SK12352001A3

SK12352001A3 - Použitie jedného alebo viacerých prostriedkov alebo zlúčenín, ktoré simultánne alebo sekvenčne pôsobia na 5-ht3 receptory, na 5-ht4 receptory a na protónovú pumpu alebo h2 receptory na liečenie gastrointestinálnych porúch a farmaceutický prostriedok

Info

Publication number: SK12352001A3
Application number: SK1235-2001A
Authority: SK
Inventors: Paul D. Rubin; Timothy J. Barberich
Original assignee: Sepracor, Inc.
Priority date: 1999-03-02
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2001-12-03
Also published as: NO20014230L; BR0008687A; TR200103130T2; TR200201794T2; IL145162A0; TR200201795T2; AU3386200A; US6552045B2; AR037065A1; CO5150232A1; US20020086880A1; JP2002538103A; EP1156852A2; WO2000051583A2; NZ513966A; KR20010108298A; US20030036500A1; CN1364092A; AU780579B2; CA2362501A1

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka použitia (+)-norcisapridu a farmaceutických prostriedkov na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch alebo ich symptómov podávaním dvoch alebo viacerých látok alebo zmesí, ktoré súčasne alebo následne účinkujú na 5-HT₃ receptor, na 5-HT₄ receptor a na H₂ receptor alebo na protónovú pumpu.

Doterajší stav techniky

Gastointestinálne poruchy sú časté poruchy, ktoré ovplyvňujú gastrointestinálny trakt, to znamená žalúdok a črevá. Známe sú viaceré gastrointestinálne poruchy vrátane gastro-ezofageálneho refluxného ochorenia, emesis, dysfunkcie gastrointestinálnej motility, gastrointestinálnych vredov, patologických hypersekrečných stavov a žalúdočnej hyperacidity. Uvedené ochorenia možno liečiť rôznymi neinvazívnymi spôsobmi podávaním terapeutických látok pacientovi, ako je Zantac® (ranitidín), Tritec® (ranitidín), Axid® (nizatidín), Tagamet® (cimetidín), Prevacid® (lansoprazol), Pepcid®, Pepcid AC® Acid Controller™, Mylanta AR Acid Reducer™ (famotidín), Prilosec® (omeprazol) a ďalšie. Na tento účel sa sústavne vyvíjajú nové farmaceutické zlúčeniny a prípravky.

Patenty USA 4 942 115, 5 057 525 a 5 137 896 (kolektívne Van Daele) zverejňujú /V-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidy. O týchto zlúčeninách sa uvádza, že stimulujú pohyblivosť gastrointestinálneho systému. Van Deale tvrdí, že cis a trans diastereomérne racemáty týchto zlúčenín možno deliť bežnými spôsobmi a že cis a trans diastereomérne racemáty možno ďalej deliť na ich optické izoméry. Jeden z týchto racemátov, cisaprid má chemický názov c/s-4-amino-5-chlór-/V-[1-[3(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid. Schapira a ďalší, • · • · · • · · · · ·

-2Acta Gastroenterelog. Belg., LIII: 446 - 457 (1990). Cisaprid (v originálu Cisapride) sa používa primárne na liečbu gastroezofageálneho refluxného ochorenia (GERD), pri ktorom nastáva spätný tok obsahov žalúdka do ezofága. Cisaprid je komerčne dostupný vo forme racemickej zmesi c/'s(-) a c/s(+) diastereomérnych enantiomérov cisapridu, známa ako Propulsid®.

Benzamidové deriváty majú niekoľko významných farmakologických účinkov v dôsledku ich vplyvov na neurotransmiterovým serotonínom modulovaný neurónový systém. Uvádza sa, že hlavným miestom vzniku a zásoby serotonínu je enterochrómafínová bunka gastrointestinálnej sliznice. Uvádza sa tiež, že serotonín spôsobuje účinný priechod črevami a znižuje absorpčný čas, podobne ako pri hnačkách. Tento stimulačný účinok je tiež spojený s nevoľnosťou a zvracaním.

Niektoré benzamidové deriváty sú v dôsledku ich modulačného účinku na serotonínový neurónový systém v gastrointestinálnom trakte účinnými antiemetickými látkami a používajú sa na zvládnutie zvracania pri chemoterapii alebo rádioterapii rakoviny. Costall a ďalší, Neuropharmacology 26, 1321 - 1326 (1987). Tento účinok je výsledkom schopnosti blokovať serotonín v určitých polohách, bližšie, na type 3 5-hydroxytryptamínových (5-HT₃) receptorov. Čiarke a ďalší, Trends in Pharmacological Sciences 10, 385 - 386 (1989). Chemoterapia a rádioterapia môžu vyvolávať nevoľnosť a zvracanie poškodením enterochromafínových buniek v gastrointestinálnom trakte. Výsledkom je, že sa uvoľňuje neurotransmiterový serotonín, ktorý stimuluje ako aferentné vagové nervové vlákna (a tak iniciuje dávivý reflex) tak aj serotonínové receptory v chemoreceptorovej spúšťacej zóne postremálnej oblasti mozgu. Anatomická poloha účinku benzamidových derivátov a to, či taký účinok je centrálny (CNS), periférny, alebo kombinovaný ostáva nedoriešené. Barnes a ďalší, J. Pharm. Pharmacol. 40, 586 588(1988).

Druhý významný účinok niektorých benzamidovým derivátov je zvýšenie aktivity gastrointestninálnych hladkých svalov od ezofága k proximálnemu tenkému črevu; tým sa urýchľuje ezofageálny a tenkočrevný transit, uľahčuje sa vyprázdňovanie žalúdka a zvyšuje tonus dolného ezofageálneho zvierača (sfinktera). Decktor a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 147, 313 - 316 (1988). Hoci benzamidové deriváty nie sú antagonisty cholínergných receptorov perse, uvedené • · · · · · · · · · · · ··· · · · ·· • · · · ·· ·· · · ··

-3účinky na hladké svaly možno blokovať látkami blokujúcimi muskarínové receptory, napríklad atropínom, alebo inhibítormi neurónovej transmisie ako je tetrodotoxínový typ, ktorý blokuje sodíkové kanály. Fernandez a Massingham, Life Sci. 36, 1-14 (1985). Podobná schopnosť blokovať sa uvádza aj na sťahové účinky serotonínu v tenkom čreve. Craig a Čiarke, Brit. J. Pharmacol. 96, 247P (1989). Usudzuje sa, že primárne vplyvy benzamidových derivátov na hladké svaly sú výsledkom účinku agonistov na skupinu serotonínových receptorov, označovaných ako 5-HT4 receptory, ktoré sú lokalizované na interneurónoch v myenterickom plexus črevnej steny. Čiarke a ďalší, Trends in Pharmacological Sciences 10, 385 - 386 (1989) a Dumas a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol. 340, 403 - 410 (1989). Aktivácia týchto receptorov následne zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu z terminálov parasympatických nervov, obklopujúcich vlákna hladkých svalov. Práve kombinácia acetylcholínu s jeho receptormi na membránach hladkých svalov je aktuálnym spúšťačom svalovej kontrakcie.

Uvádza sa, že cisaprid vstupuje do centrálnej nervovej sústavy a viaže sa na 5-HT4 receptory, čo poukazuje na to, že cisaprid môže mať účinky sprostredkované CNS. Cisaprid je silný ligand v 5-HT₄ receptoroch, ktoré sú lokalizované v niektorých oblastiach centrálnej nervovej sústavy. Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol. 340, 403 - 410 (1989). Modulácia serotonergných systémov môže mať rozličné účinky.

Spoločné podávanie racemického cisapridu s ďalšími terapeutickými látkami spôsobuje inhibičné problémy s metabolizmom cisapridu v pečeni. Napríklad ketaconazol má výrazný vplyv na kinetiku cisapridu, vyplývajúci z inhibície metabolickej eliminácie cisapridu a vedie k osemnásobnému zvýšeniu ustálených hladín v plazme. Physician's Desk Reference®, Medical Economics Co., Inc., strany 1308 - 1309, 52. vydanie, 1998. Interakcia racemického cisapridu a ďalších terapeutických látok môže tiež zvyšovať vedľajšie srdcovocievne účinky ako je kardiotoxickosť. Toto zvýšenie nastáva, keď sú v pacientovom organizme prítomné ďalšie liečivá, ktoré interferujú s metabolizmom cisapridu, čím spôsobujú vytváranie racemického cisapridu v tele.

Tieto interakcie predstavujú významnú nevýhodu používania racemického cisapridu; najmä preto, že racemický cisaprid sa často užíva pred, s alebo ihneď po • ·

-4inej terapeutickej látke. Naviac sa zistilo, že podávanie racemického cisapridu má škodlivé účinky na človeka, napríklad spôsobuje srdcovú arytmiu vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie, prolongáciu Q_T a torsades de pointes, ovplyvňuje centrálny nervový systém (CNS), zvyšuje systolický tlak, zvyšuje interakcie s ďalšími liečivami, diarheu, abdominálne kŕče a srdcovú depresiu.

U ľudí sa racemický cisaprid metabolizuje najmä oxidačnou /V-dealkyláciou piperidínového dusíka alebo aromatickou hydroxyláciou, nastávajúcou alebo na 4fluórfenoxy kruhoch, alebo na benzamidových kruhoch. Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos. 16(3), 410 -419 (1988); Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos. 16(3), 403-409(1988).

