HUT69731A - Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism - Google Patents

Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism Download PDF

Info

Publication number
HUT69731A
HUT69731A HU9403407A HU9403407A HUT69731A HU T69731 A HUT69731 A HU T69731A HU 9403407 A HU9403407 A HU 9403407A HU 9403407 A HU9403407 A HU 9403407A HU T69731 A HUT69731 A HU T69731A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
unsubstituted
substituted
alkyl
acid
Prior art date
Application number
HU9403407A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403407D0 (en
Inventor
Frank Hallock Ebetino
Susan Mary Kaas
Marion David Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of HU9403407D0 publication Critical patent/HU9403407D0/hu
Publication of HUT69731A publication Critical patent/HUT69731A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere zavarok kezelésére vagy megelőzésére használható tioszubsztituált, nitrogéntartalmú heterociklusos fosfzónát vegyületek, ezek sói és észterei képezik.
A találmány további tárgyát képezi módszer emberek és más emlősök nevezett anyagcserezavarokkal kapcsolatos betegségeinek, mint osteoporosisának, arthritisének, osteoarthritisének kezelé sére .
n r
59.927/ΒΕ
S.B.G.&K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H‘1065 Budapeit, Andrtaay út 1J3 ftltfoni J4-24-Í50, Fax: 34-84,313
ci’lp 3/Γü ;
Y.7, ι C1 ’i rt ι
Tioszubsztituált nitrogéntartalmú heterociklusos foszfonátok abnormális kalcium és foszfát metabolizmus kezelésére
THE PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, NORWICH, New York,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
KAAS Susan Mary, SHERBURNE, New York,
EBETINO Frank Hallock, CINCINNATI, Ohio,
FRANCIS Marion Dávid, CINCINNATI, Ohio,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1993. 05. 26.
Elsőbbsége: 1992. 05. 29. (07/891,490),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/04979
A nemzetközi közzététel száma; WO 93/24500
A találmány tárgyát új, nitrogéntartalmú, tioszubsztituált, heterociklusos foszfonát vegyületek, ezen belül bifoszfonátok, foszfono-alkil-foszfinátok, foszfono-karboxilátok és foszfono-szulfonátok képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá az ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás abnormális kalcium és foszfát metabolizmussal jellemzett, bizonyos csont anyagcserezavaroknak a találmány szerinti valamely vegyület vagy gyógyszerkészítmény felhasználásával történő kezelésére vagy megelőzésére. Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás az arthritis, különösen a rheumatoid arthritis és osteoarthritis itt ismertetett, különböző vegyületek felhasználásával történő, osteoprotektív kezelésére vagy megelőzésére. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az osteoporosis és arthritis, különösen a rheumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére vagy megelőzésére a jelen találmány szerinti valamely vegyület vagy gyógyszerkészítmény felhasználása útján.
Egy sor olyan patológiai állapot közé, amely a melegvérű állatokat sújthatja, tartozik a rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere. Ezek az állapotok két tág kategóriába sorolhatók.
1. Olyan állapotok kategóriájába, melyeket a kalcium és a foszfát rendellenes mobilizálása jellemez, és amelyek általános vagy specifikus csontkárosodáshoz, mint osteoprosishoz és Paget-féle kórhoz vezetnek; vagy amelyek a testfolyadékok túlzottan nagy kalcium- és foszfáttartalmához, mint rosszindulatú hiperkalcémiához vezetnek. Az ilyen állapotokat itt egyes esetekben a szövet ásványi anyagokban történő, patológiásán súlyos elszegé • >
nyedésének is nevezzük.
2. Olyan állapotok kategóriájába, amelyeket a kalcium és a foszfát testben történő rendellenes lerakódása okoz vagy eredményez, mint a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis. Ezeket az állapotokat itt egyes esetekben patológiás meszesedésnek nevezzük .
Az első kategóriába tartozik a legáltalánosabb csont anyagcsererendellenesség, az osteoporosis; az osteoporosis olyan állapot, melynél a kemény csontszövet aránytalanul csökken az új kemény csontszövet képződéshez képest. Az osteoprosis általánosan úgy definiálható, mint a csontmennyiség csökkenése vagy a csontvázszövet sorvadása. A csontvelő és csont-térközök nagyobbak lesznek, a rostos kötés csökken, a tömör csont törékennyé válik. Az osteoporosis a következő alcsoportokba sorolható: lehet klimaxos, szenilis, gyógyszer (például mint a szteroid terápiában előforduló adrenokortikoid) által okozott; betegség (izületi és daganat) által okozott, stb.; a jelei azonban lényegében ugyanazok. Általában két típusú osteoporosis létezik: primer és szekunder. A szekunder osteoporosis egy külön, azonosítható kóros folyamat vagy szer eredménye. Az összes osteoporosisoknak azonban körülbelül 90 %-a primer osteoporosis. Az ilyen primer osteoporosisok közé tartoznak a klimaxos osteoporosis, a használatlansági osteoporosis, az időskori osteoporosis (amely az egyedek többségét 70-80 éves koron felül sújtja), és az idiopatikus osteoporosis, amely középkorú és annál fiatalabb férfiakat és nőket érint.
Egyes osteoporosisban szenvedő egyéneknél a csontszövet-veszteség elég nagy ahhoz, hogy a csontszerkezet mechanikai törését idézze elő. Gyakran fordulnak elő például csípő és gerinctörések olyan nőknél, akik klimax utáni osteoporosisban szenvednek. Kyphosis (a mellkasi gerinc rendellenes, megnövekedett elferdülése) is előfordulhat.
Az osteoporozitással kapcsolatos csontritkulás a szakmai vélemény szerint a csontátalakulás folyamatának egyensúly-hiányát foglalja magába. A csontátalakulás az élet teljes folyamán fennáll, megújítja a csontvázat és fenntartja a csont szilárdságát. Ez az átalakulás a csontok felületének eróziójával és a csontok felülete diszkrét részeinek feltöltésével jár, amelyet egy alap többsejt egységnek (basic multicellular units; BMU) nevezett, szervezett sejtcsoport végez. A BMU-k eredetileg oszteoklasztokból és oszteoblaszt-okból és ezek sejtelődeiből állnak. Az átalakulási ciklus folyamán a csontot egy oszteoklaszt egy aktivált BMU helyén reszorbeálja, és ezáltal egy reszorbciós mélyedést képez. Ezt a mélyedést azután egy oszteoklaszt csonttal tölti ki.
Normális körülmények között, felnőtteknél az átalakulási ciklus egy kis csonthiányt eredményez annak közvetkeztében, hogy a reszorbciós mélyedés kitöltése nem teljes. Ily módon egészséges felnőtteknél is idővel csontritkulás következik be. Osteoporozitás esetén azonban növekedhet az aktivált BMU-k száma. Ez a megnövekedett aktiválás meggyorsítja a csontátalakulást, ami rendellenesen nagymértékű csontritkuláshoz vezet.
Bár ennek etiológiáját teljesen nem értjük, az a vélemény, hogy az osteoporosissal sokfajta rizikótényező adódik. Ezek közé tartoznak a testsúly, a kis kalciumfogyasztás, a fizikai inaktivitás és az ösztrogénhiány.
Az osteoporosis jelenlegi kezelése lényegében kalcium- és ösztrogénadagolásból áll.
A második kategóriába, amely rendellenes kalcium- és foszfátlerakódásban megnyilvánuló állapotokat foglal magába, tartozik a progresszív myositis ossificans, a calcinosis universalis, és az olyan betegségek, mint az arthritis (ezen belül például a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis), neuritis, bursitis, tendonitis és egyéb olyan állapotok, amelyek kalcium lerakódásra alkalmas szövetet prediszponálnak.
Az osteoporosison kívül csontritkulás származhat a rheumatoid arthritisből és az osteoarthritisből. A rheumatoid arthritis egy krónikus, szisztémás és izületi gyulladásos rendellenesség, melyre jellemző az izületi tokok és ínszalagok kötésének meggyöngülése, amelyet a porc, az inszalagok, az in és a csont elroncsolődása, valamint a szinoviális folyadék viszkozitásának csökkenése és annak egyéb változása követ. A rheumatoid arthritis tünetei közé tartoznak a szisztémás gyengeség, fáradtság, lokalizált fájdalmak, a test ízületeinek merevsége, gyengesége, és deformálódása. A rheumatoid arthritis a leggyakoribb az életük negyedik-hatodik évtizedében lévő nőknél.
Az ízületek elroncsolódásához vezető rheumatoid arthritis patogenezisét két fázis jellemzi: 1) egy kiizzadási fázis, mely a mikrokeringést és a szinoviális sejteket foglalja magába, melyek lehetővé teszik a plazma proteinek és sejtelemek beáramlását az ízületbe, és 2) egy krónikus gyulladásos fázis, amely a szub-szynoviumban és porc alatti csontban lép fel, és amelyet pannus (granulálási szövet) képződés jellemez az izületi térben, csonterózió és porcroncsolódás. A pannus tapadásokat és heg-szövetet képezhet, amely a rheumatoid arthritisre jellemző izületi deformációkat okozhat.
A rheumatoid arthritis etiológája homályban marad. Velejárónak tartják a fertőző anyagokat, mint a baktériumokat és vírusokat. Egy jelenlegi hipotézis szerint az Epstein-Barr (EBV) vírus a rheumatoid arthritis egyik okozója.
A jelenlegi rheumatoid arthritis kezelés főként szimptómás enyhítésben áll, amelyet nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek adagolásával végeznek. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel történő kezelés főként a rheumatoid arthritis korai stádiumában hatásos. Nem valószínű, hogy ez az izületi gyulladást csökkenti abban az esetben, ha a betegség több, mint egy éve fennáll. Az aranyat, metotrexátokat, immunszupresszáns és kortikoszteroid anyagokat korlátozott sikerrel próbálták ki.
Másfelől az osteoarthritis egy, a mozgatható ízületek velejáróan nem gyulladásos rendellenessége, amelyet az izületi porc felületének elhasználódása és kopása, valamint az izületi felületeken új csont képződése jellemez. Amint az osteoarthritis előrehalad, az izületi porc leszakad és lekopott szemcsék jutnak a szinoviális folyadékba, ami viszont makrofág sejtek okozta fagocitosist stimulál. Ily módon az osteoarthritisnél esetleg gyulladásos válasz indukálódik. Az osteoarthritis szokásos klinikai szimptómái közé tartoznak az újjízületek porc- és csontmegnagyobbodásai, az ébredés utáni merevség, a fájdalom vándorlása.
Az osteoarthritis szokásos szimptómás kezelési módszerei a fájdalomcsillapítók, gyulladásgátló szerek, szteroidok adagolása és a gyógytorna alkalmazása.
A rendellenes kalcium- és foszfát anyagcserével kapcsolatos betegségek kezelésére egy sor foszfonsav-származékot javasoltak, így például számos, itt hivatkozásként említett irodalmi forrás ismertet polifoszfonátokat, különösen bifoszfonátokat, mint 1-(hidroxi-etán)-1,1-difoszfonsavat (EHDP) tartalmazó készítményeket, valamint ismerteti ezek használatát kalcium és foszfát állati szövetekben történő rendellenes lerakódásának és mobilizálódásának kezelésére. Ilyenek a 3 683 080 és 4 230 700 számú, valamint a 4 868 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Számos más irodalmi forrás ismertet osteoporosis és/vagy arthritis kezelésére használható heterociklusosán szubsztituált difoszfonsavakat, melyeket itt szintén hivatkozásként említünk. Ilyenek a 4 868 164, az 5 104 863 és a 4 267 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 170 228 számú és a 186 405 számú európai szabadalmi bejelentések, a
754 993 számú, a 4 939 130 számú, a 4 971 958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 4 011 777 számú német szabadalmi bejelentés, a 90/12017, a 91/10646 számú nemzetközi • · · · « · ’ > - 8 szabadalmi bejelentések, az AU-A-26 738/88, az AU-A-45 467/89 osztrák szabadalmi bejelentések, és a 4 208 401 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Ezen túlmenően számos irodalmi forrás ír le olyan kéntartalmú foszfonasavakat, amelyek gyulladásos tünetek kezelésére használhatók, lásd például a 4 746 654; 4 876 247 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a 100.718 számú európai szabadalmi bejelentést. Az 5 071 840 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is olyan kéntartalmú, heterociklusos csoporttal szubsztituált difoszfonátokat ismertet, melyekben a difoszfonáttal szubsztituált szénatom egy nitrogéntartalmú, hattagú heterociklusos gyűrűnek egy szénatomjához kapcsolódik.
Továbbá a 0 298 553 számú európai szabadalmi leírás rengeteg egyéb szubsztituens mellett tiolszubsztituenseket ír le, mint metilén-foszfono-alkil-foszfinsav szubsztituenseket. A leírás nem nyújt azonban kitanítást arra vonatkozóan, hogy tiol-szubsztituens az egyéb, ismertetett szubsztituensekhez képest növeli az anti-reszorbciós és arthritis elleni aktivitást.
Ezeknek az irodalmi forrásoknak egyike sem ismerteti tioszubsztituált, nitrogéntartalmú, heterociklusos bifoszfonátok, foszfonokarboxilátok, és foszfonoszulfátok alkalmazását osteoporosis, rheumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére. Az itt definiált tio-szubsztituensek közé a tiol, az alkiltiolok, tioészterek, alkil-tioészterek, ditioészterek és alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil
* - 9 ditiokarbamátok, tio-karbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok tartoznak. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek arthritises állapotban az ízület roncsolódásos helyén osteoprotektív aktivitást fejtenek ki, és ez az aktivitásuk többletet jelent az arthritis kezelésében, azon a fentiekben említett tulajdonságon túl, hogy enyhítik a gyulladásos tünteket. Az osteoprotektív aktivitás kifejezés itt azt jelenti, hogy e vegyületek betegség-módosító hatást fejtenek ki a csontra és az azt körülvevő lágy szövetre az izületroncsolódás helyén.
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erősebb csont antireszobtív aktivitása van és azok gyógyászatilag jobban hasznosíthatók az osteoporosis és arthritis kezelésére, mint azok a heterociklusos bifoszfonát vegyületek, melyeknek nincs tioszubsztituense.
Ezért a találmány tárgya olyan új, hatásosabb vegyületek szolgáltatása, amelyek hatékony, az osteoporosis gyógyászatban használható csontreszorbció gátló szerek és az osteoarthritis, valamint a reumás arthritis kezelésében használható arthritis elleni szerek. A találmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmények szolgáltatása, amelyek rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere kezelésére és megelőzésére, valamint arthritis, különösen rheumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére és megelőzésére használhatók. Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás szolgáltatása emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett megbetegedésének, mint osteo porosis és arthritis, különösen rhetumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére és megelőzésére.
A találmánynak ezen és további tárgyait az alábbi részletes leírás világítja meg.
A jelen találmány tárgyát tioszubsztituált, nitrogéntartalmú, heterociklusos foszfonát vegyületek, mint bisz-foszfonátok, foszfono-alkil-foszfonátok, foszfono-karboxilátok és foszfono-szulfonátok, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények. Végül a találmány tárgyát képezik emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett patológiás állapotának, mint osteoporosisnak és arthritisnek, különösen rheumatoid arthritisnek és osteoarthritisnek kezelésére és megelőzésére szolgáló módszerek. Ez a módszer abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek a jelen találmány szerinti vegyület vagy készítmény egy biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlet írja le - ahol (a) Z jelentése monociklikus vagy policiklikus, egy vagy több heteroatomot - mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, melyek közül legalább az egyik nitrogénatom - tartalmazó heterociklilusos molekularész;
(b) Q jelentése kovalens kötés; oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy -NR1 csoport;
(c) R jelentése -COOH, -SO2H, -PO2H2 vagy olyan -P(O)(OH)R4 csoport ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(d) Az R1 szubsztituensek mindegyikének jelentése egymástól függetlenül -SR3; -R3SR3 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; -CO2R3; O2CR3; -NR|; -OR3; -C(O)N(R3)2; N(R3)C(O)R3;
szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(e) R2 egy vagy több, a Z molekularészben lévő atomokon szubsztituált szubsztituens, melyek egymástól függetlenül lehetnek -SR®; olyan -R3SR3 csoportok, ahol R3 jelentése hidrogénatom; -CO2R3; -O2CR3; -Nr|; -N(R)3C(O)R3 csoport; és semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szusztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(f) az R3 szubsztituensek mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R3SR3 csoport;
(g) R3 jelentése -SR3, -R3SR3 csoport; hidrogénatom; hidroxicsoport; aminocsoport; halogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (h) R6 jelentése függetlenül választott hidrogénatom; -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)NR2; -C(S)NR^; -C(0) (OR7) vagy -C(S) (OR7) csoport;
» >
ahol R7 jelentése hidrogénatom; vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(i) R8 jelentése valamely szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és az R1, R2, R2 vagy R8 szubsztituensek legalább egyike -SR8 vagy -R8SR6 csoport kell legyen.
Ebben az általános képletben Z jelentése nitrogéntartalmú monociklikus vagy policiklikus, telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű molekularész. Ezen túlmenően m és n, valamint m + n jelentése 0-tól körülbelül 10-ig terjedő szám (m + n jelentése előnyösen 0, 1 vagy 2); és Q jelentése kovalens kötés vagy oxigén-, nitrogén-, kénatom; vagy NR1 csoport; R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoport. Továbbá ebben az általános képletben az R1, R2, R2 és R8 szubsztituensek mindegyikének jelentése egymástól független, és -SR6, -R8SR6 általános képletű csoport, hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport. Az R1, R2, R2 vagy R8 csoportok legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport kell legyen. Legelőnyösebben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom, halogénatom, amino- vagy hidroxicsoport. R6 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NR2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése semmi, hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. Végül ebben az általános képletben, abban az esetben, ha Q jelentése kén-, nitrogén-, oxigénatom vagy -NR1 csoport, akkor a Q szubsztituenst tartalmazó lánc nem a nitrogénatomon kapcsolódik a heterociklusos
«**» « * · •·· ··♦ « ♦ • · 4 « »· ·· ··
- 13 gyűrűhöz.
Mint fentebb említettük, lényeges, hogy az R1, R2, R3 és R5 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport legyen; ha az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek bármelyike -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport, akkor a heterociklusos foszfonát tioszubsztituált. A találmány szerinti vegyületek alkalmas tioszubsztituensei a tiolok, alkiltiolok, tioészterek, alkil-tioészerek, ditioészterek, alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok.
A találmány tárgyát képezik továbbá valamely, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények. Végül a találmány tárgyát képezik az emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett patológiás állapotai kezelésére és megelőzésére, szolgáló módszerek. E módszerek abban állnak, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek a találmány szerinti vegyület vagy készítmény biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
A definíciók és a kifejezések használata
Az alábbiakban a leírásunkban használt kifejezések felsorolása következik.
Heteroatom alatt nitrogén, kén vagy oxigénatomot értünk. Az egy vagy két heteroatomos csoportok különböző heteroatomokat
V ···♦ ·♦ ·· ♦* ·· · · · w · * • ··· ··· «·« · · • ♦ · · * · ·«· ··« ·· ·* ·· tartalmazhatnak.
Alkil kifejezés alatt szubsztituált vagy nem szubsztituált, telített vagy telítetlen szénhidrogén láncot értünk, amely 1-8 szénatomos telített szénhidrogén lánc lehet, és előnyösen, hacsak ezt másként nem jelezzük, 1-4 szénatomos láncot. A nevezett szénhidrogén lánc telítetlen is lehet, előnyösen 2-8 szénatomos, és előnyösen, hacsak ezt másként nem jelezzük, 2-4 szénatomos. Ennek megfelelően, az itt használt alkil kifejezés legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó telítetlen alkenil szénhidrogéncsoportot vagy legalább egy hármaskötést tartalmazó telítetlen alkinil szinhidrogéncsoportot jelenthet. Az előnyös alkilcsoportok közé tartozik a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport.
A heteroalkil csoport egy telített vagy telítetlen, 3-8 tagú, szénatomokat és egy vagy két heteroatomot tartalmazó telített lánc.
Karbociklusos gyűrú vagy karbociklusos alatt általában 3-8 atomos, előnyösen 5-7 atomos szubsztituált vagy nem szubsztituált, telített vagy telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrűt értünk. A karbociklusos gyűrűk 3-8 szénatomos, előnyösen 5-7 szénatomos monociklusos vagy policiklusos gyűrűk lehetnek. A kétgyúrús policiklusos karbociklusos gyűrűk általában 6-16, előnyösen 10-12 atomosak. A kétgyúrús policiklusos karbociklusos gyúrűrészek általában 6-16, előnyösen 10-12 atomosak. A háromgyűrús policiklusos karbociklusok általában 13-17, előnyösen 14-15 atomosak.
« ··♦« ♦· *· « ·· · · · · · · • ··· ··· 9·9 * ♦ • · · · · * ··· ··· ♦· ♦ · ··
Heterociklusos gyűrű vagy heterociklusos alatt itt 3-8, előnyösen 5-7 szénatomot, és a gyűrűben egy vagy több további heteroatomot tartalmazó, szubsztituált vagy nem szubsztituált, telített vagy telítetlen aromás gyűrűt értünk. Az itt használt heterociklusos gyúrűrész kifejezésbe kondenzált vagy nem kondenzált, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált, monociklusos vagy policiklusos gyúrúrendszerek tartoznak. A monociklusos heterociklusos gyúrúrészek általában 3-8, előnyösen 5-7 atomosak. A kétgyűrús policiklusos, heterociklusos gyúrúrészek általában 6-16, előnyösen 10-12 atomot tartalmaznak. A háromgyűrús policiklusos, heterociklusos gyúrúrészek általában 13-17, előnyösen 14-15 atomosak. Ezen túlmenően, egy policiklusos, heterociklusos gyúrűrész állhat csupán heterociklusokból (melyek közül az egyiknek egy nitrogénatomot kell tartalmaznia) vagy mind heterociklusokból (melyek közül az egyiknek nitrogénatomot kell tartalmaznia), mind karbociklusokból. Mindegyik heterociklusos gyűrű molekularésznek legalább egy nitrogénatomja kell legyen. Hacsak ezt másként nem jelezzük, a heterociklusos gyűrű bármely további heteroatomja függetlenül választható nitrogén-, kén- vagy oxigénatomon.
Az arilcsoport egy aromás karbociklusos gyűrű. Előnyös arilcsoportok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a fenil-, tolil-, xilil-, kumenil- és naftilcsoport.
Heteroaril csoport alatt aromás heterociklusos gyúrút értünk. Előnyös heteroaril csoportok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) a tienil-, furil-, pirrolil-, piridinil-, pirazinil-, ·· · · · · · · • ··· ··· ··· · · • · · · ♦ · ··· ··» ·· ·ο ·· oxazolil-, tiazolil-, kinolinil-, pirimidinil- és tetrazolilcsoport.
Alkoxi alatt szénhidrogén lánc szubsztituenst tartalmazó oxigénatom értendő, ahol a szénhidrogén lánc egy alkil- vagy alkenilcsoport (például -O-alkil- vagy -O-alkenilcsoport). Előnyös alkoxicsoportok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) a metoxi-, etoxi-, propoxi- és alkiloxi-csoport.
Hidroxi-alkil alatt olyan szubsztituált szénhidrogén láncot értünk, amelynek hidroxi-szubsztituense van vagy egyéb szubsztituensei vannak. Előnyös hidroxi-alkil-csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a hidroxi-etil-, hidroxi-propil- és hidroxi-alkil-csoportok.
Karboxi-alkil szubsztituens alatt karboxicsoporttal szubsztituált szénhidrogén láncot értünk, amely más szubsztituenseket is tartalmaz. Előnyös karboxi-alkil-csoportok közé tartoznak a karboxi-metil-, karboxi-etil-csoport, valamint ezek savai és észterei.
Amino-alkil csoport alatt valamely amin molekularésszel, például amino-metil-csoporttal) helyettesített szénhidrogén (például alkil)-láncot értünk.
Alkil-amino csoport az olyan amin-molekularész, amelynek egy vagy két alkil szubsztituense (például -N-alkil szubsztituense) van, mint a dimetil-amino-csoport.
Alkenil-amino csoport az olyan amin molekularész, amelynek egy vagy két alkenil- (például -N-alkenil) szubsztituense van.
Alkinil-amino csoport az olyan amino molekularész,
amelynek egy vagy két alkinil- (például -N-alkinil) szubsztituense van.
Alkil-imino csoport az olyan imino molekularész, melynek egy vagy két alkil- (például -N-alkil) szubsztituense van.
Az aril-alkil csoport valamely arilcsoporttal szubsztituált alkil-molekularész. Előnyös aril-alkil-csoportok közé tartozik a benzil- és fenil-etil-csoport.
Az aril-amino csoport valamely aril- (például -NH-aril) csoporttal szubsztituált amin molekularész.
Ariloxi csoport a valamely aril szubsztituenssel rendelkező oxigénatom.
Acil vagy karbonil csoport alatt szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatomot értünk (például R-C(=O)-). Előnyös alkil-acil-csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) az acetil-, propionil-, butanoil- és benzoilcsoportok.
Aciloxi csoport alatt egy acilcsoporttal rendelkező oxigénatomot (például -O-acil-) értünk; ilyen például az -0-C(=0)-alkilcsoport.
Acil-amino csoport az olyan amino molekularész, melynek egy acil szubsztituense van (-O-acilcsoport); például az -NH-(C=0)-alkil-csoport.
Haló, halogén vagy halid kifejezés alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom gyököt értünk. Előnyös halidok a klór-, brómvagy fluor-halidok.
Rövidszénláncú szénhidrogén molekularészek például rövidszénláncú alkilcsoport alatt itt, hacsak ezt másként nem • ···· · · · · · · ·«« · » · · · • · · · ««···« · ·
- 18 jelezzük, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogén láncot értünk.
Ά tioszubsztituens kifejezés itt olyan -SR® vagy- R®SR® csoportot értünk, amelyben R® jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Speciális tio-szubsztituensek közé tartozik a tiolcsoport (-SH csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom); tioészterek (-S-CR7, ahol R® jelentése -COR7 csoport);
II tiokarbamátok (-S-C-NR7, ahol R® jelentése -CONR7 csoport);
II o
s
II ditiokarbamátok (-S-C-NR7, ahol R® jelentése -CSNR^ csoport);
S
II ditioészterek (-S-CR7, ahol R® jelentése -CSR7 csoport);
II tiokarbonátok (-S-C-OR7, ahol R® jelentése -C(O)OR7 csoport), és
S
II ditiokarbonátok (-S-C-OR7, ahol R® jelentése -C(S)OR7 csoport.
Itt R7 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport. Figyelembe kell venni, hogy a fentiekben definiált -SR® csoportokat egy -R® csoport (vagyis 1-8 szénatomos alkilcsoport) előzheti meg. Ez alkil-tiolokat, alkil-tioésztereket, alkil-ditioésztereket, alkil-tiokarbamátokat, alkil-ditiokarbamátokat, alkil-tiokarbonátokat vagy alkil-ditiokarbonátokat eredményez.
Bisz-foszfonát vagy bifoszfonsav kifejezés alatt itt
- 19 olyan foszfonátokat vagy foszfonsavakat értünk, amelyekben két foszfonátcsoport kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz. A kifejezést a difoszfonát és difoszfonsav kifejezéssel váltakozva alkalmazzuk. A fenti szerkezetek használatánál e vegyületekben R jelentése -PO3H2 csoport.
Gyógyszerészetileg elfogadható só bármely savas (például karboxil-) csoporttal képezett kationos só vagy bármely bázikus (például amino-)csoporttal képezett anionos só. A szakterületen sokféle ilyen só ismeretes, amint ezt a 87/05297 számú nemzetközi szabadalmi leírás (Johnson és mások; 1987. szeptember 11.) leírja, melyet itt hivatkozásként említünk. Előnyös kationos sók közé tartoznak az alkálifémsők (mint nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (mint magnézium- és kalciumsók). Előnyös anionos sók többek között a halidok (mint kloridok), acetátok és foszfátsók .
Biohidrolizálható észternek olyan foszfonát vegyület észtereket nevezünk, amelyek nem gátolják a vegyületek aktivitását vagy, amelyeket az ember vagy más emlős anyagcserével könnyen átalakít aktív vegyületté. A szakterületen sokféle ilyen észter ismeretes, mint ezt a 87/05297 számú nemzetközi szabadalmi leírás (Johnson és mások; 1987. szeptember 11.) leírja, melyet itt hivatkozásként említünk. Ilyen észterek közé tartoznak a kisebb molekulatömegű alkilészterek, kisebb molekulatömegű acil-oxi-alkil-észterek (mint az acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, aminokarbonil-oxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, és pivaloiloxi-etil-észterek), laktonil-észterek (mint a ftalidil- és tioftalidil-észte20 rek), kisebb molekulatömegú alkoxi-aciloxi-alkil-észterek (mint a metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-etil- és izopropoxi-karboniloxi-etil-észterek), alkoxi-alkil-észterek, kolinészterek és acil-amino-alkil-észterek (mint az acetamido-metil-észterek).
Mint a fentiekben definiáltuk, itt a szubsztituens csoportok maguk is szubsztituálva lehetnek. A szubsztitúció történhet egy vagy több szubsztituenssel. Ilyen szubsztituensek közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a C. Hansch és A. Leó által: Substituent constants fór correlation analysis in chemistry and biology-ban (1979) felsorolt szubsztituensek, mely művet itt hivatkozásként említjük. Előnyös szubsztituensek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, amino-, amino-alkil-(például amino-metil-, stb.), cianocsoportok, halogénatomok, karboxi-, alkoxi-acetil-(például karboetoxi-, stb.) csoportok, tio-, tiol-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, hetero-cikloalkil-(például piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-, stb.) csoportok, imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, ariloxi-, aril-alkil-csoportok és ezek kombinációi.
Tioszubsztjutáit, nitrogéntartalmú, heterociklusos foszfonát vegyületek
A találmány szerinti vegyületek olyan tioszubsztituált heterociklusos foszfonsavak és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint észtereik, melyekben a foszfonsavat tartalmazó szénatom egy nitrogén tartalmú heterociklusos gyűrű, előnyösen piridingyúrú gyúrútag szénatomjához kapcsolódik. A foszfonsavat • ·
- 21 tartalmazó szénatom és a heterociklusos gyűrű molekularész közötti kapcsolódás lehet egy közvetlen kovalens kötés (előnyösen egyszeres kötés) vagy egy körülbelül 1-10 atomhosszúságú lánc. Ha a kapcsolódás egy összekötő láncon keresztül történik, akkor ez a lánc állhat csupán szénatomokból, lehet egy nitrogénatom vagy nitrogéntartalmú lánc, egy oxigénatom vagy oxigén-tartalmú lánc, egy kénatom vagy egy kéntartalmú lánc. Az összekötő lánc szén- és nitrogénatomjai lehetnek nem szubsztituáltak vagy egymástól függetlenül lehetnek egy vagy több szubsztituenssel, mint tioszubsztituenssel (így tiol, alkil-tiol, tioészter, alkil-tioészter, ditioészter, alkil-ditioészter, tiokarbamát, alkil-tiokarbamát, ditiokarbamát, alkil-ditiokarbamát, tiokarbonát, alkil-tiokarbonát, ditiokarbonát és alkil-ditiokarbonát szubsztituenssel), hidrogénatommal, hidroxi-, metil-, etil- vagy propilcsoporttal szusztituáltak. A láncban lévő szén- és nitrogénatomok nem szubsztituáltak is lehetnek. Előnyösek az egy atom hosszúságú láncok is, mint a -CH2-, -NH- és -0- lánc is.
Az olyan vegyületekben, amelyekben egy, az összekötő láncban lévő nitrogén-, kén- vagy oxigénatom a heterociklusos gyűrű-molekularészhez kapcsolódik, ez a nitrogén-, kén- vagy oxigénatom a gyűrű egy szénatomjához kapcsolódik, és nem kapcsolódik közvetlenül a gyűrű nitrogénatomjához. A találmány magába foglalja azokat a vegyületeket is, amelyekben az összekötő lánc egy nitrogénatomja a heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódik, ha ez a heterociklus egy nitrogénatomjához kapcsolódik, ilyenkor ezeknek a vegyületeknek egy -ilidén szerkezete van (mint ezt részletesebben a következőkben írjuk le). Abban az esetben, ha Q jelentése nitrogén-, kén-, oxigénatom, -NR1 csoport és m jelentése 0, akkor a Q szubsztituens egy szénatomon kapcsolódik a gyűrűhöz. Ha Q jelentése egy kovalens kötés, akkor az összekötő lánc vagy egy gyúrútag szénatomhoz vagy egy gyúrűtag nitrogénatomhoz kapcsolódhat.
Az a szénatom, amelyhez a foszfonátcsoport kötődik, lehet nem szubsztituált (például hidrogénatommal szubsztituált) vagy szubsztituált. A szénatom lehet két foszfonátcsoporttal szubsztituált (ami bifoszfonát vagyületet eredményez); vagy egy foszfonát- és egy foszfinátcsoporttal szubsztituált (ami foszfonoalkil-foszfinát vegyületet eredményez); vagy egy foszfonát és egy karboxilátcsoporttal szubsztituált (ami foszfonokarboxilát vegyületet eredményez).
Továbbá a (Z) heterociklusos gyűrű szénatomjai egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel lehetnek szubsztituáltak vagy nem szubsztituáltak.
A heterociklusos gyűrű nitrogénatomja lehet nem szubsztituált vagy szubsztituált.
Lényeges, hogy a találmány szerinti vegyületeknek legalább egy tioszubsztituense, például -SR8 vagy -R8SR8 általános képletű csoportja kell legyen. Ennek megfelelően az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek legalább egyike -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport kell legyen.
Ily módon a jelen találmány szerinti tioszubsztituált, nitrogéntartalmú heterociklusos foszfonsavak, gyógyszerészetileg
* elfogadható sóik és észtereik (I) általános képletúek - ahol m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész számok és m + n jelentése 0-tól 10-ig terjedő szám;
(a) Z jelentése monociklusos vagy egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, melyek közül legalább az egyik nitrogénatomot tartalmazó policiklusos vagy heterociklusos gyűrű molekularész;
(b) Q jelentése kovalens kötés, oxigén-, nitrogén-, kénatom vagy _NR1 általános képletű csoport;
(c) R jelentése -COOH; -SO^H; -PO2H2 vagy -P(O)(OH)R4 általános képletű csoport; ahol R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport ;
(d) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR^; -R8SR8 általános képletű csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport,· hidroxicsoport; -CO2R3; -O2CR3; -NR2;
-N (R3 ) C (0) R3 ; -OR3; -0(0)Ν(Ρ3)2 általános képletű csoport; szubsztituált vagy nem'szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport; vagy ezek kombinációja;
(e) R3 jelentése egy, a Z molekularész atomjain lévő szubsztituens, és lehet egymástól függetlenül -SR6; -R8SR6;
-CO2R3; -O2CR3; -NR2; -N(R)3C(O)R3; -OR3; -C(O)N(R3)2 általános képletű csoport; semmi; hidrogénatom: nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport;
hidroxicsoport; szusztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(f) mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR8 általános képletű csoport;
(g) R3 jelentése -SR8; -R8SR8 általános képletű csoport; hidrogénatom; hidroxicsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; aminocsoport vagy halogénatom;
(h) R8 jelentése hidrogénatom; -C(0)R7; -C(S)R7; -C(0)NR2, -C(S)NRj; -C(O)OR7; vagy -C(S)OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(i) R8 jelentése szusztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport; és az R1, R2, R3 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR8 vagy -R8SR8 általános képletű csoport.
Ebben az általános képletben Z jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű molekularész. A nevezett heterociklusos gyúrűrész lehet egy monociklusos gyűrűrrendszer (vagyis heterociklusos gyűrű) vagy lehet egy policiklusos gyűrűrendszer (vagyis egy heterociklusos gyűrű és egy vagy több heterociklusos vagy karbociklusos gyűrű). Mindegyik Z szubszituens tartalmazhat egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot.
Ezekben az általános képletekben Q jelentése kovalens kötés (előnyösen egyszeres kötés), vagy oxigén-, kén-, nitrogénatomon • · ··· ·· · « ·· ··· · · · · · « ··· ······ · · • * · · · · «·· »·« ·· ·♦ ··
- 25 vagy -NR1 általános képletű csoport. Továbbá m és n, valamint m + n jelentése O-tól körülbelül 10-ig terjedő egész szám m + n jelentése előnyösen 0 vagy 1; és még előnyösebben m jelentése 0 vagy 1, ha Q jelentése oxigénatom vagy -NR1 általános képletű csoport; és m + n jelentése 0, 1 vagy 2, ha Q jelentése kovalens kötés.
Az itt leírt R szubsztituens lehet -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy olyan -P(O)(OH) R4 csoport, melyben R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése PO3H2 csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy biszfoszfonát; abban az esetben, ha R jelentése -P(O)(0H)R4 csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy foszfonoalkil-foszfinát; az esetben, ha R jelentése -SO3H csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonátvegyület egy foszfonoszulfonát; abban az esetben, ha R jelentése -COOH csoport, akkor a tioszubsztituált foszfátvegyület egy foszfonokarboxilát.
Mint a fentiekben említettük, lényeges, hogy az R1, R2, R3 és R5 szubsztituensek legalább egyike -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport legyen; ha az R1, R2, R3 és R5 szubsztituensek bármelyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport, akkor a heterociklusos foszfonát tioszubsztituált. A találmány szerinti vegyületek alkalmas tioszubsztituensei közé tartoznak a tiolok, alkiltiolok, tioészterek, alkil-tioészterek, ditioészterek, alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok.
• · · • · · ·*· · « « · · ♦ ······ « · • · · · · « ···«·· ·· ·· ··
- 26 Az R1 molekularészek szubsztituensek és egymástól függetlenül jelentésük lehet tiol-, alkil-tiol-, tioészter-, alkil-tioészter-, ditioészter-, alkil-ditioészter-, tiokarbamát-, alkil-tiokarbamát-, ditiokarbamát-, alkil-ditiokarbamát-, tiokarbonát-, alkil-tiokarbonát-, ditiokarbonát-, alkil-ditiokarbonát-csoport, hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált benzilcsoport; -C(O)N(R3)2; -OR3; -CO2R3; -O2CR3; -NR2; -N(R3)C(O)R3 általános képletű csoport; nitrocsoport; és ezek kombinációja; ahol R3 jelentése függetlenül választott -R8SR6 általános képletű csoport, hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tioszubsztituált alkilcsoport. Abban az esetben, ha Q jelentése egy kovalens kötés és az R1 szubsztituensek bármelyikének jelentése semmi, akkor egy szomszédos R1 szubsztituens jelentésének semminek kell lennie; ez egy telítetlen láncot jelent, ha Q jelentése -NR1 általános képletű csoport, és R1 jelentése semmi lehet, mely esetben egy szén-nitrogén kettőskötésről van szó.
Ha azonban n jelentése 0 és Q jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, akkor az R5 szubsztituens jelentése hidrogénatom; körülbelül 1-8 szénatomos alkilcsoport; -R8SR6 általános képletű csoport; ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei; és ezek kombinációi.
Előnyös R1 szubsztituens valamely tioszubsztituens, a hidrogén-, klóratom, metil-, etil-, hidroxi-, nem szubsztituált amino-, (N-metil)-amino-, (N,N-dimetil)-amino-, -CO2H csoport és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, -CO2CH2 és -CONH2 • · · · » · • · * ··« · · • ♦·· ······ · · • · · · · · ·«··«· · · · · · · • · ·4 csoport. Előnyösebb R1 szubsztituens a tiol- (vagy tio-tartalmú) csoport, a hidrogénatom, metilcsoport, klóratom, amino- és hidroxicsoport. A legelőnyösebb R1 szubsztituens a tiolcsoport, a hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport. Továbbá, mint fentebb említettük, lényeges, hogy a találmány szerinti vegyületek legalább egy R1, R2, R3 és R5 szubsztituense egy tiocsoport tartalmú szubsztituens, például -SR8 vagy -R8SR8 általános képletű csoport legyen.
A jelen találmány szerinti vegyületekben heterociklusos gyűrű molekularésze a gyűrű atomjain nem szubsztituált vagy egymástól függetlenül egy vagy töb R2 szubsztituenssel szubsztituált lehet. Az R2 csoportok a heterociklusos gyűrű molekularész ugyanazon vagy különböző atomjához kapcsolódhatnak.
Ily módon az R2 csoportok a heterociklus egy vagy több atomjának szubsztituensei, jelentésük egymástól függetlenül nulla, SR6, R8SR6 általános képletű csoport, hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált aril-, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport, -C(O)N(R3)2, -0R3, -CO2R3, -O2CR3, -NR2,
-N(R3)C(0)R3, nitrocsoport vagy ezek kombinációja, ahol R3 jelentése egymástól függetlenül választott hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tioszubsztituált alkilcsoport.
Előnyös R2 szubsztituensek az egymástól függetlenül választott tio-szubsztituensek, (-SR6, -R8SR8), hidrogénatom, metil-, etil-, nem helyettesített amino-, (N-metil)-amino-, • * · · · ·» · 4 * · • » · · « <1 · φ • · · · ···»·· · · • » · · · · ··«·«« ·· * « «· (N,N-dimetil)-amino-csoport, klóratom, metoxi-, etoxi-, nitro-, -CO2H csoport és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, a -CO2CH-p -CONH2 csoport és ezek kombinációi. Az előnyösebb, egymástól függetlenül választott szubsztituensek a hidrogénatom, klóratom, amino-, metoxi-, hidroxicsoport és ezek kombinációi. A legelőnyösebb, egymástól függetlenül választott szubsztituensek a hidrogénatom, amino- és metilcsoport. Továbbá, mint ezt a fentiekben állítottuk, lényeges, hogy a találmány szerinti vegyületekben az R1, R2, R2 és R8 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport legyen.
A fenti általános képletben R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, és aminocsoport, tio-szubsztituensek, mint az -SR6, -R8SR6 csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport. Előnyös R8 szubsztituens a hidroxi-, amino-, tiocsoport, hidrogén-, halogénatom; a legelőnyösebb R8 szubsztituens a hidroxicsoport, aminocsoport és a hidrogénatom.
R6 jelentése a kéntartalmú szubsztituens szubsztituense, -SR6 csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom; a -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)NR2; C(S)NR2; -C(O)OR7; -C(S)OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése nulla, hidrogénatom vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport. Előnyös R6 szubsztituens a hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)NR7 általános képletú csoport; legelőnyösebben R6 jelentése hidrogénatom. R7 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
A jelen találmny szerinti Z molekularész egy nitrogéntartal- 29 mú, heterociklusos gyűrű molekularész. Ennek a heterociklusos gyűrű molekularésznek egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogén heteroatomja van, amelyeknek legalább egyike nitrogénatom. A Z molekularész lehet egy 3-8 atomos monociklikus, heterociklusos gyűrű molekularész vagy lehet egy 6-17 atomos policiklikus, heterociklusos gyűrű molekularész. A nevezett policiklusos gyűrű molekularész két vagy több heterociklusos csoportot vagy egy heterociklusos és még egy karbociklusos gyűrűt tartalmazhat; azonban a heterociklusos gyűrű molekularész legalább egyik gyűrűjének legalább egy nitrogénatomja kell legyen; ennek megfelelően a heterociklusos gyűrű molekularészben legalább egy, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportnak kell lennie.
Előnyös monociklusos Z molekularészek a kinolinok, pirrolopiridinek, kinoxalinok és imidazo(N) piridinek.
Továbbá, az előzőekben említett általános képletekben abban az esetben, ha m jelentése 0 és Q jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, akkor a Q molekularész heterocikusos gyűrűhöz kapcsolódása előnyös módon az alábbiak szerint korlátozott. A Q molekularész egy olyan gyúrútag szénatomnál kapcsolódik a heterociklusos gyűrűhöz, amely nem kapcsolódik a heterociklusos gyűrűn belül nitrogénatomhoz (például piperidin gyűrű esetében, amennyiben a nitrogénatomot 1-helyzetűnek számítjuk, úgy a gyűrű
3-, 4- vagy 5-helyzetű szénatomjához), azzal a különbséggel, hogy ha Q jelentése nitrogénatom, akkor a Q szubsztituens a heterociklusos gyűrűhöz egy -ilidén szerkezettel is kapcsolódhat. -Ilidén szerkezettel rendelkező, jelen találmány szerinti vegyület az olyan vegyület, melynek heterociklusos gyűrűje egy részét egy *·«· · · «· ·« * · · ·« * »♦ ««· Υ«· ·· • 4 ·4 4
N=C-N kémiai kötés képezi.
A találmány szerinti előnyös, tioszubsztituált piridintartalmú bifoszfonsav vegyületek (II), (III), (IV) általános képletúek lehetnek.
Ugyancsak előnyösek az olyan tioszubsztituált piridincsoport tartalmú bisz-foszfonátok, melyeknek összekötő lánca egy heteroatomot tartalmaz, például, amelyekben a Q szubsztituens jelentése kén-, oxigén-, nitrogénatom vagy -NR4 általános képletű csoport, mint az (V), (VI) és (VII) általános képletű bisz-foszfonátok.
Ezen túlmenően a találmány szerinti tioszubsztituált piperidin-bisz-foszfonsavak és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint észtereik (VIII) vagy (IX) általános képletúek is lehetnek.
Egyéb tioszubsztituált bisz-foszfonsav vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, melyek képletében a Z molekularész jelentése egy két gyűrűből álló policiklikus, heterociklusos gyűrű molekularész, mint a (X), (XI), (XII) és (XIII) általános képletű bisz-foszfonsavak.
Egyéb előnyös, tiocsoport tartalmú, heterociklusos csoporttal szubsztituált bisz-foszfonsavak azok a vegyületek, melyek képletében a Z molekularész jelentése pirimidin-csoport. E vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint észtereik általános képlete (XIV) és XV).
Más alkalmas tioszubsztituált, heterociklusos bisz-foszfonsavak közé tartoznak az olyan vegyületek, melyekben a Z molekularész jelentése egy héttagú, nitrogéntartalmú heterociklusos ·«·· «« · « » ·· Λ • «·· *·* «·· · · • a · ·« +
9·· «t« ·« ««·«
- 31 csoport, melyek általános képlete (XVI).
Előnyösek az olyan tioszubsztituált, heterociklusos bisz-foszfonsavak is, melyek képletében a Z molekularész jelentése egy öttagú heterociklusos csoport, és amelyek (XVII), (XVIII), (XIX) és (XX) általános képletúek lehetnek, ahol az R2 szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom; és R3 , valamint R4 jelentése egymástól függetlenül választott hidrogénatom, metilcsoport, aminocsoport, klóratom, metoxi- vagy hidroxicsoport, és ezek kombinációja, aholis legelőnyösebben R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek specifikus példái közé tartoznak a következő vegyületek.
{[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-metilén}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-metil-3-piperidindil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
{[5-(4-merkapto-butil)-2-piperidinil]-metilén}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
{[5-(5-merkapto-pentil)-3-piperidinil]-metilén)-bisz-foszfonsav;
{ [5- (2 merkapto-etil)-4-piperidinil]-metilén}-bisz-foszfonsav ;
[(5-merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinil)-etilidén] -bisz-foszfonsav; (2-[5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil]-etilidén}-bisz- • ·«·♦ ·* e»w ·<· ·· · · · » · * • ··· «·· ··« 4 · • · · · « · ··· ··« ♦· ·· ·*
- 32 -foszfonsav;
[2-(5-merkapto-3-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-4-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(4-merkapto-butil)-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-merkapto-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-3-merkapto-propl-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-(2-merkapto-etil)-3-piperidinil}-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{ [2-(5-merkapto-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-merkapto-metil-4-piperidinil]-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-merkapto-3-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{ [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)]-etilidén}-bisz• *·«· ·· • · * · « · « * * ··· ··· «·» * · ··· ··»* ··* ·«»* ·*·
- 33 -foszfonsav;
[2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(merkapto-metil)-3-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(merkapto-metil)-4-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén}-bisz-foszfonsav;
{3-[5-merkapto-3-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén]-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(4-merkapto-butil)-4-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén} -bisz-foszfonsav;
[2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-metil-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{ [2-[5-(2-merkapto-propil)-2-piperidinil] -1-amino-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-[5-(3-merkapto-propil)-3-piperidinil]-1-amino]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-[5-(3-merkapto-propil)-4-piperidinil]-1-amino]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{[2-[3-metil-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil]-1• ·· · · · · · ·· ·«· ··· ·· • ··· ·····« · · • 4 · · » · · • · · h · β ·* «4 ··
- 34 -hidroxi}-etilidén-bisz-foszfonsav;
{[2-[3-amino-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil]-1-hidroxi}-etilidén-bisz-foszfonsav;
{[2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{[2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén} -bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil)]-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{2 -[5-(3-merkapto-propil)-2 -(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén)-bisz-foszfonsav;
{(5-[3-merkapto-propil]-2-piperidinil)-amino-metilén)-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{[5-(3-merkapto-propil)-3-piperidinil]-amino-etilén)-bisz-foszfosnav;
[(5-merkapto-3-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-4-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{[5-(3-merkapto-propil)-4-piperidinil]-amino-metilén)-bisz-foszfonsav;
{[(5-merkapto-3-metil)-2-piperidinilidén]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
{[5-(3-merkapto-propil)-3-metil-2-piperidinilidén] -amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-etilén]bisz-foszfonsav;
(2-[5-(3-merkapto-propil)-3-metil-2-piperidinilidén]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{[5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinilidén]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-etlén]-bisz-foszfonsav;
{[(3-merkapto-propil)-2-piperidinilidén]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
{[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{ [5 -(3-merkapto-propil)-2 -(1,3-diazinilidén)]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
{ [4-(3-merkapto-propil)-2-(1,3,5 -triazinilidén)]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
N-[2'-(1',3'-diazinilidén)]-amino-metán-difoszfonsav;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
A farmakológiai hatás meghatározása céljából a difoszfonát vegyületeket szakemberek által ismert különböző módszerekkel állatokon megvizsgáltuk. így az in vivő antireszorbtív aktivitás megfelelően mutatható ki olyan vizsgálatok segítségével, melyeket arra a célra terveztek, hogy ezeknek a vegyületeknek a rendellenes kalcium és foszfát anyagcserére jellemző csontreszorbcióra gyakorolt gátló hatását vizsgálják. Ilyen vizsgálatok közé tartozik például a Schenk-féle patkány modell vizsgálat és az ezzel kapcsolatos arthritis teszt. Ugyancsak használható az in vitro hidroxi-apatit kristálynövekedést gátló teszt. Ezeket és egyéb megfelelő farmakológiai hatás vizsgálati módszereket ismertetnek Shinoda és mások, Calcified Tissue International, 35. sz., 87-99. old. (1983); Schenk és mások, Calcified Tissue Research, 11. sz., 196-214. old. (1973); Russel és mások, Calcified Tissue Research, 6. sz., 183-196. old., (1970); Muhlbauer és Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5.sz, 296-303. old. )1981); Nancollas és mások, Órai. Bioi. 15., 731. old. (1970); a 3 683 080 és 4 134 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 189 662 számú európai szabadalmi bejelentés. Ezeket a közleményeket itt hivatkozásként említjük. Ezeknek a farmakológia hatás vizsgálatoknak némelyikét az alábbiakban következő példákban részletesebben is leírjuk.
Azon túlmenően, hogy a rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett patológiás állapotok kezelésére és megelőzésére használhatók, a találmány szerinti vegyületek egyéb célra is alkalmasak lehetnek. így például a találmány szerinti vegyületek
- 37 99 m technéciummal történt jelölés után a vélemények szerint csont -scanning szerként is használhatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek többértékű fémionok, különösen kétértékű (például kalcium és magnézium) és háromértékű (például indium) fémionok elkülönítő szereként is alkalmasak.így a találmány szerinti vegyületek a mosó- és tisztítószerek komponenseként vagy vízkezelésre is használhatók. Alkalmasak vegyületek stabilizálására is. Ezen túlmenően használhatók borkő és/vagy fogkő lerakódás megakadályozására is. Végül a találmány szerinti vegyületek állatok részére nem mérgező gyomirtószerek céljára is használhatók.
A találmány szerinti tioszubsztituált, nitrogéntartalmú heterociklusos foszfonát vegyületek az alábbi, A - H) példákban leírt módszerek felhasználásával állíthatók elő.
Ú~i, tioszubsztituált, nitrogéntartalmú heterociklusos foszfonát vegyületeket tartalmazó készítmények
A találmány szerinti új, tioszubsztitult foszfonát vegyületek egy sor különféle módszerrel adhatók be embereknek vagy más emlősöknek, így (nem korlátozó értelemben) orálisan vagy injekció (intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció) alakjában. Alkalmas (alábbi definiált) gyógyszerészeti hordozóanyagok felhasználásával szakember a találmány szerinti tioszubsztituált foszfonátvegyületek számos egyéb adagolási alakját recepturálhatja. A betegek szempontjából általában az orális adagolási formák a legelőnyösebbek.
Gyógyszerkészítmény kifejezés alatt itt olyan kombinációt értünk, amely a tioszubsztituált foszfonát vegyület hatóanyagnak vagy azok ilyen keverékének egy biztonságos és hatásos mennyiségéből és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokból áll.
Biztonságos és hatásos mennyiség alatt a vegyületeknek vagy készítménynek olyan mennyiségét értjük, mely elegendő arra, hogy szignifikánsan, pozitív módon módosítsa a szimptómákat és/vagy a kezelendő állapotot, de elég kicsi ahhoz, hogy a komoly mellékhatásokat (ésszerű előny/kockázat arány mellett) elkerülje józan orvosi megítélés szerint. A találmány szerinti módszernél használt gyógyszerkészítmények hatóanyagának biztonságos és hatásos mennyisége változni fog az adott kezelendő állapottól, a kezelt beteg életkorával és fizikai állapotával, az állapot súlyosságával, a kezelés időtartamával, a konkurens terápia természetével, a használt specifikus hatóanyaggal, a használt specifikus gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és a gyógyító orvos tudásával és tapasztalatával.
Gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok alatt itt fiziológiásán iners, farmakológiailag hatástalan, a szakemberek számára ismert anyagokat értünk, amelyek kompatibilisek a használatra kiválasztott specifikus foszfonát vegyület, hatóanyag fizikai és kémiai jellemzőivel. Gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a polimerek, gyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok, csúsztatószerek, szétesést elősegítő szerek, oldószerek, oldódást elősegítő szerek, puffer rendszerek, felületaktív anya39 gyök, tartósító anyagok, édesítőszerek, ízesítőszerek, gyógyszerészeti minőségű színezékek vagy pigmentek és viszkozitást szabályozó szerek.
Orális adagolási forma alatt olyan gyógyszerkészítményt értünk, amelyet úgy szándékozunk az egyednek szisztémiásan beadni, hogy azt szájon keresztül juttatjuk emésztőrendszerébe. Az adagolási forma lehet bevonattal ellátott vagy anélküli tabletta, oldat, szuszpenzió vagy bevonattal ellátott vagy anélküli kapszula.
Injekció céljára szolgáló készítmény alatt olyan gyógyszerkészítményt értünk, melyet szándék szerint a hatóanyagot tartalmazó oldat vagy emulzió útján kívánunk az embernek vagy más emlősnek szisztémásán adagolni oly módon, hogy a nevezett egyed bőrét kilyukasztjuk és ezen a nyíláson át intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután a nevezett oldatot vagy emulziót az egyed vérkeringési rendszerébe juttatjuk .
A szisztémás adagolási sebességet a szakember megfelelően tudja szabályozni a következő tényezők egyikével vagy többjével:
(a) specifikus hatóanyaggal;
(b) a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mindaddig, míg a variánsok nem befolyásolják az adott hatóanyag aktivitását ;
(c) a horodzóanyag minőségével és annak megkívánt permeabilitásával (duzzadási tulajdonságaival);
(d) a hordozóanyag(ok) időtől függő tulajdonságaival;
(e) a granulált hatóanyag szemcseméretével; és (f) a hordozóanyagok pH-függő tulajdonságaival.
Közelebbről a megfelelő kiválasztáshoz a különböző tioszubsztituált, aktív foszfonátkomponensek, mint savaddíciós sók, karboxilcsoporttal képezett sók, például alkálifémsók, földalkálifém-sók, stb., és észterek, például alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-észterek oldhatósága, aciditása és hidrolízis-hajlama használható fel irányelvként. Ezen túlmenően az orális adagolási formáknál megfelelő pH viszonyok is teremthetők oly módon, hogy a hatóanyaghoz megfelelő puffért adunk annak érdekében, hogy a kívánt hatóanyagleadást érjük el.
Mint fentebb állítottuk, a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a gyanták, töltőanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok, oldószerek, csúsztatószerek, szétesést elősegítő szerek, segédoldószerek, felületaktív szerek, tartósítószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, puffer rendszerek, gyógyszer minőségű színezékek vagy pigmentek és viszkozitást szabályozó szerek.
Előnyös oldószer a víz.
Használható ízesítőszerek közé tartoznak a Remington's Pharmaceutilcal Sciences, 18. kiad., 1288-1300. old. (1990), Mack Publishing Company-ban leírt anyagok. A művet itt hivatkozásként említjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 % ízesítőszert tartalmaznak.
Az itt használható színezékek és pigmentek közé tartoznak a Handbook of Pharmaceutical Excipients, 81-90. old. 1986, • «• · * ·«· · · » ··· ·*···· · «
-41American Pharmaceutical Association és Pharmaceutical Society of Great Britain kiad., által leírt anyagok. A művet hivatkozásként említjük. A találálmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 % színezőanyagot vagy pigmentet tartalmaznak.
Előnyös segédoldószerek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az etanol, glicerin, propilén-glikol, polietilénglikolok. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-50 % segédoldószert tartalmaznak.
Előnyös pufférrendszerek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az ecetsav, bórsav, szénsav, foszforsav, borkősav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, tej sav, glicerinsav, glukonsav, glutársav és glutaminsav, valamint ezek nátrium-, kálium- és ammóniumsói. Különösen előnyösek a foszforsav, borkősav, citromsav és ecetsav és ezek sói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0-5 % pufférrendszert tartalmaznak .
Előnyös felületaktív szerek (nem korlátozó értelemben) a poli-oxi-etilén-szorbitán zsírsavészterek, poli-oxi-etilén-monoalkil-éterek, szukróz-monoészterek, és lanolin-észterek és -éterek, alkil-szulfát sók, zsírsavak nátrium-, kálium- és ammóniumsói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 % felületaktív anyagot tartalmaznak.
Előnyös tartósítószerek közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a fenol, a p-hidroxi-benzoesav alkilészterei, az o-fenil-fenol-benzoesav és sói, a bórsav és sói, a szorbinsav és sói, a klór-butanol, benzilalkohol, timerozál, fenil-higanyacetát és * · ·* ♦ « ♦ ♦ ♦· * · · · * · «·« ··*··« · ·
-nitrát, nitromerzol, benzalkónium-klorid, cetil-piridínium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. Különösen előnyösek a benzoesav sói, a cetil-piridínium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. A találmány szerinti készítmények általában 0-2 % tartósítószert tartalmaznak.
Előnyös édesítőszerek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a szacharóz, glükóz, szacharin, szorbit, mannit és aszpartám. Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-5 % édesítőszert tartalmaznak .
Előnyös viszkozitás-szabályozó szerek többek között a metil-cellulóz, karboxi-cellulóz-nátrium, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-alginát, karbomer, povidon, akácia, guár-gumi, xantángumi és tragakant. Különösen előnyösek a metil-cellulóz, karbomer, xantán-gumi, guar-gumi, povidon, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, és magnézium-alumínium-szilikát. A találmány szerinti készítmények 0-5 % viszkozitás-szabályozó szert tartalmaznak.
Előnyös töltőanyagok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a laktóz, mannitol, szorbitol, tribázikus kalcium-foszfát, dibázisos kalcium-foszfát, kompresszibilis cukor, keményítő, kalcium-szulfát, a dextro- és a mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítmények 0-75 % töltőanyagot tartalmaznak.
Előnyös kenőanyagok többek között a magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum. A találmány szerinti készítmények 0,5-2 % kenőanyagot tartalmaznak.
Előnyös csúsztatószerek többek között a talkum és a kolloid szilícium-dioxid. A találmány szerinti készítmények 1-5 % csúsztatószert tartalmaznak.
Előnyös porlasztószerek (szétoszlató szerek) többek között a keményítő, nátriu-keményítő-glikolát, crospovidon, croskarmelóz-nátrium és a mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítmények 4-15 % szétoszlató szert tartalmaznak.
Előnyös kötőanyagok (nem korlátozó jelleggel) az akácia, tragakant, hidroxi-propil-cellulóz, előzselatinált keményítő, zselatin, povidon, hidroxi-propil-metil-cellulóz-, metil-cellulóz, cukoroldatok, mint a szacharóz és a szorbit és az etil-cellulóz. A találmány szerinti készítmények 1-10 % kötőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények körülbelül 0,1-99,9 tömeg% találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények előnyösen körülbelül 15-95 tömeg% jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények 15-95 % aktív, tioszubsztituált foszfonát vegyület komponenst vagy ilyen keveréket tartalmaznak; 0-2 % ízesítőszert; 0-50 % segédoldószert; 0-5 % puffer-rendszert; 0-2 % felületaktív anyagot; 0-2 % tartósítószert; 0-5 % édesítőszert; 0-5 % viszkozitás-szabályozó szert; 0-75 % töltőanyagot; 0,5-2 % kenőanyagot; 1-5 % csúsztatószert; 4-15 % szétoszlató szert és 1-10 % kötőanyagot.
A jelen készítmények tioszubsztituált foszfonátjaival kapcsolatosan használandó gyógyszerészeti hordozóanyagok kiválasztá •··· ♦ · • · • · · · * · · 1 * *«« *····« · · • · · · Λ · »·♦»·» »· * « A ·
- 44 sát alapjában az az adagolási módszer határozza meg, ahogyan a foszfonát vegyületet a betegnek adagolni kívánjuk. Ha a vegyületet injekcióban kívánjuk beadni, akkor az előnyös gyógyszerészeti hordozóanyag steril, 7,7 pH-ra beállított fiziológiás sóoldat. A találmány szerinti foszfonátok előnyös adagolási módja azonban orális és az előnyös adagolási egység ezért tabletta, kapszula és hasonlók, amelyek körülbelül 0,1 mg P - 600 mg P itt leírt difoszfonsav vegyületet tartalmaznak. Az orális adagolásra szolgáló dózisegységek készítésére alkalmas hordozóanyagok a szakterületen jól ismertek. Megválasztásuk másodlagos megfontolásokon, mint ízhatáson, költségeken, tárolási stabilitáson múlik. Ezek a szempontok a találmány célja szempontjából nem kritikusak és azokat szakember nehézség nélkül mérlegeli.
A mg P kifejezés itt a találmány szerinti difoszfonsavban jelenlévő foszforatomok mennyiségét jelenti grammban. Ezt az egységet a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben és módszerekkel használandó difoszfonsav vegyületek mennyiségének sztenderdizálására használjuk. így például az {[5-[(2-merkapto-l-oxo-propil-amino-2-piridinil]-amino-metilén}bisz-foszfonsav molekulatömege 371 g/mól, aminek 16,7 %-a (62 g/mól) a molekulában jelenlévő két foszforatom atomtömege. Ennek a vegyületnek egy milligrammja ezért a számítás szerint 0,17 mg foszfort (1 mg x 16,7 %) tartalmaz. így egy, e vegyület 1 mg foszfort tartalmazó mennyiségét magába foglaló gyógyszerkészítmény előállításához a készítménynek 6 mg vegyületet kell tartamaznia; és ahhoz, hogy egy 50 kg testsúlyú paciensnek 1 mg
foszfor/kg testsúly mennyiséget adagoljunk, a paciensnek 300 mg ilyen vegyületet kell beadnunk.
A találmány foszfonátjaival használt, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot elegendő koncentrációban kell alkalmazni ahhoz, hogy egy praktikus méret/dózis arányt biztosítsunk. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok előnyös módon összesen az összkészítménynek körülbelül 0,1-99,9 tömeg%-át, előnyösen körülbelül 15-95 %-át, és legelőnyösebben körülbelül 20-80 %-át, előnyösebben körülbelül 20-80 %-át tartalmazhatják.
Alkalmas gyógyszerkészítményeket írnak le J - L) példáink.
A szakember változtatni fogja tudni az itt leírt nem korlátozó jellegű példákat oly módon, hogy a gyógyszerkészítmények széles skáláját tudja megvalósítani.
Rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett betegségek kezelési és megelőzési módszere
A találmány másik tárgyát képezik a rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett betegségek kezelésésére vagy megelőzősére szolgáló módszerek. Az ilyen módszerek abban állnak, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek az itt leírt difoszfonát vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
Az előnyös adagolási mód orális, de más adagolási módszerek is ismertek, például a dermatomucozális (például dermális, rektális vagy hasonló) és parenterális (például szubkután injekció, intramuszkuláris injekció, intraartikuláris injekció, • ··4 « « • · · « · · · · • «♦· ·«···· · • · · * · 4 ·♦· »·♦ ·· ·· a*
- 46 intravénás injekció és hasonlók) adagolás. így az adagolási mód lehet (nem korlátozó értelemben) orális, transzdermális, mukozális, szublinguális, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális, szubkután, valamint topikus.
A rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere kifejezés itt olyan állapotot jelent, (1) melyet a kalcium és foszfát anomális mobilizálása jellemez, ami általános vagy specifikus csontveszteséghez vagy a testnedvek rendkívül nagy kalcium- és foszfáttartalmához vezet, és (2) olyan állapotot, amely a kalcium és foszfát testben történő anomáliás lerakódását okozza vagy abból ered. Az első kategóriába tartozik többek között az osteoporosis, Paget-féle kór, hyperparathyroidizmus, rosszindulatú hypercalcemia vagy, heterotopikus ossifikáció és osteolytikus áttételek. A második kategóriába tartoznak többek között a myositis ossificans progressiva, a calcinosis universalis és az olyan betegségek, mint az arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, neuritis, bursitis, tendomitis és egyebek, és egyéb betegségek, melyek hajlamossá tesznek szöveteket kalcium és foszfát lerakódásra.
A rheumatoid arthritis kifejezés itt egy ismeretlen etiológiájú, krónikus szisztémás és artikuláris gyulladásos rendellenességet jelent. Ezt az artikuláris porcok, ínszalagok, inak és csontok roncsolódása jellemzi.
Az osteoarthritis kifejezés jelentése itt a mozgatható ízületek nem gyulladásos rendellenességét jelenti. Ezt az artikuláris porcok elhasználódása és kopása jellemzi, és új csont képző47 • ··♦· ·« ν· ·· • ♦ · ··· · · • <♦ · ··· ··· · · • · · · · « ··«··· ·· ·· *· dése az izületi felületen.
A veszélyeztetett személy és ilyen kezelésre szoruló személy kifejezések alatt itt olyan embert vagy más emlőst értünk, akit (amit) ha nem kezelnek, úgy jelentős rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere általi kockázatnak van kitéve és olyan embert vagy más emlőst akit (amit) a diagnózis alapján rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere sújt. Ilyenek például a kilmaxkoron túli életkorú nők, bizonyos szteroid-terápia alatt álló egyedek, bizonyos görcsoldó gyógyszerek hatása alatt álló egyedek; olyan személyek, akiken Paget-féle kórt, hyperparathyroidizmust, rosszindulatú hyperkalcémiát vagy oszteolitikus áttételeket diagnosztizáltak; az olyan személyek akiken az osteoporosis egy vagy több különböző formáját diagnosztizálták; olyan népességi csoporthoz - mint például a klimaxkoron túli nők csoportjához, 65 éven felüli férfiak csoportjához - tartozó személyek, amely csoportnak az átlagosnál nagyobb esélye van osteoporosis kifejlődésére és olyan személyek, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, melyek mellékhatásként osteoporosist okozhatnak; az olyan személyek, akiken myositis ossificans progressiva-t vagy calcinosis universalis-t diagnosztizáltak; és az olyan személyek, akik arthritisben, osteoarthritisben, neuritisben, bursitisben, tendomitisben és egyéb, olyan gyulladásos állapotokban szenvednek, amelyek kalcium és foszfát lerakódásra hajlamos szöveteket feltételeznek.
Az itt használt biztonságos és hatásos mennyiség kifejezés alatt a találmány szerinti vegyület vagy készítmény olyan *4 • · · « ·· » « • · ·4 ··· 4·4 44 * 4 · ·» 4 • 4 4 · · · ·« « «« «
- 48 mennyiségét értjük, amely elég nagy ahhoz, hogy pozitívan jelentős mértékben módosítsa a kezelendő állapotot, de elég kicsi ahhoz, hogy a komoly mértékű mellékhatásokat elkerüljük (racionális előny/rizikó arány mellett) alapos orvosi megítélés szerint. A találmány szerinti difoszfonát vegyületek biztonságos és hatásos mennyisége változik a speciális, kezelendő állapottal, a kezelendő beteg életkorával és fizikai állapotával, az állapot súlyosságával, a kezelés időtartamával, a konkurrens terápia természetével, az alkalmazott specifikus foszfonát vegyülettel, a használt, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok minőségével, és egyéb tényezőkkel, mint a kezelőorvos tudásával és gyakorlatával. A dózisegység mennyisége körülbelül 0,01-3500 mg P (foszfor) vagy körülbelül 0,0002-70 mg P (foszfor)/kg testtömeg lehet (50 kg-os testtömegre számítva). Előnyös dózisegység a körülbelül 1-600 mg P vagy körülbelül 0,02-12 g P/kg testtömeg (50 kg-os testtömegre számítva). Naponta körülbelül négyig terjedő mennyiségű dózisegység adható be. A megkívánt hatás elérése érdekében körülbelül 500 mg P/kg-nál nagyobb napi dózisra nincs szükség, és az nemkívánatos mellékhatásokat okozhat. Orális adagolás esetén ezen a tartományon belül természetesen a nagyobb dózisok kívánatosak a korlátozott felszívódás miatt.
Az alábbi példák a találmány célja szerinti előnyös kiviteli alakok további leírását és bemutatását tartalmazzák. A példákat kizárólag szemléltetés céljából adjuk meg és azok nem tekinthetők a találmány korlátozásának, mert ezektől eltérések lehetségesek • *·«· «« ·· «· * · ♦ · * · ·« • ··-· ♦····» · · • 4 · ♦ · Λ ··«·»· ·· ·« 1« anélkül, hogy a találmány céljától és szellemétől eltérnénk.
A) példa {Γ5-(3-Merkapto-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav szintézise (XXI. képlet)
A fenti vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő és szintetizáljuk.
I. [(5-Bróm-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észter szintézise
12,5 g (72 mmól) 2-amino-5-bróm-piridint, 79,2 mmól trietil-ortoformiátot és 158,4 mmól dietil-foszfitot 140°C-on desztilláló feltéttel felszerelt gömblombikban melegítünk és a reakció alatt képződött etanolt felfogjuk. 8 órás melegítés után a reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen, 5 % izopropanol-tartalmú diklór-metánnal oszlopkromatografáljuk.
II. {[5-(3-Hidroxi-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-
-foszfonsav-tétraetil-észter szintézise mmól [(5-bróm-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav ml tetrahidrofuránnal készült, -78°C-ra hűtött oldatához 2,1 ekvivalens mennyiségű hexános n-butil-lítium oldatot adunk 30 perc alatt. A reakciót -78°C-on további 30 percig folytatjuk. Ehhez az oldathoz 2,5 ekvivalens mennyiségű 3-jód-propanol-trimetil-szilil (TMS)-étert adunk és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékletre engedjük melegedni. Szokásos vizes feldolgo ·♦ · · · • · · · « · ·« « ··« «·<«·* · « • · · « · · ****** ♦· *· ί«
- 50 zás után {[5-(3-hidroxi-propil-TMS-éter)-2-piridinil] -amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert izolálunk és ezt tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.
A TMS éternek a termékről történő lehasítását annak tetrahidrofuránban végzett keverése és 1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldat 30 perc alatti, cseppenkénti hozzáadásával végezzük. Szokásos vizes feldolgozás után a kapott primer alkoholt olaj alakjában izoláljuk és a következő reakcióban közvetlenül használjuk fel.
III. {[5-(3-Bróm-propil)-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-fosz- fonsav-tétraetil-észtér szintézise mmól {[5-(3-hidroxi-propil)-2-piridinil-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észter, 11 mmól széntetraklorid és 11 mmól trifenil-foszfin 100 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük.Vizet adunk hozzá és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extráktumokat megszárítjuk és besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és{[5-(3-bróm-propil)-2-piridinil-amino-metilén] -bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert kapunk.
IV. {[5-(3-Acetil-tio-propil)-2-piridinil-amino-metilén]-bisz-
-foszfonsav-tetraetil-észter szintézise
5,0 mmól {[5-(3-bróm-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert 35 ml vízmentes acetonnal keverünk és 5,2 mmól nátrium-tioacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 50°C-on 12 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre történő hűtés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers ·«· •« ·· «« • · · · ··· «*<···« · « maradékot diklór-metánban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist azután megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kívánt terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen 5-10 % izopropanol gradienst tartalmazó diklór-metán oldószereleggyel tisztítjuk .
V. {[5-(3-Merkapto-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-
-foszfonsav szintézise
4,2 mmól tioacetátot 15 ml 1 n sósavban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kívánt terméket acetonos digerálás, és további, éjszakán át végzett szárítás után megfelelő tisztaságban kapjuk meg.
B) példa { Γ5-(3-Acetil-tio-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav szintézise (XXII. képlet)
Az {[5-(3-acetil-tio-propil)-2-piridinil]-amino-metilén]}-bisz-foszfonsavat úgy állítjuk elő, hogy (a fentiekben leírt A) példa, III. rész szerint előállított {[5-(3-acetil-tio-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert desztillált vízben 18 órán át argongáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és a terméket vízből és izopropanolból végzett átkristályosítás után kapjuk meg.
4« ·Λ ·« • · · · · • 4 · · · 4 · · • 4 · · 4 · ····»· ·« >· · 4
C) példa [(5-Merkapto-2-piridinil)-amino-metilénl-bisz-foszfonsav szintézise (XXIII. képlet)
A fenti vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő és szintetizáljuk.
I. [(5-Nitro-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észter szintézise g (71,9 mmól) 2-amino-5-nitro-piridint, 11,7 g (79,1 mmól) trietil-ortoformiátot és 21,86 g (58,2 mmól) dietil-foszfitot desztilláló feltéttel ellátott gömblombikban 140°C-on melegítünk, a reakció folyamán képződött etanolt felfogjuk. 10 órás melegítés után a reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A kívánt terméket szilikagélen, 5 % izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk.
II. [(5-Amino-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tet- raetil-észter szintézise
5,29 g (12,4 mmól) [(5-nitro-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert, 100 ml abszolút etanolt és
1,3 g 10 % palládiumot tartalmazó szénhordozót 500 ml-es Parr hidrogénező bombába töltünk, és az elegyet 2,75 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott szilárd anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
·*·->
* ··· **· ·»· · · • · · · · · ··· ·»· «« «» ·β
III. [(5-Merkapto-2-piridinil)-amino-metilén] -bisz-foszfonsav-
-tetraetil-észter szintézise mg (0,19 mmól) nitrozónium-tetrafluor-boráthoz (NOBF4) szobahőmérsékleten 75 mg (0,19 mmól) [(5-amino-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd csökkentettt nyomáson bepároljuk. A nyers maradékot 6 ml acetonitrilben feloldjuk és 46 mg (0,19 mmól) nátrium-szulfidőt adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után víz hozzáadásával lehűtjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 10 %-os vizes nátrium-tioszulát oldattal mossuk. A szerves extraktumokat ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kívánt tiolt 2 % izopropanolt tartalmazó klór-metánnal végzett oszlopkromatográfiával tisztítás utján kapjuk meg.
IV. [(5-Merkapto-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav szintézise
A bisz-foszfonsavat úgy kapjuk meg, hogy 0,5 mmól tetraetil-észtert 25 ml desztillált vízzel visszafolyató hűtő felhasználása mellett, nitrogéngáz atmoszféra alatt 12 órán át forralunk. A reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers maradékot vízből és etanolból átkristályosítjuk és megkapjuk az [(5-merkapto-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat.
• ··* · ·· e* «« ·« * · · · ·4 • ··· »·· «4· 4· • * · ·· 4 _ 54 _
D) példa {[4-(4-Merkapto-butil)-2-piridinill-amino-metilén}-bisz-foszfonsav szintézise (XXIV. képlet)
A címben nevezett vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő és szintetizáljuk.
I. [(4-Bróm-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetra- etil-észter szintézise
Lényegében a fentebb, az A) példa I. részében leírt eljárással 2-amino-4-bróm-piridin-trietil-ortoformiátot és dietil-foszfitot reagáltatunk egymással és megkapjuk a [(4-bróm-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-trietil-észtert.
II. [4-(4-Hidroxi-butil-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-fosz- fonsav-tetraetil-észter szintézise mmól [(4-bróm-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észter 10 ml tetrahidrofurános -78°C-ra hűtött oldatához 2,1 ekvivalens mennyiségű hexános η-butil-lítium oldatot adunk 30 perc alatt. A reakcióelegyet további 30 percig -78°C-on tartjuk. Ehhez az oldathoz 2,5 ekvivalens mennyiségű 4-jód-butanol-trimetil-szilil-(TMS)-étert adunk és az elegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Szokásos vizes feldolgozás után {[4-(4-butanol-TMS-éter)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert izolálunk és ezt a vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban .
A TMS-éternek a termékről történő lehasítását úgy végez- • ···< ·«4 ·· · ♦ · ·V · • ··· ··· ···· « .:. ...· · · · · zük, hogy a terméket tetrahidrofuránban keverjük és 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá 30 percen át cseppenként. Szokásos vizes feldolgozás után a kapott primer alkoholt olaj alakjában izoláljuk és és közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióhoz.
III. { [4 -(4-Acetil-tiobutil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-
-foszfonsav-tetraetil-észter szintézise
Lényegében az előzőekben, az A) példa III. és IV. részében leírt reakciólépések alkalmazásával a { [4-(4-hidroxi-butil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert { [4-(4-acetil-tiobutil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észterré alakítjuk át.
IV. {[4-(4-Merkapto-butil)-2-piridinil)-amino-metilén}-bisz-
-foszfonsav szintézise
5,0 mmól tioacetátot 20 ml 1 n sósavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kívánt terméket acetonos degerálás és éjszakán át végzett vákuumszárítás után megfelelő tisztaságban kapjuk meg.
E) példa {[4-(4-acetil-tio-butil)-2-piridinill-amino-metilén}-bisz-foszfonsav szintézise (XXV. képlet)
A {[4-(4-acetil-tio-butil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsavat úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben, a D) példában leírt módon előállított {[4-(4-acetil-tio-butil)-256 • »··« .« ·' .« ·· · 9 9 9 9 9 • ··· ··* ··· ·4 * * 4 ·4 ·
444 999 99 9999
-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert desztillált vízben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át argongáz atmoszféra alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a terméket vízből és izopropanolból történő átkristályosítás útján kapjuk meg.
F) példa {Í5-[(2-Merkapto-l-oxi-propil)-amino]-2-piridinill-amino-metilén} -bisz-foszfonsav-tetraetil-észter szintézise (XXVI. képlet)
A fenti vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő és szintetizáljuk.
I. {[5-[(2-Merkapto-l-oxo-propíl)-amino]-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav-tetraetil-észter szintézise 1,95 g (18,38 mmól) tio-tejsavat adunk 3,52 g (18,38 mmól)
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid kapcsolószerhez 15 ml diklór-metánban 0°C-on. Ehhez az elegyhez azután az előzőekben, a C) példa II. rész alatt leírt módon előállított 4,84 g (12,25 mmól) [ (5-amino-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert adunk 10 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük, 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, kétszer 150 ml vízzel, majd 125 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. Az amidot szilikagélen 5 % izopropanol-tartalmú diklór-metánnal végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk és 52 %-os kitermeléssel, 3,05 g ···· .· ae * * · · · · ··· ··· ··· · · • · · · · ··· ·· ·· ·· sárga színű olaj alakjában kapjuk meg.
II. { [5- [(2-merkapto-l-oxi-propil)-amino]-2-piperidinil]-amino-etilén}-bisz-foszfonsav szintézise
A tetraetil-biszfoszfonát 3,05 g-ját (6,31 mmól) 25 ml kloroformban oldott 5,80 g (37,89 mmól) bróm-trimetil-szilánnal kezeljük szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszféra alatt 22 órán át. A reakcióelegyet metanol hozzáadásával lehűtjük, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyers maradékot etil-acetáttal digeráljuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. A bisz-foszfonsavat 2,34 g halványsárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk meg 100 %-os kitermeléssel.
G) példa [2-Acetil-tio-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav szintézise (XXV. képlet)
A fenti vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő és szintetizáljuk.
I. 4,4'-(Piridinil-metilén)-bisz-morfolin szintézise
3,97 g (37,09 mmól) 3-piridin-karboxaldehid, 4,31 g (61,94 mmól) bór-trifluorid és 7,76 g (89,02 mmól) morfolin 10 ml benzollal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük celiten a hidratált bór-komplex eltávolítása céljából, és a szürletet csökkentett nyomáson besűrítjük. 73 %-os kitermeléssel 7,17 g bisz-amidált kapunk jó tisztaságban.
II. [3-(2-Piridinil)-etenilidén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-
-észter szintézise
A bisz-aminal 1,00 g-jához (3,80 mmól) 6 ml toluolban 0,89 g (7,79 mmól) trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 15 percig 60°C-on melegítjük, 1,10 g (3,80 mmól) tetraetil-metilén-difoszfonátot adunk hozzá és összesen 22 órán át keverjük 60°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget háromszor 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bisz-foszfonátot a nem reagált metilén-difoszfonáttól és piridin-karboxi-aldehidtől szilikagélen 97:3 arányú diklór-metán/izopropil alkohol eleggyel oszlopkromatografáljuk és 20 %-os kitermeléssel 296 mg vinil-adduktumot kapunk halványsárga színű olaj alakjában.
III. [3-(2-piridinil)-etenilidén]-bisz-foszfonsav szintézise
A bisz-foszfonát 1,66 g-ját (4,39 mmól) 5,38 g (35,12 mmól) bróm-trimetil-szilánnal kloroformban kezeljük 50°C-on 12 órán át nitrogéngáz atmoszféra alatt. A reakcióelegyet azután 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttal 30 percig keverjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget aktív szénnel kezeljük, celiten szűrjük és besűrítjük. 0,66 g bisz-foszfonsavat kapunk 57 %-os kitermeléssel halványsárga szilárd anyag alakjában.
IV. [2-Acetil-tio-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav szintézise
0,56 g (2,11 mmól) [3-(2-piridinil)-etenilidén]-bisz-fosz• «··· ·· ·· · · ··· ··· ·« • ·«· ·««··· · · fonsavhoz 5 ml vízben 0,80 g (10,55 mmól) tio-ecetsavat adunk. Szobahőmérsékleten 5 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, acetonnal digeráljuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. 375 mg (kitermelés 52 %) bisz-foszfonsavat kapunk halványsárga színű szilárd anyag alakjában.
H) példa
Γ2-Merkapto-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav szintézise (XXVIII. képlet)
A fenti vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő és szintetizáljuk.
I. [2-Acetil-tio-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav-
-tetraetil-észter szintézise
1,0 g (2,65 mmól), az előző G) példa II. részében leírtak szerint előállított [3-(2-piridinil)-etenilidén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert és 0,30 g (3,98 mmól) tiol-ecetsavat 15 ml vízmentes kloroformban 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet azután csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot acetonban oldjuk fel és vákuumban másodszor is besűrítjük, így 83 %-os kitermeléssel a tio-acetát 1,01 g-ját kapjuk meg.
II. [2-Merkapto-2-(3-piridinil)-etilidén] -bisz-foszfonsavszintézise
A bisz-foszfonsavat úgy állítjuk elő, hogy 1,01 g (2,21 mmól) [2-acetil-tio-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav-tetraetil-észtert koncentrált sósavban visszafolyató hűtő felhasználása mellett 3 órán át forralunk. Az oldatot azután csők- 60 kerített nyomáson szárazra bepároljuk. A nyers maradékot meleg vízben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, majd celiten szűrjük. A vizes szürletet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A terméket a vizes szürletből etanol hozzáadásával csapjuk ki. A csapadékot szűréssel gyűjtjük össze, dietil-éterrel mossuk és exszikkátorban vákuum alatt szárítjuk.
I) példa r5-Merkapto-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav szintézise (XXIX) képlet
A fenti vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk el és szintetizáljuk.
I. [5-Hidroxi-2-(3-piridinil)-pentánsav-etil-észter-terc-bútil-dimetil-szilil-éter szintézise
0,76 g (4,60 mmól) 3-piridil-acetát 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on, argongáz atmoszféra alatt 4,60 mmól 25 ml tetrahidrofuránban oldott lítium-diizopropil-amidot adunk. Az oldatot -78°C-on 30 percig keverjük, majd 20 ml tetrahidrofuránban 5,00 mmól 3-jód-propanol-terc-butil-dimetil-szilil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet -78°C-on további 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával lehűtjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A terméket szilikagélen, 20 % diklór-metánt tartalmazó hexán-izomer eleggyel oszlopkroma61 tografáljuk.
II. 2-(3-Piridinil)-pentán-1,5-diol-5-terc-butil-dimetil-
-szilil-éter szintézise
A karboxilát 2,25 mmól-ját a megfelelő alkohollá redukáljuk oly módon, hogy 5,50 mmól lítium-alumínium-hidriddel 100 ml tetrahidrofuránban nitrogéngáz atmoszféra alatt, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet víz óvatos hozzáadásával lehűtjük, majd ezt követően az alumínium-sókat híg vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, majd a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
III. 5-Bróm-4-(3-piridinil)-pentanol-tere-bútil-dimetil-szilil-
-éter szintézise mmól 2-(3-piridinil)-pentán-1,5-diol-5-terc-butil-dimetil-szilil-éter, 11 mmól szén-tetraklorid és 11 mmól trifenil-foszfit elegyét 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Vizet adunk hozzá és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat megszárítjuk és besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és 5-bróm-4-(3-piridinil)-pentanol-5-terc-butil-dimetil-szilil-étert kapunk.
IV. 5-Hidroxi-2-(3-piridinil)-pentil-foszfonsav-dietil-észter-
-tere-bútil-dimetil-szilil-éter szintézise
0,75 mmól 5-bróm-4-(3-piridinil)-pentanol-terc-butil-dime• ·
- 62 til-szilil-étert és 1,12 mmól trietil-foszfitot 90°C-on 72 órán át melegítünk, miközben a reakcióelegyen nitrogént áramoltatunk át. A trimetil-foszfit feleslegét desztillációval eltávolítjuk és a nyers maradékot szilikagélen 2 % izopropanol tartalmú diklór-metánnal kromatografáljuk. A termék további tisztítás nélkül használható fel a következő reakcióban.
V. [5-Hidroxi-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav-
-dietil-észter-tere-butil-dimetil-szilil-éter szintézise mmól 5-hidroxi-2-(3-piridinil)-pentil-foszfonsav-dietil-észter-terc-butil-dimetil-szilil-éter 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 33,0 mmól, 1,3 mólos, ciklhexános szek-butil-lítium oldatot adunk 0°C-on. A hozzáadás után a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezt az oldatot azután lassan 2,50 g (14,47 mmól) dietil-klőr-foszfát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegy éjszakán át végzett keverése után azt telített vizes nátrium-bikarbonáttal hútjük le, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 30 % aceton tartalmú hexán izomereléggyel oszlopkromatografáljuk.
VI. [5-Hidroxi-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav-
-dietil-észter szintézise
A szilil-éter 0,50 mmól-ját tetrahidrofuránban 0,75 mmól tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük szobahőmérsékleten 30 percig. Miután a védócsoport-lehasítás teljessé vált, a reakció63 elegyet telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
VII. [5-Bróm-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav-dietil-
-észter szintézise
Lényegében az előző, III. részben leírt körülmények között az [5-hidroxi-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav-dietil-észter 5,0 mmól-ját 35 ml vízmentes acetonban keverjük és 5,2 mmól nátrium-tio-acetátot adunk hozzá. Szobahőmérsékletre történt hűtés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers maradékot diklór-metánban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kívánt terméket szilikagélen, 5-10 % izopropanol gradiensű diklór-metánnal oszlopkromatografáljuk.
IX. [5-Merkapto-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav szintézise
4,2 mmól [5-acetil-tio-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav-dietil-észtert 65 ml 2,5 mólos sósavban oldunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A szilárd maradékot acetonnal digeráljuk, majd vízből és etanolból átkristályosítjuk és 5-merkapto-2-(3-piridinil)-pentilidén] -bisz-foszfonsavat kapunk.
J) példa
Schenk modell
A vegyületek in vivő csont reszorpció-gátlásra és elmeszesedés-gátlásra a csont anyagcsere szakterületen Schenk modellként ismert állatmodell rendszerben vizsgáltuk meg. Ennek a modellrendszernek általános elveit Shinoda és mások, Calcif. Tissue Int., 35. köt., 87-99. old. (1983); és Schenk és mások, Calcif. Tissue Rés., 11. köt., 196-214 (1973) ismertetik, amely közleményeket itt hivatkozásként említjük.
Anyag-ok és módszerek
Állatok napos (30 grammos) hím Sprague Dawley patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) szerzünk be és azokat anyjukkal együtt műanyag ketrecekben helyezzük el. 19 napos korukban a kölykök patkányeledelt és vizet kapnak ad libitum, majd őket véletlenszerűen 7-7 állatból álló vizsgálati, illetve kontroll csoportban helyezzük el. Az 1. napon, majd a 7. napon ismét minden állatnak egy intraperitoneális (IP) Calcein (1 %-os oldat 0,9 %-os sóoldatban) injekciót adunk be (0,2 ml/100 g testtömeg dózisben). A 4. napon mindegyik állat egy IP tetraciklin-hidroklorid (1 %-os oldat 0,9 %-os sóoldatban) injekciót (dózis: 0,2 ml/100 testtömeg) kap. Ezek a vegyületek aktívan jelzik a meszesedé csontot és porcot.
Oldatdózisok és beadási eljárás
Valamennyi oldatot szubkután injekcióra készítjük el 0,9 %os normál sóoldatban, melynek pH-ját nátrium-hidroxid és/vagy sósav használatával 7,4-re állítjuk be. Az oldatdózis számítást úgy végezzük, hogy figyelembe vesszük a hatóanyag porának azon tömegét (molekulatömeg, hidratálódás alapon) mg/kg testtömegben, ami a mg P/kg értéknek felel meg. A koncentrációk 0,2 ml/100 g testtömegen alapszanak. Mindegyik vegyületet 7 napon át 0,01, 0,1, 1,0 és 10,0 mg P/kg/nap dózisban adagoljuk. Azokat a vegyületeket, melyek aktivitást mutatnak 0,1 mg P/kg/nap dózisban, azután logaritmikus csökkenés szerint 0,001 mg P/kg/nap dózisig csökkentjük. A dózisokat a napi testtömeg-változás szerint állítjuk be.
Boncolás, szövetkikészítés és histomorfometria
Az adagolás megkezdésétől számított 8. napon mindegyik állatot elpusztítjuk IP, erős pentabarbitol dózissal. A combcsontokat kimetsszük, és 70 %-os etanolba helyezzük. Egy combcsontot növekvő etanol-tartalmú oldatokban dehidratálunk és azt Schenk szerint Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, szerkesztő, Elsevier Science Publ., Hollandia, 1984) metil-metakrilátba ágyazzuk. A művet itt hivatkozásként említjük. A combcsontból a metaphyseális területen át hosszirányban metszetet készítünk. A mintákat egyik felületükön ezüst-nitráttal megfestjük és mikroszkóp tárgylemezekre helyezzük, hogy azokat mind izzólámpa, mind ultraibolya megvilágítással Quantimet képanalizátorral (Cambridge Instruments, Inc.) megvizsgáljuk. A » · · • · 4 4 4 4·· • 4 4 4 ·····« 4* • ·4*44
- 66 metaphyseális trabeculáris csont-tartalmat a fluoreszcens jelzés és a növekedési lemez közötti régióban mérjük az összes terület (csont + velő) százalékában. Az epiphyseális lemeznövekedési vastagságot a metszet mentén 10, egymástól egyenlő távolságra végzett mérés átlagértékéből kapjuk meg.
A mérési adatok statisztikus kiértékelését variációs parametrikus és nem parametrikus analízissel és Wilcoxon-féle teszttel végezzük, hogy meghatározzuk a statisztikusan szignifikáns hatást a kontroll állatokkal összehasonlítva. A Schenk modell a vegyületek in vivő csontreszorpció-gátlására vonatkozó adatokat szolgáltat.
A vizsgált reprezentatív vegyületek Schenk modellel meghatározott legkisebb hatásos (antireszorptív, LED) dózisát a II. táblázat tünteti fel.
K) példa
Adjuváns arthritis modell
Számos arthritis állatmodell van, ezek közé tartozik a
Mycobacterium butyricum felhasználásával, hatásjavítóval indukált arthritis. Ez a modell sokféle módon utánozza az emberi rheumatoid arthritist (izületduzzadás, amely az izületi tér sejt és pannus elárasztásával, csontreszorpcióval és chemotoxikus tényezőknek, valamint lyosomális alkotórészeknek az izületi térbe történő kiszabadulásával jár (Pearson, C., Wood F., Studies of polyarthritis and other lesions induced by injeciton of mycobacterial adjuvant. 1. Generál clinical and pathological • · ·
- 67 characteristics and somé modifying factors, Arth. Rheum., 2, 440-459. old. (1959); Blackman, A., Burns, J. W., Framer, J. B., Radziwonik, Η., Westwick, J., An X-ray analysis of adjuvant arthritis in the rat. The effect of Prednisolon and Indomethacin, Agents and Actions, 7: 145-151. old. (1977)). Egy sor profilaktikus és gyógyászati tanulmány mutatta be a gyulladás elleni gyógyszerek (Winter, C. A. Nuss, G. W., Treatment of adjuvant arthritis in rats with anti-inflammatory drugs, Arth. Rheum., 9:394-404. old. (1966); Winder, C.V., Lembke, L. A., Stephens, M. D., Comparative bioassay of drugs in adjuvant-induced arthritis in rats: flufenamic acid, mefenamic acid and phenylbutanone, Arth. Rheum., 12:472-482. old. (1969); és a difoszfonátok (Francis, M. D., Flóra, L., Ring, W. R., The effects of Disodium -1-hydroxy-l-diphosphonate on adjuvant induced arthritis in rats, Calcif. Tiss.Res., 9:109-121. old. (1972); Flóra, L., Comparative antiinflammatory and boné protective effects of two diphosphonates in adjuvant arthritis, Arth. Rheum., 22:340-346. old. (1979)) potenciális használatát.
Az adjuváns arthritis egy (Sprague Dawley vagy Lewis törzsbeli) hím patkányokban egyetlen Mycobacterium butyricum szubkután (SC) injekcióval (8 mg/ml ásványolajban), a 0. napon indukált komoly cellulitis és synovitis. A vegyületeket naponta egyszer vagy orálisan (PO) vagy parenterálisan adjuk be, és a 0. naptól kezdődően profilaktikus vagy a 9., 10. vagy 14. naptól terápiásán teszteljük. Az antiarthritikus hatásosság a lábtérfogat csökkenésével, testsúlyveszteséggel, csontveszteséggel vagy • ··♦ · ·· • · · · ·· ·« • ··· ·«« ··· · · • · · · » · ··♦··* ·· · · «·
- 68 reaktív új csontképződéssel mérhető a sóval kezelt arthritikus kontroll állatokkal összehasonlításban. A kezelés leállítható, és a fellobbanó válasz (a gyulladás gyors növekedése) vizsgálható, ami jelzi, hogy a vegyület képes hatásosságát fenntartani.
Anyagok és módszerek
A) Állatok
Hím Lewis patkányokat (LEW) használunk. Beérkezésükkor a patkányokat számítógép szolgáltatta véletlen számozással látjuk el és egyenként helyezzük el őket drótra függesztett ketrecekben. Táplálékot és vizet a vizsgálat egész ideje alatt ad libitum adunk az állatoknak. Az állatok rutin ellátását és gondozását az Állami és Szövetségi szabályzatnak (State and Federal regulations) megfelelően végezzük. Mindegyik patkányt a ketrece elején és a farkán elhelyezett számmal azonosítunk.
B) A kísérleti rész
Az 1. napont testsúly (BW) és hátsó láb térfogat (PV) mérést végzünk mindegyik patkánynál (utóbbit higany kiszorítási módszerrel, egy számítógéphez kapcsolt nyomásérzékelővel). A 0. napon az arthritis indukálását oly módon végezzük, hogy MFA-t [Mycobacterium butyricum (MB) 4,4 mg/kg olajban] adunk be úgy, hogy az érzéstelenített állatok faroktövébe aszeptikus körülmények között egyetlen MFA SC-injekciót adunk be.
A lábtérfogatokat és testsúlyokat különböző napokon, általában heti két alkalommal mérjük. A profilaktikus kezelés céljából a patkányokat véletlenszerűen 8-10 darabos csoportokban » · •« · · ·· »« · · · ··«··· · · • · « · * ·
- 69 helyezzük el, kezelésüket a 0. napon kezdjük és befejezésig naponta folytatjuk. A terápiás kezelés céljából a patkányokat véletlenszerű 8-10 darabos csoportokba osztjuk a 10. napon PV-jük szerint. Az adagolást a 10. napon kezdjük és befejezésig naponta folytatjuk. Mindkét kezelés céljából az állatokat jól bélelt cipősdobozokban helyezzük el a 10. napon vagy azelőtt.
Az oldatok adagolása nem oxidáló vegyületek esetében
A gyógyszereket kalibrált mérlegen mérjük be, majd ml-es beosztású üvegedényben desztillált vízzel keverjük össze. Az oldatot 0,1 n nátrium-hidroxiddal pH = 7,4-re állítjuk be. Az oldatot 0,45 μΐΏ-es steril szűrőn egy steril tárolóedénybe szűrjük le. Ha nem használjuk, akkor az oldatot hűtőszekrényben tároljuk.
Oxidáló vegyületek esetében
A gyógyszereket kalibrált mérlegen mérjük be, majd ml-re beosztott üvegedényben oxigénmentesített vízzel keverjük össze. Az oldatot 0,45 μτη-es steril szűrőn steril tárolóedénybe szűrjük. A törzsoldatot, ha azt nem használjuk, hűtőszekrényben tartjuk.
A törzsoldatból naponta bizonyos mennyiségű oldatot veszünk ki, azt egy kis adagolópohárba töltjük és az előzetes számítás szerint pH-ját 7,4-re állítjuk be. Szükség esetén a beállított oldatból (oxigénmentesített vízzel) további hígítások készíthetők.
A gyógyszermennyiség kiszámítását a vegyület molekulatömege, tisztasága, a mg/kg (testtömeg) és a kívánt végső mg P/kg koncentráció alapjn végezzük. A patkányegyedeknek beadott mennyiség 0,1 ml/100 g testtömeg szubkután injekció alakjában,
• t amelyet az állat lágyékredőjébe naponta váltakozó oldalon vagy 1 ml/200 g (testtömeg) orálisan, hajlított rozsdamentes acélcsövön keresztül. A testtömegváltozások szerinti beállítást hetente végezzük.
Radiográfia, boncolás és szövetmintagyűjtés
Végezetül az állatokat 1 ml SocombR interperitoneális (IP) injekcióval elpusztítjuk. Torrox 120 D típusú röntgenkészülékkel azonnal teljes test radiográfot készítünk ISUP = 50 mellett 60 másodperc idővel Kodak (non-screen) orvosi filmre. Mindegyik patkány hátsó lábait eltávolítjuk és 10 %-os, pufferolt formaiin oldatban fixáljuk egy-egy darab májjal, vesével, léppel és thymus-sal. A tibiotarsalis Ízületeket 4 %-os, 7,4 Ph-s EDTA-ban mészmentesítjük és rutinszerűen készítjük ki paraffin tömbökben és H+E festéssel. A szervrészeket szintén paraffinban és festett H+E-vel készítjük ki.
A hisztológiás metszeteket fénymikroszkópos vizsgálattal értékeljük ki kvalitatív módon csont- és lágyszövet-károsodásra. A radiogramokat csont-reszorpció (BR) szempontjából 6 trabeculáris anatómiai csont-részen soroljuk be mindegyik hátsó lábon és 4 ilyen részen mindegyik első lábon egy 0-tól 3-ig terjedő skála szerint, ami mind a 4 láb esetében 0-60 közötti minősítési értéket ad. A reaktív új csontképződés (RNB) tekintetében a radiogramokat a tibia oldalsó és medikális területei tekintetében 0-tól 3-ig terjedő skála szerint soroljuk be, és a fentiekben említett egyéb területek tekintetében 0-tól 2-ig terjedő skála
szerint, ami 0-44 közötti minősítési értéket ad.
D) Statisztikus analízis
A lábtérfogat, csontreszorpicó és reaktív új csontképződés adatait hallgatói t-teszttel (student's t-test) és Tukeys-féle SAS variációs módszerrel analizáljuk. A különbségeket akkor minősítjük jelentősnek, ha p = 0,05 vagy ennél kisebb.
Ez a modell in vivő adatokat szolgáltat az arthritis ellenes vegyületeknek a kísérleti állatok csontveszteség-csökkentésére és reaktív, új csont képződésére gyakorolt hatásáról, a kezelt kontroll állatokhoz képest.
L) példa
Konvencionális módszerekkel az alábbi összetételű kapszulákat állítjuk elő:
hatóanyag komponens mg/kapszula [5-merkapto-2-(3-piridinil)-pentilidén]-bisz-foszfonsav350,0 hordozóanyagok laktóz90,0 mikrokristályos cellulóz60,0 magnézium-sztearát1,0.
A fenti összetételű kapszulákat az alábbiakban leírt, szokásos módszerekkel állítjuk elő.
A hatóanyagot, mikrokristályos cellulózzal egy forgódobos keverőben körülbelül 10 percig keverjük.
A kapott keveréket egy 0,177 mm lyukméretú szitával ellátott kalapácsmalmon engedjük át.
A keveréket a forgódobos keverőbe tesszük vissza a laktózzal együtt és körülbelül 15 percig keverjük.
Ezután magnézium-sztearátot adunk hozzá és további 5 percig keverjük. A kapott keveréket azután dugattyús kapszulatöltő gépben komprimáljuk.
M) példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő.
hatóanyag komponens mg/tabletta [2-merkapto-2-(3-piridinil)-
-etilidén]-bisz-foszfonsav 700,00
hordozóanyagok
laktóz (porlasztószárított) 200,0
keményítő (1500) 100,0
magnézium-sztearát 25,0.
A fenti összetételű tablettákat az alábbiakban leírt konvencionális módszerekkel állítjuk elő.
A hatóanyagot golyósmalomban körülbelül 30 percig őröljük. Az őrölt hatóanyagot azután ikerkaros keverőberendezésben a porlasztószárított laktózzal keverjük körülbelül 20 percig.
A keverékhez hozzáadjuk a keményítőt és azt további 15 percig keverjük. A keveréket sztenderd présen tablettákká sajtoljuk .
• · « · * « · · · * ♦·· · · ♦ »♦ * ··· «····· · · • · · · · · ·««»·« *· * * »·
A fenti tabletták naponta kétszeri, 6 hónapon keresztül történő adagolása lényegesen csökkentette egy Paget-féle kórban szenvedő 70 kg testtömegú beteg csontreszorpcióját. Hasonló eredményeket érünk el akkor is, ha a fenti tablettákban a [2-merkapto-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat { [5-(3-merkapto-propil)-2-piridinil]-amino-metilén}-bisz-főszfonsavval;
{[5-(3-acetil-tio-propil)-2-piridinil]-metilén)-bisz-foszfonsavval; [(5-merkapto-2-piridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavval; {[4-(4-acetil-tio-butil)-2-piridinil]-amino-metilén} -bisz-foszfonsavval; { [4- (4-merkapto-butil) -2piridinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsavval vagy e difoszfonát vegyületek sóival vagy észtereivel helyettesítjük.
N) példa
Injektálható oldatokat állítunk elő szokásos módszerekkel oly módon, hogy 10,0 ml fiziológiás nátrium-klorid oldatot és 7,0 mg foszfort tartalmazó [2-merkapto-2-(3-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat használunk, melyet pH = 7,4-re állítjuk be.
Naponta egyszeri, 4 napon át beadottt egy-egy injekció jelentősen csillapítja körülbelül 70 kg testtömegű betegek rosszindulatú hiperkalcémiáját.
0) példa
Egy körülbelül 92 kg testtömegú 72 éves kaukázusi férfinak néha enyhe, néha súlyos fájdalmai voltak, és jobb könyöke esetenként megduzzadt. Körülbelül egy évi állandóan fokozódó panaszok után felkeresett egy orvost, aki jobb könyökén osteo • «· »f *· • ♦ ♦ · · ······ · · • · · í · · ······ · W ♦ ♦ ··
- 74 arthritist diagnosztizált klinikailag, amit ismételt Röntgensugár diagnózis támaszt alá.
Különböző gyógyszerekkel, így aszpirinnel, naprosennel, ketoprofénnél végzett terápiás időszak után szimptómái rosszabbodtak, állapota romlani látszott. Visszatért orvosához, aki azután az M) példában leírt módon előállított kapszulákat írta fel számára úgy, hogy azokat naponta kétszer, étkezés előtt vagy után, 3 hónapig kellett szednie. A 3 hónapos terápia után különösen hosszas járás utáni klinikai fájdalom és duzzadás szimptómái jelentősen javultak. A 3 hónap eltelte után a terápiát az eredetileg előírt, naponta 1, az R) példában leírt módon előállított kapszula adagolását követően fele olyan dózissal folytatták.
P) példa
Egy 65 éves, körülbelül 65 kg testtömegű néger nő azzal a panasszal jelentkezett, hogy újjÍzületei mindkét kezén duzzadnak és dérformálódnak, újjai és kezei erejének részleges elvesztésével párhuzamosan. Vizuális és Röntgen vizsgálat, valamint különböző, az Amerikai Rheumatológiai Társaság (American Rheumatological Association; ARA) által jóváhagyott vizsgálatok szerint megállapították, hogy rheumatoid arthritisben szenved.
Egy eredménytelen analgetikus és gyulladásgátló terápia után kezelőorvosa az M) példában leírt módon előállított kapszulák napi kétszeri, étkezés előtt vagy után 2 órával történő szedését írta neki elő 4 hónapos időtartamra. Egy hónapos kezelés után • ·«·· »4. ·««« ·♦ 4 · · * *« • ·«· *·· ··· · · • · · 9·· · ·»··«· 9» 1/« « újjízületei duzzadásának tünetei észrevehetően javultak, újjmozgása jelentősen növekedett. A további három hónap során folytatta a terápiát, ami után orvosa további 2 hónapon át folytatta az előírt dózis adagolását.
0) példa
Egy spanyol származású, 12 éves, körülbelül 37 kg testtömegű lány ifjúkori idiopatikus rheumatoid arthritis-sel jelentkezett az orvosnál. Tünete több ízületének gyulladásai voltak, melyeket a melegérzet és érzékenység komplikált, ami az izületi funkció gyors és kóros degenerálódására utalt.
Orvosa egy rheumatológushoz utalta, aki az N) példában leírtak szerint előállított oldat intravénás agresszív adagolását írta előhárom napon át, naponta 1 injekcióval, amelyet 2 óra alatt adott be. Az IV-ás injekciók beadása után az orvos az U) példában leírt módon előállított napi 2 tablettát írta elő, két órával az étekezések előtt vagy után két hónapos időtartamra. Ezalatt az idő alatt a beteg mozgásképessége jelentősen javult, fájdalmai csökkentek. A következő 2 hónapban az orvos az eredeti orális dózist 3/4-ére csökkentette úgy, hogy két napon át 3 tabletta beszedését írta elő, vagyis váltakozva, az egyik napon a beteg 2, a másik napon 1 tablettát szedett be. Ezután a periódus után a dózist az eredetinek 1/4-éré csökkentette úgy, hogy a betegnek négy hónapon át napi 1, az L) példában leírt kaszula szedését írta elő.
·· · · · · · · • ·«» ·»· ··· · · • * · 9 9 · ··· ··· ·· ·· ··

Claims (9)

  1. - 76 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere zavarok kezelésére vagy megelőzésére használtható tioszubsztituált, nitrogéntartalmú heterociklusos foszfonát vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sójuk vagy észterük, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletüek - amely képletben m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész szám és m + n jelentése 0-tól 10-ig terjedő szám, (a) Z jelentése monociklikus vagy policiklikus, egy vagy több heteroatomot - mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, melyek közül legalább az egyik nitrogénatom - tartalmazó heterociklilusos gyúrűrész, előnyösen monociklusos heterociklusos gyűrű;
    (b) Q jelentése egy kovalens kötés; oxigén-, kén-, nitrogénatom vagy -NR1 általános képletű csoport, előnyösen nitrogénatom vagy NRX csoport;
    (c) R jelentése -PO3H2 vagy olyan -P(O)(OH)R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen PO2H2 vagy P(0)(OH)R4 csoport;
    (d) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR6; -R8SR6 általános képletű csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport;
    9 ···· 99 »· ·» • 9 9 9 9 9 9· • ··* 999 999 Ί · • · 9 99 9 • 99 ··» «· ·*»·
    - 77 -CO2R3; O2CR3; -NR2; -OR3 ; -C(O)N(R3)2; N(R3)C(O)R3 általános képletű csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja, előnyösen -SR6; -R8SR6 csoport; hidrogénatom; nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO2R3; -NR2 csoport;
    (e) R2 a Z molekularész atomjain lévő szubsztituens, és egymástól függetlenül -SR6; -R8SR6, -CO2R3; -O2CR3; -NR2; -N(R)3C(O)R3
    -OR3; -C(Ο)N(R3)2; -C(O)N(R3)2 általános képletű csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szusztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja, előnyösen -SR6;
    -R8SR6; -CO2R3 csoport; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    (f) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR6 általános képletű csoport, előnyösen hidrogénatom vagy -R8SR6 csoport;
    (g) R5 jelentése -SR6, -R8SR6 általános képletű csoport; hidrogénatom; hidroxicsoport; aminocsoport; halogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen -SR6; -R8SR6 csoport; vagy hidrogénatom;
    (h) R6 jelentése hidrogénatom; -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)NR2; -C(S)NR2; -C(0)(OR7) vagy -C(S)(OR7) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogéna9 * • 4444 «·«· ·· · · · · • ··· 44···· • · · 44 ·»4 444 4444 tóm; -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2 csoport;
    (i) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek legalább egyikének -SR6 vagy -R8SR6 általános képletú csoportnak kell lennie.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése hattagú hetrociklusos gyűrű.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése piridin-, pirimidin-, piperidin- vagy dihidro-piridin csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése öttagú hterociklusos gyúrú.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése imidazol-, tiazol-, oxazol-, pírról-, furán-, tiofén- vagy pirrolidin csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése -SR8, -R8SR8 általános képletú csoport vagy hidrogénatom.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése -SR8; -R8SR8 általános képletú csoport vagy hidrogénatom.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása arra rászoruló emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével összefüggő zavarainak kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy embernek vagy más emlősnek
HU9403407A 1992-05-29 1993-05-26 Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism HUT69731A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89149092A 1992-05-29 1992-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403407D0 HU9403407D0 (en) 1995-02-28
HUT69731A true HUT69731A (en) 1995-09-28

Family

ID=25398279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403407A HUT69731A (en) 1992-05-29 1993-05-26 Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5856314A (hu)
EP (1) EP0642521A1 (hu)
JP (1) JPH07507317A (hu)
KR (1) KR100266484B1 (hu)
CN (1) CN1039327C (hu)
AU (1) AU666741B2 (hu)
CA (1) CA2136820C (hu)
CZ (1) CZ295994A3 (hu)
FI (1) FI945595A0 (hu)
HU (1) HUT69731A (hu)
IL (1) IL105832A (hu)
MX (1) MX9303249A (hu)
NO (1) NO305398B1 (hu)
NZ (1) NZ253526A (hu)
PL (1) PL175046B1 (hu)
RU (1) RU2124019C1 (hu)
SG (1) SG47603A1 (hu)
SK (1) SK144694A3 (hu)
WO (1) WO1993024500A1 (hu)
ZA (1) ZA933766B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
JP2003519183A (ja) * 2000-01-04 2003-06-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 心臓および動脈の石灰化を抑制する低用量ビスホスホネートの使用
AU2003211022A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
JP2008535862A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
PT2155851E (pt) 2007-06-06 2014-07-28 Basf Se Uso de um polímero de n-vinilimidazol para o melhoramento das propriedades determinantes de valor de soluções biológicas ermentadas
EP3085377A1 (en) * 2008-01-25 2016-10-26 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
CA2770282A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
WO2011139709A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
RU2506085C1 (ru) * 2013-01-30 2014-02-10 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью
DE202015000809U1 (de) 2015-02-02 2015-02-16 Basf Se Copolymere enthaltend Alkylaminoalkylalkoxy(meth)acrylate und deren Verwendung zur Wasserbehandlung
CA3028343A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Biovinc, Llc. Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof
US10865220B2 (en) 2016-06-03 2020-12-15 Biovinc, Llc Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2835492A1 (de) * 1978-08-12 1980-02-21 Bayer Ag 2-cycloalkyl-pyrimidin(5)yl-(thiono) (thiol)-phosphor-(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4588711A (en) * 1982-11-22 1986-05-13 The Dow Chemical Company Insecticidal phosphorus derivatives of 6-cycloalkyl-4-pyrimidinols
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
EP0243173B1 (en) * 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
EP0320455B1 (de) * 1987-12-11 1993-06-09 Ciba-Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
TW198039B (hu) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
DE69002328T2 (de) * 1989-04-03 1993-12-09 Upjohn Co Geminale bisphosphonsäuren und deren derivate als antiarthritische mittel.
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU9403407D0 (en) 1995-02-28
ZA933766B (en) 1994-01-20
KR100266484B1 (ko) 2000-09-15
IL105832A (en) 1998-08-16
CA2136820A1 (en) 1993-12-09
RU2124019C1 (ru) 1998-12-27
PL175046B1 (pl) 1998-10-30
IL105832A0 (en) 1993-09-22
AU4391993A (en) 1993-12-30
WO1993024500A1 (en) 1993-12-09
US5856314A (en) 1999-01-05
FI945595A (fi) 1994-11-28
FI945595A0 (fi) 1994-11-28
AU666741B2 (en) 1996-02-22
NZ253526A (en) 1997-01-29
JPH07507317A (ja) 1995-08-10
CN1039327C (zh) 1998-07-29
KR950701932A (ko) 1995-05-17
EP0642521A1 (en) 1995-03-15
CA2136820C (en) 1997-09-09
MX9303249A (es) 1994-05-31
CN1085907A (zh) 1994-04-27
SK144694A3 (en) 1995-06-07
RU94046146A (ru) 1996-11-27
NO305398B1 (no) 1999-05-25
NO944501L (no) 1995-01-27
CZ295994A3 (en) 1995-10-18
SG47603A1 (en) 1998-04-17
NO944501D0 (no) 1994-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69731A (en) Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5731299A (en) Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5824661A (en) Sulfur-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CA2136821C (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0642518B1 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5753634A (en) Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
WO1993024494A1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee