SK12722002A3 - Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie - Google Patents

Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK12722002A3
SK12722002A3 SK1272-2002A SK12722002A SK12722002A3 SK 12722002 A3 SK12722002 A3 SK 12722002A3 SK 12722002 A SK12722002 A SK 12722002A SK 12722002 A3 SK12722002 A3 SK 12722002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
aryl
substituted
hydrogen
chr
Prior art date
Application number
SK1272-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Brett C. Bookser
Qun Dang
K. Raja Reddy
Original Assignee
Metabasis Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics, Inc. filed Critical Metabasis Therapeutics, Inc.
Publication of SK12722002A3 publication Critical patent/SK12722002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín obsahujúcich arylovú skupinu, ktoré obsahujú fosfonátovú skupinu a sú inhibítormi fruktóza-1,6-bisfosfatázy. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy a použitia týchto zlúčenín na liečenie diabetu a ďalších ochorení, pri ktorých je výhodná inhibícia glukoneogenézy, kontrola hladiny glukózy v krvi, zníženie ukladania glykogénu alebo zníženie hladiny inzulínu.
Doterajší stav techniky
Nasledovný opis doterajšieho stavu techniky sa uvádza s cielom lepšie porozumieť predmet vynálezu, ale nemôže sa považovať za úplný opis stavu techniky. Všetky citované publikácie sú tu uvedené formou odkazu ako celokt
Diabetes mellitus (alebo diabetes) je jedno z najčastejších ochorení dnešného sveta. Diabetickí pacienti sa delia do dvoch skupín, a to na pacientov s diabetes mellitus typu I (závislým od inzulínu) a na pacientov s diabetes mellitus typu II, ktorý nie je závislý od inzulínu (NIDDM) . NIDDM tvorí asi 90 % všetkých diabetikov a odhaduje sa, že postihuje 12 až 14 miliónov dospelých, a to len v USA (6,6 % populácie). NIDDM sa vyznačuje tak trvalou hyperglykémiou, ako aj nadbytočným postprandiálnym vzrastom hladiny glukózy v krvi. NIDDM je spojený s rôznymi dlhodobými komplikáciami, vrátane mikrovaskulárnych ochorení, ako je retinopatia, nefropatia a neuropatia, a makrovaskulárnych ochorení, ako sú koronárne ochorenia srdca. Mnohé štúdie na zvieratách ukazujú, že existuje blízky vzťah medzi dlhodobou hyperglykémiou a komplikáciami. Test kontroly a komplikácií dia2 betu (DCCT) a Stockholmská štúdia demonštrujú po prvýkrát tento vzťah u človeka tým, že preukazujú, že diabetici závislí od inzulínu s prísnejšou glykemickou kontrolou sú podstatne menej ohrození vývojom a postupom týchto komplikácií. Očakáva sa aj to, že prísnejšia kontrola bude výhodná aj pre pacientov s NIDDM.
Súčasná liečba používaná na liečenie NIDDM pacientov zahŕňa tak kontrolu ohrozujúcich faktorov súvisiacich so životným štýlom, ako aj farmaceutickú liečbu. Prvým spôsobom liečby pacientov s NIDDM je zvyčajne prísne kontrolovaný režim diéty a cvičenie, pretože veľký počet pacientov s NIDDM má nadváhu alebo je obéznych (67 %), a pretože úbytok hmotnosti môže zlepšiť vylučovanie inzulínu, citlivosť na inzulín a viesť k normoglykémii. Kvôli zlému dodržiavaniu a zlej odozve sa normalizácia hladiny glukózy v krvi vyskytuje u menej než 30 % týchto pacientov. Pacienti s hyperglykémiou nekontrolovanou· iba diétou sa následne liečia orálnymi hypoglykemikami alebo inzulínom. Do nedávneho času boli sulfonylmočoviny jedinou triedou orálnych hypoglykemických činidiel vhodných pre NIDDM. Liečba sulfonylmočovinami vedie k účinnému zníženiu hladiny glukózy v krvi 'iba u 70 % pacientov a iba u 40 % pacientov po 10 rokoch liečby. Aby sa dosiahla zodpovedajúca glykemická kontrola, pacienti, ktorí nemajú odozvu na diétu a sulfonylmočoviny sa potom liečia denným injekčným podávaním inzulínu.
Hoci predstavujú sulfonylmočoviny pre pacientov s NIDDM hlavný spôsob liečby, obmedzujú úspech tejto liečby štyri faktory. Ako sa už uviedlo, prvým faktorom je to, že velká časť NIDDM populácie nemá zodpovedajúcu odozvu na liečbu sulfonylmočovinami (t. j. primárny neúspech) alebo sa stane vzhľadom na túto liečbu odolnými (t. j. sekundárny neúspech). K tomuto dochádza najmä u NIDDM pacientov s pokročilým NIDDM, pretože títo pacienti majú závažne zhoršenú sekréciu inzulínu. Po druhé je liečba sulfonylmočovinami spojená so zvýšeným nebezpečím vážnych hypoglykemických príhod. Po tretie je chronická hyperinzulinémia spojená so zvýšením výskytu kardiovaskulárneho ochorenia, hoci sa tento vzťah považuje za sporný a neoverený. Po štvrté sú sulfonylmočoviny spojené so zvýšením hmotnosti, čo vedie k zhoršeniu periférnej citlivosti na inzulín a môže sa teda urýchliť priebeh ochorenia.
Výsledky štúdie diabetu vo Veľkej Británii ukazujú aj to, že v prípade pacientov, pri ktorých sa uskutočňuje maximálna terapia sulfonylmočovinou, metformínom alebo kombináciou týchto dvoch látok, nebolo možné udržať trvalo normálnu glykémiu počas šiestich rokov trvania štúdie (U. K. Prospective Diabetes Study 16, Diabetes, 44, 1249-1258 (1995)). Z týchto výsledkov ďalej vyplýva nutnosť nájsť alternatívne spôsoby liečby.
Glukoneogehéza z pyruvátu a ďalších trojuhlíkatých prekurzorov je vysoko regulovanou biosyntetickou cestou, pri ktorej sa využíva jedenásť enzýmov. Sedem enzýmov katalyzuje vratné reakcie a sú spoločné pre glukoneogenézu a glykolýzu. Štyri enzýmy katalyzujú reakcie jedinečné pre glukoneogenézu. Ide konkrétne o pyruvátkarboxylázu, fosfoenolpyruvátkarboxykinázu, fruktóza-1,6-bisfosfatázu a glukóza-6-fosfatázu. Celkový tok tejto cesty sa kontroluje špecifickými aktivitami týchto enzýmov, enzýmov, ktoré katalyzujú zodpovedajúce kroky riadenia glykolýzy a prostredníctvom dostupnosti substrátu. Dietetické faktory (glukóza, tuk) a hormóny (inzulín, glukagón, glukokortikoidy, epinefrín) súčasne regulujú aktivity enzýmov pri glukoneogenéze a glykolytickej ceste prostredníctvom génovej expresie a posttranslačných mechanizmov.
Zo štyroch enzýmov špecifických pre glukoneogenézu je najvhodnejším cieľom pre inhibítor glukoneogenézy, ktorý je založený na účinnosti a bezpečnosti, fruktóza-1,6-bisfosfatáza (ďalej označovaná ako „FBPáza). Štúdie naznačujú, že príroda využíva cyklus FBPáza/PFK ako hlavný kontrolný bod (metabolický spínač), ktorý je zodpovedný za určenie toho, či metabolický tok prebieha v smere glykolýzy alebo glukoneogenézy (Claus a kol., Mechanisms
of Insulin Action, Belfrage, P. Ed., str. 305-321 , Elsevier Sci-
ence 1992; Regen a kol., J. Theor. Biol., 111, 635-658 (1984) ;
Pilkis a kol., Annu. Rev. Biochem., 57, 755-783 (1988)). FBPáza
sa v bunkách inhibuje fruktóza-2,6-bisfosfátom. Fruktóza-2, 6-bisfosfát sa viaže na substrátové väzbové miesto enzýmu. AMP sa viaže na alosterické väzbové miesto enzýmu.
Opisujú sa aj syntetické inhibítory FBPázy. Mc Niel uvádza, že analógy fruktóza-2,6-bisfosfátu inhibujú FBPázu väzbou na substrátové miesto (J. Am. Chem. Soc., 106, 7851-7853 (1984);
U.S. patent č. 4,968,790 (1984)). Tieto zlúčeniny sú však relatívne slabé a neinhibujú vznik glukózy v hepatocytoch pravdepodobne následkom zlej penetrácie do buniek.
Grubér uvádza, že niektoré nukleozidy môžu znížiť hladinu glukózy v krvi u živočíchov prostredníctvom inhibície FBPázy. Tieto zlúčeniny prejavujú svoju aktivitu najprv tým, že sa fosforylujú na zodpovedajúci monofosfát (EP 0 427 799 BI).
Gruber a kol. (U.S. patent č. 5,658,889) opisujú použitie inhibítorov AMP miesta FBPázy na liečenie diabetu. Medzinárodné patentové prihlášky WO 98/39344, WO 98/39343,' WO 98/39342 a WO 00/14095 opisujú špecifické inhibítory FBPázy na liečenie diabetu .
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nových arylových zlúčenín obsahujúcich fosfonátovú alebo fosforamidátovou skupinu, ktoré sú účinnými inhibítormi FBPázy. V inom aspekte sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy tohto typu zlúčenín a in vitro a in vivo inhibičnej aktivity týchto zlúčenín voči FBPáze. V ďalšom aspekte predkladaný vynález ponúka klinické použitie týchto inhibítorov FBPázy ako spôsob liečenia alebo prevencie ochorení citlivých na inhibíciu glukoneogenézy a ochorení citlivých na zníženie hladiny glukózy v krvi.
V ďalšom aspekte sú zlúčeniny vhodné aj pri liečení alebo prevencii chorobného nadbytočného ukladania glykogénu a ochorení, ako sú kardiovaskulárne ochorenie, vrátane aterosklerózy, ischemickej príhody myokardu a ochorení, ako sú metabolické poruchy, ako je hypercholesterolémia, hyperlipidémia, ktoré sa vyvolajú hyperinzulinémiou a hyperglykémiou.
Predkladaný vynález sa týka aj nových zlúčenín a spôsobov ich použitia, ako sa definuje ďalej vo všeobecnom vzorci I. Vynález zahŕňa aj proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I.
, II
R’Y—P-L-R5 (I)
YR1
Pretože tieto zlúčeniny môžu obsahovať asymetrické centrá, predkladaný vynález sa týka nielen racemických zmesí týchto zlúčenín, ale aj jednotlivých stereoizomérov. Predkladaný vynález zahŕňa aj farmaceutický prijatelné a/alebo využitelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, vrátane kyslých adičných solí. Predkladaný vynález zahŕňa aj proliečivá zlúčenín všeobecného, vzorca I.
Podrobný opis vynálezu
Definície
Ak sa neuvádza inak, používajú sa v celom rozsahu predkladaného vynálezu termíny definované v ďalšej časti opisu.
Nomenklatúra skupiny L vo všeobecnom vzorci I začína skupinou viazanou na atóm fosforu a končí skupinou viazanou na arylový kruh. Napríklad ak L je skupina -alkylkarbonylamino-, rozumie sa tým nasledovná štruktúra:
P(0) (YR1) 2-alk-C(0)-NR-(aromatický kruh)
Pre J2, J3, J4, J5 a J6 a ďalšie substituenty aromatického kruhu R5 sú substituenty opísané takým spôsobom, že končia skupinou viazanou na aromatický kruh. Vo všeobecnosti sú substituenty opísané tak, že končia skupinou v mieste pripojenia. Napríklad ak J2 je alkylarylová skupina, uvažovanou štruktúrou je skupina alkyl-aryl-G2 v kruhu.
Termín „arylová skupina znamená aromatické skupiny, ktoré obsahujú 5 až 14 atómov v kruhu a najmenej jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektrónový systém a zahŕňajú karbocyklickú arylovú skupinu, heterocyklickú arylovú skupinu a biarylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu byt substituované. Medzi vhodné arylové skupiny patrí fenylová skupina a furán-2,5-diylová skupina .
Karbocyklické arylové skupiny sú skupiny, kde kruhovými atómami aromatického kruhu sú atómy uhlíka. Karbocyklické arylové skupiny zahŕňajú monocyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické alebo kondenzované zlúčeniny, ako sú prípadne substituované naftylové skupiny.
Heterocyklická arylová skupina alebo heteroarylová skupina sú skupiny obsahujúce 1 až 4 heteroatómy ako kruhové atómy v aromatickom kruhu a zvyšné kruhové atómy sú atómy uhlíka. Medzi vhodné heteroatómy patrí atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm selénu. Medzi vhodné heteroarylové skupiny patrí furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová sku-1 pina, N-alkylpyrolylová skupina obsahujúca nižšiu alkylóvú skupinu, pyridyl-N-oxidová skupina, pyrimidínylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina a podobne, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
Termín „biarylová skupina znamená arylovú skupinu obsahujúcu viac než jeden aromatický kruh a obsahujúcu tak kondenzované kruhové systémy, ako aj arylové skupiny substituované inými arylovými skupinami. Tieto skupiny môžu byť prípadne sub7 stituované. Medzi vhodné biarylové skupiny patrí naftylová skupina a bifenylová skupina.
Termín „alicyklický znamená zlúčeniny, v ktorých sú kombinované vlastnosti alifatických a cyklických zlúčenín. Medzi tieto cyklické zlúčeniny patria aromatické, cykloalkylové a premostené cykloalkylové skupiny, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Cyklická zlúčenina zahŕňa heterocykly. Vhodnými alicyklickými skupinami sú cyklohexenyletylová skupina a cyklohexyletylová skupina. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované .
Termín „prípadne substituovaný alebo „substituovaný zahŕňa skupiny substituované jedným až štyrmi substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, heterocyklická alkylová skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia aryloxyskupina, perhalogénalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atóm halogénu, nižšia alkyltioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylaminoskupina, fosfonoskupina, sulfonylová skupina, karboxamidoalkylarylová skupina, karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxylová skupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižšia alkoxyalkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina. Tieto prípadné substituenty nemôžu byť prípadne substituované. „Substituovaná arylová skupina a „substituovaná heteroarylová skupina sú arylová skupina a heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami. V jednom aspekte sú vhodné substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvoria nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina. Termín „substituovaný pri opise skupiny R5 nezahŕňa aneláciu.
Termín „arylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou. Medzi vhodné arylalkylové skupiny patrí benzylová skupina, pikolylová skupina a podobne, a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované. Termín „arylalkyl,, znamená teda to isté, ako termín arylalkylén. „Heteroarylalkylová skupina je alkylénová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou .
Termín ,,-alkylaryl-,, znamená skupinu -alkaryl-, kde „alk je alkylénová skupina. Teda termín -alkylaryl- znamená to isté, ako termín -alkylénaryl-. „Nižší -alkylaryl-,, je skupina, ktorá obsahuje nižšiu alkylénovú skupinu,
Termín „nižší znamená podlá predkladaného vynálezu v súvislosti s organickou skupinou alebo zlúčeninou to, že táto skupina alebo zlúčenina obsahuje až 10, výhodne až6, a výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Tieto skupiny môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické.
Termíny „arylaminoskupina (a) a „arylalkylaminoskupina (b) znamenajú v tomto poradí skupinu -NRR', kde (a) R je arylová skupina a R' je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atóm vodíka alebo arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylová skupina.
Termín „acylová skupina znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina alebo arylová skupina.
Termín „estery karboxylových kyselín alebo „karboxyestery znamená skupinu -C(O)OR, kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, kedy všetky tieto skupiny môžu byť prípadne substituované.
Termín „karboxylová skupina znamená skupinu -C(O)OH.
Termín „oxoskupina znamená skupinu =0 na alkylovej skupine.
Termín „aminoskupina znamená skupinu -NRR , 'kde R a R sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, kedy všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka môžu byť prípadne substituované; a R a R môžu tvoriť cyklický kruhový systém.
Termín „karbonylaminoskupina a „-karbonylaminoskupina-,, znamenajú v tomto poradí skupinu RCONR- a -CONR-, kde každá skupina R je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina.
Termín „atóm halogénu alebo „halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Termín ,,-oxyalkylamino-,, znamená skupinu -0-alk-NR-, kde „alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo alkylová skupina. Teda -oxyalkylamino- znamená to isté, ako -oxyalkylénamino-.
Termín ,,-alkylaminoalkylkarboxy-,, znamená skupinu -alk-NR-alk-C(0)-0-, kde „alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Teda -alkylaminoalkylkarboxy- znamená to isté, ako -alkylénaminoalkylénkarboxy-.
Termín ,,-alkylaminokarbonyl-,, znamená skupinu -alk-NR-C (0)-, kde „alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Teda -alkylaminokarbonyl- je to isté, ako -alkylénaminokarbonyl-.
Termín ,,-oxyalkyl-,, znamená skupinu -Ο-alk-, kde „alk je alkylénová skupina. Teda -oxyalkyl- znamená to isté, ako
-oxyalkylén-.
Termín „-alkylkarboxyalkyl-,, znamená skupinu -alk-C(O)-O-alk-, kde každá skupina „alk je nezávisle alkylénová skupina. Teda -alkylkarboxyalkyl-” znamená to isté, ako -alkylénkarboxyalkylén-”.
Termín „alkylová skupina znamená nasýtenú alifatickú skúpii nu zahŕňajúcu priame, rozvetvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Medzi vhodné alkylové skupiny patrí metylová skupina, izopropylová skupina a cyklopropylová skupina.
Termín „cyklická alkylová skupina alebo „cykloalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, ktorá je cyklická a obsahuje 3 až 6 alebo 3 až 10 atómov. Medzi vhodné cyklické skupiny patrí norbornylová skupina a cyklopropylová skupina. Tieto skupiny môžu byť substituované.
Termín „heterocyklické a „heterocyklická alkylová skupina znamená cyklické skupiny obsahujúce 3 až 6 atómov, alebo 3 až 10 atómov, ktoré obsahujú najmenej jeden heteroatóm. V jednom aspekte tieto skupiny obsahujú 1 až 3 heteroatómy. Medzi vhodné heteroatómy patrí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, Heterocyklické skupiny môžu byť viazané prostredníctvom atómu dusíka alebo prostredníctvom kruhových atómov uhlíka. Medzi vhodné heterocyklické skupiny patrí pyrolidinylová skupina, morfolinoskupina, morfolinoetylová skupina a pyridylová skupina. Tieto skupiny môžu byť substituované.
Termín „fosfonoskupina znamená skupinu -PO3R2, kde R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „sulfonylová skupina znamená skupinu -S (Ο)2θΚ/ kde R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „alkenylová skupina znamená nenasýtenú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlik-uhlik a zahŕňa priame, rozvetvené alebo cyklické skupiny. Alkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Medzi vhodné alkenylové skupiny patrí alylová skupina. „1-Alkenylová skupina znamená alkenylovú skupinu, kde sa dvojitá väzba vyskytuje medzi prvým a druhým atómom uhlíka. Ak sa 1-alkenylová skupina viaže na inú skupinu, napríklad je to substituent W viazaný na cyklický fosfonát alebo fosforamidát, viaže sa na prvý atóm uhlíka.
Termín „alkinylová skupina znamená nenasýtenú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlik-uhlik a zahŕňa priame, rozvetvené a cyklické skupiny. Alkinylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodnou alkinylovou skupinou je etinylová skupina. „1-Alkinylová skupina znamená alkinylovú skupinu, kde sa trojitá väzba vyskytuje medzi prvým a druhým atómom uhlíka. Ak sa 1-alkinylová skupina viaže na inú· skupinu, napríklad je to substituent W viazaný na cyklický fosfonát alebo fosforamidát, viaže sa na prvý atóm uhlíka.
Termín „alkylénová skupina znamená dvojväzbovú priamu, rozvetvenú alebo cyklickú nasýtenú alifatickú skupinu.
Termín ,,-cykloalkylén-COOR3 znamená dvojväzbovú cyklickú alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov v kruhu, s 0 až 1 heteroatómom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry. Cyklická alkylová skupina alebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR3.
Termín „acyloxyskupina znamená esterovou skupinu -O-C(O)R, kde R je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina.
Termín „aminoalkyl-,, znamená skupinu NR2-alk-, kde „alk je alkylénová skupina a R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín „alkylaminoalkyl-,, znamená skupinu alkyl-NR-alk-, kde každá skupina „alk je nezávisle alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Teda -alkylaminoalkyl- znamená to isté, ako alkylaminoalkylén-. „Nižší alkylaminoalkyl-,, znamená skupinu, kde každá alkylénová skupina je nižšia alkylénová skupina.
Termín „arylaminoalkyl-,, znamená skupinu aryl-NR-alk-, kde „alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Teda arylaminoalkyl- znamená to isté, ako arylaminoalkvlén-. V skupine „nižší arylaminoalkyl-,, je alkylénovou skupinou nižšia alkylénová skupina.
Termín „alkylaminoaryl- znamená skupinu alkyl-NR-aryl-, kde „aryl je dvojväzbová skupina a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. V skupine „nižší alkylaminoaryl- je' alkylénovou skupinou nižšia alkylová skupina.
Termín „alkyloxyaryl- znamená arylovú skupinu substituovanú alkyloxyskupinou. V skupine „nižší alkyloxyaryl- je alkylovou skupinou nižšia alkylová skupina.
Termín „aryloxyalkyl- znamená alkylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou. Teda aryloxyalkyl- znamená to isté, ako aryloxyalkylén-.
Termín „arylalkyloxyalkyl- znamená skupinu aryl-alk-C-alk-, kde „alk je alkylénová skupina. Teda arylalkyloxyalkyl- znamená to isté, ako arylalkyloxyalkylén-. „Nižšia arylalkvloxyalkylová skupina znamená takú skupinu, kde alkylénové skupiny sú nižšie alkylénové skupiny.
Termín „-alkoxyskupina- alebo ,,-alkyloxyskupina- znamená skupinu -alk-Ο-, kde „alk je alkylénová skupina. Teda -alk13 oxy- a -alkyloxy- znamená to isté, ako -alkylénoxy-. Termín „alkoxy-,, znamená skupinu alkyl-O-.
Termín ,,-alkoxyalkyl-,, alebo ,,-alkyloxyalkyl-,, znamená skupinu -alk-O-alk-, kde každá skupina „alk je nezávisle vybraná z alkylénových skupín. Teda -alkoxyalkyl- a -alkyloxyalkyl- znamenajú to isté, ako -alkylénoxyalkylén-. V skupine „nižší -alkoxyalkyl-,, je každá alkylénová skupina nižšia alkylénová skupina.
Termíny „alkyltio-,, a ,,-alktio-,, znamenajú skupiny alkyl-Sa -alk-S-, v tomto poradí, kde „alk je alkylénová skupina. Teda -alkyltio- znamená to isté, ako -alkyléntio-.
Termín „-alkyltioalkyl-,, znamená skupinu -alk-S-alk-, kde každá skupina „alk je nezávisle vybraná z alkylénových skupín. Teda -alkyltioalkyl- znamená' to isté, ako -alkyléntioalkylén-. V skupine „nižší -alkyltioalkyl-,, je každá alkylénová skupina nižšia alkylénová skupina.
Termín „alkoxykarbonyloxy-,, znamená skupinu alkyl-O-C (0)-0-. Termín „aryloxykarbonyloxy-,, znamená skupinu aryl-0- 0(0)-0-.
Termín „alkyltiokarbonyloxy-,, znamená skupinu alkyl-S-C(0) -0-.
Termín ,,-alkoxykarbonylamino-,, znamená skupinu -alk-O-C(O)-NR1-, kde „alk je alkylénová skupina a R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina. Teda -alkoxykarbonylamino- znamená to isté, ako -alkylénoxykarbonylamino-.
Termín „-alkylaminokarbonylamino-,, znamená skupinu -alk-NR1-C(O)-NRX-, kde „alk je alkylénová skupina a R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Teda -alkylaminokarbonylamino- znamená to isté, ako -alkylénaminokarbonylamino-.
Termíny „amidoskupina” alebo „karboxamidoskupina” znamenajú skupinu NR2-C(O)~ a RC/OJ-NR1-, kde R a R1 sú atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Termíny nezahŕňajú močovinu, -NRC(O)-NR-.
Termíny „karboxamidoalkylarylová skupina'' a „karboxamidoarylová skupina” znamenajú skupinu aryl-alk-NR1-C (0) - a -NR^CÍO)-, v tomto poradí, kde „aryl” je arylová skupina a „alk” je alkylénová skupina, R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Teda karboxamidoalkylaryl znamená to isté, ako karboxamidoalkylénaryl.
Termín ,,-alkylkarboxamido-,, alebo ,,-alkylkarbonylamino-,, znamenajú skupinu -alk-C(0)N(R)-, kde „alk” je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Teda ”-alkylkarboxamido- a -alkylkarbonylamino- znamenajú to isté, ako -alkylénkarboxamido-” a -alkylénkarbonylamino-” v tomto poradí.
Termín ,,-alkylaminokarbonyl-,, znamená skupinu -alk-NR-C (0)-, kde „alk” je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Teda alkylaminokarbonyl-” znamená to isté, ako -alkylénaminokarbonyl-”.
Termín „aminokarboxamidoalkyl-,, znamená skupinu NR2-C(O)-N(R)-alk-, kde R je alkylová skupina alebo atóm vodíka a „alk” je alkylénová skupina. Teda aminokarboxamidoalkyl-” znamená to isté, ako aminokarboxamidoalkylén-. „Nižší aminokarboxamidoalkyl-,, znamená také skupiny, kde „alk” je nižšia alkylénová skupina.
Termín „tiokarbonátová skupina” znamená skupinu -O-C(S)-Obuď v reťazci alebo v cyklickej skupine.
Termín „hydroxyalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú jednou hydroxylovou skupinou.
Termín „halogénalkylová skupina znamená alkylóvú skupinu substituovanú jedným atómom halogénu vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm jódu, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru.
Termín „kyanoskupina znamená skupinu -ON.
Termín „nitroskupina znamená skupinu -N02.
Termín „acylalkýlová skupina znamená skupinu alkyl-C(O)-alk-, kde „alk je alkylénová skupina. Teda acylalkylová skupina znamená to isté, ako acylalkylénová skupina.
Termín „heteroarylalkylová skupina znamená alkylóvú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou.
Termín „perhalogén znamená skupiny, kde každá väzba C-H v alifatickej alebo aromatickej skupine je nahradená väzbou C-halogén. Medzi vhodné perhalogénskupiny patrí skupina -CF3 a skupina -CFC12.
Termín „guanidinoskupina znamená skupinu -NR-C(NR)-NR2, ako aj skupinu -N=C(NR2)2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kedy všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované.
Termín „amidinoskupina znamená skupinu -C(NR)-NR2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kedy všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ zahŕňa soli zlúčenín všeobecného vzorca I a ich proliečiv odvodených od kombinácie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a organickej alebo anorganickej kyseliny alebo bázy. Medzi vhodné kyseliny patrí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a kyselina maleínová.
Termín „proliečivo znamená podlá predkladaného vynálezu akúkoľvek zlúčeninu, ktorá po podávaní do biologického systému generuje „liečebnú látku (biologicky aktívnu zlúčeninu) ako výsledok spontánnej chemickej reakcie (reakcií), enzýmovo katalyzovanej chemickej reakcie (reakcií), a/alebo metabolickej chemickej reakcie (reakcií) . Štandardné proliečivá vznikajú použitím skupín viazaných na funkčné skupiny, napríklad na hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo skupinu R2N-, asociované s inhibítorom FBPázy, a štepia sa in vivo. Proliečivá týchto skupín sú odborníkom v tejto oblasti známe a často sa používajú na zlepšenie orálnej biologickej využiteľnosti alebo iných vlastností výhodných pre formulovanie, doručenie alebo aktivitu liečiv. Medzi štandardné proliečivá patria estery karboxylátu, kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ako aj estery hydroxylu, tiolu a amínov, kde viazanou skupinou je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, fosfát alebo sulfát, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Vynález zahŕňa aj štandardné proliečivá fosfónových kyselín a môžu predstavovať R1 vo všeobecnom vzorci I. Tieto skupiny sú uvedené iba formou príkladov a odborník v tejto oblasti môže pripraviť ďalšie známe varianty týchto proliečiv. Tieto proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I sú súčasťou predkladaného vynálezu. Proliečivá musia podliehať určitej forme chemickej transformácie, pričom vznikne zlúčenina, ktorá je biologicky aktívna. V niektorých prípadoch je proliečivo biologicky aktívne, zvyčajne menej než liečivo samotné, a slúži na zlepšenie účinnosti alebo bezpečnosti prostredníctvom zlepšenej orálnej biologickej využiteľnosti, farmakodynamického polčasu rozpadu, a tak ďalej.
Termín „esterové proliečivo znamená pódia vynálezu estery fosfónových kyselín alebo fosforámových kyselín a zahŕňa nasle17 dovné skupiny a kombinácie týchto skupín, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady:
[1] Acyloxyalkylestery, ktoré sa opisujú v literatúre (Farquhar a kol·., J. Pharm. Sci., 72, 324-325 (1983)) a majú všeobecný vzorec A .
R' R
XX ° r^^O O-P— (A) kde R, R' a R' ' sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina (pozri Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] Ďalšími acyloxyalkylestermi sú také zlúčeniny, v ktorých je alicyklický kruh tvorený tak, ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci B. Ukázalo sa, že tieto estery generujú nukleotidy obsahujúce fosfor vo vnútri buniek prostredníctvom predpokladanej postupnosti reakcií začínajúcej deesterifíkáciou a pokračujúcej sériou eliminačných reakcií (napríklad Freed a kol., Biochem. Pharm., 38, 3193-3198 (1989)) .
O
kde R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkylaminoskupina, arylamin'oskupina, cykloalkylová skupina alebo alicyklická skupina.
[3] Ďalšia trieda týchto dvojnásobných esterov je známa ako alkyloxykarbonyloxymetylestery, ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci
A, kde R je alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkylaminoskupina a arylaminoskupina; R' a R'' sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina, a študovala sa v oblasti β-laktámových antibiotík (Tatsuo, N. a kol. J. Antibiotics, 40 (1), 81-90 (1987); prehľad pozri Ferres, H., Drugs of Today, 19, 499 (1983)). V nedávnom čase Cathy, M. S., a kol. (abstrakt z AAPS Western Regional Meeting, apríl 1997) preukázal, že tieto alkyloxykarbonyloxymetylesterové proliečivá na 9-[(R)-2-fosfonometoxy)propyl]adeníne (PMPA) sú v prípade psov biologicky využitelné až do 30 %.
[4] Arylestery sa tiež používajú ako fosfonátové proliečivá (napríklad Erion, De Lambert a kol., J. Med. Chem., 37, 498, (1994); Serafinowska a kol., J. Med. Chem., 38, 1372, (1995)). Feriylové, ako aj mono- a polysubstituované fenylové proestery generujú materskú fosfónovú kyselinu pri štúdiách uskutočňovaných na zvieratách a človeku (všeobecný vzorec C) . Opisuje sa ďalší prístup, kde Y je ester karboxylovej skupiny v polohe orto vzhľadom na fosfonát (Khamnei a Torrence, J. Med. Chem., 39, 4109-4115 (1996)).
(C) kde Y je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina a alicyklická skupina.
[5] Uvádza sa aj to, že benzylestery generujú materskú fosfónovú kyselinu. V niektorých prípadoch, kedy sa použijú substituenty v polohe para, sa môže urýchliť hydrolýza. Benzylové analógy so
4-acyloxy- alebo 4-alkyloxyskupinami [všeobecný vzorec D, X = H, OR alebo OC(O)R alebo OC(O)OR] môžu generovať 4-hydroxyzlúčeninu pôsobením enzýmov, napríklad oxidáz, esteráz a tak ďalej, ľahšie. Príklady tejto triedy proliečiv sa opisujú v Mitchell a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992, 2345; Brook a kol. WO 91/19721.
R' R' kde X a Y sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu alebo alkyloxykarbonylová skupina; a R' a R' ' sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, atóm halogénu a alicyklická skupina.
[6] Opisujú sa fosfonátové proestery obsahujúce tioskupinu, ktoré sú vhodné na doručenie inhibítorov FBPázy do hepatocytov. Ako je zrejmé zo všeobecného vzorca E, obsahujú tieto proestery chránenú tioetylovú skupinu. Môže byť esterifikovaný jeden alebo viacero atómov kyslíka fosfonátu. Pretože mechanizmus, ktorý vedie k deesterifikácii vyžaduje vznik voľného tiolátu, môžu sa použiť rôzne ochranné skupiny. Disulfid sa napríklad redukuje procesom sprostredkovaným reduktázou (Puech a kol., Antiviral Res., 22, 155-174 (1993)). Tioestery budú aj po hydrolýze sprostredkovanej esterázou generovať volné tioláty (Benzaria a kol., J. Med. Chem., 39, 4958 (1996)). Možné sú aj cyklické analógy a ukázalo sa, že uvoľňujú fosfonát v izolovaných hepatocytoc’n potkanov. Tieto cyklické disulfidy uvedené v ďalšej časti opisu doteraz neboli opísané a sú nové.
O
:P— (E) kde Z je alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina alebo alkyltioskupina .