Norcisaprid, chemickým názvom 4-amino-5-chlór-/V-(3-metoxy-4-piperidinyl)2-metoxybenzamid je aktívny metabolit cisapridu.

Nedávno výskumníci zverejnili, že optický čistý (+) stereoizomér cisapridového metabolitu norcisaprid má mnohé dobré vlastnosti a to bez niektorých vedľajších účinkov ako v prípade cisapridu. Tak patent USA 5 739 151 zverejňuje spôsob vyvolania antiemetického účinku a liečby ďalších stavov použitím opticky čistého (+) norcisapridu.

Ďalšie látky alebo zlúčeniny, ktoré boli predmetom štúdia ako liečivá gastrointestinálnych chorôb zahŕňajú inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H₂receptorov. Inhibítory protónovej pumpy liečia gastrointestinálne ochorenia inhibíciou H⁺-K⁺ ATPázy a tým reguláciou kyslosti žalúdočných štiav. Antagonisty H₂receptorov inhibujú väzbu histamínu s H₂ receptormi, čím regulujú sekréciu žalúdočných kyselín. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, strany 901 - 915, 1996.

Koncentračné gradienty žalúdočných kyselín cez bunkové membrány sú v širokom rozmedzí veľmi rôzne. Pravdepodobne najväčší gradient v tele vzniká cez plazmovú membránu parietálnych buniek výstielky žalúdka, ktoré vylučujú kyselinu chlorovodíkovú do žalúdočných štiav. Pretože koncentrácia kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave môže byť až 0,1 M (c_Hci = 0,1 mol.dm'³) a koncentrácia H⁺ v bunkách je okolo 10'⁷ M, parietálne bunky môžu vylučovať H⁺ ióny proti koncentračnému gradientu približne milión k jednej. Membránovo viazaný enzým,

-5označovaný H⁺-K⁺ ATPáza uľahčuje transport H⁺ iónov cez membrány proti koncentračným gradientom výmennou za K⁺, pričom vzniká žalúdočná kyselina chlorovodíková. Na každú molekulu cytosólového ATP, hydrolyzovaného na ADP a fosfát sa cez plazmovú membránu z cytosólu do žalúdka transportujú dva H⁺ ióny. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, strany 901 -915, 1996.

Inhibítory protónovej pumpy potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny, konečný krok produkcie kyseliny, špecifickou inhibíciou systému enzýmu H⁺-K⁺ ATPázy v sekrečnom povrchu žalúdočných parietálnych buniek. Inhibítory protónovej pumpy zahŕňajú benzimidazolové zlúčeniny, napríklad omeprazol (Prilosec®), lansoprazol (Prevacid®) a pantoprazol. Tieto inhibítory protónovej pumpy obsahujú sulfinylovú skupinu, vloženú medzi substituovaný benzimidazolový kruh a pyridínový kruh. Pri neutrálnom pH sú omeprazol, lansoprazol a pantoprazol chemicky stále, rozpustné v tukoch, slabé zásady, ktoré nemajú inhibičné vlastnosti. Tieto nenabité slabé zásady sa dostávajú do styku s parietálnymi bunkami cez krv a difundujú do sekrečných kanálikov, kde sa liečivo protónuje a pritom sa zachytí. Protónované druhy sa preusporadúvajú za vzniku sulfénovej kyseliny a sulfénamidu; posledne uvedené sú schopné interakcie s sulfhydrylovými skupinami enzýmu H⁺-K⁺ ATPázy. Úplná inhibícia nastáva pri dvoch molekulách inhibítora na jednu molekulu enzýmu. Usudzuje sa, že špecifickosť uvedených vplyvov inhibítorov protónovej pumpy je odvodená z: a) selektívnej distribúcie H⁺-K⁺ ATPázy; b) požiadavky na kyslé prostredie na katalýzu vzniku reaktívneho inhibítora; c) zachytenia protónovaného liečiva a katiónového sulfénamidu v kyselinovom kanáliku a v blízkosti cieľového enzýmu. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, strany 901 - 915, 1996.

Antagonisty H₂ receptorov kompetitivne inhibujú interakciu histamínu s H₂receptormi. Sú vysoko selektívne a majú iba malý alebo nijaký vplyv na Hi receptory. Hoci H₂ receptory sa nachádzajú vo viacerých tkanivách, vrátane vaskulámych a bronchiálnych hladkých svalov, antagonisty H₂ receptorov významne málo interferujú s inými fyziologickými funkciami ako je sekrécia žalúdočných kyselín. Antagonisty H₂ receptorov zahŕňajú nizatidín (Axid®), ranitidín (Zantac® a Tritec®), famotidín (Pepcid AC®) a cimetidín (Tagamet®). Goodman &

• · • · • · ··

-6φ · · • ··· • · · · • · · ···· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·

Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, strany 901 - 915, 1996.

Antagonisty H2 receptorov inhibujú sekréciu žalúdočnej kyseliny vyvolanú histamínom, inými H2 agonistami, gastrínom a v menšej miere muskarínovými agonistami. Antagonisty H₂ receptorov inhibujú tiež bazálnu a nočnú sekréciu kyseliny a hlavne tento vplyv prispieva k ich klinickej úspešnosti.

Hoci terapeutické látky sú dostupné, pretrváva stále požiadavka na viac účinnú, širokospektrálnu liečbu alebo terapiu gastrointestinálnych porúch. Veľmi sa napríklad vyžaduje mať bezpečné a účinné spôsoby a prostriedky na prevenciu, liečbu a zvládanie gastrointestinálnych porúch bez škodlivých účinkov a/alebo bez interakcií liečivo-liečivo.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie jedného alebo viacerých prostriedkov alebo zlúčenín, ktoré simultánne alebo sekvenčne pôsobia na 5-HT3 receptory, na 5-HT₄receptory a na protónovú pumpu alebo H2 receptory, alebo podávanie opticky čistého stereoizoméru alebo aktívneho metabolitu uvedených prostriedkov alebo zlúčenín, alebo ich farmaceutický prípustných solí na prevenciu, liečenie alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch.

Použitie trojakého účinku sa považuje za základ neočakávane výborného terapeutického profilu. Použitie terapie s týmto trojakým účinkom na prevenciu, liečbu a zvládnutie gastrointestinálnych porúch môže byť pre pacienta menej toxické a/alebo viac účinné, ako pri použití látok, ktoré pôsobia iba na niektoré z uvedených miest jednotlivo.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa použijú tri terapeutické látky alebo zlúčeniny; jedna, ktorá pôsobí na 5-HT₃ receptory, ďalšia, ktorá ovplyvňuje 5-HT₄receptory a tretia, ktorou je alebo inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂receptorov. Vo výhodnom uskutočnení sa na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch použijú napríklad cisaprid, ondansetron a inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H2 receptorov. Vo výhodnejšom uskutočnení sa použijú alebo opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid, alebo ich • · · ·

-7farmaceuticky prípustné soli, opticky čistý /?(+) ondansetron, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ, a ďalej alebo inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂receptora.

V inom uskutočnení tento vynález zahŕňa synergické použitie dvoch alebo viacerých látok alebo zlúčenín na dosiahnutie trojakého účinku, účinku na 5-HT3 receptory, účinku na 5-HT₄ receptory a účinku na H₂ receptory alebo protónové pumpy. Vo výhodnom uskutočnení sa použijú dve látky alebo zlúčeniny, jedna s dvojakým účinkom na 5-HT3 receptory aj na 5-HT₄ receptory a ďalšia látka alebo zlúčenina s účinkom na H₂ receptory alebo na protónové pumpy. V tomto výhodnom uskutočnení sa na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch použijú opticky čistý (+) norcisaprid, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ, ktorý má účinky na 5-HT3 aj na 5-HT₄ receptory a inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptorov.

Vynález zahŕňa tiež použitie dvoch samostatných farmaceutických prostriedkov, prispôsobených na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie pacienta trpiaceho gastrointestinálnymi poruchami alebo ich symptómami; jeden prostriedok, ktorý zahŕňa terapeuticky účinné množstvo opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, a ďalší prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo alebo inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora.

Vynález alternatívne ďalej zahŕňa tiež farmaceutické prostriedky, obsahujúce opticky čistý (+) norcisaprid, alebo jeho farmaceutický prípustnú soľ, v kombinácii s inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora. Tieto spojené jednotkové dávkové formy obsahujú približne 0,5 mg až približne 500 mg opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, a od približne 1 mg až po približne 200 mg inhibítora protónovej pumpy alebo od približne 1 mg do približne 2400 mg antagonistu H₂ receptora vo vhodnom nosiči.

Farmaceutické prostriedky a spôsoby podľa tohto vynálezu, najmä tie, ktoré zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli možno použiť na zabránenie alebo na zmiernenie symptómov gastrointestinálnych porúch, pričom sa znižujú alebo nenastávajú škodlivé účinky, spojené s podávaním doterajších bežných liečiv ako sú bežné antagonisty 5-HT3 receptorov, agonisty alebo antagonisty 5-HT₄ receptorov, antagonisty • · ·

-8H₂ receptorov a inhibítory protónovej pumpy. Uvedené farmaceutické prostriedky a spôsoby podľa tohto vynálezu ďalej zahŕňajú liečbu, prevenciu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch pričom sa znižujú alebo nenastávajú škodlivé interakcie liečivo-liečivo, o ktorých je známe, že nastávajú pri použití doterajších komerčných liečiv, ako je napríklad racemický cisaprid.

Vynález zahŕňa prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch biologickým účinkom a troch rôznych miestach: účinok na 5-HT3 receptory, účinok na 5-HT₄ receptory a účinok na H₂ receptory alebo protónové pumpy (to znamená inhibičný účinok na enzýmový systém K⁺-ATPázy). Použitie trojakého účinku sa považuje za základ neočakávane výborného terapeutického profilu v porovnaní s doterajšou bežnou liečbou gastrointestinálnych porúch. Použitie terapie s týmto trojakým účinkom na prevenciu, liečbu a zvládnutie gastrointestinálnych porúch môže byť bezpečnejšie a/alebo viac účinné, ako pri použití látok, ktoré pôsobia iba na niektoré z uvedených miest jednotlivo.

Podrobnejšie, vynález zahŕňa tiež použitie najmenej troch látok alebo zlúčenín; jedna, ktorá pôsobí na 5-HT₃ receptory, ďalšia, ktorá ovplyvňuje 5-HT₄receptory a tretia, ktorá pôsobí na inhibitor protónovej pumpy alebo na H₂ receptory. Vo výhodnom uskutočnení sa použijú ako uvedené tri látky cisaprid, ondansetron a inhibitor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptorov. Vo výhodnejšom uskutočnení uvedené tri zlúčeniny sú alebo opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid, alebo ich farmaceutický prípustné soli, ďalej opticky čistý /?(+) ondansetron, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ, a ďalej alebo inhibitor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptora.

Vynález ďalej zahŕňa synergické použitie najmenej dvoch látok alebo zlúčenín na dosiahnutie trojakého účinku, účinku na 5-HT3 receptory, účinku na 5HT4 receptory a účinku na H₂ receptory alebo na mechanizmus protónovej pumpy na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch. Vo výhodnom uskutočnení sa použijú dve látky alebo zlúčeniny, jedna s dvojakým účinkom na 5HT₃ receptory aj na 5-HT₄ receptory a ďalšia látka alebo zlúčenina s účinkom na H₂receptory alebo na systémy s protónovou pumpou. Vo výhodnejšom uskutočnení sa na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch použijú opticky • · · • · · · · · • ·· · · ·

-9čistý (+) norcisaprid, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ, a antagonista H2 receptorov alebo inhibítor protónovej pumpy.

Gastrointestinálne poruchy, ktoré možno liečiť farmaceutickými prostriedkami a spôsobmi podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú týmto vymedzené, poruchy horného a spodného gastrointestinálneho systému, gastroezofageálne refluxné ochorenie (GERD), emesis, dysfunkciu gastrointestinálnej motility, gastrointestinálne vredy, patologické hypersekrečné stavy a žalúdočnú hyperaciditu. Gastrointestinálne poruchy naviac zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, dyspepsiu, gastroparestéziu, konstipáciu, pooperačnú črevnú nepriechodnosť, intestinálnu pseudoobštrukciu, žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy, pálenie v pažeráku, kyselinovú indigesciu, eroznú ezofagitída, prekyslenie žalúdka, žalúdočná nevoľnosť a Zollingerov-Ellisonov syndróm.

V najvýhodnejšom uskutočnení vynález zahŕňa použitie opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, a najmenej jedného inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H2 receptora, v prevencii, liečbe alebo zvládnutí gastrointestinálnych porúch, alebo ich symptómov. Treba poznamenať, že v spôsoboch a farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu možno použiť racemický norcisaprid, alebo jeho farmaceutický prípustnú soľ, ako alternatívu k opticky čistému (+) norcisapridu; opticky čistý (+) norcisaprid je ale výhodný. Tam, kde je to vhodné, možno podobne ako alternatívy použiť tiež opticky čisté stereoizoméry alebo aktívne metabolity inhibítorov protónovej pumpy alebo H2 antagonistu, ako aj ich farmaceutický prípustné soli. Na bližšie objasnenie sa ďalej uvádzajú jednotlivé príklady, ktoré ale nijako neobmedzujú rozsah a zámer tohto vynálezu.

Bez obmedzenia teóriou sa usudzuje, že využitie látky alebo zlúčeniny, ktorá má dvojakú účinnosť, ako antagonistu 5-HT3 receptora a agonistu 5-HT₄ receptora spolu s inhibítorom protónovej pumpy alebo s antagonistom H2 receptora poskytuje trojaký účinok (účinok na troch miestach), ktorý má neočakávane za následok lepšie, s dávkou súvisiace, definície účinnosti, znížené vedľajšie škodlivé účinky, výnimočne dobrú terapiu v dôsledku synergie účinností a preto lepší terapeutický index. Napríklad, opticky čistý (+) norcisaprid má dvojakú účinnosť ako antagonista 5-HT3 receptora a aj ako agonista 5-HT₄ receptora; trojaký účinok sa dosiahne, keď • · · ·

-10sa spolu s ním použije alebo inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H2 receptora. Je preto oveľa vhodnejšie použiť farmaceutické prostriedky a spôsoby podľa tohto vynálezu ako oddelene alebo jednotlivo použiť antagonistu 5-HT3 receptora, agonistu 5-HT₄ receptora, látku alebo zlúčeninu ktorá má duálnu účinnosť ako antagonista 5-HT3 receptora a aj agonistu 5-HT₄ receptora, inhibítora protónovej pumpy, alebo antagonistu H₂ receptora.

Použitie opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli spolu s inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora v prevencii, liečbe alebo zvládnutí gastraintestinálnych porúch podľa tohto vynálezu sa považuje za základ zníženia alebo zabránenia škodlivých účinkov, sprevádzajúcich doterajšie komerčné liečivá na gastrointestinálne poruchy, napríklad racemát cisapridu. Uskutočnenie tohto vynálezu sa ďalej považuje za základ zníženia alebo zabránenia vzniku škodlivých interakcií liečivo-liečivo, sprevádzajúcich použitie racemického cisapridu.

Vynález zahŕňa tiež spôsoby prevencie, liečby alebo zvládnutia stavov, spôsobených dysfunkciou 5-HT₃ receptorov, 5-HT₄ receptorov, alebo protónovej pumpy alebo H₂ receptorov podávaním terapeuticky účinného množstva opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, spolu s terapeuticky účinným množstvom alebo inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora.

Vynález zahŕňa spôsoby prevencie, liečby alebo zvládnutia GERD, emesis, dysfunkcie pohyblivosti tráviaceho traktu, gastraintestinálnych vredov, patologických stavov hypersekrécie, alebo hyperacidity; uvedený spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva opticky čistého (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, spolu s inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora. V jednom uskutočnení vynález zahŕňa tiež použitie týchto látok v kombinácii na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie eróznej ezofagitídy, dyspepsie, gastroparézie, konstipácie, pooperačnej zápchy, intestinálnej pseudoobštrukcie, žalúdočných vredov, dvanástnikových vredov, pálenia v pažeráku, kyselinovej indigescie, prekyslenia žalúdka, žalúdočnej nevoľnosti a ZollingerovhoEllisonovho syndrómu.

• · ·· · · • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·

-11 ·· ·· • · · • · · · • t a 9 • · · ···· ··

Vynález, v ktorom je zahrnuté použitie terapie s trojakým účinkom môže ďalej zahŕňať použitie jednej alebo viacerých ďalších terapeutických látok o ktorých je známe, že liečia gastrointestinálne poruchy. Príklady uvedených ďalších látok zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na uvedené: hydroxyzín (Antarax®); difénhydramín (Benadryl Parentarel®); prochlórperazín (Compazine®); dronabinol (Marinol®); prometazín (Phenergan®); meklizín (Antivert®); trimetobenzamid (Tigan®); trietylperazín (Torecan®); perfénazín (Trilafon®); cukoralfát (Carafate®); a podobné, a kde je to použiteľné, ich opticky čisté stereoizoméry alebo ich aktívne metabolity.

Podávanie dvoch alebo viac terapeutických látok, použitých v zhode so spôsobmi podľa tohto vynálezu môže byť konkurenčné, sekvenčné, alebo obojaké, to znamená opticky čistý (+) norcisaprid, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ a inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H2 receptora a voliteľne ďalšia terapeutická látka sa môžu podávať ako kombinácia, konkurenčne ale oddelene, alebo sekvenčným podávaním.

Uvedené spôsoby a farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa považujú za užitočné tým, že znižujú škodlivé účinky alebo nemajú škodlivé účinky, sprevádzajúce doterajšie spôsoby a prostriedky pri liečbe gastrointestinálnych porúch. Pozri napríklad: Physician's Desk Reference®, Medical Economics Co., 52. vydanie (1998 a 1999).

Výraz škodlivé účinky alebo vedľajšie škodlivé účinky sa tu používa tak, že zahŕňa, ale nie je na uvedené obmedzený, srdcovú arytmiu, srdcové vodivostné poruchy (cardiac conduction disturbances), stimuláciu chute, zvyšovanie hmotnosti, sedáciu, gastrointestinálne ťažkosti, bolesti hlavy, suchosť v ústach, zápchu, zvracanie a interakcie liečivo-liečivo. Výraz srdcová arytmia zahŕňa, ale nie je na uvedené obmedzený: ventrikulárnu arytmiu, torsades de pointes, Qt prolongáciu a ventrikulárnu fibriláciu.

Výraz gastrointestinálna porucha tu zahŕňa, ale nie je na uvedené obmedzený: dysfunkciu pohyblivosti tráviaceho traktu, GERD, emesis, vredy v tráviacom trakte, patologické hypersekrečné stavy, hyperaciditu žalúdka, eróznu ezofagitídu, dyspepsiu, gastroparézu, konstipáciu, pooperačnú črevnú nepriechodnosť, intestinálnu pseudoobštrukciu, žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy, pálenie • ·

- 12v pažeráku, kyselinovú indigesciu, prekyslenie žalúdka, žalúdočnú nevoľnosť a Zollingerov-Ellisonov syndróm.

Výraz pacient sa tu používa na označenie cicavca, najmä človeka.

Používaný výraz racemický alebo racemát je tu určený ako zmes (+) a (-) enantiomérov zlúčeniny, pričom (+) a (-) enantioméry sú prítomné v pomere približne 1:1.

Výraz opticky čistý znamená, že v účinnej zložke farmaceutického prostriedku je prítomných viac ako 90 % hmotnostných vyžadovaného stereoizoméru, výhodne viac ako približne 95 % hmotnostných vyžadovaného stereoizoméru a výhodnejšie viac ako približne 99 % hmotnostných vyžadovaného stereoizoméru, napríklad norcisapridu ak sa označí (+) norcisaprid. Výraz v podstate bez sa tu používa tak, že znamená menej ako približne 10 % hmotnostných, výhodne menej ako 5 % hmotnostných a výhodnejšie menej ako 1 % hmotnostné neželaného stereoizoméru, napríklad (-) norcisapridu.

Výraz antagonista 5-HT3 receptora sa tu používa tak, že znamená zlúčeninu, schopnú reverzibilne sa viazať na typ 3 5-hydroxytryptamínového receptora. Antagonisty 5-HT₃ receptora zahŕňajú, nie sú ale na uvedené obmedzené, granisetron (Kytril®), metoklopramid (Reglan®), ondansetron (Zofran®), renzaprid, zakoprid, tropisetron a kde je to možné, tak ich opticky čisté stereoizoméry alebo metabolity.

Výraz agonista 5-HT₄ receptora sa tu používa tak, že znamená zlúčeninu, schopnú reverzibilne sa viazať na typ 4 5-hydroxytryptamínového receptora. Agonisty 5-HT₄ receptora zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, norcisaprid a cisaprid a kde je to možné, tak ich opticky čisté stereoizoméry alebo metabolity.

Výraz protónová pumpa tu označuje H⁺-K⁺ ATPázu, membránovo viazaný enzým, ktorý uľahčuje aktívny transport H⁺ cez membrány proti koncentračnému gradientu.

Výraz inhibitor protónovej pumpy tu označuje akúkoľvek látku alebo zlúčeninu, ktorá inhibuje alebo potláča sekréciu žalúdočnej kyseliny inhibíciou enzýmového systému H⁺-K⁺ ATPázy na sekrečnom povrchu žalúdočných parietálnych buniek. Inhibítory protónovej pumpy zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, deriváty prazolu ako je omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, • ··· · ·

- 13rabeprazol a kde je to možné, tak opticky čisté stereoizoméry ako je opticky čistý (+) lansoprazol, opticky čistý (-) lansoprazol, opticky čistý (+) omeprazol, opticky čistý (-) omeprazol, opticky čistý (+) rabeprazol, opticky čistý (-) rabeprazol, opticky čistý (+) pantoprazol a opticky čistý (-) pantoprazol, alebo ich aktívne metabolity. Aktívne metabolity inhibítorov protónovej pumpy, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, hydroxy-omeprazol, hydroxy-lansoprazol, derivát karboxylovej kyseliny omeprazolu a desmetylpantoprazol a kde je to možné, tak ich opticky čisté stereoizoméry. Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol a rabeprazol možno pripraviť napríklad syntézami, ktoré sú v odbore známe, najmä z patentov USA 4 544 750, 4 620 008, 4 620 008, 4 758 579, 5 045 552, 5 374 730, 5 386 032, 5 470 983 a 5 502 195; ktorých zverejnené poznatky z každého z uvedených sa tu zahŕňajú týmto odkazom.

Výraz antagonista H₂ receptora tu označuje akúkoľvek látku alebo zlúčeninu, ktorá kompetitívne inhibuje interakciu histamínu s H₂ receptormi. Antagonisty H₂ receptora zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, cimetidín, famotidín, ranitidín, nizatidín a kde je to možné, tak ich opticky čisté stereoizoméry alebo aktívne metabolity. Aktívne metabolity antagonistov H₂ receptorov zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, /V-2-monodesmetylnizatidín a kde je to možné, tak jeho opticky čisté stereoizoméry.

Nizatidín možno pripraviť syntézami, ktoré sú v odbore známe, najmä z patentov USA 5 541 335 a 5 700 945, ktorých zverejnené poznatky z každého z uvedených sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Ranitidín možno pripraviť syntézami, ktoré sú v odbore známe, najmä z patentu USA 5 118 813, ktorého zverejnené poznatky sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Cimetidín možno pripraviť syntézami, ktoré sú v odbore známe, najmä z patentov USA 4 413 129, 4 855 439, 4 886 910, 4 886 912 a 5 118 813, ktorých zverejnené poznatky z každého z uvedených sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Famotidín možno ďalej pripraviť syntézou, ktorá je v odbore známa, opísanou napríklad v Guimaraensa a ďalší, Contact Dermatitis 31(4), 259(1994).

Choroby, ktorých prevencia, liečba alebo zvládnutie sa týka tohto vynálezu, sa v originálu prihlášky patentu konzistentne označujú podľa Stedman's Medical Dictionary, 26. vydanie, Williams and Wilkins (1995).

- 14Výraz gastroezofageálne refluxné ochorenie alebo GERD sa tu používa vo význame stavu, vyznačujúceho sa spätným tokom obsahu žalúdka do ezofága.

Výraz gastrointestinálny vred sa tu používa vo význame stavu, vyznačujúceho sa lézou alebo lézami na povrchu výstelky gastrointestiálneho traktu, spôsobenými povrchovou stratou tkaniva, zvyčajne sprevádzanou zápalom. Gastrointestinálne vredy zahŕňajú, nie sú ale na uvedené obmedzené, dvanástnikové vredy a žalúdočné vredy.

Výraz erózna ezofagitída tu určuje stav, ktorý sa vyznačuje zápalom nižšieho pažeráka z regurgitácie kyslého obsahu žalúdka, zvyčajne v dôsledku nefunkčnosti spodného ezofageálneho sfinktera.

Výraz dyspepsia tu určuje stav, ktorý sa vyznačuje zhoršením mohutnosti alebo funkcie trávenia, čo môže nastávať ako symptóm primárnej gastrointestinálnej dysfunkcie, alebo ako komplikácia z iných porúch ako sú apendicitída, poruchy žlčníka alebo podvýživa.

Výraz gastroparéza sa tu používa tak, že určuje ochrnutie žalúdka vyvolané motorickou abnormálnosťou žalúdka, alebo ako komplikácia chorôb ako je diabetes, progresívna systémová skleróza, anorexia nervosa, alebo myotonická dystrofia.

Výraz konstipácia tu určuje stav, ktorý sa vyznačuje málo častým alebo ťažkým vyprázdňovaním stolice, vyplývajúci z nedostatočného tonusu intestinálneho svalu alebo z intestinálnej kŕčovitosti.

Výraz pooperačná črevná nepriechodnosť (ileus) tu znamená stav črevnej obštrukcie v dôsledku poruchy svalového tonusu po chirurgickom zákroku.

Výrazy preventívny a prevencia tu vyjadrujú zastavenie alebo zabránenie a akt zastavenia alebo zabránenia stavom alebo poruchám u pacienta, ktorý je rizikový z hľadiska takých stavov alebo porúch, vrátane, ale nie iba, pacientov trpiacich stresmi.

Výraz intestinálna pseudoobštrukcia tu určuje stav, ktorý sa vyznačuje konstipáciou, záchvatovými bolesťami, zvracaním, ale bez dôkazu fyzikálnej obštrukcie.

Výraz žalúdočná hyperacidita tu určuje stav, ktorý sa vyznačuje mimoriadne vysokým stupňom kyslosti žalúdočných štiav.

• ··· · · · · · · • · ··* ······ · • a · · · ··· .··· ·· ·· ·· ·· ·

- 15Výraz terapeuticky účinné množstvo tu určuje množstvo terapeutickej látky, ktoré samotné alebo v kombinácii s ďalšími liečivami je terapeuticky prospešné v prevencii, liečbe alebo zvládnutí gastrointestinálnych porúch, napríklad (ale nie iba) dysfunkcie gastrointestinálnej motility, GERD, emesis, gastrointestnálnych vredov, patologických stavov hypersekrécie, žalúdočnej hyperacidity a ich symptómov. Pre rôzne poruchy môžu byť aj terapeuticky účinné množstvá tiež rozdielne, čo je známe odborníkom v danej oblasti.

Opticky čistý (+) norcisaprid možno získať z racemickej zmesi cisapridu, ktorého chemickú syntézu možno uskutočniť spôsobom, ktorý sa opisuje v prihláške európskeho patentu 0 076 530 A2 z 13. apríla 1983, alebo v patentoch USA

962 115, 5 057 525, alebo 5 137 896, ktorých zverejnené poznatky z každého z uvedených sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Pozri tiež: Van Daele a ďalší, Drug Development Res. 8, 225 - 232 (1986). Metabolizmus cisapridu na norcisaprid opisuje Meuldermans W. a ďalší v Drug Metab. Dispos. 16(3), 410-419 (1988) a v Drug Metab. Dispos. 16(3), 403 - 409 (1988). Príprava racemátu norcisapridu je tiež známa odborníkom v danej oblasti, najmä z hľadiska EP 0 076 530 A2 a US patentu

137 896 Van Daeleho, v ktorých uvedené poznatky sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Opticky čisté stereoizoméry opisovaných chirálnych zlúčenín možno získať tiež z racemickej zmesi delením enantiomérov s použitím bežných spôsobov delenia, napríklad s použitím vhodnej opticky aktívnej kyseliny. Delenie racemických zmesí je tiež známe odborníkom v danej oblasti, napríklad z literatúry Jaques J. a ďalší, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-lnterscience, New York (1981); Wilen s. H. a ďalší, Tetrahedron 33, 2725 (1977); Eliel E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-HilI, NY (1962); Wilen s. h. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, E.L.Eliel Ed., Univ. of Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, str. 268 (1972).

Popri uvedených separačných technikách možno opticky čisté zlúčeniny syntetizovať stereošpecifickou syntéznou metodológiou, dobre známou odborníkom v danej oblasti. Chirálna syntéza môže poskytnúť vysoko enantiomérne čisté produkty. V niektorých prípadoch nie je ale enantiomérna čistota na postačujúcej úrovni. Odborníkovi je zrejmé, že na ďalšie zvýšenie enantiomérnej čistoty ···· · ·· · · · • · · e · · ··· · · · ····· ··· «·'« ·· ·· ·· ··

- 16aktívnych stereoizomérov získaných chirálnou syntézou možno použiť deliace spôsoby, uvedené hore.

Napríklad, opticky čistý (+) norcisaprid možno tiež pripraviť z racemickej zmesi norcisapridu enzymatickým biokatalytickým delením. Táto syntéza je známa odborníkom v danej oblasti, najmä z patentov USA 5 057 427 a 5 077 217, v ktorých uvedené poznatky sa tu zahŕňajú týmto odkazom.

Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky opisovaných účinných zložiek, napríklad (+) norcisapridu, antagonistu 5-HT3, agonistu alebo antagonistu 5HT₄, inhibítora protónovej pumpy, alebo antagonistu H2 receptora v akútnom alebo chronickom zvládaní uvedených chorôb alebo porúch sa bude meniť podľa podstaty a úpornosti stavu ktorému sa má predísť, ktorý sa má liečiť alebo zvládať a od spôsobu podávania. Možno použiť napríklad perorálne, mukozálne (vrátane rektálneho), parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho a intravenózneho), sublinguálne, transdermálne nazálne, bukálne a podobné spôsoby podávania. Dávkové formy zahŕňajú tablety, kapsuly, prášky, pastilky, disperzie, suspenzie, čapíky, roztoky, mäkké elastické želatínové kapsuly, náplasti a podobné. Dávka a možno aj dávková frekvencia sa budú meniť podľa veku, telesnej hmotnosti a odozvy jednotlivého pacienta. Vhodné dávkové režimy môže odborník ľahko vybrať so zreteľom na uvedené faktory.

Vo všeobecnosti celková denná dávka antagonistu receptora 5-HT3, agonistu receptora 5-HT₄, alebo terapeutickej látky s dvojakou účinnosťou na receptory 5HT3 a receptory 5-HT₄ v hore opísaných stavoch je od približne 0,5 mg do približne 500 mg, výhodne od približne 1 mg do približne 350 mg, výhodnejšie od 2 mg do 250 mg.

Vhodné rozmedzia denných dávok inhibítorov protónovej pumpy môže ľahko určiť odborník v danej oblasti. Celková denná dávka inhibítora protónovej pumpy ako sú lansoprazol, pantoprazol, rabeprezol, omeprazol, alebo ich opticky čisté stereoizoméry alebo ich aktívne metabolity, pre hore opísané stavy je vo všeobecnosti približne 1 mg až približne 200 mg, výhodne od približne 5 mg do približne 150 mg a výhodnejšie od približne 10 mg do približne 100 mg.

Vhodné rozmedzia denných dávok antagonistov H₂ receptorov môže ľahko určiť odborník v danej oblasti. V súčasnosti užívané vhodné dávky pre známe ·· ·· • · · · • ··· · • · · · · .

····· ··· e····· ·· ·· · · *

-17antagonisty H₂ receptorora pozri napríklad v Physician's Desk Reference®, Medical Economics Co., Inc., 52. vydanie, 1999. Napríklad ranitidín možno perorálne podávať v rozmedzí dennej dávky od 1 mg do približne 800 mg, výhodne od približne 100 mg do približne 600 mg a výhodnejšie od približne 250 mg do približne 500 mg. Rozmedzie perorálnej dennej dávky cimetidínu môže byť od približne 1 mg do približne 2400 mg, výhodne od približne 400 mg do približne 1600 mg, výhodnejšie od približne 600 mg do približne 1000 mg. Rozmedzie perorálnej dennej dávky famotidínu môže byť od približne 1 mg do približne 200 mg, výhodne od približne 10 mg do približne 80 mg, výhodnejšie od približne 15 mg do približne 50 mg. Rozmedzie orálnej dennej dávky nizatidínu môže byť od približne 1 mg do približne 600 mg, výhodne od približne 50 mg do približne 500 mg, výhodnejšie od približne 250 mg do približne 350 mg.

Pri zvládaní stavu pacienta možno terapiu začínať s nižšími dávkami, napríklad od 0,5 mg do približne 10 mg (+) norcisapridu a od približne 1 mg do približne 5 mg inhibítora protónovej pumpy, alebo od približne 1 mg do približne 5 mg antagonistu H₂ receptora a dávky zvyšovať až na odporúčanú dennú dávku v závislosti od celkovej odozvy pacienta. Ďalej sa odporúča, aby deti, pacienti nad 65 rokov a osoby so zhoršenou obličkovou a pečeňovou funkciou spočiatku dostávali nízku dávku a boli pod kontrolou z hľadiska individuálnej odozvy a hladiny v krvi. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné použiť dávkovania jednotlivých účinných zložiek mimo opísaných rozmedzí, čo je zrejmé odborníkom v danej oblasti. Ďalej sa poznamenáva, že v spojitosti s individuálnou odozvou pacienta bude klinický alebo ošetrujúci lekár vedieť ako a kedy prerušiť, upraviť alebo ukončiť terapiu.

Farmaceutické prostriedky na použitie v tomto vynáleze môžu obsahovať antagonistu 5-HT₃ receptora a agonistu 5-HT₄ receptora, alebo terapeutickú látku s dvojakou účinnosťou na 5-HT3 receptory aj na 5-HT4 receptory, spolu s inhibítorom protónovej pumpy alebo s antagonistom H₂ receptora, ako účinné zložky a môžu ďalej obsahovať farmaceutický prípustný nosič a voliteľne ďalšie terapeutické zložky.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu farmaceutické prostriedky obsahujú tri terapeutické látky, antagonistu 5-HT₃ receptora, agonistu 5-HT₄ receptora s inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora a môžu ďalej

- 18obsahovať farmaceutický prípustný nosič a voliteľne aj ďalšie terapeutické zložky. Vo výhodnom uskutočnení obsahujú farmaceutické prostriedky dve terapeutické látky, jednu s duálnou účinnosťou na receptory 5-HT3 a na receptory 5-HT₄ a druhú terapeutickú látku, ktorou je alebo inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂receptora.

V tomto texte používaný výraz farmaceutický prípustná soľ sa vzťahuje na soľ, pripravenú z farmaceutický prípustnej netoxickej kyseliny vrátane, ale nie iba, anorganických kyselín, organických kyselín, ich solvátov, hydrátov alebo klatrátov. Príklady takých anorganických kyselín zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, kyselinu dusičnú, sírovú a fosforečnú. Vhodné organické kyseliny možno vybrať napríklad z alifatických, aromatických, karboxylových a sulfónových organických kyselín; príklady takých kyselín zahŕňajú kyselinu mravčiu, octovú, propiónovú, jantárovú, benzoovú, gáforsulfónovú, citrónovú, fumárovú, glukónovú, isetiónovú, mliečnu, jablčnú, slizovú, vínnu, paratoluénsulfónovú, glykolovú, glukurónovú, maleínovú, furoovú, glutámovú, antranilovú, salicylovú, fenyloctovú, hydroxyfenyloctovú, embónovú, metánsulfónovú, etánsulfónovú, pantoténovú, benzénsulfónovú, stearovú, algínovú, galakturónovú a podobné. Veľmi výhodné kyseliny sú kyseliny bromovodíková, chlorovodíková, fosforečná a kyselina sírová. V jednom uskutočnení sa antagonista 5-HT₃ receptora, agonista 5-HT₄ receptora alebo terapeutická látka s duálnou účinnosťou ako antagonista 5-HT₃ receptora tak aj agonista receptora 5-HT₄ podávajú vo forme voľných zásad alebo hydrátov. Napríklad (+) norcisaprid sa podáva ako voľná zásada alebo hydrát.

Vynález zahŕňa tiež použitie účinných látok alebo zlúčenín, ktoré sú kyslé a ktorých soli možno pripraviť z farmaceutický prípustných netoxických zásad, vrátane organických zásad, anorganických zásad, ich solvátov, hydrátov alebo klatrátov. Vhodné anorganické zásady zahŕňajú, nie sú ale na uvedené obmedzené, kovové soli, najmä hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku. Vhodné organické zásady zahŕňajú, nie sú ale na uvedené obmedzené, Λ/,/V-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumaín (Nmetylglukamín), lyzín a prokaín.

-19·· ·· » · · • ··· • · · • · · ο··· ·· ·· ·· • · » · • · · · » · · ··· • · · ·· ··

V praktickom použití možno účinné látky farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu kombinovať ako účinné zložky v homogénnej zmesi s farmaceutický prípustným nosičom bežnými technikami zmiešavania a homogenizácie, ktoré sú v odbore známe. Nosič môže mať rôzne formy a môže obsahovať niekoľko zložiek v závislosti od vyžadovanej formy prípravku na podávanie. Uvedené farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu zahŕňajú, nie sú ale na uvedené obmedzené, suspenzie, roztoky a elixíry; aerosóly; pomocné látky vrátane, ale nie iba, škrobov, cukrov, mikrokryštalickej celulózy, riedidiel, granulačných prísad, mastív, spojív, látok podporujúcich rozpadanie a podobné. Farmaceutický prostriedok výhodne má formu prostriedku na perorálne podávanie. Nakoľko perorálne formy sa ľahko podávajú, výhodnými formami sú tablety a kapsuly a predstavujú najvýhodnejšiu perorálnu dávkovú formu, v ktorej sú použité tuhé farmaceutické pomocné látky. Ak sa vyžaduje, tablety môžu byť obaľované s použitím bežnej techniky vodných alebo nevodných postupov.

Perorálne farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa výhodne podávajú v jednej alebo v delených dávkach, raz až štyri razy za deň. Perorálne dávkové formy môžu byť zvyčajne prezentované v jednotkových dávkových formách a možno ich pripravovať spôsobmi, ktoré sú vo farmácii dobre známe.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na perorálne podávanie môžu byť formulované ako diskrétne farmaceutické jednotkové dávkové formy, napríklad kapsuly, prášky, mäkké želatínové kapsuly, tablety, alebo aerosólové spreje; každá z foriem obsahuje vopred stanovené množstvo účinných látok;, účinné látky sú vo forme práškov alebo granulátov, alebo ako roztoky alebo suspenzie vo vodnom prostredí, v nevodnom prostredí, ako emulzie typu olej vo vode alebo typu voda v oleji. Uvedené prostriedky možno pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom, známym vo farmácii, ale všetky spôsoby zahŕňajú krok spojenia jednej alebo viacerých účinných látok s nosičom. Uvedené prostriedky sa vo všeobecnosti pripravujú rovnomerným a dokonalým rozmiešaním účinných zložiek s tekutými nosičmi, alebo jemnými tuhými nosičmi, alebo s obidvomi a potom, ak sa vyžaduje, nasleduje tvarovanie produktu do vyžadovanej formy. Perorálne tuhé prípravky sú výhodnejšie ako perorálne tekuté prípravky. Jedna výhodná tuhá lieková forma je forma kapsúl, ale najvýhodnejšia forma sú tablety.

···· · · · · · · ·· · · · ······ · ····· ··· • · · · ·· ·· ·· · ·

-20Napríklad tablety možno pripraviť lisovaním alebo formovaním, voliteľne s jednou alebo viacerými prímesami. Lisované tablety možno pripraviť lisovaním vhodným strojným zariadením účinnej zložky, ktorá je v sypkej forme, napríklad lisovaním prášku alebo granulátu, voliteľne zmiešaného so spojivom, mastivom, inertným riedidlom, granulačným prostriedkom, povrchovo účinnou látkou alebo dispergátorom a podobne. Formované tablety možno pripraviť na vhodnom strojnom zariadení formovaním práškových zmesí, zvlhčených inertným tekutým riedidlom. Je výhodné, ak každá tableta alebo kapsula obsahuje od približne 0,5 mg do približne 500 mg opticky čistého (+) norcisapridu, výhodnejšie od 1 mg do 350 mg, v kombinácii s inhibítorom protónovej pumpy (od približne 1 mg do približne 200 mg) alebo s antagonistom H₂ receptora (od približne 1 mg do približne 2400 mg).

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na perorálne podávanie možno formulovať ako farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovej forme mäkkých želatínových kapsúl bežne známymi spôsobmi (pozri napríklad Ebert, Pharm. Tech. 1(5), 44 - 50 (1977)). Mäkké želatínové kapsuly majú mäkkú, guľovitú škrupinu o niečo hrubšiu ako majú tvrdé želatínové kapsuly; želatína je pritom plastifikovaná prídavkom zmäkčovadla, napríklad glycerolu, sorbitolu alebo podobného polyolu. Tvrdosť škrupiny kapsuly môže byť rozdielna podlá typu použitej želatíny, množstva zmäkčovadla a vody. Mäkké želatínové obaly môžu obsahovať konzervačné látky, napríklad metyl- a propylparabény a kyselinu sorbovú, aby sa zabránilo rastu plesní. Účinné zložky môžu byť rozpustené alebo dispergované v tekutom rozpúšťadle alebo nosiči, napríklad v rastlinných alebo minerálnych olejoch, glykoloch ako je polyetylénglykol a propylénglykol, triglyceridoch, tenzidoch ako sú polysorbáty, alebo v ich kombináciách.

Popri hore uvedených bežných dávkových formách možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež podávať spôsobom s riadeným uvoľňovaním liečiva alebo dodávaním pomocou zariadenia, čo je v odbore dobre známe, napríklad ako sa opisuje v patentoch USA 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123; a 4 008 719,

674 533, 5 059 595, 5 591 767, 5 120 548, 5 073 543, 5 639 476, 5 354 556 a 5 733 566, v ktorých uvedené poznatky sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Tieto farmaceutické prostriedky možno použiť na riadené uvoľňovanie jednej alebo viacerých účinných zložiek, pričom sa na dosiahnutie vyžadovaného profilu • · · · · · • · • ·

-21 uvoľňovania použije, napríklad, hydroxypropylmetylcelulóza, ďalšie polyméme matrice, gély, priepustné membrány, osmotické systémy, viacvrstvové obaly, mikročastice, lipozómy, mikrogulôčky a podobné, alebo ich kombinácia v rôznych pomeroch. Na použitie do farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu možno vhodné formulácie s riadeným uvoľňovaním ľahko vybrať odborníkom zo známych formulácií, vrátane tu uvedených. Podľa uvedeného vynález ďalej zahŕňa jednotkové dávkové formy na perorálne podávanie ako sú tablety, kapsuly, prášky a podobné, ktoré sú prispôsobené na riadené uvoľňovanie účinnej zložky.

Všetky farmaceutické výrobky s riadeným uvoľňovaním majú spoločnú výhodu v tom, že zlepšujú liekovú terapiu v porovnaní s výrobkami bez riadeného uvoľňovania. V ideálnom prípade sa použitie optimálne navrhnutého prípravku s riadeným uvoľňovaním pri liečbe vyznačuje minimalizáciou potreby liečivej látky na liečbu, alebo zvládnutie stavu a minimalizáciou času liečby. Výhody formulácií s riadeným uvoľňovaním môžu zahŕňať: 1) rozšírenú účinnosť liečiva; 2) zníženú frekvenciu dávok; 3) vyššiu pohodu pacienta.

Väčšina formulácií s riadeným uvoľňovaním je navrhnutá tak, aby sa spočiatku uvoľňovalo také množstvo liečiva, ktoré ihneď vyvolá vyžadovaný terapeutický účinok a postupne a sústavne sa uvoľňujú ďalšie množstvá liečiva na udržanie dosiahnutej stálej hladiny terapeutického účinku dostatočne dlhý čas. Aby sa udržiavala uvedená stála hladina liečiva v tele, liečivo sa z dávkovej formy musí uvoľňovať rýchlosťou, ktorou sa nahrádza množstvo metabolizovaného liečiva a liečiva vylučovaného z tela.

Riadené uvoľňovanie účinnej zložky možno stimulovať rôznymi budičmi, napríklad pH, teplotou, enzýmami, vodou, alebo inými fyziologickými podmienkami alebo látkami. Výraz zložka s riadeným uvoľňovaním v kontexte tohto vynálezu tu určuje zlúčeninu alebo zlúčeniny, vrátane (nie ale iba) polymérov, polymérnych matríc, gélov, priepustných membrán, lipozómov, mikrogulôčok a podobných látok alebo ich kombinácií, ktoré uľahčujú riadené uvoľňovanie účinnej zložky.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno tiež formulovať na parenterálne podávanie injekciou (subkutánne, bolus injekciou, lntramuskulárne alebo intravenózne) a môžu byť zhotovené v jednotkovej dávkovej forme v viacdávkovom obale alebo ako ampulky. Uvedené prostriedky na parenterálne • · · • ··* · ·

-22podávanie môžu byť vo forme suspenzií, roztokov, emulzií alebo podobných formách vo vodnom alebo olejovom nosiči a popri účinných zložkách môžu obsahovať jednu alebo viac formulačnej prísady ako sú dispergátory, stabilizátory, konzervačné látky a podobné.

Ďalší spôsob podávania je transdermálne dodávanie účinnej zložky, napríklad náplasťou na abdominálnu pokožku.

Vynález je ďalej určený odkazom na nasledujúce príklady, ktoré podrobne opisujú prípravu zlúčeniny a prostriedkov podľa tohto vynálezu ako aj ich využitie. Odborníkovi v danej oblasti je zrejmé, že sú možné mnohé modifikácie uvedených materiálov ako aj spôsobov prípravy a použitia bez toho, aby sa vzdialili od účelu a podstaty tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Receptorová väzba, 5-HT₃ receptor

Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (+) a (-) stereoizoméry sa skúšali (Cerep, Celie l'Evescault, Francúzsko) na väzbovosť k 5-HT₃ receptorovým subtypom, odvodených z N1E-115 buniek.

Po inkubácii s príslušnými ligandmi sa prípravky rýchlo filtrovali vo vákuu cez GF/B filtre zo sklených vlákien a premyli ľadom vychladeným tlmivým roztokom s použitím zariadenia na zber buniek podľa Brandela alebo Packarda. Viazaná rádioaktivita sa stanovovala tekutým scintilačným snímačom (LS 6000, Beckman) a s použitím scintilačného kokteilu (označovaného: Formula 989).

Špecifická rádioligandová väzba k receptoru sa určila ako rozdiel medzi celkovou väzbovosťou a nešpecifickou väzbovosťou, určenou v prítomnosti nadbytku neznačeného liganda. Výsledky sa vyjadrovali ako percentá inhibície špecifickej väzby dosiahnutej v prítomnosti uvedených zlúčenín. V koncentračnom rozmedzí od 3x10'¹⁰ M až po 10'⁵ M sa stanovili úplné kompetičné krivky a výpočtom pomocou nelineárnej regresnej analýzy sa určili hodnoty IC50. Výsledky sa uvádzajú v Tab. 3 a 4.

• · · * φ

-23Spôsobom uvedenými hore možno skúšať aj iné účinné látky, napríklad granisetron, metoclopramid, ondansetron, renzaprid, zacopride, tropisetron a podobné.

Receptorová väzba, 5-HT₄ receptor

Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (+) a (-) stereoizoméry sa skúšali (Cerep, Celie l'Evescault, Francúzsko) na väzbovosť k 5-HT₄ receptorovým subtypom, odvodených z striata morčat.

Po inkubácii s príslušnými ligandmi sa prípravky rýchlo filtrovali vo vákuu cez GF/B filtre zo sklených vlákien a premyli ľadom vychladeným tlmivým roztokom s použitím zariadenia na zber buniek podľa Brandela alebo Packarda. Viazaná rádioaktivita sa stanovovala tekutým scintilačným snímačom (LS 6000, Beckman) a s použitím scintilačného koktejlu (označovaného: Formula 989).

Spôsobom uvedenými hore možno skúšať aj iné účinné látky ako je cisaprid a podobné látky.

Tabuľka 3

Hodnoty IC50 (v nM) pre väzbu k miestam 5-HT₃ a 5-HT₄

Zlúčenina	5-HT₃	5-HT₄	pomer 5-HT₃/5-HT₄
(±) norcisaprid	8,2	686	0,012
(+) norcisaprid	4,5	331	0,014
(-) norcisaprid	30,4	1 350	0,023

• · ·· · · · · ·

Tabuľka 4

Hodnoty IC50 (v nM) pre väzbu k miestam 5-HT₃ a 5-HT4

Zlúčenina	5-HT₃	5-HT₄	pomer 5-HT₃/5-HT₄
(±) cisaprid	365	169	2,2
(+) cisaprid	310	340	0,9
(-) cisaprid	2790	199	14,0

Možno hodnotiť tiež agonistovú aktivitu v receptorových miestach 5-HT₄; použije sa skúšobný postup založený na schopnosti účinných zlúčenín zvyšovať cyklickú AMP produkciu neurónov v embryu colloculi myši rastom v tkanivovej kultúre (pozri: Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol. 340, 403 až 410 (1989)).

Príklad 2

Perorálne formulácie Tablety

Zloženie	množstvo zložky na 1 tabletu v mg
A	B	C
Účinné zložky: (+) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
Lansoprazol	5,0	15,0	30,0
Laktóza BP	57,0	92,0	107,0
Škrob BP	20,0	20,0	25,0
Mikrokryštalická celulóza	10,0	10,0	10,0
Stužený rastlinný olej	1,5	1,5	1,5
Polyvinylpyrolidón	1,5	1,5	1,5
Lisovacia hmotnosť	100,0	150,0	200,0

-25Účinné zložky, (+) norcisaprid a lansoprazol, sa preosejú vhodným sitom a zmiešajú sa s laktózou až sa dosiahne rovnorodá zmes. Pridá sa vhodný objem vody a prášok sa granuluje. Po vysušení sa granulát preoseje a zmieša s ostatnými pomocnými látkami. Výsledný granulát sa potom lisuje do tabliet vyžadovaného tvaru. Tablety s iným obsahom možno pripraviť zmenou pomeru hmotností účinných zložiek k pomocným látkam alebo zmenou lisovacej hmotnosti.

Príklad 3

Perorálne formulácie Tablety

Zloženie	množstvo zložky na 1 tabletu v mg
A	B	C
Účinné zložky: (+) norcisaprid Famotidín	5,0 10,0	10,0 20,0	25,0 40,0
Laktóza BP	38,5	73,5	43,5
Škrob BP	30,0	30,0	60,0
Predželatinovaný kukuričný škrob BP	15,0	15,0	30,0
Stearan horečnatý BP	1,5	1,5	1,5
Lisovacia hmotnosť	100,0	150,0	540,0

Účinné zložky, {+) norcisaprid a famotidín, sa preosejú vhodným sitom a zmiešajú sa s laktózou, škrobom a predželatinovaným škrobom až sa dosiahne rovnorodá zmes. Pridá sa vhodný objem vody a prášok sa granuluje. Po vysušení sa granulát preoseje a zmieša s ostatnými pomocnými látkami. Výsledný granulát sa potom lisuje do tabliet vyžadovaného tvaru. Tablety s iným obsahom možno pripraviť zmenou pomeru hmotností účinných zložiek k pomocným látkam alebo zmenou lisovacej hmotnosti.

-26• · · • ··· • · ♦ • · · ···· ·· • · · · • * · · • · ··· · • · · • · · ·

Príklad 4

Perorálne formulácie Tablety

Zloženie	množstvo zložky na 1 tabletu v mg
A	B	C
Účinná zložka: (+) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
Laktóza BP	48,5	43,5	78,5
Škrob BP	30,0	30,0	30,0
Predželatinovaný kukuričný škrob BP	15,0	15,0	15,0
Stearan horečnatý BP	1,5	1,5	1,5
Lisovacia hmotnosť	100,0	100,0	150,0

Účinná zložka, (+) norcisaprid, sa preoseje vhodným sitom a zmieša sa s laktózou, škrobom a predželatinovaným škrobom až sa dosiahne rovnorodá zmes. Pridá sa vhodný objem vody a prášok sa granuluje. Po vysušení sa granulát preoseje a zmieša s ostatnými pomocnými látkami. Výsledný granulát sa potom lisuje do tabliet vyžadovaného tvaru. Tablety s iným obsahom možno pripraviť zmenou pomeru hmotností účinných zložiek k pomocným látkam alebo zmenou lisovacej hmotnosti.

Hoci je tento vynález opísaný z hľadiska jednotlivých uskutočnení, odborníkovi v danej oblasti je zrejmé, že možno urobiť rôzne zmeny a úpravy bez odklonu od myšlienky a rozsahu tohto vynálezu ako je určený v patentových nárokov. Také úpravy sa považujú za úpravy spadajúce do rozsahu pripojených nárokov.

Claims

1. Použitie jedného alebo viacerých prostriedkov alebo zlúčenín, ktoré simultánne alebo sekvenčne pôsobia na 5-HT3 receptory, na 5-HT₄ receptory a na protónovú pumpu alebo H₂ receptory, alebo podávanie opticky čistého stereoizoméru alebo aktívneho metabolitu uvedených prostriedkov alebo zlúčenín, alebo ich farmaceutický prípustných solí na liečenie gastrointestinálnych porúch.

2. Použitie prostriedku alebo zlúčeniny, ktoré antagonizujú 5-HT3 receptory a agonizuje 5-HT₄ receptory, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na liečenie gastrointestinálnych porúch.

3. Použitie (+) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na liečenie gastrointestinálnych porúch u pacienta.

4. Použitie podľa nároku 3, kde pacientom je človek.

5. Použitie podľa nároku 3, kde gastroitestinálnou poruchou je dysfunkcia gastroitestinálnej motility.

6. Použitie podľa nároku 5, kde dysfunkcia gastrointestinálnej motility pochádza zo skupiny zahŕňajúcej dyspepsiu, gastroparézu, konstipáciu, pooperačnú nepriechodnosť a intestinálnu pseudoobštrukciu.

7. Použitie podľa nároku 3, kde gastroitestinálna porucha je gastroezofageálne refluxné ochorenie, emesis, gastrointestinálne vredy, patologický hypersekrečný stav a žalúdočná hyperacidita.

• ···

-288. Použitie podľa nároku 7, kde patologický hypersekrečný stav je Zollingerov-Ellisonov syndróm.

9. Použitie podľa nároku 7, kde žalúdočná hyperacidita pochádza zo skupiny zahŕňajúcej pálenie pažeráka, kyselinovú idigesciu, prekyslenie žalúdka, eróznu ezofagitídu a žalúdočnú nevoľnosť.

10. Použitie podľa nároku 3, kde podané množstvo (+) norcisapridu je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.

11. Použitie podľa nároku 3, kde podané množstvo (+) norcisapridu je od približne 1 mg do približne 350 mg.

12. Použitie podľa nároku 3, kde sa podá inhibítor protónovej pumpy a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, hydroxy-omeprazol, desmetyl-pantoprazol, hydroxy-lansoprazol a ich opticky čisté stereoizoméry.

13. Použitie podľa nároku 12, kde množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 1 mg do približne 200 mg.

14. Použitie podľa nároku 13, kde množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 5 mg do približne 150 mg.

15. Použitie podľa nároku 3, kde sa podá antagonista H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cimetidín, ranitidín, famotidín, nizatidín a ich opticky čisté stereoizoméry alebo aktívne metabolity.

16. Použitie podľa nároku 15, kde množstvo antagonistu H₂ receptora je od približne 1 mg do približne 2400 mg.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· • ··· ♦ · · · ^c * • · · · · · ····· · ····· ··· ···· * · · · · · · ·

-2917. Použitie podľa nároku 3, kde sa najmenej jeden z (+) norcisapridu a inhibítora protónovej pumpy podáva perorálne.

18. Použitie podľa nároku 17, kde sa (+) norcisaprid a inhibitor protónovej pumpy podávajú perorálne ako tableta alebo kapsula.

19. Použitie podľa nároku 3, kde najmenej jeden z (+) norcisapridu a antagonistu H₂ receptora sa podáva perorálne.

20. Použitie podľa nároku 3, kde inhibitor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptora sa podáva spolu s (+) norcisapridom parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.

21. Použitie podľa nároku 3, ktoré zahŕňa podávanie buď inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora a (+) norcisapridu súbežne alebo sekvenčne.

22. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na liečenie dysfunkcie gastrointestinálnej motility u pacienta.

23. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu, liečenie alebo zvládnutie zvracania u pacienta.

24. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich • · • · · • · · · · ·

-30aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na liečenie gastrofageálneho ochorenia.

25. Použitie (a) cisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, alebo jeho opticky čistého stereoizoméru; (b) ondasetrónu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli alebo jeho opticky čistého stereoizoméru; a (c) terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na liečenie gastrofageálneho ochorenia u pacienta.

26. Použitie podľa nároku 25, kde sa podáva opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid, alebo ich farmaceutický prípustná soľ.

27. Použitie podľa nároku 25 alebo 26, kde sa podáva opticky čistý R(+) ondasetron.

28. Použitie podľa nároku 25, kde podávaný inhibítor protónovej pumpy je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, hydroxy-omeprazol, hydroxy-lansoprazol, karboxylový derivát omeprazolu a desmetyl-pantoprazol.

29. Použitie podľa nároku 25, kde podávané množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 1 mg do približne 200 mg.

30. Použitie podľa nároku 25, kde podávaný antagonista H₂ receptora je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa cimetidín, famotidín, ranitidín, nizatidín a A/-2-desmetylnizatidín.

31. Použitie podľa nároku 25, kde podávané množstvo antagonistu H₂receptora je od približne 1 mg do približne 2400 mg.

···· · ·· · · · ·· · · · ······ · ····· ··· ······ ·· · · ·· ·

-31

32. Použitie podľa nároku 25, kde sa podáva perorálne najmenej jeden zo skupiny zahrnujúcej: opticky čistý (+) cisaprid, opticky čistý (-) cisaprid, opticky čistý /?(+) ondasetron a inhibítor protónovej pumpy.

33. Použitie podľa nároku 25, kde sa podáva perorálne najmenej jeden zo skupiny zahrnujúvej: cisaprid, opticky čistý R(+) ondasetron a inhibítor protónovej pumpy.

34. Použitie antagonistu 5-HT₃, agonistu 5-HT4 a najmenej jedného z antagonistu H₂ receptora alebo inhibítora protónovej pumpy, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu, alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch u pacienta.

35. Použitie prostriedku alebo zlúčeniny, ktoré pôsobia na 5-HT3 receptory a na 5-HT₄ receptory, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch u pacienta.

36. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch u pacienta.

37. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutie dysfunkcie gastrointestinálnej motility u pacienta.

• · · · · ·

-3238. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutie zvracania u pacienta.

39. Použitie (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutia gastrointestinálneho refluxného ochorenia u pacienta.

40. Použitie (a) cisapridu, alebo jeho opticky čistého stereoizoméru, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli; (b) ondasetrónu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, alebo jeho opticky čistého stereoizoméru; a (c) najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli na prevenciu alebo zvládnutie dysfunkcie gastroezofageálneho refluxného ochorenia u pacienta.

41. Použitie podľa nároku 40, kde sa podáva opticky čistý (+) cisaprid, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

42. Použitie podľa nároku 40, kde sa podáva opticky čistý /?(+) ondasetron alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

43. Použitie podľa nároku 40, kde inhibítor protónovej pumpy je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, hydroxyomeprazol, hydroxy-lansoprazol, karboxylový derivát omeprazolu a desmetylpantoprazol.

• · · · · · • ·

-3344. Použitie podľa nároku 40, kde podávané množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 1 mg do približne 200 mg.

45. Použitie podľa nároku 40, kde podávaný antagonista H₂ receptora je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa cimetidín, famotidín, ranitidín, nizatidín a Ν-2-desmetylnizatidín.

46. Použitie podľa nároku 40, kde podávané množstvo antagonistu H₂receptora je od približne 1 mg do približne 2400 mg.

47. Použitie podľa nároku 40, kde sa podáva perorálne najmenej jeden zo skupiny: R(+) ondasetron a inhibítor protónovej pumpy.

48. Použitie podľa nároku 40, kde sa podáva perorálne najmenej jeden zo skupiny zahrnujúcej: cisaprid, R(+) ondasetron a antagonista H₂ receptora.

49. Farmaceutický prostriedok na liečenie pacienta trpiaceho gastrointestinálnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo (+) norcisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, v podstate bez jeho (-) stereoizoméru, a terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli.

50. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 49, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje inhibítor protónovej pumpy, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, lansoprazol, hydroxy-omeprazol, hydroxy-lansoprazol, karboxylový derivát omeprazolu a desmetyl-pantoprazol.

51. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 49, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antagonistu H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa cimetidín, ranitidín, famotidín, nizatidín a A/-2-desmetylnizatidín.

• · · · · · • ·

-3452. Farmaceutický prostriedok na liečenie pacienta trpiaceho gastrointestinálnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa: (a) terapeuticky účinné množstvo opticky čistého stereoizoméru cisapridu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli; (b) terapeuticky účinné množstvo opticky čistého R(+) ondasetrónu, alebo jeho farmaceutický prípustnej soli; a (c) terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo ich aktívneho metabolitu alebo ich farmaceutický prípustnej soli.

53. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 52, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje inhibítor protónovej pumpy, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, lansoprazol, hydroxy-omeprazol, hydroxy-lansoprazol, karboxylový derivát omeprazolu a desmetyl-pantoprazol.

54. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 52, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antagonistu H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa cimetidín, ranitidín, famotidín, nizatidín a A/-2-desmetylnizatidín.

55. Použitie podľa nároku 12, kde inhibítorom protónovej pumpy je opticky čistý (+) pantoprazol, opticky čistý (-) pantoprazol, opticky čistý (+) rabeprazol, opticky čistý (-) rabeprazol, opticky čistý (+) lansoprazol, opticky čistý (-) lansoprazol, opticky čistý (+) omeprazol alebo opticky čistý (-) omeprazol.

56. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 50 alebo 53, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítorom protónovej pumpy je opticky čistý (+) pantoprazol, opticky čistý (-) pantoprazol, opticky čistý (+) rabeprazol, opticky čistý (-) rabeprazol, opticky čistý (+) lansoprazol, opticky čistý (-) lansoprazol, opticky čistý (+) omeprazol alebo opticky čistý (-) omeprazol.