SK144694A3 - Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism - Google Patents

Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism Download PDF

Info

Publication number
SK144694A3
SK144694A3 SK1446-94A SK144694A SK144694A3 SK 144694 A3 SK144694 A3 SK 144694A3 SK 144694 A SK144694 A SK 144694A SK 144694 A3 SK144694 A3 SK 144694A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
SK1446-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan M Kaas
Frank H Ebetino
Marion D Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of SK144694A3 publication Critical patent/SK144694A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Anotácia:
Thiosubstituované heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík a zahŕňajúce bisfosfonáty, fosfonoalkylfosfonáty, fosfonokarboxyláty a fosfonosulfonáty a ich farmaceutický nezávadné soli a estery, a ďalej farmaceutické prostriedky obsahujúce bezpečné a účinné množstvo aktívnej látky podľa opísaného vynálezu spolu s farmaceutický nezávadnými nosičmi boli použité na liečenie alebo prevenciu patologických stavov charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu u ľudí alebo iných cicavcov vrátane liečenia alebo prevencie osteoporózy a artritídy, obzvlášť reumaticrf. kej artritídy a osteoartritídy, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie bezpečného a účinného množstva látky alebo prostriedku podľa opísaného riešenia ľuďom alebo iným cicavcom u ktorých vznikla potreba takejto liečby, pričom tieto látky majú štruktúru podľa všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden substituent R*, R1, R3 albeo
Rs musí byť SP® alebo R’SR4.
?v
Sk .1.
Th iosiibst.i tuované hetorocyk .1 ické f osf oná tové zl účeni ny obsahujúce dusík na liečbu m b n o rinú I. neho metabolizmu vápnika a f os í' á tu
Oblasť techn i ky
Vynález si? býka nových l.li i. osubs b i. tuovaných heterocy k 1 i. ckýcli fosíonábových zlúčenín obsahujúcich dusík a zahŕňajúcich b i s i osfoná by, fosfonoa1ky1fosfonáby, fosfonokarboxyláty a ΓosConosu1fonábý. Vynález sa ďalej býka farmaceutických o v é z 1 ú če 11 i n y. a k o a .i n i e k bo rý t: 11 po r ú e 11 k os b í mebabo 1. i zrnom vápn i. ka hyperkalcéini i v popisovanom ŕ’ ros b r i edkov o bs a 11 u i ú c i c I i b i e bo spôsobu liečenia alebo prevencii c 11 a r a k í. e r i zo v a n ý e h a i .· n o i m á Iným a fosfátu. pri použi b í zlúčenín alebo farmaceutických prostí-i.edkov podľa popisovaného vynálezu. Vynález se obzvlášť, býka spôsobu liečby a prevencie osbeoporózy a artritídy, obzvlášť reumatickej artritídy a osteoai. tri tídy pri. použití zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa popisovaného vy i u! J ezu .
Rad patologických stavov, ktoré môžu post i hnú ť. teplokrvné živočíchy, zahŕňa abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu. Tieto stavy môžu byť. rozdelené do dvoch širších kategórií.
1. Stavy charakterizované anomálnou mobilizáciou vápnika a fosfátu, ktorá vedie k obecnej alebo špecifickej strate kostnej hmoty, ako je osteoporóza a Pagetova choroba, alebo veľmi vysokou hladinou vápnika v telových tekutinách, ako pri rakovinového pôvodu. Tieto stavy sú vynáleze niekedy nazývané patologickými dem i nora1 i záci am i tvrdých tkan ív.
2. Stavy, ktoré majú za následok alebo sú vyvolané anoinálnym ukladaním vápnika a fosfátu v tele, ako sú reumatická artritída a osteoartri tída. Tieto stavy sú v popisovanom vynáleze niekedy nazývané patologickými kalcifikáciami.
Prvá kategória zahŕňa najbežnejšiu metabolickú poruchu kostí, osteoporózu, teda stav, pri ktorom dochádza ku stratám tvrdej kostnej hmoty prevyšujúcim vývoj nových tvrdých tkanív. Osteoporózu je možné obecne definovať ako zníženie
·.*, · •‘ť-i ,:»*/· ,-/· íto ' .•-Γ
•. rúl·* k os 1:. rovy c: h l.. k a 11 í v .
kviin I. i l.y kostnej hmoty alebo atrofiu Vnúi.orné a morkom vyplnene priestory kostí sa zväčšujú, fibrózna väzba sa znižuje a kompaktná kostná hmota krehne. Osteoporóza môže byt ďalej rozdelená na menopauzálnu, senilnú, na osteoporózu spôsobenú liečivami ako sú adrenokortikoidy, ku ktorej môže dôjsť, pri liečbe steroidmi., a os teoporózu spôsobenú chorobám i (artritídou, nádormi). Príznaky sú vo všetkých prípadoch prakticky totožné. Obecne existujú dva typy osteoporózy, primárna a sekundárna. Sekundárna osteoporóza je výsledkom iného stanov i te 1 neho chorobného pochodu alebo činiteľa. Približne 90 % všetkých prípadov osteoporózy je však spôsobených primárnou osteoporózou, k torá zahŕňa postmenopauzá 1 nu osteoporózu, os teo; ’ori.ízu nedestatku pohybu, osteoporózu spôsobenú starobou a postihujúcu väčšinu osôb starších ako 70 až 80 rokov. a i d i. opát ickú osteoporózu postihujúcu mužov a ženy stred i ního a m .1 adš i eho vek u .
1.1 niektorých osôb trpiacich osteoporózou je strata kostného tkaniva tak rozsiahla, že spôsobí mechanické zlyhanie kostnej štruktúry. 1.1 žien trpiacich postmenopauzá Inou os teoporózou dochádza napríklad často ku zlomeninám v oblasti panvy a chrbtice. Dôsledkom môže byt. tiež kyfóza, teda abnormálne zväčšenie zakrivenie hrudnej chrbtice.
Há sa za to, že mechanizmus straty kostného tkaniva pri osteoporóze zahŕňa nerovnováliu v procese prestavby kostného tkaniva. Tento pochod trvá celý život a slúži na obnovu kostry a zachovanie pevnosti kostí. Zahŕňa odbúravanie a zapisovanie určitých miest na povrchu kostí organizovanou skupinou buniek nazývaných základné mnohobunkové jednotky (ZMJ). ZMJ pozostávajú v prvom rade z osteoklastov, osteoblastov, a ich bunkových prekurzorov. V cykle prestavby je kosť. na mieste aktivovanom ZMJ resorbovaná osteok las tom, pričom sa tvorí resorbcná prehlbeni na. Tá je potom vyplnená kostným materiálom prostredníctvom činnosti osteoblastov.
Za normálnych okolností u dospelých osôb pôsobí cyklus prestavby len malý deficit kostného materiálu spôsobený neúplným zaplnením resorbčnej prehĺbeníny. Aj u zdravých .J
ji.-.-ι Ί j ncov teda dor iiádz.a k vekovo podmienenej strate kostnej hmoty. U jed i. u co v trpiacich o.'.5Lt?upui.''ózoi.i však môže dôjsť- ku zvýšeniu poetu aktivovaných ZMJ urýchľuje prestavbu kosti' a má za stratu kostnej hmoty.
Napriek tomu. že jej etiolóyia nie je úplne objasnená, má sa za to, že osteoporózu podporuje napr. nízka telesná váha, nízky nečinnosť, a nedostatok es trogénu .
os teoporôzy ľoužívaiiá
1. i eeba
Táto zvýšená aktivácia následok abnormálne veľkú rad r i z i kovýcii faktorov , príjem vápnika, telesná pozosLáva zásade z podávania vápnika a estrogénu.
Druhá kategória, teda patologická ka i c i. f i kác i. a , zahŕňa slávy spojené s anomálnym ukladaním vápnika a fosfátu, zahŕňa my os i. t i. s oss i f i cans p roy ress i. v a , ca .1 c i nos i s u n i verša lis, a tii-ž choroby ako je artritída (vrátane reumatickej ar 11 i t í dy a os teoa r t r i. I:. í dy ) , neur i t í da, bu rs i t ída, tendouitída a ďaľšie chorobné stavy. pri ktorých dochádza k ukladaniu vápnika v postihnutom tkanive.
Okrem osteoporôzy môže strata kostného tkaniva by ľ. tiež dôsledkom reuma t icke j artritídy a os teoartr.it í dy . Reumatická artritída je chronické, systemické klbne zápalové ochorenie charakterizované oslabením kĺbnych puzdier a väzov. To je nasledované rozpadom chrupaviek, väzov, šliach a kostí, a poklesom viskozity a ďalšími zmenami v synov iálnej tekutine. Príznaky reumatickej artritídy zahŕňajú systémovú slabosť., únavu, miestne bolesti, z. tu h 1 osť., oslabenie a opuchy kĺbov. Reumatická artritída je najčastejšia u žien vo veku štyridsať, až sedemdesiat, rokov.
P.iLogenéza reumatickej artritídy. ktorá vedie k rozpadu kĺbov, je charakterizovaná dvomi fázami: (1) exudátívna fáza zahŕňajúca mi kroč irkulačné a synoviálne bunky, ktoré dovalia vstup bielkovín plazmy a bunkových elementov do kĺbneho priestoru, a (2) chronická zápalová v subsynovi u a je charakterizovaná tkaniva v kĺbe a kosti a rozpadom fáza, ktorá nastáva tvorbou g rapu 1ačného v subehondrá1 nora kostnom tkanive, eros í chrupavky. Granulačné tkanivo inôže tvorili ' zrasty a jazvené tkanivo, ktoré má za následok deformáciu k 1.bov charak te r i s l.. i ľ.: k ú p re reuma I;. i. e k ú ar tr i. i. ŕ d u .
E't i o.l óg i a reumatické j artritídy nie je zatiaľ známa. Naznačuje sa účasť. infekčných činiteľov ako sú baktérie a vírusy, a podľa súčasnej hypotézy je pôvodcom reumatickej artritídy Ľpsteinov-Barrov vírus (EBV).
Súčasná liečba reumatickej artritídy zahŕňa prevažne symptomatickú I. iečbu zaistenú podávaním nesteroidných protizápalových 1iečiv. Liečba nesteroidnými proti zápalovým i liekmi je účinná prevažne v ranných fázach reumatickej artritídy. je však nepravdepodobné, že spôsobí potlačenie zápalu kĺbov, pokiaľ choroba trvá dlhšie ako jeden rok. S obmedzeným úspechom boli skúšané účinky zlata, methotrexá tu , imunosupres ív a kort i kos téru i.dov .
Osteoartritída je oproti tomu v zásade nezápalové ochorenie pohyblivých kĺbov, charakterizované rozpadom a obrusovaním klbnej chrupavky tkaniva pri povrch klbnej dostanú do synoviálnej tekutiny fagocy tézy bunkami makrofágov . odpovedi aj u osteoartritídy.
osteoartritídy zahŕňajú zhutnenie chrupavkovitého a kostného tkaniva na kĺboch prstov, rannú ztiihlosť kĺbov a bolesť pri pohybe.
Obvyklá analg e t iká,
1. i eebu.
Na liečbu a profylaxiu chorôb zahŕňajúcich abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu bolo navrhnuté použitie radu derivátov kyseliny fosfónovej. Mnohé štúdie, citované v popisovanom vynáleze, sa týkajú prostriedkov obsahujúcich polyfosfonáty, obzvlášť bisfosfonáty ako je e than-1-hydroxy-1,1-d i f os f onová kyse1 i na (EDHP). a ich použi tie na inhibíciu anomá1 neho ukladania a mobilizácie vápnika a fosfátu v živočíšnych tkanivách (U. S. patent. 3.683. ΟίίΟ udelený Erancisovi 8. augusta 1972, U.S. patent 4,230, 700, udelený tiež Francisovi 28. októbra 1980, a II.S. patent tvorbou nového kostného klbnom povrchu. Ako osteoartritída pokračuje, chrupavky sa rozpadá a obrúsené čiastočky sa To spôsobí stimuláciu
Tým dochádza k zápalovej l'lbvy k 1 é k 1 i n i c ké pr í znaky symptomatická proti zápa.1 ové
1iečba liečivá.
os teoartr i t í dy zahŕňa steroidy a fyzikálnu t
, 868,1 C>4 ude 1 ený 1·.1 u.? t. i m d’a 1 š i e pub I i. kác i e ΐ'···_Ί'·· i su j ú d i fosfonové kysel iny a /. 111;: 1.io a r tr i t í dy , a ( u. G ov i 19. septembra heterocyk 1 i cky l-Oiiz i teľné na liečbu sň citované v popisovanom vynáleze patent 4,060, 164 udelený Ľbet i nov j 19. septembra 1909,
1.1. S - patent.. 5,1.04,063 udelený Beuedletov i 14. apríla .1992, U.S. patent 4.267,100 udelený BI umov i a spol. 12. mája 1901, Publikácie o európskych patentových prihláškach (firma Boehr i nger Maiiuheim GmbH) č. 170,220, uverejnene'» 5. februára 1906, Publikáci e o európskych patentových prihláškach č- 106. 405, autori tlenedict a Perkins, uverejnená 2. júla 1986, U.'.». patent 4,754,993 udelený Bos lesoví a spol. .1.5. novembra 1900, U.S. patent 4,939,100 udelený Jaegginu a spol. 3. júla 1.990. U.S. pati?nt 4,971,950 udelený Bosiesovi. a spol. 20. novembra 1990, DE 40 11 777, autor K. Jaeggi. , uverejnené 10.
októbra 1990, WO 90/12017, autori. Dunu a spol.., uverejnené
25. júla 1990, VO 91/10646, autori R. Youssefyeh a spol-,
1909). Mnohé ;ubs t i tuované o s t e o p o r ó z y uverejnené 25. júla .1.991, úvere j nené 15 . júla .1 909, C i ba-Geigy)
ΛΙ.Ι-Α-26738/08, autor .Taeggi , AI.I-A-45467/89 (udelené firme uverejnené 31. mája 1990 a U.S. patent 4,200, 401 udelený Bauinanovi 17. júna 1980).
Okrem toho popisuje veľa prác fosfonové kyseliny obsahujúce síru, ktoré sú použiteľné pri liečbe príznakov zápa 1 u C napr. 1.1. S. pa ten t 4.746,654 ude 1 ený Bre 1 i erov i.
a spol- (asignované firme Sanofi) 24. mája 1988, II.S. patent
4,076,247 udelený Ba rinie rov i. a spol. 24. októbra 1989 a EPO
100,7.1.8 udelený Brelierovi a spol- (asignované firme Sanof i), 84). Ďalej U.S. patent 5,071, 840 1.0. decembra 1991 popisuje uverejnené 15. februára 1.9! udelený Ľbeti nov i a spo heterocyk1 i c ky u ktorých je d i íosfonátom heterocykle substituované difosfonáty obsahujúce síru, zahŕňa j úca na atóm dus ík.
uhlík s u bs V. i t u o v a n ý uhlíku v šesťčlennom
Zlúčeniny popísané pri liečení stavov vápnika a fosfátu.
skúp i.na pripojená obsahu júcom v popisovanom vynáleze sú použiteIné zahŕňajúcich abnormálny metabolizmus óbzvlášľ. osteoporózy a artritídy.
i
Ďalej, európsky paí.eul. 0,298,553 udelený Ebetinovi a uverejnený .11. januára 1.989 popisuje thioloué substi Liienby medzi veľkým množstvom ďalších substiLuentov vhodných ako subst.l tuenty na iiiebhy 1 ovej skup i ne fosfonoalkylfosfonových kyselín. Citácia však neuvádza, že thi o lovy substituent zvyšuje antIresorpbívnu a aut iarbriLickú aktivitu viac, ako ľa 1 š i <:- pop i. sované subs t i Luen ty .
Žiadna z týchto c i bác i í však neuvádza použiteľnosť
l.h i os u bs t i tuovaných heterocykl i c kých bi sf osf onátov o b s ah u j ú c i e h d u s í k, o i :> d o b u ý c h a fosfonosuI fonátov pri prevencii a reumatickej artritídy, ako fos fonokarboxy1átov a 1 iečbe osteoporózy a j os teoar t r i t í dy.
ΊΊί,ίosubstituent.y definované v popisovanom vynáleze zahŕňajú a 1ky11h i oestéry, thiokarbamáty,
Lhioiy, alkyl tliioly, thioestery, »1 i l.h i oes téry a a 1 ky i d i tb i oes téry , alkyIthiokarbamáty, di thiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty. Lh i okarbonáty, a 1ky1 111 i okarbonáty, d i th i okarbonáty a a 1kyldithiokarbonáty. Okrem toho majú zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu osteoprotektívnu aktivitu proti rozpadu kĺbov pri ar tr i. t ických stavoch, pričom táto aktivita je prídavným pozitívnym účinkom pri liečbe artritídy oproti účinkom, ktoré len spôsobujú úľavu od príznakov zápalu. Pojem osbeoprotektívna aktivita tak, ako je používaný v popisovanom vynáleze, označuje účinok na kosti a okolné tkanivo v mieste choroby, ktorý túto chorobu mení.
I
Prekvapivým nálezom bola skutočnosť, že látky podľa popisovaného vynálezu majú silnejšie protiresorpčné účinky na kostnú hmotu a rovnako väčšiu liečebnú využiteľnosť pri liečbe osteoporózy a artritídy, ako heterocyklické bisf osfonátové z 1účen i ny neobsahuj úce th iosubst i tuent. Predmetom popisovaného vynálezu je preto získanie nových, účinnejších látok použi teľných ako činidlá inhibujúce resorpciu kostnej hmoty a použiteľné pri liečbe osteoporózy, aj ako antiartritické liečivá použiteľné pri liečbe osteoartritídy a reumatickej artritídy. Predmetom Popisovaného vynálezu je ďalej spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov použiteľných na liečbu éi ριτιί y 1. axi n abnormá .1 neho me La bo J i zm u vápnika a rosí á Lu a na
I i erbu a profylaxiu artritídy, obzvlášť reuma L i cke .i artritídy a osteoartr J. tídy . Ďalej je p red nebom popisovaného vynálezu
spôsob 1iečby a prevencia < :.· 11 o r ô b
ahnormá1nym me tá bo i. i zrnom vá ρπ i. ka a f os f á b u
c i cavcov, vrá tane os Leo po rózy a a r
reuma b i cke j artr i tídy či osteoartr i. l . i d y .
T i ebo a ďa1 š i e predmety pop i sovami
charak teri žuvaných u ľudí či l ebo iných < » r I. r i b í d y . o b z v .1 á š ľ.
podrobne popísané v ďalších častiach popisu vynálezu.
Ľ!:1 * I -·’tata v y n á 1 e z u
Popisovaný vynález se býka tliiosubsti buovaiiých heberocyk1 ických .fosfonábových zlúčenín obsahujúcich dusík, zahŕňa j úc i ch b i s fos foná by, fosfonoa1ky1 f osfonáby.
fosfonokarboxyláby a fos f únosu 1fonáty a ich farmaceutický riezávadné soli a estery. Popisovaný vynález se ďalej týka f arinaeeu ti ckých prostriedkov obsahuj úc i ch bezpečné a úc i nné iimožs bvo zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu, spolu s farmaceutický nezávadnými nosičmi. Ďalej sa vynález týka spôsobu liečby a prevencie patologických stavov charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu u ľudí alebo iných cicavcov, vrátane liečby a prevencie osbeoporózy a artritídy, obzvlášť, reumatickej artritídy a osteoartritídy. Tento spôsob zahŕňa podávanie bezpečného a účinného množstva látky alebo látok podľa popisovaného vynálezu ľuďom alebo iným cicavcom, ktorí takúto liečbu potrebujú. Tieto látky majú obecný vzorec:
I
Ca) Z je wonocyk.1 i cká al ebo polyeyklieká heterocyklická skupina obsahu j úcči jeden a lebo viac heteroatómov vy braných zo skupiny zahŕňajúcej 0, 5 alebo N. z ktorých aspoň jeden je N;
(b) Q je kovalentná väzba, 0, S, N alebo NR1 ;
(c) R je C00II, Slľbll, ΓΌ3ΙΙ2 alebo PCC) CľJH jR- 5. kde R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl. C1-lľ« :
Cd) každý R1 je samostatne -CR6 , -R8SR6 , pozíciu n es u b s t i t u o v a n ý nesubs t i tuovaný -COzR’ , -O2CR3 , a 1 e bo vybraný zo sknpjny zahŕňajúcej bez s u bs t i t u e n ta , v od í k , s u I:» s t i t u o v a n ý alkyl C1 - Co , alebo substituovaný ary i. hydroxyskupi 1111, - N R3 2 . -OR3, - C C0 j N C R3 ) 2 . - N C R3 ) C C 0 ) R3 , substi tuovaný alebo nesubstituovaný benzy1, n itroskupinu, alebo kombinácie týchto substituentov;
(e) R·’ je jeden alebo viac subst i tuentov na atómoch v skupine Z, ktorý je samostatne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej SR6 a R8 SR6, kde R6 je H. ďalej -CO2R3, -O2CR3 , -NR32 .
-NCR)·’CC0)R3 . pozíciu bez substituenta, vodík, alebo substituovaný alkyl Ci-Co, alebo subst1tuovaný ary], hydroxyskupinu, alebo substituovaný benzyl, nitroskupínu, nesubst. i. tuova 11ý nesubs t i tuovaný nesubs I:. i tuovaný a 1 ebo ich koinb i nác i e;
<f) každé R3 je samostatne
Cy) R!:> je vybrané zo skuj:'iny hydroxyskupi nu, aminoskup inu, in a vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Cy alebo R8 SR6 :
zahŕňajúcej SR6, R8SR6 , vodík, halogén, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Co. a ďalej
Ch) K’6 je samostatne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, CCCDR7, CCS)R7. CC0)NR72. CCS)NR72. CC0X0R7) a CCS) COR7). kde R7 je vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Co: C i) R8 je nesubstituovaný alebo substi tuovaný alkyl Ci-Ce, pričom aspoň jeden zo substituentov R1. R2, R3 alebo R5 musí byt SR6 alebo R8SR6.
V tejto obecnej štruktúre je Z monocyklický alebo polycyklický nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus. Ďalej, sú celé čísla od 0 do 10 C na j lepši e
n. ako aj m m * n “ 0, 1 alebo 2) a Q je kovalentná väzba alebo skupina vy braná zo skupiny zahŕňa j i.'ice j kyslík, dusík, síru a I ebo NR1 , kde R je COf.HI, .30;} K, ľ’O;.;!t> alebo ľ-’CO) <011)R'1. Okrem (.oho je v tejto obecnej štruktúre každý R1 , R2 , R3 a R’*’ samostatne vybraný z radu skupín, v ktorých sú prednostnými typmi. R1, R? , R3 alebo R~’ skupiny SR’6. R®SR6 , vodík, hydroxy- alebo am i noskup i 11a. Aspoň jeden zo skupiny subs I, ί tuenhov R1. R2, R3 alebo R5 musí byt SR6 alebo R°3R6 . Substituent R*4 je s výhodou alkyl. Ct-CGj a R·-’ je amino- alebo hydroxyskupina. R6 C < G > R 7 a 1 ebo C C 0 5 M R7 2 , p r i č om R ‘ j e s výhodou vodík, halogén, je s výhodou H. CCO5R7. nesubs ti. tuovauá poz í c i a .
vodík, alebo alkyl Ci-Ca Ďalej v tejto obecnej štruktúre, kde lj je S, N, NR’1 alebo U, nie je reťazec obsahujúci U pripojený k heterocyk 1 ickémij jadru na atóme dus fka tohto h e terocyk1 i ckého i adra.
Ako bolo uvedené vyššie, je podstatné, aby aspoň jeden zo subs t ituentov R1. R’2, R3 alebo R5 bol SR6 alebo R°SR6. Ak ktorýkoľvek zo substItuentov R1, R2, R3 alebo R5 je SR6 alebo R8SR6, heterocyklický fosfonát je thiosubstituovaný. Vhodné tli i osubst i tuenty u zlúčenín podľa popisovaného vynálezu sú thioly, alkylthioly. thioestery, a 1ky1thioestery, dlth L nestéry a a1ky1 d i th i oestery, th i okarbamáty, a 1 ky 1 th i okarbamá ty, d j th i okarbamá ty, a 1 ky 1 d i th i okarbamá ty, th i okarbonáty, a 1 ky .1 th i okarbonáty, d i th i oka r bonč» ty a a 1ky1d1th i oka rbonáty.
Popisovaný vynález sa ďalej týka farmaceui. ických prostriedkov obsahujúcich bezpečné a účinné množstvo látky podľa vynálezu spolu s farmaceutický nezávadnýin L nosičmi. Ďalej sa vynález týka spôsobov liečby a prevencie patologických stavov charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu u ľudí alebo iných cicavcov. Tento spôsob zahŕňa podávanie bezpečného a účinného množstva látky alebo látok podľa popisovaného vynálezu ľuďom alebo iným cicavcom ktorí takúto liečbu potrebujú.
Definície a používanie pojmov
Pojmy používané v popisovanom vynáleze sú definované takto: <Heteroatóm je atóm dusíku, síry alebo kyslíku. Skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov môžu obsahovať, rôzne .1.0 výhodou 2 Po j em vyná1eze teda ý tené reťazci· ob:
:diu ie 1..1::.1'Ijcl tóny .
Alkyl je nesubs t.i tuovaný alebo vetvený nasýtený alebo Tento reCazec môže byť. na uhlíku, s výhodou 1 až stanovené inak, alebo môže 0 atómov uhlíku, s stanovené inak. v popisovanom iienas väz b i.i aspoň skap 1. n y Propy 1 .
Het nasýtený sú atómy P o j em pre ne:
a 1 ebo 8 a tónov, byť. monocyk 1 i eké, uhlíkových atómov, karbocykly pozostávajúce z s výhodou 10 až 12 atómov, tri jadrá obvykle obsahujú a lebo substi tuovaný, uevetvený nenasýtený uhlovod íkový reťazec, ý tený a obsahovať. 1 až í! atómov 4 a témy u h 1 í k u, poki aľ n i e j e byť. nenasýtený a obsahovať 2 až až 4 atómy uhlíku, pokiaľ nie je alkyl tak, ako je používaný zahŕňa a1keny1ové uh1ovodí kové as po ň j ed π u o 1 e ť i u i c k ú ·:1 v o j 11 ij nenasýtené reťazce obsahujúce výhodou používané a 1 ky J.ové obmedzené na methyl, ethyl, a lebo subs ľ. i. tuovaný č 1 eny je používaný nasýtený, nenasýtený obvykle obsahujúci 3 až Karbocyklické jadrá môžu s výhodou ô až 7
Po1ycyk1 i cké majú obvykle & až 16, karbocykly obsahu júce s výhodou 14 až 15 a alkynylové uhlovodíkové jednu trojnú väzbu. S zahŕňajú. avšak n i e sú isopropy1 a butyl.
Heteroalky1 je nesubstltuovaný reťazec obsahujúci 3 až 8 členov, pričom tieto uhlíku a jeden alebo dva heteroatómy. karbocyk1 ické jadro alebo karbocyklus substi tuovaný alebo substituovaný aromatický uhlovodíkový reťazec s výhodou 5 až 7 atómov.
pričom obsahujú 3 až 8,. alebo môžu byť. polycykl ické. dvoch jadier Po 1ycyklické 13 až 17.
atómov.
Po jem heterocy k 1. Ické jadro alebo heterocyklus je používaný pre nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhlovodíkový reťazec obsahujúci 3 až 8 atómov, s výhodou 5 až 7 atómov uhlíku a jeden alebo viac ďalších heteroatómov v jadre. Pojem heterocyklická skupina používaný v popisovanom vynáleze zahŕňa monocyklické alebo polycyklické skupiny, fúzované, nefúzované, nenasýtené, nasýtené alebo nesubstituované. Monocyklické heterocyklické skĎpiny obvykle obsahujú 3 až 8, s výhodou 5 až 7 atómov. Monocyklické heterocyklické skupiny obvykle obsahujú 3 až 8, .1..1 s výhodou 5 až 7 atómov P o z u s i. á v a j i S c e z d v g c: 1 i výhodnejšie .1.0 až .1.2 ľ'i.i I.ycyk 1 it:ké hťLiíi'i.icykl i c:ké skúp i ny jadier obvykle obsahu jú (j až 16, a l.óinov . Polycyklické heterocykl icke skupiny pozostávajúce z l..i. och jadier obvykle? obsahu i ú 13 až 17, s výhodou 14 až 15 atómov, ľ’olycyk 1 j cká heterocyk1 ická skupina môže tiež pozostáva ť. výhradne z heterocyklov i jeden z nich musí obsahovať, atóm dusíku), alebo ako z heberocyk J ov C jeden z nicli musí obsahovať, atóm dusíku), tak z karbocyklov. Každá heterocykl ická skupina musí obsahovať, aspoň jeden atóm dusíku. Pokiaľ nie Je stanovené inak, akýkoľvek ďalší heteroatóm v heterocyk1 ickej skupine môže byť. samostatne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dusík, síru a kyslík.
Aryl je aromatické karbocyk1ové jadro. S výhodou používané heteroary1ové skupiny zahŕňajú, avšak nie sú obmedzené na tl'u'enyl, fúry I , pyrro I y ! , pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl. thiazolyl, chinolinyl, pyri m i d iny1 a tetrazolyl.
A1koxyskupina je atóm kyslíku s uhlovodíkovým reťazcom ako substibuentom, pričom tento uhlovodíkový reťazec je alkyl alebo aikenyl, napríklad -0-alkyl alebo -0-alkenyl. 5 výhodou používané a 1koxyskupiny zahŕňajú, avšak nie sú obmezené na methoxy, ethoxy, propoxy a alkyloxyskupinu.
Ilydroxyalky 1 je substituovaný uhlovodikový reťazec majúci hydroxysubstituent. ako je -OH, prípadne ďalšie substituenty. S výhodou používané Ilydroxyalky lové skupiny zahŕňajú, nie sú .však obmedzené na hydroxyethy1, hydroxypropy1 i
a hyd roxy a 1. ky 1. s k u p i. n u.
Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodikový reťazec majúci karboxyskupinu ako substíbuent, napríklad -COOH, prípadne ďalšie substituenty. S výhodou používané karboxy1alky1 y zahŕňajú karboxymethy1, karboxyethy1, ich kyseliny a estery.
Aminoalkyl je uhlovodikový reťazec, ako napríklad alkyl, substituovaný aininoskup 1 non (napríklad alkyl-NH-), ako je inetliy I amín.
Alkyl am i noskup i. na je amiuoskupina majúca jeden a.lebo dva alkylové substituenty (napr. -N-alkyl), ako je dimet-hy lam ín.
í Alkenylamirioskuplna je amiuoskupina majúca jeden alebo dva aikenylové substituenty (napr. -N-alkenyl).
.12
Λ l kyny lanii noskupi na je ain i noskupi na majúca jeden a I el.n? dva alkynylové substituenty (napr. -N-a1kyny1).
Al kyl .ini.i noskupina je i m inoskupina majúca jeden alebo dva alkylové subsb ituenby (napr. -N-alkyl-).
Arylalkyl je alkyl substituovaný arylovou skupinou. S výhodou používané ary la]kýlové skupiny sú benzyl a fenylethyl.
Arylaminoskupina je am i. noskup i na subst j tuovaná ary lovou skupinou (napr. -NH-aryl).
AryJoxyskupiua je atóm kyslíku substituovaný arylovou s k upInou < na pr. -0-ary I).
Acyl alebo karbonyl označuje dvojnú väzbu medzi uhlíkom a kyslíkom (napr. R-C(=0)-). S výhodou používané alky1acylové skupiny zahŕňajú, nie sú však obmedzené na acetyl, propionyl, butanoyl a benzoyl.
Acy loxyskuí 'i na je atóm kyslíku substituovaný acylovou skupinou (napr. -O-acyl), ako je -0-C(~0)-a1ky1.
Acylaminoskupi na je aminoskuplna substituovaná acylovou skupinou (napr. -N-acyl). ako je -NH-C(=O)-alkyl.
Ha 1oskupina, halogén alebo halid je radikál tvorený atómom chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Prednostne používané halidy sú cliloro, bromo a f 1uoroskuplny.
Nižšia ulilovodíková skupina, napríklad nižší alky], označuje uhlovodíkový reĽazec pozostávajúci, pokiaľ nie je stanovené inak, z 1 až 6. s výhodou z 1 až 4 atómov uhlíku.
Ako je uvedené v popise vynálezu, pojem thiosubstituent označuje SR6 alebo R®SR6 , pričom R® je alkyl Ci-Ce - Zvláštne thiosjbstiLuenty zahŕňajú thiol (-SH, kde R6 = H), thioestery (S-CR7, kde Rf* je COR7), thiokarbamáty CS-C-NR7), kde R6 je CONR7),
S dúthiokarbamáty (S-C-NR7, kde R6 je CSNR72).
d i I..Ii i oes téry (S-CR7 .
- id kde
RG
CSR7).
tli i okarbonáty (S-C-tlR7. kde R6 je CíCDOR7, a d i. l.-ľi i okarboíičíty (S-C-LIR·'. kde R6 je C(S)OR7). Symbol R7 je použi bý na označenie vodíka alebo nesubstituovaného alebo subs I-i tuovaného alkylu Ci-Co . Ďalej, skupiny SR6 definované vyššie môžu byľ. predchádzané skupinou R° ( b j. alkylem Ci-Cfj), čo by viedlo ku vzniku a 1 ky .1 th i o.l ov , a 1ky1thioestérov, a 1 ky 1 d i L h ioesterov, a lky 1 th iokarbamátov.
a .1 ky 1 i.i i thi okarbanátov , a 1 ky 1 th i okarbonátov, a a 1 ky 1. d i th iokarboná Lov .
Pojmy blsfosfonát alebo kyselina b isfosfonová sú použité v popise tohto vynálezu na označenie t.ých íosfonátov a kyselín fosfouových, ktoré majú dve fosfonátové skupiny naviazané na jeden atóm uhlíku, a sú používané striedavo s pojmami difosfonát a kyselina d if osf onová. Pri. použití vzorcov uvedených vyššie označuje symbol R v týchto zlúčeninách skupinu ΡΟ3Π2·
Farmaceutický nezávadná soľ je kationická soľ tvoriaca sa z akejkoľvek kyslej (napr. karboxylovej) skupiny. alebo an i on i ckči soľ tvoriaca sa z akejkoľvek bázickej aminovej) ob 1. as l. i ,
C napr.
;kupiny. Veľa takýchto solí je známych v tejto a boli popísané v tu o svetových patentoch, č. 87/05297 uverejnenej 11. septembra 1987. kat. i on i cké so 1 i zahŕňa j ú so .1 :i
Publ i. ká c i i. a s po 1.).
c i tovanej (Johnson
F’ r ed n os t. ne po 1.1 ž í v a n é alkalických kovov ako je sodík a draslík a kovov alkalických zemín ako je horčík a vápnik. Prednostne používané aníonické soli zahŕňajú halogenidy ako sú chloridy, acetáty a fosfáty.
Biohydrolyzovateľný ester je ester thiosubstituovanej fosfátovej látky, ktorý neruší aktivitu danej látky, .alebo je rýchle odbúravaný v organizme ľudí alebo iných cicavcov, pričom poskytuje aktívnu látku. Množstvo takýchto esterov je
J. Ί známych v danej oblasti, a bolo popísaných v tu c i tnvane j
P n l.i 1 i kác i i. a spo 1. ) , o svetových uverejnenej 11 patentoch, č. 137 /O'.i297 C Johnson septembra 1987. Tieto estery zahŕňajú nižšie a l ky 1 es te ry , nižšie acy loxy a 1ky les i. e ry , ako sú acetoxymethy1, aoetoxyethy1, am inokarbony1oxymethy1. pivalovloxymethy 1. a p ivaloy1oxyethylestery, laktony lestery ako sú fta 1 idýl a th iof. ta 1 i dy 1 estery , nižšie a 1. koxyacy 1 oxya 1 ky I es téry ako sú niethoxy karbony l oxymethy 1 , e thoxycarbony1oxyethy1 a i sopropoxykarbony1oxyethy1 es téry, a Ikoxya lky lestery', ohol i nové estery a acy1 am inoa1ky1 es téry, ako sú acetam i domethy1 es téry.
