SI9300685A

SI9300685A - Cephalosorins salts and procedure for their preparation

Info

Publication number: SI9300685A
Application number: SI9300685A
Authority: SI
Inventors: Walter Duerckheimer; Dieter Isert; Robert Rippel; Ramazan Rangoonwala; Horst Dornauer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 1994-06-30
Also published as: KR940014406A; FI935797A; CZ285693A3; ZA939609B; NO934791D0; MA23070A1; DE4244069A1; HRP931517A2; AU5266793A; EP0603755A3; BR9305213A; TNSN93138A1; UY23683A1; CN1093089A; JPH06247974A; AU672056B2; EP0603755A2; ECSP930947A; NZ250547A; OA09846A

Description

(54) CEFALOSPORINSKE SOLI IN POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO

Sl 9300685 A (57) Predmet izuma so cefalosporinske soli s splošno formulo (I), [cefalosporin]^m θ x [BxH⁺] ® _n kjer sol tvoreč anion vsebuje antibiotsko unčikovit cefalosporin z, za tvorbo aniona sposobno, skupino (m = 1) ali tudi več skupinami te vrste (m = 2 ali 3), in ima baza, ki je lahko v čisti (+) aii (-) enantiomerni ali racemni obliki, splošno formulo (B),

R^{3 11} ·

R⁴ NH-C-CH-NH-R² kjer je R¹ nerazvejan ali razvejan alkil z 1 - 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi, fenilom, ali s fenilom, ki je substituiran z alkoksi ali halogenom; prednostno pomeni metilno, etilno, propilno, butilno ali benzilno skupino, R², R³, R⁴in R⁵ so lahko enaki ali različni in pomenijo vodik, razvejan ali nerazvejan alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, prednostno R² pomeni propil, R³, R⁴ pomenita metil in R⁵ pomeni vodik in m in n pomenita, odvisno od števila sol tvorečih skupin v cefalosporinskem delu, število od 1 do 3 za m, prednostno 1 in 2, in za n 0,1 do 3, prednostno 0, 1 in 2. Cefalosporinske soli v smislu izuma imajo dobro antibakterijsko učinkovitost in jih lahko zato uporabimo kot zdravila.

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Cefalosporinske soli in postopek za njihovo pripravo

Izum se nanaša na nove soli cefalosporinov, ki imajo dobro antibakterijsko učinkovitost in so zaradi svojih ugodnih farmakokinetskih in psihokemijskih lastnosti primerne za parenteralno, še posebno za intramuskulamo uporabo v humani in veterinarski medicini.

Predmet izuma so cefalosporinske soli s splošno formulo (I), [cefalosporin]^m® x[BxH⁺] ®_n (I) kjer sol tvoreči anion vsebuje antibiotsko učinkovit cefalosporin z, za tvorbo aniona sposobno, skupino (m = 1) ali tudi več skupinami te vrste (m = 2. ali 3), in ima baza, kije lahko v čisti (+) ali (-) enantiomerni ali racemni obliki, splošno formulo (B),

R³

kjer je (B)

R¹ nerazvejan ali razvejan alkil z 1 - 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi, fenilom ali s fenilom, ki je substituiran z alkoksi ali

23450-12y93-D3-Re.

halogenom; prednostno pomeni metilno, etilno, propilno, butilno ali benzilno skupino,

R², R³, R⁴ in R⁵ so lahko enaki ali različni in pomenijo vodik, razvejan ali nerazvejan alkil z 1-4 atomi, prenostno R² pomeni propil, R³, R⁴ pomenita metil in R⁵pomeni vodik in m in n pomenita, odvisno od števila sol tvorečih skupin v cefalosporinskem delu, število od 1 do 3 za m in prednostno 1 in 2 in za n 0,1 do 3, prednostno 0,1 do 2.

Kot cefalosporinske komponente so primerni vsi cefalosporini, ki jih lahko uporabimo zaradi njihovega antibakterijskega spektra, njihovih farmakokinetskih lastnosti in prenesljivosti pri človeku in živali kot antibiotike in ki so sposobni tvoriti soli. Na 7-položaju lahko nosijo vodikov atom ali 7 α-metoksi skupino (cefamicinskega tipa). Prav tako je lahko žveplov atom cefalosporinskega ogrodja nadomeščen s kisikovim atomom (1-oksacefalosporini) ali metilensko skupino (1karbacefalosporini). Primeri za cefalosporine, ki lahko tvorijo soli v smislu izuma so naslednje, že opisane spojine:

cefamandol, cefazolin, cefoperazon, cefbuperazon, cefdaloksim, cefdenir, cefodizim, cefiksim, cefmenoksim, čefminoks, cefonicid, cefotaksim, ceforamid, cefotetan, cefotiam, cefoksitin, cefpimizol, cefpiramid, ceftazidim, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoksim, ceftriakson, cefuroksim, cefuzonam, cefalotin, FCE 20485, Me 1206, E-0702, CP 0467, GR 69153, SR 44337, Ro 091428, Ro 244383, Ro 249424, latamoksef, flomoksef, CS 807, S 1090, Fk 037.

Prednostni so 2-aminotiazol-cefalosporinski antinbiotiki 3. generacije. Posebno prednostne cefalosporinske komponente so: cefodizim, cefotaksim, ceftizoksim, ceftriakson, cefazolin in cefuroksim.

Bazična komponenta B soli v smislu izuma je v prednostni izvedbeni obliki anestetik (±) artikain (B, R¹ = R³ = R⁴ = CH3, R² = CH2CH₂CH₃; R⁵ = H), ki je v literaturi označen tudi kot ultrakain ali kot kartikain [prim. Merck Index, 11. izdaja, (1989), str. 285 št. 1878]. Kot posebno primerna za tvorbo soli sta se izkazala oba enan23450-12/93-D3-Re.

tiomera artikaina, namreč (+) artikain in (-) artikain, ki obstajata in sta uporabna kot prosti bazi in kot soli v čisti obliki. Primeri za uporabo in pripravo teh enantiomerov so v eksperimentalnem delu.

Strukturni analogi artikaina so, z v formuli (B) podanimi substituenti, v lastnostih ozko sorodni artikainu in imajo, kot le-ta, sposobnost tvorjenja soli s cefalosporini. Kot artikainski analogi so v principu uporabni v nemškem patentnem spisu DE 1 643 324 imenovani tiofenski derivati.

Priprava soli v smislu izuma poteka po znanih postopkih, npr. tako, da cefalosporin (C) kot prosto kislino v poljubnem razmerju zmešamo z bazično komponento (B), prednostno v raztopljeni ali suspendirani obliki v vodi, organskih topilih, kot npr. metanolu ali zmeseh topil. Količina in mešalno razmerje topil je odvisna od topnosti izhodnih komponent. Pri mešanju moramo paziti, da na primeren način odvajamo nevtralizacijsko- in mešalno toploto, npr. z ohlajanjem in mešanjem. Izolacija poteka na običajen način, pri težko topnih soleh z odfiltriranjem, pri lažje topnih soleh pa z zgoščevanjem raztopine ali liofilizacijo.

Druga varianta priprave je dvojna presnova cefalosporinske komponente in artikainskega derivata (B) v obliki v vodi lahko topnih izhodnih komponent, v danem primeru ob dodatku inertnega organskega topila, ki se meša z vodo. Cefalosporine lahko uporabimo tudi kot proste kisline in iz njih lahko ob dodatku baze, kot je npr. NaHCO₃, Na₂CO₃, NaOH, KOH, NH₄OH neposredno dobimo raztopino cefalosporina. Predmet izuma so tudi soli cefalosporina, ki vsebujejo več različnih kationskih komponent, kot so na primer aktikain-kationi tipa B in dodatno anorganski kationi, kot npr. ioni alkalijskih ali zemljoalkalijskih kovin. Zatorej ni nujno, da so v splošni formuli (I) prisotna števila m in n enaka, saj so lahko za izenačenje negativnega naboja cefalosporinskih anionov prisotni tudi kationi, ki niso izvedeni iz anestetsko učinkovite bazične komponente (B). To velja še posebno za cefalosporine, kot npr. ceftriakson ali cefodizim, ki vsebujeta dve kislinski skupini za tvorbo soli.

Pogoji priprave glede na topilo, koncentracijo in temperaturo lahko, zaradi ugodnih fizikokemijskih lastnosti soli, široko variirajo. Velikost kristalov lahko krmilimo z ustrezno izbiro reakcijskih pogojev. Počasno izkristaliziranje pri sobni temperaturi

23450-12/93-D3-Re.

daje večje kristale, medtem ko hlajenje in hitro združevanje komponent vodi do manjših kristalov. V danem primeru lahko soli v smislu izuma prečistimo s ponovno kristalizacijo ali ponovnim obarjanjem, pri čemer je izbira in količina topil odvisna od narave uporabljenih komponent in od reakcijskega produkta. Enotno velikost zrn za zaščito predlaganih soli lahko dobimo z mletjem.

Na presenetljiv način smo ugotovili, da pri presnovi cefalosporinov z racemnim (±) artikainom oz. njegovimi derivati, izpade pretežno težkotopna (+) artikainska sol cefalosporina kot čista diasteromerna sol in lažje topni diasteromer (-) artikaina najprej ostane v raztopini in izpade šele pri ohladitvi ali zgoščevanju. Tega lahko izoliramo tudi z liofilizacijo.

Cefuroksimske in cefazolinske soli (+) artikaina in (-) artikaina pa imajo podobno topnost. V takem primeru, kadar želimo enotno diastereomerno sol, je zato koristno uporabiti enantiomerno čiste bazične komponente B.

Z naraščajočo lipofilnostjo baze B, npr. s podaljšanjem alkilnega ostanka R¹, topnost soli pada in topnost v organskih topilih, kot npr. metanolu, etanolu, DMF ali DMSO narašča.

Soli v smislu izuma so praviloma v trdni in suhi obliki zelo stabilne, nehigroskopne, brezbarvne in imajo visoko tališče in točko razgradnje. Za uporabo kot antibiotike jih lahko raztopimo ali suspendiramo v vodi, vodnih pufrih ali organskih topilih, kot npr. parafinskem olju. Soli s (+) artikainom so posebno primerne za intramuskularno uporabo, npr, kot suspenzije v vodnih sistemih ali v fiziološko prenesljivih oljih. Galenskim pripravkom lahko dodamo običajna polnila in pomagala. Produkte v smislu izuma lahko kombiniramo tudi z drugimi aktivnimi snovmi, npr. alkalijsko soljo osnovnega cefalosporina ali drugih cefalosporinov, ali spojinami iz vrste kinolonkarboksilnih kislin. Možne so tudi uporabe različnih diasteromernih soli cefalosporinov.

Z lokalnim anestetičnim delovanjem artikainske komponente (B) pri parenteralnem dajanju cefalosporinskih soli v smislu izuma preprečimo bolečino na mestu aplikacije. To je še posebna prednost pri intamuskularnem dajanju. Običajen dodatek lokalnih anestetikov je zatorej nepotreben.

23450-12/93-D3-Re.

Nadaljna posebna prednost soli je v tem, da se lahko razvije depojski učinek. To vodi do podaljšanja časa, v katerem ležijo ravni antibiotika nad minimalno inhibitorno koncentracijo (MHK) povzročitelja infekcije. Za cefalosporine je dokazano, da predstavlja časovni razpon nad MHK pomembno karakteristiko in da najbolje korelira s terapevtskim učinkom. Absolutna višina vrhnjega nivoja je pri cefalosporinih podrejenega pomena.

Za določanje farmakokinetskih lastnosti cefalosporin-artikainskih soli v smislu izuma smo med drugim izvedli raziskave na miših in psih. Artikainske soli in ustrezne alkalijske soli cefalosporinov smo dali intramuskulamo v terapevtsko običajnih odmerkih. Ob določenih časovnih točkah, po injekciji antibiotika, smo preizkusnim živalim vzeli krvne vzorce in določili vsebnost antibiotikov v krvi oz. serumu s pomočjo agarnega difuzijskega testa. Farmakokinetske karakteristike smo podali na običajen način s pomočjo računalniškega programa.

V primerjavi z intramuskulamo aplikacijo ekvivalentne doze alkalijske soli cefalosporina, se odlikujejo aktikanske soli, npr. cefotaksima, ceftizoksima, cefuroksima in cefazolina, z jasnim depojskim učinkom z delno znatno podaljšanim razpolovnim časom.

Medtem ko npr. znaša razpolovni čas cefotaksima pri psu 0,8 ure, se razpolovni čas po intramuskularni aplikaciji (+)-artikain-cefotaksima podaljša na 4,1 ure in pri ustreznem (+)-artikain-butil derivatu (primer 10) celo na 6,6 ur. Podlajšani serumski nivoji omogočajo dajanje antibiotikov v večjih časovnih razmakih pri enakem terapetskem učinku. S tem se terapevtski stoški znatno znižajo in poviša se komplianca.

23450-12/93-D3-Re.

Primer 1

Ločevanje racemnega (+)-artikaina v enantiomerni (+) aritkain in (-) artikain

CHj nh-co-ch-nh-ch₂ch₂ch₃

COOCH

CH

59,6 g kristalinične, racemne artikainske baze (je opisana v literaturi, prim. npr.:The Merck Index, 11 izd.(1989) št. 1878) (tal. 57°C) raztopimo v 200 ml vrelega izopropanola in dodamo vrelo raztopino 15 g L(+)-vinske kisline v 100 ml izopopanola. Iz vroče raztopine izkristalizira (+)-artikainska sol L(+)-vinske kisline, ki jo odsesamo in dvakrat izkuhamo z izopropanolom (100 ml) (tal 178-179°C).

[a]_D ^a= + 14,1 (1 % v CH₃OH) x 1/2 C₄H₆O₆ (359,4) izrač.: C 50,13 H 6,45 N 7,80 0 26,71 S 8,92 ugot.: C 50,4 H 6,7 N 7,8 0 26,6 S 8,9

To sol (25,0 g) raztopimo v 100 ml vode, z razopino sode naravnamo na pH vrednost pribl. 9,5 in trikrat ekstrahiramo s po 100 ml etra. Združene estrske ekstrakte posušimo preko brezvodnega natrijevega sulfata in odstranimo topilo. Dobimo kvantitativen dobitek (-l-)-artikainske baze kot svetlo olje, ki po daljšem stanju kristalizira (tal. 37°C), [a]²² = + 34° (1 % v CH₃OH) in ki ga lahko neposredno uporabimo za pripravo soli /3-laktamskih antibiotikov.

(-)-artikainsko bazo izoliramo iz matične lužnice. Matično lužnico zgostimo, prevzamemo ostanek v 200 ml vode, z raztopino sode naravnamo na pH = 9,5 in izčrpno ekstrhiramo z etrom. Z natrijevim sulfatom posušen ekstrakt zgostimo, nato vroče raztopimo v 200 ml izopropanola in dodamo vročo razopino 15 g D(-)-vinske kisline

23450-12/93-D3-Re, v 150 ml izopropanola. Po 5 minutah kristalinično oborino vroče odsesamo, jo dvakrat izkuhamo z izpopropanolom in posušimo v eksikatorju. Dobimo 37 g (-)artikain-L(-)

-tartrata. Tal. 182°C; [a]²⁰ v H₂O (1 %) = - 14,6°. Sprostitev (-)-artikainske baze poteče po za (+)-artikain napravljenih podatkih.

(-)-artikain [a]²⁰ v CH₃OH (1 %) = - 36,9°, v etanolu (1 %) = -38,6°] je gosto tekoče, svetlo olje, ki pri daljšem stanju kristalizira (tal. 36-37°C) in ki ga lahko neposredno uporabimo pri pripravi soli antibiotikov.

Primer 2 (+)-artikain-cefotaksimska sol

Filtrirano raztopino 47,7 g (0,1 mol) cefotaksim-natrija v 1 1 vode (raztopino lahko pripravimo tudi tako, da kristalinično ali amorfno cefotaksimsko kislino zmešamo z ekvivalentno količino baze, npr. NaHCC/ Na₂CO₃, NaOH) dodamo ob pretresanju filtrirani raztopini 32,1 g (0,1 mol) (±)-artikain-hidroklorida v 11 vode. Iz bistre raztopine se začne po nekaj minutah izločati kristalinična (+)-artikain-cefotaksimska sol. Po enournem stanju raztopine pri sobni temperaturi, jo ohlajamo pol ure na pribl. 5°C, odsesamo in kristalinično oborino temeljito večkrat speremo z ledeno vodo, dokler spiralna voda ne vsebuje več kloridnih ionov. Sol sušimo v vakuumu preko fosforjevega pentoksida do konstantne mase in dobimo 31,4 g (+) artikaincefotaksimske soli.

Točka razgrad.: 202-204°C. [a]^² = +46,8° (1 %-na metanolna raztopina)

C₂9H₃7N₇O₁₀S₃ (739,9) izrač.: C 47,07 H 5,05 ugot.: C 47,3 H 5,0

N 13,25 O 21,63 S 13,00

N 13,1 O 21,6 S 13,0

Če matično lužnico v vakuumu pri sobni temperaturi zgostimo na okoli 500 ml, izkristalizira nadaljnja (+)-artikain-cefotaksimska sol (pribl. 4g).

23450-12/93-D3-Re.

Matična lužnica vsebuje (-)-artikain-cefotaksimsko sol, ki jo dobimo z liofilizacijo. Iz te lahko dobimo (-)-artikainsko bazo in njen D(-)tartrat, kot sledi: raztopino nadslojimo s 300 ml etra in ob mešanju in ohlajanju z ledom dodamo 8 g brezvodne sode, dokler ne dosežemo pH vrednosti pribl. 9,5. Etrski ekstrakt odločimo in ekstrakcijo še dvakrat ponovimo s po 100 ml etra. Preščičene ekstrakte speremo s 100 ml nasičene raztopine kuhinjske soli, posušimo preko natrijevega sulfata in odstranimo topilo. Dobimo (-)-artikainsko bazo kot svetlo olje (14,0 g), iz katere s presnovo z D(-)-vinsko kislino, analogno pod pogoji navedenimi v primeru 1, pripravimo (-) artikain-D(-)-tartrat:

Tal.: 182 - 184°C (-) artikain-D(-)-tartrat (C^H^N^S + 1/2 C₄H₁₆O₆ (359,4) izrač.: C 50,13 H 6,45 N 7,80 O 26,71 S 8,92 ugot.: C 50,6 H 6,1 N 7,8 0 26,6 S 9,1

Pogoje priprave za (+) artikain-cefotaksimsko sol lahko zaradi njene izredne stabilnosti, težke topnosti in kristaliničnosti variiramo v širokem območju glede na temperaturo, topilo in koncentracijo. Če težimo k npr. čim višjemu dobitku (+)artikain-cefotaksimske soli, je v primeru 2 koristno dodati v podano količino vode vsaj 0,2 mol (= 64,2 g) (±)-artikaina. Dobitek (+)-artikain-cefotaksimske soli se poviša na 52,0 g.

Velikost kristalov lahko prilagodimo galenskim zahtevam z ustrezno izbiro reakcijskih pogojev. Z ohlajanjem in mešanjem med izkristaliziranjem dobimo manjše kristale. Počasnejša izkristalizacija pri sobni temperatuti ali povišani temperaturi daje večje kristale, kijih lahko z mletjem prevedemo v želeno velikost zrn.

Primer 3 (+) artikain-cefotaksimska sol (variante priprave)

3.1 0,477 g cefotaksim-natrija raztopimo v 10 ml vode in dodamo bistro vodno raztopino 0,359 g (+)-artikaina v obliki soli L(+)-vinske kisline. Hitro se izločijo brezbarvni kristali, ki jih po pol ure odsesamo in speremo z ledeno vodo. Po

23450-12/93-D3-Re.

sušenju preko Ρ₂θ₅ v vakuumu dobimo 0,553 g (+)-artikain-cefotaksimske soli s točko razgradnje 202-204°C. Analitski podatki ustrezajo tistim iz primera 2.

3.2 Filtrirani raztopini 0,955 g cefotaksim natrija v 200 ml vode dodamo ob pretresanju filtrirano raztopino 0,641 g (+) artikain-hidroklorida v 20 ml. Po pribl. 1 minuti se prične izločanje kristalinične (+) artikain-cefotaksimske soli. Pustimo jo stati 1 uro pri sobni temperaturi in 0,5 ure v ledeni kopeli, kristale odfiltriramo, speremo z ledeno vodo, tako da ne vsebuje kloridih ionov in posušimo preko P₂O₅ v vakuumu. Dobitek: 1,158 g; Točka razgradnje: 202-204°C [α] =

45,3°C.

Preparat je identičen s primerom 2.

3.3 0,455 g cefotaksimske kisline (pripravljene z nakisanjem vodne raztopine cefotaksim-natrija z 1 n HCl) suspendiramo v 5 ml vode in dodamo raztopino 0,284 g (+)-artiakinske baze raztopljene v 5 ml metanola. Odfiltriramo od majhne količine netopnih delov. Iz bistrega filtrata kristalizira (+)-artikaincefotaksimska sol Po 30 min. kristale odfiltriramo in večkrat speremo z mešanico metanola/F^O 1:1. Dobimo 0,46 g, s točko razgradnje 202-204°C; analitski podatki ustrezajo tistim iz primera 2.

23450-12/93-D3-RC.

Primer 4

4.1 (-) artikain-cefotaksimska sol

Filtrirano raztopino 0,715 g cefotaksim-natrija v 15 ml vode pomešamo z raztopino 0,480 g (-) artikain-hidroklorida v 15 ml vode. Raztopino filtiramo in liofiliziramo. Dobimo kvantitativno (-) artikain-cefotaksimsko sol, ki vsebuje ekvivalentno količino kuhinjske soli. Produkt, ki ne vsebuje kuhinjske soli je opisan v naslednjem primeru 4.2.

4.2 1,37 g cefotaksimske kisline, ki jo lahko zlahka pripravimo iz vodne raztopine cefotaksim-natrijeve soli z nakisanjem z 2 n solno kislino, suspendiramo v 100 ml vode in počasi dodamo ob pretresanju 0,85 g (-) artikainske baze v 20 ml metanola. Takoj nato odstranimo metanol v vakuumu in liofiliziramo ostalo vodno raztopino. Dobimo kvantitativno (-) artikain-cefotaksimsko sol v amorfni obliki.

Primer 5 (+)-artikain-ceftizoksimska sol

0,864 g ceftizoksim-natrija (prim. Merck Index, 11 izd. (1989) št. 1949) raztopimo v 5 ml vode, filtriramo in dodamo bistro raztopino 0,64 g (+)-artikain-hidroklorida v 5 ml vode. Po kratkem času izkristalizira (+)-artikain-ceftizoksimska sol. Po eni urijo odfiltriramo, speremo, da ne vsebuje več kloridnih ionov in kristale posušimo v vakuumu preko fosforjevega pentoksida. Dobimo 1,02 g (+)-artikain-ceftizaksimske soli s točko razgradnje 194-196°C.

^C26^H33^N7^O8^S3 (⁶⁶⁷>⁸) izrač.: C 46,76 H 4,98 N 14,68 S 14,41 ugot: C 46,0 H 4,7 N 14,4 S 14,1

23450-12/93-D3-Re.

Primer 6 (-)-artiakin-ceftizoksimska sol

Pripravo izvedemo analogno primeroma 4.1 in 4.2. (-)-artikain-ceftizoksimska sol je lažje topna v vodi kot ustrezna sol z (+) artikain enantiomerom.

Primer 7

7.1 (+) artikain-cefuroksimska sol

0,446 g cefuroksim-natrija (Zinacef, Merck Index, 11 izd. (1989) št. 1951) raztopimo v 5 ml vode, filtriramo in doodamo bistro raztopino 0,321 g (+)artikainhidroklorida v 5 ml vode. Po kratkem času izkristalizira ( + )-artikaincefuroksimska sol. Po eni uri filtiramo, speremo z ledeno vodo tako, da ne vsebuje več kloridnih ionov in posušimo težko topno sol v vakuumu preko fosforjevega pentoksida. Dobimo 0,64 g (+) artikain-cefuroksimske soli s točko razgradnje 205-207°C.

WAA (708,8) izrač.: C 49,14 H 5,12 N 11,86 S 9,05 ugot.: C 49,1 H 4,8 N 11,8 S 9,3

7.2 0,446 g cefuroksim-natrija (Zinacef, Merck Index, 11 izd. (1989) št. 1951) v 5 ml vode pomešamo s 5 ml raztopine 0,321 g (+) artikain-hidroklorida. Po nekaj minutah izkristalizira (+) artikain-cefuroksimska sol (0,31 g), ki jo izoliramo, kot je opisano pod 7.1. Matična lužnica vsebuje lažje topno (-) artikainsko sol cefuroksima (točka razgr. 188-190°C), ki izkiristalizira šele po nekajurnem stanju (prim. primer 8).

23450-12/93-D3-Re.

Primer 8 (-)-artikain-cefuroksimska sol

0,446 g cefuroksim-natrija (Zinacef, Merck Index, 11 izd. (1989) št. 1951) raztopimo v 5 ml vode, filtriramo in dodamo bistro raztopino 0,321 g (-)-artikain-hidroklorida v 5 ml vode. Po pribl. 20 urah se izloči kristalinična (-)-artikain-cefuroksimska sol. Odsesamo, speremo z ledeno vodo, da ne vsebuje več kloridnih ionov in posušimo preko fosforjevega pentoksida v vakuumu. Dobimo 0,572 g s točko razgradnje 188-190°C.

(708,8) izrač.: C 49,14 H 5,12 N 11,86 S 9,05 ugot.: C 48,9 H 4,7 N 11,8 S 9,1

Primer 9

9.1 (-) artikain-cefazolinska sol

0,476 g cefazolin-natrija (Gramaxin, Merck Index, 11 izd. (1989), št. 1925) raztopimo v 5 ml vode in dodamo raztopino 0,32 g (-) artikain-hidroklorida v 5 ml vode. Po nekaj minutah se začne kristalizacija. Po 2 urah kristale odsesamo, speremo z vodo, da ne vsebujejo več kloridnih ionov in posušimo v vakuumu preko fosforjevega pentoksida. Dobimo 0,64 g (-) artiakin-cefazolinske soli s točko razgr. 197-199°C.

C₂₇H₃₄N₁o0₇S₄ (738,9) izrač.: C 43,89 H 4,64 N 18,96 S 17,36 ugot.: C 43,8 H 4,4 N 18,8 S 17,2

23450-12/93-D3-Re.

9.2 (+)-artikain-cefazolinska sol

Priprava poteka analogno primeru 9.1, izhajajoč iz 0,476 g cefazolin-natrija in 0,32 g (+)-artikain-hidroklorida. Dobimo 0,69 g (+)-artikain-cefazolinsko sol s točko razgr. 202-204°C.

(738,9) izrač.: C 43,89 H 4,64 N 18,96 S 17,36 ugot.: C 44,1 H 4,3 N 19,1 S 17,3

Primer 10

Cefotaksimska sol (+) n-butil4-metil-3(2-n-propilaminopropionamido) tiofen-2-karboksilata

2,385 g cefotaksima raztopimo v 10 ml vode, dodamo 10 ml metanola in dolijemo bistro raztopino 1,81 g (±) n-butil 4-metil-3(2-n-propilaminopropionamido) tiofen2-karboksilata v 10 ml vode in 10 ml metanola. Po nekaj minutah izkristalizira sol, ki jo, po ohladitvi nastavka v ledeni kopeli, odfiltriramo, štirikrat speremo s po 5 ml zmesi vode/metanola 1:1 tako, da ne vsebuje več kloridnih ionov in posušimo v vakuumu preko P₂O₅. Dobimo 1,75 g v naslovu imenovane soli s točko razgr. 198200°C; [a]²² = +42,8° (1 %-na metanolna raztopina).

C₃₂H₄₃N₇O₁₀S₃ (781,9) izrač.: C 49,15 H 5,54 N 12,54 S 12,3 ugot.: C 49,3 H 5,4 N 12,4 S 12,4

Matična lužnica vsebuje lažje topno cefotaksimsko sol z (-)n-butil4-metil-3-(2-npropilamino-propionamido)tiofen-2-karboksilatom kot kationsko bazično komponento.

23450-12/93-D3-Re.

Primer 11

Cefotaksimska sol (±)-etil4-metil-3(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-karboksilata

2,387 g cefotaksim-natrija raztopimo v 25 ml vode in dodamo bistro raztopino 1,672 g (±)-etil4metil-3(2-n-propilamniopropionamido)tiofen-karboksilat hidroklorida v 25 ml vode. Takoj se prične kristalizacija v naslovu imenovane soli. Vzdržujemo eno uro'pri sobni temperaturi in hladimo še pol ure v ledeni kopeli. Kristale odsesamo, speremo z ledeno vodo, da ne vsebujejo več kloridnih ionov in v vakumu preko P₂O₅posušimo. Dobimo 1,88 g z točko razgr. 196-198°C.

[α]θ² = +44,3 (1 %-na metanolna raztopina)

C₃₀H3₉N₇O₁₀S₃ (753,9) izrač.: C 47,8 H 5,21 N 13,01 0 21,22 S 12,76 ugot.: C 48,3 H 5,2 N 13,0 S 12,7

Lažje topna cefotaksimska sol (-)-etil4-metil-3(2-n-propilaminopropionamido)tiofen-2-karboksilatnega enantiomera se nahaja v matični lužnici in jo izloramo z npr. liofilizacijo.

Primer 12

Cefotaksimska sol (+)-n-propil4-metil-3 (2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilata

2,39 g cefotaksim-natrija raztopimo v 10 ml vode in dodamo 10 ml metanola. K tej raztopini dodamo filtirano raztopino 1,74 g racemnega n-propil -4-metil-3-(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilat-hidroklorida v 10 ml vode in 10 ml metanola. Zelo hitro se začne kristalinično izločanje v naslovu imenovane soli. Nastavek pustimo stati eno uro pri sobni temperaturi in pol ure ob ohlajanju z ledom, kristale odfiltriramo in speremo, da ne vsebujejo več kloridnih ionov, z večkratnim spiranjem z vodo/metanolom 1:1. Po sušenju v vakuumu dobimo 1,4 g naslovne spojine s točko razgr. 197-199°C.

23450-12/93-D3-Re.

[α]θ² = +43,8 (1 %-na metanolna raztopina)

C₃₁H₄₁N₇O₁₀S₃ (767,93) izrač.: C 48,49 H 5,38 N 12,77 S 12,53 ugot.: C 49,4 H 5,1 N 12,7 S 12,4

Cefotaksimsko sol lažje topnega (-)n-propil4-metil-3-(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilatnega enantiomera dobimo iz matične lužnice na že opisan način.

Primer 13

Cefotaksimska sol (+)-benzil4-metil-3(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilata

4,77 g cefotaksim-natrija raztopimo v 20 ml vode in dodamo 20 ml metanola. K temu dodamo raztopino 2,6 g (±)-benzil-4-metil-3-(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilata v 20 ml vode / 20 ml metanola in 10 ml 1 n solne kisline. Pustimo stati 45 minut pri sobni temperaturi, odsesamo in 4 krat speremo z zmesjo po 10 ml metanola/vode 1:1. Odsesano sol v vakuumu posušimo preko P₂O₅. Dobimo 3,47 g naslovne spojine s točko razgr. 189-19ΓΟ.

[a]²² = +39,2(1 %-na metanolna raztopina)

C₃₅H₄₁N₇O₁₀S₃ (816,0) izrač.: C 51,42 H 5,07 N 12,02 019,61 S 11,79 ugot: C 51,1 H 4,9 N 12,0 019,5 S 11,6

Levosučni enantiomer uporabljene baze da lažje topno cefotaksimsko sol, ki ne izkristalizira takoj. Dobimo jo iz matične lužnice pri milem zgoščevanju.

23450-12/93-D3-Re.

Primer 14

Ceftriaksonska sol n-butil-4-metil-3(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilata

0,657 g ceftriakson-dinatrijeve soli (Rocephin® Merck Index, 11 izd. 1989 št. 1950) raztopimo v 4 ml vode in počasi dodamo raztopino 0,725 g n-butil4-metil-3-(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilat-hidroklorida v 12 ml vode. Hitro se izloči brezbarvna sol, ki po NMR-analizi vsebuje na eno ceftriaksonsko molekulo dve molekuli organske baze. Točka razgr. nad 140°C.

Primer 15

Cefotaksimska sol (± )-metil4,5-dimetil-3 (2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilat-hidroklorida

0,477 g cefotakism-natrijeve soli raztopimo v 5 ml vode in dodamo raztopino 0,334 g (±)-metil4,5-dimetil-3(2-n-propilaminopropionamido)-tiofen-2-karboksilat-hidroklorida (lit. DE patentni spis 1 643 325). Raztopino liofiliziramo. Dobimo brezbarven prah ciljne spojine, iz katerega na običajen način odstranimo kuhinjsko sol.

Primer 16

16.1 Priprava (±) n-butil 4-metil-3-(2-n-propilamino-propion-amido)-tiofen-2-karboksilat-hidroklorida

0,73 g natrija ob mešanju vnesemo v 200 ml n-butanola in do vrenja segrevamo tako dolgo, dokler ne nastane bistra raztopina. Takoj nato ohladimo na sobno temperaturo, dodamo 8,2 g metil 4-metil-3-(2-n-propilaminopropinoamido)-tiofen -2-karboksilata in v 45 min nastali metanol in n-butanol oddestilitamo. Preostalo rumenkasto raztopino ohladimo in z 1 n solno kislino naravnamo na pH 7, takoj nato popolno uparimo na rotacijskem uparjalniku v vakuumu vodnega curka in porazdelimo med vodo in ocetni ester. Vodno fazo še dvakrat ekstrahiramo z ocetnim estrom. Združene organske faze posušimo z natrijevim sulfatom in zgostimo. Preos23450-12/93-D3-Re.

tane olje, iz katerega dobimo z alkoholno solno kislino 4,5 g hidroklorida s tališčem 173-174°C.

C^N^S x HCI (392,92) izrač.: C 53,0 H 7,5 N 7,5 Cl 9,8 ugot.: C 53,1 H 7,5 N 7,4 Cl 10,1

Na analogen način dobimo iz metil 4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)tiofen-2-karboksilata in ustreznih alkoholov:

16.2 (±) etil 4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)-tiofen-2-karboksilat hidroklorid s tališčem 186-189°C.

C₁₄H2₂N₂O₃S x HCI (334,85) izrač.: N 8,4 Cl 10,6 ugot.: N 8,4 Cl 10,8

16.3 (±) n-propil 4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)-tiofen-2-karboksilat hidroklorid s tališčem 161-164°C.

^C15^H24^N2^O3^{S x HC1} (348,89) izrač.: C 51,6 H 7,2 N 8,0 Cl 10,2 ugot.: C 51,9 H 7,2 N 8,2 C110,5

16.4 (±) n-oktil 4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)-tiofen-2-karboksilat hidroklorid s tališčem 109-110°C.

C^H^OjS x HCI (419,02) izrač.: C 57,4 H 8,4 N 6,7 C18,5 ugot: C 57,8 H 8,4 N 6,7 C18,4

23450-12/93-D3-Re.

16.5 (±) n-benzil 4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)-tiofen-2-karboksilat s tališčem 84°C.

C^N^S (360,47) izrač.: C 63,3 H 6,7 N 7,8 ugot.: C 63,2 H 7,0 N 7,7

Primer 17 (+) artikain-hidroklorid

2.5 g (+) metil-4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)-tiofen-2-karboksilat(+)-tartrata raztopimo v 10 ml vode in raztopino naalkalimo z razredčeno raztopino natrijevega karbonata. Trikrat jo nato ekstrahiramo z etrom. Etrsko raztopino posušimo z natrijevim sulfatom in- z etrsko solno kislino oborimolorid. Nadstoječo etrsko fazo oddekatniramo in hidroklorid prekuhamo z acetonom.

Dobitek: 2,2 g s tališčem 169-170°C [a]²² = + 1,6° (1 % v H₂O) ^C12^H21^N2^O3^{S x HC1} (³²⁰>⁹) izrač.: C 48,7 H 6,6 N 8,7 Cl 10,1 ugot.: C 49,0 H 6,6 N 8,4 Cl 10,8

Primer 18 (-) artikain-hidroklorid

2,8 g (-) metil-4-metil-3-(2-n-propilamino-propionamido)-tiofen-2-karboksilat(-)-tartrata presnovimo analogno primeru 17. Dobimo 2,5 g s tališčem 168-169°C M J² = -1,6° (1 % v H₂O)

23450-12/93-D3-Re.

C^H^N^S χ HCI (320,9) izrač.: C 48,7 H 6,6 ugot.: C 49,3 H 6,8

N 8,7 Cl 11,1

N 9,7 Clll,l

Za

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT:

fATENTNA PISARNA

23450-12/93-D3-Re.

Claims

1. Cefalosporinska sol s splošno formulo (I) [C]^m® x [BxH⁺]®_n O) kjer pomeni

C sol tvoreč cefalosporin

B sol tvoreč tiofenski derivat s splošno formulo (II) kjer je

R¹ nerazvejan ali razvejan alkil z 1 - 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran, prednostno pomeni metilno, etilno, propilno, butilno ali benzilno skupino,

R², R³, R⁴ in R⁵ so lahko enaki ali različni in pomenijo vodik, razvejan ali nerazvejan alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, prednostno pomenijo metil.

m pomeni celo število od 1 do 3, in n je celo število od 0,1 do 2.

23450-12/93-D3-Re.

2. Cefalosporinska sol po zahtevku 1, označena s tem, da C pomeni cefalosporin iz skupine:

cefamandol, cefazolin, cefoperazon, cefbuperazon, cefdaloksim, cefdenir, cefodizim, cefiksim, cefmenoksim, cefminoks, cefonicid, cefotaksim, ceforamid, cefotetan, cefotiam, cefoksitin, cefpimizol, cefpiramid, ceftazidim, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoksim, ceftriakson, cefuroksim, cefuzonam, cefalotin, FCE 20485, Me 1206, E-0702, CP 0467, GR 69153, SR 44337, Ro 091428, Ro 244383, Ro 249424, latamoksef, flomoksef, CS 807, S 1090.

3. Cefalosporinska sol po zahtevku 1, označena s tem, da C pomeni cefalosporin iz skupine, v kateri so cefodizim, cefotaksim, ceftizoksim, ceftriakson, cefazolin in cefuroksim.

4. Cefalosporinska sol po enem izmed zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da stoji B za tiofenski derivat artiakin.

5. Cefalosporinska sol po zahtevku 4, označena s tem, da stoji B za (+) artikain.

6. Cefalosporinska sol po zahtevku 4, označena s tem, da stoji B za (-) artikain.

7. Cefalosporinska sol po zahtevku 4, označena s tem, da kot cefalosporinsko komponento C vsebuje spojino cefotaksim.

8. Cefalosporinska sol po zahtevku 1, označena s tem, da sol poleg kationske komponente B vsebuje vsaj še eno nadaljnjo kationsko komponento.

9. Cefalosporinska sol po zahtevku 8, označena s tem, da sol poleg kationske komponente B vsebuje tudi katione alkalijskih kovin.

10. Postopek za pripravo cefalosporinske soli s formulo (I) [C]^me x [BxH⁺]®_n O) po zahtevku 1, označen s tem, da presnovimo ustrezne količine cefalosporina C in bazične komponente (B) in v danem primeru nadaljnih baz.

23450-12Z93-D3-Re.

11. Cefalosporinska sol po zahtevku 1 za uporabo kot zdravilo.

12. Cefalosporinska sol po zahtevku 1 za uporabo kot zdravilo z antibiotičnimi lastnostmi.

13. Cefalosporinska sol po zahtevku 1 za intramuskulamo uporabo.

14. Uporaba cefalosporinske soli po zahtevku 1, za ločevanje racemnih baz strukture B po zahtevku 1 v čiste enantiomere.

15. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje eno ali več cefalosporinskih soli s formulo (I) po zahtevku 1.

Za

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT:

patentna pisarna

Ljubljana

23450-12/93-D3-Re.

Povzetek

Cefalosporinske soli in postopek za njihovo pripravo

Predmet izuma so cefalosporinske soli s splošno formulo (I), [cefalosporin]^m® x[BxH⁺]®_n (I) kjer sol tvoreči anion vsebuje antibiotsko učinkovit cefalosporin z, za tvorbo aniona sposobno, skupino (m = 1) ali tudi več skupinami te vrste (m = 2 ali 3), in ima baza, kije lahko v čisti (+) ali (-) enantiomemi ali racemni obliki, splošno formulo (B),

0 R³

II I

R⁴ NH-C-CH-NH-R² (B) kjer je

R¹ nerazvejan ali razvejan alkil z 1 - 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi, fenilom ali s fenilom, ki je substituiran z alkoksi ali halogenom; prednostno pomeni metilno, etilno, propilno, butilno ali benzilno skupino,

R², R³, R⁴inR⁵ so lahko enaki ali različni in pomenijo vodik, razvejan ali nerazvejan alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, prenostno R² pomeni propil, R³, R⁴ pomenita metil in R⁵ pomeni vodik in m in n pomenita, odvisno od števila sol tvorečih skupin v cefalosporinskem delu, število od 1 do 3 za m, prednostno 1 in 2, in za n 0,1 do 3, prednostno 0,1 do 2.