Medzi ďalšie príklady vhodných proliečiv patrí trieda proesterov, ktorej príklady sa uvádzajú v Biller a Magnin, U.S. Patent č. 5,157,027; Serafinowska a kol., J. Med. Chem., 38,
1372 (1995); Starrett a kol., J. Med. Chem., 37, 1857 (1994);
Martin a kol., J. Pharm. Sci., 76, 180 (1987); Alexander a kol.,
Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994) a EPO patentovej prihláške 0 632 048 Al. Niektoré opísané štruktúrne triedy sú prípadne substituované a patria medzi ne kondenzované laktóny viazané v polohe omega (všeobecné vzorce E-l a E-2) a prípadne substituované 2-oxo-l,3-dioxolény viazané prostredníctvom metylénovej skupiny na vzorec E-3), ako sú:
atóm kyslíka na atóme fosforu (všeobecný
O
O II o-p— í?
R O—P~
3-ftalidyl (E-l) kde R je atóm vodíka, alebo alicyklická skúpi
2-oxotetrahydrofur-5-yl (E-2) alkylová skupina, a; a
2-oxo-4,5-dihydro-1,3-dioxolánmetyl (E-3) cykloalkylová skupina kde Y je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, kyanoskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alicyklická skupina a alkoxykarbonylová skupina.
Proliečivá všeobecného vzorca E-3 sú príkladom „prípadne substituovanej alicyklickej skupiny, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát.
[7] Na doručenie inhibítorov FBPázy do hepatocytov sa môžu použiť aj proestery propylfosfonátu. Tieto proestery obsahujú hydroxylovú skupinu a hydroxylové deriváty v polohe 3 propylovej skupiny a sú uvedené vo všeobecnom vzorci F. Skupiny R a X môžu tvoriť cyklický kruhový systém, ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci F. Môže byť esterifikovaný jeden alebo viacero atómov kyslíka.
kde R je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina ;
X je atóm vodíka, alkylkarbonyloxyskupina, alkyloxykarbonyloxyskupina; a
Y je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, atóm halogénu, atóm vodíka, hydroxylová skupina, acyloxyskupina, aminoskupina .
[8] Ako fosfátové proliečivá sa našli deriváty fosforamidátu (napríklad Mc Guigan a kol., J. Med. Chem., 42, 393 (1999) a odkazy tu citované) a fosfonátové proliečivá (Bischofberger a kol., US 5,798,340 a odkazy tu citované) a majú všeobecné vzorca G a H.
(G) (H)
Ako fosfonátové proliečivá sa študovali aj cyklické fosforamidáty, pretože sa predpokladá, že budú stabilnejšie v porovnaní s necyklickými fosforamidátmi (napríklad Starrett a kol., J. Med. Chem., 37, 1857 (1994)).
Ďalší typ nukleotidového proliečivá je uvedený ako kombinácia S-acyl-2-tioetyl'esteru a fosforamidátu (Egron a kol., Nucleosides & Nucleotides, 18, 981 (1999)), ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci I.
O O
Ďalšie proliečivá môžu byť založené na zlúčeninách známych z literatúry a sú to napríklad substituované etyly, napríklad bis (trichlóretyl) estery, ako sa uvádza v Mc Guigan, a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993), a fenylové a benzylové kombinované nukleotidestery, ako sa uvádza v Meier, C. a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 99-104 (1997).
Štruktúra /
-N O \//
-P-L—R3 /
-N \
má rovinnú symetriu prechádzajúcu cez dvojitú väzbu fosfor-kyslík, keď R6 = R6, V = W, a V a W sú buď obe otočené nahor alebo obe otočené nadol. To isté platí o štruktúrach, kde každá skupina -NR6 je nahradená skupinou -0-. Predpokladá sa stereochémia, kde V je trans vzhladom na dvojitú väzbu fosfor-kyslik.
Termíny „cyklický 1',3'-propánester, „cyklický 1,3-propánester, „cyklický 1', 3 ' -propanylester a „cyklický 1,3-prcpanylester znamenajú nasledovnú štruktúru:
Výraz „V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, substituovaná hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou viazanou na atóm uhlíka, ktorý je tri atómy od oboch skupín Y viazaných na atóm fosforu zahŕňa nasledovné skupiny:
Uvedená štruktúra (vľavo) obsahuje ďalšie 3 atómy uhlíka, ktoré tvoria päťčlennú cyklickú skupinu. Tieto cyklické skupiny musia mať opísanú substitúciu, aby sa mohli oxidovať.
Výraz „V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca jeden heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou viazanou·v β a γ polohe k Y susediacej s V” zahŕňa nasledovnú skupinu:
Výraz „V a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbor.yloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazanej na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je tri atómy od Y viazanej na atóm fosforu zahŕňa nasledovnú skupinu:
Uvedená štruktúra má acyloxysubstituent, ktorý je tri atómy uhlíka od Y a prípadný substituent, skupinu CH3, na novom, šesťčlennom kruhu. V každej z nasledovných polôh musí byť prítomný najmenej jeden atóm vodíka: uhlík viazaný na Z; oba atómy uhlíka v polohe a vzhladom na atóm uhlíka označený číslom „3; a atóm uhlíka viazaný na „OC(O)CH3.
Výraz „W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina· alebo substituovaná heteroarylová skupina zahŕňa nasledovnú štruktúru:
Uvedená štruktúra obsahuje ako V arylovú skupinu a spirokondenzovanú cyklopropylovou skupinu ako W a W' a Z je atóm vodíka.
Termín „cyklický fosfonát alebo cyklický fosforamidát znamená skupinu
RnY ,0 v
P—L/
-R
R1Y kde R1 a R1 sú spoločne
kde Y je nezávisle skupina -0- alebo skupina -NR6-. Atóm uhlíka viazaný na Z' musí obsahovať väzbu C-H.
Termín „zlepšujúci znamená zvyšujúcu alebo zlepšujúcu špecifickú vlastnosť.
Termín „zlepšená orálna biologická využiteľnosť znamená zvýšenie absorpcie dávky materského liečiva alebo proliečiva (ktoré nie je podľa vynálezu) najmenej o 50 % z gastrointestinálneho traktu. V niektorých prípadoch je táto hodnota najmenej 100 %. Meranie orálnej biologickej využiteľnosti znamená zvyčajne meranie hladiny proliečiva, liečiva alebo metabolitu liečiva v krvi, tkanive alebo moči po orálnom podaní v porovnaní s meraniami uskutočnenými po systémovom podávaní.
Termín „materské liečivo znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá poskytuje rovnakú biologicky aktívnu zlúčeninu. Formou materského liečiva je P (O) (OHH-L-R5 a štandardné proliečivá, ako sú estery.
Termín „metabolit liečiva znamená akúkoľvek zlúčeninu produkovanú in vivo alebo in vitro z materského liečiva, ktorá môže obsahovať biologicky aktívne liečivo.
Termín „biologicky aktívne liečivo alebo činidlo znamená chemický objekt, ktorý poskytuje biologický účinok. Aktívne liečivá alebo činidlá teda zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú ako P(0)-(OH)2~L-R5 biologicky aktívne.
Termín „terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo, ktoré má akýkoľvek výhodný účinok pri liečení ochorení alebo stavu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
Vhodné alkylové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné arylové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné arylalkylové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 2 až 21 atómov uhlíka. Vhodné acyloxyskupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné alkylénové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné alicyklické skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 3 až 20 atómov uhlíka. Vhodné heteroarylové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy, výhodne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm fosforu a atóm síry. Vhodné heteroalicyklické skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 2 až 20 atómov uhlíka a 1 až 5 heteroatómov, výhodne nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm fosforu a atóm síry.
V spôsobových nárokoch patria medzi reprezentatívne príklady nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
O , II
RY—P-—L-R5 (I)
YR1 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
(la) (Ib) kde
G2 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka a atóm síry;
G3 a G4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
kde a) nie viac než jedna skupina G2, G3 a G4 môže byť atóm kyslíka alebo atóm síry; b) ak G2 je atóm kyslíka alebo atóm síry, nie viac než jedna skupina G3 a G4 je atóm dusíka; c) najmenej jedna skupina G2, G3 a G4 je atóm uhlíka; a d) G2, G3 a G4 nie sú všetky atóm uhlíka;
X3, X4, a X5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka, kde nie viac než dve skupiny X3, X4 a X5 môžu byť atóm dusíka;
J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N (R4) 2, skupina -CON(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S (0) 2N (R4) 2, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkylarylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina alkylén-OH, skupina -CÍOJR11, skupina -OR11, skupina alkylén-N (R4) 2, skupina -alkylén-CN, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -NHC (S) N (R4) 2 a skupina -NR18COR2;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) mostíková skupina obsahujúca 2 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -furyl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-, skupina -fenyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyl- a skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúca 3 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -alkoxy-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylkarbonyloxy-, skupina -alkyl-S(0)-, skupina -alkyl-S (0)2- a skupina -alkoxyalkyl-, kedy všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
Y je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -NR6-;
ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -0- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -arylalkylén-, skupina -C (R2) 20C (0) N (R2) 2, skupina -NR2-C (0) -R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina -C (R2) 20C (0) SR3; skupina -alkyl-S-C(0)R3, skupina -alkyl-S-S-alkylhydroxy a skupina -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy;
ak jedna skupina Y je skupina -NR6- a R1 na ňu viazaná je skupina
- (CR12R13) n~C (O)-R14, potom druhá skupina -YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13)n-C (O) R14;
alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vznikne cyklická skupina, alebo R1 a R1 sú spoločne skupina
kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina - (CH2)p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -C^NHarylová skupina, -C^arylová skupina; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazaná na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylové skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylové skupina, a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina, a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkylénarylová skupina a arylová skupina, alebo sú R4 a R4 spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, aikoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina, alebo je spoločne s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina;
R7 je nižšia skupina R3;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo R9 a R9 spoločne tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -N(R2)2 a skupina -OR2; a každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kedy všetky sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom vznikne cyklická skupina;
každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -SR17, a skupina -NR2OR20;
R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spoločne s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo spoločne s R15 je viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 hete34
roatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm du-
sŕka a atóm síry;
R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia
skupina R3;
R19 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia
acylová skupina;
R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia skupina R3 a skupina -C(O)-(R3) obsahujúca nižšiu skupinu R3;
n je celé číslo 1 až 3;
s podmienkami, že:
1) ak X3, X4 alebo X5 je atóm dusíka, potom príslušná skupina
J3, J4, alebo J5 je nula;
2) ak G2, G3 alebo G4 je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom príslušná skupina J2, J3, alebo J4 je nula;
3) ak G3 alebo G4 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3 alebo J4 nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G3 alebo G4 prostredníctvom heteroatómu;
4) ak obe skupiny Y sú skupina -NR6 * * * * *- a R1 a R1 nie sú viazané , pričom vznikne cyklického fosforamidátu, potom najmenej jedna skupina R1 je skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14;
5) R1 môže byť vybraná z nižšej alkylovej skupiny iba ak druhá skupina -YR1 je skupina NR6-C (R12R13) „-C (0) -R14;
a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.
V spôsobových nárokoch patria medzi vhodné skupiny L
i) mostíková skupina obsahujúca 2 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -fu35 ryl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyla skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúca 3 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -alkoxy-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylkarbonyloxy-, skupina -alkyl-S(0)-, skupina -alkyl-S(0)2- a skupina -alkoxyalkyl-, kedy všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované.
V jednom aspekte podlá predkladaného vynálezu v spôsobových nárokoch a v nárokoch vedených na zlúčeniny sú predmetom podľa vynálezu nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
, II
R1Y—P-L-R5 (I)
YR1 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
(ľa) (Ib) kde
G2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka a atóm síry;
G3 a G4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
kde a) nie viac než jedna skupina G2, G3, a G4 môže byť atóm kyslíka alebo atóm síry; b) ak G2 je atóm kyslíka alebo atóm síry, nie viac než jedna skupina G3 a G4 je atóm dusíka; c) najmenej jedna skupina G2, G3 a G4 je atóm uhlíka; a d) G2, G3 a G4 nie sú všetky atóm uhlíka;
X3, X4 a X5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka, kde nie viac než dve skupiny X3, X4 a X5 môžu byť atóm dusíka;
J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S (O) 2N (R4) 2, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkylarylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina alkylén-OH, skupina -C(O)Ri:l, skupina -OR11, skupina alkylén-N (R4) 2, skupina -alkylén-CN, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -N02, skupina -NHC (S) N (R4) 2 a skupina -NR18COR2;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) mostíková skupina obsahujúca 2 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -furyl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-, skupina -fenyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyl- a skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúce 3 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alI koxykarbonyl-, skupina -alkoxy- a skupina -alkoxyalkyl-, kedy všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -NR6-;
ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -0- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -arylalkylén-, skupina -C (R2) 20C (0) N (R2) 2, skupina -NR2-C (0)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina -C (R2) 20C (0) SR3; skupina -alkyl-S-C(0)R3, skupina -alkyl-S-S-alkylhydroxy a skupina -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy;
ak jedna skupina Y je skupina -NR6- a R1 na ňu viazaná je skupina
- (CR12R13) n-C (0)-R14, potom druhá skupina -YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13) n-C (0) R14;
alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina -alkyl-S-S-alkyl-, pričom vznikne cyklická skupina, alebo R1 a R1 sú spoločne skupina
V
alebo Z2
D’ kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a l-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina - (CH2)p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 arómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v,po.lohe β a γ vzhladom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 azómov, pričom' vznikne' cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická sku39 pina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylova skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W' ' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH[CH=C(R2)2]OH, skupina -CH (C^CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylové skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina viazaná na atómu uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylové skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylové skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 j® vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkylénarylová skupina a arylová skupina, alebo sú R4 a R4 spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú.tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina, alebo je spoločne s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina;
R7 je nižšia skupina R3;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo R9 a R9 spoločne tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -N(R2)2, a skupina -OR2; a každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kedy všetky sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom vznikne cyklická skupina;
každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -SR17, a skupina -NR2OR20;
R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spoločne s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) S-C (0)-R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo spoločne s R15 je viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia skupina R3;
R19 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia acylová skupina;
R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia skupina R3 a skupina -C(O)-(R3) obsahujúca nižšiu skupinu R3;
n je celé číslo 1 až 3;
s podmienkami, že:
1) ak X3, X4 alebo X5 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3, J4, alebo J5 je nula;
2) ak L je substituovaná furylová skupina, potom najmenej jedna skupina J2, J3, J4 a J5 nie je atóm vodíka alebo nula;
3) ak L nie je substituovaná furylová skupina, potom najmenej dve skupiny J2, J3, J4 a J5 vo všeobecnom vzorci la alebo J2, J3, J4 a J5 vo všeobecnom vzorci Ib nie sú atóm vodíka alebo nula;
4) ak G2, G3, alebo G4 je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom príslušná skupina J2, J3, alebo J4 je nula;
5) ak G3 alebo G4 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3 alebo J4 nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G3 alebo G4 prostredníctvom heteroatómu;
6) ak obe skupiny Y sú skupina -NR6- a R1 a R1 nie sú viazané, pričom vznikne cyklický fosforamidát, potom najmenej jedna skupina R1 je skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14;
7) ak L je skupina -alkylkarbonylamino- alebo skupina -alkylaminokarbonyl-, potom X3, X4 a X5 nie sú všetky atóm uhlíka;
8) ak L je skupina -alkoxyalkyl- a X3, X4 a X5 sú všetky atóm uhlíka, potom ani J3, ani J5 nemôže byť substituovaná acylovaným amínom;
9) ak R5 je substituovaná fenylová skupina, potom J3, J4 a J5 nie je purinylová skupina, purinylalkylénová skupina, deazapurinylová skupina alebo deazapurinylalkylénová skupina;
10) R1 môže byť vybraná z nižšej alkylovej skupiny iba ak druhá skupina -YR1 je skupina -NR6-C (R12R13) n-C (O) -R14;
11) ak R5 je substituovaná fenylová skupina a L je 1,2-etinylová skupina, potom J3 alebo J5 nie je heterocyklická skupina;
12) ak L je 1,2-etinylová skupina, potom X3 alebo X5 nemôže byť atóm dusíka;
a ich farmaceutický prijatelné proliečivá a soli.
V jednom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín vše-
obecného vzorca la.
V jednom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín vše-
obecného vzorca lb.
V jednom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín vše-
obecného vzorca I s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -al-
koxyalkyl- a R5 je substituovaná tienylová skupina, substituovaná furylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina, potom J3, J4 alebo J5 nie je atóm halogénu alebo alkenylová skupina.
V inom aspekte sú. predmetom podlá vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -alkoxyalkyl-, potom R5 nie je substituovaná tienylová skupina, substituovaná furylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina .
V ďalšom aspekte sú predmetom podlá predkladaného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -alkoxykarbonyl- a X3, X4 a X5 sú všetky atóm uhlíka, potom ani J2, ani J6 nie je skupina viazaná prostredníctvom atómu dusíka.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -alkoxyalkyl- alebo skupina -alkoxykarbonyl-, potom R5 nie je substituovaná fenylová skupina.
Podľa jedného aspektu sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde uvedeným proliečivom je zlúčenina všeobecného vzorca VI:
(VI) kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. V ďalšom aspekte sa vynález týka týchto zlúčenín, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina. V ďalšom aspekte sa vynález týka týchto zlúčenín, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3-bŕómfenylová skupina a 4-pyridylová skupina.
V jednom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde uvedeným proliečivom je zlúčenina všeobecného vzorca VII:
R5 (VII) kde Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3 a -CH2arylová skupina. V ďalšom aspekte sú týmito zlúčeninami zlúčeniny, kde Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2O-C(O)R3 a skupina -CHR2OCO2R3. V ďalšom aspekte sú týmito zlúčeninami zlúčeniny, kde R2 je atóm vodíka.
Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom podlá predkladaného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde uvedeným proliečivom (VIII) je zlúčenina všeobecného vzorca VIII:
kde Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
skupina,
D' je atóm vodíka; a
D' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka zlúčenín, kde W' a Z sú atóm vodíka, W a V sú obe rovnaká arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, alebo substituovaná heteroarylová skupina; a obe skupiny Y sú rovnaká skupina -NR6-, tak, dátového prolieČivá:
ze skupina fosfonatoveho alebo fosrorami-Y O \//
P—L—R má rovinnú symetriu, for-kyslík.
kedy rovina prechádza dvojitou väzbou fosV jednom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na skupinu -0- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina aryl46 alkylén-, skupina -C (R2) 20C (O) R3, skupina -C (R2) 2-O-C (O) OR3, skupina -C (R2) 2OC (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (O) R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
ak Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na skupinu -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a skupina - (CR12R13) n-C (O) R14; alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina
kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová1 skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2]OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina - (CH2)P-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, he'teroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V , W a W sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, Skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyl48 oxyskupina viazaná na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka; ;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W' ' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) obe skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R° je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčeniny, kde ak obe skupiny Y sú skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C (R2) 20C(0)R3, skupina -C (R2) 20C (0) OR3 a atóm vodíka; alebo ak Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na uvedenú skupinu -NR6je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4) 2-C(O)OR3 a skupina -C (R2) 2C (0) OR3; alebo druhá skupina Y je -O- a potom R1 viazaná na uvedenú skupinu -O- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)2O-C(O)R3 a skupina -C (R2) 20C (O) OR3. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde obe skupiny Y sú skupina -0- a R1 je atóm vodíka.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín, kde najmenej jedna skupina Y je -O- a R1 a R1 sú spoločne
kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina - (CH2) p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 hetero50 atóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroI atóm, a : V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH[CH=C(R2)2]OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
Vz a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylové skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina viazaná na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) obe skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
Podlá ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka zlúčenín, kde jedna skupina Y je -0-, a R1 je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 viazaná na uvedenú skupinu -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C (R4) 2C (0) OR3 a skupina -C (R2) 2C (0) OR3. Podlá ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka týchto zlúčenín, kde R1 viazaná na -0- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, skupina -C (0) OCH2CH3, a skupina -CH3; a kde R1 viazaná na skupinu -NR6- je skupina -C (R2) 2C (0) OR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH3, skupina -CH2CH3 a atóm vodíka. Spomedzi týchto zlúčenín sa vynález týka zlúčenín, kde substituenty uvedenej substituovanej fenylovej skupiny sú vybrané zo skupiny, ktorú· tvorí skupina 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, skupina 2-C (0) OCH2CH3 a skupina -CH3.
Podlá ďalšieho aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)?, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S (0) 2N (R4) 2, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkylarylová skupina, nižšia alkinylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia arylová skupina, skupina nižší alkylén-OH, skupina -OR11, skupina -CR22N(R4)2, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -N02, skupina -NH-C(S)N(R4)2, skupina -NR18COR2, skupina -C(R2)2CN;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
i) 2,5-furylová skupina, 2,5-tienylová skupina, 1,3-fenylová skupina, 2,6-pyridylová skupina, 2,5-oxazolylová skupina, 5,2-oxazolylová skupina, 2,4-oxazolylová skupina, 4,2-oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina, 2,6-pyrimidinylová skupina, 2, 6-pyrazinylová skupina;
ii) 1,2-etinylová skupina; a iii) mostíková skupina obsahujúca 3 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-;
ak obe skupiny Y sú skupina -0-; potom R1 je nezávisle vybranázo
I skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná' arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C (R2) 2OC (0) R3, skupina -C (R2) 2OC (0) OR3 a atóm vodíka; alebo ak jedna skupina Y je -0-, potom R1 viazaná na -0- je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C (R4) 2C (0) OR3 a skupina -C (R2) 2C (0) OR3; alebo· ak Y je skupina -0- alebo skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne
kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -C^arylová skupina, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (ΟξΟΗ2) OH, skupina -R2, skupina
-N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina - (CH2) p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina,' alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylo55 vá skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina viazaná na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkeriylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) obe skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižší alkylová skupina.
Podľa ďalšieho aspektu podľa predkladaného vynálezu je R5 substituovaná fenylová skupina; L je furán-2,5-diylová skupina; J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR3, skupina -SO2NHR7, skupina -CN, atóm vodíka, atóm halogénu, skupina -N(R4)2, - (CH2) 2arylová skupina, -(CH2)NH-arylová skupina a skupina -NO2; najmenej jedna skupina Y je skupina -0-; a ich farmaceutický prijatelné soli a proliečivá.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka týchto zlúčenín, kde ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na skupinu -0- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(0)-tBu, skupina -CH20C(0)0Et a skupina -CH2OC(0)OiPr;
ak Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na -NR6- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C (R2) 2C (0)OR3, skupina -C (R4) 2C (0) OR3, alebo ak Y je skupina -0- alebo skupina -NR6-, a najmenej jedna skupina Y je -0-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina
kde
V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W' a W sú atóm vodíka; a
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín, kde obe skupiny Y sú skupina -0- a R1 je atóm vodíka. V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín podlá nároku 61, kde obe skupiny Y sú skupina -0- a R1 je skupina -CH2OC (0) OEt. V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín, kde obe skupiny Y sú skupina -0- a R1 a R1 sú spoločne skupina
a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómy halogénu. Z týchto zlúčenín sú' predmetom podlá vynálezu zlúčeniny, kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina.
V jednom aspekte sa predkladaný vynález týka zlúčenín, kde n je 1 a atóm uhlíka viazaný na R12 a R13 má stereochémiu S.
V ďalšom aspekte sú predmetom podlá vynálezu zlúčeniny, kde R15 nie je atóm vodíka.
V ďalšom aspekte sú predmetom podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde NR15R16 je cyklický amín. Z tejto skupiny sú zlúčeninami podlá vynálezu zlúčeniny, kde NR15R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinylová skupina a pyrolidinylová skupina. V ďalšom aspekte sú predmetom podlá vynálezu zlúčeniny, kde R16 je skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14. V ďalšom aspekte sú predmetom podlá vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca
R14—C(O)-(CR12R13)h-N 'n
II
P—L—R' ,5
Z tejto skupiny sú predmetom podlá vynálezu zlúčeniny, kde n je 1. Podlá jedného aspektu sú predmetom podlá vynálezu zlúčeniny, kde ak R12 a R13 nie sú rovnaké, potom R14-C (O)-CR12R13-NH2 je ester alebo tioester prírodnej aminokyseliny; a R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17 a -SR17.
V jednom aspekte sa vynález týka zlúčenín, kde jedna skupina Y je -0- a jej zodpovedajúce R1 je prípadne substituovaná fenylová skupina, zatial čo druhá skupina Y je skupina -NH- a jej zodpovedajúca skupina R1 je skupina -C (R2) 2-COOR3. Ak R1 je skupina -CHR3COOR3 *, potom zodpovedajúca skupina -NR6-*CHR3COOR3, má stereochémiu L.
Všeobecné substituenty V, Z, W, W', V2, Z2, W2, W'', Z', D', D' a W3 vo všeobecnom vzorci I sú vybrané tak, aby mali jednu alebo viacero nasledovných vlastností:
(1) podporujú oxidačnú reakciu, pretože táto reakcia je pravdepodobne krokom určujúcim rýchlosť a preto musí konkurovať procesu eliminácie liečiva;
(2) zvyšujú stabilitu vo vodnom roztoku a v prítomnosti iných non-p450 enzýmov;
(3) zvyšujú prienik do buniek, napríklad substituenty nie sú nabité alebo nemajú vysokú molekulovú hmotnosť, pretože obe tieto vlastnosti môžu obmedzovať orálnu biologickú využiteľnosť, ako aj prienik do buniek;
(4) podporujú β-eliminačnú reakciu nasledujúcu po oxidácii tým, že produkujú produkty s otvoreným kruhom, ktoré majú jednu alebo viacero nasledovných vlastností:
a) nerecyklizujú;
b) podliehajú obmedzenej kovalentnej hydratácii;
c) podporujú β-elimináciu tým, že napomáhajú odštiepeniu protónu;
d) bránia adičným reakciám, ktoré tvoria stabilné adukty, napríklad tiolom na počiatočný hydroxylovaný produkt alebo nukleofilnú adíciu na karbonyl generovaný po otvorení kruhu;
a
e) obmedzujú metabolizmus reakčných medziproduktov (napríklad ketóny s otvoreným kruhom);
(5) vedú k netoxickým a nemutagénnym vedlajším produktom s jednou alebo viacerými nasledovnými charakteristikami. Obe vlastnosti sa môžu minimalizovať použitím substituentov, ktoré obmedzujú Michaelove adície, reakcie, napríklad
a) elektrónová donácia skupín Z, ktorá zvyšuje polarizáciu dvojitej väzby;
b) skupiny W, ktoré stéricky blokujú nukleofilnú adíciu na β-uhlík;
c) skupiny Z, ktoré eliminujú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii buď prostredníctvom retautomerizácie (enol > keto) alebo hydrolýzy (napríklad enamín);
d) skupiny V, ktoré obsahujú skupiny, ktoré sa adujú na a,β-nenasýtený ketón, pričom vznikne kruh;
e) skupiny Z, ktoré tvoria stabilný kruh prostredníctvom Michaelovej adície na dvojitú väzbu; a
f) skupiny, ktoré zvyšujú detoxifikáciu vedľajšieho produktu prostredníctvom jednej alebo viacerých nasledovných vlastností:
(i) neprenikajú do pečene; a (ii) umožňujú detoxifikačné reakcie (napríklad redukciu ketónu);
(6) umožňujú vznik farmakologicky aktívneho produktu.
V jednom aspekte sú skupinami V vo všeobecnom vzorci VI arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. Z tejto skupiny arylová skupina a substituovaná arylová skupina zahŕňajú fenylovú skupinu a fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 atómami halogénov. Do tejto skupiny patrí 3,5-dichlórfenylová skupina,
3- bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina. V ďalšom aspekte je Y skupina -O-. V ďalšom aspekte podlá predkladaného vynálezu je V vybraná zo skupiny, ktorú tvorí monocyklická heteroarylová skupina a monocyklická substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca najmenej jeden atóm dusíka. Do tejto skupiny heteroarylových skupín a substituovaných heteroarylových skupín patrí
4- pyridylová skupina a 3-brómpyridylová skupina, v tomto poradí.
V ďalšom aspekte podlá vynálezu ak V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, uvedená cyklická skupina· je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhladom na Y viazanej na atóm fosforu. V týchto zlúčeninách môže byť uvedená arylová skupina prípadne substituovaná monocyklická arylová skupina a spojenie medzi Z a polohou γ arylovej skupiny je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, skupina CH2, skupina CH2CH2, skupina OCH2 alebo skupina CH2O.
V ďalšom aspekte V a W sú viazané spoločne prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a monosubstituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina viazaným na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od Y viazanej na atóm fosforu. V týchto zlúčeninách sa predpokladá, že V a W môžu spoločne tvoriť cyklickú skupinu vybranú zo sku61 piny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)-CH2-, skupina -CH2CH (OCOR3)-CH2— a skupina -CH2CH (OCO2R3)-CH2-.
V ďalšom aspekte je skupinou V l-alkenylová skupina. 0 oxidácii enzýmami p450 je známe, že k nej dochádza na benzylových a alylových atómoch uhlíka.
V ďalšom aspekte sú proliečivami zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
(VI) kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina, l-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina. V ďalšom aspekte je V skupina vo všeobecnom vzorci VI arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. V tejto skupine arylová skupina a substituovaná arylová skupina zahŕňajú fenylovú skupinu a substituovanú fenylovú skupinu. V tejto skupine heteroarylové skupiny zahŕňajú monocyklickú substituovanú a nesubstituovanú heteroarylovú skupinu. Medzi tieto heteroarylové skupiny patrí 4-pyridylová skupina a 3-brómpyridylová skupina. V ďalšom aspekte je Y skupina -0-.
V ďalšom aspekte obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I skupinu Z, ktorou je atóm vodíka, alkylová skupina, alicyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, skupina -OC(O)R, skupina -OC(O)OR alebo skupina -NHC(O)R. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde Z znižuje sklon k vzniku vedľajšieho produktu, vinylarylketónu, ktorý podlieha Michaelovým adíciám. Takýmito skupinami Z sú skupiny, ktoré donujú elektróny vinylovej skupine, čo je známou stratégiou na zníženie sklonu α,β-nenasýtených karbonylových zlúčenín podliehať Michaelovej adícii. Na62 príklad metylová skupina v podobnej polohe na akrylamide vedie k nemutagénnej aktivite, zatial čo vinylový analóg je silne mutagénny. Na podobný účel môžu slúžiť ďalšie skupiny, napríklad Z je skupina -OR, -NHAc, atď. Michaelovej adícii môžu podliehať aj ďalšie skupiny, najmä skupiny, ktoré vedú k úplnému odstráneniu dvojitej väzby, ako keď Z je skupina -OH, -OC(O)R, -OCO2R a -NH2, ktoré budú rýchlo podliehať retautomerizácii po eliminačnej reakcii. Určité skupiny W a W' sú v tomto zmysle takisto výhodné, pretože bránia adičnej reakcii na β-uhlík alebo destabilizujú produkt. Ďalšou vhodnou skupinou Z je skupina, ktorá obsahuje nukleofilnú skupinu schopnú adície na a,β-nenasýtenú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii, t. j. skupina -(CH2)p-SK alebo -(CH2)P-OH, kde p je 2 alebo 3. Ešte ďalšou vhodnou skupinou je skupina viazaná na V, ktorá je schopná adície na a,β-nenasýtenú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii:
vynálezu sú proliečivá všeobecného
Ďalším aspektom podľa vzorca VII:
kde Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OCOR3, skupina -CHR2OC (S) R3; skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3 a skupina -CHR2OC (S) OR3. V tejto skupine môže byť Z2 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR20-C(O)R3 a skupina -CHR2OCO2R3. V jednom aspekte pódia vynálezu je Y skupina -O-.
Ďalším aspektom podlá vynálezu sú proliečivá všeobecného vzorca VIII:
kde Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka; a
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina, a skupina -OC(O)R3.
V jednom aspekte je Y skupina -0-.
V jednom uskutočnení sú W' a Z atóm vodíka, W a V sú obe rovnaká arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina tak, že skupina fosfonátového proliečivá:
V.
má rovinnú symetriu. V jednom aspekte je Y skupina -0-.
V jednom aspekte je orálna biologická využiteľnosť najmenej 5 %. V ďalšom aspekte je orálna biologická využiteľnosť najmenej
Oxidácia enzýmami p450 môže byť citlivá na stereochémiu, ktorá môže byť buď na atóme fosforu alebo na atóme uhlíka nesúceho aromatickú skupinu. Proliečivá podľa predkladaného vynálezu majú na atóme fosforu dve izomérne formy. Jedným aspektom podľa vynálezu je stereochémia, ktorá umožňuje tak oxidačnú, ako aj eliminačnú reakciu. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde V je v polohe trans vzhľadom na dvojitú väzbu fosfor-kyslik.
Predpokladá sa, že výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca VIII budú obsahovať skupinu. Z', ktorá môže podliehať oxidačnej reakcii, ktorá vedie k nestabilnému medziproduktu, ktorý prostredníctvom eliminačných reakcií štiepi zodpovedajúcu skupinu -P(0)-(O')2-L-R5, -P(0) (NHR6)2-R5, alebo -P (0) (0‘) (NHR6) -L-R5. V tejto skupine je skupinou Z' hydroxylová skupina. Skupina D'' môže byť atóm vodíka, alkylová skupina a skupina -OR2, skupina -0C(0)R3.
Z hladiska už uvedených aspektov podľa predkladaného vynálezu, vynálezcovia uvažujú akékoľvek kombinácie Markushových skupín, ktoré sa už uviedli a Markushových podskupín pre všetky premenné, ktoré sú uvedené v tabuľkách A až Q.
Tabuľka A
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú R1
Markushova podskupina R1
1 prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O)R3, skupina -C (R2) 20-C (0) OR3 a atóm vodíka
2 prípadne substituovaná arylová skupina, skupina -C(R2)2OC(O) R3 a skupina -C (R2) 20-C (0) OR3
3 arylová skupina a -C(R2) 2-arylová skupina
4 -alkylén-S-S-alkylénhydroxylová skupina, skupina -alkylén-S-C(0)R a -alkylén-S-S-S-alkylénhydroxylová skupina alebo spoločne R1 a R1 sú skupina alkylén-S-S-alkylén, pričom vznikne cyklická skupina
Markushova podskupina R1
5 atóm vodíka
6 skupina -C (R2) 2C (0) OR3
7 skupina -C (R4) 2C (0) OR3 a skupina -C (R2) 2C (0) OR3
8 skupina -C (R2) 20C (0) R3 a skupina -C (R2) 2OC (0) OR3
9 prípadne substituovaná arylová skupina
10 R1 a R1 spoločne tvoria skupinu alkyl-S-S-alkyl-, pri,čom vznikne cyklická skupina
11 prípadne substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC(0)-tBu, skupina -CH2OC(0)OEt, skupina -CH2OC(0)OiRr a atóm vodíka
12 atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tio- karbonát, prípadne substituovaná -alkylénarylová skupina, skupina -C (R2) 20C (0) R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)OR3, skupina -C (R2) 20C (0) SR3, skupina -alkylén-S-C(0)R3 a -alkylén-S-S-alkylénhydroxyloVá skupina
13 atóm vodíka a skupina - (CR12R13) n-C (0) R14
14 V V2 w3 Xv zXv ' W W' W2 W w w3
Markushova R1
podskupina
15 V z-% w w*
16 v2 L W2 W”
17 w3 w w3
18 skupina - (CR12R13) n-C (0) R14
19 ' R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, skupina -C(O)OCH2CH3 a skupina -CH3
20 R1 viazaná na skupinu -NR6- je skupina -C (R2) 2C (0) OR3 a každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH3, skupina -CH2CH3 a atóm vodíka
21 fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituen- ntami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, skupina 2-C(0)OCH2CH3 a skupina -CH3
Markushova podskupina R1
22 substituovaná fenylová skupina
23 skupina -CH20C(0)0et
24 V U
'—, kde V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atómami halogénu
Tabuľka B
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú R4
Markushova podskupina R4
1 atóm vodíka, nižšia alkylová skupina a nižšia arylová skupina
2 atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka
3 atóm vodíka
4 substituovaná fenylová skupina
5 4-hydroxyfenylová skupina
6 R4 a R4 sú spoločne viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry
7 ' R4 a R4 sú spoločne viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov prípadne zahŕňajúcich jeden atóm kyslíka
Tabuľka C
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú R12
Markushova podskupina R12
1 atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, skupina -CH2CH2-SCH3, fenylová skupina a benzylová skupina
2 atóm vodíka, metylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina a benzylová skupina
3 atóm vodíka, metylová skupina, izopropylová skupina a benzylová skupina
4 metylová skupina
5 atóm vodíka
6 R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom vznikne cykloalkylová skupina
7 R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklopentylová skupina
8 nie je rovnaká ako R13 a R14-C (0)-CR12R13-NH2 je ester alebo tioester prírodnej aminokyseliny a R14 je vybraná zo skupiny OR17 a SR17
Tabulka D
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú R13
Markushova podskupina R13
1 atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, skupina -CH2CH2-SCH3 fenylová skupina a benzylová skupina
2 atóm vodíka, metylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina a benzylová skupina
3 atóm vodíka, metylová skupina, izopropylová skupina a benzylová skupina
4 metylová skupina, izopropylová skupina a benzylová skupina
5 metylová skupina
6 atóm vodíka
7 R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom vznikne cykloalkylová skupina
8 R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklopentylová skupina
9 nie je rovnaká ako R12 a R14-C (0)-CR12R13-NH2 je ester alebo tioester prírodnej aminokyseliny a R14 je vybraná zo skupiny OR17 a SR17
Tabuľka E
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú R15
Markushova podskupina R15
1 nižšia alkylová skupina a nižšia arylalkylová skupina
2 alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka
3 metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina
4 R15 a R16 sú viazané spoločne prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry
5 R15 a R16 sú viazané spoločne prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm dusíka
Tabuľka F
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú R16
Markushova podskupina R16
1 nižšia alkylová skupina a nižšia arylalkylová skupina
2 alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka
3 alkylová skupina obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka
4 R15 a R16 sú viazané spoločne prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry
5 R15 a R16 sú viazané spoločne prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a atóm dusíka
6 nižšia alkylová skupina
Tabuľka G
Tabulka Markushových podskupín pre premennú L
Markushova podskupina L
1 2.5- furylová skupina, 2,5-tienylová skupina, 2,6- -pyridylová skupina, 2,5-oxazolylová skupina, 5.2- oxazolylová skupina, 2,4-oxazolylová skupina, 4.2- oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina, 2.6- pyrimidinylová skupina, 2,6-pyrazinylová skupina a 1,3-fenylová skupina
2 2,5-furylová skupina, 2,6-pyridylová skupina, 2,5- -oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina a 1,3-fenylová skupina·
3 2,5-furylová skupina, metylénoxykarbonylová skupina, metylénoxymetylénová skupina a metylénaminokar- bonylová skupina
4 2,5-furylová skupina
5 1,2-etinylová skupina
6 skupina -alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylén- aminokarbonyl-, skupina -alkylénoxykarbonyl- a skupina -alkylénoxyalkylén
7 skupina -metylénkarbonylamino-, skupina -metylén- aminokarbonyl-, skupina -metylénoxykarbonyl- a skupina -metylénoxymetylén-
8 skupina -alkylénoxyalkylén-
9 skupina -alkylénoxykarbonyl-
10 skupina -alkylénoxyalkylén- a skupina -alkylénoxykarbonyl-
Tabuľka H
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú V
Markushova podskupina V
1 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina
2 arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina
3 arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
4 arylová skupina a substituovaná arylová skupina
5 Heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
6 prípadne substituovaná monocyklická heteroarylová skupina obsahujúce najmenej jeden atóm dusíka
7 fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina
8 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3,5-difluórfenylová skupina a 3-brómfenylová skupina, a táto skupina je v polohe trans vzhľadom na dvojitú väzbu fosfor-kyslík
Markushova V
podskupina
9 3, 5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3, 5-difluórfenylová skupina, fenylová skupina a 3-brómfenylová skupina
10 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 3,5-difluór- fenylová skupina a 3-brómfenylová skupina
11 4-pyridylová skupina
12 atóm vodíka
13 · V a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltio- karbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
14 V a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a monosubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbc- nyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
Ίξ
Markushova V
podskupina
15 V a W spoločne tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH) CH2-, skupina -CH2CH-(OCOR3)-CH2- a skupina -CH2CH- (OCO2R3) -ch2-
16 V a Z sú viazané spoločne prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm, pričom vznikne cyklická skupina, ktorá je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na skupinu Y
17 V a Z sú viazané spoločne prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm, pričom vznikne cyklická skupina, ktorá je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na skupinu Y, a arylová skupina je prípadne substituovaná monocyklická arylová skupina, a spojenie medzi Z a arylovú skupinou je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0-, skupina -CH2-CH2~, skupina —OCH2 a skupina -CH2O-
18 rovnaká arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina ako W, a V je v polohe cis vzhľadom na W
19 prípadne substituovaná arylová skupina a prípadne substituovaná heteroarylová skupina
Tabuľka I
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú V2
Markushova V2
podskupina 1
1 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina
2 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina
3 arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
4 arylová skupina a substituovaná arylová skupina
5 heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
6 prípadne substituovaná monocyklická heteroarylová skupina obsahujúca najmenej jeden atóm dusíka
7 fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina
8 3,5-dichlórfenylová skupina, 3-bróm-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 3-brómfenylové skupina, 2-brómfenylová skupina a 3,5-difluór- fenylová skupina
9 4-pyridylová skupina
Markushova V2
podskupina
10 V2 a W2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokar- bonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
11 V2 a W2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a monosubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
12 V2 a W2 spoločne tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)CH2-, skupina -CH2CH-(OCOR3)-CH2- a skupina -CH2CH-(OCO2R3)- -ch2-
Markushova V2
podskupina
13 V2 a Z2 sú viazané spoločne prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm, a substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
14 atóm vodíka
Tabuľka J
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú W
Markushova W
podskupina
1 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina
2 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina
3 atóm vodíka, skupina R3, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
4 arylová skupina a substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
5 rovnaká ako W'
6 Atóm vodíka
Markushova W
podskupina
7 V a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, aikoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyl- oxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
8 V a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a monosubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxy- skupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbo- , nyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
9 V'a W spoločne tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)CH2-, skupina -CH2CH- (OCOR3) -CH2- a skupina -CH2CH-(OCO2R3)- -ch2-
10 V a W spoločne tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)CH2-, skupina -CH2CH- (OCOR3) -CH2- a skupina -CH2CH- (OCO2R3) - -ch2-
Markushova W
podskupina
11 W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina
12 rovnaká arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina ako V, a W je v polohe cis vzhíadom na V
Tabulka K
Tabulka Markushových podskupín pre premennú W'
Markushova W'
podskupina
1 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina
2 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina
3 atóm vodíka, skupina R3, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
4 rovnaká ako W
5 atóm vodíka
6 W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina
Tabuľka L
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú W2
Markushova W2
podskupina
1 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina
2 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina
3 atóm vodíka, skupina R3, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
4 arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
5 rovnaká ako W''
6 atóm vodíka
Markushova W2
podskupina
7 V2 a W2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxy- skupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbo- nyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
8 V2 a W2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 6 atómov uhlíka a monosubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkyltiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, viazaným na jeden z uvedených ďalších atómov uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
9 V2 a W2 Spoločne tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)CH2-, skupina -CH2CH- (OCOR3) -CH2- a skupina -CH2CH-(OCO2R3)- -ch2-
10 V2 a W2 spoločne tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-CH(OH)CH2-, skupina -CH2CH- (OCOR3) -CH2- a skupina -CH2CH-(OCO2R3)- -ch2-
Tabuľka M
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú Y
Markushova podskupina Y
1 obe skupiny Y sú skupina -0-
2 obe skupiny Y sú skupina -NR6-
3 Y je skupina -0- umiestnená vedia skupiny W', W' ' a W2
4 Y je skupina -0- umiestnená vedia skupiny V alebo vedľa skupiny V2
5 jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je skúpina -0-
6 jedna skupina Y je skupina -NR6- a druhá skupina -YR1 je skupina -NR15R16, skupina -OR17, alebo skupina NR6-(CR12R13) n-C (0)-R14
7 jedna skupina Y je skupina -NR6- a druhá skupina -YR1 je skupina -NR15R16 a R15 nie je atóm vodíka
8 jedna skupina Y je skupina -NR6- a druhá skupina -YR1 je skupina -NR15R16 a R16 je skupina - (CR12R13)n-C (0) -R14
9 obe skupiny Y sú rovnaká skupina -NR6- tak, že skupina fosfonátového proliečivá má rovinnú symetriu, kedy rovina prechádza dvojitou väzbou fosfor-kyslík
10 jedna skupina Y je skupina -NR6- a druhá skupina -YR1 je skupina -NR15R16, kde -NR15R16 je cyklický amín
Markushova podskupina Y
11 jedna skupina Y je skupina -NR6- a druhá skupina -YR1 je skupina -NR1SR16, kde -NR15Rie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinylová skupina a pyrolidinylová skupina
12 jedna skupina Y je skupina -NR6- a druhá skupina -YR1 je skupina -NR15R16, kde -NR15R16 je skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14
Tabulka N
Tabulka Markushových podskupín pre premennú Z
Markushova podskupina Z
1 skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OC(O)R3, 'skupina -OCO2R3, skupina -SC (0) R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina -(CH2)p-SR19
2 skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -NHC(0)R2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)POR19 a skupina (CH2)P-SR19
3 skupina -OR2, -H, skupina -0C(0)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -NHC(O)R2
4 skupina -CHR2OH, skupina -CHR2O-C (0) R3 a -CHR2O-CO2R3
5 skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina CH[CH=C(R2)2]OH, skupina CH(C=CR2)OH, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -SC(O)R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2; skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina -(CH2)P-SR19
Markushova Z
podskupina
6 skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -R2, skupina -OC(O)R2, skupina -OCO2R3, skupina -SC(O)R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHaryiová skupina, skupina -(CH2)POR19 a skupina -(CH2)p-SR19
7 skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -CH3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2-R3, skupina -(CH2)P_OR19 a skupina -(CH2)P-SR19
8 atóm vodíka, skupina -OR2 a skupina -NHC(O)R2
9 atóm vodíka
10 V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm, pričom vznikne cyklická skupina, ktorá je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohách β a γ vzhladom na skupinu Y
11 Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina prípadne zahŕňajúca jeden heteroatóm, a V je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina
Tabulka O
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú Z'
Markushova podskupina Z'
1 skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina N (R2) 2, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -SC(O)R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina NHCO2R3, skupina -(CH2)P-OR19 a -(CH2)P-SR19
2 skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2R3, skupina — (CH2)p-OR19 a skupina (CH2)P-SR19
3 skupina -OR2, -H, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -NHC(O)R2
4 skupina -CHR2OH, skupina -CHR2O-C (0) R3 a -CHR2O-CO2R3
5 skupina -OH, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3
6 skupina -OH, skupina -OC(O)R3 a skupina -OCO2R3
7 skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -R2, skupina -OC(O)R2, skupina -OCO2R3, skupina -SC(O)R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina -(CH2)p-SR19
8 skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OC(O)R2, skupina -OCO2R3, skupina -CH3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2-R3, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina -(CH2)P-SR19
9 atóm vodíka, skupina -OR2 a skupina -NHC(O)R2
10 atóm vodíka
Tabuľka P
Tabuľka Markushových podskupín pre premennú Z2
Markushova podskupina Z2
1 skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -SC(O)R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina -(CH2)p-SR19
2 skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)POR19 a skupina (CH2)P-SR19
3 skupina -OR2, -H, skupina -OC(O)R3, skupina -OC02R3 a skupina -NHC(O)R2
4 skupina -CHR2OH, skupina -CHR2O-C (0) R3 a -CHR2O-CO2R3
5 skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH2(aryl)OH, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina CH (C^CR2) OH, skupina -SR2, -CH2NHarylová skupina, - (CH2) arylová skupina
6 skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC(O)SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, - (CH2) arylová skupina
7 skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, skupina -R2, skupina -OC(O)R2, skupina -OCO2R3, skupina -SC(O)R3, skupina -SCO2R3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)POR19 a skupina -(CH2)P-SR19
Markushova Z2
podskupina
8 skupina -OR2, skupina -R2, skupina -OC(O)R2, skupina -OCO2R3, skupina -CH3, skupina -NHC(O)R2, skupina -NHCO2-R3, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina -(CH2)P-SR19
9 atóm vodíka, skupina -OR2 a skupina -NHC(O)R2
10 atóm vodíka
11 V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm, a substituovaná hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, alebo aryloxykarbonyíoxyskupinou viazanou na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu
Tabuľka Q
Tabuľka skupín Markushových premenných
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
n 1 a 2 1 2 1 a atóm uhlíka viazaný na R12 a R13 má stereo- chémiu S
P 2 3
R2 -H, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklus a nižší arylalkyl etyl, metyl a -H -H a aryl -H
R3 nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklus a nižší arylalkyl nižší alkyl, nižší aryl Etyl a metyl
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
R5 substituova- substituovaný substituova- substituovaný substituova-
ný fenyl, pyrolyl, sub- ný pyrolyl, tienyl, substi- ný fenyl
substituova- stituovaný substituova- tuovaný furyl a
ný pyrolyl, oxazolyl, ný oxazolyl, substituovaný
substituova- substituovaný substituova- fenyl
ný oxazolyl, tiazolyl, ný tiazolyl,
substituova- substituovaný substituova-
ný tiazolyl, izotiazolyl, ný izotiazo-
substituova- substituovaný lyl, substi-
ný izotiazo- pyrazolyl, tuovaný py-
lyl, substi- substituovaný razolyl,
tuovaný py- izoxazolyl, substituova-
razolyl, substituovaný ný izoxazo-
substituo- pyridyl, lyl, substi-
vaný izoxa- substituovaný tuovaný
zolyl, sub- tienyl, sub- pyridyl,
stituovaný stituovaný substituo-
pyridyl, furyl, sub- vaný pyri-
substituova- stituovaný midinyl a
ný tienyl, pyrimidinyl a substituova-
substituova- substituovaný ný pyridazi-
ný furyl, pyridazinyl nyl
substituova-
ný pyrimidi-
nyl a sub-
stituovaný
pyridazinyl
R5 -H, nižší -H a Ci-6alkyl -H, metyl a -H a metyl -H
alkyl a etyl
acyioxyalkyl
r’ nižší alkyl, nižší alkyl a nižší aryl substituovaný fenyl, fenyl
nižší aryl a nižší aryl fenyl substituova-
nižší ali- ný skupinou
cyklus 4-NHC (0) CH3,
-Cl, -Br, 2-
-C (0) och;ch3,
alebo -CH3
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
R11 alkyl a aryl nižší alkyl Ci-^alkyl metyl
R14 OR17, SR17 a NR2R2° OR17 a SR17 OR17
R17 nižší alkyl, nižší aryl, nižší arylalkyl, ali- cyklus alebo R17 a R17 sú spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z N, 0 a S metyl, etyl, izopropyl, propyl, terc-butyl a benzyl metyl, etyl, izopropyl, propyl a benzyl etyl a izopropyl
R19 -H a nižší alkyl -H, metyl a etyl
R19 -H a acetyl -H
R20 — H, Ci-4 al - kyl, C4_6- aryl, C2-7alicyklus a C5.7aryl- alkyl -H a C^alkyl
D' ' -H, alkyl, OH a -OC- (O)R3 -H
G2 C a 0 C 0
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
G3 C a S C S
G4 C a N C N
J2 -H, -N(R)2, H, NO2, nižší -och3, CN, -och3 H, -OR3, N02,
-C (0) N (R4) 2, alkyl, nižší -H, halogén, halogén,
-co2r3, alkylaryl, NH2 a N02 -(CH2)2aryl,
halogén, nižší alkoxy, - (CH2)2NH-
-S (O)2NR42, nižší aryl, -S(0)2_
nižší alkyl, perhalogén- NHR7, -CN,
nižší ali- alkyl, halo- -N (R4)
cyklus, gén, -CH2NHR4,
nižší alke- -C (0) N (R4) 2,
nyl, nižší -S (O)2NHR4,
alkinyl, -OH, NH2 a
nižší perhalogén- alkyl, nižší halogén- alkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylén-OH, -OR11, -CR22- NR+, -CN, -c(S)nr42, -OR2, -SR;, -n3, no2, -NHC(S)NR42, -NR18C(O)R2 a -cr22cn NHC(0)R2
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
J3 -H, -N(R4)2, H, NO2, nižší -OCH3, CN, nie halogén H, -OR3, N0:,
-C (0) N (R4) 2, alkyl, nižší -H, halogén, alebo alkenyl halogén,
-CO2R3, alkylaryl, NH2 a NO2 - (CH2) 2aryl,
halogén, nižší alkoxy, - (CH2) 2nh-
-S(O)2NR42, nižší aryl, -S(O)2.
nižší alkyl, perhalogénalk NHR3, -CN,
nižší ali- yl, halogén, -N(R4)2
cyklus, niž- -CH2NHR4,
ši alkenyl, -C(O)N(R4)2,
nižší -S (O)2NHR4,
alkinyl, -OH, NH2 a
nižší perhalogén- alkyl, nižší halogén- alkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylén-OH, -OR11, -CR22NR42, -CN, -C(S)N(R4)2, -OR2, -SR2, -n3, no2, -NHC(S)N- - (R4) 2, -NR18C(O)R2 a -cr22cn NHC(0)R2
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
J4 -H, -N(R4)2, H, NO2, nižší -och3, CN, nie halogén H, -OR3, N02,
-C(O)N(R4)2, alkyl, nižší -H, halogén, alebo alkenyl halogén,
-co2r3, alkylaryl, NH2 a N02 -(CH2)2aryl,
halogén, nižší alkoxy, -(CH2)2NH-
-S (0) 2N (R4) 2, nižší aryl, -S(0)2.
nižší alkyl, perhalogénal- NHR7, -CN,
nižší alke- kyl, halogén, -N(R4)2
nyl, nižší -CH2NHR4,
alkinyl, -C (0) N (R4) 2,
nižší -S (0) 2nhr4,
perhalogén- -OH, NH2 a
alkyl, nižší halogén- alkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylén-OH, -OR11, -CR:2N(R“)2, -cn, -C (S) N (R4) 2, -OR2, -SR2, -n3, no2, -NHC(S)N- - (R4) 2, -NR18C(O)R2 a -cr22cn NHC(O)R2 1
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
J5 -H, -N(R4)2, H, NO,, nižší -OCH3, CN, nie halogén H, -OR3, N0;,
-C(0)N(R4)2, alkyl, nižší -H, halogén, alebo alkenyl halogén,
-co2r3, alkylaryl,. N02 a CH2NHR4 - (CH,),aryl,
halogén, nižší alkoxy, -(CH2)2NH- ,
-S (0) 2N (R4) 2, nižší aryl, -S(0)2.
nižší alkyl, perhalogénal- NHR7, -CN,
nižší alke- kyl, halogén, -N (R4) 2
nyl, nižší -CH2NHR4,
alkinyl, -C (0) N (R4) 2,
nižší -S(0),NHR4,
perhalogén- -OH, NH, a
alkyl, nižší halogénal- kyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylén-OH, -OR11, -CR2,. N(R4)2, -CN, -C (S) N (R4),, -OR2, -SR2, -n3, no2, -NHC(S)N- - (R4) 2, -NR16C(O)R2 a NHC(0)R2
-cr22cn
100
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
J6 -H, -N(R4)2, H, NO2, nižší -och3, CN,
-C (0) N (R4) 2, alkyl, nižší -H, halogén
-CO2R3, aryl, nižší a nižší.
halogén, alkylaryl, alkyl
-S (0) ,N (R4) 2, nižší alkoxy,
nižší alkyl, nižší
nižší alke- perhalogénal-
nyl, nižší kyl, halogén,
alkinyl, -ch2nhr4,
nižší -C (0) N (R4) 2,
perhalogén- -S(O)2NHR4,
alkyl, nižší -OH, NH2 a
halogénal- kyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkylén-OH, -OR11, -CR22N(R4)2z -cn, -C (S) N (R4) 2, -OR2, -SR2, -n3, no2, -NHC(S)N- -(R4)3, -NR19C(O)R2 a -CR22CN NHC(O)R2
w3 -H, alkyl -H
101
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D Markushova skupina E
W' ' -H, alkyl, -H, -R3, -H, alkyl, Rovnaké ako W2 -H
arylalkyl, aryl, substi- arylalkyl,
alicyklus, tuovaný aryl, alicyklus,
aryl, sub- heteroaryl, a aryl, sub-
stituovaný substituovaný stituovaný
aryl, hete- heteroaryl aryl, hete-
roaryl, roaryl,
substituo- substituo-
vaný hetero- vaný hete-
aryl, 1-al- roaryl
kenyl a
1-alkinyl
x3 C N
C N
x5 C N
102
V nasledovných príkladoch zlúčenín sa predpokladajú nasledovné proliečivá:
Acyloxyalkylestéry;
Alkoxykarbonyloxyalkylestery;
Arylestery;
Benzylestery a substituované benzylestery;
Estery obsahujúce disulfid;
Substituované (1,3-dioxolen-2-on)metylestery;
Substituované 3-ftalidylestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a formy chránené na hydroxylovej skupine;
Cyklické [2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl]diestery a formy chránené na hydroxylovej skupine;
Cyklický (1-arylpropán-l,3-diyl);
Monoarylester N-substituovaného monofosforamidátu;
Bis ω-substituované laktónestery; a zmesové estery vznikajúce možnými kombináciami už uvedených esterov;
Predpokladajú sa aj nasledovné zlúčeniny:
Bis(pivaloyloxy)metylestery;
Bis(izobutyryloxy)metylestery;
Cyklické [1-(3-chlórfenyl)propán-1,3-diyl]diestery;
Cyklický [1- (3,5-dichlórfenyl)propán-1,3-diyl]diester;
Cyklický [1-(3-bróm-4-fluórfenyl)propán-1,3-diyl]diester;
Cyklický [2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl]diester;
Cyklický [2-acetoxymetylpropán-l,3-diyl]diester,
Cyklický [2-metyloxykarbonyloxymetylpropán-l,3-diyl]diester; Cyklické [1-fenylpropán-l,3-diyl]diestery;
Cyklické [1-(2-pyridyl)propán-1,3-diyl)jdiestery;
Cyklické [ 1-(3-pyridyl)propán-1,3-diyljdiestery;
Cyklické [1-(4-pyridyl)propán-1,3-diyljdiestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a ich formy chránené na hydroxylovej skupine;
103
Bis(benzoyltio)metylestery;
Bis(benzoyltio)etylestery;
Bis(benzoyloxy)metylestery;
Bis(p-fluórbenzoyloxy)metylestery;
Bis(6-chlórnikotinoyloxy)metylestery;
Bis(5-brómnikotinoyloxy)metylestery;
Bis(tiofénkarbonyloxy)metylestery;
Bis (2-furoyloxy)metylestery;
Bis(3-furoyloxy)metylestery;
Difenylestery;
Bis(4-methoxyfenyl)estery;
Bis(2-methoxyfenyl)estery;
Bis(2-ethoxyfenyl)estery;
Mono(2-ethoxyfenyl)estery;
Bis(4-acetamidofenyl)estery;
Bis (4-acetoxyfenyl)estery;
Bis (4-hydroxyfenyl)estery;
Bis(2-acetoxyfenyl)estery;
Bis (3-acetoxyfenyl)estery;
Bis(4-morfolinofenyl)estery;
Bis [4- (1-triazolofenyl)]estery;
Bis[3-(N,N-dimetylamino)fenyl]estery;
Bis(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)estery; Bis (3-chlór-4-met hoxy).benzylestery;
Bis(3-bróm-4-methoxy)benzylestery;
Bis(3-kyano-4-methoxy)benzylestery;
Bis(3-chlór-4-acetoxy)benzylestery;
Bis(3-bróm-4-acetoxy)benzylestery;
Bis(3-kyano-4-acetoxy)benzylestery;
Bis(4-chlór)benzylestery;
Bis(4-acetoxy)benzylestery;
Bis(3,5-dimetoxy-4-acetoxy)benzylestery;
Bis(3-metyl-4-acetoxy)benzylestery;
Bis(benzyl)estery;
Bis(3-methoxy-4-acetoxy)benzylestery;
104
Bis(β'-hydroxy-3', 4'-ditia)hexylestéry;
Bis(6'-acetoxy-3,4'-ditia)hexylestery;
(3,4-ditiahexán-l,6-diyl)estery;
Bis(5-metyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;
Bis(5-etyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;
Bis(5-terc-butyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;
Bis(5,6,7-trimetoxyftalidyl)estery;
Bis(cyklohexyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(izopropyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(etyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(metyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis (izopropyltiokarbonyloxymetyl)estery;
Bis(fenyloxykarbonyioxymetyl)estery;
Bis(benzyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(fenyltiokarbonyloxymetyl)estery;
Bis(p-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(m-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(o-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(o-metylfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(p-chlórfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(1,4-bifenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis[(2-ftalimidoetyl)oxykarbonyloxymetyl]estery;
Bis(N-fenyl-N-metylkarbamoyloxymetyl)estery;
Bis (2,2,2-trichlóretyl)estery;
Bis(2-brómetyl)estery;
Bis (2-jódetyl)estery;
Bis (2-azidoetyl)estery;
Bis (2-acetoxyetyl)estery;.
Bis(2-aminoetyl)estery;
Bis[2-(N,N-dimetylamino)etyl]estery;
Bis(metoxykarbonylmetyl)estery;
Bis[N,N-di(2-hydroxyetyl)]karbamoylmetylestery;
Bis-(2-metyl-5-tiazolometyl)estery;
O- (3,4-metyléndioxyfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fos foramidáty (-P(O) (O-Fenyl-3,4-metyléndioxy) (NHCH(Me)CO2Et) ;
105
Ο-(3,4-metyléndioxyfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]-fosforamidáty (-P(O) (O-Fenyl-3,4-metyléndioxy) (NHC(CH3) 2CO2Et); O-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHCH(Me)CO2Et) ;
O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHCH(Me)CO2M6) ;
O-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NHCH(Me)CO2Et) ;
O-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH(Me)CO2Et) ;
O-(4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NHCH(Me)CO2Et) ;
O-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NHCH(Me)CO2Et) ;
O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NHCH(Me)CO2Et) ;
O-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHC(Me)2CO2Et) ;
O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl-1-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHC(Me)2CO2Me) ;
O-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NHC (Me) 2CO2Et);
O-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHC(Me) 2CO2Et);
0- (4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NHC(Me) 2CO2Et);
0-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]-fosforamidáty (P(0) (0Ph-4-NHAc) (NHC(Me)2CO2Et);
0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl) etyl] -fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NHC (Me) 2CO2Et) ;
O-fenyl-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NHCH2CO2Et);
O-fenyl-[N-(metoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NHCH2CO2Me);
106
Ο- (3-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH2CO2Et) ;
O- (2-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH2CO2Et) ;
O- (4-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-Cl)(NHCH2CO2Et);
O- (4-acetamidofenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NH-CH2CO2Et) ;
0- (2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NHCH2CO2Et) ;
Ďalej sa predpokladajú nasledovné deriváty:
Bis(pivaloyloxy)metylestery;
Bis(izobutyryloxy)metylestery;
Cyklické [1-(3-chlórfenyl)propán-1,3-diyl]diestery;
Cyklický [1,3,5-dichlórfenyl)propán-1,3-diyl]diester;
Cyklický [1-(3-bróm-4-fluórfenyl)propán-1,3-diyl]diester;
Cyklický (2-hydroxymetylpropán-l, 3-diyl)ester;
Cyklický (2-acetoxymetylpropán-l,3-diyl)ester;
Cyklický (2-metyloxykarbonyl.oxymetylpropán-l, 3-diyl) ester; Cyklický (2-cyklohexylkarbonyloxymetylpropán-l,3-diyl)ester; Cyklické [fenylpropán-1,3-diyl]diestery;
Cyklické [1-(2-pyridyl)propán-1,3-diyl)]diestery;
Cyklické [1-(3-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;
Cyklické [1-(4-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexán-l, 3-diyl]diestery ,a ich formy s chránenou hydroxylovou skupinou;
Bis (benzoyltio)etylestery;
Bis(benzoyloxy)metylestery;
Bis(p-fluórbenzoyloxy)metylestery;
Bis (6-chlórnikotinoyloxy)metylestery;
Bis(5-brómnikotinoyloxy)metylestery;
Bis (tiofénkarbonyloxy)metylestery;
Bis (2-furoyloxy)metylestery;
Bis(3-furoyloxy)metylestery;
107
Difenylestery;
Bis(2-metylfenyl)estery;
Bis(2-metoxyfenyl)estery;
Bis(2-etoxyfenyl)estery;
Bis(4-metoxyfenyl)estery;
Bis(3-bróm-4-metoxybenzyl)estery;
Bis (4-acetoxybenzyl)estery;
Bis(3,5-dimetoxy-4-acetoxybenzyl)estery;
Bis (3-metyl-4-acetoxybenzyl)estery;
Bis(3-metoxy-4-acetoxybenzyl)estery;
Bis(3-chlór-4-acetoxybenzyl)estery;
Bis(cyklohexyloxykarbonyloxymetyl) estery;
Bis (izopropyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(etyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(metyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis (izopropyltiokarbonyloxymetyl)estery;
Bis(fenyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis (benzyloxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(fenyltiokarbonyloxymetyl)estery;
Bis(p-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(m-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(o-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(o-metylfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis(p-chlórfenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis (1,4-bifenoxykarbonyloxymetyl)estery;
Bis[(2-ftalimidoetyl)oxykarbonyloxymetyl]estery;
Bis(6-hydroxy-3,4-ditia)hexylestery;
Cyklické (3,4-ditiahexán-l,6-diyl)estery;
Bis(2-brómetyl)estery;
Bis(2-aminoetyl)estery;
Bis(2,2-diaminoetyl)estery;
0-(3,4-metyléndioxyfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(O-Fenyl-3,4-metyléndioxy)(NHCH(Me)CO2Et);
O-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH*CH(Me)CO2Et) ;
108
Ο-(3,4-metyléndioxyfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]-fosforamidáty (P(O) (O-Fenyl-3,4-metyléndioxy) (NHC(CH3)2CO2Et); O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH*CH(Me)CO2Me) ;
O-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH*CH(Me)CO2Et) ;
O-(2-chlórfenyl)- [N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH*CH(Me)CO2Et) ;
O-(4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH*CH(Me)CO2Et) ;
O-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NH*CH(Me)CO2Et) ;
O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NH*CH(Me)CO2Et) ;
O-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Et);
O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Me) ;
O-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NHC(Me) 2CO2Et);
O-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHC(Me) 2CO2Et);
O-(4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NHC (Me) 2CO2Et) ;
O-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]-fosforamidáty (P(O) (OPh-4-NHAc) (NHC(Me) 2CO2Et);
O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)-etyl]fosforamidáty (P(O) (OPh-2-CO2Et) (NHC(Me) 2CO2Et);
V už uvedených proliečivách znamená hviezdička (*) na atóme uhlíka konfiguráciu L.
O-fenyl-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NHCH2CO2Et);
O-fenyl-[N-(metoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh) (NHCH2CO2Me);
109
O-(3-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH2CO2Et);
O-(2-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH2CO2Et) ;
O-(4-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty |(-P(O) (OPh-4-Cl) (NHCH2CO2Et) ;
O-(4-acetamidofenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NHCH2CO2Et);
O-(2-etoxykarbonyifenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et) (NHCH2CO2Et) .
Medzi príklady zlúčenín všeobecného vzorca I patria farmaceutický prijateľné soli a proliečivá zlúčenín uvedených v nasledovných tabuľkách 1 a 2 (vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady):
110
TähiTte 1
Tônite) 11
zlúč. číslo L XJ x4 XJ J2 ľ r r M-l zistené HPLC Rt
1.01 Ll C c c K NO, H NO, H 313 5.30'
1.02 Ll c c c NH, NO2 H NO, H 323 5.58'
1.03 Ll c c c MeO H H Cl H 287 5.71'
1.04 L1 c c c Cl H H Cl H 291/293 6.27'
1.05 L1 c c c SOjNHMe H H cf3 H 384 5.82'
1.06 Ll c c c SO,NHMe H H Cl H 350 5:43'
1.07 Ll c c c SO,NHMe H H H H 316 5.25’
1.08 Ll c c c SO,NH(n-Pr) H H Ξ H 378 6.12'
1.09 L1 c c c OH H H H H 239 3.97
1.10 L1 c c c H Me H Me H 251 6.10'
1.11 Ll c c c H Br H 301/303 5.90’
1.12 Ll c c c H H NHZ H H 238 4.64'
1.13 L1 c c c MeO H Cl MeO H 317 6.00' j
1.14 Ll c c c C(O)NHCH, -í4-C]Ph) H H H H 390 6.12'
1.15 Ll c c c C(O)NHCH, -CH,(4- ClPh) H H H H 404 6.42'
1.16 Ll c c c SO,NHBn H H H H 392 6.17’
1.17 L1 c c c so,nh2 H H H H 302 4.44'
1.18 L1 c c c Me Me Me Me Me 293 5.08f
1.19 L1 c c c CO,Et CO,Ef H H H 367 6.00'
120 L1 c c c H Me . NHAc H H 294 4.12'
121 L1 C c c Cl . H C1 H Me 305/307 6.66'
122 L1 c c c CO,Me H OH H H 297 4.71’
123 Ll c c c C(O)NH2 Me H H 280 6.29'
124 Ll c c c CO,Et H OH H H 311 5.56’
125 Ll c c c H H NO, H H 268 4.81'
126 Ll c c c C(O)NH(2,4áixluor -Ph) H H H H 378 5.56’
127 L1 C c c H Cl H a H 291/293 6.43'
123 L1 c c c H OH H H H [ 239 4.41'
111
L6
Tákulka. 1 1
zlúč. číslo L X4 x4 XJ ŕ ľ4 r J0 M-l zistaTÉ HPLC Rt
139 LI C c c H CO,H H Br H 345/347 537’
1-30 LI C c c MeO MeO H CHO H 311 5.12'
131 LI cl c c NO, 1 H H H H 268 4.78'
132 LI C c c Ph H H H H 299 6.75'
133 LI C c c CO,Et H H H H 295 532'
1-34 LL c c c H Br H H 301/303 6.01'
' 135 LI c c c H C(O)Et H H H 279 4.54'
136 LI c c c MeO H H CN H 278 5.18'
137 LI c c c Et H H H H 251 5.13’
138 LI c c c NO, H H H Me 282 5.76’
1-39 LI c c c H H NHAc H H 280 3.94'
1.40 LI c c c Me Me Me. Me H. 279 7.07
1.41 LI c c c tí Ph H H H 299 7.02'
1.42 Ll c c c so,nh2 H H a H 336 537' j
1.43 LI c c c H H NHC(O)- CH,- (pyr olidín1-yD H H 349 5.06’
1.44 Ll c c c H Me Me H H 251 5.10'
1.45 Ll c c c NO, H NO, H H 313 5.59' j
1.46 Ll c c c H CH,NH2 H H H 252 2.35'
1.47 Ll c c c H F NH, H H 256 5.08'
1.48 Ll c c c H CHjOH H H H 253 4.52'
1.49 Ll c c c Br H H H 301/303 5.72’
130 Ll c c c CH,CH,O'H H H H H 267 1 5·51' !
131 Ll c c c H C(O)NH2 H H 266 i 3.61'
132 Ll c c c H H CN H H 248 j 3.64'
1 -53 Ll c c c H CN H H H 248 i 338'
134 Ll c c c CN H H H H 248 | 4.96’
135 Ll c c c H no2 NH, H H 2S3 | 5.01'
136 Ll c c c i-Pr H H H H 265 | 6.86'
137 Ll N c c Cl žiadny nh2 H H 273 | 3.98’
112
HO—P—[U J— ŕ ŕ vjTL 1 H J A/N o Λ Λ -O. ^O. ĽS 1 — l
HO -x· j’ - 0 U1 0 . ·Ν· -- -K- - J i - L3 H U4 n US — i L’
Tabuľka 1 I I I 1
rliíň- číslo L XJ r XJ ŕ r ľ r M-l zistené HPLC Rt
1.59 L1 cl c c NH2 j H H Cl H 272 5.44’
1.60 Ll c c- c H Cl | H F H 275 5.08'
1.61 Ll c c c MeO H H CN H 278 5.44’
1.62 Ll c c c Me H H NOz H 282 5.88’
1.63 Ll c c c H no2 H F H 286 4.68'
1.64 Ll c· c c NHi H H COjMe H 296 5.18'
1.65 Ll c c c MeO H H NOj H 298 5.52'
1.66 Ll c c c Cl H H CF; H 325 5.42'
1.67 Ll c c c CF3 H H cf3 H 359 5.78'
2.01 Ll c c c H H F H H 241 5.09'
2.02 L1 c c c Cl H Cl H H 291/293 6.48'
2.03 Ll c c c H NHj H COzMe H 2.96 3.51'
3.01 Ll c c c H NHZ Br H H 316/318 4.72’
4.01 Ll c c c H CH,NH- CH,(2- feranyľ) H H H 332 4.10'
4.04 Ll c c c OMe H H CHzNHCHz (2-furanyl) H 362 4.24'
4.05 Ll c c c H CH,NH- (CWh H H H 356 4.48'
. 4.07 Lľ c c c OMe H H CHzNH' (CHÁzPh H 386 . 4.70'
4.08 Ll c c c H CHzNH- CHzCH- (OffiCH, H H H 310 4.56' i 1 1
4.09 Ll c c c OMe H H CHzNHCHz -CH(OH)- CH, H 340 i 3.86'
4.12 Ll c c c H CH,NH- (fl’Pr) H H H 324 i 3.72' i t
4.13 Ll c c c MeO H H CH,NH- (n-Pr) H 324 i 3.98'
4.14 Ll c c c MeO H H CHzNH- cyAlopropyl H 322 : 3.92' 1
4.15 Ll c c c H CHíNH- cyklo- urooyl H H H 292 i 3.67’ I
113
ο II HO—P—[L]— HO Ír J* J1 L1 Ľ 0 L3 H L4 J LS L7
TähJka l
3iúč. oäIo L x1 x4 XJ J2 J4 JJ M-l zi.^hpnp HPLC Ri
4.18 LI c c c H ch2nh- CH2CH- (OH)CH,- OH H H H 326 4.17’
4.19 LI c c c MeO H H CHjNHCH, -CH(OH)- CHjOH H 356 3.69'
4^2 LI c c c H CH2NH- CH,Ph H H H 342 4.40'
427 LI c c c H CHiNH- (CHÚsPh H H H 370 4.70’
428 LI c c c MeO H H CILNH- (CH,)3Ph H 400 4.90’
420 LI c c c H CH,NH- ji-hexyi H H H 336 4.69'
422 LI c c c H CHjNH- (CH3)4Ph H H H 3S4 4.95'
423 LI c c c H CHjNH- (CH^OM e H H H 324 3.77
426 LI c c c H CHzNH- izoburvl H H H 308 3.94’
427 LI c c c OMe H H OHzNH- izobutvl H 338 420'
429 LI c c c H CHjNH- CH- (CH,OH)Et H H H 324 3.72'
4.40 LI c c c OMe H H CHzNHCH- (CH,OH)Et H 354 3.96’ ·
4.43 LI c c c MeO H H CHiNH- (CHz)2- OíCH,),OH H 370 3.85'
4.46 LI c c c MeO H H CHzNHPh H 358 528’·
4.47 LI c c c H H H QELNHPh H 328 6.10'
4.48 LI c c c MeO H H CH,NH(4hydroxyf enyl) H 374 5-58'
4.49 LI c c c MeO H H CHzNH(4amŕnn fény D H 373 4.16’
420 LI c c c MeO H H CH,NH(4- acetamido- fenyl) H 415 428'
114
Ο HO-p_[L}- ΗΟ J* y -J4 .-1 Q z~^· X λΖ a á 13 i_—_i
- 0 L1 U L3 H L4 J LS -y T ^ 4 L7
Thhilka 1
zlúč. čísi n L XJ x4 Xä F JJ r J° M-l □staré HPLC Rt
4J1 Ll C c c MeO H H CH2N(Ac)(4-an-iinnf envl) H 415 4.29’
4 ô2 Ll C c c H H H CHjNH- (CH2)i-OEt H 324 3.82’
4.53 Ll C c c H H H CH,NH- (benzo- triazol-5-yl) H 369 5.30’
4.54 Ll C c c H H H H CH2(3,4- tetyléid ioxyanil- ine-N-yl) 372 4.47’
4.55 Ll c c c H H MeO H CH2(3,4rretylérí ioxyanilin -N-yl) 402 5.44’
4.56 Ll c c c MeO H H CH,NH- (3,4,5- trimetíoxy- ŕenyľ) H . 448 4.90’
5.03 Ll c c c H C(O)NH(242hydioxyet vl)- fenyl) H H H 386 5.52’
5.04 Ll c c N H CfO)NH- (2-<2- hydroxyert yl)- fenvl) H žiadny H 387 7.00’
5.07 Ll c c c H H C(O)NH- (3- (hydroxy- H H 372 6.66’
5J.0 Ll c c c C(O)NH- (qmn-olm-3- .yl) H H H 393 4.42’
5.13 Ll c c c C(O)NH- (4-h.ydroxy- fenyl) H H H H 358 4.62’
5.14 Ll c c c C(O)(3> meCylen dioxyanílinyl) H H H H 386 5.50’
115
0 HO-Ρ-ϋί- HO Y J1 J5 “ i- L1 L2 H L3 H U4 U ,Ť\/Oy LS i L7
Tähilka 1
zlúč. číslo L x3 x* x3 J2 ŕ r J3 M-l zastané HPLC Rl
5.15 Ll c c c H H C(O)(3,4- TEtyléd ioxy- anflmvl) H H 386 5.89'
5.16 Ll c c c C(O)NH- ((4-C(O)- NHjFCä) H H H H 385 4.34'
5.19 Ll c c c C(O)NH- (CEj)j(ten- butyľ) H H H H 350 6.04'
531 Ll c c c C(O)NH- n-pentyl H H H H 336 5.72*
5.22 Ll c c c C(O)NH- n-hexyl H H H H 350 5.96'
5.23 Ll c c c C(O)NH- (CH2)2Ph H H H H 370 5.83''
52.Ί Ll c c c C(O)NH- (CH&Ph H H H H 384 638'
539 Ll c c c C(O)NH- (CH2)JPh H H H H 398 6.70’
531 Ll c c c C(O)NH- (CH2)2OH H H H H 310 3.57’
533 Ll c c c C(O)NH- (CH&O- (CH2)2OH H H H H 354 3.84'
535 Ll c c c C(O)NH- (CHÚzNH, H H H H 309 2.50'
536 Ll c c c H C(O)NH- (CH,)2NH, H H H 309 3.45’
538 Ll c c c C(O)NH(CHÚ2(mor f olmN-yl) H H H H 379 3.26'
539 Ll c c c H C(O)NH- (CHúj-, (mor f olm. -N-yl) H H H 379 3.66'
5.40 Ll c c c C(O)NH- práeronyl H H H H 400 5.46'
5.41 Ll c c c H C(O)NH- piperonyl H H H 400 5.82'
5.43 Ll c c c C(O)NHCH, -(tetrahydro- H H H H 350 5.97'
116
HO—P—[L J— HO b- j’ 'j3 -J4 LI <-* q 13 H L4 LB ^4 L7
Täxúkil
zlúč. číslo L X4 x1 X ŕ ľ J4 J4 M-l zisťme HPLC Rt
fuián-2-yl)
5.44 LI C c c H C(O)NH- CHr (teiahydro furan-2-yl) H H H 350 5.71’
5.45 LI C c c H H C(O)NH- CHr (tetrahydro furan-2-yl) H H 350 4.58'
5.48 LI N c c H žiadny H C(O)NH- CHí- (tetrahydro- foran-2-yl) H 351 4.161
5.49 LI C c c H C(O)NH- (cyXlo- hexyl) H H H 348 6.40'
501 LI C c c C(O)NH- CHiC(O)NH 2 H H H H 323 3.43*
532 LI C c c C(O)N(Me)- CHj(6- mebyl-2- pvridyl) H H H H 385 4.14'
533 LI c c c C(0)(moifo iŕnamd) H H H H 336 4.49'
6.01 LI c c c H NHC(O)(3Br- fenyl) H CO2Et H 492/494 6.58'
6.02 LI c c c H NHČ(O)(3- Br- fenyl) H COyl-Pr H 506/508 6.63'
6.03 LI c c c H NHČ(O)(3- Br- fenvl) H COr-n-Bu H 520/522 6.93'
6.04 LI c c Q H ŇHC(O)(3- Br- fenyl) H COHCH’Jr OMe H 522/524 6.58'
6.05 LI c c C H NHC(O)(3Br-f .envl) H C0v*CHy cyklobutvl H 532/524 7.00'
8.02 L2 c c c H Br H H H 292/294 4.58'
8.03 L2 c c c H Br MeO H H 322/324 j 4.64'
8.04 L2 c •c c H Br H Br H 370/3727 374 5.33'
8.05 L2 c c c □ H H Br H 326/328 j 4.88’
8.06 L2 c c c OH 1 α H Cl H 298/200 | 5.99'
117
Ihtailte. 1 |
zlúč. číslo L XJ x4 XJ J2 r r r M-l dstaié HPLC Rt
8.07 L2 C c c H H Br H H 292/294 4.38' I
.8.08 L2 C c c H H Me H H 228 4.36'
8.09 L2 C c c Me H Br H H 306/308 4.97'
8.10 L2 C c c H H I H H 340 5.07'
8.13 L2 C c c H I H H H 340 5.04'
8.14 L2 c c c H NO, H NOj H 304 3.92'
9.01 L2 c c c NH, Cl H H H 263 4.48'
10.01 L3 c c c H H Br H H 292/294 4.91'
10.02 L3 c c c OH H H NO, H 275 4.54'
10.03 13 c c c OH H H H H 230 i 4.96’ 1
10.04 L3 c c c Cl H Cl 283 | 5.70'
10.05 L3 c c c H Me H Me H 242 1 5.13' 1
10.06 13 c c c H Cl Me H H 262 I 530'
10.07 13 c c c H Cl H H H 248 j 4.82'
10.08 13 c c c H I H H H 340 53ff
10.09 L3 c c c NH, H Cl Cl H 297/299 1 4.44' 1
10.10 13 c c c H H Cl H H 248 I 4.90'
10.11 13 c c c H H F H H 232 i 430' 1
10.12 13 c c c H H I H H 340 | 5.44’
11.01 L4 c c c MeO H Cl H H 279 I 5.2ľ
11.03 L4 c- c c H Me H H H 229 | 4.30'
11.04 L4 c c c H H F H H 233 I 4.00’ 1
11.05 L4 c c c MeO H H Cl H 279 1 436' 1
11.06 L4 c c c Ph H H H 1 H ’ 291 | 6.04'
11.07 L4 N c c H žiadny H Br i H 294/296 | 4.33'
11.08 L4 N c c Cl žiadny Cl H H [ 284/286 ; 3.40'
12.01 L4 C c c OMe Br H H 1 H 323/325 4.93'
13.01 L5 c c c H MeO Br H 1 H 309/311 j 5.24'
13.02 L5 c c c H NO, H NO, H 291 j 434' 1
15.01 L6 c c c NH, H t-butyl H H 258 I 4.45'
16.01 L7 c c c H H H H H 181 | 3.75’
118
T±ulka 2
J1 0 G* 11 /Sľ G H°rL^ ? 4 V vO- “ C) L1 y H Ľ C ) L4O L5
IätiíU-a 2
zlúč. číslo L G- GJ G“ ŕ r r ľ M-l zisf-pnó HPLCRt
1.58 Ll C S C H žiadny H CS3 243 5.38
4.02 Ll C S C ch2nhch2 (2-fuianyľ) žiariry H H 338 4.03'
4.03 . Ll 0 Č C žiadry ch2nhch, (2-ftnanyl) H H 322 3.46’
4.06 Ll 0 C C žiadry ch2nh- (CH,)2Ph H H 346 4.14'
4.10 Ll C • S C CH2NHCH,- CH(OH)CH3 žiadny H H 316 3.52’
4.11 Ll 0 c C žiadny CHzNHCH^ CHÍOH)CH3 H H 300 4.04'
4.16 Ll C s C ch2nh- cyklopropyl žiadny H H 298 3.70'
4.17 Ll C s c CHjNHCHjCH- (OH)CH2ÔH žiadry H H 332 4.03'
420 Ll 0 c c žiadry CH2NHCHr CH(OH)- CH-OH H H 316 3.53’
421 Ll 0 c c žiadny CH2NHCHzPh H H 332 3.91'
423 Ll 0 c c žiadny CH,NH- (CH2)3OH H H 300 3.99'
424 Ll C s c CHZNH- (CH2)3OH žiadry H H 316 3.42’
425 Ll 0 c c /žiadry CHZNE- (n-pentyl) H H 312 4,12'
426 Ll 0 c c žiadny CH2NH- (CíĹjjPh H H 360 4.49'
429 Ll 0 c c žiadry CH2NH-n-hexyl H H 326 4.48'
421 Ll 0 c c žiadny CHZNH- (CH,)4Ph H H 374 4.73'
424 Ll C s c CH2NH- (CHÚjOMe žiadry H H 330 3.89'
425 Ll 0 c c žiadny CHzNH- (CHjjjOMc H H 314 4.04’
428 Ll 0 c c žiadny CH2NH-itobinyl H H 298 426'
4.41 Ll 0 c c žiadny CH,NHCH- (CH,OH)Et H H 314 4.46’
119
0 HO-P—(LJ- HO r -<sí / J5 s v 0 Ľ1 12 0 íľlY L4 0 L5 \
Thhťlka 21 I
zlúč. číslo L G1 G1 G“ J* ŕ ŕ ľ M-l risťflnÁ EPLCRt
4.42 Ll 0 c c žiady CHiNEíCHí)^ N/Ei), H H 341 3.61'
4.44 Ll 0 c c žiady CH2NH(CHj)i- O(CH,),OH H E 330 3.46'
4.45 Ll 0 c c žiady CHjNE(ČHi)r terr-butvi H H 326 4426’
5.01 Ll C s c C(O)NE(2-{2hydroxyefc yi)fenvi) žiady H H 392 5.17'
5.02 Ll C s c C(O)N(Me)- CH,(2-fcrvľ> žiady H E 366 5.23'
5.05 Ll 0 P c žiady C(O)NE(2-{2- hyóroxyeoyl)- feavi) H E 376 5.17’
5.06 Ll C s c C(O)NH(3-(hydroxymre vi) f .eavlY žiady H E 378 6.5 6'
5.08 Ll C s c C(O)NH- (quinolin-8-yi) žiady H E 399 4.53'
5.09 Ll C •S c C(O)NH- (qumolin-3-yl) žiady H E 399 5.49'
5.11 Ll c s c C(O)NH- (3-caibamoyl- ftfnvľ) žiady H H 391 4.79'
5.12 Ll c s c C(O)NH(4hydioxy fenyl) žiady H E 364 4.70'
5.17 Ll c s c C(O)NK- cyKlopronyl žiady H E 312 4. Iď
5.18 Ll c s c C(Ó)NH-íen- butvl žiady H H 328 5.12'
5.20 Ll c s c C(O)NH- (CHú’(terc-butyl) žiady H E 356 Ó.06’
5.23 Ll c s c C(O)NH-n-hexyl žiadny H E 356 6.42'
5424 Ll c s c C(O)NEBn žiady H E 362 5.57
526 Ll c s c C(O)NH- (CH^Ph žiady H E 376 5.38'
5-28 Ll c s c C(O)NH- (CH,)3P1i žiady H E 390 6.26’
5-30 Ll c s c C(O)NK- (CH,)J»h žiady H E 404 6.56'
5432 Ll c s c C(O)NH- (CH,)2OH žiady H E 316 3.57
120
HO-P-fUJ-XO^ HO y v L1 L2 o L4 0 L5
ΊΒύϋίά. 2
zlúč. číslo L ď GJ G4 ?- ľ' r M-l zistané HPLCRt
534 Ll C S C C(O)NH. (CH,)jOEt žiadry H H 358 4.38’
537 Ll C S C C(O)NH- (CH,)2NH, žiadry H H 315
5.42 Ll S C C žiadry C(0)NH- piperonvl H H 406 5.36’
5.46 Ll C S C C(0)NHCHr (teirahydroŕuran- 2-yD žiadry H H 356 4.54’
5.47 Ll S C c žiadry C(O)NHCHr (tetrahydrofuran- 2-yľ) H H 356 4.53’
5.5 Ll C S c C(O)NH- (cyklohexyľ) H H H 354 5.36’
7.01 Ll 0 C N žiadry Me žiadry izobutyl 284 5.04’
8.01 L2 0 c C žiadny Br H H 282/284 3.72’
8.11 L2 C. 0 c H žiadry H H 204 4.13’
8.12 L2 S c c žiadny Br H H 298/300 4.62’
11.02 L4 0 c c žiadny Br H H 283/285 2.39’
14.01 L5 s c N žiadry Cl žiadry Cl 276/278 426’
121
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I
Syntéza zlúčenín podľa predkladaného vynálezu typicky zahŕňa niektoré alebo všetky nasledovné všeobecné kroky uvedené v nasledovnej schéme: (a) kondenzácia fosfonátového fragmentu (la alebo 1b) s arylovým alebo heteroarylovým kruhovým fragmentom (2a alebo 2b, v tomto poradí); (b) v prípade potreby modifikácia kondenzovanej molekuly; (c) odstránenie ochrannej skupiny z diesteru fosfonátu (3), pričom vznikne kyselina fosfónová (4); a (d) príprava fosfonátového proliečivá.
o
R'O-P—[L]—B + A—R5
O
R'O-P-B' + A'—[L]-Rs
RO
1a
R'O
2b (c)
R5 =
II (d)
HO-P—I LJ— R’ HO í / g-,g’ o
11 5
RY-P-[L]— R
R1Y
I
J6 J5 (a) Kondenzácia fosfonátového fragmentu (1) s arylovou skupinou (2)
Ak je to vhodné, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa výhodne pripravia prostredníctvom konvergentného syntetického prístupu zahŕňajúceho kondenzáciu fosfonátovej zložky s arylovou alebo heteroarylovou kruhovou zložkou.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I je obzvlášť vhodná
122 kondenzačná reakcia katalyzovaná prechodným kovom, ako je Stilleho a Suzukiho reakcia (Farina a kol., Organic Reactions, Vol. 50, Wiley, New York, 1997; Suzuki, Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, str. 49-97). Kondenzačná reakcia medzi zlúčeninou 1 (kde B je výhodne Bu3Sn) a zlúčeninou 2 (kde Ά je napríklad atóm jódu, brómu alebo trifluórmetylsulfonát) za katalýzy paládiom, vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca 3, kde L je napríklad 2,5-furanylová skupina. Rovnaký typ kondenzácie medzi zlúčeninou 1 (kde B je výhodne atóm jódu) a zlúčeninou 2 (kde A je B(OH)2 alebo Bu3Sn) sa môže použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde L je napríklad 2,5-furanylová skupina.
Reaktanty všeobecného vzorca 2, ktorými sú buď arylové alebo heteroarylové zlúčeniny, sú buď komerčne dostupné alebo sa ľahko pripravia použitím známych postupov. Kondenzačné činidlá 1 sa takisto pripravia použitím postupov, ktoré sú v oblasti organickej chémie známe. Ak je napríklad L 2,5-furanylová skupina, kondenzačné činidlo 1 sa pripraví z furánu použitím organolítnych techník. Po lítiácii furánu pomocou známych postupov (napríklad n-BuLi/TMEDA, Gschwend, Org. React. 26, 1 (1979)) nasleduje adícia fosforylačného činidla (napríklad C1PO3R2) , pričom sa získajú 2-dialkylfosfonofurány (napríklad 2-dietylfosfonofurán). Syntéza 2,5-disubstituovaných furánových stavebných blokov sa môže ukončiť lítiáciou 2-dialkylfosfonofuránu (napríklad 2-dietylfosfonofuránu) vhodnou bázou (napríklad LDA), po ktorej
I nasleduje zachytenie generovaného aniónu elektrofilom (napríklad tributylcínchloridom, triizopropylborátom alebo jódom), pričom vznikne 5-funkcionalizovaný 2-dialkylfosfonofurán (napríklad 5-tributylstannyl-2-dietylfosfonofurán, kyselina 2-dietylfosfonofurán-5-boritá alebo 5-jód-2-dietylfosfonofurán, v tomto poradí) .
Predpokladá sa, že opísané spôsoby syntézy derivátov furánu sa môžu buď priamo alebo s určitými úpravami použiť na syntézu rôznych iných vhodných medziproduktov, ako sú estery aryl123 fosfonátov (napríklad tienylfosfonátesterov, fenylfosfonátesterov alebo pyridylfosfonátesterov).
Známe reakcie na prípravu amidovej väzby sa môžu použiť na kondenzáciu fosfonátdiesterového stavebného bloku 1 s arylovým alebo heteroarylovým kruhovým medziproduktom 2, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je aminokarbonylová skupina alebo alkylkarbonylaminoskupina. Napríklad kondenzácia arylkarboxylovej kyseliny, výhodne s dietylaminometylfosfonátom, môže viesť k zlúčenine všeobecného vzorca I, kde kruhový fragment začlenený z medziproduktu 2 je arylová skupina a fragment L je skupina -CH2NHC(O)-. Podobne môže substitúcia dietylalkylaminoalkylfosfonátov týmto spôsobom viesť k zlúčeninám, kde fragment L je skupina -R'C (R'')N(R)C(0)-. Alternatívne napríklad kondenzácia arylamínu výhodne s kyselinou dietylfosfonooctovou môže viesť k zlúčenine všeobecného vzorca I, kde kruhový fragment začlenený z medziproduktu 2 je arylová skupina a fragment L je skupina -CH2C(O)NH-. Zlúčeniny s fragmentom L -R'C(R'')C(O)NRsa môžu pripraviť úpravou tohto spôsobu.
Známe reakcie na prípravu esterovej väzby sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde L je alkoxyskupina alebo alkoxykarbonylová skupina (napríklad -CH2C(O)O- alebo -CH2OC(O)-). Napríklad ak je fragmentom zlúčeniny 2 arylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou (napríklad derivát fenolu) , môže sa acylovať dietylfosfonoacetylchloridom v prítomnosti bráneného amínu, ako je trietyiamín, pričom vzniknú zlúčeniny, kde L je skupina -CH2C(O)O-. Ďalej sa môžu arylacylhalogenidy (napríklad arylacylchloridy) kondenzovať s dialkyl(hydroxyalkyl)fosfonátmi (napríklad dietyl(hydroxy)metylfosfonátom), pričom vzniknú zlúčeniny, kde L je -alkoxykarbonyl(napríklad -CH2OC(O)-).
Známe reakcie na prípravu éterovej väzby sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde L je skupina alkylén-O- alebo skupina alkylén-O-alkylén. Napríklad sa môže sodná
124 soľ fenolu alkylovať dietyl(jódmetyl)fosfonátom alebo výhodne dietylfosfonometyltriflátom, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je skupina -alkylén-O-. Podobne alkylácia sodnej soli arylmetylalkoholu dietyl(jódmetyl)fosfonátom alebo výhodne dietylfosfonometyltriflátom môže poskytnúť zlúčeniny všeobecného vzorca Ϊ, kde L je skupina alkylén-O-alkylén. Alternatívne reakcia dietylhydroxymetylfosfonátu s hydridom sodným a reakcia tejto generovanej sodnej soli s halogér.alkylarylovou zlúčeninou môže poskytnúť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je skupina alkylén-O-alkylén.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde L je alkylová skupina, sa môže fosfonátová skupina zaviesť použitím bežného spôsobu prípravy fosfonátov, ako je Michaelis-Arbuzovova reakcia (Bhattacharya a kol·., Chem. Rev., 81, 415 (1981)), Michaelis-Beckerova reakcia (Blackburn a kol., J. Organomet. Chem., 348, 55 (1988)) a adičná reakcia fosforu na elektrofily (ako sú aldehydy, ketóny, acylhalogenidy, imíny a ďalšie karbonylové deriváty) .
Ak je to vhodné a niekedy výhodné, zlúčeniny všeobecného vzorca 3 sa môžu pripraviť aj z arylových zlúčenín (2b) prostredníctvom zavedenia fosfonátovej skupiny, ako je dialkylfosfonoskupina (napríklad dietylfosfonoskupina). Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde L je 1,2-etinylová skupina sa môžu pripraviť prostredníctvom lítiácie koncovej arylalkínovej skupiny, po ktorej nasleduje reakcia aniónu s fosforylačným činidlom (napríklad CIPO3R2) , pričom vznikne arylakinylfosfonát. Potrebné arylalkíny sa ľahko pripravia použitím bežných postupov. Napríklad sa môžu arylalkíny odvodiť reakciou arylhalogenidov (napríklad jodidov alebo bromidov) alebo triflátov s trimetylsilylacetylénom použitím Sonogashirovej reakcie (Sonogashira; Comprehensive Organic Syntesis, Vol. 3, Pergamon Press, New York, 1991, str. 521-549) a potom odstránením ochrannej trimetylsilylovej skupiny, pričom vzniknú koncové arylalkíny.
125 (b) Modifikácia kondenzovanej molekuly
Kondenzovaná molekula 3 sa môže modifikovať rôznymi spôsobmi. Arylhalogenidy (J2 až J6 sú každá prípadne napríklad Br, I alebo O-triflát) sú vhodné ako medziprodukty a často sa ľahko prevádzajú na iné substituenty, ako sú aryly, olefíny, alkyly, alkinyly, arylamíny a aryloxyskupiny, pomocou kondenzačných reakcií, pričom sa využívajú prechodné kovy, ako je Suzukiho reakcia, Hečkova reakcia alebo Stilleho reakcia (Farina a kol., Organic Reactions, Vol. 50, Wiley, New York, 1997; Mitchell, Syntesis, 1992, 808; Suzuki, Metal Catalyzed Cross-Coupling
Reactions; Wiley VCH, 1998, str. 49-97; Heck Palladium Reagents in Organic Syntesis, Academic Press, San Diego, 1985; Sonogashira; Comprehensive Organic Syntesis, Vol. 3, Pergamon Press, New York, 1991, str. 521-549, Buchwald J. Am. Chem. Soc. 121,
4369-4378 (1999); Hartwig, J. Am. Chem Soc. 121, 3224-3225
(1999); Buchwald, Acc. Chem. Res. 31, 805 (1998)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde J2 až J6 sú každá pri-
padne karboxamidoskupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich alkylkarboxylátesterov prostredníctvom aminolýzy, pričom sa použijú rôzne amíny, alebo reakciou karboxylových kyselín s amínmi použitím podmienok bežných pre štandardný spôsob prípravy amidovej väzby (napríklad príprava amidovej väzby pomocou DIC/HOBt).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde J2 až J6 sú každá priI padne karboxylátesterová skupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín pomocou štandardných esterifikačných reakcií (napríklad DIEA/DMF/alkyljodid alebo EDCI, DMAP a alkohol) alebo zo zodpovedajúcich arylhalogenidov/triflátov pomocou karbonylačných reakcií katalyzovaných prechodnými kovmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde J2 až J6 sú každá prípadne alkylaminoalkylová skupina alebo arylaminoalkylová skupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich aldehydov pomocou
126 štandardných postupov pre redukčnú amináciu (napríklad arylalebo alkylamín, TMOF, AcOH, DMSO, NaBH4) .
(c) Odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu alebo fosforamidátu
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu pripraviť z esterov fosfonátu použitím podmienok známych pre štiepenie esteru fosfátu a fosfonátu. Na štiepenie rôznych esterov fosfonátu sa vo všeobecnosti používajú silylhalogenidy. Ak je to vhodné, môžu sa pri syntéze zlúčenín citlivých na kyseliny použiť látky viažuce kyseliny (napríklad 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazán, 2,6-lutidín, a tak ďalej). Medzi tieto silylhalogenidy patria brómtrimetylsilán (Mc Kenna, a kol., Tetrahedron Lett., 1977, 155), chlórtrimetylsilán (Rabinowitz, J. Org. Chem., 28, 2975 (1963)) a jódtrimetylsilán (Blackburn, a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternatívne sa môžu estery fosfonátu štiepiť v silne kyslých podmienkach (napríklad kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou chlorovodíkovou (Moffatt, a kol., U.S. patent 3,524,846, 1970). Aryl- a benzylfosfonátestery sa môžu štiepiť v podmienkach hydrogenolýzy (Lejczak, a kol., Syntesis, 1982, 412; Elliott, a kol., J. Med. Chem., 28, 1208 (1985); Baddiley, a kol., Náture, 171, 76 (1953)).
(d) Príprava fosfonátových a fosforamidátových proliečiv
Substitúcia proliečivá sa môže uskutočňovať v rôznych stupňoch syntézy. Väčšina proliečiv sa pripraví z kyseliny fosfónové j všeobecného vzorca 4, pretože sú niektoré proliečivá nestabilné. Výhodne sa môže proliečivo zaviesť v predošlom stupni s podmienkou, že odolá reakčným podmienkam v následných krokoch.
Bisfos foramidáty, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde obe skupiny Y' sú atóm dusíka a R1 sú rovnaké skupiny odvodené od aminokyselín, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca 4 prostredníctvom kondenzácie vhodne aktivovaných fosfonátov (napríklad dichlórfosfonátu) s estermi aminokyselín (napríklad
127 etylesterom alanínu) v prítomnosti alebo bez prítomnosti bázy (napríklad N-metylimidazolu, 4-(N, N-dimetylamino)pyridínu). Alternatívne sa môžu bisfosforamidáty pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca 4 s esterom aminokyseliny (napríklad etylesterom glycínu) v prítomnosti trifenylfosfínu a 2,2'-dipyridyldisulfidu v pyridíne, ako sa opisuje v medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/07920 alebo v publikácii T. Mukaiyama a kol., J. Am. Chem. Soc. 94, 8528 (1972).
Zmesové bisfosforamidáty sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde sú obe skupiny Y atómy dusíka a R1 sú rôzne skupiny, kde jedna skupina R1 je derivát aminokyseliny a druhá skupina R1 je buď derivát aminokyseliny alebo iná skupina (napríklad alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylamínová skupina), a môžu sa pripraviť už opísaným spôsobom, ale za postupného pridávania rôznych amínov (napríklad etylesteru glycínu a etylesteru alanínu) k vhodne aktivovaným fosfonátom (napríklad dichlórfosfonátu). Očakáva sa, že zmesové bisfosforamidáty sa môžu od ostatných produktov oddeliť (napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, kde sú obe skupiny Y atómy dusíka a R1 sú rovnaké skupiny) použitím vhodných separačných techník, ako je stĺpcová chromatografia, MPLC alebo kryštalizácia. Alternatívne sa môžu zmesové bisfosforamidáty pripraviť nasledovným spôsobom: kondenzácia vhodného monoesteru fosfonátu (napríklad fenylesteru alebo benzylesteru) s amínom (napríklad etylesterom alanínu alebo morfolínom) už uvedeným chloridátovým postupom; nasleduje odstránenie esteru fosfonátu (napríklad fenylesteru alebo benzylesteru) v podmienkach, kedy je fosforamidátová väzba stabilná (napríklad vhodné hydrogenačné podmienky) , a kondenzácia výsledného monofosforamidátu s ďalším amínom (napríklad etylesterom glycínu) , pričom sa získa zmesový bisfosforamidát už opísanou chloridátovou metódou. Monoestery kyseliny fosfónovej sa môžu pripraviť bežnými postupmi (napríklad hydrolýzou diesteru fosfonátu alebo postupom opísaným v EP 481 214).
Monoestery monofosforamidátu, t. j. zlúčeniny všeobecného
128 vzorca I, kde je jedna skupina Y atómom kyslíka a druhá skupina
Y je atómom dusíka, sa môžu pripraviť aj použitím už opísanej sekvenčnej adičnej metódy. Napríklad dichloridát pripravený zo zlúčeniny všeobecného vzorca 4 môže reagovať s 0,7 až 1 ekvivalentom alkoholu (napríklad fenolu, benzylalkoholu, 2,2,2-trifluóretanolu) vhodne v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad Hunigovej bázy, trietylamínu). Po prebehnutí uvedenej reakcie sa pridajú 2 až 10 ekvivalentov amínu (napríklad etylesteru alanínu), pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je jedna skupina Y atómom kyslíka a druhá skupina Y je atómom dusíka. Alternatívne môže viesť k monoesteru fosfonátu (napríklad monofenylesteru fosfonátu) selektívna hydrolýza (napríklad hydroxidom lítnym) diesteru fosfonátu (napríklad difenylfosfonátu) a monoester fosfonátu sa môže kondenzovať s amínom (napríklad s etylesterom alanínu) chloridátovou metódou, ktorá sa už opísala pri príprave zmesových bisfosforamidátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu alkylovať elektrofilmi (ako je alkylhalogenid, alkylsulfonát a podobne) v podmienkach nukleofilnej substitučnej reakcie, pričom sa získa ester fosfonátu. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde je skupinou R1 acyloxyalkylová skupina, sa môžu syntetizovať priamou alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 vhodným acyloxyalkylhalogenidom (napríklad Cl, Br, I; Elhaddadi a kol., Phosphorus Sulfur 54 (1-4), 143 (1990); Hoffmann, Syntesis 1988,
62) v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad N,N'-dicyklohexyl-4-morfolínkarboxamidínu, Hunigovej bázy a podobne) (Starrett a kol., J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)). Karboxylátovou zložkou týchto acyloxyalkylhalogenidov môže byť okrem iného acetát, propionát, 2-metylpropionát, pivalát, benzoát a ďalšie karboxyláty.
V prípade potreby sa po vzniku esteru acyloxyalkylfosfonátu uskutočnia ďalšie modifikácie, ako je redukcia nitroskupiny. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde sú skupiny Jz až J6 každá prípadne nitroskupinou, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde sú skupiny J2 až J6 každá prípadne
129 aminoskupinou, pričom sa použijú vhodné redukčné podmienky (Dickson a kol., J. Med. Chem. 39, 661 (1996); Iyer a kol., Tetrahedron Lett. 30, 7141 (1989); Srivastva a kol., Bioorg. Chem., 12, 118 (1984)). Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je skupinou R1 cyklický karbonát, laktón alebo ftalidylová skupina sa môžu pripraviť aj priamou alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 vhodným elektrofilom (napríklad halogenidom) v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad hydridu sodného alebo diizopropyletylamínu, Biller a kol., US 5,157,027; Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 38, 1372 (1995); Starrett a kol., J. Med. Chem.,
37, 1857 (1994); Martin a kol., J. Pharm. Sci., 76, 180 (1987); Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994); EP 0632048A1). Na alkyláciu zlúčenín všeobecného vzorca 4 sa môžu použiť aj ďalšie metódy (napríklad použitie dialkylacetálov N,N-dimetylformamidu ako alkylačného činidla (Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853 (1994)).
Alternatívne sa môžu tieto fosfonátové proliečivá pripraviť aj reakciou zodpovedajúcich dichlórfosfonátov s alkoholmi (Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853 (1994)). Napríklad reakcia dichlórfosfonátu so substituovanými fenolmi alebo arylalkylalkoholmi v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad pyridínu, trietylamínu a podobne) poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je skupinou R1 arylová skupina (Khamnei a kel., J. Med. Chem., 39, 4109 (1996); Serafinowska a kol., J. Med. Chem.,
38, 1372 (1995); De Lombaert a kol., J. Med. Chem., 37, 498 (1994)) alebo arylalkylová skupina (Mitchell a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 2345) a skupinou Y je atóm kyslíka. Proliečivá obsahujúce disulfid (Puech a kol., Antiviral Res., 22, 155 (1993)) sa môžu pripraviť aj použitím štandardných podmienok z dichlórfosfonátu a 2-hydroxyetyldisulfidu. Tieto metódy sa môžu prípadne rozšíriť na syntézu ďalších typov proliečiv, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je R1 3-ftalidylová skupina, 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolánmetylová skupina alebo 2-oxotetrahydrofur-5-ylová skupina.
130
Zo zodpovedajúcich kyselín fosfónových sa môžu použitím chloračného činidla (napríklad tionylchloridu, Starrett a kol., J. Med. Chem., 37, 1857 (1994), oxalylchloridu, Stowell a kol., Tetrahedron Lett., 31, 3261 (1990), chloridu fosforečného, Quast a kol., Syntesis 1974, 490) pripraviť dichlórfosfonátový alebo monochlórfosfonátový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca 4. Alternatívne sa môže dichiórf osfonát pripraviť aj z jeho zodpovedajúceho disilylfosfonátového esteru (Bhongle a kol., Synt. Commun., 17, 1071 (1987)) alebo dialkylfosfonátového esteru (Still a kol., Tetrahedron Lett., 24, 4405 (1983); Patois a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 130, 485 (1993)).
Ďalej sa môžu tieto proliečivá prípadne pripraviť Mitsunobuho reakciou (Mitsunobu, Syntesis 1981, 1; Campbell, J. Org.
Chem., 52, 6331 (1992)) a ďalšími kondenzačnými reakciami (napríklad použitím karbodiimidov, Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 59-, 1853 /(1994); Casara a kol., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2, 145 (1992); Ohashi a kol., Tetrahedron
Lett. 29, 1189 (1988), a benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfóniových solí, Campagne a kol., Tetrahedron Lett., 34, 6743 (1993)). V niektorých prípadoch sa môže za predpokladu, že je kompatibilní s nasledovnými reakčnými krokmi, skupina R1 takisto vhodne zaviesť už skôr. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je skupinou R1 arylová skupina, sa môžu pripraviť metaláciou 2-furylsubstituovaných heterocyklov (napríklad použitím LDA) a následným zachytením aniónu diarylchlórfosfátom.
Očakáva sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť zmesovými fosfonátovými estermi (napríklad fenylestery a benzylestery alebo fenylestery a acyloxyalkylestery), vrátane chemicky kombinovaných esterov, ako sú fenylové a benzylové kombinované proliečivá publikované Meierom a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 99 (1997).
Substituované cyklické propylfosfonátové alebo fosforamidátové estery sa môžu syntetizovať reakciou zodpovedajúceho di131 chlórfosfonátu so substituovaným 1,3-propándiolom, 1,3-hydroxypropylamínom alebo 1,3-propándiamínom. V ďalšej časti opisu sú uvedené niektoré metódy vhodné napríklad na prípravu substituovaných 1,3-propándiolov.
Syntéza 1,3-propándiolu, '1,3-hydroxypropylamínu a 1,3-propándiamínu
Na prípravu rôznych typov 1,3-propándiolov: (i) 1-substituovaných, (ii) 2-substituovaných, (iii) 1,2- alebo 1,3-propándiolov, (iv) 1,3-hydroxypropylamínu a 1,3-propándiamínu, sa môžu použiť rôzne syntetické spôsoby. Substituenty na skupine proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad, substituenty na 1,3-propándiole) sa môžu zaviesť alebo modifikovať buď v priebehu syntézy týchto diolov, hydroxylamínov a diamínov, alebo po kondenzácii týchto zlúčenín, so zlúčeninami všeobecného vzorca 4 .
(i) 1-Substituované 1,3-propándioly
1,3-Propándioly vhodné na prípravu zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť pomocou rôznych syntetických spôsobov. Adícia arylového Grignardovho činidla na 1-hydroxypropan-2-al poskytne 1,3-propándioly substituované 1-arylovou skupinou (cesta a) . Tento spôsob je vhodný na konverziu rôznych arylhalogenidov na 1,3-propándioly substituované 1-arylovou skupinou (Coppi a kol., J. Org. Chem., 53, 911 (1988)). Konverzia arylhalogenidov na 1-substituované 1,3-propándioly sa môže uskutočniť aj použitím Hečkovej reakcie (napríklad kondenzácia s
1,3-diox-4-énom) a následnou redukciou a hydrolýzou (Sakamoto a kol., Tetrahedron Lett., 33, 6845 (1992)). Rôzne aromatické aldehydy sa môžu takisto previesť na 1-substituované 1,3-propándioly použitím alkenylovej Grignardovej adičnej reakcie, po ktorej nasleduje hydroboračno-oxidačná reakcia (cesta b) . Adícia metalovaného enolátu terc-butylacetátu na aromatické aldehydy nasledovaná redukciou esteru (cesta e) je takisto vhodná na
132 prípravu 1,3-propándiolu (Turner, J. Org. Chem., 55 4744 (1990)). Alternatívne, epoxidácia cinamylalkoholu použitím známych spôsobov (Sharplessova epoxidácia a ďalšie asymetrické epoxidačné reakcie) nasledovaná redukčnou reakciou (napríklad použitím Red-Al) poskytne rôzne 1,3-propándioly (cesta c). AlI ternatívne sa môžu enantiomérne čisté 1,3-propándioly získať prostredníctvom chirálnej boránovej redukčnej reakcie hydroxyetylarylketónových derivátov (Ramachandran a kol., Tetrahedron Lett., 38, 761 (1997)). Propan-3-oly s 1-heteroarylovým substituentom (napríklad pyridylovou skupinou, chinolylovou skupinou alebo izochinolylovou skupinou) sa môžu oxygenovať, pričom sa získajú 1,3-propánedioly substituované v polohe 1 pomocou vzniku N-oxidu, po ktorom nasleduje prešmyk v prostredí anhydridu kyseliny octovej (cesta d) (Yamamoto a kol., Tetrahedron, 37, 1871 (1981)).
(ii) 2-Substituované 1,3-propándioly
Rôzne 1,3-propándioly substituované v polohe 2 vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť z 2-(hydroxymetyl) -1, 3-propándiolov použitím bežných postupov (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989) .
133
Napríklad redukcia trialkoxykarbonylmetánu použitím známych podmienok poskytne triol prostredníctvom úplnej redukcie (cesta a) alebo kyselinu bis(hydroxymetyl)octovú prostredníctvom selektívnej hydrolýzy jednej z esterových skupín nasledované redukciou zvyšných dvoch esterových skupín. 0 nitrotrioloch je známe aj to, že poskytujú trioly prostredníctvom reduktívnej eliminácie (cesta b) (Latour a kol., Syntesis, 1987, 742). Ďalej sa 2-(hydroxymetyl)-1, 3-pr’opándiol môže previesť na monoacylovaný derivát (napríklad acetyl-, metoxykarbonyl-) , pričom sa použije acylchlorid alebo alkylchloroformiát (napríklad acetylchloríd alebo metylchloroformiát) (cesta d) (Greene a kol., Protective Groups In Organic Syntesis; Wiley, New York, 1990). Na prípravu
1,3-propándiolov sa môžu použiť aj ďalšie manipulácie s funkčnými skupinami, ako je oxidácia jednej hydroxymetylovej skupiny v 2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiole na aldehyd, po ktorej nasleduje adičná reakcia s arylovým Grignardovým činidlom (cesta c) . Aldehydy sa môžu previesť aj prostredníctvom reduktívnej aminácie na alkylamíny (cesta e).
134 (iii) Anelované 1,3-propándioly
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde V a Z alebo V a W sú viazané štyrmi atómami uhlíka, pričom vznikne kruh, sa môžu pripraviť z 1,3-cyklohexándiolu. Napríklad cis, cis-1,3,5-cyklohexántriol sa môže modifikovať tak, ako sa opisuje pre 2-substituované 1,3-propándioly. Predpokladá sa, že tieto modifikácie sa môžu uskutočniť buď pred alebo po vzniku'cyklického fosfonátesteru 1,3-propándiolu. Rôzne 1,3-cyklohexándioly sa môžu pripraviť aj pomocou Diels-Alderovej reakcie (napríklad použitím pyrónu ako diénu (Posner a kol., Tetrahedron Lett., 32, 5295 (1991)). Deriváty 1,3-cyklohexándiolu sa pripravia aj prostredníctvom iných metodológií cykloadičných reakcií. Napríklad cykloadícia nitriloxidu na olefín, po ktorej nasleduje konverzia získaného cykloaduktu na derivát 2-ketoetanolu, môže poskytnúť pomocou známych postupov 1,3-cyklohexándiol (Curran a kol., J. Am. Chem. Soc., 107, 6023 (1985)). Alternatívne sa môžu prekurzory 1,3-cyklohexándiolu pripraviť z kyseliny chinovej (Rao, a kol., Tetrahedron Lett., 32, 547 (1991)).
(iv) Syntéza chirálnych substituovaných 1,3-hydroxylamínov a 1,3-diamínov
Enantiomérne čisté 3-aryl-3-hydroxypropán-l-amíny sa syntetizujú pomocou CBS enantioselektívnej katalytickej reakcie 3-chlórpropiofenónu nasledovanej náhradou halogénovej skupiny, pričom vznikne sekundárny alebo primárny amín (Corey a kol.. , Tetrahedron Lett., 30, 5207 (1989)). Chirálne proliečivá typu. 3-aryl-3-aminopropan-l-olu sa môžu získať pomocou 1,3-dipolárnej adície chirálne čistého olefínu a substituovaného nitrónu arylaldehydu nasledovanej redukciou vznikajúceho izoxazolidínu (Koizumi a kol., J. Org. Chem., 47, 4005 (1982)). Chirálnu indukciu 1, 3-polárních adícií, pričom vzniknú substituované izoxazolidíny, sa môže dosiahnuť aj pomocou chirálnych fosfínpaládiových komplexov vznikajúcich enantioselektívnou prípravou δ-aminoalkoholu (Horí a kol., J. Org. Chem., 64, 5017 (1999)). Alternatívne
135 sa opticky čisté 1-arylsubstituované aminoalkoholy získajú selektívnym otvorením kruhu zodpovedajúcich chirálnych epoxyalkoholov príslušnými amínmi (Canas a kol., Tetrahedron Lett., 32; 6931 (1991)).
Sú známe niektoré spôsoby diastereoselektívnej syntézy 1,3-disubstituovaných aminoalkoholov. Napríklad reakcia (£)-N-cinamyltrichlóracetamidu s kyselinou chlórnou vedie k trans-dihydrooxazínu, ktorý sa lahko hydrolyzuje na erytro-p-chlór-a-hydroxy-ô-fenylpropánamín pri vysokej diastereoselektivite (Commercon a kol., Tetrahedron Lett., 31, 3871 (1990)). Diastereoselektívny vznik 1,3-aminoalkoholov sa môže dosiahnuť aj redukčnou amináciou opticky čistých 3-hydroxyketónov (Haddad a kol., Tetrahedron Lett., 38, 5981 (1997)). Pri alternatívnom prístupe sa 3-aminoketóny transformujú na 1,3-disubstituované aminoalkoholy pri vysokej stereoselektivite selektívnou hydridovou redukciou (Barluenga a kol., J. Org. Chem., 57, 1219 (1992)).
Všetky uvedené spôsoby sa môžu aplikovať aj pri príprave zodpovedajúcich V-Z, V-W, alebo V2-Z2 anelovaných chirálnych aminoalkoholov. Ďalej sú tieto opticky čisté aminoalkoholy takisto zdrojom na získanie opticky čistých diamínov pomocou postupov opísaných v predošlom oddieli.
Prostriedky
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podávajú orálne v celkovej dennej dávke asi 0,01 mg/kg/dávka až 100 mg/kg/dávka, výhodne 0,1 mg/kg/dávka až 10 mg/kg/dávka. Na kontrolu rýchlosti uvoľňovania aktívnej zložky môže byť výhodné použiť prostriedky s predĺženým uvoľňovaním. Ak je to vhodné, môže sa dávka podávať ako rozdelená dávka. Keď sa použijú iné spôsoby (napríklad vnútrožilové podávanie), zlúčeniny sa podávajú do postihnutého tkaniva v množstve 0,05 až 10 mg/kg/hodina, výhodne 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tieto dávky sa lahko udržia, keď sa tieto zlúčeniny podávajú vnútrožilovo tak, ako sa uvádza v ďalšej časti
136 opisu.
Na účely podlá predkladaného vynálezu sa môžu zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu podávať rôznymi spôsobmi, vrátane orálneho, parenterálneho podávania, pomocou inhalačného spreja, miestne alebo rektálne v prostriedkoch obsahujúcich farmaceutický prijateľné nosiče, prísady a vehikle. Termín parenterálny zahŕňa podľa vynálezu subkutánne, vnútrožilové, medzisvalové a intraarteriálne injekcie pomocou rôznych infúznych techník. Intraarteriálne a vnútrožilové injekcie zahŕňajú podľa vynálezu podávanie pomocou katétrov. Vo všeobecnosti je výhodné orálne podávanie.
Farmaceutické kompozície obsahujúce aktívnu zložku môžu byť v akejkoľvek forme vhodnej na zamýšľaný spôsob podávania. Keď sa napríklad použije orálne podávanie, ide výhodne o tablety, pastilky, zdravotné cukríky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granule, emulzie, tvrdé alebo mäkké tobolky, sirupy alebo elixíry. Kompozície určené na orálne podávanie sa môžu pripraviť podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe na prípravu farmaceutických kompozícií a tieto kompozície môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel, vrátane sladidiel, príchutí, farbív a konzervačných látok, aby sa získal chutný prostriedok. Sú prijateľné tablety obsahujúce aktívnu zložku v zmesi s netoxickou farmaceutický prijateľnou prísadou, ktorá je vhodná na prípravu tabliet. Týmito prísadami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan sodný alebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo sodný; granulačné činidlá a rozvolňovadlá, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spájadlá, ako je škrob, želatína alebo arabská guma; a lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami, vrátane mikroopuzdrovania na oneskorenie rozpadu a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte, čím sa dosiahne predĺžené pôsobenie v priebehu dlhšieho času. Medzi oneskorujúce látky patria napríklad gly137 cerylmonostearát alebo glyceryldistearát, ktorý sa môže použiť samotný alebo s voskom.
Prostriedky na orálne podávanie môžu byť aj vo forme tvrdých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových toboliek, v ktorých je aktívnu látka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.
Vodné suspenzie podľa predkladaného vynálezu obsahujú aktívne látky v zmesi s prísadami vhodnými na prípravu vodných suspenzií. Medzi tieto prísady patria suspendujúce činidlá, ako je karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidon, tragant, arabská guma, a dispergačné činidla alebo zvlhčujúce činidlá, ako je prírodný fosfatid (napríklad lecitín), produkt kondenzácie alkylénoxidu s mastnou kyselinou (napríklad polyoxyetylénstearát), produkt kondenzácie etylénoxidu s alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom (napríklad heptadekaetylénoxycetanol) , produkt kondenzácie etylénoxidu s čiastočným esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolanhydridu (napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát). Vodná suspenzia môže obsahovať aj jednu alebo viacero konzervačných látok, ako je etyl- alebo n-propyl-p-hydroxybezoát, jedno alebo.viacero farbív, jednu alebo viacero príchutí a jedno alebo viacero sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie sa môžu pripraviť suspendovaním aktívnej látky v rastlinnom oleji, ako je arašidový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej, alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Orálne suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, ako je včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlami sú látky, ktoré sa už uviedli, a príchute sa môžu pridať, aby sa získal chutný prípravok. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidantu, ako je kyselina askorbová.
Dispergovateľné prášky a granule podľa predkladaného vyná138 lezu vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody sa získajú zmiešaním aktívnej látky s dispergačným alebo zvlhčujúcim činidlom, suspendujúcim činidlom a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Vhodnými dispergačnými alebo zvlhčujúcimi činidlami a suspendujúcimi činidlami sú látky, ktoré sa už uviedli. Ďalšími prísadami, ktoré môžu 'byť prítomné, sú napríklad sladidlá, príchute a farbivá.
Farmaceutické kompozície podlá predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako je olivový olej alebo arašidový olej, minerálny olej, ako je kvapalný parafín, alebo zmesi týchto látok. Medzi vhodné emulgačné činidlá patria prírodné gumy, ako je arabská guma a tragant, prírodné fosfatidy, ako je sójový lecitín, estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je sorbitan monooleát a produkty kondenzácie týchto čiastočných esterov s etylénoxidcm, ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu obsahovať aj sladidlá a príchute.
Sirupy a elixíry sa môžu pripraviť so sladidlami, ako je glycerol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto prípravky môžu obsahovať aj tíšiace látky, konzervačné látky, príchute a farbivá.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme sterilných injikovatelných prípravkov, ako sú sterilné injikovatelné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu pripraviť pomocou známych spôsobov, pričom sa použijú vhodné dispergačné alebo zvlhčujúce činidlá a suspendujúce činidlá, ktoré sa už uviedli. Sterilné injikovatelné prípravky môžu byť aj sterilnými injikovatelnými roztokmi alebo suspenziami v netoxických, parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, ako sú roztoky v 1,3-butandiole, alebo môžu byť pripravené vo forme lyofilizovaných práškov. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patria voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného.
139
Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce média môžu bežne použiť sterilné fixované oleja. Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek zmesový olej, vrátane syntetických mono- a diglyceridov. Okrem toho sa môžu v injikovatelných prípravkoch použiť mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosičom, pričom vznikne jednotková dávková forma, sa môže meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Napríklad prostriedky s predĺženým uvoľňovaním určené na orálne podávanie človeku môžu obsahovať asi 1 až 1000 mg aktívnej látky spoločne s vhodným množstvom nosiča, ktoré sa môže pohybovať medzi 5 až 95 % celkovej hmotnosti prostriedku. Je výhodné, keď sa pripraví farmaceutická kompozície, ktorá pri podávaní poskytuje ľahko meratelné množstvo. Napríklad vodný roztok určený na vnútrožilovú infúziu môže obsahovať 3 až 330 μg aktívnej látky na mililiter roztoku, aby sa mohla uskutočňovať infúzia vhodného objemu rýchlosťou 30 ml/hodina.
Ako sa už uviedlo, prostriedky podľa predkladaného vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť prítomné ako oddelené jednotky, ako sú tobolky, oplátky alebo tablety, kedy každá obsahuje vopred určené množstvo aktívnej látky; ako prášky alebo granule; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia oleja vo vode alebo emulzia vody v oleji. Aktívna látka sa môže podávať aj formou bolusu, lektvaru alebo pasty.
Tableta sa môže pripraviť stlačením alebo tvárnením, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými látkami. Stlačené tablety sa môžu pripraviť stlačením aktívnej zložky vo vhodnom zariadení vo voľne tečúcej forme, ako je prášok alebo granule, prípadne v zmesi so spájadlom (napríklad povidónom, želatínou, hydroxypropylmetylcelulózou), lubrikantom, inertným riedidlom, konzervačnou látkou, rozvoľňovadlom (napríklad sodnou soľou glykolátu sodného, zosieteným povidónom, zosietenou sodnou soľou
140 karboxymetylcelulózy), povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Tvarované tablety sa môžu pripraviť pomocou tvarovania zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom zariadení. Tablety môžu byť prípadne potiahnuté alebo so zárezom a môžu sa formulovať tak, že poskytnú pomalé alebo kontrolované uvoľnenie aktívnej zložky, pričom sa použije napríklad hydroxypropylmetylcelulóza v rôznych pomeroch s cielom získať požadovaný profil uvoľňovania. Tablety sa môžu prípadne pripraviť s ’ enterickým povlakom s cielom dosiahnuť uvoľnenie v častiach čreva alebo v žalúdku. Tato forma je obzvlášť vhodná v prípade, kedy je aktívnu zložka citlivá na kyslú hydrolýzu.
Prostriedky vhodné na miestne podávanie , v ústach zahŕňajú liečebné cukríky obsahujúce aktívnu látku v príchuťovej báze, zvyčajne sacharóze alebo arabskej gume alebo tragantu; pastilky obsahujúce aktívnu látku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu látku vo vhodnom inertnom nosiči.
Prostriedky na rektálne podávanie môžu byť prítomné ako čapíky obsahujúce vhodnú bázu zahŕňajúcu kakaové maslo alebo salicylát.
Prostriedky vhodné na vaginálne podávanie môžu byť prítomné vo forme pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, peny alebo sprejových prostriedkov obsahujúcich okrem aktívnej látky zložku ako je nosič, ktorý je v oblasti takýchto prostriedkov známy.
Prostriedky vhodné na parenterálne podávanie zahŕňajú vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a rozpustné látky, ktoré robia prostriedok izotonickým s krvou uvažovaného príjemcu; a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspendujúce činidlá a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť prítomné vo forme jednotlivých dávok alebo mnohých dávok uzavretých v nádobách, napríklad ampuliach a fiolkách a môžu sa
141 skladovať v lyofilizovanom stave, kedy sa pridá sterilný kvapalný nosič, napríklad voda na injekčné účely, tesne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie sa môžu pripraviť zo sterilných práškov, granúl a tabliet takého druhu, ako už bolo uvedené.
Výhodné jednotkové dávkovací prostriedky sú také prostriedky, ktoré obsahujú dennú dávku alebo jednotku, menšiu než dennú dávku, alebo vhodnú frakciu zlúčeniny inhibujúcej fruktóza-1,6-bisfosfatázu.
Je potrebné poznamenať, že presné dávkovacie hladiny pre konkrétneho pacienta budú závisieť od rôznych faktorov, vrátane aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny; veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a diéte pacienta, ktorý sa má liečiť; času a spôsobu podávania; rýchlosti vylučovania; iných liekov, ktoré sa pred tým podávali; a závažnosti konkrétneho ochorenia, ktoré sa má liečiť, pričom tieto faktory sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti zrejmé.
Využiteľnosť
Inhibítory FBPázy sa môžu použiť na liečenie diabetes mellitus, zníženie hladiny glukózy v krvi a inhibíciu glukoneogenézy.
Inhibítory FBPázy sa môžu použiť aj na liečenie nadbytočného ukladania glykogénu. Nadbytočné ukladanie glykogénu v pečeni sa zistilo v prípade pacientov s niektorými ochoreniami ukladania glykogénu. Pretože k syntéze glykogénu významne prispievajú nepriame cesty (Shulman, G. I., Phys. Rev. 72, 1019-1035 (1992)), inhibícia nepriamej cesty (glukoneogenézneho toku) znižuje nadprodukciu glykogénu.
Inhibítory FBPázy sa môžu použiť aj na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich so zvýšenou hladinou inzulínu. Zvýšená hladina inzulínu súvisí so zvýšeným nebezpečím kardiovas142 kulárnych komplikácii a aterosklerózy (Folsom a kol., Stroke, 25, 66-73 (1994); Howard, G. a kol., Circulation 93, 1809-1817 (1996)). Predpokladá sa, že inhibitory FBPázy znižujú postprandiálne hladiny glukózy zvýšením absorpcie glukózy v pečeni. O tomto efekte· je známe, že sa vyskytuje v prípade pacientov, ktorí nie sú diabetickí, (alebo prediabetickí, t. j. bez zvýšenej produkcie glukózy v pečeni (ďalej HGO) alebo trvalej hladiny glukózy v krvi). Zvýšená absorpcia glukózy v pečeni bude znižovať vylučovanie inzulínu a teda znižovať nebezpečie ochorení alebo komplikácií, ktoré vyplývajú zo zvýšenej hladiny inzulínu v krvi.
V jednom aspekte sa predkladaný vynález týka použitia proliečiv nových arylových fosfonátov alebo fosforamidátov, ktoré vedú k účinnej konverzii cyklických fosfonátov alebo fosforamidátov. Zlúčeniny obsahujúce cyklický 1,3-propylester sa oxidujú enzýmami p450 nachádzajúcimi sa vo veľkom množstve v pečeni a ďalších tkanivách obsahujúcich tieto špecifické enzýmy.
V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu sa môžu tieto proliečivá použiť aj na predĺženie farmakodynamického polčasu
I rozpadu, pretože cyklické fosfonáty alebo fosforamidáty podľa predkladaného vynálezu môžu preventívne pôsobiť proti pôsobeniu enzýmov, ktoré degradujú materské liečivo.
V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu sa. môžu tieto proliečivá použiť na dosiahnutie predĺženého dodávania materského liečiva, pretože rôzne nové proliečivá sa v rôznej miere pomaly oxidujú v pečeni.
Nové cyklické 1,3-propylestery podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť aj na zvýšenie distribúcie príslušného liečiva v pečeni, ktorá obsahuje značné množstvo izoenzýmu p450 zodpovedného za oxidáciu cyklických 1,3-propylesterov podľa predkladaného vynálezu tak, že vzniká voľný fosfonát alebo fosforamidát.
V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka cyklických
143 fosfonátových alebo fosforamidátových proliečiv, ktoré môžu zvýšiť orálnu biologickú využiteľnosť liečiv.
Tieto aspekty sa podrobnejšie opíšu v ďalšej časti opisu.
Dôkaz pečeňovej špecifickosti sa môže demonštrovať aj in vivo tak po orálnom, ako aj po i. v. podávaní proliečiv, čo sa opisuje v príkladoch G a H.
Mechanizmus štiepenia proliečiv na báze cyklických 1,3-propylesterov
Cyklické 1,3-propylesterové proliečivá sa ľahko štiepia v prítomnosti pečeňových mikrozómov potkanov a človeka, pomocou čerstvo izolovaných potkaních hepatocytov a inhibítorov cytochrómu P450. Predpokladá sa, že izoenzým cytochróm CYP3A4 je zodpovedný za oxidáciu založenú na inhibícii ketokonazolu za vzniku liečiva. Nepreukázalo sa, že by inhibítory z triedy cytochrómu P450 1 a/alebo 2 inhibovali štiepenie proliečivá.
Ďalej, hoci sa ukázalo, že sa tieto špecifické proliečivá štepia CYP3A4, ďalšie proliečivá v triede môžu byť substrátmi pre iné P450.
OH
Uvedený mechanizmus nie je obmedzený na cyklické 1,3-propylestery, ale vo všeobecnosti každý ester obsahuje skupinu alebo atóm citlivý na mikrozomálnu oxidáciu (napríklad alkoholický
144 alebo benzylový metínový protón), ktorý generuje medziprodukt, ktorý sa vo vodnom roztoku elimináciou fosfonátovej alebo fosforamidátovej dikyseliny rozkladá na pôvodnú zlúčeninu.
Proliečivá z triedy 1 lahko podliehajú oxidácii P450, pretože obsahujú skupinu Z', čo je hydroxylová skupina alebo jej ekvivalent a vedľajší (geminálny) kyslý protón. Symbol D' predstavuje atóm vodíka, ktorý umožňuje konečnú elimináciu, pričom vznikne fenol.
Trieda 2 vo všeobecnosti obsahuje zvyšok V vybraný zo skupiny, ktorú tvoria arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina. Táto skupina proliečiv lahko podlieha oxidácii P450 na benzylovom metínovom protóne (protón na atóme uhlíka, na ktorý je pripojený zvyšok V) . Alylový protón v prípade 1-alkenylovej skupiny a 1-alkinylovej skupiny sa správa podobne. Aby mohol prebiehať tento oxidačný mechanizmus, musí byť prítomný vzhladom na zvyšok V geminálny atóm vodíka. Pretože skupiny Z, W a W' nie sú pri tejto skupine proliečiv v mieste oxidácie, existuje možnosť prítomnosti širokej škály substituentov. Skupina Z môže byť elektrónový donor, ktorý môže redukovať mutagenicitu alebo toxicitu arylvinylketónu, ktorý je vedľajším produktom oxidácie tejto triedy proliečiv. Preto je v tomto aspekte skupinou Z skupina -OR2, skupina -SR2 alebo skupina -N(R2)2.
Pri tejto triede proliečiv môžu byť skupiny V a W vo vzájomnej polohe cis alebo trans.
Mechanizmus triedy 2 vo všeobecnosti opisuje oxidačný mechanizmus cyklických 1,3-propylesterov, kde sú skupiny V a Z navzájom spojené ďalšími 3 až 5 atómami, pričom vznikne cyklická skupina prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kde je uvedená cyklická skupina spojená s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhladom na skupinu Y, ktorá je priľahlá k skupine V.
145
Trieda 3 zahŕňa zlúčeniny, kde je skupina Z2 vybraná zo skupiny, ktorou tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH[CH=C(R2) 2]OH, skupina -CH (Cs=CR2) OH a -CH2Nharylová skupina.
Proliečivá triedy 3 ľahko podliehajú oxidácii P450, pretože n
skupina Z obsahuje hydroxylovú skupinu alebo jej ekvivalent (napríklad skupinu -CHR2OC(O)R3 alebo skupinu -CHR2N3) a priľahlý (geminálny) kyslý protón. Skupina Z2 môže takisto ľahko podliehať oxidácii P450, pretože má benzylový metínový protón alebo jeho ekvivalent (napríklad -CH2arylová skupina alebo skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH) . Ak je skupinou Z2 skupina -SR2, predpokladá sa, že sa oxiduje na sulfoxid alebo sulfón, čo môže podporovať β-elimináciu. Ak je Z2 -CH2NHarylová skupina, oxiduje sa atóm uhlíka vedia atómu dusíka, pričom. vznikne hemiaminal, ktorý sa hydrolyzuje na aldehyd (-C(O)H), ako sa už uviedlo pri triede 3. Pretože skupiny V2, W2 ani W'' nie sú pri tejto skupine proiiečiv v mieste oxidácie, môže týmito skupinami byť široká škála substituentov.
Mechanizmus uvedený pri triede 3 vo všeobecnosti opisuje oxidačný mechanizmus cyklických 1,3-propylesterov, kde sú skupiny V2 á Z2 navzájom spojené cez ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina, ktorá je pripojená na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od oboch skupín Y pripojených na atóm fosforu. Táto skupina proiiečiv podlieha oxidácii P450 a oxiduje sa analogickým mechanizmom ako trieda 3, ktorý sa už opísal. Skupiny W' a W môžu mať širokú škálu významov.
Štiepenie môže prebiehať nasledovnými mechanizmami. Ďalšie
146
dôkazy pre tieto mechanizmy sú dané analýzou vedľajších pro-
duktov štiepenia. Proliečivá triedy 1, kde Y je skupina -0-,
generujú fenol a proliečivá triedy 2, kde Y je skupina -0-,
generujú fenylvinylketón.
Cyklické fosforamidáty, kde Y obsahuj eskôr než atóm kyslíka atóm dusíka, môžu slúžiť ako proliečivá, pretože fosforamidátové medziprodukty môžu podobným mechanizmom generovať fosfonátové medziprodukty alebo fosforamidát. Fosforamidát (-P (0) - (NH2) 0') potom prechádza na fosfonát (-PO32”) .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podmienky HPLC na charakterizáciu doch zlúčenín opísaných v príklaHPLC sa uskutočňovala použitím kolóny YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 50 x 4,6 mm ID, S-5 μπι, 120 A s UV detekčnou sadou pri 280 alebo 250 nm.
HPLC elučný program: prietok 2,5 ml/min
Čas (min) % acetonitrilu (A) % pufru3 (B)
0,0 0 100
6,0 100 0
6,1 0 100
8,0 0 100 apufor = 95
5:0,1 voda/metanol/kyselina octová
Príklad 1
Príprava kyseliny 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-furánfosfónovej (zlúčenina číslo 1.01)
Krok A
Roztok 1 mmol furánu v 1 ml dietyléteru reaguje s 1 mmol
147
N,N,N',N'-tetrametyletyléndiamínu (TMEDA) a 1,1 mmol n-BuLi počas 0,5 hodiny pri teplote -78 °C. Vznikajúci roztok sa pri teplote -60 °C pomocou kanyly prevedie do roztoku 1,33 mmol dietylchlórfosfátu v 1 ml dietyléteru a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalších 16 hodín. Po extrakcii a destilácii pri 72 °C/0,2 mm sa získa dietyl-2-furánfosfonát vo forme číreho oleja.
Krok B
Roztok 1 mmol dietyl-2-furánfosfonátu v 2 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 20 minút pridá k roztoku 1 mmol lítiumdiizopropylamidu (LDA) v 5 ml tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa nechá počas 20 minút miešať pri -78 °C a potom sa pri teplote -78 °C v priebehu 20 minút pridá do roztoku 1 mmol tributylcínchloridu v 1 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom mieša počas 15 minút pri teplote -78 °C a počas 1 hodiny pri teplote 25 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietyl-5-tributylstannyl-2-furánfosfonát vo forme bezfarebného oleja.
Krok C
Zmes 1 mmol dietyl-5-tributylstannyl-2-furánfosfonátu, 1 mmol l-jód-2,4-dinitrobenzénu a 0,05 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) v 6 ml dioxánu sa počas 16 hodín zohrieva na teplotu 80 °C. Po odparení a chromatografii sa získa dietyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-2-furánfosfonát vo forme tuhej peny.
Krok D
Zmes 1 mmol 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-furánfosfonátu a 6 mmol TMSBr v 10 ml dichlórmetánu sa počas 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi 85 : 15 acetonitril/voda a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne a zlúčenina uvedená v názve (číslo 1.01) sa získa vo forme svetložltej tuhej látky. HPLC: Rt = 5,30 min;
148 negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 313.
Použitím postupov opísaných v krokoch C a D príkladu 1 sa nasledovné činidlá kondenzujú s dietyl-5-tributylstannyl-2-furánfosfonátom a prevedú sa na príslušné zlúčeniny uvedené v príkladoch: 2-bróm-4,6-dinitroanilín (pro 1.02); chlór-2-jódanizol (pro 1.03); 2,5-dichlór-l-jódbenzén (pro 1.04); N1-metyl-2-jód-4-(trifluórmetyl)benzén-1-sulfónamid (pro 1.05); N1-metyl-4-chlór-2-jódbenzén-l-sulfónamid (pro 1.06); N1-metyl-2-jódbenzén-l-sulfónamid (pro 1.07); N1-propyl-4-chlór-2-jódbenzén-l-sulfónamid (pro 1.08); 2-jódfenol (pro 1.09); 5-jód-m-xylén (pro 1.10); l-bróm-3-jódbenzén (pro 1.11); 4-jódanilín (pro 1.12); 2,5-dimetoxy-4-jódchlórbenzén (pro 1.13); N1-(4-chlórbenzyl)-2-jódbenzamid (pro 1.14); N1-(4-chlórfenetyl)-2-jódbenzamid (pro 1.15); N1-benzyl-2-jódbenzén-1-sulfónamid (pro 1.16); 2-jódbenzénsulfónamid (pro 1.17); l-jód-2,3,4,5,6-pentametylbenzén (pro 1.18); kyselina 1-jódftalová (jódetán a diizopropylamín použité v kroku C, pro 1.19); 4-jód-2-metylacetanilid (pro 1.20); 3,5-dichlór-2-jódtoluén (pro 1.21); metyl-5-hydroxy-2-jódbenzoát (pro 1.22); 2-jód-5-metylbenzamid (pro 1.23); kyselina 5-hydroxy-2-jódbenzoová (jódetán a diizopropylamín použité v kroku C, pro 1.24); l-jód-4-nitrobenzén (pro 1.25); N1-(2,4-difluórfenyl)-2-jódbenzamid (pro 1.26); 3, 5-dichlór-l-jódbenzén (pro 1.27); 3-jódfenol (pro 1.28); kyselina 3-bróm-5-jódbenzoová (pro 1.29); 3-bróm-4,5-dimetoxybenzaldehyd (pro 1.30); 1-jód-2-nitrobenzén (pro 1.31); 2-jódbifenyl (pro 1.32); kyselina 2-jódbenzoová (jódetán a diizopropylamín použité v kroku C, pro 1.33); l-bróm-4-jódbenzén (pro 1.34); 3'-brómpropiofenón (pro 1.35); 3-bróm-4-metoxybenzonitril (1.36); l-etyl-2-jódbenzén (pro 1.37); 2-bróm-3-nitrotoluén (pro 1.38); 4-jódacetanilid (pro 1.39); 2,3,4,5-tetrametyljódbenzén (pro 1.40); 3-brómbifenyl (pro 1.41); 4-chlór-2-jódbenzénsulfónamid (pro 1.42); N1-(4-jódfenyl)-2-tehydro-lE-pyrol-l-ylacetamid (pro 1.43); 3,4-dimetyljódbenzén (pro 1.44); 2,4-dinitrojódbenzén (pro 1.45); 3-jódbenzylamín (pro 1.46); 2-fluór-4-jódanilín (pro 1.47); 3-jód149 benzylalkohol (pro 1.48); 2-bróm-l-jódbenzén (pro 1.49); 2-brómfenetylalkohol (pro 1.50); 4-jódbenzamid (pro 1.51); 4-brómbenzonitril (pro 1.52); 3-brómbenzonitril (pro 1.53); 2-brómbenzonitril (pro 1.54); 4-bróm-2-nitroanilín (pro 1.55); 2-jódizopropylbenzén (pro 1.56); 6-amino-2-chlór-3-brómpyridín (získaný reakciou 1 mmol 6-amino-2-chlórbenzénu s 1 mmol brómu v 4 ml kyseliny octovej počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom odparením a chromatografiou, pričom vznikne 6-amino-2-chlór-3-brómpyridín) (pro 1.57); 3-bróm-4-metyltiofén (pro 1.58); 2-bróm-4-chlóranilín (pro 1.59); l-bróm-3-chlór-5-fluóranilín (pro 1.60); 2-bróm-4-kyanoanizol (pro 1.61); 2-bróm-'4-nitrotoluén (pro 1.62); 3-nitro-5-fluór-1-jódbenzén (pro 1.63); 2-jód-4-metoxykarbonylanilín (pro 1.64); 2-bróm-4-nitroanizol (pro 1.65); 2-chlór-l-jód-5-trifluórmetylbenzén (pro 1.66) a l-bróm-2,5-bis(trifluórmetyl)benzén (pro 1.67).
Príklad 2
Príprava kyseliny 5-(4-fluórfenyl)-2-furánfosfónovej (zlúčenina číslo 2.01)
Krok A
Roztok 1 mmol dietyl-2-furánfosfonátu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 1) v 2 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 °C a v priebehu 20 minút sa pri tejto teplote pridá k roztoku 1 mmol lítiumizopropylcyklohexylamidu (LÍCA) v 2 ml tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa počas 20 minút mieša pri teplote -78 °C a pridá sa k roztoku 1 mmol jódu v ,1 ml tetrahydrofuránu v priebehu 20 minút pri teplote -78 °C. Zmes sa potom mieša počas 20 minút pri teplote -78 ’C. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietyl-5-jód-2-furánfosfonát vo forme žltého oleja.
Krok B
Zmes 1 mmol dietyl-5-jód-2-furánfosfonátu, 2 mmol kyseliny
150
4-fluórfenylboritej, 4 mmol diizopropyletylamínu (DIEA) a 0,05 mmol bis(acetonitril)dichlórpaládia(II) v 6 ml dimetylformamidu sa počas 16 hodín zohrieva na teplotu 75 °C. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.
Krok C
Použitím postupu opísaného v kroku D príkladu 1 na tejto látke sa získa zlúčenina uvedená v názve (číslo 2.01) vo forme bielej tuhej látky). HPLC: Rt = 5,09 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 241.
Použitím kyseliny 2,4-dichlórfenylboritej pri tomto spôsobe sa získa zlúčenina číslo 2.02. Použitím kyseliny 3-amino-5-metoxykarbonylfenylboritej pri tomto spôsobe sa získa zlúčenina číslo 2.03.
Príklad 3
Príprava kyseliny 5-(4-bróm-3-aminofenyl)-2-furánfosfónovej (zlúčenina číslo 3.01)
Krok A
Reakciou hydrochloridu kyseliny 3-aminofenylboritej s dietyl-5-jód-2-furánfosfonátom podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 2 sa získa dietyl-5-(3-aminofenyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.
Krok B
Zmes 1 mmol 5-(3-aminofenyl)-2-furánfosfonátu, 0,9 mmol NBS a 0,1 mmol AIBN v 30 ml tetrachlórmetánu sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietyl-5-(4-bróm-3-aminofenyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.
151
Krok C
Použitím postupu opísaného v kroku D príkladu 1 sa z tejto látky získa zlúčenina uvedená v názve číslo 3.01 vo forme bielej tuhej látky. HPLC: Rt = 4,72 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 316/318.
Príklad 4
Príprava kyseliny 5-[ 3-(f urf urylaminometyl) f enyl ]-2-f uránf osf Cínovej (zlúčenina číslo 4.01)
Krok A
Reakciou kyseliny 3-formylfenylboritej s dietyl-5-jód-2-furánfosfonátom podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 2 sa získa dietyl-5-(3-formylfenyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.
Krok B
Zmes 1 mmol dietyl-5-(3-formylfenyl)-2-furánfosfonátu, 4 mmol furfurylamínu, 5 mmol trimetylortoformiátu, 2 mmol kyseliny octovej v 10 ml DMSO sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 6 mmol NaBH4 a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zmes surového produktu obsahuj úca dietyl-5-[3-(furfurylaminometyl)fenylj-2-furánfosfonát sa použije priamo pri ďalšom kroku.
Krok C
Zmes produktu z kroku B a 6 mmol TMSBr v 10 ml dichlórmetánu sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi 85 : 15 acetonitril/voda a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zmes sa rozpustí v metanole s 2 mmol diizopropyletylamínu, mieša sa s formiátovou živicou DOWEX 1X8-400 počas 1 hodiny a potom sa zmes prefiltruje. Živica sa vždy počas 15 minút suspenduje v zmesi 9 : 1 dimetylsulfoxid/voda, metanole, acetonitrile a zmesi 85 : 15 acetonitril/voda.
152
Potom sa živica mieša so zmesou 90 : 10 kyselina trifluóroctová/voda počas 1 hodiny a potom sa prefiltruje. Tento filtrát sa odparí a získa sa zlúčenina uvedená v názve číslo 4.01 vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 4,10 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 332.
Podobným spôsobom sa aldehydy, kyselina 3-formylfenylboritá, kyselina 2-metoxy-5-formylfenylboritá, kyselina 2-formyltiofén-3-boritá, kyselina 2-formylfurán-5-boritá, kyselina 2-formylfenylboritá a kyselina 2-formyl-4-metoxyfenylboritá, použijú na prípravu nasledovných zlúčenín zodpovedajúcich amínom uvedeným v zátvorkách: 4.02, 4.03 a 4.04 (furfurylamín); 4.05, 4.06 a
4.07 (fenetylamín); 4.08, 4.09, 4.10 a 4.11 (l-amino-2-propanol) ; 4.12 a 4.13 (α-propylamín) ; 4.14, 4.15 a 4.16 (cyklopropylamín); 4.17, 4.18, 4.19 a 4.20 (3-amino-l,2-propándiol); 4.21 a 4.22 (benzylamín); 4.23 a 4.24 (l-amino-3-propanol); 4.25 (n-pentylamín); 4.26, 4.27 a 4.28 (fenylpropylamín); 4.29 a 4.30 (n-hexylamín); 4.31 a 4.32 (fenylbutylamín); 4.33, 4.34 a 4.35 (3-metoxypropylamín); 4.36, 4.37 a 4.38 (izobutylamín); 4.39,
4.40 a 4.41 ((±)-2-amino-l-butanol); 4.42 (N,N-dietyletyléndiamín); 4.43 a 4.44 (2-(2-aminoetoxy)etanol) a 4.45 (3,3-dimetylbutylamín); 4.46 a 4.47 (anilín); 4.48 (4-aminofenol); 4.49 (Boc-1,4- fenyléndiamín, po reduktívnej aminácii sa skupina Boe odstráni zmesou 90 : 10 kyselina trifluóroctová/voda), 4.50 (acetyl-1,4-fenyléndiamín) , 4.51 (Boc-1,4-fenyléndiamín, po reduktívnej aminácii sa skupina Boe odstráni zmesou 90 selina trifluóroctová/voda) , 4.52 (etoxyetylamín), 4.53 nobenzotriazol), 4.54 a 4.55 (3,4-metyléndioxyanilín) (3, 4,5-trimetoxyanilín).
ky(5-amia 4.56
Príklad 5
Príprava kyseliny 5-{N-[2-(2-hydroxyetyl)fenyl]tiofen-2-karboxamid-3-yl)furánfosfónovej (zlúčenina číslo 5.01)
153
Krok A
Roztok 1 mmol kyseliny 3-brómtiofén-2-karboxylovej a 3 mmol SOCI2 v 1 ml dichlóretánu sa počas 20 hodín zohrieva na teplotu 80 °C a potom sa rozpúšťadlá odparia. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu, zmieša sa s 3 mmol trietylamínu a 1,3 .mmol 2-(trimetylsilyl)etanolu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Po izolácii pomocou extrakcie sa získa 2-(trimetylsilyl)etyl-3-bróm-2-tiofénkarboxylát vo forme oleja.
Krok B
Zmes 1 mmol dietyl-5-tributylstannyl-2-furánfosfonátu a 1,2 mmol 2-(trimetylsilyl)etyl-3-bróm-2-tiofénkarboxylátu sa kondenzuje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 1 a získa sa dietyl-5-(2-[karbo(2-trimetylsilyletoxy))-3-tienyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.
Krok C
Roztok 1 mmol dietyl-5-{2-[karbo(2-trimetylsilyletoxy)]-3-tienyl}-2-furánfosfonátu a 1,5 mmol tetrabutylamóniumfluoridu v 6 ml tetrahydrofuránu sa počas 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po izolácii pomocou extrakcie sa získa dietyl-5-(2-karboxy-3-tienyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.
Krok D
Zmes 1 mmol dietyl-5-(2-karboxy-3-tienyl)-2-furánfosfonátu,
1,5 mmol 2-(2-hydroxyetyl)anilínu, 1,5 mmol hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) a 1,5 mmol hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v 8 ml dimetylformamidu sa počas 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-{N-[2-(2-hydroxyetyl)fenyl]tiofén-2-karboxamid-3-yl}furánfosfonát vo forme oleja.
Krok E
Dietyl-5-(N-[2-(2-hydroxyetyl)fenyl]tiofén-2-karboxamid-3154
-yl}furánfosfonát sa deesterifikuje pomocou TMSBr podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 5.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 5,17 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 392.
Podobným spôsobom sa karboxylové kyseliny, kyselina 2-jódbenzoová, kyselina 3-jódbenzoová, kyselina 4-jódbenzoová, kyselina 3-brómtiofén-2-karboxylová, kyselina 5-brómfurán-2-karboxylová, kyselina 3-brómtiofén-2-karboxylová, kyselina 5-brómtiofén-2-karboxylová a kyselina 5-brómnikotínová, použijú spoločne s amínmi uvedenými v zátvorkách na prípravu nasledovných zlúčenín: 5.02 (N-metylfurfurylamín); 5.03, 5.04, 5.05 (2-(2-hydroxyetyl)anilín) ; 5.06 a 5.07 (3-hydroxymetylanilín); 5.08 (8-aminochinolín); 5.09 a 5.10 (3-aminochinolín); 5.11 (3-aminobenzamid); 5.12, 5.13 (4-aminofenol); 5.14 a 5.15 (3, 4-metyléndioxyanilín); 5.16 (4-aminobenzamid); 5.17 (cyklopropylamín), 5.18 (terc-butylamín); 5.19, 5.20 (3,3-dimetylbutylamín); 5.21. (n-pentylamín); 5.22 a 5.23 (n-hexylamín); 5.24 (benzylamín); 5.25, 5.26 (fenetylamín); 5.27 a 5.28 (f enpropylamín) ; 5.29 a 5.30 (fenbutylamín); 5.31 a 5.32 (etanolamín); 5.33 (2-(2-aminoetoxy)etanol); 5.34 (3-etoxypropylamín); 5.35, 5.36 a 5.37 (Boc-etyléndiamín); 5.38, 5.39 (4-(2-aminoetyl)morfolín); 5.40, 5.41 a 5.42 (piperonylamín); 5.43, 5.44, 5.45, 5.46, 5.47 a 5.48 (tetrahydrofurfurylamín); 5.49 a 5.50 (cyklohexylamín); 5.51 (2-aminoacetamid); 5.52 (6-metyl-2-pikolylmetylamín) a 5.53 (morfolín).
Príklad 6
Príprava 1-(3-brómfenylkarbamoyl)-3-etoxykarbonyl-6-(2-fosfonofuran-5-yl)benzénu (zlúčenina číslo 6.01)
Krok A
Zmes 1 mmol kyseliny 3-karboxy-5-nitrofenylboritej, 1,5 mmol dietyl-5-jód-2-furánfosfonátu a 0,05 mmol tetrakistrifenylfosfínpaládia (0) sa rozpustí v 1,5 ml 1,4-dioxánu a 0,25 ml dime155 tylformamidu. Po 5 minútach prebublávania tejto zmesi dusíkom sa pridá 1,5 ml IM vodného roztoku fosforečnanu draselného. Po 5 minútach prebublávania dusíkom sa zmes počas 14 hodín zohrieva na teplotu 85 °C a potom sa ochladí a zriedi sa etylacetátom a vodou. Vrstvy sa oddelia a etylacetátová vrstva sa extrahuje vodou. Vodné vrstvy sa spoja, pH sa zníži na 2 a potom sa extrahujú etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Po chromatografii na silikagéli sa získa l-nitro-3-karboxy-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzén.
Krok B
Zmes 1 mmol l-nitro-3-karboxy-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzénu, 1 mmol 2-trimetylsilyletanolu, 1,1 mmol EDCI a 0,1 mmol DMAP sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti v 2 ml dichlórmetánu. Po izolácii pomocou extrakcie sa získa 1-nitro-3-karbo(2-trimetylsilyletoxy)-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzén.
Krok C
Zmes 1 mmol l-nitro-3-karbo(2-trimetylsilyletoxy)-5-(dietyl-2-fosfonofurán-5-yl) benzénu a 80 mg 10 % paládia na uhlí v 10 ml etylacetátu a 5 ml metanolu sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín vo vodíkovej atmosfére. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a prečistí sa pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa získa l-amino-3-karbo(2-trimetylsilyletoxy)-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzén.
Krok D
Zmes 1 mmol l-amino-3-karbo(2-trimetylsilyletoxy)-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzénu, 4 mmol 3-brómbenzoylchloridu a
4,5 mmol trietylamínu v 30 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 5 ml vody a po 30 minútach miešania sa zmes odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole a suspenduje sa s 5 g karbonátovej živice DOWEX® 1X8-400.
156
Zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa l—(3— -brómfenylkarbamoyl)-3-karbo(2-trimetylsilyletoxy)-5-(dietyl-2-fosfonofurán-5-y1)benzén.
Krok E
Zmes 1 mmol l-(3-brómfenylkarbamoyl)-3-karbo(2-trimetylsilyletoxy)-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzénu a 4,5 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa mieša v 10 ml tetrahydrofuránu počas 6 hodín pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá 5 g voľnej kyseliny DOWEX® 50WX8-400 a 5 g sodnej soli DOWEX® 50WX8-400. Po 14 hodinách suspendovania sa táto zmes prefiltruje, filtrát sa odparí a získa sa l-(3-brómfenylkarbamoyl)-3-karboxy-5-(diétyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzén.
Krok F
Zmes 1 mmol 1-(3-brómfenylkarbamoyl)-3-karboxy-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl) benzénu, 2 mmol EDCI, 0,1 mmol DMAP a
1,5 mmol etanolu v 70 ml dichlórmetánu sa mieša počas 14 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení sa zmes rozpustí v metanole, suspenduje sa s 5 g voľnej kyseliny DOWEX® 50WX8-400 a 5 g bikarbonátovej živice DOWEX® 1X8-400 počas 4 hodín a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a získa sa 1-(3-brómfenylkarbamoyl)-3-etoxykarbonyl-5-(dietyl-2-fosfonofuran-5-yl)benzén.
Krok G
Použitím postupu opísaného v kroku D príkladu 1 sa z tejto látky získa zlúčenina uvedená v názve (zlúčenina číslo 6.01) vo forme bielej tuhej látky. HPLC: Rt = 6,58 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 492/494.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny: 6.02, 6.03, 6.04 a 6.05.
157
Príklad 7
Príprava 2-metyl-4-izobutyl-5-(2-fosfonofuran-5-yl)oxazolu (zlúčenina číslo 7.01)
Krok A
I
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-(4-metyl-l-oxopentyl)furánu a 3,5 mmol bromidu meďného v etanole sa počas 2 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa prefiltruje. Po odparení a chromatografii sa získa 5-dietylfosfono-2-(2-bróm-4-metyl-l-oxopentyl)furán.
Krok B
Roztok 1 mmol 5-.dietylfosfono-2-(2-bróm-4-metyl-l-oxopentyl)furánu v kyseline octovej reaguje s 2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanu amónneho počas 4 hodín pri teplote 100 °C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(di— etylfosfonofuran-5-yl)oxazol vo forme oleja.
Krok C
2-Metyl-4-izobutyl-5-[2-(dietylfosfonofuran-5-yl)oxazol sa deesterifikuje pomocou TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D, príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 7.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 5,04 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 284.
Príklad 8
Príprava N-(fosfonometyl)-5-brómfurán-2-karboxamidu (zlúčenina číslo 8.01)
Kyselina 5-brómfurán-2-karboxylová reaguje s dietylaminometylfosfonátom podobným spôsobom, ako sa opisuje v kroku D príkladu 5. Produkt reaguje s TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo
158
8.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 3,72 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 282/284.
Tento spôsob sa využije použitím nasledovných činidiel na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín (v zátvorkách): kyselina
3- brómbenzoová (na 8.02); kyselina 3-bróm-4-metoxybenzoová (na 8.03); kyselina 3,5-dibrómbenzoová (na 8.04); kyselina 5-bróm-2-chlórbenzoová (na 8.05); kyselina 3,5-dichlór-2-hydroxybenzoová (na 8.06); kyselina 4-brómbenzoová (na 8.07); kyselina
4- toluová (na 8.08); kyselina 4-bróm-2-metylbenzoová (na 8.09); kyselina 4-jódbenzoová (na 8.10); kyselina furán-3-karboxylová (na 8.11); kyselina 5-brómtiofén-2-karboxylová (na 8.12), kyselina 3-jódbenzoová (na 8.13) a kyselina 3,5-dinitrobenzoová (na 8.14).
Príklad 9
Príprava N-(dietylfosfonometyl)-2-amino-3-chlórbenzamidu (zlúčenina číslo 9.01)
Krok A
K roztoku 1 mmol kyseliny 3-chlór-2-nitrobenzoovej a 1,1 mmol aminomety léndietylf os f onátu v 5 ml dichlórmetánu sá pridá 5 mmol diizopropyletylamínu a potom 1,5 mmol PyBOP. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zmes sa prečistí pomocou chromatografie a získa sa N-(dietylfosfonometyl)-2-nitro-3-chlórbenzamid vo forme tuhej látky.
Krok B
K roztoku 1 mmol N-(dietylfosfonometyl)-2-nitro-3-chlórbenzamidu v 10 ml metanolu sa pridá 3 mmol ditioničitanu sodného, zmes sa mieša počas 1 hodiny a odparí sa. Zmes sa extrahuje a chromatograficky sa prečistí, pričom sa získa N-(dietylfosfonometyl)-2-amino-3-chlórbenzamid.
159
Krok C
N-(Dietylfosfonometyl)-2-amino-3-chlórbenzamid sa deesterifikuje pomocou TMSBr podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 9.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt =4,48 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 263.
Príklad 10
Príprava N-(4-brómfenyl)fosfonometylkarboxamid (zlúčenina číslo 10.01)
4-Bromanilín reaguje s kyselinou dietylfosfonooctovou podobným spôsobom, ako sa opisuje v kroku D príkladu 5. Produkt reaguje s· TMSBr podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 10.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt 4,91 min; negatívny ión elektrónspre j MS M-l nájdené: 292/294.
Tento spôsob sa využije použitím nasledovných činidiel na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín (v zátvorkách): 2-hydroxy-5-nitroanilín (na 10.02); 2-hydroxyanilín (na 10.03); 3,5-dichlóranilín (na 10.04); 3,5-dimetylanilín (na 10.05); 3-chlór-4-metylanilín (na 10.06); 3-chlóranilín (na 10.07); 3-jódanilín (na 10.08); 4,5-dichlór-l,2-fenyléndiamín (na 10.09); 4-chlóŕanilín (na 10.10); 4-fluóranilín (na 10.11) 'a 4-jódariilín (na
10.12).
Príklad 11
Príprava fosfonometyl-4-chlór-2-metoxybenzoátu (zlúčenina číslo 11.01)
Krok A
Zmes 1 mmol kyseliny 4-chlór-2-metoxybenzoovej, 1 mmol oxalylchloridu a 0,05 mmol dimetylformamidu v 2 ml dichlórmetánu sa
160 mieša počas 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. K zvyšku sa pridajú 2 ml dichlórmetánu, 2 mmol trietylaminu a 0,33 mmol dietyl(hydroxymetyl)fosfonátu a táto zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zriedi vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli a získa sa dietylfosfonometyl-4-chlór-2-metoxybenzoát vo forme oleja.
Krok B
Táto zlúčenina sa deesterifikuje pomocou TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 11.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 5,21 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 279.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín uvedených v zátvorkách: 11.02 (kyselina 5-brómfurán-2-karboxylová); 11.03 (kyselina 3-toluová); 11.04 , (kyselina 4-fluórbenzoová); 11.05 (kyselina
5-chlór-2-metoxybenzoová); 11.06 (kyselina 2-bifenylkarboxylová) ; 11.07 (3-bróm-5-karboxypyridin) a 11.08 (kyselina 2,6-dichlórnikotínová).
Príklad 12
Príprava fosfonometyl-3-bróm-2-metboxybenzoátu (zlúčenina číslo 12.01)
Krok A
Zmes 1,2 mmol dietyl(hydroxymetyl)fosfonátu, 1 mmol 2-anizoylchloridu a 2 mmol pyridínu v 5 ml dichlórmetánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietylfosfonometyl-2-metoxybenzoát vo forme oleja.
161
Krok B
Zmes 1 mmol dietylfosfonometyl-2-metoxybenzoátu a 100 mmol brómu v 10 ml chloroformu sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietylfosfonometyl-3-bróm-2-metoxybenzoát vo forme oleja.
Krok C
Táto zlúčenina sa deesterifikuje pomocou TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 12.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 4,93 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 323/325.
Príklad 13
Príprava kyseliny 4-bróm-3-metoxyfenylmetoxymetylfosfónovej (zlúčenina číslo 13.01)
Krok A
Zmes 1 mmol 3-metoxybenzylalkoholu a 1,5 mmol hydridu sodného v 5 ml dimetylformamidu sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pomocou kanyly pridá k roztoku 1 mmol dietylfosfonometyltriflátu v 5 ml dimetylformamidu a získaná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po extrakcii a chromatografii sa získa dietyl-3-metoxyfenylmetoxymetylfosfonát vo forme oleja.
Krok B
Reakciou dietyl-3-metoxyfenylmetoxymetylfosfonátu a brómu podlá postupu opísaného v kroku 2 príkladu 10 sa získa dietyl-4-bróm-3-metoxyfenylmetoxymetylfosfonát vo forme oleja.
Krok C
Táto zlúčenina sa deesterifikuje pomocou TMSBr podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v
162 názve (číslo 187) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 5,24 min;
negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 309/311.
Zlúčenina 13.02 sa pripraví podobným spôsobom z 3,5-dinitrobenzylalkoholu.
Príklad 14
Príprava 2,4-dichlór-5-(fosfonometoxymetyl)tiazolu (zlúčenina číslo 14.01)
Krok A
K roztoku 1 mmol 2,4-dichlór-5-hydroxymetyltiazolu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 973) v dichlórmetáne sa pri teplote 0 °C pridá 1 M roztok 1,1 mmol bromidu fosforitého v dichlórmetáne a zmes sa nechá miešať počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Produkt, 2,4-dichlór-5-(brómmetyl)tiazol, sa extrahuje a prečistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie.
Krok B
K roztoku 1,2 mmol dietylhydroxymetylfosfonátu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 1,1 mmol 60 % hydridu sodného, nechá sa miešať počas 15 minút a potom sa pridá 1 mmol 2,4-dichlór-5-(brómmetyl)tiazolu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 3 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje a chromatograficky sa prečistí, pričom sa získa 2,4-dichlór-5-(dietylfosfonometoxymetyl)tiazol.
Krok C
2,4-Dichlór-5-(dietylfosfonometoxymetyl)tiazol sa deesterifikuje pomocou TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 14.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 4,36 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 276/278.
163
Príklad 15
Príprava 2-amino-4-terc-butyl-l-fosfonometboxybenzénu (zlúčenina číslo 15.01)
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-terc-butylfenolu v dimetylformamide reaguje s 1,2 mmol hydridu sodného a 1,2 mmol 2-dietylfosfonometylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-4-terc-butyl-l-dietylfosfonometoxybenzén vo forme oleja.
Krok B
2-Amino-4-terc-butyľ-l-dietylfosfonometoxybenzén sa deesterifikuje pomocou TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 15.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 4,45 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 258.
Príklad 16
Príprava 1-fosfοηο-2-fenylacetylénu (zlúčenina číslo 16.01)
Krok A
Roztok 1 mmol jódbenzénu v 5 ml dimetylformamidu reaguje s 2 mmol trimetylsilylacetylénu, 0,035 mmol Pd (PPh3) 2CI2, 0,08 mmol jodidu med’ného a 4 mmol trietylamínu a vznikajúca reakčná, zmes sa mieša v dusíkovej atmosfére počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení a chromatografii sa získa 1-trimetylsilyl-2-fenylacetylén vo forme tuhej látky.
Krok B
Roztok 1 mmol l-trimetylsilyl-2-fenylacetylénu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu reaguje s roztokom 1,5 mmol tetrabutylamóniumfluoridu pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Po extrakcii a
164 chromatografii sa získa fenylacetylén.
Krok C
Roztok 1 mmol fenylacetylénu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C reaguje s 1,2 mmol TMEDA a potom s 1,2 mmol n-BuLi. Po 30 minútach reakčná zmes reaguje s dietylchlórfosfátom a vznikajúci roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho. Po extrakcii a chromatografii sa získa 1-dietylfosfono-2-fenylacetylén vo forme oleja.
Krok D
1-Dietylfosfοηο-2-fenylacetylén sa deesterifikuj e pomocou TMSBr podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 1 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (číslo 16.01) vo forme tuhej látky. HPLC: Rt = 3,75 min; negatívny ión elektrónsprej MS M-l nájdené: 181.
Príklad 17
Všeobecný postup na prípravu bisfosforamidových proliečiv
Krok A
Príprava dichloridátu
K suspenzii 1 mmol fosfónovej kyseliny v 5 ml dichlóretánu sa pridá 0,1 mmol pyridínu (alebo 0,1 mmol dimetylformamidu) a potom 6 mmol tionylchloridu a zmes sa zohrieva počas 2,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo a nadbytok tionylchloridu sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa vysuší, pričom sa získa dichloridát.
Krok B
Kondenzačná reakcia
Spôsob 1: K roztoku surového dichloridátu v 5 ml suchého di165 chlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 8 mmol esteru aminokyseliny. Vznikajúca zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Reakčná zmes sa extrakčne spracuje a chromatograficky sa prečistí, pričom sa získa cieľový bisfosforamid.
Spôsob 2: K surovému dichloridátu v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridajú 4 mmol esteru aminokyseliny a 4 mmol N-metylimidazolu. Získaná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Reakční zmes sa extrakčne spracuje a chromatograficky sa prečistí, pričom sa získa cieľový bisfosforamid.
Príklad 18
Všeobecný postup na prípravu zmesových bisfosforamidátových proliečiv
K roztoku 1 mmol surového dichloridátu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 15) v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 1 mmol amínu a potom 3 mmol dimetylaminopyridínu. Vznikajúca zmes sa nechá zohriať na oeplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí späť na teplotu 0 °C, pridajú sa 2 mmol esteru aminokyseliny a potom sa zmes nechá počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes , sa extrakčne spracuje a zmesové bisfosforamidátové proliečivo sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie.
i
Príklady biologického testovania
Príklad A
Inhibícia humánnej pečeňovej FBPázy
E. coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim humánnu pečeňovú FBPázu sa získa od Dr. M. R. El-Maghrabiho zo State University of New York v Stony Brook. Enzým sa typicky prečistí
166 z 10 litrov rekombinantnej kultúry E. colí tak, ako sa opisuje v Gidh-Jain, M. a kol., J. Biol. Chem., 269, 27732-27738 (1994).
Enzymatická aktivita sa meria spektrofotometricky pri reakciách, pri ktorých je spriahnutý vznik produktu (fruktóza-6-fosfátu) a redukcia dimetyltiazoldifenyltetrazóliumbromidu (MTT) prostredníctvom NADP+ a fenazínmetosulfátu (PMS), pričom sa použije izomeráza fosfoglukózy a dehydrogenáza 6-fosfátu ako kondenzačné enzýmy. 200 μΐ reakčnej zmesi sa pripraví do 96-jamkových mikrotitračných doštičiek obsahujúcich 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml izomerázy fosfoglukózy, 2 jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fosfátu a 0,150 mM substrátu (fruktóza-1,6-bisfosfátu). Koncentrácia inhibítora sa mení medzi 0,01 μΜ až 10 μΜ. Reakcia sa zaháji pridaním 0,002 jednotiek čistej hlFBPázy a monitoruje sa počas 7 minút pri 590 nm v zariadení Molecular Devices Plate Reader (teplota 37 °C).
V nasledovnej tabuľke 3 sú uvedené hodnoty IC50 pre niektoré pripravené zlúčeniny. Hodnota IC50 pre AMP je 1 μΜ.
Tabulka 3
Zlúčenina # IC50 (humánna pečeňová FBPáza), μΜ
1.01
1.02
1.03
2.01
0, 31 1,8 0,50 2,2
2.02
2.03
3.01
4.46
2,6
5,5 .48
4.49
4.50
4.51
0, 14 0,32 6, 5 12
167
8.01
8.14
9.01
11.01
11.02
12.01
13.01
13.02
16.01
2,8
6,4
4,2
Inhibícia FBPázy pečene potkanov
E. coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim pečeňovú FBPázu potkanov sa získa od Dr. M. R. El-Maghrabiho zo State LJniversity of New York v Stony Brook. Rekombinantné FBPáza sa prečistí podľa postupu opísaného v El-Maghrabi, M. R., Pilkis, S. J., Biochem. Biophys. Res. Commun., 176, 137-144 (1991) ) . Enzýmový test je rovnaký, ako sa už opísalo pre FBPázu z pečene človeka. Hodnota IC5o pre AMP je 20 μΜ.
Príklad B
Väzba na väzbové miesto AMP
S cieľom testovať, či sa zlúčeniny viažu na alostérické AMP väzbové miesto hlFBPázy, sa enzým inkubuje s rádioznačeným AMP v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Reakčná zmes obsahuje 25 mM [3H]-AMP (54 mCi/mmol) a 0 až 1000 mM testovanej zlúčeniny v 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 mM MgCl2- Nakoniec sa pridá 1,45 mg homogénnej FBPázy (± 1 nmcl). Po 1 minúte inkubácie sa AMP viazaná na FBPázu oddelí od neviazanej AMP pomocou odstreďovacej ultrafiltračnej jednotky (Ultrafree-MC, Millipore), ktorá sa použije podľa návodu výrobcu. Rádioaktivita v alikvotných dieloch (100 μΐ) horného oddelenia jednotky (retenát obsahujúci enzým a značenie) a dolného oddelenia jednotky (filtrát, ktorý obsahuje neviazanú značenú látku) sa
168 kvantifikuj e použitím Beckmanovho kvapalinového scintilačného počítadla. Množstvo AMP viazané na enzým sa určí porovnaním impulzov filtrátu (neviazaná značená látka) a celkového počtu impulzov v retenáte.
Príklad C
Selektivita AMP miesto/enzým
Na určenie selektivity zlúčenín vzhľadom na FBPázu sa merajú vplyvy inhibítorov FBPázy na .5 kľúčových AMP väzbových enzýmov použitím nasledovných testov:
Adenozínkináza: Humánna adenozínkináza sa prečistí z E. coli expresného systému, ako sa opisuje v Spychala a kol. (Spychala, J., Datta, N. S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I. H., Gribbin, T., Mitchell, B. S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1232-1237 (1996)). Aktivita sa meria v podstate tak, ako sa opisuje v Yamada a kol. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N., Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43 (1988)) s malými modifikáciami. Testovaná zmes obsahuje 50 mM Tris-maleátového pufra, pH 7,0, 0,1 % BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 1,0 μΜ [U-14C] adenozínu (400 až 600 mCi/mmol) a rôzne koncentrácie inhibítora v dvojnásobnom uskutočnení. [14C]-AMP sa oddelí od nezreagovaného [ 14C] -adenozínu pomocou absorpcie na aniónový iónomeničový papier (Whatman) a kvantifikuje sa pomocou scintilačného počítadla.
Adenozínmonofosfátdeamináza: AMPDA zo srdca ošípanéj sa prečistí v podstate podľa postupu opísaného v Smiley a kol. (Smiley, K. L., Jr., Berry, A. J., Suelter, C. H., J. Biol. Chem., 242, 2502-2506 (1967)) pomocou fosfocelulózového kroku. Inhibícia aktivity AMPDA sa určí pri teplote 37 °C v 0,1 ml testovacej zmesi obsahujúcej inhibítor, - 0,005 U AMPDA, 0,1 % bovínneho sérového albumínu, 10 mM ATP, 250 mM KCl a 50 mM MOPS pri pH 6,5. Koncentrácia substrátu AMP sa mení medzi 0,125 až 10,0 mM. Katalýza sa vyvolá pridaním enzýmu k inak hotovej reakčnej zmesi a ukončí sa
169 po 5 minútach nastreknutím do HPLC systému. Aktivity sa určia z množstva IMP vznikajúceho v priebehu 5 minút. IMP sa oddelí od AMP pomocou HPLC použitím aniónovej iónomeničovej kolóny Beckman Ultrasil-SAX (4,6 mm x 25 cm) s izokratickým pufrovacím systémom (12,5 mM fosforečnanu draselného, 30 mM KC1, pH 3,5) a deteguje sa spektrofotometricky pri absorbancii 254 nm.
Fosfofruktokináza: Enzým (králičia pečeň) sa získa od spoločnosti Sigma. Aktivita sa meria pri teplote 30 °C pri reakciách, pri ktorých je vznik fruktóza-1,6-bisfosfátu spriahnutý s oxidáciou NADH prostredníctvom pôsobenia aldolázy, triózafosfátizomerázy a α-glycerofosfátdehydrogenázy. 200 μΐ reakčnej zmesi sa pripraví do 96-jamkových mikrotitračných doštičiek a odčíta sa na zariadení na čítanie mikrotitračných doštičiek od Molecular Devices. Zmes obsahuje 200 mM Tris-HCl, pH 7,0, 2 mM DTT, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADH, 0,2 MM ATP, 0,5 mM fruktóza-6-fosfátu, 1 jednotku aldolázy/ml, 3 jednotky/ml triózafosfátizomerázy a 4 jednotky/ml a-glycerofosfátdehydrogenázy. Koncentrácia testovaných zlúčenín sa pohybuje medzi 1 až 500 μΜ. Reakcia sa zaháji pridaním 0,0025 jednotiek fosfofruktokinázy a monitoruje sa počas 15 minút.
Glykogénfosforyláza: Enzým (králičie svaly) sa získa od spoločnosti Sigma. Aktivita sa meria pri teplote 37 °C pri reakcii, pri ktorej je vznik glukóza-l-fosfátu spriahnutý s redukciou NADP prostredníctvom fosfoglukomutázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Testy sa uskutočňujú v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách a vyhodnocujú sa na zariadení na odčítanie mikrotitračných doštičiek od Molecular Devices. Reakčná zmes obsahuje 20 mM imidazolu, pH 7,4, 20 mM MgCl2, 150 mM octanu draselného, 5 mM .fosforečnanu draselného, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 0,1 mM NADP, 1 jednotku/ml fosfoglukomutázy, 1 jednotku/ml glukóza-6-fosfátdehydrogenázy a 0,5 % glykogénu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny sa pohybuje medzi 1 až 500 μΜ. Reakcia sa zaháji pridaním 17 μς enzýmu a monitoruje sa počas 20 minút.
170
Adenylátkináza: Enzým (králičie svaly) sa získa od spoločnosti Sigma. Aktivita sa meria pri teplote 37 °C v 100 μΐ reakčnej zmesi obsahujúcej 100 mM Hepes, pH 7,4, 45 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM KC1, 2 mg/ml BSA, 1 mM AMP a 2 mM ATP. Reakcia sa zaháji pridaním 4,4 ng enzýmu a ukončí sa po 5 minútach pridaním 17 μΐ kyseliny chloritej.' Vyzrážaný protein sa odstredí a supernatant sa neutralizuje pridaním 33 μΐ 3 M hydroxidu draselného/3 M hydrogenuhličitanu draselného. Neutralizovaný roztok sa prečistí odstredením a analyzuje sa na obsah ADP (aktivita enzýmu) pomocou HPLC, pričom sa použije YMC ODS AQ kolóna (25 x 4,6 cm). Použije sa gradient od 0,1 M dihydrogenfosforečnanu draselného, pH 6, 8 mM tetrabutylamóniumhydrogensulfátu do 75 % acetonitrilu. Absorbancia sa sleduje pri 254 nm.
Príklad D'
Inhibícia glukoneogenézy v hepatocytoch potkanov
Hepatocyty sa získajú od potkanov Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g, ktoré sa cez noc nekŕmili, podľa postupu opísaného v Berry a Friend (Berry, M. N., Friend, D. 5., J. Celí. Biol., 43, 506-520 (1969)) upraveného v Groen a kol. (Groen, A. K., Sips, H. J., Vervoorn, R. C., Tager, J. M., Eur. J. Biochem., 122, 87-93 (1982)). Hepatocyty (75 mg hmotnosť za vlhka/ml) sa inkubujú v 1 mľ Krebs-bikarbonátového pufra obsahujúceho 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu, 1 mg/ml BSA a testovanú zlúčeninu pri koncentráciách 1 až 500 μΜ. Inkubácia sa uskutočňuje v atmosfére 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého v uzavretej 50 ml skúmavke Falcon poloponorenej do rýchlo miešaného vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Po 1 hodine sa odoberie alikvotný diel 0,25 ml, prevedie sa do Eppendorfovej skúmavky a odstredí sa. 50 μΐ supernatantu sa potom testuje na obsah glukózy pomocou súpravy Sigma Glucose Oxidase podľa návodu výrobcu.
171
Príklad E
Inhibícia produkcie glukózy a akumulácia fruktóza-1,6-bisfosfátu v hepatocytoch potkanov
Izolované hepatocyty potkanov sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade D a inkubujú sa za rovnakých podmienok. Reakcia sa ukončí odobratím alikvotného dielu (250 μΐ) bunkovej suspenzie a jeho centrifugáciou cez vrstvu oleja (0,8 ml silikón/minerálny olej, 4:1) do vrstvy 10 % kyseliny chloristej (100 μΐ). Po odstránení olejovej vrstvy sa vrstva kyslého extraktu buniek neutralizuje pridaním jednej tretiny objemu 3 M roztoku hydroxidu draselného/3 M roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Po dôkladnom premiešaní a odstredení sa supernatant analyzuje na obsah glukózy tak, ako sa opisuje v príklade D, ako aj na obsah fruktóza-1,β-bisfosfátu. Eruktóza-1,6-bisfosŕát sa testuje spektrofotometricky spriahnutím jeho enzymatickej konverzie na glycerol-3-fosfát s oxidáciou NADH, čo sa sleduje pri 340 nm. Reakčné zmesi (1 ml) obsahujú 200 mM Tris-HCI, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednotky/ml glycerol-3-fosfátdehydrogenázy, 2 jednotky/ml triózafosfátizomerázy a 50 až 100 μΐ bunkového extraktu. Po 30 minútach preinkubácie pri teplote 37 °C sa pridá 1 jednotka/ml aldolázy a meria sa zmena absorbancie, až kým sa nedosiahne stabilná hodnota. Pri tejto reakcii sa oxidujú 2 móly NADH na 1 mól fruktóza-1,6-bisfosfátu prítomného v bunkovom extrakte.
Inhibícia produkcie glukózy závislá od dávky sprevádzaná akumuláciou fruktóza-1,β-bisfosfátu (substrátu FBPázy) je ukazovateľom toho, že sa inhibuje cieľový enzým v glukoneogenickej ceste, a to FBPáza.
172
Príklad F
Zníženie hladiny glukózy v krvi po vnútrožilovom podávaní nekŕmeným potkanom
Potkany Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g sa nekŕmili počas 18 hodín a potom sa im vnútrožilovo podával buď fyziologický roztok alebo 10 mg/kg inhibítora FBPázy. Inhibítory sa rozpustili vo vode a roztok sa pomocou hydroxidu sodného neutralizoval. Vzorky krvi sa odobrali z chvostovej žily zvierat pri vedomí tesne pred injekciou a po 1 hodine. Hladina glukózy v krvi sa merala použitím glukózového analyzátora od HemoCue, Inc. podľa návodu výrobcu.
Príklad G
Analýza hladiny liečiva a akumulácia v pečeni zvierat
Potkany Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g sa nekŕmili počas 18 hodín a potom sa im vnútrožilovo podal buď fyziologický roztok (n = 3) alebo 60 mg/kg zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny sa rozpustia vo vode a roztok sa neutralizuje hydroxidom sodným. 1 hodinu po injekcii sa potkany anestetizujú halotanom a uskutoční sa biopsia pečene (asi 1 g) a odoberie sa vzorka krvi (2 ml) z dolnej dutej žily. Na odobratie krvi sa použila striekačka a ihla s heparínom. Vzorka pečene sa okamžite homogenizuje v 3 ml ľadovo studenej 10 % kyseliny chloristej, odstredí sa a supernatant sa neutralizuje jednou tretinou objemu 3 M roztoku hydroxidu draselného/3 M roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po odstredení a filtr8cii sa 50 μΐ neutralizovaného extraktu analyzuje na obsah zlúčeniny pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) . Použije sa kolóna YMC ODS AQ (250 x 4,6 cm) a eluuje sa gradientom 10 mM fosforečnanu sodného, pH 5,5, až 75 % acetonitrilu. Absorbancia sa sleduje pri 310 až 325 nm. Plazma sa pripraví z krvných vzoriek odstredením a extrahuje sa pridaním metanolu do 60 % (objemovo). Metanolický
173 extrakt sa prečistí odstredením a filtráciou a potom sa analyzuje pomocou HPLC tak, ako sa už opísalo.
Príklad H
Zníženie hladiny glukózy po orálnom podávaní nekŕmeným potkanom
Zlúčeniny sa podávajú pomocou orálnej sondy potkanom Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g, nekŕmeným počas 18 hodín. Fosfónová kyselina sa pripraví v deionizovanej vode a roztok sa neutralizuje hydroxidom sodným. Proliečivo sa rozpustí v polyetylénglykole (mólová hmotnosť 400). Hladina glukózy v krvi sa meria tesne pred podávaním a potom v jednohodinových intervaloch pomocou glukózového analyzátora HemoCue (HemoCue, Inc., Mission Viejo, CA, USA).
Príklad I
Hodnotenie orálnej biologickej využiteľnosti fosfónových kyselín a ich proliečiv
Fosfónové kyseliny sa rozpustia vo vode a roztok sa neutralizuje hydroxidom sodným. Proliečivá sa rozpustia v 10 % etanole/90 % polyetylénglykole (mólová hmotnosť 400) . Zlúčeniny sa podávajú pomocou orálnej sondy potkanom Sprague-Dawley s hmotnosťou 220 až 250 g nekŕmeným počas 18 hodín pri dávkach 10 až 60 mg/kg. Potkany sa potom umiestnia do metabolických klietok a počas 24 hodín sa zhromažďuje moč. Množstvo fosfónovej kyseliny vylúčené do moču sa určí pomocou HPLC analýzy tak, ako sa už opísalo v príklade G. Pri inej štúdii sa obsah v moči určí po vnútrožilovom podávaní (chvostová žila) zlúčeniny (v prípade proliečivá sa i. v. podáva materská fosfónová kyselina). Percentuálna biologická využiteľnosť sa hodnotí porovnaním množstva zlúčeniny vylúčenej do moču 24 hodín po orálnom podaní vzhladom na množstvo zlúčeniny vylúčenej v moči 24 hodín po vnútrožilovom podaní.
174
Príklad J
Zníženie hladiny glukózy v krvi u „cukorných diabetických obéznych potkanov, orálne „Cukorné diabetické obézne potkany sa získajú od Genetics Models, Inc. (Indiannapolis, IN, USA) vo veku 8 týždňov a kŕmia sa doporučenou diétou Purina 5008. Vo veku 12 týždňov sa vyberie 16 zvierat s hladinou glukózy v krvi 500 až 700 mg/dl a rozdelia sa do dvoch skupín (n = 8) so štatisticky ekvivalentnou priemernou hladinou glukózy v krvi. Jednej skupine sa pomocou orálnej sondy podáva zlúčenina podlá vynálezu o 1 hodine popoludní. Roztok liečiva sa na tento účel pripraví v deionizovanej vode a neutralizuje sa prikvapkaním 5 N roztoku hydroxidu sodného. Druhé skupine potkanov (n = 8) sa paralelne orálne podá fyziologický roztok. Hladina glukózy v krvi sa meria u každého potkana tesne pred podaním liečiva alebo fyziologického roztoku a 6 hodín po podaní. Na toto meranie sa použije analyzátor glukózy v krvi HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA, USA) podlá návodu výrobcu.
Príklad K
Zníženie krvnej glukózy u „cukorných diabetických obéznych potkanov, vnútrožilovo týždňov staré „cukorné diabetické obézne potkany (Genetics Models, Inc., Indiannapolis, IN, USA) sa kŕmia diétou Purina 5008 a inštrumentuj e sa u nich chvostová artéria a chvostová žila pomocou katétrov o ôsmej hodine ráno v deň uskutočňovania štúdie. Po zvyšok dňa sa potkanom odoberie potrava. Od 12 hodiny sa zaháji šesťhodinová infúzia prostredníctvom chvostovej žily buď fyziologickým roztokom alebo zlúčeninou podlá vynálezu pri až 60 mg/kg/hod. Krvné vzorky sa odoberú z katétra v chvostovej tepne na začiatku infúzií a potom v hodinových intervaloch. Glukóza sa meria vo vzorkách pomocou analyzéra HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA, USA) podľa návodu
175 výrobcu.
Príklad L
Inhibícia glukoneogenézy pomocou inhibítora FBPázy u „cukorných diabetických obéznych potkanov
I
Po šesťhodinovej infúzii zlúčeniny podľa vynálezu pri až 60 mg/kg/h alebo fyziologického roztoku „cukorným diabetickým obéznym potkanom (n = 3/skupina) podlá postupu opísaného v príklade K, sa pomocou katétra v chvostovej žile podá bolus [14C]-bikarbonátu (40 μΟί/ΙΟΟ g telesnej hmotnosti). Po 20 minútach sa prostredníctvom chvostovej tepny odoberie vzorka krvi (0,6 ml). Krv (0,5 ml) sa zriedi na 6 ml deionizovanou vodou a proteín sa zráža pridaním 1 ml síranu zinočnatého (0,3 N) a 1 ml hydroxidu bárnatého (0,3 N). Zmes sa odstredí (20 minút, 1000 x g) a 5 ml získaného supernatantu sa potom zmieša s 1 g zmiešanej iónomeničovej živice (1 diel AG 50W-X8, 100-200 mesh, vodíková forma, a 2 diely AG 1-X8, 100-200 mesh, acetátová forma), aby sa oddelil [14C]-bikarbonát od [14C]-glukózy. Suspenzia sa pretrepáva pri teplote miestnosti počas štyroch hodín a potom sa nechá usadiť. Alikvót supernatantu (0,5 ml) sa potom odčíta v 5 ml scintilačného koktailu. Percentuálna inhibícia glukoneogenézy potkanov liečených liečivom sa vypočíta· delením priemerného cpm [C]-glukózy vo vzorkách od zvierat liečených liečivom hodnotou získanou u kontrolných zvierat injikovaných fyziologickým roztokom.
Inhibícia produkcie [14C]-glukózy poskytla dôkaz, že účinok zlúčenín na zníženie hladiny glukózy u „cukorných diabetických obéznych potkanov (príklad K) je spôsobený inhibíciou glukoneogenézy.
176
Príklad M
Zníženie hladiny glukózy v krvi u potkanov ošetrených streptozotocínom
Diabetes sa vyvolá u samcov potkanov Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g intraperitoneálnou injekciou 55 mg/kg streptozotocínu (Sigma Chemical Co. ) . O šesť dní neskôr sa meria hladina glukózy v krvi podlá postupu opísaného v príklade F. Vyberú sa zvieratá s hladinou glukózy v krvi 350 až 600 mg/dl (8 hodín dopoludnia) a rozdelia sa do dvoch skupín. Jednej skupine sa orálne podáva zlúčenina (až 300 mg/kg) a druhej skupine sa podáva ekvivalentný objem fyziologického roztoku. Zvieratám sa odoberie potrava. Hladina glukózy v krvi sa meria 2 a 4 hodiny po podávaní liečiva/fyziologického roztoku.
Príklad N
Určenie orálnej absorpcie proliečiv u potkanov
Proliečivá podľa vynálezu sa podávajú normálnym, nakŕmeným potkanom pri 30 mg/kg pomocou intraperitoneálnej injekcie a orálnej sondy (n = 3 potkany/zlúčenina/spôsob podávania). Potkany sa potom umiestnia do metabolických klietok a počas 24 hodín sa odoberá moč. V moči sa kvantifikuje materská zlúčenina pomocou HPLC na reverznej fáze tak, ako sa opisuje v príklade G. Porovnaním množstva materskej zlúčeniny vylúčenej v moči pc orálnom podaní s množstvom vylúčeným po intraperitoneálnom podaní,· sa vypočíta percentuálna orálna absorpcia pre každé proliečivo.
Príklad O
Chronická orálna účinnosť u ZDF potkanov
Ciel: Stanoviť vplyv proliečivá podlá vynálezu na chronické zníženie hladiny glukózy u ZDF potkanov, ktorým sa počas troch týždňov orálne podáva liečivo.
1ΊΊ
Spôsoby: ZDF potkany vo veku 10 týždňov sa udržiavajú buď na práškovom krmive Purina 5008 (n = 10) alebo na rovnakom krmive doplnenom o 1 % liečiva (n = 8). Meranie hladiny glukózy v krvi sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v príklade F na základnej línii v týždenných intervaloch celkovo počas 3 týždňov. Štatistická analýza sa uskutoční použitím Študentovho testu.
Príklad P
Identifikácia izoenzýmu P450 zahrnutého do aktivácie
U proliečiv sa hodnotí konverzia materskej zlúčeniny katalyzovaná mikrozómom v neprítomnosti a prítomnosti špecifických inhibítorov troch hlavných izoenzýmov P450: ketokonazol (CYP3A4), furafylín (CYP1A2) a sulfafenazol (CYP2C9).
Spôsoby: Reakcia (0,5 ml, 37 °C) pozostáva z 0,2 M KH2PO4, 13 mM glukóza-6-fosfátu, 2,2 mM NADP+, 1 jednotky glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, 0 až 2,5 mg/ml humánneho mikrozomálneho proteínu (In Vitro Technologies, IN, USA), 250 μΐ proliečivá a 0 až 100 μΜ inhibítora izoenzýmu P450. Reakcia sa ukončí pridaním metanolu do koncentrácie 60 %, prefiltruje sa (filter 0,2 μΜ) a lyofilizuje sa. Vzorky sa suspéndujú v HPLC pufri (10 mM fosfátu, pH 5,5, 2,5 mM oktyltrietylamónia), nanesú sa na HPLC kolónu YMC C8 (250 x 4,6 mm) a eluujú sa metanolom pri gradiente do 80 %. Vznik materského liečiva sa potvrdí súčasnou elúciou autentického materského liečiva ako štandardu.
Výsledky: Proliečivo sa v humánnych pečeňových mikrozómoch ľahko prevedie na materské liečivo. Ketokonazol bude inhibovať vznik materského liečiva spôsobom závislým od dávky. Ďalšie inhibítory, fusafylín a sulfafenazol, sa nevyznačujú žiadnou významnou inhibíciou. Výsledky ukazujú, že CYP3A4 je primárnou izoformou P450 zodpovednou za aktiváciu proliečivá v pečeni človeka.
V súlade s bežnou praxou v oblasti patentových prihlášok sa
178 uviedol opis rôznych uskutočnení a podmienok podľa vynálezu, ktorý sa však nemôže považovať za obmedzenie rozsahu predkladaného vynálezu. Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti budú zrejmé modifikácie a úpravy rôznych uskutočnení podľa vynálezu, ktoré však nemajú vplyv na rozsah a myšlienku predkladaného vynálezu. Je preto potrebné poznamenať,, že rozsah predkladaného vynálezu je definovaný výlučne pomocou pripojených patentových nárokov, nie konkrétnymi príkladmi, ktoré sú uvedené iba na ilustráciu.
179
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I

Claims (5)

NÁROKY YR1 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria 77 /2/2 -Ρ2 (la) (Ib) kde G2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka a atóm síry; G3 a G4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry; kde a) nie viac než jedna skupina G2, G3, a G4 môže byť atóm kyslíka alebo atóm síry; b) ak G2 je atóm kyslíka alebo atóm síry, nie viac než jedna skupina G3 a G4 je atóm dusíka; c) najmenej jedna skupina G2, G3 a G4 je atóm uhlíka; a d) G2, G3 a G4 nie sú všetky atóm uhlíka; X3, X4, a X5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí 180 atóm uhlíka a atóm dusíka, kde nie viac než dve skupiny X3, X4 a X5 môžu byť atóm dusíka; J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)2N (R4)2, skupina -S (O) R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkylénarylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina alkylén-OH, skupina -C(O)R11, skupina -OR11, skupina alkylén-N (R4) 2, skupina -alkylén-CN, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -NHC (S) N (R4) 2 a skupina -NR18COR2; L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: i) '· mostíková skupina obsahujúca 2 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -furyl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl·-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-> skupina -fenyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyi- a skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúca 3 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a I atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylénaminokarbonyl-, skupina -alkyiénoxykarbonyl-, skupina -alkylénoxy- a skupina -alkylénoxyalkylén-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované ; Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-; ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -0- je nezávisle vybraná 181 zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -arylalkylén-, skupina -C(R2)2OC(O)N(R2)2, skupina -NR2-C (0)-R3, skupina -C (R2) 2~0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina -C (R2) 20C (0) SR3; skupina -alkylén-S-C(0)R3, skupina -alkylén-S-S-alkylénhydroxy a skupina -alkylén-S-S-S-alkylénhydroxy; ak jedna skupina Y je skupina -NR6-, a R1 na ňu viazaná je skupina - (CR12R13) n~C (0)-R14, potom druhá skupina -YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13) n-C (0) R14; alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina -alkylén-S-S-alkylén-, pričom vznikne cyklické skupina, alebo R1 a R1 sú spoločne skupina kde a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina; Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR^OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, 182 skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -R2, skupina -N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina - (CH2) P-SR19; alebo V a Z sú'spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina 183 -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH[CH=C(R2)2]OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituované skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvoria hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazanou na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu; c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3; D' je atóm vodíka; D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR , hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R ; každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; p je celé číslo 2 alebo 3; s podmienkami, že: a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka; R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina; každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 184 atóm vodíka, alkylénová skupina, alkylénarylová skupina a arylová skupina, alebo sú R4 a R4 spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina, alebo je spoločne s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina; R7 je nižšia skupina R3; každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicykiická skupina, alebo R9 a R9 spoločne tvoria cyklickú alkylovú skupinu; R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -N(R2)2 a skupina -OR2; a každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kedy všetky sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom vznikne cyklická skupina; každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -SR17 a skupina -NR2OR20; R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spoločne s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; 185 R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo spoločne s R15 je viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; každá skupina R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; R18 je vybraná pina R3; zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia sku- R19 je vybraná lová skupina; zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia acy- R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia sku- pina R3 a skupina -C (0) -R3 obsahujúca nižšiu skupinu R3; n je celé číslo 1 až 3; s podmienkami, že:
1) ak X3, X4 alebo X5 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3, J4 alebo J5 je nula;
222
1) ak X3, X4 alebo X5 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3, J4 alebo J5 je nula;
1) ak X3, X4 alebo X5 je atóm dusíka, potom príslušná skupina
J3, J4, alebo J5 je nula;,
1) ak X3, X4 alebo X5 je atóm dusíka, potom príslušná skupina
J3, J4, alebo J5 je nula; ι . , ,
2) ak G2, G3 alebo G4 je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom príslušná skupina J2, J3 alebo J4 je nula;
2) ak G2, G3 alebo G4 je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom príslušná skupina J2, J3 alebo J4 je nula;
2) ak G2, G3 alebo G4 je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom príslušná skupina J2, J3, alebo J4 je nula;
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí substituovaná fenylová skupina, substituovaná pyrolylová skupina, substituovaná oxazolylová skupina, substituovaná tiazolylová skupina, substituovaná izotiazolylová skupina, substituovaná pyrazolylová skupina, substituovaná izoxazolylová skupina, substituovaná pyridylová skupina, substituovaná tieny187 lová skupina, substituovaná furylová skupina, substituovaná pyrimidinylová skupina a substituovaná pyridazinylová skupina.
2) ak L je substituovaná furylová skupina, potom najmenej jedna skupina J2, J3, J4 a J5 nie je atóm vodíka alebo nula;
3) ak G3 alebo G4 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3 alebo J4 nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G3 alebo G4 prostredníctvom heteroatómu;
3) ak G3 alebo G4 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3 alebo J4 nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G3 alebo G4 prostredníctvom heteroatómu;
215
3) ak G3 alebo G4 je· atóm dusíka, potom príslušná skupina J3 alebo J4 nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G3 alebo G4 prostredníctvom heteroatómu;
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -alkylénoxyalkylén- a R5 je substituovaná tienylová sku-
pina, substituovaná furylová skupina alebo substituovaná f eny- lová skupina, potom J3, J4 alebo J5 nie je atóm halogénu alebo alkenylová skupina. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1 s ďalšou podmienkou, že ak L je
skupina -alkylénoxyalkylén-, potom R5 nie je substituovaná tienylová skupina, substituovaná furylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina.
5. Zlúčeniny podľa nároku 1 s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -alkylénoxykarbonyl- a X3, X4 a X5 sú všetky atóm uhlíka, potom ani J2, ani J6 nie je skupina viazaná na atóm dusíka.
6. Zlúčeniny podľa nároku 1 s ďalšou podmienkou, že ak L je skupina -alkylénoxyalkylén- alebo skupina -alkylénoxykarbonyl-, potom R5 nie je substituovaná fenylová skupina.
7. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je zlúčenina všeobecného vzorca la:
188
8. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R5 je zlúčenina všeobecného vzorca Ib:
(Ib)
9. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) 2,5-furylová skupina, 2,5-tienylová skupina, 2,6-pyridylová skupina, 2,5-oxazolylová skupina, 5,2-oxazolylová skupina, 2,4-oxazolylová skupina, 4,2-oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina, 2,6-pyrimidinylová skupina, 2,6-pyrazinylová skupina, 1,3-fenylová skupina;
ii) 1,2-etinylová skupina; a iii) mostíková skupina obsahujúca 3 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylénaminokarbonyl-, skupina alkylénoxykarbonyl- a skupina -alkylénoxyalkylén-.
10. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) 2,5-furylová skupina, 2,5-tienylová skupina, 2,6-pyridylová skupina, 2,5-oxazolylová skupina, 5,2-oxazolylová skupina, 2,4-oxazolylová skupina, 4,2-oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina, 2,6-pyrimidinylová skupina, 2,6-pyrazinylová skupina, 1,3-fenylová skupina; a
189 ii) 1,2-etinylová skupina.
11. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) 2,5-furylová skupina, 2,6-pyridylová skupina, 2,5-oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina, 1,3-fenylová skupina, ii) 1,2-etinylová skupina; a iii) mostíková skupina obsahujúca 3 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -metylénkarbonylamino-, skupina -metylénaminokarbonyl-, skupina -metylénoxykarbonyl- a skupina -metylénoxymetylén-.
12. Zlúčeniny podľa nároku 11, kde L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 2,5-furylová skupina, metylénoxykarbonylová skupina, metylénoxymetylénová skupina a metylénaminokarbonylová skupina.
13. Zlúčeniny podľa nároku 12, kde L je 2,5-furylová skupina.
14. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X4 a X5 sú atóm uhlíka.
15. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N (R4) 2, skupina -C(O)N(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -SO2N(R4)2, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, nižšia perhalogénalkýlová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alkylarylová skupina, nižšia skupina alkylén-OH, skupina -OR11, skupina -C (R2) 2N (R4) 2, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -N02, skupina -NHC(S)N(R4)2, skupina -NR18C(0)R2 a skupina -C(R2)2CN.
190
16. Zlúčeniny pódia nároku 12, kde J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NO2, nižšia alkylová skupina, nižšia alkylarylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina -CH2NHR4, skupina -C(O)N(R4)2, skupina -S(O)2-NHR4, hydroxylová skupina, aminoskupina a skupina -NHC(O)R2.
17. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde obe skupiny Y sú skupina -O-.
18. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde obe skupiny Y sú skupina -NR6-.
19. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je skupina -O-.
20. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde každá skupina -YR1 je hydroxylová skupina.
21. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 a R1 sú spoločne skupina kde Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina, a skupina -OC(O)R3; a každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
191 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina.
22. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 a R1 sú spoločne skupina kde V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina ;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C^CR2) OH, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina - (CH2) p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe P'a γ vzhladom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, alebo substituovaná heteroarylová
192 skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina.
23. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 a R1 sú spoločne skupina kde V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina';
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina. -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v
193 kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina, alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazanou na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu.
24. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde ak obe skupiny Y sú skupina -0-, potom R1 viazaná na -0- je prípadne substituovaná arylová skupina.
25. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde ak obe skupiny Y sú skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylalkylová skupina.
26. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde obe skupiny Y sú skupina -0- a aspoň jedna skupina R1 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C (R2) 2-0C (0) R3 a skupina -C (R2) 2-0C (0) OR3 .
27. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde najmenej jedna skupina Y je skupina -0- a R1 a R1 sú spoločne skupina kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina ;
194
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -R2, skupina -N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina - (CH2)P-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β .a γ vzhladom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
195
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazanou na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D' ' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) obe skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
196
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
28. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde jedna skupina Y je skupina -0a R1 je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 viazaná na uvedenú skupinu -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(R4) 2C(0)OR3 a skupina -C (R2)2C (0) OR3.
29. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde
J2, J3, J4,. J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S (0) 2N (R4) 2, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkylénarylová skupina, nižšia alkinylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia skupina alkylén-OH, skupina -OR^, skupina -C (R2) 2N (R4) 2, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2z skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -N02, skupina -NHC(S)N(R4)2, skupina -NR18COR2 a skupina -C(R2)2CN;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) 2,5-furylová skupina, 2,5-tienylová skupina, 1,3-fenylová skupina, 2,6-pyridylová skupina, 2,5-oxazolylová skupina, 5,£-oxazolylová skupina, 2,4-oxazolylová skupina, 4,2-oxazolylová skupina, 2,4-imidazolylová skupina, 2,6-pyrimidinylová skupina, 2,6-pyrazinylová skupina;
ii) 1,2-etinylová skupina; a iii) mostíková skupina obsahujúca 3 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm
197 fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylénaminokarbonyl-, skupina -alkylénoxykarbonyl- a skupina -alkylénoxyalkylén-;
ak obe skupiny Y sú skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, skupina -C (R2) 2OC (O) R3, skupina -C (R2) 20C (0) OR3 a atóm vodíka; alebo ak jedna skupina Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -0- je prípadne substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR6-, potom R1 viazaná na -NR6- je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C (R4) 2C (0) OR3, a skupina -C (R2) 2C (O) OR3; alebo ak Y je skupina -0- alebo skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina
Z
H kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a l-alkenylová skupina ;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -R2, skupina
198
- N (R2) 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)P-OR19 a skupina - (CH2) P-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH(áryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylo199 vá skupina, -Ctharylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina, alebo aryldxykarbonyloxyskupina, viazanou na atóme uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W4, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
b) obe skupiny Y nie sú skupina -NR6-;
R2 j® vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia alkylová skupina.
200
30. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde R5 je substituovaná fenylová skupina;
L je furán-2,5-diylová skupina;
J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR3, skupina -SO2NHR7, skupina -CN,· atóm vodíka, atóm halogénu, skupina -N(R4)2, - (CH2) 2arylová skupina, -(CH2)NHarylová skupina a nitroskupina; a najmenej jedna skupina Y je -O-.
31. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a R1 na ňu viazaná je skupina
- (CR12R13) n-C (O)-R14, potom druhá skupina YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13) n-C (O) -R14.
32. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde druhou skupinou YR1 je skupina -OR7.
33. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré majú všeobecný vzorec
R18 O
R14—C(O)-(CR12R13)ň-N--P—L—R5
L J 2
34. Spôsob liečenia ochorenia alebo stavu závislého od fruktóza-1,6-bisfosfatázy u živočíchov, vyznačujúci satým, že sa živočíchovi, ktorý trpí ochorením alebo stavom závislým od fruktóza-1,6-bisfosfatázy, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I:
201
Ο , II
R1Y—P-L-R5
YR1 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria (la) (Ib) kde
G2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka a atóm síry;
G3 a G4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
kde a) nie viac než jedna skupina G2, G3 á G4 môže byť atóm kyslíka alebo atóm síry; b) ak G2 je atóm kyslíka alebo atóm síry, nie viac než jedna skupina G3 a G4 je atóm dusíka; c) najmenej jedna skupina G2, G3 a G4 je atóm uhlíka; a d) G2, G3 a G4 nie sú všetky atóm uhlíka;
X3, X4, a X5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka, kde nie viac než dve skupiny X3, X4 a X5 môžu byť atóm dusíka;
J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N (R4) 2, skupina -CON(R4)?, sku202 pina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)2N(R4) 2, skupina -S (O) R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkylénarylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina alkylén-OH, skupina -C(O)Rn, skupina -OR11, skupina alkylén-N (R4) 2, skupina -alkylén-CN, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -NHC(S)—N (R4)2 a skupina -NR18COR2;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) mostíková skupina obsahujúca 2 ' až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -furyl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-, skupina -fenyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyl- a skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúca 3 až’ 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylénaminokarbonyl-, skupina -alkylénoxykarbonyl-, skupina -alkylénoxy-, skupina -alkyléntio-, skupina -alkylénkarbonyloxy-, skupina -alkylén-S(O)-, skupina -alkylén-S(O) 2- a skupina -alkylénoxyalkylén-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-;
ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná· na -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -arylalkylén-,
203 skupina -C (R2) 2OC (O) N (R2) 2, skupina -NR2-C (O)-R3, skupina -C(R2)2-OC(O)R3, skupina -C (R2) 2-O-C (O) OR3, skupina -C (R2) 2OC (O) SR3; skupina -alkylén-S-C(O)R3, skupina -alkylén-S-S-alkylénhydroxy a skupina -alkylén-S-S-S-alkylénhydroxy;
ak jedna skupina Y je skupina -NR6- a R1 na ňu viazaná je skupina
- (CR12R13) n-C (O)-R14, potom druhá skupina -YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13)n-C (O) P14;
alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina -alkylén-S-S-alkylén-, pričom vznikne cyklická skupina, alebo R1 a R1 sú spoločne skupina kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl) OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina,
204 skupina -(CH2)P-OR19 a skupina - (CH2) p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhladom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR20C (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH[CH=C(R2)2]OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
205
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina, alebo aryloxykarbonyloxyskupina viazanou na atóme uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina, a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W' ' nie sú všetky atóm vodíka; a
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylénová skupina, -alkylénarylová skupina a arylová skupina, alebo sú R4 a R4 spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
206
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina, alebo je spoločne s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina;
R7 je nižšia skupina R3;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a- alicyklická skupina, alebo R9 a R9 spoločne tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -N(R2)2 a skupina -OR2; a každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kedy všetky sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom vznikne cyklická skupina;
každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -SR17, a skupina -NR2OR20;
R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spoločne s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n~C (O) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo spoločne s R15 je viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného hete207 roatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R18 je vybraná pina R3; zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia sku- R19 je vybraná lová skupina; zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia acy- R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka ,. nižšia sku- pina R3 a skupina -C(0)-R3 obsahujúca nižšiu skupinu R3;
n je celé číslo 1 až 3;
s podmienkami, že:
3) ak L nie je substituovaná furylová skupina, potom najmenej dve zo skupín J2, J3, J4 a J5 vo všeobecnom vzorci la alebo J2,
J3, J4 a J5 vo všeobecnom vzorci Ib nie sú atóm vodíka alebo nula;
4) ak obe skupiny Y sú skupina -NR6- a R1 a R1 nie sú viazané, pričom vznikne cyklický fosforamidát, potom najmenej jedna skupina R1 je skupina - (CR12R13) n -C (0)-R14;
4) ak obe skupiny Y sú skupina -NR6- a R1 a R1 nie sú viazané, pričom vznikne cyklický fosforamidát, potom najmenej jedna skupina R1 je skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14;
5) R1 môže byť vybraná z nižšej alkylovej skupiny iba ak druhá skupina -YR1 je skupina -NR6-C (R12R13) n-C (0) -R14;
a jeho farmaceutický prijateľného proliečiva a soli.
36. Spôsob liečenia chorobného ukladania glykogénu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo inhibítora FBPázy všeobecného vzorca I:
, II
R1Y—P-L-R5 ( j j
YR1 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria (la) (Ib) kde
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka a atóm síry;
G3 a G4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
216 kde a) nie viac než jedna skupina G2, G3 a G4 môže byť atóm kyslíka alebo atóm síry; b) ak G2 je atóm kyslíka alebo atóm síry, nie viac než jedna skupina G3 a G4 je atóm dusíka; c) najmenej jedna skupina G2, G3 a G4 je atóm uhlíka; a d) G2, G3 a G4 nie sú všetky atóm uhlíka;
X3, X4 a X5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka, kde nie viac než dve skupiny X3, X4 a X5 môžu byť atóm dusíka;
J*, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S (0) 2N (R4) 2, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkylénarylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina alkylén-OH, skupina -C(O)Rn, skupina -0Ru, skupina alkylén-N (R4).2, skupina -alkylén-CN, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -N02, skupina -NHC(S)-N(R4)2 a skupina -NR18COR2;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) mostíková skupina obsahujúca 2 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -furyl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-, skupina -fenyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyl- a skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúca 3 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylénaminokarbonyl-, skupina -alkylénoxykarbonyl-, skupina -alkylénoxy-, skupina -alkylén217 tio-, skupina -alkylénkarbonyloxy-, skupina -alkylén-S(0)skupina -alkylén-S(0) 2- a skupina -alkylénoxyalkylén-, kedy všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina ,-NR6-;
ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -0- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -arylalkylén-, skupina -C (R2) 20C (0) N (R2) 2, skupina -NR2-C (0)-R3, skupina -C(R2)2-O-C(O)R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina -C (R2) 20C (0) SR3; skupina -alkylén-S-C(0)R3, skupina -alkylén-S-S-alkylénhydroxy a skupina -alkylén-S-S-S-alkylénhydroxy;
ak jedna skupina Y je skupina -NR6- a R1 na ňu viazaná je skupina
- (CR12R13) n-C (0)-R14, potom druhá skupina -YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13) n-C (0) R14;
alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina -alkylén-S-S-alkylén-, pričom vznikne cyklická skupina, alebo R1 a R1 sú spoločne skupina
218 kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2,' skupina -N (R2) 2/ skupina -OCOR3, skupina -OCÓ2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina - (CH2) p-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhľadom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová
219 skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinýlová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (0) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (CeCR2) OH, skupina -SR2; -CH2Nharylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazanou na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
220 s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;· každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylénová skupina, -alkylénarylová skupina a arylová skupina, alebo sú R4 a R4 spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú' tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina, alebo je spoločne s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina;
R7 je nižšia skupina R3;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo R9 a R9 spoločne tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -N(R2)2 a skupina -OR2; a každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kedy všetky sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spoločne viazané prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom vznikne cyklická skupina;
221 každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -SR17 a skupina -NR2OR20;
R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia . arylalkylová skupina, alebo je spoločne s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo spoločne s R15 je viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo ''skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R18 je vybraná pina R3; zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia sku- R19 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia acy- lová skupina; R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka , nižšia sku- pina R3 a skupina -C(0)-R3 obsahujúca nižšiu skupinu R3;
n je celé číslo 1 až 3;
s podmienkami, že:
4) ak obe skupiny Y sú skupina -NR6- a R1 a R1 nie sú viazané, pričom vznikne cyklický fosforamidát, potom najmenej jedna skupina R1 je skupina - (CR12R13) n-C (O) -R14;
5) R1 môže byť vybraná z nižšej alkylovej skupiny iba ak druhá skupina -YR1 je skupina -NR6-C (R12R13) n-C (0) -R14;
208 a jej farmaceutický prijateľného proliečivá a soli.
35. Spôsob liečenia diabetu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo inhibítora FBPázy všeobecného vzorca I:
O
YR1 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria (la) (Ib) kde
G2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm kyslíka a atóm síry;
G3 a G4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
kde a) nie viac než jedna skupina G2, G3, a G4 môže byť atóm kyslíka alebo atóm síry; b) ak G2 je atóm kyslíka alebo atóm síry, nie viac než jedna skupina G3 a G4 je atóm dusíka; c) najmenej jedna skupina G2, G3 a G4 je atóm uhlíka; a d) G2, G3 a G4 nie sú všetky atóm uhlíka;
X3, X4, a X5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí
209 atóm uhlíka a atóm dusíka, kde nie viac než dve skupiny X3, X4 a X5 môžu byť atóm dusíka;
J2, J3, J4, J5 a J6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S (O) 2N (R4) 2, skupina -S (O) R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenyloyá skupina, alkinylová skupina, alkylénarylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina alkylén-OH, skupina -C (O) R11, skupina -OR11 *, skupina alkylén-N (R4 *) 2, skupina -alkylén-CN, skupina -CN, skupina -C(S)N(R4 *)2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -NHC(S)-N(R4)2 a skupina -NR18COR2;
L je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
i) mostíková skupina obsahujúca 2 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -furyl-, skupina -tienyl-, skupina -pyridyl-, skupina -oxazolyl-, skupina -imidazolyl-, skupina -fenyl-, skupina -pyrimidinyl-, skupina -pyrazinyi- a skupina -alkinyl-, kedy všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; a ii) mostíková skupina obsahujúca 3 až 4 atómy merané cez najmenší počet atómov spájajúcich atóm uhlíka aromatického kruhu a atóm fosforu, a je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylénkarbonylamino-, skupina -alkylénaminokarbonyl-, skupina
-alkyiénoxykarbonyl-, skupina -alkylénoxy-, skupina -alkyléntio-, skupina -alkylénkarbonyloxy-, skupina -alkylén-S(O)-, skupina -alkylén-S(O) 2- a skupina -alkylénoxyalkylén-, kedy všetky tieto skupiny, sú prípadne substituované;
Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -NR6-;
210 ak Y je skupina -0-, potom R1 viazaná na -O- je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaná skupina -arylalkylén-, skupina -C (R2) 20C (0) N (R2) 2, skupina -NR2-C (O)-R3, skupina -C(R2)2-0C(0)R3, skupina -C (R2) 2-0-C (O) OR3, skupina -C (R2) 2OC (0) SR3; skupina -alkylén-S-C(0)R3, skupina -alkylén-S-S-alkylénhydroxy a skupina -alkylén-S-S-S-alkylénhydroxy;
ak jedna skupina Y je skupina -NR6-, a R1 na ňu viazaná je skupina - (CR12R13) n-C (0)-R14, potom druhá skupina -YR1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR15R16, skupina -OR7 a skupina -NR6- (CR12R13)n-C (0) R14;
alebo ak každá skupina Y je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -NR6-, potom R1 a R1 sú spoločne skupina -alkylén-S-S-alkylén-, pričom vznikne cyklická skupina, alebo R1 a R1 sú spoločne skupina kde
a) V je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkinylová skupina a 1-alkenylová skupina;
Z je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR20C (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina
211
-CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH [CH=C (R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2)p-OR19 a skupina - (CH2) P-SR19; alebo
V a Z sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, kedy uvedená cyklická skupina je kondenzovaná s arylovou skupinou v polohe β a γ vzhladom na Y susediace s V; alebo
Z a W sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
W a W' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina a skupina R9; alebo
W a W' sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo
b) V2, W2 a W'' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
Z2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CHR2OH, skupina
212
-CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH[CH=C(R2) 2] OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -SR2; -CH2NHarylová skupina, -CH2arylová skupina; alebo
V2 a Z2 sú spoločne viazané prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vznikne cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkylénoxykarbonyloxyskupina alebo aryloxykarbonyloxyskupina, viazanou na atóm uhlíka, ktorý je vzdialený tri atómy od skupiny Y viazanej na atóm fosforu;
c) Z' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R3, skupina -OCO2R3, a skupina -OC(O)SR3;
D' je atóm vodíka;
D'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -OR2, hydroxylová skupina a skupina -OC(O)R3;
každá skupina W3 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina;
p je celé číslo 2 alebo 3;
s podmienkami, že:
a) V, Z, W, W' nie sú všetky atóm vodíka a V2, Z2, W2, W'' nie sú všetky atóm vodíka; a
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a' atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
213 každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylénová skupina, alkylénarylová skupina a arylová skupina, alebo sú R4 a R4 spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
I
R6 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižšia acylová skupina, alebo je spoločne s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vznikne cyklická skupina;
R7 je nižšia skupina R3;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo R9 a Ra spoločne tvoria cyklickú .alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina —N(R2) 2 a skupina -OR2; a každá skupina Rlz a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kedy všetky sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú - spoločne viazané prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom vznikne cyklická skupina;
každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N (R1') 2, skupina -NHR17, skupina -SR17, a skupina -NR2OR20;
R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spoločne s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny,
214 ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo spoločne s R15 je viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka spoločne viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia sku- pina R3; R19 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nižšia acy- lová skupina; R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia sku- pina R3 a skupina -C(O)-R3 obsahujúca nižšiu skupinu R 3 . t
n je celé číslo 1 až 3;
s podmienkami, že:
4) ak G1-, G3 alebo G4 je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom
186 príslušná skupina J2, J3, alebo J4 je nula;
5) ak G3 alebo G4 je atóm dusíka, potom príslušná skupina J3 alebo J4 nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná na G3 alebo G4 prostredníctvom heteroatómu;
6) ak obe skupiny Y sú skupina -NR6- a R1 a R1 nie sú viazané, pričom vznikne cyklický fosforamidát, potom najmenej jedna skupina R1 je skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14;
7) ak L je skupina -alkylénkarbonylamino- alebo skupina -alkylénaminokarbonyl-, potom X3, X4 a X5 nie sú všetky atóm uhlíka;
8) ak L je skupina -alkylénoxyalkylén- a X3, X4 a X5 sú všetky atóm uhlíka, potom ani J3, ani J5 nemôže byť substituovaná acylovaným amínom;
9) ak R5 je substituovaná fenylová skupina, potom J3, J4 a J5 nie je purinylová skupina, purinylalkylénová skupina, deazapurinylová skupina alebo deazapurinylalkylénová skupina;
10) R1 môže byť vybraná z nižšej alkylovej skupiny iba ak druhá skupina -YR1 je skupina -NR6-C (R12R13) n-C (O) -R14;
11) ak R5 je substituovaná fenylová skupina a L je 1,2-etinylová skupina, potom J3 alebo J3 nie je heterocyklická skupina;
12) ak L je 1,2-etinylová skupina, potom X3 alebo X5 nemôže byť atóm dusíka;
a jej farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.
5) R1 môže byť vybraná z nižšej alkylovej skupiny iba ak druhá skupina -YR1 je skupina -NR6-C (R12R13) n-C (0)-R14;
a jeho farmaceutický prijateľného proliečivá a soli.
SK1272-2002A 2000-03-08 2001-03-07 Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie SK12722002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18775000P 2000-03-08 2000-03-08
PCT/US2001/007452 WO2001066553A2 (en) 2000-03-08 2001-03-07 Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12722002A3 true SK12722002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=22690309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1272-2002A SK12722002A3 (sk) 2000-03-08 2001-03-07 Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6919322B2 (sk)
EP (2) EP1607401A1 (sk)
JP (1) JP2003525944A (sk)
KR (1) KR20020079988A (sk)
CN (2) CN1516705A (sk)
AT (1) ATE350385T1 (sk)
AU (2) AU2001245532B2 (sk)
BR (1) BR0109062A (sk)
CA (1) CA2401706A1 (sk)
CZ (1) CZ20023018A3 (sk)
DE (1) DE60125734T2 (sk)
HK (1) HK1051865A1 (sk)
HU (1) HUP0300344A3 (sk)
IL (2) IL151248A0 (sk)
MX (1) MXPA02008722A (sk)
NO (1) NO20024240L (sk)
PL (1) PL357251A1 (sk)
RU (1) RU2002126616A (sk)
SK (1) SK12722002A3 (sk)
WO (1) WO2001066553A2 (sk)
ZA (1) ZA200207004B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
NZ510308A (en) * 1998-09-09 2003-06-30 Metabasis Therapeutics Inc Heteroaromatic alkylene substituted phosphonate derivatives useful as inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CA2396713A1 (en) * 1999-12-22 2001-07-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
US6919322B2 (en) 2000-03-08 2005-07-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Phenyl Phosphonate Fructose-1,6-Bisphosphatase Inhibitors
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
JP2004244409A (ja) * 2002-07-23 2004-09-02 Sankyo Co Ltd 糖尿病の発症予防薬
FR2846327B1 (fr) * 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
RU2007102288A (ru) * 2004-08-18 2008-09-27 Мебабазис Терапеутикс, Инк. (Us) Новые тиазольные ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы
EP1857118A1 (en) * 2004-12-13 2007-11-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating diabetes
TW200633702A (en) * 2004-12-15 2006-10-01 Sankyo Co Medicinal composition containing fbpase inhibitor
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CN106279283A (zh) * 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP2408774B1 (en) 2009-03-20 2014-11-26 Metabasis Therapeutics, Inc. Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1(dgat-1) and uses thereof
US9006568B2 (en) 2012-02-15 2015-04-14 Phillips 66 Company Synthesis of photovoltaic conjugated polymers
BR112014025976B1 (pt) 2012-04-20 2019-10-29 Bayer Cropscience Ag composto, processo para preparar um composto, composição fungicida, método para controlar fungos, uso de compostos e processo para produzir composições para controlar fungos
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
US9691986B2 (en) 2012-12-03 2017-06-27 Solarmer Energy, Inc. Furan and selenophene derivatized benzo [1,2-b:4,5-b′] dithiophene-thienothiophene based conjugated polymers for high-efficiency organic solar cells
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
US10312448B2 (en) 2015-10-01 2019-06-04 Phillips 66 Company Process of manufacturing an electron transport material
US10418555B2 (en) 2015-10-01 2019-09-17 Phillips 66 Company Formation of films for organic photovoltaics
US10099963B2 (en) 2015-10-01 2018-10-16 Phillips 66 Company Formation of films for organic photovoltaics
US9905769B2 (en) 2015-10-01 2018-02-27 Phillips 66 Company Process of manufacturing an electron transport material
US9911919B2 (en) 2015-10-01 2018-03-06 Phillips 66 Company Process of manufacturing an electron transport material
EP3487862A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
CN111116647B (zh) * 2019-12-02 2021-08-24 西安电子科技大学 一种具有hdac抑制活性的磷酸类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72851C (sk) * 1950-10-31 1900-01-01
US2683168A (en) * 1950-12-22 1954-07-06 California Research Corp Preparation of organo phosphonyl chlorides
US3524846A (en) 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
GB2043073B (en) * 1979-02-13 1983-05-11 Symphar Sa Mono-and diphosphonate compounds
US4640701A (en) * 1984-04-17 1987-02-03 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal phosphonic acid and phosphinic acid derivatives
US4746653A (en) * 1986-02-28 1988-05-24 Ciba-Geigy Corporation Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0243173B1 (en) * 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
US5045557A (en) * 1987-03-20 1991-09-03 Schering Agrochemicals Ltd. Imidazable fungicides and use thereof
US4943629A (en) 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
DE69014562T2 (de) 1989-01-24 1995-06-22 Gensia Pharma Verfahren und verbindungen zur verabreichung von aica ribosiden und zur erniedrigung des blutglucose gehaltes.
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5208235A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives
US5278153A (en) * 1992-05-18 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU683620B2 (en) 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
CA2126601A1 (en) 1993-06-29 1994-12-30 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
CA2171743C (en) 1993-09-17 2007-11-20 Norbert W. Bischofberger Nucleotide analogs
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
DE69819311T2 (de) * 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998039344A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
JP4741725B2 (ja) 1998-03-06 2011-08-10 メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド リン含有化合物のための新規なプロドラッグ
CA2289621A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (fbpase)
NZ510308A (en) 1998-09-09 2003-06-30 Metabasis Therapeutics Inc Heteroaromatic alkylene substituted phosphonate derivatives useful as inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
DE19843383A1 (de) * 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
MXPA01006511A (es) 1998-12-24 2004-03-19 Metabasis Therapeutics Inc Combinacion de inhibidores de fb-pasa y sensibilizadores de insulina para el tratamiento de diabetes.
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP5063837B2 (ja) * 1999-03-05 2012-10-31 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 新規リン含有プロドラッグ
CA2396713A1 (en) 1999-12-22 2001-07-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
DE122008000018I1 (de) 2000-01-21 2008-08-14 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
US6919322B2 (en) 2000-03-08 2005-07-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Phenyl Phosphonate Fructose-1,6-Bisphosphatase Inhibitors
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
HUP0301830A3 (en) 2000-07-06 2007-10-29 Metabasis Therapeutics Inc Pharmaceutical composition containing a combination of fbpase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
RU2007102288A (ru) 2004-08-18 2008-09-27 Мебабазис Терапеутикс, Инк. (Us) Новые тиазольные ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Also Published As

Publication number Publication date
DE60125734D1 (en) 2007-02-15
DE60125734T2 (de) 2007-10-25
WO2001066553A3 (en) 2002-03-14
RU2002126616A (ru) 2004-03-20
NO20024240D0 (no) 2002-09-05
HUP0300344A2 (hu) 2003-06-28
HUP0300344A3 (en) 2007-05-29
US20020040014A1 (en) 2002-04-04
US20050176684A1 (en) 2005-08-11
EP1607401A1 (en) 2005-12-21
EP1265907B9 (en) 2007-05-09
CA2401706A1 (en) 2001-09-13
EP1265907A2 (en) 2002-12-18
WO2001066553A2 (en) 2001-09-13
PL357251A1 (en) 2004-07-26
BR0109062A (pt) 2002-11-26
EP1265907B1 (en) 2007-01-03
MXPA02008722A (es) 2004-05-05
US7371739B2 (en) 2008-05-13
KR20020079988A (ko) 2002-10-21
US6919322B2 (en) 2005-07-19
HK1051865A1 (en) 2003-08-22
AU2001245532B2 (en) 2005-08-11
IL151248A (en) 2007-06-17
ZA200207004B (en) 2003-12-01
ATE350385T1 (de) 2007-01-15
IL151248A0 (en) 2003-04-10
CZ20023018A3 (cs) 2003-01-15
AU4553201A (en) 2001-09-17
JP2003525944A (ja) 2003-09-02
CN1699383A (zh) 2005-11-23
NO20024240L (no) 2002-11-08
CN1516705A (zh) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12722002A3 (sk) Inhibítory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahujúce arylovú skupinu a ich použitie
US6294672B1 (en) Indole and azaindole inhibitors of Fructose-1,6-biphosphatase
AU2001245532A1 (en) Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
EP1112275B1 (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US7285543B2 (en) Purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US9522926B2 (en) Activators of glucokinase
WO1998039344A9 (en) Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
EP0970095A1 (en) Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998039343A9 (en) Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO2008019309A1 (en) Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US20070099851A1 (en) Stable analogues of ribose-1-phosphate and methods for treating diabetes and other metabolic disorders
AU2003242500B2 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
AU2005227362A1 (en) Novel aryl fructose-1, 6-bisphosphatase inhibitors