Ako je definované vyššie, substituenty inôžu byt samy substituované. Takéto subst i tuent.y zahŕňajú, nie sú však tie, ktoré sú vymenované v tu citovanej a A. Lea, Substituent Coustants íor in Chemistry and Biology (1979).
Prednostne používané substituenty zahŕňajú. nie sú však obmedzené na alkyl., alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, am inoa1kyJ (ako je am inomethy1), kyano, halo, karboxy, alkoxyaeety l (ako je karboethoxy), thio, tliiol, ary I. , cyk 1oaIky1, heteroaryl, heterocykloalky1 (ako je piperidiny1, morfol i. nyl, piperazinyl alebo pyrrol. id i ny 1) , imino, tlrioxo, hydroxya1ky1, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.
obmedzené. na publikácii C. Hansch Correlation Amalysis
Podrobný popis vynálezu
Th iosubstituované heterocyklické fosfonátové zlúčeniny ol.isa h u j úce dusík
Látky podľa popisovaného vynálezu sú thiosubstituované heterocyklické fosfonátové kyseliny a ich farmaceutický nezávadné soli a estery, v ktorých je atóm uhlíku obsahujúci zostatok kyseliny f osf cínové j naviazaný na atóm uhlíku zač 1 enený v heterocyk i i. cke j skúp i ne obsahu j úce j dus í k , prednostne v pyridinovom jadre. Väzba medzi atómom uhlíka obsahujúcim naviazanú fosfónovú kyselinu s heterocyklickou sKupinou môže byť. priama prostredníctvom kovalentnej väzby (s výhodou jednoduché väzby), alebo prostredníctvom dĺžkou 1.
atómov. Pr i väzbe s po jav.:»:: ieho retazca s dĺžkou 1. až prosí, redn í c tvora s po j ovac i e ho reťazca môže tento reťazec obsahoval' len atómy uhlíku, atóm alebo atómy dusíku, atóm alebo atómy kyslíku, atóm alebo atómy síry. Atómy uhlíku a dusíku v spojovacom rel'az.c i môžu byľ. samostatne bez substituentov alebo substituované jedným alebo viacerými subst i. tuentam i vybraným í zo skupiny zahŕňa júcej a 1 ky 1 tli i o 1 y , tli i oes téry , a a 1 k y 1. d i t h i oes téry , d i tli i okarbamá ty , alkyl l..h i. okarbouáty , thiosubstituenty ako sú ttiioly, či 1 ky 1. th i oes téry , d i tli i oes Le ry th .i okarbamál.y, k heterocykli okému alkyl 1.11 i okarbamáty , alky ld i th i okarbamá ty , tli i. okarbouáty, d i Lh i. okarbouáty a alky1 d ithiokarbouáty, ďalej vodík, hydroxyskup i na, nietliy 1 , ethyl alebo propy.1. Atómy uhlíku a dusíku v reťazci môžu byľ. tiež nesubst i tuované. S výhodou sa tiež používajú reťazce s jedným atómom, teda -CH?-, -NHa -ΙΊ-.
V zlúčeninách, v ktorých je atóm dusíku, síry alebo kyslíku v spojovacom reťazci viazaný k heterocyk1ickej skupine, je tento atóm dusíku, síry alebo kyslíku viazaný jadru cez atóm uhlíku a nie je viazaný priamo k dusíkovému atómu heterocyklu. Popisovaný vynález sa tiež týka látok, v ktorých je atóm dusíku v spojovacom reťazci viazaný ria atóm uhlíku viazanému priamo na atóm dusíku heterocyk1 ického jadra, a tieto zlúčeniny majú ylidénovú štruktúru popísaní! podrobnejšie nižšie. Ak Q je N, S, Ό, NR1, a m = 0, potom Q je prednostne viazané na cyklus cez atóm uhlíku. Ak Q je kovalentná väzba, potom spojovací reťazec môže byľ, naviazaný buď na atóm uhlíku, alebo na atóm dusíku heterocyk1ického jadra.
Atóm uhlíku, na ktorý je naviazaná fosfonátové! skupina, môže byli nesubsti tuovaný, teda nesúci atóm vodíku, ali?bo substituovaný. Tento atóm uhlíku môže byť. substituovaný dvomi fosfonátovými skupinami, pričom vzniká bisfosfonátová zlúčenina, alebo jednou fosfonátovou skupinou a... jednou fosfinátovou skupinou, pričom vzniká fosfonoalky1fosfinátová zlúčenina, fosfonátovou skúpinou a sulfonátovou skupinou, pričom vzniká f osf onosti 1 f onátová zlúčenina, alebo .1 6 fosfonáhovou či karboxy1 áLovou skupinou, pričom vzniká fosfonokarboxy látová z I. účen i na.
Atómy uhlíku v heterocyk I jckom jadre môžu byť. ďalej bez si.il.isi.. i tuen tov , alebo substituované nezávisle jedným alebo viacerými substi tueut.ami . Atóm dusíku v heterocykl ickoin jadre môže byt nesubst ituovaný, alebo substituovaný.
Je podstatné. že látky podľa popisovaného vynálezu musia obsahovať aspoň jeden th iosubsti. Luent, teda skupinu SR6 alebo R°SR6 . Aspoň jedna zo skupín R1. R2, R3 alebo R5 musí byť. teda SR6 alebo R8 SR6 .
Thiosubstituované heterocykl i.cké fosfonové· kysel iny obsahujúce dusík podľa popisovaného vynálezu a ich farmaceutický nezávadné soli. a estery majú teda obecný vzorec
kde m a n sú celé čísla od 0 do 10 a m +· n sa rovná 0 až 10.
(a) Z je nionocyk 1 ická alebo polycykl ická heterocyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej 0, S alebo N, z ktorých aspoň jeden je N; (b? Q je koval en triá väzba. 0, S. N alebo NR1:
(c) R je COOH, SO3H, ΡΟ3Η2 alebo PCOXOHIR4. kde R4 je substituovaný alebo nesubst!tuovaný alkyl Ci-Co:
<d) každý R1 je samostatne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -SR6, -R8SR6 , pozíciu bez subst i tuen tu, vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Ce, nesubsbituovaný alebo substituovaný aryl, hydroxyskupinu, .· -C02R3. -O2CR3, -NR32. -OR3. -CíO)N<R3)2. -NCR3)CC0)R3, substituovaný alebo nesubstituovaný benzy1, nitroskupinu, alebo kombináciu týchto substituentov;
Ce> R2· je substituent na atómoch v skupine Z, ktorý je samostatne vybraný z skupiny zahŕňajúcej SR6, R®SR6, -CO2R3,
-LteCK3. -NR32, subs L i t lieni:, u, alkyl Ci-Cs.
-ncr>3cco.)r3 , -or3, -cco>ncr3 >2. pozíciu l.<?z vod í k . nes u bs I;, i. 1.uovaný a 1. ebo subs b i tuov.-.uiý nesubstituovaný alebo substi tuovaný aryl, hydroxyskup i nu , nesubsti tuovariý alebo substituovaný benzy 1., nitroskupinu, alebo ich kombinácie;
C f) každý E3 je samostatne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, nesubst i t.uovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Cp alebo
R® SK6 ;
Cy) R1’ je vybraný zo skupiny li y i j rox y s k u p i n u , am j nos k u p :i 11 u , substituovaný alkyl Ci-Ce, a ďalej C h 5 R6 j e vodík, C C C j R7 , C C S) R7 zahŕňajúcej SK6, R3SR6 , vodík, ha 1 ogén , nesubsti t.uovaný a 1 ebo c: C C ) N R7 2 , C C S j N R7 2 .
vodík alebo
C.(CO f ľlR7) al ebo CCS) (OR7 ) , kde R7 je nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Gi-Co;
(i) R® je nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl. Ci-Co, a aspoň jeden zo substituentov R1
SR6 alebo R3 SR6.
V
R2, R3 alebo R5 musí byť.
tejto obecnej Štruktúre je Z heterocyklus obsahujúci, dusík. Heterocyklus môže byť. monocyklický, teda obsahujúci jedno heterocyklické jadro, alebo polycyk1ický, teda obsahujúci jedno heterocyklické jadro a 11 e t e r oc y k 1 i c k ý c h j edno a1ebo v i ac jadier. Každý alebo karbocyklických heterocyklus Z musí obsahovať, aspoň jeden heteroat.óm dusíku a môže obsahovať. jeden alebo viac prídavných heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru alebo dusík.
V týchto obecných štruktúrach je Q kovalentná väzba alebo zoskupenie vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík, síru alebo NR1·. Ďalej, m a n, ako aj m + u sú celé čísla od 0 do 10 Cnej lepšie m + n = 0 alebo 1). S výhodou používané hodnoty pre prípad, kedy Q je kyslík alebo NR1·, sú m = 0 a n = 0 alebo 1; pre prípad, kedy 0 je kovalentná väzba, je s výhodou m + n “ 0, 1 alebo 2.
Skupiny R popisované v tomto vynáleze môžu byt COOH, SO3H. PO3H2 alebo PCO)(OH)R< kde R*4 je alkyl Ci -Co - Ak R je PO3H2. táto thiosubstituovaná fosfonátové zlúčenina je bišfosfonát. Tík R je F’CO) COH)R4 , táto thiosubstituovaná fosfonátová z i účeui na je f osf onoa1ky1 f os f i nát, ak R je SO3 H. táto t h i us n l:>si. i tuovaná f osfoná Ktivá z .1 účeiι j na ;i e ľosf onos u I f oiuít, a al·: R 'je COCIH. táto th i osubst i tuovaná fosf onátová zlúčenina j e fos í' onokarboxy lát:..
Ako bol.o uvedené vyššie, je podstatné, aby aspoň jeden zo si.il.is t i tuen Lov R1, R2·, R3 alebo R5 bo J SR6 alebo R® SR6. Ak ktorýkoľvek z.o sul.istl tuen tov R1, R2, R3 alebo R-’ 'je SR6 alebo R®5lí6 , heterocyklický fos fonát je l.h i osubsti tuovaný . Vhodné th i osnl.is t i tuen ty v zlúčeninách podľa popisovaného vynálezu sú thioly , alkylthioly, l.h i oesLery, alkyl thioestéry, d i th i --..11.13 téry a a I. ky 1 d i th i oes téry , th i okarbainá by , a 1 ky 1 l.hi okarbainá ty , d i l.h i okarbainá ty , alkyl d i t h i okarbainá ty , t h i oka rbnná ty, a I. ky 1 l.h i. okarboná ty , d i th 1 oka r berná ty a a 1 ky .1 d i th j okarboná ty .
Skupiny R1 sú samostatne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej th i o1 y, a 1ky1th i o1y, th i oestéry, a 1ky1th i oes téry, d i th 1 oes téry a a 1 ky I d i th i oes téry , th i okarbainá ty , alkyl l.h i okarbainá ty, d i th i okarbamáty, a 1 ky 1 d 11.h i okarbainá ty , th i oka rbonáty, a 1 ky J. th i okarboná ty, d i th i oka rbouá ty a a 1kyidithiokarbonáty, vodík, halogén, alkyl Ci-Cs, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, alebo substituovaný benzyl. hydroxyskupinu,
-OR3, -COzR3. -O2CR3, -NR32, -NCR3 )CCQ>R3 , alebo kombinácie týchto substituentov; každé R3 je samostatne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej R®SR6, vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl C3-Co, s výhodou thiosubstituovaný alkyl. Ak Q je nesubstituovaná pozícia a akýkoľvek R1 je tiež nesubsti tuovaná pozícia, vedľajší R1 musí byť. tiež pozícia, čo predstavuje nenasýtený reťazec, môže fayľ. nesubsti tuovaná pozícia, čo ukazuje na dvojnú väzbu na uhlíku alebo dusíku. Ak je však n =0 a Q je kyslík, síra alebo dusík, potom R5 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl majúci 1 až 8 atómov uhlíku, R®SR6, ich farmaceutický nezávadné soli a estery a ich kombinácie.
S výhodou používaný R1 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej thfosubstituenty, vodík, chloroskupinu, methyl, ethyl, hydroxyskup i nu, nesubs t i tuovanú am i noskup i nu, nesubst i tuovaný -CC 0) N C R3 )z , n i troskup i nu, nesubs t i tuovaná Ak Q je NR1 , R* ( N-iin.ľ: l.l 1y 1 ) am i no- a C N , N-d i metliy .1 )am i noskup i n u , farmaceuticky nezávadné súI i. , -COzCII;} a -CXINHa s 11 b s I . i t n e n tam 1 j e ďa 1 e j substi tuenty obsahu júce
- Ci-b; i ! a i e l i Medzi tým i to výhodou využívaný thiol alebo thioskupinu, vodík, methyl, eh 1 oros kup i na , ain i nos k u p i na a hydroxyskupi na. N e j výhod ne j š i e je R1 thlol, vodík, hydroxy- alebo am inoskupi na. Okrem toho je podstatné, aby aspoň jeden zo skupiny R1, R2, R3 a R5 bol th i osubs t i tueri t, teda SR'6 alebo R°SR6 , ako je uvedené vyššie.
Heterocyklická skúpi na v zlúčeninách podľa popisovaného vynálezu môže byľ uesubstituovaná alebo nezávisle substituovaná na atómoch jadra jedným alebo viacerými substituentami (R2>. Skupiny R2 môžu byt na tom istom atóme uhlíku, alebo na rôznych atómoch heterocyklickej skupiny.
Skupiny R2 sú teda substituenty na jednom alebo viacerých atómoch v heterocykle, a sú samostatne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej SR6 a R8 S R6, kde R6 je H, ďalej -COzR},
-NRj3 , -NCR)3CC0)R3 , pozíciu bez substituentu, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl.
-02 C R3 , vodík, Ci-Ce, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, hydroxyskupinu, nesubstituovaný alebo substituovaný benzy1, nitroskupinu, je samostatne vybraný nes ubs t i tuovaný alebo alebo i Ch kombinácie', pričom každý R3 zo s kup i ny zahŕňa j úce j R8 SRG, vodí k, substituovaný alkyl Ci-Co, s výhodou thiosubstituovaný alkyl.
S výhodou používané R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňaj úce j th i osubst i tuenty C SR6,R8 SR6), vod í k, ch 1oľoskupinu, methyl, ethyl, hydroxyskupinu, nesubstituovanú am inoskupinu, (N-inebliy 1 iamino- a (N, N-dimethy 1 )ami noskupi nu , -CO2II a ich farmaceutický nezávadné soli, -CO2CH3 a -CONH2 a ich kombinácie. Medzi substituentami R2 sú s výhodou využívané nezávislé substituenty obsahujúce thioskupinu, vodík, methyl, chJoroskuplnu, aminoskupinu, methoxya hydroxyskupinu a ich kombinácie. Nejvýhodnejšie sú R2 nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej thiosubstituenty, vodík a methyl. Okrem toho je podstatné, aby aspoň..j eden zo skupiny R1, R2, R3 a R5 bol thiosubstituent, teda SR6 alebo R^SR6 , ako je uvedené vyššie.
V obecnej štruktúre popísanej vyššie R5 označuje th j ÚSI ä l..s t i t lien ty , teda ť5 SR6 , R8 SR6 , ďa 1 e j vod í k , hydroxyskupi. n u . am i noskup 1 u 1.1, ha logén , nesubst i tuovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Co- S výhodou používané R5 sú hydvoxy-, amino-, tliioskupina, vodík a halogén. Najvýhodnejšie sú R5 hydvoxy- a am inoskupina. a vodík.
R6 označuje subst1tueut na th i osubst i tuen te SR6, a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, CCÍDR7, C<S)R7, lC 0 j N R7 2 , C < S > N R7 2 · C <0X0 R7 ) a t: (S ) C ti R7 ) , k d e R7 i e nesubstituovaná pozícia, vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl C-i.-Ge· S výhodou používaný R6 je vodík, a výhodnejšie používaný R7 je vodík alebo alkyl Ci-Co·
Skupina Z podľa popisovaného vynálezu je heterocyk 1ická dusík. Táto heterocyk1 ická skupina má hetei.oatómov vybraných zo skupiny skúpi na obsahu j úca j e d e 11 a 1 e bo v i a c zahŕňajúcej íl, S alebo N. pričom aspoň jeden heteroatóm je N.
Skuj-i na Z byť monocyk1 ická heterocyk1 ická skupina obsahujúca 3 až 8 atómov, alebo polycyklická heterocyk1 ická
sk u p i na obsah u j úc a 6 až 17 atómov. Táto polycykl ická
h e te rocy k 1 i c ká s k u p 1 n a môže obsahovať jeden a 1 ebo v iac
heterocyk lov, pričom aspoň jedno j ad r o v t e j to
heterocyklickej skupine iíius í obsahovať aspoň j eden atóm
dusíku. Táto heterocyk 1 ická skupina teda musí obsahoval' aspoň jeden heterocyklus obsahujúci dusík.
Prednostne používané skupiny Z sú pyrimidín. pyrazín, pyrrolopyridíny, chinoxal. íny a imjdazoCN)pyri d íny.
Ak vo vyššie popísanej obecnej štruktúre je m = 0 a Q je kyslík alebo dusík, potom väzba skupiny Q k heterocyk 1 ickéinu jadru je prednostne obmedzená nasledujúcim spôsobom-' Q je viazané na heterocyk1 ické jadro cez atóm uhlíku, ktorý nie je priamo viazaný na atóm dusíku v heterocykluse Cteda pozícia 3, 4 alebo 5 pi periel inového jadra počítané od atómu dusíku na pozícii 1 jadra). Ak však Q je dusík, potom môže byt Q tiež viazané na heterocyklické jadro ylidenovou štruktúrou. Zlúčenina podľa popisovaného vynálezu majúca ylidenovú štruktúru obsahuje chemickú väzbu N=C-N ako časť héterocyklického jadra.
S výhodou používané thiosubsti l'.uované bisíosfonove zlúčeniny obsahujúce dusík podľa popisovaného vynálezu môžu mať. nasledujúce obecné 5 truk túry
R PO3H2 r6sr8-(P]-(c)-Z_Rs ' l/rn + n '
R l'm + n i PO3H2 r6sr8 po3h2 r!-PHc)-é-R5
W Vm + n\
N'
PO3H2
R1
R°SR8
po3h2
4-r5
N 'j/m + n £2 R1 PO3H2
Rovnako s výhodou používané sú thiosubstituované bisfosf onáty obsahujúce pyridín. u ktorých iná spojovací reťazec heteroatóm, teda (J = S, 0, N alebo NR1.
R
R6SR8-ÍH%fc
R1
R1 PO3H2 I. / y n x R5 pn \
R1 PO3H2
R1 R1 PO3H2 RÓSRÍ-^fcrH?h-4R5 N R1 R1 PO3H2
-.ΥΜ „'lf ' . *!·;
« I
R1 R1
PO3H2
PO3H2
Okrem toho môžu mal.', thi osubsti tuované b i sf osíonové kyseliny obsahujúce pi peridin, a ich farmaceutický nezávadné soi i a estery podľa popisovaného vynálezu tiež nasledu júce obecné štruktúry: r6sr8-iR lC
Ŕ2 Ri ' ,po3h2
R5
PO3H2 r8sr6
V— PO3H2 rí'Q“(c)^—4-r5 po3h2
RJ
Ďalšie thiosubstituované bisfosfonátové zlúčeniny zahŕňajú zlúčeniny v ktorých je Z polycyklická heterocyk1ická skupina pozostávajúca z dvoch jadier.
rM,N.
R8SRC y
PO3H2
R5
PO3H2
RďSR8,N i 'm + n
,PO3H2
Rpo3h2 : 7,60-,8 N ' , R s·’ vb.R (?) i /m + n R1
PO3I-I;
R5
PO3H2 po3h2;
R1
R
PO3H2
Ďalšie s výhodou používané thiosubstituované bisfosfonátové kyseliny obsahujúce heterocykly sú zlúčeniny, kde skupina Z je pyrimidín. Tieto zlúčeniny a ich farmaceutický nezávadné soli. a estery majú nasledujúce obecné štruktúry:
R'SR'-ŕ’N?, / ln^Tc)—r k 1 < m + n \ fPO3H2
-R5
R8SR6
PO3H3
1' m+n R1 POjH;
<-R5 !m + n PO3H2
Ďalšie vhodné thiosubstituované bisfosfonové. zlúčeniny zahŕňajúce zlúčeniny, kde Z je sedemčlenný heterocyklus obsahujúc i dusík, môžu mat nasledujúcu obecnú štruktúru:
5 ' •í ’ .
• !*'
Ďalšie vhodné thiosubstituované bisf osf onové zlúčeniny zahrňujúce zlúčeniny, kde Z je päťčlenný heterocyklus • · ,i J· ; · obsahujúci dusík, môžu mat nasledujúcu obecnú štruktúru:
:- : '..............' ' r2 R8SRô. PO3H2 i ň UČ)—-4-r5 ^•N R1 PO3H2 . í··..'··,· . :» v ?
· i · JU·/· * Ί
- 24 r6sr8 r1 po3h2
R‘ po3h2
R' PO3H2
R6sR8-é'^+^o3H2 kde R3 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo methyl, priečili s výhodou používaný je . vodík, a R3 a R4 sú substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, methyl, amino-, chloro-, methoxy- alebo liydroxyskupinu a ich kombinácie, pričom s výhodou používané R3 a R4 sú vodík alebo methyl.
Medzi zvláštne príklady zlúčenín podľa popisovaného
I vynálezu patriaĽ C S - f. merkap tonie tliy 1 ] -2-pi peridiny1 >methy lén] bisf osf onová kyseJ i na; [ <5-[merkaptoinetľiy] -3-piperidiny1 ) methylén] bisfosfonová kyselina: L <5-merkapto-2-piperidiny1) methylén] bisfosfonová kyselina; t C5-[4-merkaptobuty1]-2- piperidinyl) methylén] bisfosfonová kyselina; [(5-merkapto-3-piperidiny1>methylén]bisfosfonová kyselina; í C5-[5-merkaptopenty11-3-piperidiny1jmethylén] bisfosfonová kyselina;
L C'j-C'íI-merkaptoethyl] -4-piperidinyl jmethylén] bisfosf onová kyselina: [<5-merkapto-4-piperidiny1ímethylén] bisfosfonová kysel ina: [2-<’j-iiierkapto-2-piperidinyl )ethyl idén] ·; ' bisfosfonová kyselina;
. ' . ô· : “j', \ [2-C‘j -[3-merkaptopropy 1 ] -2--pi peridlny 1) ethyl idén] osfonová kyselina; [2-C5-merkapto-3-piperidiny1) ethylidén]bisfosfonová kyselina: [2-C5-merkapto-4 fiŕífi d) vk'·.#*''·’·
I .
'.· \Λ.' i'ťľ·.
Í•M
-V y ·Λ /
.. ŕ.
Λ vi
pi perí d i ny 1 ) ethy]Idén] bisfosfonová kyselina;
[2-<5-[4-merkaptobuty11-2-p i per i d ťny1>ethy1idén] bisfosfonová kyseli na; [(5-C2-merkaptoethy11-4-piperidiny1)nethylén] bisf osf onová kysel i na; [ 2-<5-merkaptomethy l -3-p i per idi ny 1) ethyiidéni bisfosfonová kyselina;
C 2- < 5-merkapto-2-p i per i di ny1)-1-hydroxy)ethy1 i dén] bisfosfonová kyselina; [(5-[2-nerkaptoethy1]-4-piperidiny 1 )met.hylén] bisfosfonová kyselina; [2-<5-[3raerkaptopropy 11 -2-piperidiny 1 )-l-hydroxy >et.hyl idén] bisfosfonová kyselina;
[ 2-(5-2-merkapto-3-píperidiny1)-1-hydroxy)ethylidén] bisfosfonová kyselina; C 2-C5-C2-merkaptoethy1)-3-pi peridiny1)-1-hydroxy)ethy1idén] bisfosfonová kyselina: [2-(5-2-merkapt,o-4-piper idiny 1) -1-hydroxy)ethy1 idén] bisfosfonová kyselina;
[2- Cô-merkaptonethy1-4-p i per idiny 1) -1-hydroxy >ethy 1 idén] bisfosfonová kyselina; [2-(5-merkaptonethyl-3methy1-2-piperIdiny1)-1-hydroxy)ethy1idén!bisfosfonová kyselina; [2-C5-merkapto-3-methyl-2-piperidiny1)-l-hydroxy) et-hylidén] bisfosfonová kyselina; [ <2~[3-merkaptomethyl-5-nethy1]-2-piperidinyl j-í-hydroxyj-ethy1idén] bisfosfonová kysel ina; [2-(5-nerkapt.omethy I -3-methy 1-2-piperidiny 1 jethylidén] bisfosfonová kyselina;
[2-C3-merkaptomethy1-5-methy1-2-piperidiny1)ethy1idén] bisfosfonová. kyselina; [3-[5-<merkaptoethyl]-2-piperidinyl)propylidén] bisfosfonová kyselina: [3-[5-Cmerkaptomethyl)-3-piperidinyl)propy1idén] bisfosfonová kyselina; [3-t5-(merkaptomethy1)-4-piperidiny1]propylidén] bisfosfonová kyselina; [3-[5-(merkáptomethyl)-2-piperidiny1] -1-hydroxypropy1idén] bisfosfonová kyselina; [3-C5-merkapto-3-piperidinyl]-i-hydroxypropylidén] bisfosfonová . kyselina;
·'·’. . . -.ŕ* ·
- [3-[5-<4-mérlcä'pťôbutyl >-4-pip'eridiný.l]':-Í-hýdróxýpropyl idén] bisfosfonová kyselina; [2-<3-merkáptomethyl-5-methyl-2piridinyl)ethylidén]bisfosfonová kyselina; [2-C5-[3-merkaptopropyl]-2-methyl-2-piperidinyl)ethy1idén] bisfosfonová kyselina; [2-C5-[2-merkaptopropyl]-2-piperidinyl]-1-amino) ethyiidéni bisfosfonová kyselina; [2-<5-[3-merkaptopropyl]
-3-p i per i d i ny 11 -1-ami no)et..hy 1 idén] bisfosfonová kysel ina:
[2-(b -[3-merkaptopropy 11 -4-piperidiny 1. ] -1-amino)ethy 1 idén] bisfosfonová kysel ina; [ (2-[ 3-methy 1-b-(3-merkapt,ppropy 1 ) -2-pi per idiny 1 ] -1-hydroxy)ethy1 idén! bisfosf onová kysel ina;
[ C 2- [ b-merkapto-2- C 1,4-diaziny 1 )propy1 > ethyl i dén] bisfosf onová kyselina; [ (2- [5-(3-merkaptopropy1)-2-(1,
4-diazinyl) ethylidén] bisfosfonová kyselina;
[ <2- Γ. 5- < 3-merkaptopropy 1)-2-(1,.
4-diazi ny1)-l-hydroxyethy1idén] bisí'osfonová kyselina;
[(2-[5-merkapto-2-(1,4-d iazlny1)-1-hydroxyethy1 i dén] bisfosfonová kyselina; [ (2-[b-merkapt.o-2-( 1,
3-diaziny1)ethy1idén] bisfosfonová kyselina;
[<2-[5-(3-merkaptopropy1)-2-(1,3-diazinyl)ethylidén] bisfosfonová kyselina; [(2-[5-merkapto-2-<1,
3-diazínyl)-1-hydroxyethy1idén] bisfosfonová kyselina;
[<5-[3-merkaptopropy1]-2-piperidiny1)aminomethylén] bisfosfonová kyselina;
[(5-merkapto-2-piperidiny1)aminomethylén] bisfosfonová kyselina; [(5-C3-merkaptopropy11-3-piperidiny1) aminomethylén] bisfosfonová kyselina; [ (5-merkapto-3-piperidiny1)aminomethylén] bisfosfonová kyselina;
[(3-merkapto-4-ρ i per i d i ny1)am i nomethylén] b isf osf onová kyselina;
[ C5-[3-merkapt.opropyl] -4-piperidiny 1)am i nomethy lén] bisfosfonová kyselina; [(5-merkapto-3-methyl-2-piperi diny1 iden)aminomethylén] bisfosfonová kyselina; [(5-[3-merkaptopropy1]-3-methy1-2-piperi diny1idén) aminomethylén] bisfosfonová kyselina; [ 2-(5-merkapto-3-met..hy 1
-2-piperidinyliden)aminomethylén] bisfosfonová kyselina; [ 2-(5-[3-merkaptopropy1]-3-methyl-2-piperidinyliden)am inomethy lén] bisfosfonová kyselina; [(5-merkapt.o
-2-piperidinylidén) aminomethylén] bisfosfonová kyselina:
[(5-E3-merkaptopropy1]-2-piperidinylidén)aminomethylén] bisfosfonová kyselina; C 2-(5-merkapto-2-piperidiny1idén) aminomethylén] bisfosfonová kyselina;
C(5-C3-merkaptopropy1]-2-piperidinylidén)aminomethylén]bisfosfonová kyselina; [C5-[3-merkaptopropy1]-2-[1,4-diazi27 ny .1 i dén] )am i nomethy 1 én] bisf osí cínová kyselina: f(5-[3-merkaptopropy1]-2-[1,3-d iazi ny 1 i dén] ) aninomethylén] bisf osf onová kyselina: [ <4-[ 3-merkapt.opropy 1 ] -2-f. 1,3,
5-t,riaziny 1 i- den] )aminomethylén] bisfosfonová kyselina: N-(2-(l ,3 -tri- azinylidénl) aminomethylén] bisfosfonová kyselina, a ich farnaceuticky nezávadné soli a ich estery.
Testovanie bisfosfonátových zlúčenín na farmakologickú sa testuje s tanovuj úceho poiiži t í postupu i n h i bovat takú aktivitu na zvieratách je robené metódami ktoré sú známe špecialistom. Aktivita zabraňujúca resorpcii kostného tkaniva s výhodou in vivo pri schopnosť týchto zlúčenín resorpciu kostného tkaniva, ktorá je charakteristická pre abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu. Príklady takýchto známych testov zahŕňajú Schenkov modelový test na krysách a test na artritídu indukovanú adjuvantom. Používaný je tiež test inhibície rastu hydroxyapatitových kryštálov in vitro. Tieto a ďalšie vhodné testy farmakologickej aktivity sú popísané alebo citované v tu citovaných prácach Shinoda a spol. Calcified Tissue International, 35, 87-88 ¢1983), Schenk a spol., Calcified Tissue Research 11, 196-214 (1973), Russell a spol., Calcified Tissue Research 6, 183-196 ¢1970), Muhlbauer a Fleisch, Minerál
296-303 (1981), Nancollas a spol.
Electrolyte Metabolism 5, Oral Biol. 15, 731 ¢1970),
U.S. patent č. 3,683,080 udelený Francisovi 8. augusta 1971,
U.:
patent č. 4, 134,969 udelený Schmidtovi-Dunkerovi 16.
januára 1979, a v Publikácii patentových žiadostí EPO č. 189,
Niektoré z týchto testov tiež podrobne popísané
662 uverejnenej 6. augusta 1986. farmakologickej aktivity sú v príkladoch popísaných nižšie.
Okrem použiteľnosti na liečbu a prevenciu patologických stavov charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu môžu byt zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu použité aj na ďalšie účely, napríklad ako činidlá umožňujúce snímať obraz kosti po označení technetiom 99m. Ďalej sú zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu použiteľné ako činidlá zadržujúce polývalentné ionty kovov, obzvlášť dvojmocné (napríklad vápnik a horčík) a trojmocné (indium). Tieto prostriedky sú teda použiteľné pri formulácii detergentov a čistiacich prostriedkov a na čistenie vody. Môžu byt ďalej použité na prevenciu tvorby zubného kameňa a/aiebo plakov. A nakoniec môžu byt zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu herbicídy netoxické pre zvieratá, he terocyk 1 i cké f osfonátové podľa popisovaného vynálezu použité ako TI i i os ubs t i t uova né o L»s a h u j ú c e d u s í k z1účen i ny môžu byť.
pripravené spôsobmi popísanými nižšie v príkladoch th i osubstituované
Prostriedky i n t.raper i toneá 1 nu môže ľahko pripraviť, obsahujúcich nové obsahujúce nové heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík
Tieto nové thiosubstituované fosfonátové zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu môžu byt podávané ľuďom alebo iným cicavcom radom spôsobov, ktoré zahŕňajú, avšak nie sú obmedzené na orálne dávkovanie a injekčnú formu (intravenóznu, intramuskulárnu, a podkožnú). Odborník v tejto oblasti rad ďalších aplikačných foriem thiosubstituované fosfonátové zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu, pri použití vhodných farmaceutických nosičov tak, ako sú definované nižšie. Vzhľadom na ľahkosť prijímania týchto prostriedkov pacientami sú obvykle nejpoužívanejšie orálne aplikačné formy.
Pojem farmaceutický prostriedok používaný v popisovanom vynáleze označuje kombináciu zahŕňajúcu bezpečné a účinné množstvo aktívnej thiosubstituovanéj fosfonátovej zlúčeniny alebo zmesi takýchto zlúčenín, spolu s farmaceutický nezávadnými nosičmi.
Pojem bezpečné a účinné množstvo tak. ako je tu použitý, označuje množstvo zlúčeniny alebo prostriedku dostatočne velké, aby významne pozitívne ovplyvnilo symptómy a/alebo stav liečenej choroby, avšak dostatočne malé, aby nevznikly vážne vedľajšie efekty (pri patrične uváženom pomere rizika k liečebnému účinku) v rámci odborného lekárskeho úsudku. Bezpečné a účinné množstvo aktívnej zložky použité vo farmaceutických prostriedkoch popísaných v tomto vynáleze sa líši v závislosti na danom chorobnom stave, veku a telesnom stave pacienta, závažnosti choroby, dobe trvania liečby, povahe súčasne prebiehajúcich terapií, danej látke použitej ako aktívna látka, daných použitých farmaceutický nezávadných nosičoch a ďalších faktoroch stanovených v rámci znalostí a skúseností ošetrujúceho lekára.
F’ojem farmaceutický nezávadné nosiče tak používaný, zahŕňa akékoľvek ako je tu f y z i o log i r: ky i nertné, farmakologicky neaktívne materiály známe odborníkom v danej oblasti, ktoré sú kompatibilné s charakteristikami danej použitej na liečenie, zahŕňajú, avšak nie sú f os f on á t ov e j F a r m a c e u t. i c ky fyzikálnymi a chemickými aktívnej zlúčeniny nezávadné nosiče obmedzené na polyméry, živice.
zvláčňovadlá, plnidlá, pojivá, mazadlá, činidlá zaisťujúce spolurozpúšťad1 á, látky, konzervačné klzkosť, a ľahký rozklad, rozpúšťadlá, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne činidlá, sladidlá, ochucovadlá, farmaceutické barvivá alebo pigmenty a činidlá upravujúce viskozitu.
Pojem orálna aplikačná forma označuje akýkoľvek farmaceutický prostriedok určený na systematické podávanie osobám tým spôsobom, ze je ústami dopravený do gastrointestinálneho traktu. Pre účely popisovaného vynálezu môže byť aplikačná forma podobe potiahnutých alebo nepotiahnutých tabliet, nepotiahnutých toboliek. Pojem injekcia, tak ako roztoku alebo potiahnutých či je tu použitý, označuje akýkoľvek farmaceutický prostriedok’Určený n'a systematické podávanie osobám tým spôsobom, že roztok alebo emulzia obsahujúca účinnú látku je vpravená do obehového systému pacienta pomocou injekčnej ihly buď intramuskulárne, intraperitoneálne alebo podkožné.
Rýchlosť vstupu látky do systému môže byť dostatočne kontrolovaná odborníkom tak, že sa manipuluje jeden alebo viac nasledujúcich faktorov:
a) sama aktívna látka,
b) farmaceuticky nezávadné nosiče, za predpokladu že tieto zmeny neovplyvnia aktívnu látku,
c) typy nosičov, ich hustota a opuchov), permeab i 1 i ta C pôsoben i e je možne aplikačnej
d) časovo závislé vlastnosti nosičov a podmienky v nich,
e) veľkosť, častíc granulovanej aktívnej látky,
í) pH-závislé vlastnosti nosičov.
Vlastnosti umožňujúce správny výber zahŕňajúci obzvlášť, rozpustnosť., kyselosť. a náchylnosť, k hydrolýze rôznych thiosubstituovaných fosíonátových aktívnych látok ako sú kyselé adiční soli, soli tvorené karboxylovou skupinou., napr. soli s alkalickými kovmi. kovmi alkalických zemín, ďalej estery ako sú alkyl, alkenyl, aryl alebo aralkyl. Okrem toho nastaviť vhodné podmienky pH vovnútri orálnej formy prídavkom pufru k aktívnej látke podľa žiadaného priebehu uvoľňovania tejto látky.
Ako je uvedené vyššie, farmaceutický nezávadné nosiče zahŕňajú, nie sú však obmedzené na živice, zvláčňovadlá, plnidlá, pojivá, mazadlá, činidlá zaisťujúce klzkosť a ľahký rozklad, rozpúšťadlá, spolurozpúšťadlá, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne látky, konzervačné činidlá, sladidlá, ochucovadlá, farmaceutické barvivá alebo pigmenty a činidlá upravujúce viskozitu.
Prednostne používaným rozpúšťadlom je voda.
Ochucovadlá podľa popisovaného vynálezu zahŕňajú tie, ktoré sú popísané v tu citovanej práci Remington s Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie. Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300. Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-2 % ochucovadiel.
Barvivá alebo pigmenty podľa popisovaného vynálezu zahŕňajú tie, ktoré sú popísané v tu citovanej práci Handbbok of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, vydanej v r. 1986 Americkou farmaceutickou asociáciou ,a Farmaceutickou spoločnosťou Veľkej Británie. Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-2 % barvív alebo pigmentov.
S výhodou používané spolurozpúšťadlá zahŕňajú, nie sú však obmedzené na ethanol, glycerol, propylénglykol, a polyethylénglykoly. Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-50 % spolurozpúšťadiel.
S výhodou používané pufračné systémy zahŕňajú, nie sú však obmedzené na kyselinu octovú,,borovú, uhličitú, fosforečnú,
M?
jantárovú, jablčnú, vinnú, citrónovú, benzoovú, mliečnu, glycerovú, glukónovú, glutarovú a glutamovú a ich soli sódue.
sú používané kyselina octová a ich soli. popisovaného vynálezu draselné alebo amónne. S výhodou fosforečná, vinná, citrónová a Farmaceutické prostriedky podľa obsahujú 0-5 % pufračných systémov.
S výhodou používané povrchovo aktívne látky zahŕňajú, nie sú však obmedzené na estery mastných kyselín s polyoxyethylénsorbitanom, monoalkylétery polyoxyethylénu, monoestery sacharózy, estery a étery lanolínu, soli alky1su1fátu, sódne, draselné a amónne soli mastných kyselín. Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-2 % povrchovo aktívnych látok.
S výhodou používané konzervačné látky zahŕňajú, nie sú však obmedzené na fenol, alkylestery parahydroxybenzoovej kyseliny, p-fenylfenolbenzoovú kyselinu a jej soli. kyselinu bor i tú a jej soli, kyselinu sorbovú a jej soli, chlórbut.anol, benzylalkohol, thimerosal, octan a dusičnan fenylortutnatý, n itromersol, benzaIkoniumehlori d, cety1pyri diniumchlorid, methylparabén a propylparabén. Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-2 % konzervačných látok.
S výhodou používané sladidlá zahŕňajú, nie sú však obmedzené na sacharózu, glukózu, sacharín, sorbitol, mannitol S výhodou sú používané sacharóza a sacharín, prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-5 % sladidiel.
S výhodou používané činidlá upravujúce viskozitu zahŕňajú, nie sú však obmedzené na methy1 celu lóžu, sódnu soľ karboxymethy1ce1u1ózy, hydroxypropy1methy1ce1 u1ózu, hydroxy propyl celu lóžu, alginát. sódny, karbomer, povi don, klovatinu, guarovú živicu, xanthanovú živicu a tragant. S výhodou sú používané methylcelulóza. karbomer, xanthanová živica, povidon, sódna soľ a kremičitan horečnato-1initý.
Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-5 % činidiel upravujúcich viskozitu.
a aspartam. Farmaceutické guarova živica, karboxymethy1ce1u1ózy súdny glykolát kros karme 1 úzy
S výhodou používané plnidlá zahŕňajú, nie sú však obmedzené na laktózu, mannitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, d ihydrogénfosforečnan vápenatý, zhutnitelný cukor, dextroa m ikrokryštalickú celulózu. Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 0-75 % pln i diel.
S výhodou používané činidlá zaisťujúce ľahký rozklad zahŕňajú, nie sú však obmedzené na škrob,
Škrobu, krospovidon, sódnu soľ a mikrokryštalickú celulózu- Farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu obsahujú 4-15% činidiel zaisťujúcich ľahký rozklad.
S výhodou používané pojivá zahŕňajú, nie sú však obmedzené na klovatinu, tragant, hydroxypropy1celulózu, predbobtnaný škrob, želatínu, povidon, hydroxypropy1celulóžu, hydroxypropylmethy1celu 1ózu, methylcelu lóžu, roztoky cukrov ako je sacharóza a sorbitol a ethylcelu lóžu. Farmaceutické popisovaného vynálezu obsahujú 1-10 % prostriedky podľa poj ív.
Zlúčeniny podľa % hmotnostných popisovaného vynálezu 95 % hmotnostných popisovaného vynálezu môžu tvoriť 0.1 až farmaceutických prostriedkov podľa Tieto látky tvoria s výhodou 15 % až farmaceutických prostriedkov podľa popisovaného vynálezu.@LH 4
V súlade s tým obsahujú farmaceutické prostriedky podľa popisovaného vynálezu 15 až 95 % thiosubsti uovarie j fosfonátovej aktívnej zlúčeniny alebo zmesi týchto zlúčenín, 0 až 2 % ochucovadiel, 0 až 50 % spolurozpúšťadiel, 0 až 5 % pufraČných systémov, 0 až 2 % povrchovo aktívnych látok, 0 až 2 % konzervačných činidiel, 0 až 5 % sladidiel, 0 až 5 % látok upravujúcich viskozitu, 0 až 75 % plnídiel, 0,5 až % mazadiel, 1 až 5 % činidiel zaisťujúcich klzkosť, 4 až % činidiel zaisťujúcich ľahký rozklad a 1 až 10 % pojív.
Výber farmaceutických nosičov používaných s thiosubstituovanými fosfonátovými zlúčeninami podľa popisovaného vynálezu je v zásade daný spôsobom podávania fosfonátovej zlúčeniny. Ak je zlúčenina podávaná injekčné, potom je s výhodou používaným nosičom sterilný fyziologický . .·,χ
·. : Λ·/ roztok, ktorého pH bolo nastavené na 7,4. S výhodou používaným spôsobom podávania thiosubstituovaných fosfonátov podľa popisovaného vynálezu a jednotková aplikačná forma je však orálna aplikácia je teda s výhodou tableta.
tobolka a podobne, ktorá obsahuje 0.1 mg P až 600 mg F’ vo forme bisfosfonovej zlúčeniny popísanej vyššie. Farmaceutický nezávadné nosiče na prípravu jednotkovej aplikačnej formy sú dobre známe v danej oblasti. Ich výber závisí na druhotných faktoroch ako je chuť., cena a trvanlivosť., ktoré nie sú kriticky dôležité pre popisovaný vynález, a môžu byť. ľahko vzaté do úvahy skúseným odborníkom.
Pojem mg P, používaný v tomto vynáleze, označuje hmotnosť atómov fosforu prítomných v danom množstve zlúčeniny kyseliny bisfosfonovej podľa popisovaného vynálezu. Táto jednotka je použitá na štandardizáciu množstva zlúčenín kyseliny bisfosfonovej použitých vo farmakologických prostriedkoch podľa popisovaného vynálezu. Tak [5-[<2-merkapto-loxopropylamino-2-pyridiny1]aminomethylén] bisfosfonová kyselina má molekulovú hmotnosť. 371 g/mol , z čoho 16,7 % (62 g/mol) pripadá na dva atómy fosforu prítomné v tejto molekule. Jeden miligram tejto zlúčeniny obsahuje teda 0,17 mg P (1 mg x 16, 7 prostriedku obsahujúceho
%). Na prípravu farmaceutického tejto zlúčeniny je t-edy mg nutné, aby prostriedok obsahoval 6 mg zlúčeniny. Pri dávke zlúčeniny rovnajúcej sa 1 mg P/kg telesnej hmotnosti pacienta s hmotnosťou 50 kg je teda nutné použiť dávku 300 'mg zlúčeniny.
Farmaceutický s bisfosfonátmi nezávadné nosiče používané spolu podľa popisovaného vynálezu sú použité v koncentráciách dostatočných na dosiahnutie praktického pomeru veľkosť/dávka. S výhodou môžu tieto farmaceutický nezávadné nosiče vcelku tvoriť. 0,1 až 99 % hmotnostných celkového prostriedku, a ešte výhodnejšie 20 až 80 % hmotnostných.
Vhodné farmaceutické prostriedky sú popísané v príkladoch J až L. Pre odborníka v tejto oblasti je ľahké modifikovať neobmedzujúce príklady citované v tomto vynáleze tak, aby dosiahol širokej škály farmaceutických prostriedkov.
Spôsob liečby alebo prevencie chorôb charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu
Ďalším aspektom popisovaného vynálezu je spôsob liečby alebo prevencie chorôb charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu. Tieto spôsoby zahŕňajú podávanie bezpečného a účinného množstva bisfosfonátovej zlúčeniny podľa popisovaného vynálezu osobám alebo nižším živočíchom , ktorí potrebujú takúto liečbu.
spôsobom podávania je orálna aj o ďalších metódach, napr. (teda dermálnej, rektálriej (napr. podkožné injekcie,
S výhodou požívaným aplikácia, ale uvažuje sa o dermatomukosá1 nej aplikácii apod.) a parenterálnej intramuskulárne injekcie, intraartikulárne injekcie, intravenózne injekcie apod.). Je tiež možné použiť, inhaláciu. Zvláštne spôsoby podávania, teda zahŕňajú bez obmedzenia orálnu, transdermálnu. mukosálnu, sublinguálnu, intramuskulárnu, intravenóznu, intraperitoneálnu, podkožnú, ako aj lokálnu aplikáciu.
Pojem abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu, ako je tu používaný, označuje (1) stavy charakterizované abnormálnou mobilizáciou vápnika a fosfátu, ktorá vedie k celkovej alebo špecifickej strate kostnej hmoty, alebo k veľmi vysokým hladinám vápnika a fosfátu v telových tekutinách, a (2) stavy, ktoré pôsobia alebo vyplývajú z anomálneho ukladania vápnika a fosfátu v tele. Prvá kategória zahŕňa, avšak nie je osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcémiu alebo zhubný nádor, heterotopická ossifikáciu a osteolytické kostné metastázy. Druhá kategória zahŕňa, avšak nie je obmedzená na myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis, ako aj také stavy ako je artritída, reumatická artritída, osteoartritída, neuritída, bursitída, tendonitída a ďalšie stavy, ktoré spôsobujú, že postihnuté tkanivo je náchylné k ukladaniu vápnika a fosfátu.
Pojem reumatická artritída, ako je tu používaný, označuje chronickú systémickú a artikulárnu poruchu neznámej obmedzená na hyperparathyroi d i u, takej t. o č 1oveka etiológie. Je charakterizovaná rozpadom klbnej chrupavky. väzov, šliach a kostí.
Pojem osteoartrj tída, ako je tu používaný, označuje íiezápalovú chorobu pohyblivých kĺbov. Je charakterizovaná rozpadom a obrusovaním klbnej chrupavky, a tvorbou nového kostného tkaniva na povrchu kĺbu.
Pojmy riziková osoba a osoba, u ktorej vznikla potreba liečby, ako sú tu používané, označujú akéhokoľvek alebo iného cicavca, ktorý je v značnom nebezpečenstve abnormálneho metabolizmu vápnika a fosfátu, pokiaľ nebude liečený, a akéhokoľvek človeka alebo iného cicavca, u ktorého bola stanovená diagnóza abnormálneho metabolizmu vápnika a fosfátu. Medzi rizikové osoby patria napríklad ženy v postmenopauzálnom veku, osoby podstupujúce terapiu určitými steroidini, osoby užívajúce antikonvulzné lieky, osoby s chorobou, hyperparathyroidiou, pôvodu alebo osteolytickými urči té d i agnosti kovanou Pagetovou hyperka1cém i ou nádorového kostnými metastázami, osoby trpiace jednou alebo viacerými rôznymi formami osteoporózy, osoby patriace k časti populácie, v ktorej je nadpriemerné nebezpečenstvo vzniku osteoporózy, napr. ženy v postmenopauzálnom veku, muži nad 65 rokov veku a osoby liečené látkami, ktoré môžu spôsobiť, osteoporózu ako vedľajší efekt. Ďalej sem patria osoby, u ktorých bola diagnostikovaná myositis ossifícans Progressive alebo calcinosis universalis, a osoby trpiace artritídou, osteoartritídou, neuritídou, bursitídou, tendonitídou a ďalšími zápalovými stavmi, ktoré činia postihnuté tkaniva náchylné na ukladanie vápnika a fosfátu.
Pojem bezpečné a účinné množstvo, ako je tu používaný, označuje množstvo látky alebo prostriedku podľa popisovaného vynálezu dostatočne veľké, aby významne pozitívne ovplyvnilo liečený stav, pritom však dostatočne nízke, aby nedošlo k vážnym vedľajším účinkom (pri patrične uváženom pomere rizika k liečebnému účinku) v rámci odborného lekárskeho úsudku. Bezpečné a účinné množstvo aktívnej zložky použité vo farmaceutických prostriedkoch popísaných v tomto vynáleze sa bude .líšiť. podľa daného chorobného stavu, veku a telesného stavu pacienta, závažnosti choroby. doby trvania liečby, povahy súčasne prebiehajúcich terapií. danej zlúčeniny použitej ako aktívna látka, daných použitých farmaceutický nezávadných nosičov a ďalších faktorov stanovených v rámci znalostí a skúseností ošetrujúceho lekára. Jednotlivé dávky sa pritom môžu pohybovať, od 0.01 mg P do 3500 mg P, alebo od 0.0002 do 70 mg P/kg telesnej hmotnosti, (na základe telesnej hmotnosti 50 kg). S výhodou používané jednotlivé dávky sú 1 až 600 mg P alebo 0.02 až 12 mg P/kg telesnej hmotnosti (na základe telesnej hmotnosti 50 kg). Je možné podať, až štyri jednotlivé dávky denne. Denné dávky vyššie ako 500 mg P nie sú nutné učí dosiahnutie žiadaného účinku a môžu mať. nežiadúce vedľajšie účinky. Vyššie dávky v rámci povoleného rozmedzia sú používané pri orálnej aplikácii z dôvodov obmedzenej absorpcie.
Nasledujúce príklady ďalej popisujú a ukazujú s výhodou používané podoby v rámci popisovaného vynálezu. Príklady sú uvedené len pre ilustráciu a nie je možné ich chápať, ako obmedzenie popisovaného vynálezu, pretože ten je možné realizovať, v mnohých variáciách, bez toho aby boli porušené jeho zásady a oblasť, platnosti .
Príklad A
Syntéza [ (5-(3-merkaptopropy 1 )-2-pyridinyl )amiriometliylén] bisfosfonovej kyseliny
HS
Táto zlúčenina sa pripravuje a syntetizuje tak, ako je popísané nižšie.
I. Syntéza tetraethylesteru [(5-brom-2-pyridiny1)aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny ·
2-Ain i nobrompy r i rl i n (1.2,5 g, 72 inml), i.v i ethy 1 ort-of orná t. <79,2 mmol) a diethy1 fosfi t <158,4 mmol) sa zahrievajú na 140 °C υ banke s gnlatým dnom a destilačnou hlavou na odber ethanolu v priebehu cele j reakcie. F’o 8-hod i novom zahrievaní sa reakčná zmes ochladí a potom zahustí pri zníženom tlaku. Žiadaný produkt je získaný zrýchlenou tlakovou chromatograf i ou s 5 % i sopropanolom v d ich I ormet.harie na šili kage1e.
II. Syntéza tetraethylesteru t <5-<3-hydroxypropyl-2-pyr i d i nyl)am inomethy1én] bisfosfonovej kyseliny
K roztoku tetraethy 1 esteru [ <5-brom-2-pyridiny 1 )aininomethylén bisfosfonovej kyseliny <10 mmol) v tetrahydrofuráne <10 ml) ochladenému na -78 °C sa pridáva roztok n-buty11ithia <2,1 ekvivalentu) v hexáne po dobu 30 min. Reak'čná zmes sa ďalších 30 min udržuje pri -78 °C a potom je k nej pridaný trimethylsilyl <TMS) éter 3-jodpropanolu <2,5 ekvivalentu) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti v priebehu 30 min. Po štandardnom spracovaní s vodou sa izoluje tetraethylester [<5-<3-hydroxypropy1, .TMS éter)-2-pyridiny1) aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny, ktorý sa ďalej použije v nasledujúcej reakci bez čistenia.
Odštepenie TMS éteru od produktu sa urobí miešaním produktu v THF a pridávaním roztoku fluoridu tetrabutylamónia <1 M v THF) po kvapkách po dobu 30 min. Po štandardnom spracovaní s vodou sa izoluje výsledný primárny alkohol ako olej a je použitý priamo v ďalšej reakcii.
III. Syntéza tetraethylesteru [<5-<3-brompropy1)-2-pyridiny 1 ) am i nomethy lén] bisfosfonovej kyseliny
Zmes tet.raethy lesteru [ <5-<3-hydroxypropy1-2-pyridinyl)aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny <10 mmol), tetrabrommethanu <11 mmol) a trifeny1fosfínu <11 mmol) v dichlormethane sa mieša pri teplote miestnosti 5 h. Pridá sa voda a produkt sa extrahuje dichlormethanom. Spojené organické extrakty sú zahustené do sucha. Odparok sa čistí tlakovou chromatografiou na kolone, ktorá poskytne kolone, ktorá
- 38 tetraethy 1 ester Γ (5-( 3 -brorapropy i ) -2-pyri d i ny 1 ) am inomethy1én] bisfosfonouej kyseliny.
IV. Syntéza tetraethyi estéru 1 (5-(3-acetylthiopropyl )-2-py r i d i ny i. )am i nomethy lén] b isf osf onovej kyse 1 iny
Roztok t,etraethylest.eru [ (5-(3-brompropy 1 )-2-pyrid iny1 )am inomethylén] b i sf osf onovej kyseliny <5.0 mmol) sa mieša v suchom acetóne C35 ml) a pridá se thiooctan sódny (5,2 ininol). Zmes sa mieša 12 h pri 50 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúštad 1 o' sa odstráni pri zníženom tlaku. Hrubý odparok sa rozpustí v dichlormethane a premyje vodou. Organická fáza sa potom vysuší a zahustí pri zníženom tlaku. Žiadaný produkt sa čistí tlakovou chromatografiou pri použití grádi entu 5 - 10 % isopropanolu v dichlormethane na šili kagele.
V. Syntéza [(5-<3-merkaptopropy1)-2-pyridiny1)aiainonethylén] bisf osf onovej kyseliny
Thioacetát IV sa zahrieva pod refluxom vl N HC1 (15 ml) 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí. pridá sa aktívne uhlie, zmes sa zfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Žiadaný produkt sa získa vo vhodnej čistote po rozmelnení s acetónom a ďalším sušením vo vákuu cez noc.
Príklad B
Syntéza [ (5-(3-acet.ylthiopropy 1 )-2-pyridi.ny 1 )aminomethylénj bisfosfonovej kyseliny
CH.0C1S—'Q ^N^N—< 2
H P0’H2
Táto kyselina sa pripraví zahrievaním tetraethylestéru [ ( 5-(3-acet.yl thiopropyl )-2-pyridiny 1 )aminomethy lén] bisfosfonovej kyseliny, pripraveného tak ako je popísané vyššie v í8 hodin z n í že n oni kroku III príkladu ň za refluxu v destilovanej vode v argónovej atmosfére. Reakčná zmes sa zahustí pri tlaku a produkt sa získa rekryštalizáciou z vody a i s opropano1 u.
Príklad C
Syntéza ľ <5-merkapto-2-pyridiny1)-aminomethylénl bisfosfonovej kyseliny
HS
N—<
t
H
PO3H2
PO3H2
Táto zlúčenina sa pripravuje a syntetizuje tak ako je popísané nižšie.
I. Syntéza tetraethylesteru <5-nitro-2-pyridinyl)-aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny
2-Amino-5-nitropyridin <10 g, 71,9 mmol), triethylortoformát <11,7 g, 79,1 mmol) a diethylfosfit <21,86 g, 158,2 mmol) sa zahrievajú a destilačnou hlavou na 140 °C v banke s gulatým dnom na odber' ethanolu v. priebehu celej reakcie. Po 10-hodinovom zahrievaní sa reakčná zmes ochladí a potom zahustí pri zníženom tlaku. Žiadaný produkt je získaný zrýchlenou tlakovou chromatografiou s 5 % isopropanolom v dichlormethane na silikagéle.
II. Syntéza tetraethylesteru [<5-amiηο-2-pyridinyl)aminomethy lén] bisfosfonovej kyseliny
Tetraethylester (5-n itro-2-pyridiny1)-aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny <5,29 g, 12,4 mmol), absolútny ethanol <100 inl) a 10 % paládium na aktívnom uhlí <1,3 g) sa umiestni do 500-ml Parrovej hydrogenačnej banky a zmes sa hydrogenuje 4 hodiny pri 280 kPa. Reakčná zmes sa zfiltruje cez celit a zahustí pri zníženom tlaku- Výsledná pevná látka je ďalej používané! bez č i s ten ia .
III. Syntéza tetraethylesteru [<5-merkapto-2-pyri d inyi )amino met hy .1 éi j ] b i sf osf onove j ky se 1 i ny
K nitrosotetraf luoroborátu <22 mg, 0,19 minol) v d ich 1ormethane <6 m.l) sa pri teplote miestnosti pridá tetraethy 1 ester I <5-am i ηο-2-pyr i.d i ny 1 )am i nomel..hy lén] bisfosfonovej kyseliny <75 mg, 0,19 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Hrubý odparok sa rozpustí v acetonitrile <6 ml) a pridá sa siričitan sódny <46 mg, 0,19 mmol). Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, reakcie sa zastavia prídavkom vody a znes sa extrahuje dichlormethanom. Organické extrakty sa spoja, premyjú 10 % vodným Na2S2f)3 a potom vysušia nad síranom sódnym, zfiltrujú sa a zahustia pri zníženom tlaku. Žiadaný thiol sa získa čistením tlakovou chromatografiou s 2 % isopropanolom v dich1ormethane.
IV. Syntéza [<5-merkapto-2-pyridinyl)aninomethylén!
bisfosfonovej kyseliny
Táto kyselina sa získa refluxovanín tetraethylesteru 0,5 mmol) v destilovanej vode <25 ml) 12 hodín v dusíkovej atmosfére. K reakčnej zmesi sa pridá aktívne uhlie, zmes sa zfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Hrubý odparok- sa rekryštalizuje z vody a ethanolu, čím sa získa [<5-merkapto-2-pyridinyl)aminomethylén] bisfosfonová kyselina.
F’ríklad D
Syntéza
I <4-<4-merkaptobuty1)-2-pyridíny1)aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny
Tá 1.1.1 zlúčenina sa pr j pravú je a syntetizuje t.ak, ako i e pop í sané n i žš i e.
I. Syntéza t»3tľaetliy lesteru (4-brom-2-pyr i d i ny 1 )am i nometliylén! bisfosfonovej kyseliny
2-Amino-4-brompyridin, tr j et.liy lort.of ornát, a diethylfosf i t. sa nechajú zreagovať, pri použití postupu popísaného v kroku I príkladu í\, pričom vznikne tetraethylester ľ. (4-broui-2pyridinyl)aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny.
II. Syntéza tetraethylesteru E (4-(4-hydroxybutyi-2-pyrldinyl) aminomethylén] bisf osf onove j kyseliny
K roztoku tetraethylesteru [(4-brom-2-pyridiny1) am inomethy]én] bisf osfonove j kyseliny (10 rnraol ) v THF (10 ml) predch ladenom na -78 °C sa pridáva roztok n-buty11ithia (2,1 ekvivalentu1 v hexáne po dobu 30 min. Reakčná zmes sa ďalších 30 min udržuje pri -78 °C a potom sa k nej pridá trimethylsily1 (TMS) éter 3-jodbutanolu (2,5 ekvivalentu) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti v priebehu 30 min. F’o štandardnom ' spracovaní s vodou sa izoluje tetraethy lester [ (4-(4-but.ariol , TMS éter)-2-pyridiny1) aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny, ktorý sa ďalej použije v nasledujúcej reakcii bez čistenia.
Odštiepenie TMS éteru od produktu sa urobí miešaním produktu v THF a pridávaním roztoku fluoridu tetrabutylamónia (1 M v THF) po kvapkách po dobu 30 min. F’o štandardnom spracovaní s vodou sa izoluje výsledný primárny alkohol ako olej a je použitý priamo v ďalšej reakcii.
f
III. Syntéza tetraethylesteru E(4-(4-acetylthiobutyl)-2-pyridiny1) aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny,
Pri použití postupu prakticky totožného s krokmi III a IV v príklade A popísanom vyššie, tetraethylester [(4-(4-hydroxybuty1-2-pyridi ny1)aminomethylén] bisfosfonove j kyseliny sa prevedie na [(4-(4-acetylthiobutyl)-2-pyridiny1)aminomethylén] bisfosfonovej kyseliny.
IV. Syntéza [(4-(4-merkaptobuty1)-2-pyri d inyj) am inomethy1én] bisfosfonovej kyseliny,
Thioacetát 05,0 mmol) sa zahrieva pod refluxoín v 1 N HC1 (20 mi) 8 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá aktívne uhlie, zmes sa zfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Žiadaný produkt potrebnej čistoty sa získét po rozmellien í s acetónom a ďalšom sušení vo vákuu cez noc.
Príklad E
Syntéza [ (4 - <4-acety 11 h i obutý 1 ) -2-pyr id i ny 1. )am i nomethy lén] bisfosfonovej kyseliny
CH3C(O)S
PO3Hj po3h2
Táto kyselina sa pripraví zahrievaním tetraethylesteru [ (4 - (4-acet.y 11 h i obutý 1 )-2-pyri d iny 1 )am i nomethy lén] bisfosfonovej kyseliny, pripraveného tak, ako je popísané v príklade D vyššie, pod refluxom v destilovanej vode 18 hodín v argónovej atmosfére- Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a produkt sa získava rekryšta1 izáciou z vody a i sopropano1u.
Príklad F
Syntéza [(5-[(2-merkapto-l-oxopropy1)amino]-2-pyridinyl)
am i nomethylén] bisfosfonovej kyseliny
HS' • H o llNÁ P(O)(OH)j N·^ H P(O)(OH,j
Táto zlúčenina sa pripravuje a syntetizuje tak, ako je popísané nižšie.
t. Syntéza tetraethylesteru 1 (5-[ (2-merkapto- 1-oxopropy 1 am i no]-2-pyridiny1) am inomethylén] bisfosfonovej kysel iny
Tli i i.’ini 1 iečna kyselina (1,95 g, 18,38 mmol) sa zvoľna pridáva ku kopulačnému činidlu hydroeh1 oridu l-(3-dimetľiylaminopropy1)-3-ethyIkarbodiimidu (3,52 g, 18,38 mmol) v d i ch 1 ormetliane (15 ml) pri 0 °C. Ku zmesi sa potom pridá tetraethy1ester 1(5-am iηο-2-pyrid i ny1)am i nomethylén] bisfosfonovej kyseliny, pripravený tak, ako je popísané vyššie v kroku II príkladu C (4,84 g, 12,25 mmol) v dichlormethane (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou. Potom je zriedená dichlormethanom (150 ml), premytá vodou (2 x 150 ml) a potom nasýteným vodným roztokom NaCl (1 x 125 ml). Organická fáza sa vysuší nad síranom súdnym, zfiltruje a zahustí sa pri zníženom tlaku. Amid sa čistí tlakovou chromatografiou na silikagele s 5 % isopropanolom v dichlormethane, a získa sa v 52 % výťažku ako žltý olej (3, 05 g) .
II. Syntéza ľ. (5- ľ. (2-merkapto-1-oxopropy 1 )am i no] -2-pyr id i ny 1 ) am inomethylén] bisfosfonovej kyseliny
Tetraethylbisfosfonát (3,05 g, 6,31 mmol) se vystaví pôsobeniu bromtrimethylsi]anu (5,80 g, 37,89 mmol) v chloroforme (25 ml) pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére po dobu 22 h. Reakcia sa zastaví prídavkom methanolu a reakčná zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku. Hrubý odparok sa rozmelní s ethylacetátom a ďalej sa suší v hlbokom vákuu. Produktom je bisfosfonová kyselina (2, 34 g) vo forme svetložltej pevnej látky v 100 % výťažku.
Príklad S
Syntéza 2-acety 1 thio-2_2_(3-pyridiny 1 )ethy 1 idén] bisf osfonove j kyseliny O
Táto zlúčenina sa pripravuje a syntetizuje tak, ako je pop í sa né n i žš i e.
I. Syntéza 4,4 - <’3-pyr i d i ny 1 methy lén ) b isniorf ol ínu
Suspenzia benzénu <10 ml) obsahujúca
3-pyr i d i nkarboxa 1 deliyd <3,97 g, 37,09 minol), oxidu boritého <4,31 g, 61,94 mmol) a morfolínu <7,76 g, 89, 02 mmol) sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa zfilt.ru j e cez celit.., aby sa odstránil borohydridový komplex a filtrát. sa zahustí pri. zníženom tlaku. Produktom je bisaminal uspokojujúcej čistoty v 73 % výťažku <7,17 g).
II. Syntéza tetraethylesteru í 3-<2-pyridinyl)etheny1 idén] bisfosfonovej kyseliny mmol) v to1uene <6 ml) sa 7,79 mmol). Zmes sa °C, pridá sa
3,80 mmol) a reakčná
K bisaminalu <1,00 g, 3,80 pridá t-rif luoroct.ová kyselina <0,89 g, zahrieva 15 min na 60 tetraethyImethy1 endi fosfonát <1,10 g, zmes sa mieša 22 hodin pri 60 °C, potom sa ochladí a pridá sa voda. Obidve fáze sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlormet-hanom <3 x 15 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom sodným, zfiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Bisfosfonát. sa oddelí od nezreagovaného methy lendifosfonát-u a pyridinkarboxaldehydu tlakovou chromatograf i ou na šili kagele <dichlormet.han/isopropy lalkohol 97'-3), pričom sa získa vinylový addukt <296 mg) v 20 % výťažku ako nažltlý olej.
III. Syntéza [3-<2-pyridinyl )et.heny 1 idén] bisfosf onovej kyseliny
Bisfosfonát <1,66 g, 4,39 mmol) sa vystaví pôsobeniu bromtrimethylsilanu <5,38 g, 35,12 mmol) v chloroforme pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére po dobu 12 h. Reakčná zmes sa mieša 30 min s vodou <20 ml) a ethylacetátom <20 ml). Fáze sa oddelia a k vodnej fázi sa pridá aktívne uhlie, fáza sa zfiltruje cez celit a zahustí sa. Tak sa získa bisfosfonová kyselina <0,66 g) v 57 % výťažku vo forme nažltlej pevnej látky.
IV. Syntéza [ 2-aeety 1 th :i o-2-C 3-pyr 1 d i ny 1 )ethyl idéifl
L i s f osí. onove j kyse I i ny ,
K í 3-C2-pyridiny1)etheny1idénl b isfosfonovej kyseline CO, 56 g, 2,11 mmol ) vo vode C5 ml) sa pridá tli i ol octová kyselina ¢0,80 g, 10,55 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 h pri teplote miestnosti, s acetónom zahustí sa pri a vysuší sa v bisfosfonová kyselina v 52 nažitiej pevnej látky.
zníženom tlaku, hlbokom vákuu.
% výť.ažku C 375 rozmelní sa Produktom je mg) vo forme
Príklad H
Syntéza [2-merkapto-2-C3-pyridiny1)ethy1idénl bisfosfonovej kyseli ny
HS po3h2
PO3H2
Táto zlúčenina sa pripravuje a syntetizuje tak, ako je popísané nižšie.
I. Syntéza tetraethylesteru 2-acetylthio-2-C3-pyridiny1) ethylidén] bisfosfonovej kyseliny
Tetraethy1ester [3-C2-pyr id iny1)etheny1idénl bisfosfonovej kyseliny C 1,0 g, 2,65 mmol), pripravený tak, ako je popísané vyššie v kroku II príkladu G, a thioloctová kyselina C0,30 g,
3,98 mmol) sa miešajú v bezvodnom chloroforme C15 ml) 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v acetóne a zahustí sa druhýkrát za vákua. Produktom je thioacetát C 1,01 g) v 83 % výťažku.
II- Syntéza [2-merkapt.o-2-C3-pyridiny 1 )et.hyl idén] bisfosfonovej kyseliny
Bisfosfonová kyselina sa pripraví zahrievaním
t.etraethy lesteru 2-acetylthio-2-<3-pyridinyJ ) ethyl idén] bisfosfonovej kyseliny <1,01 g. 2,21 mmol) 3 hodiny pod refluxom v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej. Roztok sa ociparí do sucha pri zníženom tlaku. Hrubý odparok sa rozpustí v teplej vode, pridá sa aktívne uhlie a roztok sa zfiltruje cez cei.it. Vodný ťiitrát sa extrahuje dvakrát d i ch 1ormethanom a produkt sa vyzráža z filtrátu prídavkom ethanolu. Zrazenina sa separuje filtráciou, premyje sa d iethyléterom a vysuší sa za vákua v exsikátore.
Príklad I
Syntéza [2-merkapt.o-2-<3-pyridinyl )penty1 idén] bisfosfonovej kyseli ny
P(O)(OH)a P<O)(OH)a
Táto zlúčenina sa pripravuje a syntetizuje tak, ako je popísané nižšie.
I. Syntéza tert-butyldimethylsilyl éteru ethylesteru
5-hydroxy-2-<3-pyridiny1) pentanovej kyseliny
K roztoku ethy1-3-pyridylacetátu <0,76 g, 4,60 mmol) v bezvodnom THF <125 ml) pri -78 °C v argónovej atmosfére sa pridá diisopropylanid lithný <4,60 mmol) v THF <25 ml). Roztok sa mieša 30 min pri -78 °C a potom sa pridá tert-butyldimethylsilyl éter 3-jodpropanolu <5,00 mmol) v THF <20 ml). Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri -78 °C a potom 8 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje d iethy1éterom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Produkt sa čistí tlakovou chromatografiou s 20 % dichlormethanom v hexáne na silikagele.
II. Syntéza 5-t.ert-buty 1 d imethy 1 s 1 1 y 1 éteru 2-(3-pyri d i ny 1 ') pentan-1,5-d i o 1 u
Karboxylát (2,25 mmol) sa zredukuje na zodpovedajúci a1 koho1 pomocou 1 i thi um a 1 um 1 n i um hydri du (5,50 mmo1) pod refluxom v THF (100 ml) v dusíkovej atmosfére. Reakcia sa zastaví opatrným pridávaním vody a hlinité soli sa odstránia zriedeným vodným NaOH. Reakčná zmes sa zfiltruje cez celit, fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje diethy1éterom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a zahustia pri zníženom tlaku. Výsledný olej se používa bez ďalšieho čistenia.
III. Syntéza t.ert-buty ldimethy ls i ly 1 éteru 5-brom-4-(3-pyr id i ny1 ) pentano1 u
Zmes 5-t.ert-buty ldimethy ls i lyl éteru 2-(3-pyridi ny 1 ) pentan-1,5-diolu (10 mmol), tetrabrommethanu (11 mmol) a trifenylfosfínu (11 mmol) v dichlormethane (100 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a produkt sa extrahuje dichlórmethanom. Spojené organické extrakty sa sušia a zahustia. Odparok sa čistí tlakovou chromatografiou, ktorá poskytne tert-butyldimethylsilyl éter
5-brom-4-(3-pyridiny1) pentanol.
IV. Syntéza tert-butyldimethylsilyl éteru ethylesteru 5-hydroxy-2-(3-pyridinyl) pentylfosfonovej kyseliny
Roztok 5-brom-4-(3-pyridi nyl)pentanolu, tert-butyldimethy lsi ly léteru (0,75 mol) a t-riethy lfosf i tu (1,12 mmol) sa zahrieva 72 hodin na 90 °C, pričom sa reakčná zmes stále prefukuje dusíkom. Prebytočný trimethylfosfit sa odstráni destiláciou a hrubý zostatok sa chromatografuje s 2 % isopropanolom v dichlormethane na silikagele. Produkt sa ďalej používa bez ďalšieho čistenia.
V. Syntéza tert-butyldimethylsilyl éteru ethylesteru C5-hydroxy-2-(3-pyridiny1)penty1idén] fosfonovej kyseliny éteru et.hy 1 esteru
K roztoku tert-but.y 1 d i n«thy 1 s i ly 1
5-hydroxy-2-<3-pyridiny1 ) pentyl fosfonovej kysel i ny <15,0 mmol) v bezvodnom THF <200 ml) sa pridá sec-buty11 ithi um <33, 0 mmol, 1,3 M v cyklohexanu) pri 0 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 min a roztok sa potom pomaly pridáva k roztoku diethylchlorfosfátu <2,50 g, 14,47 mmol) v bezvodnom THF <100 ml) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša cez noc:, reakcia sa zastaví prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanú sodného a roztok sa extrahuje d ichlormethanom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodným síranom sódnym, zf it.ru jú a zahustia pri zníženom tlaku. Hrubý produkt sa čistí tlakovou chromatografiou s 30 % acetónom v hexáne na silikagele.
VI. Syntéza diethylesteru [5-hydroxy-2-<3-pyridiny1) pentylidén] bisfosfonovej kyseliny
Silyléter <0,50 mmol) sa odštiepi 30-min reakciou s fluoridom tetrabuty1 amónnym <0,75 mmol) v THF pri teplote miestnosti- Po úplnom odstránení chrániacich skupín sa reakčná zmes premyje nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysuší nad síranom sódnym, zfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa ďalej používa bez ďalšieho čistenia.
VII. Syntéza diethylesteru pentylidén] bisfosfonovej kyseliny [5-brom-2-<3-pyri d iny1)
Pri použití prakticky popísanom vyššie
III totožných podmienok ako v kroku sa diethylester [5-hydroxy2-<3-pyridiny1) pentylidén] bisfosfonovej kyseliny prevedie na diethylester [5-brom-2-<3-pyridinyl)pentylidén] bisfosfonovej kyseliny.
VIII. Syntéza diethylesteru [5-acetylthio-2-<3-pyridiny1) pentylidén] bisfosfonovej kyseliny
Roztok diethylesteru [5-brom-2-<3-pyridiny1) pentylidén] bisfosfonovej kyseliny <5,0 mmol) sa mieša v suchom acetóne <35 ml) a pridá sa thioacetát-sódny <5,2 mmol). Zmes sa mieša horli n pri 50 °C, ochladí sa na teplotu n i es t.nos í. i a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Hrubý odparok sa rozpustí v dichlormethane a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší a zahustí pri zníženom tlaku. Žiadaný produkt sa čistí tlakovou chromatograf iou v 5 - 1.0 % grád i en te isopropanolu v dichlormethane na silikagele
IX. Syntéza [ 5-merkapto-2-C 3-pyr i d i. ny l) pentylidén] bisfosfonovej kyseliny
Diethylester [5-acety1thio-2-(3-pyridi ny1)penty1idén] bisfosfonovej kyseliny (4,2 mmol) sa rozpustí v 2,5 M HC1 (65 ml) a zahrieva sa 7 hodín pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí a zahustí pri zníženom tlaku. Pevný odparok sa roziaelní s acetónom a potom rekryštaluje z vody a ethanolu, pričom sa získa f5-merkapto-2-(3-pyridiny1)penty1 idén] bisfosfonová kyselina.
Príklad J
Schenkov model
Zlúčeniny sa hodnotia pokiaľ ide o inhibíciu resorpcie kostného tkaniva in vivo a inhibíciu minerálizácie pomocou modelového zvieracieho systému známeho ako Schenkov model. Obecné pricípy tohto modelu boli popísané v tu citovaných prácach Shinoda a spol., Calcif. Tissue Int. 35, 87-99 (1983) a Schenk a spol., Calcif. Tissue Res. 11, 196-214 (1973).
Materiály a metódy
Zv iaratá
Krysí samci kmeňa Sprague Dawley pred odstavom (vek 17 dní, hmotnosť. 30 g) z Charles River Breeding Laboratories dodaní spolu zo svojimi matkami sú po dodaní umiestnení spolu s matkami v klietkach z umelej hmoty. Vo veku 19 dní, mláďatá udržované na diéte Rat Chow a vode ad lihitum sa náhodne vyberú do kontrolných alebo pokusných skupín, pričom každá skupina zahŕňa sedem zvierat. Prvý a potom siedmy deň obdržia
- 50 všetky zvieratá IP % roztok v 0.9 % n 1/100 g na označenie te1 esne j aktívne všetky zvieratá i ntraperitoneá1nu (IP) injekciu kalceínu (1 % roztok v 0.9 %' fyziologickom roztoku) v dávke 0.2 ml/100 g telesnej hmotnosti. Štvrtý deň obdržia i n j e kci u hyd roc h 1 or i d u tetracyk 1 í n u (1 fyziologickom roztoku) v dávke 0.2 hmotnosti. Tieto zlúčeniny slúžia m i nera 1 izu’júceho kostného a ehrupavkov i télio tkaniva.
Dávkované roztoky a dávkovací postup
Všetky roztoky s;-» pripravujú pre podkožné injekcie v 0.9 % fyziologickom roztoku a ich pH sa nastaví na 7,4 pomocou NaOH a/alebo HC1. Výpočet dávky roztoku berie do úvahy hmotnosť, práškovej (molárna hmotnosť, vrátane hydratácie) aktívnej látky v mg na kg telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá mg P/kg. Použité koncentrácie sú založené na dávkovaní 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti. Obvykle sú všetky zlúčeniny podávané v dávkach zodpovedajúcich 0,01, 0,1, 1,0 a 10,0 mg
P/deň po dobu 7 dní. Zlúčeniny vykazujúce aktivitu pri 0,1 mg P/kg/deň sú potom testované v logaritmických zriedeniach až na 0, 001 mg P/kg/deň. Nastavenia dávok zodpovedajúcim zmenám telesnej hmotnosti sú robené v jednodenních intervaloch.
Nekropsia, spracovanie tkanív a histomorfometria
Osmy deň po začiatku podávania sa všetky zvieratá usmrtia vysokou dávkou pentabarbitolu IP. Holenné kosti sa odseparujú a uložia sa v 70 % ethylalkohole. Jedna holenná kosť. sa dehydratú je v ethanolovom rade a zaleje sa do methy lmet.hakry látu tu citovanou metódou podľa Schenka. Methods of Calcified Tissue Preparáti on (ed. G. R. Dickson), Elsevier Science Publ., Holandsko 1984. Pozdĺžne rezy holennou kosťou sa urobia v metafyzálnej oblasti. Vzorky sa farbia na jednej strane dusičnanom strieborným a upevnia sa na podložné sklíčka a vyhodnotia prístrojom Quantimet. Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.) pri použití ako viditeľného, tak aj ultrafialového osvetlenia. Obsah kostného tkaniva v metafyzálnej trabekulárnej oblasti sa meria v oblasti medzi fluorescenční!» barvivom a rastovou doštičkou a vyjadrí sa v percentách celkovej plochy (kosť + morek). Šírka epifyzálnej rastovej doštičky sa získa ako priemerná hodnota z 10 meraní urobených v konštantných odstupoch υ ploche rezu.
Údaje sa štatisticky vyhodnotia parametrickou a neparametrickou analýzovou varianciou a Wilcoxovým testom tak, aby bol stanovený štatisticky významný vplyv oproti kontrolám.
Schenkov model poskytuje údaje o in vivo inhibícii resorpcie kostného tkaniva danými zlúčeninami. Nejnižšia účinná C ant i resorpčná) dávka (NIJD) pre reprezentatívne * testované zlúčeniny, stanovená Schenkovým modelom, je uvedená v Tabulke 2.
Príklad K
Model adjuvantnej artritídy
Existuje rad zvieracích modelov artritídy vrátane artritídy indukovanej adjuvantom pri použití nycobacterium butyr jcíiin. Tento model v mnohých smeroch napodobňuje reumatickú artritídu u ľudí (opuchy kĺbov spojené s bunkovou a zápalovou ložiskovou inváziou kĺbneho priestoru, resorpciou kosti a uvoľňovaním chemotaktických faktorov a lysosomáIných zložiek do kĺbneho priestoru) (1,2). Rad profylaktických a terapeutických štúdií ukázal na potenciálne použitie protizápalových liečiv (3,4) a difosfonátov na liečbu artritídy (5,6).
Pearson, C., other lesions
Vood, F- (1959) Studies of polyarthri tis and induced by injection of mycobacterial adjuvant. 1. General clinical and pathological characteristics and some modifying factors. 2 Blackman, A
Arth. Rheum. 2, 440-459.
Burns, J.W., Framer, J.B., Radzivonik, H.,
Westwick, J. (1977) An X-rax analysis of adjuvant arthritis in the rat- The effect of prednosolone and indomethacin. Agents and Actions 7, 145-151.
Winter, C.A., Nuss, G.V. (1966) Treatraent of adjuvant arthritis in rats with anti-inflammatory drugs. Arth. Rheum.
9, 394-404.
Winder, C.V., Lembke, L.A., tive bioassay of drugs in
Stephens, M.D. (1969) Comparaadjuvant-induced arthritis in
Artr i tída a synov itída i ndukovaná
Davley a 1 ebo Lev i s ) rats: Flufenamic acid, mefenamic acid, and pheny1butazone. Arth. Rheum. 1.2, 472-482.
Francis, M.D., Flóra, L., King, V.R. (1972) The effects of disodium ethane-1-hydroxy-1-d iphosphonate on adjuvant induced arthritis in rats. Ľalcif. Tissue Res. 9. 109-121.
Flóra, L. <3.79) Comparative anti i nf 1 aminabory and bone protective effects of two d i phosphoriates in adjuvant arhritis. Arth. Rheum. 22, 340-346.
indukovaná adjuvantoin je ťažká celulitída u krysých samcov <kmeňa Sprague jedinou podkožnou <SC) injekciou
Hycob&cterium huhyricum <8 mg/ml) v minerálnom oleji nultý deň pokusu. Účinné látky sú podávané raz za den bi.nľ orálne <P0) alebo parenterálne <SC) a môžu byť testované buď na profylaktický <počínaje dňom 0) alebo terapeutický vplyv <počína je dňom 9, 10 alebo 14). Účinnosť proti artritíde môže byť stanovená ako zníženie objemu končatín, strata telesnej váhy, strata kostnej hmoty alebo ako reaktívna tvorba kostí de novo v porovnaní s kontrolnými art-ritickými zvieratami, ktoré dostávaly fyziologický roztok. Liečba môže byť zastavená a môže sa pozorovať vzplanutie <prudké zvýšenie zápalu), ktoré ukazuje na schopnosť látky udržať si účinnosť. Materiály a metódy
Zvieratá
Použité zvieratá sú krysí šanci kmeňa Lev is (LEV). Po dodaní sú zvieratá označené náhodnými číslami generovanými počítačom a umiestnené jednotlivo do zavesených drôtenných klietok. V priebehu celej štúdie je im podávaná potrava a voda ad libitum. Bežná starostlivosť a ošetrovanie zvierat sa robí podľa štátnych a federálnych predpisov. Každá krysa sa označí číslom na klietke a na chvoste zvieraťa.
Pokusná schéma
Telesná hmotnosť <TH) a objem zadnej končatiny <0K; meraný metódou výtlaku ortuti pri použití počítačovo zapojeného prevodníku) sa stanoví u všetkých krýs prvý deň. Nultý deň sa urobí indukcia artritídy pri použití adjuvantu (.Hycobacterium hutyrioum <Mb) 4,4 mg/kg v oleji) tak, že krysám v narkóze sa podá jediná SC injekcia aduvant.u pri koreni chvosta pri aseptických podmienkach.
Objem končatín a telesná hmotnosť. sa ďalej merajú v priebehu pokusu, obvykle dvakrát, za týždeň. Pri štúdiu profylaktického účinku sa krysy náhodne rozdelia do skupín po 0-10 a podávanie liečiv začne nultý deň a pokračuje do konca testu. Pri štúdiu liečebného účinku sa krysy náhodne rozdelia do skupín po 0 - 10 zvieratách podľa svojej PV desiaty deň. Podávanie účinnej látky začrie desiaty deň a trvá denne do konca pokusu. Pri obidvoch testovacích schémach sa krysy umiestnia desiaty (alebo predchádzajúci) deň do klietok s hlbokou podstielkou.
Dávkované roztoky ťažko oxidovateľných zlúčenín
Testované zlúčeniny sa nevážia na kalibrovaných váhach a potom sa zmiešajú s destilovanou vodou v odmernej banke. pH roztoku sa nastaví na 7,4 pomocou 0,1 N NaOH. Roztok sa Zfiltruje cez sterilní filter s pórami 0,47 μη do sterilnej zásobnej nádoby. Pokiaľ nie je používaný, roztok sa skladuje v chladničke.
Dávkované roztoky ľahko oxidovateľných zlúčenín
Testované zlúčeniny sa navážia na kalibrovaných váhach a potom sa zmiešajú s odkyslíčenou vodou v odmernej banke. Roztok sa zfiltruje cez sterilní filter s pórmi 0,47 pm do sterilnej zásobnej nádoby..' Pokiaľ nie je používaný, roztok sa skladuje v zmrazenom stave.
Každý deň sa požadované množstvo roztoku odoberie zo zásobnej nádoby, umiestni v malej dávkovacej kadičke a jeho pH sa nastaví na 7,4 podľa dopredu urobeného výpočtu. Roztok sa môže v prípade potreby ďalej riediť odkyslíčenou vodou.
Výpočty dávky zlúčeniny sú založené na molekulovej hmotnosti, čistote zlúčeniny, žiadanom množstve vyjadrenom v mg/kg telesnej hmotnosti), a žiadanej konečnej koncentrácii v mg P/kg. Objem dennej dávky na jednu krysu je 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti pri SC aplikácii do trieslového záhybu zvieraťa, pričom sa aplikuje striedavo na obidve strany. Pri orálnej aplikácii se podáva 1 ml/200 g telesnej hmotnosti pomocou zakrivenej dávkovacej trubičky z nerezovej oceli.
robí raz
Nastavenie dávky podľa zmien v telesnej váhe sa týždeň Rádiogvafia, uekropsia a získavanie tkaniva
Na záver pokusu sa všetky zvieratá usmrtia intraperitoneáInou (IF’) injekciou 1 ml prostriedku SocombR. Okamžite sa urobí celot.elový rádiogram na rentgenovej jednotke Torrox 120D pri MA = 5, ISUF’ = 50 a čase 60 s, s použitím lekárskeho filmu Kodak. Zadrie končatiny každého zvieraťa sa oddelia a fixuj í v 10 % pufrovanom spolu s časťami pečene, obličiek.
forma 1 í ne brzlíku. pH 7,4, sleziny a
T i b i otarzá1 ne k 1 by a spracováva j ú bločkoch a s
ĽDTA, sa odvápnla v 4 % sa ďalej obvyklým postupom v parafínových použitím farbenia H+E. Časti orgánov sú tiež zaliate do parafínu a farbené H+E.
Histologické rezy sa kvalitatívne vyhodnotia na poškodenie kostí a mäkkých tkanív optickou m ikroskopiou. Rádiogramy sa klasifikujú pokiaľ ide o resorpcíu kostí (RK) v 6 anatomických trabekulárnych bodoch kosti každej zadnej končatiny a v 4 bodoch každej prednej končatiny s použitím stupnice 0 - 3, čo poskytne bodový súčet 0 - 60 pre všetky končatiny. Na vyhodnotenie reaktívnej tvorby kostí de novo sa rádiogramy klasifikujú na stupnici 0 - 3 pre laterálne a mediálne povrchy holenných kostí a potom 0 - 2 pre všetky ostatné vyššie menované povrchy, čo dáva celkový počet bodov 0-44.
Štatistická analýza
Analýza údajov o objeme končatín, tvorbe kostí de resorpcii kostí novo sa robí Študentovým jednosmernou analýzou varlane ie metódou Tukeys Rozdiely sú považované za významné pri p < 0.05.
a reaktívnej t-testom a (SAS) (1,2).
Tento model poskytuje antiartritických zlúčenín končatín, stratu kosti a in vivo údaje o účinnosti pokiaľ ide o zníženie objemu reaktívnu tvorbu kostí de novo, v porovnaní s artritickými zvieratami, ktorým bol podávaný fyziologický roztok.
Príklad L.
Tobolky sa pripravil j ú obvyklými metódami. a majú nasledujúce zloženie:
Ak t. í v na l á tka [5-merkapto-2-(3-pyri d i ny 1 ) penty1idén] bisfosfonová kyselina Nos i č e laktóza mg na tobolku
350,0
90,0 m ikrokryšta1 i cká celu1oza 60,0 stearát horečnatý 1.0
Tobolky s vyššie uvedeným zložením sa pripravuje obvyklými metódami ako je popísané nižšie: Aktívna látka sa mieša s v dvojbr i Lovom mixéri 10 minút v kladivovom drtiči zo sitom s opát spracováva v dvojbr i Lovom stearát horečnatý a mixovanie Výsledná zmes sa komprimuje na p m i krokryšta1 i ckou ce1 u 1ózou Výsledná zmes sa spracuje rozmermi 30 mesh. Potom sa mixéri 15 minút. Pridá sa pokračuje ďalších 5 minút.
esLovom p 1n i č i tobo1 i ek.
Príklad M
Tablety s nasledujúcim zložením sa pripravia tak, ako je popísané nižšie:
Aktívna látka mg na tabletu [5-merkapto-2-(3-pyridiny1) ethylidén] bisfosfonová kyselina 700,0
Nos iče laktóza (sušená v rozprašovacej sušiarni) škrob (1500) stearát horečnatý
Tablety sa pripravujú obvyklými popísané nižšie:
Aktívna látka sa drtí v guľovom mlyne 30 minút a potom sa mixéri
200,0
100,0
25.0 postupmi tak, ako je mieša dvo j br i tovom laktózou vysušenou v rozstrekovanej sušiarni 20 minút. Pridá sa škrob a zmes sa mieša ďalších 15 minút. Výsledná zmes je komprimovaná do tabliet, na štandardnom t,ab 1 etovarom stroji.
Pri orálnom podávaní dvakrát denne po dobu 6 mesiacov tieto tablety podstatne znižujú resorpciu kostí u pacientov s hmotnosťou 70 kg, trpiacich Pagetovou chorobou. Podobné výsledky sú získané, ak [5-merkapto-2-C3-pyridiny1) ethylidén! bisfosfonová kyselina v tabletách je nahradená Ľ <5-(3-merkaptopropy 1 ) -2-pyri d i ny 1 )am i noinethy lén]
1.·» i sf osf onovou kysel inou, ľ. C 5-C 3-acety 1 t.h i opropy 1 ) -2-pyri d iny1) aminomethylén] bi sf osf onovou kyselinou, [C5-merkapto-2-pyridiny1) aminomethy1én] bisfosfonovou kysel inou, [ <4-(4-acety 1 th i obutý .1 )-2-pyr i d iny 1 ) aminomethylén] bisfosfonovou kyselinou, [C4-<4-merkaptobuty1) -2-pyrid iny1) aminomethylén] bisfosfonovou kyselinou, alebo ich farmaceutický nezávadnými sólami alebo estérmi.
Príklad N
Roztoky na injekčné podávanie sa pripravujú obvyklými postupmi pri použití 10,0 ml fyziologického roztoku a 7,0 mg P vo forme [2-inerkapt,o-2-C3-pyridiiiy 1)ethyl idénl bisfosfonovej kyseliny, ktorého pH sa nastaví na 7,4.
Jedna injekcia denne po dobu 4 dní spôsobí znatelné zníženie hyperkalčernie nádorového pôvodu u pacientov s telesnou hmotnosťou 70 kg.
Príklad 0
Beloch vážiaci 92 kg, vo veku 72 rokov, trpiaci stredne silnými až veľmi silnými bolesťami a občasnými opuchmi pravého kolena. Po roku zväčšujúcich sa problémov navštívil lekára, ktorý určil diagnózu osteoartritídy pravého kolena. Tá bola neskôr potvrdená rentgenom.
Pacient bol liečený rôznymi nesteroidnými protizápalovými látkami vrátane aspirínu, naprosenú a ketoprofénu, avšak príznaky choroby sa zhoršovaly a stav postihnutej oblasti ukazoval na degeneráciu. Pri ďalšej návšteve lekára mu boli predpísané tablety pripravené tak, ako je popísané v príklade M, dvakrát denne 2 hodiny pred, alebo po jedle po dobu troch mesiacov. Klinické príznaky· bolesti a opuchov, obzvlášť po
- ľ.l f dlhšej chôdzi. sa po trojmesačnej terapii výrazne zlepši ly
Na konci to h t pacient, ďalej i i trojmesačného obdobia bola dávka, ktorú lostáva, znížená na polovičku, teda denne 1 tobolku pripravenú tak, ako je popísané v príklade R.
Príklad P
Žena tmavej pleti s telesnou hmotnosťou 65 kg, vo veku 55 rokov, trpiaca opuchmi a deformáciou kĺbov na prstoch oboch rúk, s čiastočnou stratou sily a/alebo obratnosti prstov a rúk. Vizuálne a rentgenové vyšetrenie a rad klinických testov schválených Americkou reumatologickou asociáciou (ARA) ukázaly, že pacientka trpí reumatickou artritídou. Po neúspešnej liečbe analgetikami a protizápalovým i liekmi boli pacientke predpísané tablety podľa príkladu M, dvakrát denne 2 hodiny pred alebo po jedle, po dobu 4 mesiacov. Po mesiaci sa príznaky opuchov kĺbov znatelne pohyblivosti palca sa významne zväčšil v zostatku štvormesačného obdobia, a potom ďalšie dva mesiace na predpis lekára.
zlepšily a rozsah Terapia pokračovala
Príklad Q
Žena juhoamerického pôvodu vo veku 20 rokov, s telesnou hmotnosťou 37 kg, trpiaca podľa lekárov idiopatickou juvenilnou reumatickou artritídou. Jej príznaky zahŕňajú znáteIný zápal radu kĺbov, komplikovaný pocitom tepla a citlivosťou v postihnutých miestach, a ukazujú na rýchlu a patologickú degeneráciu funkcie kĺbov.
Ošetrujúci lekár ju poslal za reumatólógom, ktorý okamžite nasadil agresívnu liečbu IV podávaním roztoku podľa príkladu N po dobu 3 dní, pri dávke 1 injekcie denne podávanej v období 2 hodín. Po skončení tejto IV liečby lekár predpísal orálnu liečbu zahŕňajúcu 2 tablety podľa príkladu M dvakrát denne, 2 hodiny pred, alebo po jedle, po dobu 2 mesiacov. V priebehu tejto doby pacientka vykazovala značné zlepšenie, so zvýšenou pohyblivosťou a zníženou bolestivosťou. Po dobu ďalších 2 mesiacov lekár znížil dávku na 3/4 pôvodnej orálnej dávky, teda na 3 tablety v priebehu 2 dní podávané tak, že boli podávané striedavo 2 tablety jeden deň a 1 tableta nasledujúci den. Na záver tejto liečby bola dávka ďalej znížená na 1/4 pôvodnej úrovne t.ak, že boli podávané tobolky podľa príkladu L, pričom dávka bola 1. tobolka denne po dobu 4 mesiacov.
f‘r i enyse I ná vy už i te I nosť.
Th i osubs t., i Luované iieterocy k 1 ické í osť oná Lové pripravené spôsobon podľa vynálezu sú použi Lei ne liečiv na prevenciu a liečbu osLeoporózy a obzvlášť reumat. icke j artritídy a osteoartr i t ídy .
zlúčeu i ny na výrobu artr i t í dy,
Λ
PATENT O y É

Claims (15)

  1. NÁROKY
    I.. Th i osubs t i t.uované heterocykI ické . f osf onátové z1účen i ny obsahu j úee dus í k a fosfátu či ich v y z n a č u j ú na liečbu abnormálneho metabolizmu vápnika f armaceut. i cky nezávadné soli alebo estery c: e sa tým, že majú obecný vzorec: kde m a n sú celé čísla od 0 do 10 a m + n sa rovná 0 až 10. Ca) Z je monocyklická alebo polyeyklieká heterocyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej 0, S alebo N, z ktorých aspoň jeden je N, s výhodou monocyklická heterocyklická skupina;
    <b) Q je kovalentná väzba, 0
    Š, N a 1ebo NR1, s výhodou
    N alebo NR1 ;
    Cc) R je COOH, S03H, P03 H2 alebo P<O)COH)R4, kde R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci-Ce. s výhodou PÓ3H2 alebo PCOXOIDR4;
    Cd) každý R1 je samostatne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
    -SR6, -R8SR6 , pozíciu bez substi t.uentu. vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Ce. nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, hydroxyskupinu, -CO2R3, -O2CR3. -NR32 , -OR3, -CC0)NCR3)2, -NCR3 )CC0)R3 , substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, nitroskupínu, alebo kombinácie týchto substitentov, s výhodou -SR6, -R8SR6, vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci -Ce , -CO2R3 , -NR32 ;
    Ce) R2 je substituent. na atómoch v skupine Z, ktorý je samostatne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej SR6 a R8SR6, -CO2R3, -O2CR3, -NR32, -NCR)3CC0)R3 , OR3, -CC0)NCR3)2, pozíciu bez substituentu, vodík, nesubstituovaný alebo subs t. i tuovaný alkyl Ci-C®, nes uhs ti tuovaný alebu subs ti tuovaný ary 1 , hydroxyskup i nu , nesubs ti tuovaný alebo substituovaný benzy 1 , n i troskupi nu , alebo ich konb :i uac i e, s výhodou -SR6, -R8SR6, -CO2R3, vodík, nesubs t i tuovaný alebo substituovaný alkyl C'i-Ce :
    <£) každé R3 je samostatne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl 63->'·« alebo R8SR6, s výhodou H alebo R8SR6 ;
    (g) R5 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej SR6, R8SR6, vodík, hydroxy s ku p i nu, am j. nos kúpi nu, ha 1 ogén, nesubs t i tuovaný alebo subst. i tuovaný alkyl Ci -Ce , s výhodou SR6, R8 S R6, vod í k;
    (h) R6 je samostatne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík,'
    C C 0)R7, C C S)R7, CCO)NR72. C(S)NR72, C< 0> <OR7) a
    C<S)(0R7), kde R7 je vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Ca, s výhodou vodík, C<0)R7, C(S)R7. ccd)NR72;
    (i) R8 je nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl Ci-Ce , pričom aspoň jeden zo subst.ituentov R1, R2, R3 alebo R5 musí byt SR6 alebo R8SR6.
  2. (:,2 ·» il iných cicavcov, v y z n a č u j ú c potrebu j ú, alebo iným
    2. Th i osubst. i tuované heterocykl ické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík podľa nároku 1 vyznačuj ú c e sa t. ý m, že Z je šesťčlenný heterocyklus.
  3. 3. Thiosubstituované heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík podľa nároku 1 vyznaču j ú c e sa tým, že Z je pyridín, pyrimidín, piperidí n alebo di hydropyrí dín.
  4. 4. Thiosubstituované heterocyk1ické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík podľa nároku 1 vyznačuj ú c e sa tým, že Z je päťčlenný heterocyk1us.
  5. 5. Thiosubstituované heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík podľa nároku 1 vyznačujú c e sa t. ý m, že Z je imidazol, thiazol, oxazol , pyrrol, f urán, thi pén a 1ebo pyrro1 í d i n.
  6. 6. Thiosubstituované heterocyklické fosfonátové zlúčeniny obsahujúce dusík podľa nároku 1 vyznačujúce t ý m, že R1 je -SR6 , -R8SR6 alebo vodík.
  7. 7. Thii.isubsi.i l.uované liet.e roc y k 1 ické ť osí onátové zlúčeniny obsahujúci-· dusík podľa nároku 1 v y z n a č u j ú c e sa tým, že je -SR6 , -R® SR6 alebo vudík.
  8. 8. Thiosubstituované heterocyk1ické ťosfonátové zlúčeniny obsahujúci? dusík podľa nároku .1 vyzná č u j ú c e s a t ý m, že R^ je vodík.
  9. 9. Použit. i e fosfonátovej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiv použitých na liečbu alebo prevenciu chorôb spojených s abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu u ľudí alebo takúto 1iečbu L ý m, že j e ľ uďom cicavcom podávané bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  10. 10. Použitie fosfonátovej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiv použitých na liečbu alebo prevenciu artritídy u ľudí alebo iných cicavcov, ktorí takúto liečbu potrebujú, vyznačujúce s a t ý m, že je ľuďom alebo iným cicavcom podávané bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    liečby alebo prevencie chorôb spojených metabolizmom vápnika a v y z n a Č u j ú c i sa tým, že je cicavcom,, ktorí takúto liečbu potrebujú, a účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  11. 11. Spôsob s abnormá1nym fosfátu ľuďom alebo iným podávané bezpečné v y z n a č u j ú c i a 1ebo iných c i c a v c ov trpiacich osteoporózou.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11 sa tým, že je použitý u ľudí
  13. 13. Spôsob podľa nároku 11 sa tým, že je použitý u ľudí trp i ac i ch a r tr i t ídou.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 11 sa t ý.m, že je použitý u ľudí trpiacich osteoartritídou.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 11 sa tým, že je použitý u ľudí trp i ac i ch reumat i ckou artr i t í dou.
    vyzná c u η u c i a1ebo i ných c i cavcov vyzn a č u j ú c i alebo iných cicavcov v y z n a č u j ú c i alebo iných cicavcov
SK1446-94A 1992-05-29 1993-05-26 Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism SK144694A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89149092A 1992-05-29 1992-05-29
PCT/US1993/004979 WO1993024500A1 (en) 1992-05-29 1993-05-26 Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK144694A3 true SK144694A3 (en) 1995-06-07

Family

ID=25398279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1446-94A SK144694A3 (en) 1992-05-29 1993-05-26 Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5856314A (sk)
EP (1) EP0642521A1 (sk)
JP (1) JPH07507317A (sk)
KR (1) KR100266484B1 (sk)
CN (1) CN1039327C (sk)
AU (1) AU666741B2 (sk)
CA (1) CA2136820C (sk)
CZ (1) CZ295994A3 (sk)
FI (1) FI945595A0 (sk)
HU (1) HUT69731A (sk)
IL (1) IL105832A (sk)
MX (1) MX9303249A (sk)
NO (1) NO305398B1 (sk)
NZ (1) NZ253526A (sk)
PL (1) PL175046B1 (sk)
RU (1) RU2124019C1 (sk)
SG (1) SG47603A1 (sk)
SK (1) SK144694A3 (sk)
WO (1) WO1993024500A1 (sk)
ZA (1) ZA933766B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
JP2003519183A (ja) * 2000-01-04 2003-06-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 心臓および動脈の石灰化を抑制する低用量ビスホスホネートの使用
AU2003211022A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
JP2008535862A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
PT2155851E (pt) 2007-06-06 2014-07-28 Basf Se Uso de um polímero de n-vinilimidazol para o melhoramento das propriedades determinantes de valor de soluções biológicas ermentadas
EP3085377A1 (en) * 2008-01-25 2016-10-26 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
CA2770282A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
WO2011139709A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
RU2506085C1 (ru) * 2013-01-30 2014-02-10 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
DE202015000809U1 (de) 2015-02-02 2015-02-16 Basf Se Copolymere enthaltend Alkylaminoalkylalkoxy(meth)acrylate und deren Verwendung zur Wasserbehandlung
CA3028343A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Biovinc, Llc. Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof
US10865220B2 (en) 2016-06-03 2020-12-15 Biovinc, Llc Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2835492A1 (de) * 1978-08-12 1980-02-21 Bayer Ag 2-cycloalkyl-pyrimidin(5)yl-(thiono) (thiol)-phosphor-(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4588711A (en) * 1982-11-22 1986-05-13 The Dow Chemical Company Insecticidal phosphorus derivatives of 6-cycloalkyl-4-pyrimidinols
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
EP0243173B1 (en) * 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
EP0320455B1 (de) * 1987-12-11 1993-06-09 Ciba-Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
TW198039B (sk) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
DE69002328T2 (de) * 1989-04-03 1993-12-09 Upjohn Co Geminale bisphosphonsäuren und deren derivate als antiarthritische mittel.
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU9403407D0 (en) 1995-02-28
ZA933766B (en) 1994-01-20
KR100266484B1 (ko) 2000-09-15
IL105832A (en) 1998-08-16
CA2136820A1 (en) 1993-12-09
RU2124019C1 (ru) 1998-12-27
PL175046B1 (pl) 1998-10-30
IL105832A0 (en) 1993-09-22
AU4391993A (en) 1993-12-30
WO1993024500A1 (en) 1993-12-09
US5856314A (en) 1999-01-05
FI945595A (fi) 1994-11-28
FI945595A0 (fi) 1994-11-28
AU666741B2 (en) 1996-02-22
NZ253526A (en) 1997-01-29
JPH07507317A (ja) 1995-08-10
CN1039327C (zh) 1998-07-29
KR950701932A (ko) 1995-05-17
EP0642521A1 (en) 1995-03-15
CA2136820C (en) 1997-09-09
MX9303249A (es) 1994-05-31
CN1085907A (zh) 1994-04-27
RU94046146A (ru) 1996-11-27
NO305398B1 (no) 1999-05-25
HUT69731A (en) 1995-09-28
NO944501L (no) 1995-01-27
CZ295994A3 (en) 1995-10-18
SG47603A1 (en) 1998-04-17
NO944501D0 (no) 1994-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK144694A3 (en) Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism
US5824661A (en) Sulfur-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
SK144894A3 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
AU664761B2 (en) Thio-substituted cyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CA2136821C (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5753634A (en) Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
HUT69732A (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism