 hmot.% zlúčenín podía tohto vynálezu. V prípade ústnych vôd sú najvýhodnejšie koncentrácie látky podía tohto vynálezu v rozmedzí 1 až 2 hmot.%.
Vhodné farmaceutické kompozície sú ďalej popísané v príkladoch 19 až 21. Vhodné dentálne kompozície sú ďalej popísané v príkladoch 22 a 23. Schopnosti odborníka v príslušnej oblasti umožňujú variácie týchto ďalej popísaných príkladov, ktorými je možné získať mnoho rôznych farmaceutických kompozícií.
Voíba pomocných farmaceutických látok v kombinácii s fosfonátovými zlúčeninami, obsahujúcimi kvarternizovaný dusík, podlá tohto vynálezu, je v zásade určovaná spôsobom, ktorým má byť tento fosfonát aplikovaný. Pokial má byť látka injikovaná, je preferovaným farmaceutickým nosičom sterilný fyziologický roztok, pH ktorého je asi 7,4. Preferovaným spôsobom aplikácie fosfonátov podlá tohto vynálezu je však aplikácia perorálna a preto sú preferovanou liekovou formou tabletky, kapsle a pod., obsahujúce 0,1 až 600 mg P vo forme tu popísaných fosfonátových zlúčenín. Farmaceutické nosiče, vhodné na prípravu liekových foriem pre perorálnu aplikáciu, sú dobre známe. Ich volba bude závisieť na sekundárnych faktoroch, ktoré nie sú rozhodujúce pre účel tohto vynálezu, ako je chuť, cena a stálosť pri skladovaní, a môže byť bez obtiaží učinená osobou, ktorá je odborníkom v danej oblasti.
Termín mg P, používaný v tomto dokumente, znamená hmotnosť fosforu, prítomného v určitom množstve fosfonátovej zlúčeniny podlá tohto vynálezu. Táto jednotka je požívaná na štandardizáciu množstva fosfonátovej zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktorá má byť použitá vo farmaceutických kompozíciách a postupoch podlá tohto vynálezu. Tak napríklad z molekulovej hmotnosti 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchloridu, ktorá je 363,7 g/mol, pripadá 17 % (62 g/mol) na dva atómy fosforu, prítomné v molekule tejto látky. Jeden miligram tejto látky teda obsahuje 0,17 mg P. Na prípravu farmaceutickej kompozície, obsahujúcej 0,17 mg P, je teda treba použiť 1 mg tejto látky a pre podanie dávky 0,17 mg/kg pacientovi s telesnou hmotnosťou 50 kg, je treba tomuto pacientovi podať 50 mg tejto látky.
Farmaceutický akceptovatelné pomocné látky, používané spolu s fosfonátmi podlá tohto vynálezu sú požívané v koncentráciách dostačujúcich pre to, aby bol dosiahnutý prakticky použiteľný pomer celkovej hmotnosti liekovej formy k dávke. Farmaceutický akceptovatelné nosiče môžu s výhodou celkove tvoriť 0,1 až 99,9 hmot.% celkovej kompozície, výhodnejšie 20 až 80 hmot.% celkovej kompozície.
Spôsob liečby a prevencie chorôb, pri ktorých sa prejavujú poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečenia a prevencie chorôb, pri ktorých sa prejavujú poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov. Tento vynález sa nadto vzťahuje na spôsob liečby a prevencie tvorby zubného kazu a plaku. Tieto metódy spočívajú v aplikácii bezpečného a účinného množstva fosfonátovej zlúčeniny podlá tohto vynálezu človeku alebo inému savcovi, u ktorých je táto liečba potrebná.
Preferovaným spôsobom aplikácie je aplikácia perorálna, iné spôsoby aplikácie sú však tiež mysliteľné, napr. aplikácia dermatomukózna (dermálna, rektálna a pod), parenterálna (napr. pomocou subkutánnych injekcií, intramuskulárnych injekcií, intraartikulárnych injekcií, intravenóznych injekcií a podobne). Do úvahy pripadá tiež inhalácia. Špecifické spôsoby aplikácie teda bez obmedzenia zahŕňajú aplikáciu perorálnu, transdermálnu, mukóznu, sublingválnu, intramuskulárnu, intravenóznu, intraperitoneálnu a subkutánnu, ako i aplikáciu topickú.
Slovné spojenie poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov, ako je používané v tomto dokumente, znamená (1) stavy, ktoré sú charakterizované anomálnym uvoľňovaním vápnika a fosfátov, vedúcim k celkovej alebo miestnej resorpcii k mimoriadne vysokým koncentráciám vápnika v telesných tekutinách a (2) stavy, ktoré spôsobujú poruchy, alebo ktoré sú následkom porúch ukladania vápnika a fosfátov v tele. Prvá kategória m.i. zahŕňa osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperparatyreoidizmus, hyperkalcinémiu, heterotropnú osifikáciu a osteolytické kostné metastázy. Druhá kategória myositis ossificans progressiva, calcinosis a tiež choroby, ako je artritída (vrátane artritritídy a osteoartritídy), neuritída, burzitída, zápal šliach a iné zápalové stavy, ktoré vytvárajú predpoklady pre ukladanie vápnika a fosfátov v príslušnom tkanive.
Termín reumatoidná artritída, ako je používaný v tomto dokumente, znamená chronické systémové kĺbové ochorenie kostí alebo a fosfátov
m.i. zahŕňa universalis, reumatoidnej ί: liečenie, akéhokoľvek neznámeho pôvodu. Je charakterizovaná deštrukciou chrupaviek, väzív, šliach a kostí.
Termín osteoartritída, ako je používaný v tomto dokumente, znamená nezápalové ochorenie pohyblivých kĺbov. Je charakterizovaná narušením a abráziou chrupaviek a vytváraním novej kostnej hmoty na povrchu kĺbu.
Termín ohrozená osoba a osoba, ktorá potrebuje toto ako je používaný v tomto dokumente, znamená človeka alebo iného savca, ktorý, pokiaľ nebude liečený, je výrazne ohrozený poruchami metabolizmu vápnika alebo fosfátov, a akéhokoľvek človeka alebo savca, ktorý trpí poruchami metabolizmu vápnika alebo fosfátov. Takýmito osobami sú napríklad ženy po prechode, osoby, ktoré sú podrobované liečeniu pomocou určitého druhu steroidov, osoby užívajúce isté lieky pôsobiace proti kŕčom, osoby, ktoré trpia Pagetovou chorobou, hyperparatyroidismom, hyperkalcinémiou alebo osteolytickými kostnými metastázami, osoby trpiace jednou alebo viac formami osteoporózy, osoby, u ktorých je známe, že majú výrazne zvýšený sklon k vzniku osteoporózy, napr. ženy po prechode, muži vo veku nad 65 rokov, osoby, liečené pomocou liečiv, u ktorých je známe že spôsobujú osteoporózu ako vedľajší efekt, osoby trpiace myositis ossificans progressiva alebo calcinosis universalis, a osoby trpiace artritídou, osteoartritídou, reumatoidnou artritídou, meuritídou, bursitídou, zápalom šliach a inými zápalovými stavmi, ktoré predurčujú príslušné tkanivo k ukladaniu vápnika a fosfátov.
Slovné spojenie bezpečné a účinné množstvo, ako je použité v tomto dokumente, znamená množstvo zlúčeniny alebo zmesi, ktoré je na základe fundovaného odborného posúdenia dostatočne veľké pre to, aby pozitívnym spôsobom ovplyvnilo symptómy a/alebo stavy, ktoré majú byť liečené, avšak zároveň dostatočne menšie než také, ktoré by spôsobilo vážne vedľajšie efekty (pri odôvodnenom pomere pozitívny efekt/riziko). Bezpečné a účinné množstvo aktívnej látky pre použitie vo farmaceutických kompozíciách, ktoré je možné použiť spôsobom podľa tohto vynálezu, bude kolísať v závislosti na konkrétnych stavoch, ktoré majú byť liečené, na veku a zdravotnom stave pacienta, ιι stupni ochorenia, dobe liečenia, povahe súčasne prebiehajúcej inej terapie, na konkrétnom fosfonáte, ktorý je používaný, na používaných farmaceutický akceptovateľných pomocných látkach a na podobných faktoroch, posúdenie ktorých prísluší ošetrujúcemu lekárovi.
Jednotlivé dávky používané pri liečení porúch metabolizmu vápnika a fosfátov sa môžu pohybovať v rozmedzí od 0,01 mg P do 3500 mg P, alebo od 0,0002 do 70 mg P na kilogram telesnej hmotnosti (pri telesnej hmotnosti 50 kg). S výhodou sa jednotlivé dávky, používané pri liečení porúch metabolizmu vápnika a fosfátov pohybujú v rozmedzí od 1 mg P do 600 mg P, alebo od 0,02 do 12 mg P na kilogram telesnej hmotnosti (pri telesnej hmotnosti 50 kg). Denné dávky vyššie než 500 mg P/kg nie sú k dosiahnutiu požadovaného účinku nutné, a môžu spôsobovať nežiadúce vediajšie efekty. V prípade perorálnej aplikácie sú však v dôsledku obmedzenej absorpcie potrebné dávky, ležiace v hornej časti tohto rozmedzia.
Dávkovanie látok podlá tohto vynálezu na liečbu a prevenciu zubného kameňa a plaku sa prevádza v zubných čistiacich prostriedkoch a zubných práškoch, obsahujúcich 0,05 až 10 hmot.% látky podlá tohto vynálezu a v zubných roztokoch, ako sú ústne vody, obsahujúcich 0,05 až 5 hmot.% látok podlá tohto vynálezu.
Nasledujúce príklady popisujú a demonštrujú preferované prevedenie y rámci predmetu tohto vynálezu. Tieto príklady slúžia výhradne pre ilustráciu a nie však pre obmedzenie tohto vynálezu, vzhľadom k možnosti početných variácií, dosiahnutelných bez odchýlenia od ducha a predmetu vynálezu.
Príklad 1
Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-etylpyridíniumchloridu
1, il [I
Π
OH CH- OH I I 2 I
Ho—p—CH—P—OH o o
I. Syntéza tetraetylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-etyliden-bisfosfónovej
K zmesi 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji (4,00 g, 0,10 mmol) v DMSO (155 ml) sa pridá tetraetylmetyléndifosfonát (30 g. 0,10 mmol) v DMSO (20 ml), pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C po dobu 30 minút, potom pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Zmes sa potom pomocou dávkovacej nálevky prikvapkáva do 3-pikolylchloridu (0,011 mmol) v DMSO (100 ml) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa ponechá miešat ďalších 12 hodín pri izbovej teplote a potom je reakcia prerušená prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Získaná reakčná zmes je vytrepahá metylénchloridom a organické vrstvy z jednotlivých extrakcií sú spojené, sušené síranom sodným, sfiltrované a skoncentrované za zníženého tlaku. Získaný produkt je chromatograficky čistený na silikagéli za použitia 5 % izopropanolu v metylénchloride ako mobilnej fázy.
II. Syntéza tetraetyl-3-(2,2-dihydroxypropyl)-1-etylpyridínia
K roztoku tetraetylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-etyliden-1,1-bisfosfónovej (1,96 g, 5,17 mmol) v acetóne (10 ml) sa pridá jódetán (4,03 g, 25,86 mmol). Reakčná zmes sa refluxuje v dusíkovej atmosfére po dobu 24 hodín. Potom sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku a odparok sa rozotrie so zmesou hexánu a potom s dietyléterom. Tým sa získa N-etylpyridíniový adukt vo forme hygroskopickej oranžovej pevnej
I látky (2,28 g) s výťažkom 83 %.
III. Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-l-etylpyridíniumchloriďu
Fosfonátové estery (2,18 g, 4,08 mmol) sa hydrolyzujú refluxovaním v 6n HC1 (30 ml) po dobu 12 hodín v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. Výsledný produkt sa získa rozomletím s dietyléterom.
Príklad 2
Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetyl)pyridíniumchloridu
HSCH2CH2\
cr L IJ
OH CH,, OH I ' 1 2 I
HO—P-CH—P—OH il II
0
I. Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-l-(2-acetyltioetyl)pyridíniumbromidu kyseliny 2-(3-pyridinyl)8,35 mmol), pripraveného 1 (časť I), sa pridá
K roztoku tetraetylesteru -etyliden-bisfosfónovej (3,16 g, spôsobom popísaným v príklade
S-acetyl-2-brometantiol (3,82 g, 20,88 mmol). Reakčná zmes sa refluxuje po dobu 24 hodín v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa potom skoncentruje za zníženého tlaku a odparok sa rozdrobí v zmesi hexánov a potom v etylétere. Zbytok sa ďalej chromatograficky čistí na silikagéli za použitia 20 % metanolu v metylénchloride ako mobilnej fáze. Týmto spôsobom sa získa kvarternizovaný adukt ako svetložltý olej (1,69 g).
II. Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-(2-merkaptoetylJpyridíniumchloridu
Fosfonátové estery (1,45 g, 5,10 mmol) sa hydrolyzujú refluxovaním v 6n HC1 (35 ml) po dobu 12 hodín v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. Výsledný produkt sa získa rozdrobením s dietyléterom.
Príklad 3
Syntéza dvojsodnej soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumj odidu
OH CH, OH I I 2 I
NaO—P—C—P—ONa 0 OH 0
I. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyliden]-bisfosfónovej
Do varnej banky objemu 250 ml, opatrenej spätným chladičom a dávkovacou nálevkou, sa pridá kyselina 3-pyridyloctová (2,46 g, 30 mmol) a 50 ml vodného kúpela s vriacou kvapkách pridáva chlorid (1,74 g, 10 mmol), kyselina fosforitá chlórbenzénu. Banka sa umiestni do vodou a do reakčnej zmesi sa po fosforitý (4,0 g, 30 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 3 hod, pričom vzniká žltý lepivý olej. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí ľadom a dekantuje sa prebytočný chlórbenzén. Olej sa hydrolyzuje pôsobením 100 ml ln HC1 cez noc, ochladí sa, a prvá dávka vzniknutých kryštálov sa sfiltruje a premyje etanolom. Filtrát sa odparí na olejovitú kvapalinu a pridá sa malé množstvo vody, čím sa táto olejovitá kvapalina rozpustí.
Pridá sa etanol, aby sa iniciovala kryštalizácia. Sfiltruje sa ďalšia dávka kryštálov, kryštály sa premyjú etanolom a obe dávky kryštálov sa spoja, čím sa po rekryštalizácii z horúcej vody získa 2,1 g produktu.
II. Syntéza dvoj sodnej soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumj odidu
K roztoku kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyliden]-bisfosfónovej (0,5 g, 1,77 mmol) v 4,4 ml ln NaOH sa pridá 14 ml destilovanej vody. Ďalej sa pridá metyljodid (1,25 g, 8,83 mmol) v etanole (12 ml). pH tejto reakčnej zmesi je 6,0. Zmes sa zahrieva cez noc na 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozotrie v acetóne. Tento produkt sa rekryštalizuje z vody a etanolu, čím sa získa dvoj sodná soi 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumjodidu.
Príklad 4
Syntéza vnútornej soli3-(2-hydroxy-2,
2-difosfónoetyl)-1-metyl- pyridíniumhydroxidu
OH CH2 OH I I I
0—P—C P—“ΌΗ ll 1 II o OH o
Sodná sol 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumjodidu (0,42 g, 0,89 mmol), pripravená spôsobom popísaným v predchádzajúcom príklade 3 v 6n HC1 (40 ml) sa refluxuje po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a potom premyje chloroformom (5x40 ml), aby sa odstránil jód. Vodná vrstva sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získaný odparok sa rozotrie v acetóne, čím sa získa s 85 % výťažkom požadovaná vnútorná sol 3-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridíniumhydroxidu vo forme svetložltej pevnej látky.
Príklad 5
Vnútorná sol sodnej soli 2-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l-metylpyridíniumhydroxidu
‘0—P—C P—OH
II I II o OH o
I. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)etyliden]-bisfosfónovej
Do varnej banky objemu 250 ml, opatrenej spätným chladičom a dávkovacou nálevkou, sa pridá kyselina 2-pyridyloctová (1,74 g, 10 mmol), kyselina fosforitá (2,46 g, 30 mmol) a 50 ml chlórbenzénu. Banka sa umiestni do vodného kúpeía s vriacou vodou a do reakčnej zmesi sa po kvapkách sa pridáva chlorid fosforitý (4,0 g, 30 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 3 hod na 100 °C, pričom vzniká žltý lepivý olej. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí ladom a dekantuje sa prebytočný chlórbenzén. K tomuto oleju sa pridá 100 ml vody a vzniknutá zmes sa refluxuje cez noc. Po ukončení refluxovania sa reakčná zmes ochladí, a z roztoku začne vypadávať určitá časť produktu. Táto zrazenina sa sfiltruje a premyje etanolom, čím sa získa prvá dávka kryštálov. Aby sa získala ďalšia časť kryštálov, filtrát sa odparí na olejovitú kvapalinu a postupne sa pridáva tiež malé množstvo vody, dokial sa voda v reakčnej zmesi rozpúšťa. Pridá sa etanol, aby sa iniciovala kryštalizácia.
Sfiltruje sa ďalšia dávka kryštálov, kryštály sa premyjú i
I etanolom a obe dávky kryštálov sa spoja, čím sa po ί rekryštalizácii z horúcej vody získa 1,87 g produktu.
I d
i II. Syntéza vnútornej soli sodnej soli
2-(2-hydroxy-2,2-difosfóno- etyl)-1-metylpyridíniumhydroxidu
Kyselina [l-hydroxy-2-(2-pyridiny1)etyliden]-bisfosfónová j (3,53 mmol, 1,0 g) sa rozpustí v 8,8 ml ln hydroxidu sodného a v 8,8 g destilovanej vody. Ďalej sa pridá jódmetán * (17,67 mmol, 1,1 ml) v 18 ml etanolu. Táto reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C po dobu, počas ktorej prebieha reakcia. Roztok sa za vákua zahustí a odparok sa rekryštalizuje z etanolu a vody za vzniku 0,92 g vnútornej soli sodnej soli 2-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumhydroxidu
Príklad 6
Vnútorná soľ 3-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-l-metylpyridíniumhydroxidu
CH30¾
OH CHj OH
O—P—C—P—OH II I II 0 OH o
I. Syntéza kyseliny 3-(3-pyridinyl)propiónovej
Do Parrovej hydrogenačnej fľaše, v ktorej je 150 ml ľadovej kyseliny octovej, 100 ml absolútneho etanolu a veľká lyžica paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí sa pridá kyselina β-(3-pyridyl)-akrylová (10 g). Roztok sa trepe pri tlaku vodíka 0,344 MPa, a pokiaľ je nutné, reakčná nádoba sa znovu natlakuje,
I dokial je vodík spotrebovávaný (približne po dobu 3 hod.). Roztok sa sfiltruje cez celit, vytrepe sa etanolom a rozpúšťadlo sa odparí in vacuo a odstráni azeotropickou destiláciou, čím sa získa žiadaný produkt vo forme bielych kryštálov.
II. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-3-(3-pyridinyl)propylidén]-bisfosfónovej
Do trojhrdlej varnej banky objemu 250 ml, opatrenej spätným chladičom a dávkovacou nálevkou, sa pridá kyselina 3-pyridylpropiónová (12,03 g, 79,6 mmol), kyselina fosforitá (19,6 g, 239 mmol) a 50 ml chlórbenzénu. Banka sa umiestni do vodného kúpela s teplotou 100 °C a do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridáva chlorid fosforitý (20,88 ml, 239 mmol). Reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hod, pričom vzniká žltý lepivý olej. Prebytočný chlórbenzén sa dekantuje, pridá sa 100 ml ln HC1 a reakčná zmes sa refluxuje cez noc. Roztok sa ochladí a biela zrazenina, ktorá sa vytvorí, sa sfiltruje a premyje etanolom a éterom, čím sa získa žiadaný produkt v množstve 16,9 g.
III. Syntéza vnútornej soli 3-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyridíniumhydroxidu
Kyselina [l-hydroxy-3-(3-pyridinyl)propylidén]-bis- fosfónová (3,37 mmol, 1,0 g) sa rozpustí v 8,4 ml ln roztoku NaOH s 29 ml destilovanej vody. Pridá sa jódmetán (16,83 mmol, 1,05 ml) v 19 ml etanolu. Získaná reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí in vacuo a odparok sa rozotrie s acetónom a potom sa rekryštalizuje z etanolu a z vody, čím sa získa 0,5 g vnútornej soli 3-(3-hydroxy-3,3-difosfónopropyl)-1-metylpyridíniumhydroxidu.
Príklad 7
Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-l-heptylpyridíniumchloridu
OH CHz, <j)H
HO—p—CH—P—OH U II
O o
Táto zlúčenina je syntetizovaná ďalej popísaným spôsobom:
I. Syntéza tetraetyl-3-(2,2-ďifosfónoetylJ-l-heptylpyridíniumjodidu
Roztok tetraetylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-etyliden-bisfosfónovej (4,0 g, 10,5 mmol), pripraveného spôsobom popísaným v príklade 1 (časť I) a 1-jódheptánu (7,14 g, 31,6 mmol) v suchom acetónitrile (25 ml), sa pod dusíkom refluxuje po dobu 72 hodín. Reakčná zmes sa in vacuo odparí do sucha. Odparok sa dvakrát rozotrie v dietylétere, sfiltruje a suší vo vákuovom exikátore, čím sa získa N-heptyladukt (6,37 g).
II. Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-l-heptylpyridíniumchloridu
N-heptyladukt (6,20 g, 10,2 mmol) sa refluxuje v 6n kyseline chlorovodíkovej (62 ml) po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku do sucha, pridá sa acetón, a zmes sa znovu odparí do sucha. Odparok sa rozotrie v etanole za vzniku žltej pevnej látky, ktorá sa oddelí filtráciou, premyje etyléterom a suší vo vákuovom exikátore, čím sa získa
N-heptylpyridíniumbisfosfónová kyselina (1,19 g) s výťažkom 29 % (pre oba stupne syntézy).
Príklad 8
Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchloridu chA cr
OH CH2 <j>H
HO—P-CH— P—OH
Táto zlúčenina je syntetizovaná ďalej popísaným spôsobom:
I. Syntéza tetraetyl-3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumjodidu
Roztok tetraetylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-etyliden-bisfosfónovej (5,0 g, 13,2 mmol), pripraveného spôsobom popísaným v príklade 1 (časť I) a 1-jódheptán (5,60 g,
39,5 mmol) v suchom acetónitrile (32 ml), sa pod dusíkom refluxujú po dobu 72 hodín. Reakčná zmes sa in vacuo odparí do sucha, pridá sa acetón, a zmes sa znova odparí do sucha. Odparok sa rozotrie v zmesi hexánov a etyléteru, oddelí sa filtráciou pod dusíkom a suší vo vákuovom exikátore, čím sa získa 5,0 g N-metylpyridíniového aduktu.
II. Syntéza 3-(2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchloridu Fosfonátové estery sa hydrolyzujú refluxovaním
N-metylovaného aduktu (5,0 g, 13,1 mmol) v 6n kyseline chlorovodíkovej (54 ml) po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku do sucha, pridá sa acetón a zmes sa znovu odparí do Sucha. Odparok sa rozotrie v etanole za vzniku pevnej látky, ktorá sa oddelí filtráciou. Tento surový produkt sa rozpustí v minimálnom množstve vody, zmiesi sa s aktívnym uhlím a potom sa sfiltruje cez celit. Filtrát sa naleje do etanolu, čím sa vyzráža produkt, ktorý sa ďalej oddelí filtráciou a suší vo vákuovom exikátore, čím sa získa N-metylovaná bisfosfónová kyselina (1,05 g výťažok 25 % pre oba stupne syntézy).
Príklad 9
Syntéza 3-(2-fosfόηο-2-metylfosfinoetyl)-1-metylpyridíniumjodidu
CH3cr
0H CH2 OH
HO—P—CH—P—CH3 II II
0
Táto zlúčenina je syntetizovaná ďalej popísaným spôsobom:
I. Syntéza trimetylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyletyliden)fosfónometylfosfinovej kyseliny „ Za použitia v podstate toho istého postupu, ktorý bol popísaný v príklade 1, časť I, bol prevedený trietylester * metylenfosfometylfosfinátu [pripravený postupom popísaným
H.G.Henningom a G. Petzoldom v Z; Chem. 5, str. 419 (1965)] na trietylester 2-(3-pyridynyletyliden)fosfometylfosfinovej kyseliny.
II. Syntéza trietylesteru 3-(2-fosfóno-2-metylfosfinoetyl )-1-metylpyridíniumj odidu
Trietylester 2-(3-pyridynyletylidén)fosfónometylfosf inovej kyseliny (2,32 g, 6,64 mmol) a jódmetán (9,42 g, 6,44 mmol) boli pod dusíkom refluxované po dobu 24 hodín v suchom acetóne (23 ml). Reakčná zmes bola odparená in vacuo do sucha, bol pridaný acetón, a zmes bola odparená in vacuo do sucha, čím bol získaný N-metylovaný adukt (2,60 g).
III. Syntéza 3-(2-fosfόηο-2-metylfosfinoetyl)-1-metylpyridíniumjodidu
N-metylpyridíniový adukt (2,60 g, 6,20 mmol) sa refluxuje v 6n kyseline chlorovodíkovej po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí in vacuo do sucha, pridá sa metanol a reakčná zmes sa odparí do sucha druhý raz. Tento surový produkt sa rozpustí v minimálnom objeme vody a potom sa sfiltruje cez silikagél. Vodný filtrát sa odparí in vacuo, čím sa získa 0,5 g N-metylpyridíniumfosfónometylfosfinovej kyseliny.
Príklad 10
Syntéza 3-(2-fosfόηο-2-sulfonoetyl)-1-metylpyridíniumchloridu
+ N SO3H + I ch3
Táto zlúčenina je syntetizovaná ďalej popísaným spôsobom:
I. Syntéza trietyl-2-(3-pyridinyl)etyliden-l-fosfóno-l-sulfonátu
K zmesi 40 % NaH (1,10 mmol) v oleji a toluéne (100 ml) sa pri 0°C pod dusíkovou atmosférou pridá etylester dietoxyfosfinylmetansulfónovej kyseliny (1,00 mmol) [pripravený podlá J.C.Carretero a j., Tetrahedron, 43., str. 5125-5134 (č.21) 1987]. Po tridsaťminútovom miešaní sa pri izbovej teplote reakčná zmes po kvapkách pridá pomocou dávkovacej nálevky do 3-pikolylchloridu (1,00 mmol) v toluéne (50 ml). V miešaní sa pokračuje po dobu 12 hodín, reakčná zmes sa naleje do vody a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje dietyléterom a spojené organické vrstvy sa vytrepú nasýteným vodným chloridom sodným. Produkt sa na silikagéli
I
- 52 chromatografický oddelí od nezreagovaných východzích materiálov za použitia mobilnej fázy, ktorou je 10 % izopropylalkohol v mehtylénchloride. Tým sa získa uvedený fosfónosulfonát vo forme svetložltého oleja.
íl II. Syntéza trietyl-3-( 2-f osf όηο-2-sulf onoetyl)-1-metylíí !i pyridiniumjodidu
H l| Roztok, obsahujúci trietyl-2-( 3-pyridinyl )etyliden-l!l '1 -fosfóno-l-sulfonát (5,0 mmol), jódmetán (25 mmol) a suchý íí j acetónitril (100 ml), sa refluxuje po dobu 72 hodín. Reakčna | zmes sa odparí in vacuo do sucha, pridá sa acetón a reakčná zmes í sa odparí do sucha druhý raz. Získaný surový produkt sa rozotrie
II v zmesi hexánu s dietyléterom, oddelí sa filtráciou pod dusíkom |j a suší sa vo vákuovom exikátore, čím sa získa i N-metylpyridíniový adukt.
] i
j III. Syntéza 3-(2-fosfόηο-2-sulfonoetyl)-1-metylpyridíniumí chloridu i
íl N-metylpyridíniová sol (0,3 mmol) sa hydrolyzuje
Í!
jj v refluxujúcej 6n kyseline chlorovodíkovej (10 ml) po dobu 12 'i hodín. Reakčná zmes sa odparí in vacuo do sucha. Získaný surový jl j produkt sa rozpustí v minimálnom množstve vody, zmieša sa í
j - s aktívnym uhlím a potom sa filtruje cez celit. Filtrát sa vleje
I do etanolu, tým sa vyzráža produkt a zrazenina sa oddelí filtráciou a suší sa vo vákuovom exikátore, čím sa získa 3-(2—fosfóno—2—sulfoetyl)-1-metylpyridíniumchlorid.
Príklad 11
Syntéza 2-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1,1-dimetylpiperidíniumjodídu
r ÍN<-(OH H3C CHj WXOHh
I. Syntéza sodnej soli kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)· ety1iden]-bisfosfónovej
Kyselina [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)-etyliden]-bisfosfónová (2,5 g, 0,0088 mmol), pripravená spôsobom popísaným v príklade 5, časť I, sa pridá do 50 ml vody a pH sa upraví na 6,0 pomocou 50 % NaOH. Tento roztok sa umiestni v Parrovej hydrogenačnej nádobe s objemom 500 ml a pridá sa asi 1 g 10 % Pd/C katalyzátora. Parrova nádoba sa vloží do Parrovej hydrogenačnej aparatúry a natlakuje sa vodíkom na 0,31 MPa. Po 4 hodinách sa pridá ďalší katalyzátor, tlak sa znovu upraví na 0,31 MPa, reakcia sa ponechá prebiehať cez noc. Roztok sa sfiltruje cez celit, vytrepe sa vodou a odparí sa za vzniku priehľadnej olejovitej kvapaliny. K tejto olejovitej kvapaline sa pridá etanol (30 ml) a zmes sa mierne refluxuje po dobu 48 hodín, čím sa olejovitá kvapalina premení na bielu práškovitú zrazeninu. Tá sa odfiltruje a premyje etanolom.
II. Syntéza 2-(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-l,1-dimetylpiperidíniumj odidu
Sodná soľ kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)-etyliden]bisfosfónovej (3,5 mmol) sa rozpustí v zmesi DMSO (10 ml) a vody (50 ml). K tomuto roztoku sa pridá metyljodid (35.0 mmol) a roztok sa zahrieva za refluxovania pod atmosférou dusíka po dobu 3 dní. Reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku a kvarternizovaný produkt sa prečistí rekryštalizáciou z vody a izopropanolu.
Príklad 12
Syntéza 3-[2,2-difosfónoetyl-2-hydroxyetyl]-1,1-dimetylpiperidíniumj odidu
P(O)(OH)2 r lNJ p(O)(oh)2 h3c ch3
I. Syntéza sodnej soli kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl) etyliden]-bisfosfónovej
Kyselina [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyliden]-bisfosfónová (2,0 g, 0,0071 mmol), pripravená postupom popísaným v príklade 3, časť I, sa pridá do 50 ml vody a pH sa upraví na 6,0 pomocou 50 % NaOH. Tento roztok sa umiestni v Parrovej hydrogenačnej nádobe s objemom 500 ml a pridá sa asi 1 g 10 % Pd/C katalyzátora. Parrova nádoba sa vloží do Parrovej hydrogenačnej aparatúry a natlakuje sa vodíkom na 0,31 MPa. Po 4 hodinách sa pridá ďalší katalyzátor, tlak sa znovu upraví na 0,31 MPa a reakcia sa ponechá prebiehať cez noc. Roztok sa sfiltruje cez celit, vytrepe sa vodou a odparí sa za vzniku priehľadnej olejovitej kvapaliny. K tejto olejovitej kvapaline sa pridá etanol (30 ml) a zmes sa mierne refluxuje po dobu 48 hodín, čím sa olejovitá kvapalina premení na bielu práškovitú zrazeninu. Tá sa odfiltruje a premyje etanolom.
II. Syntéza 3-[2,2-difosfónoetyl-2-hydroxyetyl]-l,l-dimetylpiperidíniumj odidu
Za použitia v podstate toho istého postupu, ktorý je popísaný v príklade 11, časť II, sa sodná sol kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyri- dinyl)etyliden]-bisfosfónovej premení na 3-[2,2-difosfónoetyl-2-hydroxyetyl]-1,1-dimetyl-piperidíniumjodid.
Príklad 13
Syntéza 3-(2-karboxy-2-fosfónoetyl)-1-metyípyridíniumchloridu α y co°H
CH3
Táto zlúčenina je syntetizovaná d’alej popísaným spôsobom:
I. Syntéza trimetyl-2-fosfóno-3-(3-pyridyl)propanoátu
Pomalým pridaním 2.00 g NaH (60 % v minerálnom oleji) k roztoku 8,09 ml (0,050 mol) trimetylfosfónoacetátu v 50 ml bezvodého DMSO, ktorým sa minimalizuje penenie, sa pripraví roztok A. Reakčná zmes je slabožltý roztok. (Toto všetko je prevádzané pri izbovej teplote v sklenenom laboratórnom riade vysušenom v sušiarni v atmosfére dusíka).
K zmesi 8,20 g (0,050 mol) hydrochloridu 3-pikolylchloridu v 50 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa pod dusíkom pomaly (v priebehu 5 minút, aby sa minimalizovalo penenie) pridá 2,0 g (0,050 mol) NaH (60 % v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša po dobu 75 minút. K tejto reakčnej zmesi sa behom 40 minút pridá roztok A. Získaný roztok sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením za zníženého tlaku, čím sa získa lepkavá červenohnedá látka. Táto látka je zmiesená s 100 ml nasýteného vodného roztoku NH4C1 a extrahovaná 3 x 100 ml metylénchloridu. Extrakty sa spoja, vysušia MgSO4 a odparia do sucha in vacuo, čím sa získa 11,3 g olejovitej kvapaliny. Po vyextrahovaní minerálneho oleja z tejto kvapaliny 3 x 100 ml hexánu sa získa 9,6 g červenohnedej látky. Čistením preparatívnou vysokotlakou chromatografiou za použitia acetónu ako mobilnej fázy na kolóne plnenej silikagelom sa získa 2,5 g žiadaného produktu.
II. Syntéza 3-(2-karboxy-2-fosfónoetyl)-l-metylpyridíniumchloridu
Roztok 2,5 g (0,009 mmol) trimetyl-2-fosfóno-3-(3-pyridyl)propanoátu a 2,25 ml (0,020 mol) metyljodidu v 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa mieša za izbovej teploty po dobu 18 hodín. Behom tejto doby sa vytvorí gumovitá hmota. Rozpúšťadlo sa zleje, a táto hmota sa premyje 2 x 10 ml suchého éteru.
Esterové skupiny sa zhydrolyzujú rozpustením tejto gumovitej hmoty v 25 ml 6n HC1 a refluxovaním takto získaného roztoku po dobu 3 hodín. Roztok sa ochladí a extrahuje sa 3 x 8 ml CHC13, čím sa odstráni všetok I2. Vodná vrstva sa vysuší za vákua, čím vznikne hnedá gumovitá hmota. Tá sa rozpustí v 20 až 25 ml horúceho absolútneho etanolu. Roztok sa ochladí a pridá sa 10 až 15 ml suchého acetónu. Po miešaní po dobu 14 hodín pri izbovej teplote sa vytvorí pevná látka. Tá sa odfiltruje, premyje acetónom a potom éterom, čím sa získa 2,0 g svetložltej pevnej látky. Táto získaná látka sa ďalej čistí miešaním s 10 ml bezvodého etanolu, potom s 10 ml acetónu a potom éterom. Získa sa 1,82 g (výťažok 71 %) 3-(2-karboxy-2-fosfónoetyl)-1-metylpyridíniumchloridu.
Príklad 14
Syntéza dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecyl pyridínia
P(O)(OH)(ONa)
C18H33
P(O)(OH)(ONa)
- 57 I.
Syntéza tetraetylesteru [3-(2-pyridinyl)propyliden]-bisfosfónovej kyseliny
Fenyllítium (79 ml, 1,96 M v éteri, 0,155 mol) v 200 ml suchého benzénu sa ochladí na 0°C a po kvapkách sa pridá 2-pikolín (12,3 g, 0,132 mol) v 50 ml benzénu. Reakčná zmes sa ponechá zahriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Za chladenia sa pridá ln HC1 (132 ml) a oddelia sa vrstvy. pH vodnej fázy sa nastaví na 10 a prevedie sa niekoiko extrakcií etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú sa a odparia sa, čím sa získa 47,2 g tetraetylesteru [3-(2-pyridinyl)propyliden]-bis-fosfónovej kyseliny. Získaný surový produkt sa po častiach chromatografický čistí za použitia mobilnej fázy, ktorou je 7 % MeOH/CHCl3. Napríklad sa v dvoch častiach chromatografický čistí 13,2 g produktu a získa sa 8,2 g prečisteného produktu.
II. Syntéza tetraetylesteru 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridíniumjodídu
Tetraetylbisfosfonát pripravený spôsobom popísaným v časti I (8,2 g, 20,9 mmol) sa zmiesi s 50 ml acetonitrilu. Pridá sa jódhexadekan (22 g, 62,5 mmol) a zmes sa refluxuje po dobu troch dní. Rozpúšťadlo sa odparí a zmes sa umiestni na vrstvu silikagélu s hrúbkou 25,4 cm, ktorá sa potom premýva 5 % MeOH/CHCl3 Prebytočný jódhexadekan sa vymýva v prvých troch frakciách. Produkt je izolovaný v niekoľkých frakciách. Prvé tri frakcie sa spoja, čím sa získa 5,3 g produktu a spojením nasledujúcich 8 frakcií sa získa 7,8 g, takže celkové množstvo získaného produktu je 13,1 g.
III. Syntéza dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridíniumjodídu
Tetraetylester (7,8 g, 10,5 mmol) sa refluxuje v 75 ml 6n HCl po dobu 2 dní. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa odparí, pridá sa metanol a roztok sa znovu odparí, čím sa získa 5,4 g produktu. Pridaním ln hydroxidu sodného (17 ml) sa nastaví pH na 7. Lyofilizáciou roztoku sa získa 5,6 g 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridíniumjodidu (79 %) vo forme približne dvojsodnej soli.
Príklad 15
Syntéza (7-difosfónoxydroxymetyl)-2-metyl-2-pyridíniumj odidu
I. Syntéza N-(2,2-dietoxyetyl)-N-[(3-metoxyfenyl)metyl]-4metylbenzénsulfónamidu m-Anisaldehyd (112 g, 0,82 mmol) a dietylacetal aminoacetaldehydu (115 g, 0,86 mmol) v benzéne (2,6 1) sa refluxujú v dusíkovej atmosfére po dobu 3 hodín. Potom sa za zníženého tlaku odparí asi 1,8 1 benzénu. Zostávajúci roztok sa umiestni v Parrovej hydrogenačnej nádobe a hydrogenuje sa za izbovej teploty, kým nezreaguje teoretické množstvo vodíka. Roztok sa potom sfiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získaná olejovitá kvapalina sa rozpustí v pyridíne (11) a k tomuto roztoku sa po kvapkách pridá p-metoxybenzénsulfonylchlorid (172 g, 0,90 mol) v pyridíne (600 ml). Reakčná zmes sa ponechá miešať po dobu 3 dní pri izbovej teplote a potom sa za zníženého tlaku skoncentruje. Zvyšok sa naleje do vody s ľadom a mieša sa pri 0 °C po dobu 1 hodiny. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (6 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa vytrepú nasýteným roztokom NaCl, vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa produkt (312 g) vo forme žltého oleja s výťažkom 93 %.
II. Syntéza 7-metoxyizochinolínu
Do dvojlitrovej varnej banky s magnetickým miešadlom, spätným chladičom a prívodom dusíka sa pridá N-(2,2-dietoxyetyl)-N-[(3-metoxyfenyl)metyl]-4-metylbenzénsulfonamid (75 g, 0,184 mol), 1,0 1 dioxanu a 200 ml 6n HC1. Vzniknutá kašovitá zmes sa pod dusíkom zahrieva za refluxovania po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa potom pomaly vleje do 1 litra vody a mieša sa ďalších 30 minút a potom sa extrahuje éterom (2 x 500 ml). pH vodnej vrstvy sa prídavkom ammónimhydroxidu upraví na 8 a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparujú, čím sa získa 30 g olejovitej kvapaliny. Získaný surový produkt sa chromatografický čistí za použitia mobilnej fázy, tvorenej 12,0 % roztokom acetónu v dichlórmetánu, čím sa získa konečný produkt (19,7 g) s výťažkom 67 %.
III. Syntéza 7-hydroxyizochinolínu
Do dvojlitrovej trojhrdlej varnej banky, opatrenej magnetickým miešadlom a dávkovacou nálevkou, sa pridá 19,7 g (0,124 mol) 7-metoxyizochinolínu a 800 ml suchého dichlórmetánu. Tento roztok sa v kúpeli acetón/suchý lad za miešania ochladí na -75 °C a pri udržovaní teploty na -75 °C sa do ňho po kvapkách pridá 628 ml (0,628 mol) 1,0m roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Potom sa získaná kašovitá suspenzia mieša po dobu 18 hodín, pričom sa teplota ponechá stúpnuť na izbovú teplotu. Reakčná zmes v podobe kašovitej suspenzie sa naleje do 1 litra vody s ladom a mieša sa po dobu jednej hodiny. Oddelia sa kvapalné vrstvy, pôvodne kyslá vodná vrstva sa zneutralizuje (pH 7) pomocou ln NaOH. Vyzráža sa žltá pevná látka, ktorá sa odfiltruje a potom sa na vzduchu vysuší, čím sa získa pevná látka žltej farby s výťažkom 81 %.
IV. Syntéza 7-hydroxy-6-nitroizochinolínu
Do 300 ml varnej banky sa pridá 14,5 g (0,1 mol) 7-hydroxyizochinolínu a 100 ml zahriateho sulfolanu. Do vzniknutej kašovitej suspenzie sa za miešania a chladenia ľadom pridá po dávkach 18,6 g (0,14 mol) nitróniumtetrafluoroborátu.
f d
ý Miešanie sa prevádza podobu 3 hodín. Reakcia je potom ukončená í; pridaním 100 ml metanolu, reakčná zmes sa odparí do sucha ; a odparok sa dvakrát rozotrie s éterom, čím vypadne tmavá látka (19,0 g, 100 %) .
V. Syntéza hydrochloridu 8-amino-7-hydroxyizochinolínu
Do hydrogenačnej nádoby sa nadávkuje 7-hydroxy-8-nitroizochinolínu (28,5 g, 0,15 mol), 5 % Pd na uhlíkovom nosiči (6,0 g) a etanol kašovitej zmesi k spotrebovávaniu (725 ml). Prevádza sa hydrogenácia získanej (0,275 MPa) tak dlho, až nedochádza ďalšieho vodíka. Reakčná zmes sa potom filtruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v metanole. Po pridaní roztoku HCl v éteri dôjde k vyzrážaniu produktu ako hydrochloridu (19 g) s výťažkom
VI. Syntéza 7-hydroxy-8-izochinolíndiazóniumchloridu
K hydrochloridu 8-amino-7-hydroxyizochinolínu (4,94 g, 0,025 mol) v etanolickom roztoku chlorovodíka sa pri 0 °C po kvapkách pridáva roztok terc.-butylesteru kyseliny dusítej (17,46 ml), etanol (790 ml) a voda (58 ml). Po ukončení pridávania sa roztok mieša ďalšie dve hodiny pri 0 °C. Produkt sa z reakčnej zmesi vyzráža pridaním dietyléteru (2 1). Produkt sa oddelí filtráciou a premyje dietyléterom, čím sa získa žiadaná látka (2,6 g) s 50 % výťažkom.
VII. Syntéza metylesteru 2-pyridín-7-karboxylovej kyseliny
7-Hydroxy-8-izochinolíndiazóniumchlorid (0,50 g, 2,4 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (302 mg, 3,6 mmol) v bezvodom metanole (650 ml) sa pri 0 °C ožarujú 275-wattovou žiarovkou po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa za zníženého tlaku odparí do sucha. Získaný surový produkt sa rozpustí vo vode a roztok sa vytrepáva metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku, čím sa ako produkt získa oranžová pevná látka (210 mg) v 50 % výťažku.
ji VIII. Syntéza metylesteru dihydro-2-pyridín-7-karboxylovej i!
íl kyseliny íj Do hydrogenačnej nádoby sa naplní metylester
J 2-pyridín-7-karboxylovej kyseliny (0,8 g, 4,57 mmol) 5 % Pd na ll uhlíkovom nosiči (2,0 g) a metanol (125 ml). Prevádza sa ij j! hydrogenácia získanej kašovitej zmesi (0,27 5 MPa) tak dlho, až
Ί jl nedochádza k spotrebovávaniu ďalšieho vodíka. Reakčná zmes sa íj potom filtruje cez celit a filtrát sa odparí sa za zníženého 1 tlaku do sucha, čím sa získa uvedený produkt (430 mg) s výťažkom ; 53 %.
i e j
j IX. Syntéza hydrochloridu dihydro-2-pyridín-7-karboxylovej j kyseliny j Metylester dihydro-2-pyridín-7-karboxylovej kyseliny (0,53 g, 3,0 mmol) sa po dobu 2,5 hodín zahrieva na 58 °C v ln NaOH (3,1 ml) a metanolu (30 ml). Roztok sa za zníženého tlaku odparí do sucha a získaný odparok sa mieša v etanolickom roztoku HC1, aby sa vyzrážal produkt. Produkt sa potom oddelí filtráciou.
X. Syntéza kyseliny [1-hydroxy-(dihydro-2-pyrid-7-yl)metylén]-bisfosfónovej • K chloridu fosforitému (1,19 g, 8,63 mmol) sa pridá suspenzia hydrochloridu dihydro-2-pyridín-7-karboxylovej kyseliny (0,54 g, .2,88 mmol), kyselina fosforitá (708 mg, 8,63 mmol) a chlórbenzén (10 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 105 °C po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu a chlórbenzén sa zdekantuje. K zbytku sa pridá HC1 (10 ml) a zmes sa zahrieva cez noc pri refluxovaní. Reakčná zmes sa potom skoncentruje odparením a rozotrie v acetóne, čím sa získa žiadaný produkt (107 mg) v dobrej čistote.
XI. Syntéza (7-difosfónoxydroxymetyl)-2-metyl-2-pyridíniumjodidu
Za použitia v podstate rovnakého postupu, ako je postup popísaný v príklade 3, časť II, sa kyselina [l-hydroxy-(dihydro-2-pyrid-7-yl)metylén]-bisfosfónová prevedie na (7-difosfó noxydroxymetyl)-2-metyl-2-pyridíniumjodid.
Príklad 16
Syntéza vnútornej soli 3-(2,2-difosfónoetyl)-Ν,Ν,Ν-trimetylbenzamíniumhydroxidu
3-(2,2-difosfónoetyl)-fenyl-trimetylamóiová vnútorná soľ bola pripravená ďalej popísaným spôsobom:
I. Syntéza tetraetylesteru 2-(3-nitrofenyletyliden)-bisfosfónovej kyseliny
Do žíhaním vysušenej varnej banky s objemom 50 ml sa v dusíkovej atmosfére pridá 1,12 g v pentáne premytého hydridu draselného (35 % v oleji, 10,59 mmol). Pridá sa suchý toluén (10 ml) a suspenzia sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá tetraetylmetylendifosfonát (3,31 g, 9,63 mmol) a potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. V 100 ml banke sa v 10 ml toluénu rozpustí 3-nitrobenzylbromid (2,09 g, 9,63 mmol), do banky sa pridá aniónový roztok a ponechá sa miešať cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. Surový odparok sa čistí pomocou kvapalinovej chromatografie, čím sa získa tetraetylester 2-(3-nitrofenyletyliden)- -bisfósfónovej kyseliny
II. Syntéza 2-(3-nitrofenyletyliden)-bisfosfónovej kyseliny
Tetraetylester 2-(3-nitrofenyletyliden)-bisfosfónovej kyseliny sa rozpustí v etanole (50 ml) a do tohto roztoku sa pridá 10 % paládium na uhlíkovom nosiči (0,50 g). Reakčná zmes sa
I v Parrovej hydrogenačnej nádobe za tlaku (0,275 MPa) trepe po dobu 2 hodín, až ustane pohlcovanie vodíka. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit. Celit sa premyje etanolom, filtrát a etanol použitý k premývaniu sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v chlooforme a potom sa izoluje získaný adukt vo forme hydrochloridu extrakciou do 6n HC1. Vodná vrstva, obsahujúca aminolátku ako tetraetylester sa refluxovaním zahrieva pod dusíkom po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, zmiesi sa s aktívnym uhlím a filtruje sa cez celit. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa uvedená bisfosfónová kyselina.
III. Syntéza 3-(2,2-difosfonoetyl)-fenyl-trimetylamóiovej vnútornej soli
2-(3-Nitrofenyletyliden)-bisfosfónová kyselina sa rozpustí vo vode (10 ml) a v etanole (2 ml). K tomuto roztoku sa v prebytku pridá jódmetán a reakčná zmes sa zahrieva refluxovaním pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Surový odparok sa rekryštalizuje z vody a etanolu, čím sa získa benzamíniová sol ako biela látka.
Príklad 17
Schenkov model
U získaných látok bola in vitro skúmaná inhibícia resorpcie kostí a inhibícia mineralizácie pomocou systému modelových pokusov na zvieratách, ktorý je v oblasti kostného metabolizmu známy ako Schenkov model. Základné princípy tohto systému modelových pokusov sú popísané v prácach Shinoda aj.: Calcif. Tissue Int., 35, 87-99 (1983) a Schenk A j. Calcif. Tissue Int., 11, 196-214 (1973), ktoré sú tu uvedené ako odkazy.
Materiály a metódy
Zvieratá
Dteraz neodstavení 17-denní samci krysy Sprague Dawley (chovné laboratóriá Charkes River) s hmotnosťou 30 g boli dodaní s ich matkami a boli spoločne s nimi umiestnení v plastikových klietkach. Vo veku 19 dní boli mláďatá, živené krmivom pre krysy Rat Chow a vodou ad libitum, náhodným spôsobom rozdelené do skúšobných a kontrolných skupín, pričom v každej skupine bolo niekoľko zvierat. V prvom a v siedmim dni pokusu dostali zvieratá intraperitoneálnu (i.p.) injekciu prípravku Calcein (1 % roztok v 0,9 % roztoku chloridu sodného v množstve 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti). Vo štvrtom dni pokusu bol zvieratám intraperitoneálne aplikovaný hydrochlorid tetracyklínu (1 % roztok v 0,9 % roztoku chloridu sodného v množstve 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti). Tieto látky slúžia k aktívnemu značkovaniu mineralizácie kostí a chrupaviek.
Roztoky podávaných látok a spôsob ich dávkovania
Všetky roztoky boli pripravované pre subkutánne injekcie v 0,9 % roztoku chloridu sodného a ich pH bolo nastavené na 7,4 za použitia NaOH alebo HC1. Výpočet dávky je prevádzaný na základe hmotnosti (s ohľadom na molekulovú hmotnosť a hydratáciu) aktívneho materiálu v mg/kg (telesnej hmotnosti), ktorá zodpovedá príslušnej hodnote mg P/kg. Koncentrácie sú založené na dávkovaní 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti. Typické dávkovanie všetkých látok bolo 0,01, 0,1, 1,0 a 10 mg P/kg/deň po dobu 7 dní. Látky, ktoré vykazovali aktivitu pri 0,1 mg P/kg /deň boli potom testované v klesajúcom logaritmickom rade až do koncentrácie 0,001 mg P/kg/deň. Každý deň boli prevádzané úpravy dávkovania zodpovedajúce zmenám telesnej hmotnosti.
Nekropsia, spracovanie tkanív a histomorfometria
V ôsmom dni od počiatku dávkovania boli všetky zvieratá usmrtené intraperitoneálnou injekciou vysokej dávky pentobarbitalu. Boli vypreparované holenné kosti a dané do 70 % etanolu. Jedna holenná kosť bola dehydratovaná pomocou etanolových roztokov s postupne rastúcou koncentráciou a zaliata do metylmetakrylátu spôsobom popísaným v publikácii Schenk, Metods of Calcified Tissue Preparation (editor G.R.Dickson, Elsevier Science Publ., Holandsko, 1984), ktorá je tu uvedená ako odkaz. Boli urobené pozdĺžne rezy holennej kosti v oblasti metafýzy. Vzorky boli na povrchu vyfarbené pomocou dusičnanu strieborného a fixované na podložných sklách na vyhodnotenie pomocou prístroja Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.) za použitia viditeíného a ultrafialového žiarenia. Bol meraný obsah kostnej trámčiny v oblasti medzi fluorescenčnou značkou a rastovou doštičkou, vyjadrený ako percento celkovej plochy (kosť + kostná dreň). Hodnota šírky epifyzeálnej rastovej doštičky bola získaná ako priemer 10 meraní v rovnako veíkých oblastiach naprieč rezom.
Štatistické vyhodnotenie nameraných hodnôt bolo prevádzané za použitia parametrickej a neparametrickej analýzy štvorca ; smerodatnej odchýlky a pomocou Wilcoxonovho testu súčtu radov, aby bolo možné stanoviť štatisticky významný efekt v porovnaní « s kontrolnými zvieratami. Schenkov model poskytuje údaje o inhibícii resorpcie kostí in vivo.
Príklad 18
Artritída vyvolaná pomocnou látkou
Existujú rôzne umelo vyvolané typy artritídy pre pokusy na zvieratách, z ktorých jedným je artritída vyvolaná pomocou Mycobacterium butyricum. Tento model v mnohých ohladoch napodobňuje reumatoidnú artritídu u ludí (opúchanie kĺbov spojené s vytváraním panusu a bunkovou infiltráciou do kĺbnej dutiny, resorpciu kosti a uvoľňovanie chemotaktických faktorov a lyzozomálnych zložiek do kĺbnej dutiny) (1,2). Rada profylaktických a terapeutických štúdií preukázala možnosť použitia protizápalových liečiv a difosfonátov pri liečení artritídy (5,6).
|!
í
I
4' h
h ;i
1' l
Literatúra:
1. Pearson C., Wood F., Studies of Polyartritis and Oter Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant 1. Genaral Clinical and Patological Characteristics of Some MOdifying Factors, Art. Rheum. 440-459 (1959)
2. Blacman A., Burns J.W., Framer J.B., Radziwonik H., Westwick J, An X-ray Analysis of Adjuvant Artritis in te Rat. The Effect pf Prednisole and Indometacin, Agents and Actions 7, 145-151 (1977)
3. Winter C.A., Nuss G.W., Treatment of Adjuvant Artritis in. Rats wit Anti-inflamatory Drugs, Art. Rheum., 9, 394-404 (1966)
4. Winder C.W., Lembke L.A., Stephens M.D., Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-Induced Artritis in Rats: Flufenamic Acid, Mefenamic Acid, and Phenylbutazone, Art. Rheum. 12 , 472-482 (1969)
5. Francis M.D., FloramL., King W.R., The Etane-l-Hydroxy-l-Diphosphonate on Adjuvant Rats, Calcif. Tiss. Res. 9, 109-121 (1972)
6. Flóra L., Comparative Antiinflamatory
Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Artritis, Art. Rheum., 22, 340-346 (1979)
Effects of Disodium Induced Artritis in and Bone Protective
Artritída vyvolaná pomocnou látkou je ťažký zápal pojivového tkaniva a synoviálnej blany, vyvolaný u krysích samcov (druhu Sprague Dawley alebo Lewis strain) jednorázovým subkutánnym (s.c.) injikovaním Mycobacterium butyricum (8 mg/1) v minerálnom oleji v pokusnom dni 0. Skúmané látky sú podávané buď perorálne (p.o.) alebo parenterálne a ich vplyv môže byt testovaný buď spôsobom zodpovedajúcim preventívnemu použitiu (počínajúc dňom 0), alebo použitiu terapeutickému (počínajúc dňom 9, 10 alebo 14). Antiatrritická aktivita môže byt meraná ako zníženie objemu
- 67 tlapy zvieraťa, zníženie poklesu telesnej hmotnosti, resorpcie kosti alebo reaktívnej tvorby nového kostného tkaniva na základe porovnania s kontrolnou skupinou zvierat, ktorým je injikovaný fyziologický roztok. Podávanie látky môže byť prerušené a môže byt skúmaný priebeh vzplanutia (rýchly vzostup zápalovej reakcie), ktorý ukazuje, do akej miery je daná látka schopná udržiavať svoju účinnosť.
Materiály a metódy
A. Zvieratá
Použitými zvieratami boli Lewisove krysy (LEW). Po dodaní boli jednotlivým krysám pridelené čísla pomocou počítačom generovaných náhodných čísel a zvieratá boli umiestnené do individuálnych klietok navzájom oddelených pletivom. Krmivo a voda boli zvieratám behom celej štúdie podávané ad libitum. Starostlivosť o zvieratá bola prevádzaná podlá platných federálnych a štátnych predpisov. Krysy boli identifikované číslami umiestnenými na čelnej strane klietky a na chrbte každej krysy.
B. Usporiadanie pokusu
V dni 1 pokusu boli u všetkých krýs zmerané telesné hmotnosti (BW) a objemy zadných tláp [(PV), merané pomocou metódy založenej na vytláčaní ortuti, za použitia merania tlaku registrovaného pomocou počítača]. V dni 0 pokusu sa vyvolá artritída pomocou MFA [Mycobacterium butyricum (Mb) v oleji,
4,4 mg/kg] tak, že sa krysy anestézujú a je im v aseptických podmienkach injikovaná jedna s.c. dávka MFA na spodnej časti chvosta.
Objemy tláp a telesné hmotnosti sú potom merané v rôznych dňoch, obvykle dvakrát týždenne. Pri usporiadaní pokusov, zodpovedajúcim skúmaniu preventívneho použitia, sú krysy náhodne rozdelené do skupín po 8-10, podávanie skúmanej látky počína v dni 0 a pokračuje každodenne až do konca pokusu. Pri usporiadaní pokusov, zodpovedajúcim skúmaniu liečivých účinkov, sú krysy rozdelené do skupín po 8-10 podlá ich PV v dni 10.
Podávanie skúmanej látky počína v dni 10 a pokračuje každodenne až do konca pokusu. V oboch usporiadaniach sú zvieratá najneskôr počínajúc dňom 10 umiestnené do krabicovitých klietok s hlbokou podstielkou.
C. Roztoky skúmaných látok
Látky, ktoré nie sú náchylné k oxidácii
Látky sa navážia na kalibrovaných váhach a potom zmiesia s destilovanou vodou v odmernej banke. pH roztoku sa nastaví na
7,4 pomocou 0,ln NaOH. Potom sa roztok sfiltruje pomocou 0,45 μιη sterilného filtra do sterilnej zásobnej flaše. Pokiaľ roztok nie je používaný, skladuje sa v chladničke.
Látky, ktoré sú náchylné k oxidácii
Látky sa navážia na kalibrovaných váhach a potom zmiesia s destilovanou vodou zbavenou kyslíka v odmernej banke. Roztok sa sfiltruje pomocou 0,45 μιη sterilného filtra do sterilnej zásobnej flaše. Pokial roztok nie je používaný, skladuje sa v chladničke.
Každý deň sa určité množstvo roztoku oddelí zo zásobného roztoku, naleje sa do malej kalibrovanej kadičky a pH sa nastaví podlá vopred prevedeného výpočtu. Tento roztok môže byt v prípade potreby ďalej riedený (vodou zbavenou kyslíka).
« Výpočty, týkajúce sa roztokov skúmaných látok, sa prevádzajú na základe ich molekulovej hmotnosti, čistoty, množstva vypočítaného z mg/kg (telesnej hmotnosti) a požadovanej konečnej koncentrácie v mg P/kg. Objem roztoku injikovaného krysám je 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti subkutánne, pričom sa roztok injikuje každý deň do iného miesta trieslového záhybu zvieraťa, alebo sa podáva perorálne 1 ml/200 g telesnej hmotnosti pomocou zahnutej dávkovacej trubice z nerezovej oceli. Korekcia dávok na základe zmien telesnej hmotnosti sa prevádzajú raz za týždeň.
D. Rádiografia, nekropsia a uchovávanie tkanív.
Na konci pokusu sú krysy usmrtené intraperitoneálnou aplikáciou 1 ml prípravku SocombR. Bezprostredne po tom je pomocou rentgenografickej jednotky Torrox 120D zhotovený pri MA=5, ISUP=50 a čase rovnom 60 sec. rádiograf na film Kodak pre použitie v lekárstve. Zadné končatiny každej krysy sa oddelia a prechovávajú sa v 10 % pufrovanom formaldehyde spolu s časťou pečene, ladvín, sleziny a brzlíka. Tibiotarzálne kĺby sa dekalcifikujú v 4 % EDTA s pH 7,4 a ich preparácia sa prevádza obvyklým spôsobom v parafínových blokoch a H+E farbivom. Orgány sú tiež preparované v parafínových blokoch a farbené H+E.
U histologických rezov sa kvalitatívne vyhodnocujú lezie kostného tkaniva a mäkkých tkanív pomocou svetelnej mikroskopie. Resorpcia kostí (bone resorption BR) bola na rádiografických snímkoch hodnotená na 6 anatomických miestach kostnej trámčiny každej zadnej končatiny a na 4 miestach každej prednej končatiny stupňami 0-3, čo pre všetky 4 končatiny poskytuje porovnanie v rámci stupnice 0-60. Reaktívna tvorba nové kostného tkaniva (reactive new bone farmation RNB) bola na rádiografických snímkoch hodnotená pre povrch okraja a stred holennej kosti stupňami 0-3, a potom pre všetky vyššie uvedené miesta stupňami 0-2, čo poskytuje porovnanie v rámci stupnice 0-44.
E. Štatistická analýza
Analýza nameraných hodnôt objemu tlapy, resorpcie kosti a reaktívnej tvorby nového kostného tkaniva bola prevedená pomocou Študentovho t-testu a jednosmernej analýzy štvorca smerodatnej odchýlky. Rozdiely boli považované za významné pri p=0,05 alebo menej.
Tento model poskytuje údaje zistené in vivo, ktoré sú mierou účinnosti antiartritických zlúčenín, hodnotené na základe opuchu tlapy, resorpcie kostí a reaktívnej tvorby nového kostného tkaniva v porovnaní so zvieratami, ktorým bol miesto týchto zlúčenín injikovaný fyziologický roztok.
Ii
Príklad 19
Boli pripravené kapsle tohto zloženia:
obsah zložky v kapsli (mg) aktívna látka:
3-(2,2-difosfónoetyl-l-(2-merkaptoetyl) pyridíniumchlorid
350,0 pomocné látky:
laktóza mikrokryštalická celulóza stearan horečnatý
90,0 60,0
1,0
Kapsle s vyššie uvedeným zložením boli pripravené bežnými ďalej popísanými metódami:
Aktívna zložka sa miesi s mikrokryštalickou celulózou v dvojplášťovom miesiči po dobu približne desať minút.
Vzniknutá zmes prechádza kladivkovým mlynom so sietivom 80 mesh.
Zmes je spolu s laktózou vracaná späť do dvojplášťového miesiča a je potom miešaná po dobu približne pätnásť minút.
Ďalej sa pridá stearan horečnatý mieša sa ďalších päť minút. Získaná zmes sa potom stláča pomocou piestového zariadenia na plnenie kapslí.
Aktívna látka v kapsli, pripravenej vyššie popísaným postupom, môže byť nahradená ktoroukolvek aktívnou látkou pripravenou podľa príkladov 1 až 13 a podľa príkladu 15.
Príklad 20
Boli pripravené tablety tohto zloženia:
obsah zložky v tablete (mg) aktívna látka:
dvojsodná sol 3-(2-hydroxy-2,2difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumjodídu 700,0 pomocné látky:
laktóza (sušená rozprašovaním) 200,0 škrob (1500) 100,0 stearan horečnatý 25,0
Tablety s vyššie uvedeným zložením boli pripravené bežnými ďalej popísanými metódami:
Aktívna zložka sa melie v gulovom mlyne po dobu približne tridsať minút. Rozomletá aktívna zložka sa potom po dobu približne 20 minút miesi v dvojmiešadlovom miesiči s laktózou sušenou rozprašovaním.
K zmesi sa pridá škrob a miesi sa ďalších pätnásť minút. Zmes sa lisuje do tabliet pomocou bežného lisu na tablety.
Aktívna látka v tablete, pripravenej vyššie popísaným postupom môže byt nahradená ktoroukolvek aktívnou látkou, pripravenou podlá príkladov 1 až 13 a podlá príkladu 15.
Príklad 21
Injikovatelné roztoky sa pripravujú obvyklými spôsobmi za použitia 10,0 ml fyziologického roztoku a množstva vnúronej soli 3 —(2-hydroxy-2,2-difosfónoetyl)-1-metylpyridíniumhydroxidu, odpovídajúceho 7,0 mg P s pH upraveným na 7,4.
Po štyroch injekciách v jednodenných intervaloch nastal u pacientov s telesnou hmotnosťou asi 70 kg znatelný ústup hypokalcinémie, spôsobenej zhubným bujením.
K príprave vyššie uvedených roztokov pre aplikáciu formou injekcií môže byť použitá ktorákoľvek látka, pripravená postupmi popísanými vo vyššie uvedených príkladoch 1 až 6.
Príklad 22
V ďalej uvedenej tabuľke je typické zloženie zubnej pasty podľa tohto vynálezu.
zložka hmôt. %
dvojsodná soľ 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridínia 2,0
sorbit 33,0
sacharín 0,46
silika 22
NaF 0,243
glycerol 9
NaOH (50 % roztok) 0,2
Carbopol 0,2
Keltrol 0,6
Ti2O 0,5
sodná soľ alkylsulfátu (28 % roztok) 0,2
polyetylénglykol PEG 6 3
farbivo FD&C Blue #1 (1 % roztok) 0,05
chuťová prísada 1,1
voda q.s.
Najskôr sa zmiesi TiO2 silika, karbopol a prírodná guma (Keltrol), čo sú všetko pevné látky, a vzniknutá zmes sa ponechá stáť. Potom sa rozpustí aktívnA zložka (2 % pyridíniumdifosfonátu) vo vode a pH sa upraví na hodnotu približne 7. Potom sa v tejto vodnej zmesi rozpustí NaF, sorbit, sacharín, glycerol, PEG 6, a farbivo FD&C Blue #1 (1 % roztok). Ďalej sa do tejto vodnej zmesi pridá sodná soľ alkylsulfátu (28 % roztok), NaOH a nakoniec chuťová prísada. Potom sa pridá zmes pevných látok a zabezpečí sa dôkladné a dostatočné
- 73 premiešanie pasty (teplota nemá presahovať 65 °C) a rozpustenie karbopolu a prírodnej gumy. Skontroluje sa konečná hodnota pH a pokiaľ je nutné, upraví sa na hodnotu pH = 7. (Prevádza sa tak, že sa zmes tejto zubnej pasty rozmieša s vodou v pomere 1:4 a meria sa pH zdekantovanej kvapaliny).
Príklad 23
Ďalej je uvedený príklad typickej ústnej vody podľa tohto vynálezu.
zložka hmôt. %
dvojsodná sol 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridínia 0,1
EtOH 16,25
povrchovo aktívna látka (TWEEN 80) 0,12
glycerol 10
sacharín 0,06
aróma 0,041
modré farbivo FD&C Blue #1 (1 % roztok) 0,022
žlté farbivo FD&C Yellow #5(1% roztok) 0,018
benzoan sodný 0,054
voda q.s.
Najprv sa rozpustí aktívna látka (na roztok s koncentráciou asi 0,5 %) a pH sa pomocou NaOH nastaví na hodnotu 7. Potom sa pridá EtOH, glycerol, sacharín, žlté farbivo FD&C Yellow #5, benzoová kyselina a benzoan sodný. Aromatizujúca prísada sa rozpustí v povrchovo aktívnej látke a táto zmes sa pridá do vyššie uvedených zložiek. Zmeria sa pH, a pokial je to nutné, prevedie sA jeho úprava.
Príklad 24
Muž kaukazskej národnosti s telesnou hmotnosťou asi 92 kg starý 27 rokov trpel miernymi až prudkými bolesťami a občasným opuchom pravého kolena. Po asi jednom roku stálych potiaží navštívil lekára, ktorý stanovil ako diagnózu osteoartritídu pravého kolena, čo bolo nasledovne potvrdené rentgenografickou diagnózou.
Po určitom období liečenia pomocou rôznych nešpecifických liečiv vrátane aspirínu, naprosenú a ketoprofénu, pri ktorom nastávalo zlepšenie, sa uvedené symptómy jeho ochorenia znovu začali prejAvovať, a jeho stav sa horšil. Preto sa znovu obrátil na svojho lekára, ktorý mu predpísal užívanie tabliet so zložením popísaným v príklade 20, 2x denne dve hodiny pred jedlom alebo dve hodiny po jedle po dobu troch mesiacov. Po trojmesačnej terapii sa bolesti a opuch, prejavujúci sa zvlášť pri dlhej chôdzi, značne zmiernili. Po ukončení trojmesačného užívania dvoch tabliet denne bolo prevádzané trvalé liečenie s polovičnými dávkami (t.j. jedna tableta denne).
Príklad 25
Černoška s telesnou hmotnosťou asi 65 kg vo veku 55 rokov si sťažovala na opuchy prstných kĺbov oboch rúk pri čiastočnej strate sily a pohyblivosti prstov na oboch rukách. Vizuálnym a rentgenografickým vyšetrením a pomocou rôznych zodpovedajúcich klinických testov, prevádzaných Americkou reumatologickou asociáciou (American Rheumatological Association - ARA) bolo zistené, že trpí reumatoidnou artritídou.
Po neúspešnej liečbe pomocou analgetík a protizápalových liekov ju jej lekár predpísal tablety pripravené postupom podľa príkladu 20, dvakrát denne dve hodiny pred jedlom a po jEdle po dobu štyroch mesiacov. Po mesiaci liečenia sa výrazným spôsobom zmiernili jej symptómy svrbenia kĺbov na prstoch a rozsah pohyblivosti jej prstov sa výrazne zvýšil. V liečbe bolo pokračované po zvyšok týchto štyroch mesiacov, potom bola
- 75 lekárom predpísaná liečba touto dávkou liečiv po dobu ďalších dvoch mesiacov.
Príklad 26
Dvanásťročné dievča španielskeho pôvodu s telesnou hmotnosťou asi 37 kg navštívila lekára v dôsledku idiopatickEj juvenilnej reumatoidnej artritídy. Symptómom tohto ochorenia bol m.i. výrazný zápal rôznych kĺbov komplikovaný horúčkou a bolesťami, čo svedčilo o rýchlej a patologickej degenerácii funkcie kĺbov.
Jej lekár ju odovzdal do liečenia rematológovi, ktorý okamžite predpísal intenzívne liečenie i.v. aplikáciou roztoku, príprava ktorého je popísaná v príklade 21, a síce jednu dvojhodinovú infúziu denne po dobu troch dní. Po ukončení liečby týmito infúziami predpísal lekár tablety pripravené spôsobom popísaným v príklade 20 po dobu dvoch mesiacov, behom ktorých nastalo výrazné zlepšenie mobility a zníženie bolestí. Po dobu ďalších dvoch mesiacov bola dávka znížená na 3/4 dávky pôvodnej predpísaním 3 tabliet behom dvoch dní, t.j. striedavo v jednom dni 2 tablety a v druhom dni 1 tablety. Na konci tohto režimu dávkovania bolo dávkovanie opäť znížené o 1/4 pôvodnej dávky, užívaním jednej kapsle, pripravenej spôsobom popísaným v príklade 19, v jednom dni po dobu ďalších štyroch mesiacov.
Príklad 27
Sedemnásťročný chlapec kaukazskej národnosti sa podrobil preventívnej prehliadke u zubného lekára po piatich rokoch. Vizuálna prehliadka pacientovej ústnej dutiny ukázala tvorbu plaku a zubného kameňa na vnútorných stranách dolných rezákov a na zadných stranách horných stoličiek. Tento plak a zubný kameň sa nepodarilo odstrániť bežným čistením mechanickými Zubný lekár musel vypláchnuť ústnu dutinu 15 ml roztoku prostriedkami. pacienta
3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecyldvoj sodnej soli pyridínia s koncentráciou
0,1 %, pripraveného postupom popísaným v príklade 23 po dobu 1 minúty. Potom boli plak a zubný kameň lahko mechanicky odstránené. Zubný lekár potom predpísal preventívny liečebný postup, spočívajúci v čistení zubov zubnou pastou obsahujúcou dvoj sodnú sol 3-(3,3-difosfonopropyl)-1- -hexadecylpyridínia, pripravenou spôsobom popísaným v príklade 22 po dobu troch mesiacov raz denne tri minúty. Na konci tohto obdobia boli potiaže s plakom a so zubným odstránené. Pacient mohol ďalej a zubný lekár mu prepísal liečebný režim proti vytváraniu plaku a zubného kameňa, spočívajúci vo vyplachovaní ústnej dutiny raz denne 0,1 % roztokom dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridínia.
kameňom u tohto pacienta používať bežnú zubnú pastu
Príklad 28 a zubného mechanicky
Šesťdesiatročná černoška, trpiaca bolestivým zápalom ďasien, navštívila prvý raz po desiatich rokoch zubného lekára. Vizuálna prehliadka jej ústnej dutiny ukázala silnú tvorbu plaku kameňa pozdĺž v oblasti blízko ďasien. Pokus odstrániť plak a zubný kameň sa ukázal byť pre pacientku veľmi bolestivý. Zubný lekár musel trikrát vypláchnuť ústnu dutinu pacientky 1O ml roztoku dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfóno- propyl)-1-hexadecylpyridínia s koncentráciou 0,1 %.. Potom boli plak a zubný kameň mechanicky odstránené miernym pôsobením mechanických prostriedkov. Zubný lekár potom predpísal preventívny liečebný postup, spočívajúci v čistení zubov zubnou pastou obsahujúcou 2 % dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-1- -hexadecylpyridínia, po dobu šiestich mesiacov raz denne jednu minútu. Na konci tohto obdobia boli potiaže s plakom a zubným kameňom u tejto pacientky odstránené a zápal ďasien bol čiastočne vyliečený. Lekár predpísal liečebný režim, spočívajúci vo vyplachovaní ústnej dutiny raz denne 10 ml 0,1 % roztokom dvojsodnej soli
3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridínia po dobu šiestich mesiacov. Na konci tohto obdobia boli potiaže s plakom a so zubným kameňom u tejto pacientky odstránené a stav zápalu d’asien bol ďalej zlepšený. Lekár predpísal trvalý liečebný režim, spočívajúci vo vyplachovaní ústnej dutiny raz denne 10 ml 0,1 % roztokom dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfónopropyl)-1-hexadecylpyridínia po dobu šiestich mesiacov a v čistení zubov zubnou pastou obsahujúcou 2 % dvojsodnej soli 3-(3,3-difosfónopropyl )-1-hexadecylpyridínia.
Príklad 29
Šesťdesiatročná žena kaukazskej národnosti s telesnou hmotnosťou 62 kg trpela prudkými bolesťami chrbta. Jej lekár diagnoistikoval s pomocou rentgenológa rozdrvený stavec L1, pravdepodobne v dôsledku rednutia kostí, spôsobeného osteoporózou. Pacientke bolo predpísané užívať po dobu troch mesiacov raz denne jednu 700 mg tabletu, pripravenú postupom popísaným v príklade 20. 700 mg tableta je užívaná buď dve hodiny pred jedlom, alebo dve hodiny po jedle. Po troch mesiacoch je dávkovAnie znížené na 350 mg kapsle, pripravené spôsobom popísaným v príklade 19, ktoré boli užívané raz denne po dobu troch mesiacov. Potom lekár zaviedol udržovací režim, v ktorom je dávkovaná jedna 100 mg kapsle, pripravená postupom popísaným v príklade 19, raz denne po dobu šesť mesiacov. Po šiestich mesiacoch tohto udržiavacieho režimu pacientka už nepociťovala bolesti chrbta. Následný rentgenový snímok nepreukázal ďalšie fraktúry.
Príklad 30
Žena vo veku 75 rokov a s telesnou hmotnosťou 53 kg, pôvodom z Orientu, utrpela pri páde zlomeninu bedrá. Pri hospitalizácii bola zistená osteoporóza. Bol predpísaný liečebný postup, spočívajúci v injikovaní calcitonínu. Calcitonínové injekcie sú bolestivé a pacientka nebola schopná znášať tento spôsob liečby. Lekár preto zmenil jej liečbu na perorálne podávanie fosfonátov.
Pacientke boli po dobu jedného mesiaca denne podávané dve 700 mg tablety pripravené spôsobom, popísaným v príklade 20. Potom bola pacientke podávaná po dobu dvoch mesiacov denne jedna 700 mg tableta. Nasledovalo podávanie jednej 100 mg kapsle, pripravenej postupom popísaným v príklade 19, denne po dobu troch mesiacov. Nasledujúce fotoabsorptimetrické stanovenie predlaktia ukázalo výrazný vzrast minerálneho obsahu kosti.
Príklad 31
Indián vo veku 85 rokov a s telesnou hmotnosťou 65 kg sa dostavil k svojmu lekárovi s prudkými bolesťami chrbta. Rentgenoskopické vyšetrenie odhalilo početné slabé zlyhanie stavcov v dôsledku výrazného rednutia kostí, spôsobeného osteoporózou. Pacientovi bolo predpísané, aby užíval po jednej 700 mg tablete a jednej 350 mg kapsli denne, ktoré boli pripravené postupmi popísanými v príkladoch 20 a 19, pri časovom posune medzi užívaním týchto dvoch dávok liečiva rovnom osem hodín. Po dvoch mesiacoch udržiavania tohto liečebného režimu sa dávka znížila na jednu 350 mg kapslu za deň a tento nový liečebný režim bol udržiavaný ďalšie dva mesiace. Potom bolo * prevedené ďalšie rentgenoskopické vyšetrenie a bola zistená ďalšia fraktúra. Pacient bol prevedený na dlhodobú liečbu ~ užívaním jednej 100 mg tablety denne po dobu šiestich mesiacov.
Po tejto dobe nebol zistený žiadny výrazný pokles minerálneho obsahu kostí.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny dusík, ktoré sú vhodné na liečenie alebo prevenciu stavov, súvisiacich s poruchami metabolizmu vápnika a fosfátov, a ich farmaceutický akceptovatelné soli a estery, vyznačujúce sa tým že majú obecný vzorec kde ma n sú celé čísla v intervale od 0 do 10, m + n je 0 až 10, a kde (a) Q je kovalentná väzba alebo skupina zvolená z O, S, NR1;
    (b) Y je n+(r8)2 alebo C(R1)2 a ak je Y = C(R1)2, aspoň jedna skupina R2 musí byť N+(R8)3;
    (c) Z je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický uhlíkový cyklus alebo monocyklický či heterocyklus, zvolených z heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac O, S alebo N, s výhodou alebo monocyklický uhlíkový polycyklický heteroatómov monocyklický cyklus.
    (d) R je PO3H2, alebo P(O)(OH)R4, pričom R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 8 atómy uhlíka, s výhodou
    PO3 h2;
    (e) každá skupina R1 je zvolená zo súboru, pozostávajúceho z SR6, R9SR6, vodíka, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných ¢^- až Cg-alkylov, -OR3, -CO2R3, -O2CR3, -nr32, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, halogénov, -C(O)R3, arylalkylov, nitroskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov, a z kombinácií uvedených skupín, s výhodou je každá táto skupina zvolená zo súboru, pozostávajúceho z SR6, R9SR6, vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, NR2 alebo CO2R3, alebo táto skupina nie je prítomná;
    (f) každá skupina R2 predstavuje jeden alebo viac substituentov cyklu Z, nezávisle zvolených zo súboru, pozostávajúceho z N+(R8)3, SR6, R9SR6, vodíka, substituovaných alebo 7 7 7 nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, -OR , -CO2R , -O2CR , -NR32, -N(R3)C(0)R3, -C(0)N(R3)2, halogénov, hydroxyskupiny, -C(O)R3, arylalkylov, nitroskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných arylov s výhodou nezávisle zvolených zo súboru, pozostávajúceho z N+(R8)3, SR6, R9SR6, vodíka, substituovaných či nesubstituovaných C^- až Cg-alkylov, (g) každá skupina R3 je nezávisle zvolená zo súboru pozostávajúceho z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka a R9SR6, s výhodou je táto skupina zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, R9SR6 alebo nesubstituovaných či substituovaných až Cg-alkylov;
    (h) skupina R5 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho
    -nr32, -or3 alebo -CO2R3;
    z vodíka, halogénov, SR , hydroxyskupiny a substituovaných C3- až Cg-alkylov, s výhodou je
    R9SR6, aminoskupiny, alebo nesubstituovaných táto skupina zvolená zo (i) súboru, pozostávajúceho z vodíka, SR6 a R9SR6; r každa skupina R je nezávisle zvolená zo suboru, pozostávajúceho z H, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR72,
    -C(S)N(R7)2, —C(S)OR7 —C(O)OR7 , pričom R7 je vodík alebo substituovaný či nesubstituovaný C3- až Cg-alkyl, s výhodou je táto skupina zvolená zo súboru, pozostávajúceho z vodíka, —C(O)R7, -C(S)R7;
    (j) ktorákoľvek skupina R8 je nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 35 atómami uhlíka, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu alebo R9SR6, s výhodou je táto skupina nezávisle zvolená zo súboru, pozostávajúceho zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylov s 1 až 35 atómami uhlíka, alebo táto skupina nie je prítomná;
    (k) R9 je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj- až Cg-alkyl.
  2. 2. Heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce kvartérny dusík podlá nároku l, vyznačuj ece sa tým, že Z
    I g je heterocyklus s jedným cyklom a Y je N (R )2·
  3. 3. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačuj ú ca sa tým, že Z je šesťčlenný heterocyklus, ktorým je s výhodou pyridínium, pyrimidínium alebo piperidínium.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že Z je päťčlenný heterocyklus, ktorým je s výhodou imidazolium, tiazolium, oxazolium, pyrrolium alebo pyrrolidínium.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Z je polycyklická heterocyklická štruktúra, zložená s výhodou zo šesťčlenného cyklu, ku ktorému je prikondenzovaný päťčlenný cyklus, ešte výhodnejšie je touto polycyklickou heterocyklickou štruktúrou indólium alebo imidazol-(1,2-a)- -pyridínium.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujú ca sa tým, že Z je šesťčlenný cyklus, ku ktorému je prikondenzovaný ďalší šesťčlenný cyklus, s výhodou chinolínium, izochinolínium, tetrahydrochinolínium a oktahydrochinolínium.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Z je monocyklická karbocyklická štruktúra, Y je C(R1)2, a aspoň jedna skupina R2 je N+(R8)3;
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku lvyznaóujúca sa tým, že Z je polycyklická karbocyklická štruktúra, Y je C(R1)2, a aspoň jedna skupina R2 je N+(R8)3;
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vhodná na liečenie stavov súvisiacich s poruchami metabolizmu vápnika a fosfátov, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z:
    (a) bezpečného a účinného množstva fosfonátu, obsahujúceho kvartérny dusík podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, (b) farmaceutický akceptovateľnej pomocnej látky.
  10. 10. Spôsob liečby alebo prevencie patologických stavov, pre ktoré sú charakteristické poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov a na liečenie zubného kameňa, plaku, a zápalu ďasien u ludí alebo iných savcov, u ktorých je toto liečenie potrebné, použitím liečiv pre prípravu ktorých boli použité zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že tento spôsob zahŕňa podávanie bezpečnej a účinnej dávky zlúčeniny, obsahujúcej kvartérny dusík, podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, lud’om alebo iným savcom.
  11. 11. Spôsob liečby alebo prevencie patologických stavov, pre ktoré sú charakteristické poruchy metabolizmu vápnika a fosfátov u ludí alebo iných savcov, u ktorých je toto liečenie potrebné, vyznačujúce sa tým, že tento spôsob zahŕňa podávanie bezpečnej a účinnej dávky zlúčeniny, obsahujúcej kvartérny dusík, podlá nároku 1, lud’om alebo iným savcom.
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R8 je nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl s 10 až 20 uhlíkovými atómami.
  13. 13. Kompozícia s liečebnými účinkami pri liečbe zubného kameňa, plaku a zápalov ďasien vyznačujúca sa tým, že pozostáva z (a) bezpečného a účinného množstva heterocyklického fosfonátu, obsahujúceho kvartérny dusík, podlá nároku 12 a z (b) farmaceutický akceptovatelnej pomocnej látky.
  14. 14. Spôsob liečenia alebo prevencie zubného kazu, plaku alebo zápalu ďasien u ludí alebo iných savcov, u ktorých je toto liečenie potrebné, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podávanie bezpečnej a účinnej dávky zlúčeniny, obsahujúcej kvartérny dusík podlá nároku 12, lud’om alebo iným savcom.
SK1448-94A 1992-05-29 1993-05-27 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque SK144894A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89088592A 1992-05-29 1992-05-29
US08/052,695 US5391743A (en) 1992-05-29 1993-04-30 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
PCT/US1993/005043 WO1993024498A1 (en) 1992-05-29 1993-05-27 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK144894A3 true SK144894A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=26730954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1448-94A SK144894A3 (en) 1992-05-29 1993-05-27 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5770586A (sk)
EP (1) EP0646119B1 (sk)
JP (1) JPH07506569A (sk)
CN (1) CN1042031C (sk)
AT (1) ATE168379T1 (sk)
AU (1) AU662991B2 (sk)
CA (1) CA2136825C (sk)
CZ (1) CZ297094A3 (sk)
DE (1) DE69319732T2 (sk)
DK (1) DK0646119T3 (sk)
ES (1) ES2118967T3 (sk)
FI (1) FI945596A (sk)
HK (1) HK1013075A1 (sk)
HU (1) HUT72061A (sk)
IL (1) IL105835A (sk)
MX (1) MX9303243A (sk)
NO (1) NO307055B1 (sk)
NZ (1) NZ253541A (sk)
PH (1) PH31246A (sk)
PL (1) PL174761B1 (sk)
RU (1) RU2126414C1 (sk)
SK (1) SK144894A3 (sk)
WO (1) WO1993024498A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK144694A3 (en) * 1992-05-29 1995-06-07 Procter & Gamble Pharma Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism
US5451401A (en) * 1993-09-29 1995-09-19 The Procter & Gamble Company Diphosphonic acid esters as tartar control agents
CA2281937A1 (en) * 1997-12-25 1999-07-08 Toray Industries, Inc. Drug for treating abnormalities in bone marrow
WO2001005403A1 (fr) * 1999-07-19 2001-01-25 Toray Industries, Inc. Medicaments pour soigner les parodontopathies
PL194770B1 (pl) * 2001-03-19 2007-07-31 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego
PL371264A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
FR2838339B1 (fr) * 2002-04-12 2005-06-24 Univ Angers Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices
US20040086581A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-06 Jones Edwin B. Bio-energetic joint and arthritis pain formula
FR2959667B1 (fr) * 2010-05-10 2016-01-01 Oreal Composition cosmetique de maquillage et/ou de soin
CN110123662A (zh) * 2019-04-30 2019-08-16 杭州伊瑟奇生物科技有限公司 基于电离剥离效果的牙胶及对口腔细菌和牙垢的剥离方法
IL279966A (en) * 2021-01-05 2022-08-01 O Y M Innovation Ltd Compounds containing phosphonates or nitrogen-haloamine to remove tartar

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
ES2054868T3 (es) * 1987-12-11 1994-08-16 Ciba Geigy Ag Acidos aralifatilaminoalcanodifosfonicos.
GB8808138D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH01258695A (ja) * 1988-04-07 1989-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体及びその医薬
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW198039B (sk) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
JPH04505011A (ja) * 1989-04-03 1992-09-03 ジ・アップジョン・カンパニー 抗関節炎剤としてのジェミナル・ビスホスホン酸およびその誘導体
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
CA2073448A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-13 Raymond D. Youssefyeh 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl of aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)

Also Published As

Publication number Publication date
CN1042031C (zh) 1999-02-10
US5770586A (en) 1998-06-23
AU662991B2 (en) 1995-09-21
HUT72061A (en) 1996-03-28
JPH07506569A (ja) 1995-07-20
NZ253541A (en) 1997-01-29
ES2118967T3 (es) 1998-10-01
HK1013075A1 (en) 1999-08-13
HU9403412D0 (en) 1995-02-28
WO1993024498A1 (en) 1993-12-09
IL105835A0 (en) 1993-09-22
RU94046106A (ru) 1996-09-27
DE69319732T2 (de) 1999-02-11
FI945596A0 (fi) 1994-11-28
CA2136825C (en) 1997-10-28
CZ297094A3 (en) 1995-12-13
NO944516L (no) 1995-01-27
EP0646119B1 (en) 1998-07-15
CN1088213A (zh) 1994-06-22
FI945596A (fi) 1995-01-25
ATE168379T1 (de) 1998-08-15
EP0646119A1 (en) 1995-04-05
DE69319732D1 (de) 1998-08-20
AU4394593A (en) 1993-12-30
PL174761B1 (pl) 1998-09-30
CA2136825A1 (en) 1993-12-09
RU2126414C1 (ru) 1999-02-20
NO944516D0 (no) 1994-11-25
PH31246A (en) 1998-06-18
MX9303243A (es) 1994-05-31
NO307055B1 (no) 2000-01-31
DK0646119T3 (da) 1998-12-14
IL105835A (en) 2000-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391743A (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
JP3781770B2 (ja) 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するためのホスホノカルボキシレート化合物
KR100266484B1 (ko) 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물
SK144894A3 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
CA2136818C (en) Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0643716B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0642518B1 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL105833A (en) Cyclic phosphonate compounds are converted by thio and pharmaceutical preparations containing them
US5753634A (en) Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5760021A (en) Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ252587A (en) Phosphonate compounds; quaternary nitrogen containing compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL105838A (en) Pharmaceutical compositions containing phosphonocarboxylates and some novel compounds of this type