SI9300601A - Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds - Google Patents

Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds Download PDF

Info

Publication number
SI9300601A
SI9300601A SI9300601A SI9300601A SI9300601A SI 9300601 A SI9300601 A SI 9300601A SI 9300601 A SI9300601 A SI 9300601A SI 9300601 A SI9300601 A SI 9300601A SI 9300601 A SI9300601 A SI 9300601A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SI9300601A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Dennis Holt
Alan Mark Levy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929224213A external-priority patent/GB9224213D0/en
Priority claimed from GB939316954A external-priority patent/GB9316954D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SI9300601A publication Critical patent/SI9300601A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Sl 9300601 (57) Našli smo 17alfa- in 17beta-substituirane acil3-karboksi-3,5-dienske analoge steroidnih sintetičnih spojin, farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te spojine, in postopke za uporabo teh spojin za inhibiranje steroidne 5-alfa-reduktaze. Našli smo tudi intermediate in postopke, uporabljene pri pripravi teh spojin.
SmithKline Beecham Corporation
Farmacevtsko aktivne 17a in 17/3 substituirane acil-3-karboksi3,5-dienske steroidne spojine
Predloženi izum se nanaša na nekatere nove 17a in 17/3 substituirane acil-3-karboksi3,5-dienske steroidne spojine, na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te spojine, in na postopke za uporabo teh spojin za inhibiranje 5-a-reduktaze.Našli smo tudi nove intermediate in postopke, koristne pri pripravi teh spojin.
Razred steroidnih hormonov, znan kot androgeni, je odgovoren za fizične lastnosti, po katerih se moški razlikujejo od žensk. Izmed različnih organov, ki proizvajajo androgene, proizvajajo testisi te hormone v največjih količinah. Centri v možganih izvajajo primarno kontrolo nivoja proizvodnje androgenov. Kadar je posledica neučinkovite kontrole prevelika proizvodnja androgenskih hormonov, pride do številnih fizičnih manifestacij in bolezenskih stanj. V zvezi s povečanimi androgenskimi nivoji so npr. akne vulgaris, seboreja, ženski hirzutizem, plešavost moškega tipa in bolezni prostate, kot benigna prostatska hipertrofija. Poleg tega seje pokazalo, da ima zmanjšanje androgenskih nivojev terapevtski učinek na rak prostate.
Testosteron je glavni androgen, ki ga izločajo testisi, in je primarni androgeni steroid v plazmi moških. Sedaj je znano, da so 5-a-reducirani androgeni aktivni hormoni v nekaterih tkivih, kot je prostata in lojnice. Krožeči testosteron tako služi kot prohormon za dihidrotestosteron (DHT), njegov 5-a-reduciran analog, v teh tkivih, vendar ne v drugih, kot so mišice in testisi. Steroidna 5-a-reduktaza je od nikotinamidadenin-dinukleotid-fosfata (NADPH) odvisen encim, ki pretvori testosteron v DHT. Pomembnost tega encima pri razvoju moškega je dramatično poudarilo odkritje genetskega steroidnega 5-a-reduktaznega pomanjkanja pri moških psevdohermafroditih. Imperato-McGinley, J., et al., (1979), J. Steroid Biochem. 11:637-648.
Spoznanje pomembnosti povišanih DHT nivojev pri različnih bolezenskih stanjih je stimuliralo številna prizadevanja za sintetiziranje inhibitorjev tega encima. Med najbolj učinkovite dosedaj identificirane inhibitorje spadajo 3-karboksi-androsta-3,5dienski steroidni derivati.
Številni inhibitorji 5-a-reduktaze so znani v stroki. Npr.
1. Bioinorganic Chemistrv, 17, str. 372-376 (1986), B.W. Metcalf, et al, opisuje inhibiranje humane steroidne 5-a-reduktaze (EC 1.3.1.30) s 3-androsten-3karboksilnimi kislinami;
2. Biochemistrv (1990) Vol. 29, str. 2815-2824, M.A. Levy, et al, M.A. Levy, et al, opisuje mehanizem encimske inhibitorske interakcije pri inhibiranju podganje jetrne steroidne 5-a-reduktaze s 3-androsten-3-karboksilnimi kislinami;
3. J. Med. Chem. (1990) Vol. 33, str. 943-950 (1990), D.A. Holt, et al, opisuje inhibiranje steroidne 5-a-reduktaze z nenasičenimi 3-karboksisteroidi;
4. J. Steroid Biochem. Vol. 34, št. 1-6, str. 571-575 (1989), M.A. Levy, et al, opisuje interakcijski mehanizem med podganjo prostatsko steroidno 5-a-reduktazo in 3-karboksi-17j3-substituiranimi steroidi;
5. J. Med. Chem. (1990) Vol. 33, str. 937-942, D.A. Holt, et al, opisuje nov steroidni razred A obročnih arilnih karboksilnih kislin;
6. TIPS (december 1989) Vol. 10, str. 491-495, D.W. Metcalf, et al, opisuje učinek inhibitorjev steroidne 5a-reduktaze pri benigni prostatski hiperplaziji, plešavosti moškega tipa in aknam; in
7. EPO Publn. No. 0 289 327, D.A. Holt, et al. (SmithKline Beckman), opisuje steroidne derivate 3-karboksilnih kislin kot koristne 5a-reduktazne inhibitorje.
8. EPO Publn. No. 0 343 954 A3, D.A. Holt, et al., (SmithKline Beckman), opisuje steroidne derivate 3-karboksilnih kislin kot uporabne 5-a-reduktazne inhibitoije.
9. EPO Publn. No. 0 465 142 Al, G.H. Rasmusson, et al, (Merck & Co. Inc.) opisuje steroidne derivate 3-karboksilnih kislin kot koristne 5a-reduktazne inhibitorje.
Vendar pa nobena od gornjih referenc posebej ne napeljuje na to, da bi katerakoli od novih steroidnih 17a- ali 17/3-substituiranih acil-3-karboksi-androsta-3,5-dienskih spojin v smislu predloženega izuma bila uporabna kot močni testosteronski 5-areduktazni inhibitorji.
Predloženi izum se nanaša na spojino s formulo I
kjer je Z a ali β
O
II
-C-A-R kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, kjer je
a) substituiran alkil ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogen, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2 in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z 1 ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, aril, alkil, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) je aril cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj 2 heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, alkil, C6-C12aril, alkoksi, aciloksi, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C^-C^aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-Cl2aril, substituiran C Cmaril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; ter na njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrate, solvate in estre.
Pri izumu gre tudi za postopek za inhibiranje 5-a-reduktazne aktivnosti pri sesalcih, vključno človeku, ki obsega dajanje učinkovite količine 5-a-reduktazne inhibirajoče spojine v smislu izuma osebku. Pri nadaljnjem vidiku izuma gre za nove intermediate in nove postopke, uporabne pri pripravi 5-a-reduktaznih inhibirajočih spojin v smislu izuma. V obsegu predloženega izuma so farmacevtski sestavki, ki obsegajo farmacevtski nosilec in spojine, koristne pri postopkih v smislu izuma. V obsegu predloženega izuma so tudi postopki so-dajanja 5-a-reduktaznih inhibirajočih spojin v smislu izuma z nadaljnjimi aktivnimi sestavinami.
Spojine v smislu predloženega izuma, ki inhibirajo 5-a-reduktazo, imajo naslednjo formulo (I) /
kjer je Z a ah β
O
II
-C-A-R kjer je A ravna ah razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ah aril, kjer je
a) substituiran alkil ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogen, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2 in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z 1 ah več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, aril, alkil, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
Rs vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) je aril cikličen ah policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj 2 heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, alkil, C6-C12aril, alkoksi, aciloksi, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ah alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Prednostne izmed spojin s formulo (I) v smislu izuma so tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 2 do 12 atomov
Ί ogljika.
Prednostne izmed spojin v smislu izuma so tiste z naslednjo formulo (II)
kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, kjer je
a) substituiran alkil ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogen, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2 in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z 1 ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12arii in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, aril, alkil, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) je aril cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj 2 heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, alkil, C6-C12aril, alkoksi, aciloksi, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-C12aril, substituiran C6C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izmed spojin s formulo II v smislu izuma so prednostne tiste, kjer je A ravna ali razvejena nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 2 do 12 atomov ogljika.
Izmed spojin s formulo II v smislu izuma so prednostne tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, injeR
a) ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 1 do 12 atomov ogljika, substituiranih z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupim, v kateri so -OC6-C12aril, karboksi, -OCx-C4alkil, halogen in -S(O)nR7, kjer je n 0-2 in je R7 vodik ali Cj-C4alkil;
b) C3”Cg nearomatski, nenasičen ali nasičen cikloalkil, v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so -OC6-C12aril, -(CH2)mOH, -OCj-C^alkil, C6-C12aril, Cj-C^alkil, trifluorometil, halogen, -(CH2)pCOOH, -S(O)nR7 in zaščiten -OH, kjer je m 0-4, p 0-3, n 0-2 in je R7 vodik ali C^alkil; ali
c) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so -OC6-C12aril, -(CH2)mOH, C6-C12aril, C^^alkil, -OCj-C^lkil, trifluorometil, halogen, -(CH^COOH, -S(O)nR7 in zaščiten -OH, kjer je m 0-4, p je 0-3, n je 0-2 in je R7 vodik ali C1^talkil; ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izmed teh spojin s formulo II so prednostne tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 2 do 6 atomov ogljika.
Posebno prednostne izmed spojin s formulo II so tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 1 do 4 atome ogljika in je R
a) ravna ali razvejena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 1 do 6 atomov ogljika, substituirana z enim ali več halogeni,
b) C3-Cg nearomatski, nenasičeni ali nasičen cikloalkil, v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so halogen, tio, metilsulfonil, metilsulfoksil, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometil, fenoksi in metoksi, ali
c) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so halogen, tio, metilsulfonil, metilsulfoksil, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometil, fenoksi in metoksi, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izmed teh spojin s formulo II so prednostne tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 2 do 4 atome ogljika.
Posebno prednostne izmed spojin s formulo Ii so tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 4 atome ogljika, in je R
a) CF3
b) C5-C7cikloalkil ali
c) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so halogen, tio, metilsulfonil, metilsulfoksil, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometil, fenoksi in metoksi, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izmed teh spojin s formulo II so prednostne tiste, kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ah nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 2 do 4 atome ogljika.
Izmed spojin s formulo II so posebno prednostne:
17/3-(fenilpropilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(benzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17j8-(cikloheksiletilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(5,5,5-trifluoro-l-oksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(2-cikloheksil-l-oksoetil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-metil-3-fenil-l-oksobutil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-(4-metoksifenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-(4-hidroksifenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-fluorofenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina in 17/3-(2,6-difluorobenzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina , ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izraz a, kot se tukaj uporablja, sledi standardni kemični terminologiji in pomeni usmerjen navzdol ali daje ustrezen substituent pod ravnino papirja.
Izraz /3, kot se tukaj uporablja, sledi standardni kemični terminologiji in pomeni usmerjen navzgor ali da je ustrezen substituent nad ravnino papirja.
Z izrazom zaščiten hidroksi ali zaščiten -OH,kot se tukaj uporablja, so mišljene alkoholne ali karboksilne -OH skupine, ki so lahko zaščitene z običajnimi blokirnimi skupinami v stroki, kot je opisano v Protective Groups In Organic Synthesis Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Prednostne so trior11 ganosililne skupine, npr. t-butildimetilsilil, fenildimetilsilil, difenilmetilsilil ipd.
Kot se tukaj uporablja, pomeni Cx-Cy del, ki ima od x do y ogljikov.
Z izrazom aril, kot se tukaj uporablja, so mišljeni, če ni drugače definirano, ciklični ali policiklični aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebujejo enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj dva heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, ariloksi, hidroksi, alkoksi, cikloalkil, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino,Nacilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2, R7 je vodik ali alkil in R5 je vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ah alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil.
Primeri arilnih in substituiranih arilnih substituentov, kot se tukaj uporabljajo so: fenil, naftil, furanil, bifenil, hidroksifenil, piridil, fluorofenil, dihidroksifenil, metilendioksifenil, dimetilhidroksifenil, metoksifenil, trifluorometilfenil, karboksimetilfenil, fenoksifenil, metilsulfonilfenil, metiltiofenil, difluorofenil, karboksifenil, metilsulfoksilfenil in tiofenil.
Prednostni primeri arilnih in substituiranih arilnih substituentov, kot se tukaj uporabljajo, so fenil, 4-fluorofenil, 2,6-difluorofenil, 1-naftil, 4-bifenil, 4-metoksifenil,
4-fenoksifenil, 4-trifluorometilfenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-metiltiofenil, 3,5difluorofenil, 4-hidroksifenil, 4-karboksifenil, 2-furanil, 4-metilsulfoksilfenil,
3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil in 3,4-metilendioksifenil.
Z izrazom C6-C12aril, kot se tukaj uporablja, so mišljeni, če ni drugače definirano, fenil, naftil, 3,4-metilendioksifenil, piridil ali bifenil.
Z izrazom substituiran, kot se tukaj uporablja, če ni drugače navedeno, je mišljeno, da ima zadeven kemični del enega ali več substituentov izbranih iz skupine v kateri so hidroksialkil, alkoksi, aciloksi, alkil, amino, N-acilamino, hidroksi, -(CH2)gC(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, trifluorometil in zaščiten -OH, kjer je g 0-6, R6 je vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil.
Z izrazom alkoksi, kot se tukaj uporablja, je mišljeno -Oalkil, kjer je alkil, kot je tukaj opisano, vključno OCH3 in -O^CH^CHj.
Izraz cikloalkil, kot se tukaj uporablja, če ni drugače definirano, pomeni nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12.
Primeri cikloalkilnih in substituiranih cikloalkilnih substituentov, kot se tukaj uporabljajo, so cikloheksil, 4-hidroksi-cikloheksil, 2-etilcikloheksil, propil4-metoksicikloheksil, 4-metoksicikloheksil, 4-karboksicikloheksil in ciklopentil.
Z izrazom aciloksi, kot se tukaj uporablja, je mišljen -OC(O)alkil, kjer je alkil, kot je tukaj opisano. Primeri aciloksi substituentov, kot se tukaj uporabljajo, so -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH;)2 in -OC(O)(CH2)3CH.r
Z izrazom N-acilamino, kot se tukaj uporablja, je mišljen -N(H)C(O)alkil, kjer je alkil, kot je tukaj opisano. Primeri N-acilamino substituentov, kot se tukaj uporabljajo, so -NCHj^OjCH^ -N(H)C(O)CH(CH3)2 in -N(H)C(O)(CH2)3CH3.
Z izrazom ariloksi, kot se tukaj uporablja, je mišljen -OC6-C12aril,kjer je C6-C12aril fenil, naftil, 3,4-metilendioksifenil, piridil ali bifenil, v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkil, hidroksialkil, alkoksi. trifluorometil, aciloksi, amino, N-acilamino, hidroksi, -(CH2)gC(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je g 0-6, R6 je vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil. Primeri ariloksi substituentov, kot se tukaj uporabljajo, so fenoksi, 4-fluorofeniloksi in bifeniloksi.
Z izrazom heteroatom, kot se tukaj uporablja, je mišljen kisik, dušik ali žveplo.
Z izrazom halogen, kot se tukaj uporablja, je mišljen substituent, izbran izmed bromida, jodida, klorida in fluorida.
Z izrazom alkil in njegovimi izvedenkami ter v vseh ogljikovih verigah, kot se tukaj uporablja, je mišljena ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga s Cx-C12 atomi ogljika. Primeri alkilnih substituentov, kot se tukaj uporabljajo, so -ch3, -ch2-ch3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2 in -CH(CH3)-CH2-CH3, -01=(¾.
Z izrazom zdravljenje in njegovimi izvedenkami, kot se tukaj uporabljajo, je mišljena profilaktična ali terapevtska terapija.
Z izrazom s kovino katalizirana pripajalna reakcija, kot se tukaj uporablja, je mišljeno, da pripravljeno 3-trifluorometilsulfonilatno ali 3-fluorosulfonilatno spojino presnovimo v primernem organskem topilu; prednostno dimetilsulfoksidu, toluenu, dikloroetanu, dimetilformamidu ali THF; z bazo, prednostno terc.aminsko bazo, kot trietilaminom, piridinom ali tributilaminom; C^-C^alkoholom (kadar želimo ester) ali soljo Cj-C^ karboksilne kisline, prednostno KOAc (kadar želimo kislino), in fosfinom, kot bis(difenilfosfino)alkanom, prednostno l,3-bis(difenilfosfino)propanom, tri-o-tolifosfinom ali l,l-bis(difenilfosfino)ferocenom (dppf), in kovinskim katalizatorjem, prednostno paladijevim katalizatorjem, kot je paladijev (II) acetat ali paladijev (II) klorid ah bis(trifenilfosfin) paladijev (II) acetat, pri čemer se tvori metaliran kompleks, nato pa dodamo pripajalni reagent.
Z izrazom pripajalni reagent, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina, ki je sposobna reakcije s tem metaliranim kompleksom,da nastane estrski substituent ali substituent karboksilne kisline. Prednostni pripajalni reagent je ogljikov monoksid, ki po dodatku k pripajalni reakciji, katalizirani s kovino, kot je tukaj opisano, daje želeno estrsko skupino ali skupino karboksilne kisline.
Spojine s formulo (I) in spojine s formulo (V) so vključene v farmacevtske sestavke v smislu izuma in jih uporabimo pri postopkih v smislu izuma. Kadar je prisotna skupina -COOH ali -OH, lahko uporabimo farmacevtsko sprejemljive estre, npr. kot je metilni, etilni, pivoloiloksimetilni ipd. za -COOH ter acetat-maleat ipd. za -OH, in tiste estre, ki so znani v stroki za modificiranje karakteristik topnosti ali hidrolize za uporabo kot pripravki z zadrževanim sproščanjem ah pripravki predzdravil.
Izraz α-receptorski antagonist, kot se tukaj uporablja, se nanaša na znan razred α-adrenergičnih receptorskih antagonističnih spojin, kot je opisano v Laffertv, et al.
US patent št. 4,963,547, ki se uporabljajo pri zdravljenju vaskulamih motenj, kot je diabetes, kardiovaskularno obolenje, benigna prostatska hipertrofija in očesna hipertenzija.
Prednostni α-adrenergični receptorski antagonisti za uporabo v sestavkih in postopkih v smislu izuma so amzulozin, terazozin, doksazozin, alfuzozin, indoramin, prazozin, 7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin in
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiran.
Z izrazom amzulozin, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina s strukturo
ter njene soh, hidrati in solvati.
Kemično je amzulozin označen kot (-)-(R)-5-[2-[[2-(O-etoksifenoksi)etil]amino]propil]-2-metoksibenzensulfonamid.
Amzulozin je opisan v US patentu št. 4,703,063 in se zanj zahteva zaščita v US patentu št. 4,987,152 za uporabo pri zdravljenju disfunkcije nižjega urinarnega trakta.
Z izrazom terazozin, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina s strukturo
ter njene soli, hidrati in solvati.
Kemično je terazozin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4[(tetrahidro-2-furoil)karbonil]piperazin. Terazozin je opisan v US patentu št. 4,251,532.
Z izrazom doksazozin, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina s formulo
ter njene soli, hidrati in solvati.
Kemično je doksazozin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4[(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-2-il) karboniljpiperazin.
Doksazozin je opisan v US patentu št. 4,188,390,
Z izrazom alfuzozin, kot se tukaj uporablja je mišljena spojina s formulo
ter njene soli, hidrati in solvati.
Kemično je alfuzozin označen kot N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoksi-2kinazolinil)metilamino]propil]tetrahidro-2-furankarboksamid.
Alfuzozin je opisan v US patentu št. 4,315,007.
Z izrazom indoramin, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina s formulo
H
ter njene soli, hidrati in solvati.
Kemično je indoramin označen kot N-[[l-[2-(lH-indol-3-il)etil]-4-piperidinil]benzamin.
Indoramin je opisan v US patentu št. 3,527,761.
Z izrazom prazozin, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina s formulo
ter njene soh, hidrati in solvati.
Kemično je prazozin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-(2furanilkarbonil)piperazin.
Prazozin je opisan v US patentu št. 3,511,836.
7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef|[3]benzazepin, kot se tukaj uporablja, pomeni spojino s strukturo
7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin je opisan v US patentu št. 5,006,521. Poleg tega so vse spojine, opisane v US patentu št.
5,006,521 kot α-adrenergični receptorski antagonisti, prednostni a-adrenergični receptorski antagonisti, kot se tukaj uporabljajo.
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran, kot se tukaj uporablja, pomeni spojino s strukturo o
ter njene soli, hidrate in solvate. h
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran je opisan v EPO Publn. št. 0558245 Al, Leonardi, et al., (Recordati
SA).
Poleg tega so vse spojine, opisane v EPO Publn št. 0558245 Al kot a-adrenergični receptorski antagonisti, prednostni α-adrenergični receptorski antagonist, kot se tukaj uporabljajo.
Strokovnjaki na tem področju lahko zlahka določijo, če je spojina, ki je različna od spojine, na katero se tukaj specifično sklicujemo, α-adrenergični receptorski antagonist, z uporabo testa, opisanega v Lafferty I. Tako so vse take spojine vključene v obseg izraza α-adrenergični receptorski antagonist, kot se tukaj uporablja.
Z izrazom minoksidil, kot se tukaj uporablja, je mišljena spojina s formulo
Ο
kemično je minoksidil označen kot 2,4-pirimidinadiamin, 6-(l-piperidinil)-,3oksid. Minoksidil je aktivna sestavina v Rogainu®, ki ga prodaja Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, kot lokalno raztopino za stimuliranje rasti las.
Izraz aromatazni inhibitor, kot se tukaj uporablja, se nanaša na znan razred spojin, steroidnih in nesteroidnih, ki preprečujejo pretvorbo androgenov v estrogene, kot je opisano v Gormley et al., mednarodna objava št. WO 92/18132. Gormley et al. opisuje, da so aromatazni inhibitorji koristni pri zdravljenju benigne prostatske hiperplazije, kadar se jih uporablja v kombinaciji s 5-a-reduktaznim inhibitorjem.
Prednosten aromatazni inhibitor za uporabo v sestavkih in postopkih v smislu izuma je 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[l,5-a]piridin-5-il)benzonitril (fadrazol). Fadrazol je opisan v US patentu št. 4,728,645. Poleg tega so vse spojine, za katere je v Gormleyu et al., mednarodna objava št. WO 92/18132, opisano, da imajo aromatazno inhibicijsko aktivnost, prednostni aromatazni inhibitorji, kot se tukaj uporabljajo.
Kot se tukaj uporablja, kadar 5-a-reduktazni inhibitor, kot je tukaj opisan, in nadaljnjo aktivno sestavino ali sestavine skupaj uporabimo, lahko ta 5-a-reduktazni inhibitor so-dajemo s to nadaljnjo aktivno sestavino ali sestavinami.
Z izrazom so-dajanje in njegovimi izvedenkami, kot se tukaj uporabljajo, je mišljeno bodisi istočasno dajanje bodisi kakršenkoli način ločenega zaporednega dajanja 5-a-reduktazne inhibicijske spojine, kot je tukaj opisana, in nadaljnje aktivne sestavine ali sestavin, kot so druge spojine, znane za zdravljenje bolezenskih stanj aken, seboreje, ženskega hirzutizma, plešavosti moškega tipa, benigne prostatske hipertrofije ali prostatskega adenokarcinoma, ali spojine, za katere je znano, da so uporabne, kadar jih uporabimo v kombinaciji s 5-a-reduktaznimi inhibitorji. Če dajanje ni istočasno, dajemo spojine prednostno takoj drugo za drugo. Nadalje ni važno, da dajemo spojine v isti dozirni obliki, npr. eno spojino lahko dajemo lokalno in drugo spojino lahko dajemo oralno.
Spojine s formulo (II) pripravimo, kot je prikazano na shemah I, II in III, kjer je A, kot je opisano v formuli (II). Kot se tukaj uporablja je R8 R ali deli, ki jih lahko pretvorimo v dele od R s kemičnimi reakcijami, ki so dobro znane strokovnjakom, kot je opisano v Derek Barton in U.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistrv: The Svnthesis and Reactions of Organic Compounds, Pub: Pergamon Press (1979), pod pogojem, da R8 ne vključuje nobenih takih deležev, zaradi katerih ne bi mogli izvajati postopkov shem I, II ali III. Kot je prikazano v sledečih primerih, izvedemo reakcije za pretvorbo R8 v R na produktih sintetičnih poti shem I, II ali III, ali, kjer je ustrezno ali prednostno, na določenih intermediatih v teh sinteznih poteh. Npr. metiltio substituente lahko pretvorimo v metilsulfonil z oksidacijo. Metoksi substituente lahko pretvorimo v hidroksi z obdelavo z borovim tribromidom. Hidroksi substituente lahko pretvorimo v karboksi z reakcijo s trihaloalkil sulfonskim anhidridom, kot je trifluorometan sulfonski anhidrid, čemur sledi s kovino katalizirana pripajalna reakcija.
Nove spojine s formulo (II) v smislu predloženega izuma lahko pripravimo po postopkih, prikazanih na shemah I-III spodaj in v primerih, iz znane in zlahka dostopne steroidne kisline s strukturo (X)
Shema I
O
(d)
Na shemi I je prikazana tvorba spojin s formulo II. Kot se uporablja na shemi I, pripravimo spojino (b) iz spojine (a) z obdelavo (a) s halogen-Vilsmeierjevim reagentom, opisanim spodaj, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, čemur sledi pogasitev s prebitnim Grignardovim reagentom, opisanim spodaj. 3-ciano derivat (c) proizvedemo z obdelavo (b) s cianimim reagentom opisanim spodaj, v primernem topilu, prednostno dimetil formamidu. 17-acilni derivat (c) umilimo, opisano spodaj, da dobimo spojine (d).
Shema II
G^alkO^C (i)
R' (0
NC
Na shemi II je prikazana tvorba spojin s formulo II. Kot se uporablja na shemi II, sta A in R8, kot je opisano v formuli IV, R1 je CF3O2SO- ali FO2SO-. Kot se uporablja na shemi II v alkilimem postopku (stopnja C), presnovimo piridiltio ester z Li-AR8 ali XMgAR8 (X=C1, Br) Grignardovim reagentom (kot je opisan spodaj), prednostno fenilpropilmagnezijevim bromidom, benzilmagnezijevim kloridom, cikloheksiletilmagnezijevim bromidom, 4-fluorofenetilmagnezijevim bromidom, fenetilmagnezijevim bromidom, 2,2-dimetilfenetilmagnezijevim bromidom, cikloheksilmetilmagnezijevim bromidom, 4,4,4-trifluorobutilmagnezijevim bromidom, 2-(4metoksifenil)-etilmagnezijevim kloridom ali 2,6-difluorobenzilmagnezijevim bromidom v tetrahidrofuranu, da dobimo želeni produkt, prednostno 17/3(fenilpropilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(benzilkarbonil)androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-androsta3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(4-fluorofenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3karboksilno kislino, 17/3-fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(3-metil-3-fenil-l-oksobutil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(2cikloheksil-l-oksoetil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(5,5,5-trifluorol-oksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 17/3-(3-(4-metoksi fenil)l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino oz. 17/3-(2,6difluorobenzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino v eni ali dveh stopnjah.
V poti 1 pretvorimo enonsko kislino (a) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3-fluorosulfonilatni derivat (e) (stopnja A) z obdelavo (a) s trifluorometilsulfonil anhidridom ah fluorosulfonskim anhidridom in aminsko bazo, kot piridinom, prednostno 2,5-di-tbutil-3-metil-piridinom, v primernem organskem topilu, prednostno diklorometanu, pri okoli -20 °C do 20 °C, prednostno 0 °.
Aktiviran ester (f) proizvedemo (stopnja B) z obdelavo (e) z 2,2-ditiopiridilom in trifenilfosfinom v primerni raztopini organskega topila, prednostno tetrahidrofurana/toluena, pri sobni temperaturi okoli 8 do 14 ur.
17-acilni derivat (g) proizvedemo (stopnja C) z obdelavo (f) z Grignardovim reagentom, opisanim spodaj, v topilu tetrahidrofuranu ali dietiletru pri temperaturi okoli -50 do -70 ° v času 1 do 16 ur.
3-alkil ester (j) proizvedemo (stopnja D) z obdelavo (g) pod karbonilacijskimi pogoji, prednostno s prevajanjem plinskega ogljikovega monoksida v mehurčkih skozi raz24 topino (g) v primernem organskem topilu, prednostno metanolu, ki vsebuje katalizator paladijev acetat, trifenilfosfin in terc.organski amin, prednostno trietilamin, pri okoli sobni temperaturi 1 do 16 ur. Spojino (j) nato presnovimo s primemo bazo, prednostno kalijevim karbonatom, in nakisamo (stopnja F), da dobimo spojine (d).
Spojine (d) lahko tudi proizvedemo (stopnja H) z obdelavo (g) pod karbonilacijskimi pogoji, prednostno s prevajanjem plinskega ogljikovega monoksida v mehurčkih skozi raztopino (d) v primernem nealkoholnem topilu, prednostno DMF, ki vsebuje paladijev katalizator, prednostno bis(trifenilfosfin) paladijev II diacetat, in karboksilatno sol, prednostno kalijev acetat, prednostno pri zvišanih temperaturah.
Upoštevati je treba, da če je R8 aroil, ki tudi vsebuje zaščiteno hidroksi skupino, npr. z dimetil-t-butilsililom, le-tega lahko odstranimo z obdelavo s tetrabutilamonijevim fluoridom v primernem organskem topilu, prednostno tetrahidrofuranu, z majhno količino dodane ocetne kisline od 0°C do refluksa 1 do 4 ure pred izvedbo stopnje F.
Pot 2 vključuje pretvorbo izhodne steroidne kisline (a) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3-fluorosulfonilatni derivat (e) z zgoraj opisano stopnjo A; karboniliranje (e) v (h) s stopnjo D; tvorbo aktiviranega 2-piridiltio estra (i) s stopnjo B; tvorbo 17-acilne spojine (j) s stopnjo C; in hidrolizo 3-estra v 3-kislinski končni produkt (d) s stopnjo
F.
Pot 3 zajema pretvorbo izhodne steroidne kisline (a) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali
3-fluorosulfonilatni derivat (e) z zgoraj opisano stopnjo A 3-ciano derivat (k) proizvedemo (stopnja E) z obdelavo (e) s cianimim sredstvom (kot je opisano spodaj) v primernem topilu, prednostno dimetilformamidu. Aktiviran 2-piridiltio derivat (L) pripravimo iz (k) s stopnjo B. Tvorba 17-acilne spojine (c) zajema presnovo (1) s stopnjo C. 17-acilni derivat (c) umilimo (stopnja G) (kot je tukaj opisano), da dobimo spojine (d).
Shema III
(d)
Shema III prikazuje tvorbo spojin s formulo II.
Kot se uporablja na shemi III, spojino (1) pripravimo iz spojine (k) z obdelavo s fosforjevim oksikloridom v toluenu, nato pa z obdelavo z metanolom.
Spojine s formulo (1) presnovimo z reducimim sredstvom, prednostno diizobutil aluminijevim hidridom, da dobimo spojine s formulo (m).
Spojine s formulo (n) pripravimo z obdelavo spojin s formulo (m) z Grignardovim reagentom (kot je opisano v shemi II) v topilu tetrahidrofuranu ah dietiletru pri temperaturi od okoli -50 °C do -70 °C 1-16 ur.
Spojine s formulo (o) pripravimo z oksidacijo spojin s formulo (n). Prednostno bomo pri tej oksidaciji uporabili tetrapropilamonijev perutenat ali Jone-jev reagent.
Spojine s formulo (d) pripravimo z oksidacijo spojin s formulo (o). Prednostno bomo uporabili pri tej oksidaciji natrijev klorit.
Kot se tukaj uporabljajo, so Grignardovi reagenti tipa XMgAR8 za vse spojine v obsegu predloženega izuma dostopni ali jih lahko strokovnjak zagotovi.
Npr. kadar je AR8 hidroksifenil, lahko le-tega dobimo začenši s primernim bromofenolom, npr. p-bromofenolom, z zaščito fenolne -OH z običajno blokirno skupino, npr. triorganosililom, t.j. t-butildimetilsililom, izvedbo Grignardove reakcije in nato deblokiranjem sililne skupine z uporabo npr. refluktirajočega vodnega tetrabutilamonijevega fluorida.
Za AR8, kadar je hidroksietil fenil, lahko analogno izvajamo isto blokirno proceduro, začenši s primernim hidroksialkil bromofenolom, npr. p-hidroksimetilbromobenzenom, ali p-hidroksimetilbromobenzenom ali p-hidroksietilbromobenzenom.
Kadar je AR8 karboksifenil, ga lahko dobimo z oksidacijo primernega hidroksimetilbenzena, npr. p-bromo-hidroksimetilbenzena, dobljenega, kot je opisano zgoraj, s kromovo kislino.
Kjer je AR8 -O alkil, uporabimo za Grignardovo reakcijo primeren bromo27
Oalkilbenzen npr. p-metoksibromobenzen.
Drugi halogensko substituirani benzeni za tvorbo ustreznega Grignardovega reagenta, koristnega pri predloženem izumu, bodo za strokovnjaka očitni iz tega opisa.
Spojine s formulo I, kjer je Z v legi a, pripravimo iz spojin, ki vsebujejo ustrezen /3-substituent, po splošnem postopku spodaj.
Splošni postopek A
K mešani raztopini substituirane 17/3-steroidne, 5a-reduktazo inhibirajoče spojine s formulo (II) v primernem topilu, prednostno etilenglikolu ali dimetilsulfoksidu, dodamo bazo, kot hidroksidno ali alkoksidno bazo, prednostno natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali natrijev metoksid, pri temperaturi nad 100 °C, prednostno pri temperaturah refluksa, da dobimo ustrezen α-epimer po izoliranju in dodelavi.
Pri določitvi primernega topila za izvedbo epimerizacije sta prednostna dimetilsulfoksid ali druga nereaktivna topila z visokim vreliščem, če izhodna 17/3, 5a-reduktazo inhibirajoča steroidna spojina vsebuje reaktivne substituente ali reaktivne nenasičene vezi, ki so npr.podvržene nukleofilnemu napadu, ter etilen glikol ah druga reaktivna topila z visokim vreliščem lahko uporabimo, kadar ni treba upoštevati reaktivnosti substituentov ali katerihkoli nenasičenih vezi izhodne 17/3, 5a-reduktazo inhibirajoče steroidne spojine.
V obsegu predloženega izuma so tudi ketonski redukcijski produkti spojin š formulo (I), sekundami alkoholi s formulo
kjer je Y a ali β
OH ί
-C-A-R kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, kjer je
a) substituiran alkil ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, substituiranih z enim ali več substituenti izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogen, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2 in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z 1 ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, in v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, ki je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, aril, alkil, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamirio, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so: alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil; in
c) je aril cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj 2 heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, alkil, C6-C12aril, alkoksi, aciloksi, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-CJ2aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ah alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ah alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izmed zgoraj opisanih ketonskih redukcijskih produktov v smislu izuma so prednostni tisti, kjer je A ravna ali razvejena nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 2 do 12 atomov ogljika.
Izmed zgoraj opisanih ketonskih redukcijskih produktov v smislu izuma so' posebno prednostni sekundami alkoholi, Iger je 17
OH
I
I
-C-A-R substituent vezan v legi β.
Te spojine lahko pripravimo z običajno redukcijo karbonila, vezanega na A, brez epimerizacije ali reduciranja karboksila v obroču A ali 3,5-dvojnih vezi, z natrijevim borohidridom. Če R substituent vsebuje karbonilno funkcijo, jo lahko selektivno blokiramo in nato regeneriramo po redukciji z borohidridom z običajnimi postopki.
Redukcijo z borohidridom lahko izvedemo npr. v vodi ali vodnem metanolu pri temperaturi od sobne temperature do 50 °C in produkt nato izoliramo in čistimo na običajen način. Spojine so tudi aktivne kot 5-a reduktazni inhibitorji.
Z izrazom halogen-Vilsmeieijev reagent, kot se tukaj uporablja, je mišljen halogeniran disubstituiran formamidni reagent s strukturo
kjer R9 in R10 neodvisno izberemo izmed alkilne, arilne ali arilalkilne skupine; X je Br ali I; y pa je amfoterni ion, ki ga pripravimo z
a) reakcijo, prednostno pri zmanjšanih temperaturah, kloridnega vira, kot oksalilklorida ali tionilklorida, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkilno substituiran formamidni reagent, prednostno dimetilformamidom, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, da dobimo kloro-Vilsmeierjev reagent, pri čemer ta kloro-Vilsmeierjev reagent presnovimo in situ, prednostno pri zmanjšanih temperaturah z bromidnim ali jodidnim virom, prednostno s plinskim bromovodikom, ali
b) reakcijo, prednostno pri zmanjšanih temperaturah, bromidnega ali jodidnega vira, prednostno oksalil bromida, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot dialkilno substituiranim formamidnim reagentom, prednostno dimetil formamidom v primernem topilu, prednostno metilen kloridu.
Z izrazom zmanjšana temperatura, kot se tukaj uporablja, je mišljeno pod 25 °C, prednostno med -15 in 15 °C, najbolj prednostno med 0 in 10 °C.
Z izrazom cianimi reagent, kot se tukaj uporablja, in v zahtevkih je mišljena spojina ah reagenti, ki so sposobni reakcije s halogeniranim delom, da nastane cianiran del, ob primernih pogojih.
Prednostno pripravimo ta cianiran del z reakcijo ustreznega halogeniranega dela s cianirnim sredstvom v primernem topilu, kot je N,N-dimetil-N,N-propilen sečnina (DMPU), Ν,Ν-dimetilformamid (DMF) ali N-metil-2-pirolidinon (NMP), prednostno DMF, pri zvišanih temperaturah.
Z izrazom umiljevalni in njegovimi izvedenkami, kot se uporabljajo tukaj in v zahtevkih, je mišljena spojina ah reagent ah vrsta reagentov, ki so sposobni reakcije z nitrilom, da tvorijo s karboksilno kislino substituiran del ob primernih pogojih. Prednostno ta s karboksilno kislino substituiran del pripravimo z reakcijo ustreznega cianiranega dela s hidroksidno bazo, prednostno vodnim natrijevim hidroksidom, v primernem topilu, kot etilen glikolu, izopropilalkoholu ali etanolu, prednostno etanolu, pri zvišanih temperaturah s sledečim nakisanjem.
Z izrazom zvišane temperature, kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, je mišljeno nad 25 °C, prednostno pri temperaturah refluksa.
Prednostno se kot cianirni reagenti za uporabo v tukaj opisanih postopkih uporabljajo cianidni kompleksi, kot je opisano v Richard C.Larock. Comprehensive Organic Transformations: A. Guide to Functional Group Preparations. Pub: VCH Publishers,Inc. (1989) P. 861. Primer cianidnega kompleksa, kot se tukaj uporablja, je in situ so-zmes KCN, NiBr2(PPh3)2, Zn, PPh3. Drugi primeri so Co(CN)3'4; K4Ni2(CH)6, KCN; KCN, kat Pd(PPh3)4; Co(CN)3 5; CuCN in NaCu(CN)2. Kot se tukaj uporablja, se izraz NaCu(CN)2 nanaša na reagent, dobljen s so-mešanjem CuCN in NaCN in situ.
Izmed gornjih cianirnih kompleksov sta prednostna CuCN in NaCu(CN)2.
Izmed gornjih cianirnih kompleksov je posebno prednosten NaCu(CN)2.
Ta NaCu(CN)2 kompleks prednostno pripravimo z dodatkom 1 molskega ekvivalenta natrijevega cianida k bakrovemu (I) cianidu in situ.
Z izrazom topilo ali primemo topilo, kot se uporablja tukaj in v zahtevkih, je mišljeno topilo, kot metilen klorid, etilen klorid, kloroform, etilen glikol, ogljikov tetraklorid, tetrahidrofuran (THF), etil eter, toluen, etil acetat, heksan, dimetilsulfoksid (DMSO), N,N’-dimetil-N,N’-propilen sečnina, N-metil-2-pirolidinon, metanol, izopropilalkohol, dimetilformamid (DMF), voda, piridin, kinolin ali etanol.
Farmacevtsko sprejemljive soli, hidrate in solvate spojin s formulo (I) in s formulo (V) tvorimo, kjer je primemo, po postopkih, ki so strokovnjakom znani.
Pri pripravi spojin s formulo (I) v smislu izuma sintetiziramo nove intermediate s sledečo formulo (III)
(III) kjer je R2 2-tiopiridilkarbonil in R3 fluorosulfoniloksi ali ciano.
Pri sintetiziranju spojin s formulo (I) v smislu izuma smo tudi pripravili nove intermediate s formulo (IV)
O
kjer je A definiran kot v formuli (II) in je R8 R, kot je definirano v formuli (II), ali deli, kijih lahko pretvorimo v tiste od R po znanih reakcijah, kot je opisano v DerekBarton in US Ollis, Comprehensive Organic Chemistrv: The Svnthesis and Reactions of Organic Compounds, Pub: Pergamon Press (1979), ter je R4 fluorosulfoniloksi, halogen, ciano ali -CHO.
Pri sintetiziranju spojin s formulo I v smislu izuma smo tudi pripravili nove intermediate s strukturo (VI)
Pri sintetiziranju spojin s formulo (I) v smislu izuma smo tudi pripravili nove intermediate s formulo (VII)
(VII) kjer sta A in R8, kot je definirano v formuli (IV).
Prednosten postopek za pripravo spojine s formulo (II)
(II) kjer je A raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen ogljikovodik, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R, kot je definirano v formuli (II) zgoraj, in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov zajema reakcijo spojine s formulo O
C-A-R (VIII) kjer sta A in R8, kot je definirano v formuli (IV), s fluorosulfonskim anhidridom in bazo, prednostno 2,5-t-butil-3-metil-piridinom, v topilu, prednostno diklorometanu, da dobimo spojino s formulo
O
kjer sta A in R8, kot je opisano zgoraj, in nato reakcijo te spojine v pripajalni reakciji, katalizirani s kovino, v prisotnosti primernega pripajalnega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi fakultativna, če je primerno, hidrolizna reakcija in v danem primeru, če je primerno, pretvorba R8 v R, da dobimo spojino s formulo (II) in nato v danem primeru tvorba njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Spojine z gornjo formulo (VIII) pripravimo najprej z aktiviranjem substituenta karboksilne kisline v legi 17 spojin s strukturo (X), kot je tukaj opisano, prednostno s kislinskim kloridom, kot tionil kloridom, ali s tvorbo tiopiridilestra z reakcijo z 2,2ditiopiridilom, in nato z obdelavo z Grignardovim reagentom, kot je tukaj opisano.
Prednosten postopek za pripravo spojine s formulo (II)
kjer sta A in R, kot je definirano zgoraj, ter njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov obsega reakcijo spojine s formulo
pri zmanjšani temperaturi v prisotnosti halogen-Vilsmeieijevega reagenta in topila, nato s pogasitvijo z Grignardovim reagentom, da dobimo spojino s formulo
Halogen
kjer sta A in R8, kot je opisano v formuli (IV), in nato reakcijo te spojine v primernem topilu s cianimim reagentom, da dobimo spojino s formulo
kjer sta A in R8, kot je definirano zgoraj, in nato umiljenje te spojine ter v danem primeru, če je primerno, pretvorbo R8 v R, da dobimo spojino s formulo II, in nato v danem primeru tvorbo farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Postopek za pripravo spojine s formulo
kjer sta A in R, kot je definirano v formuli (II);
ter njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov obsega bodisi
kjer sta A in R8, kot je definirano v formuli (IV), ah (ii) reakcijo spojine s formulo (XI)
(XI) kjer sta A in R8, kot je opisano zgoraj, v pripajalni reakciji, katalizirani s kovino, v prisotnosti primernega pripajalnega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi fakultativna, če je primerno, hidrolizna reakcija, ali
kjer sta A in R8, kot je opisano zgoraj, in v danem primeru, Če je primerno, pretvorbo R8 v R in nato v danem primeru tvorbo njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Ker farmacevtsko aktivne spojine v smislu izuma inhibirajo steroidno 5-a-reduktazno aktivnost, so terapevtsko uporabne pri zdravljenju bolezni in stanj, kjer zmanjšanja DHT aktivnosti proizvedejo želeni terapevtski učinek. Take bolezni in stanja so akne vulgaris, seboreja, ženski hirzutizem, plešavost moškega tipa, bolezni prostate, kot benigna prostatska hipertrofija in prostatski adenokarcinom.
Pri določanju aktivnosti inhibiranja humanega 5a-reduktaznega encima smo uporabili naslednjo proceduro.
Priprava membranskih delčkov, uporabljenih kot vir za rekombinantni steroidni 5areduktazni izocim 1
Celice jajčnikov kitajskega hrčka (CHO), ki vsebujejo eksprimiran rekombinantni humani steroidni 5a-reduktazni izoencim 1 (Andersson, S., Berman, D.M., Jenkins, E.P., in Russell, D.W. (1991) Nature 354 159-161) homogeniziramo v 20 mM kalijevem fosfatnem pufru, pH 6,5, ki vsebuje 0,33 M saharoze, 1 mM ditiotreitola in 50 μΜ NADPH (pufer A) ob uporabi Dounce-jevega ročnega homogenizatorja steklo-na-steklo (Kontes Glass Co., Vineland, N.J.). Membranske delčke izoliramo s centrifugiranjem (100000 x g 60 minut pri 4 °C) in resuspendiramo v 20 mM kalijevem fosfatu, pH 6,5, ki vsebuje 20 % glicerola, 1 mM ditiotreitola, in 50 μΜ NADPH (pufer B). Raztopino suspendiranih delčkov hranimo pri -80 °C.
Priprava delčkov prostatske membrane, uporabljenih kot vir za steroidni 5areduktazni izocim 2
Zmrznjene humane prostate odtajamo in zmeljemo v majhne koščke (Brinkmann Polytron (Sybron Corp., Westbury, New York), raztopino obdelujemo z ultrazvokom 3 do 5 minut s sonifikatorjem (Branson Sonic Power Co.), čemur sledi ročno homogeniziranje v Dounce-jevem ročnem homogenizatorju. Delce prostate dobimo z diferencialnim centrifugiranjem pri 600 ali 1000 x g 20 minut in 140000 x g 60 minut pri 4 °C. Pelet, dobljen iz 140000 x g centrifugiranja, izperemo s 5 do 10 tkivnimi volumni pufra, opisanega zgoraj, in centrifugiramo pri 140000 x g. Dobljeni pelet suspendiramo v pufru B in suspenzijo delčkov hranimo pri -80 °C.
Priprava delčkov membrane, uporabljenih kot vir za rekombinantni steroidni 5-areduktazni izocim 2
Celice jajčnikov kitajskega hrčka (CHO), ki vsebujejo eksprimiran rekombinantni humani steroidni 5-a-reduktazni izocim 2, homogeniziramo v 20 mM kalijevem fosfatnem, pufru, pH 6,5, ki vsebuje 0,33 M saharoze, 1 mM ditiotreitola in 50 μΜ NADPH (pufer A) ob uporabi Douce-jevega ročnega homogenizatorja. Delčke membrane,ki vsebujejo rekombinantni humani encim, izoliramo s centrifugiranjem (100000 x g pri 4 °C 60 minut) in resuspendiramo v 20 mM kalijevem fosfatu, pH 6,5, ki vsebuje 20 % glicerola, 1 mM ditiotreitola in 50 μΜ NADPH (pufer B). Raztopino suspendiranih delčkov hranimo pri -80 °C do uporabe.
Test za encimske aktivnosti in učinkovitost inhibitorjev
Konstantno količino [14C]testosterona (50 do 55 mCi/mmol) v etanolu in spreminjajoče se količine potencialnega inhibitorja v etanolu damo v epruvete in koncentriramo do suhega v vakuumu. V vsako epruveto dodamo pufer, 10 μΐ (rekombinantni izoencim 1 ali izoencim 2) ali 20 μ\ (izoencim 2 iz tkiva humane prostate) 10 mM NADPH in alikvot steroidnega 5a-reduktaznega pripravka do končnega volumna 0,5 ml. Teste za humani steroidni 5a-reduktazni izoencim 1 izvedemo z vzorcem rekombinantnega proteina, eksperimiranega v CHO celicah v 50 mM fosfatnem pufru pH 7,5 medtem ko teste izoencima 2 izvajamo s suspenzijo delčkov humane prostate in/ali rekombinantnega proteina, eksprimiranega v CHO celicah v 50 mM citratnem pufru pri pH 5,0.
Po inkubiranju raztopine 20 ali 30 minut pri 37 °C, reakcijo pogasimo z dodatkom 4 ml etil acetata in po 0,25 μπιοίον testosterona, 5a-dihidrotestosterona, androstandiola in androstandiona kot nosilcev. Organski sloj premestimo v drugo epruveto in uparimo do suhega v Speed Vac. Ostanek raztopimo v 40 μΐ kloroforma, naredimo madeže na posamezni progi silikagelne TLC plošče 20 x 20 cm s predhodno narejenimi kanali (Si 250F-PA, Baker Chemical) in 2-krat razvijemo z acetonom: kloroformom (1:9). Radiokemično vsebnost v trakovih substrata in produktov določimo z BIOSCAN Imaging Scanner-jem (Bioscan Inc., Washington, D.C.). Preračunamo odstotek rekuperiranega radiomarkiranja, pretvorjenega v produkt, iz katerega določimo encimsko aktivnost. Vse inkubacije izvajamo tako, da se ne porabi več kot 20 % substrata (testosterona).
Eksperimentalno dobljene podatke smo računalniško prilagodili linearni funkciji z nanašanjem recipročne vrednosti encimske aktivnosti (1/hitrost) proti spremenljivki inhibitorska koncentracija; navidezne inhibicijske konstante (Kiapp) smo določili z Dixonovo analizo (Dixon, M. (1953).
Vrednost za inhibicijsko konstanto (Ki) smo izračunali po znanih procedurah (Levy, M.(1989), Biochemistrv, 29:2815-28241.
Farmacevtsko aktivne spojine v obsegu predloženega izuma so koristne pri inhibiranju steroidne 5-a-reduktaze pri sesalcih, vključno človeku, ki so tega inhibiranja potrebni.
Spojine v obsegu predloženega izuma smo testirali in so pokazale aktivnost od 85 Ki(nM) do 2 Ki(nM) proti izocimu 1 in aktivnost od 7 Ki(nM) do 0,2 Ki(nM) proti izocimu 2. Posebno prednostne izmed spojin v smislu izuma in spojin, uporabljenih pri farmacevtskih sestavkih v smislu izuma in postopkih v smislu izuma, so ΙΊβ(fenilpropilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(benzilkarbonil)androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-androsta3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(5,5,5-trifluoro-l-oksopentil)-androsta-3,5-dien3-karboksilna kislina, 17/3-(2-cikloheksil-l-oksoetil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-metil-3-fenil-l-oksobutil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(fenetilkarbonil)-androst-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-(4-metoksi fenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-(4-hidroksi fenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(4-11 uorofenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina in 17/3-(2,6-difluorobenzilkarbonil)androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina.
Farmacevtsko aktivne spojine v smislu predloženega izuma vdelamo v ugodne dozirne oblike, kot so kapsule, tablete ali injekcijski pripravki. Uporabimo trdne ali tekoče farmacevtske nosilce. Trdni nosilci so škrob, laktoza, kalcijev sulfat dihidrat, terra alba, saharoza, smukec, želatina, agar, pektin, akacija, magnezijev stearat in stearinska kislina. Tekoči nosilci so sirup, arašidovo olje, olivno olje, fiziološka raztopina kuhinjske soh in voda. Podobno lahko nosilec ali razredčilo vključuje kakršenkoli material za podaljšano sproščanje, kot glicerilmonostearat ali glicerildistearat, samega ali z voskom. Količina trdnega nosilca na široko variira, vendar bo prednostno od okoli 25 mg do okoli 1 g na dozirno enoto. Kadar uporabimo tekoč nosilec, bo pripravek v obliki sirupa, eliksirja, emulzije, mehke želatinske kapsule, sterilne injekcijske tekočine, kot ampule, ali vodne ali nevodne tekoče suspenzije.
Farmacevtske pripravke izdelamo po običajnih tehnikah farmacevtskega kemika, ki obsegajo mešanje, granuliranje in komprimiranje po potrebi za oblike tablet ali mešanje, polnjenje in raztapljanje sestavin, kot je primerno, da dobimo želene oralne ali parenteralne produkte.
Doze farmacevtsko aktivnih spojin v smislu predloženega izuma v farmacevtski dozirni enoti, kot je opisano zgoraj, bodo učinkovita netoksična količina, ki jo prednostno izberemo iz območja od 0,01 do 1000 mg/kg aktivne spojine, prednostno 0,1 do 100 mg/kg. Kadar zdravimo humanega pacienta, pri katerem je potrebno inhibiranje steroidne 5-a-reduktaze, dajemo izbrano dozo prednostno od 1- do 6-krat dnevno oralno ali parenteralno. Prednostne oblike parenteralnega dajanja so lokalno, rektalno, transdermalno, z injekcijo in kontinuirno z infuzijo. Oralne dozirne enote za humano dajanje vsebujejo prednostno od 0,1 do 500 mg aktivne spojine. Prednostno je oralno dajanje z nižjimi doziranji. Vendar pa lahko tudi uporabimo parenteralno dajanje pri visokih doziranjih, kadar je to varno in ugodno za pacienta.
Postopek inhibiranja steroidne 5-a-reduktazne aktivnosti pri sesalcih, vključno človeku, v smislu predloženega izuma obsega dajanje osebku, ki potrebuje tako inhibiranje, učinkovite, steroidno 5-a-reduktazo inhibirajoče količine farmacevtsko aktivne spojine v smislu predloženega izuma.
Pri izumu gre tudi za uporabo spojine s formulo (I) ali spojine s formulo (V) pri pripravi zdravila za uporabo pri inhibiranju steroidne 5-a-reduktaze. ,
Pri izumu gre tudi za farmacevtski sestavek za uporabo pri zdravljenju benigne prostatske hipertrofije, ki obsega spojino s formulo I ali spojino s formulo (V) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Pri izumu gre tudi za farmacevtski sestavek za uporabo pri zdravljenju prostatskega adenokarcinoma, ki obsega spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Pri izumu gre tudi za postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo in spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V), pri katerem spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (V) spravimo skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali razredčilom.
Ne pričakujemo nobenih nesprejemljivih toksikoloških učinkov, kadar spojine v smislu izuma dajemo v skladu s predloženim izumom.
Poleg tega lahko farmacevtsko aktivne spojine v smislu predloženega izuma sodajemo z nadaljnjimi aktivnimi sestavinami, kot so druge spojine, ki so znane za zdravljenje bolezenskih stanj aken vulgaris, seboreje, ženskega hirzutizma, plešavosti moškega tipa, benigne prostatske hipertrofije ali prostatskega adenokarcinoma, ali spojine, za katere je znano, da so uporabne, kadar jih uporabimo v kombinaciji s
5-a-reduktaznimi inhibitorji. Posebno prednostno je so-dajanje 5-a-reduktaznega inhibitorja, kot je tukaj opisano, in minoksidila za uporabo pri zdravljenju plešavosti moškega tipa. Posebno prednostno je so-dajanje 5-a-reduktaznega inhibitorja, kot je tukaj opisano, in «-receptorskega antagonista za uporabo pri zdravljenju benigne prostatske hipertrofije. Prednostno je so-dajanje 5-a-reduktaznega inhibitorja, kot je tukaj opisano, in aromataznega inhibitorja za uporabo pri zdravljenju benigne prostatske hipertrofije. Prednostno je so-dajanje 5-a-reduktaznega inhibitorja, kot je tukaj opisano, «-receptorskega antagonista in aromataznega inhibitorja za uporabo pri zdravljenju benigne prostatske hipertrofije.
Brez nadaljnjega razglabljanja smatramo, da strokovnjak lahko ob uporabi prejšnjega opisa uporablja predloženi izum v njegovem največjem obsegu. Zato je treba sledeče primere smatrati le kot ilustrativne in ne kot omejevanje obsega predloženega izuma na kakršenkoli način.
PRIMER 1 - ki ustreza shemi I
17j3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3-bromo-3,5-dien
V bučo pod atmosfero dušika damo 100 ml metilen klorida in 6,12 ml (2,5 molska ekvivalenta) dimetilformamida. Raztopino ohladimo na 0 do 5 °C in obdelamo s 6,9 ml (2,5 molskimi ekvivalenti) oksalil klorida ob vzdrževanju temperature med 0 in 10 °C. Tvori se bela oborina. Po mešanju 1 uro uvajamo skozi raztopino v mehurčkih
50,1 g (19,6 molskih ekvivalentov) plinskega bromovodika ob vzdrževanju temperature med 0 in 10 °C. Suspenzija postane bistra brezbarvna raztopina. Raztopino razplinimo z zmanjšanjem volumna raztopine na okoli 1/2 z vakuumsko destilacijo in jo obnovimo do njenega originalnega volumna z metilen kloridom. Ta postopek koncentriranja/ponovnega polnjenja ponovimo. Dobljeni beli suspenziji dodamo 10,0 g (1 molski ekvivalent) androst-4-en-3-on-17b-karboksilne kisline, zmes segrejemo na sobno temperaturo in mešamo 2 uri. Reakcijsko zmes zlijemo v posodo, ki vsebuje 100 ml metilen klorida in 1 molski ekvivalent fenetil magnezijevega bromida pri vzdrževanju temperature med 0 in 10 °C. Zmes mešamo 30 minut. Dodamo okoli 100 ml vode in dvofazno zmes filtriramo skozi blazinico celita. Organsko fazo ločimo in zmanjšamo na okoli polovico njenega volumna z vakuumsko destilacijo. Raztopino obnovimo do njenega originalnega volumna z acetonom. Ta postopek koncentriranja/polnjenja še 2-krat ponovimo. Dobljeno acetonsko raztopino (okoli 300 ml) segrejemo na okoli 50 °C in obdelamo z okoli 100 ml vode, da oborimo produkt. Suspenzijo ohladimo in produkt, 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3-bromo3,5-dien, izoliramo s filtriranjem in posušimo.
(ii) 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3-ciano-3,5-dien
Mešano zmes 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3-bromo-3,5-diena (50 g, 1 molski ekvivalent), bakrovega (I) cianida (11,0 g, 1 molski ekvivalent) in dimetilformamida (200 ml) segrevamo 3,5 ure do refluksa. Reakcijsko zmes ohladimo na 90 do 100 °C in zlijemo ob mešanju v raztopino 100 ml koncentriranega vodnega amoniaka in 200 ml vode. Reakcijsko bučo izplaknemo s 25 ml dimetilformamida, ki ga tudi dodamo k zliti raztopini. Dobljeno suspenzijo 2-krat ekstrahiramo z 200 ml-skimi deleži metilen klorida in organske ekstrakte filtriramo skozi blazinico celita. Organsko fazo izperemo s tremi 200 ml-skimi deleži 50/50 v/v koncentriranega vodnega amoniaka/vode, čemur sledita dva 200 ml-ska deleža vode. Organsko fazo koncentriramo v vakuumu na 150 ml in dodamo 250 ml etanola. Raztopino spet koncentriramo v vakuumu na 150 ml in dodamo 250 ml etanola. Raztopino koncentriramo v vakuumu na 300 ml in dodamo 30 ml vode, da sprožimo kristalizacijo. Obenem suspenzijo hladimo 2 uri pri 0 do 5 °C. Trden produkt zberemo s filtriranjem in ga sušimo pri 65 °C v vakuumu, da dobimo 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3ciano-3,5-dien.
(iii) 17j3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Zmes 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3-ciano-3,5-diena (20,0 g, 1 molski ekvivalent), 50 %-nega vodnega natrijevega hidroksida (80 ml, 30 molskih ekvivalentov) in etanola (200 ml) segrevamo 18 ur do refluksa. Reakcijsko suspenzijo ohladimo na 50 °C ter jo dodamo k mešani zmesi 6 N klorovodikove kisline (300 ml) in metilen klorida (200 ml). Končni pH vodne faze je 1,5 do 2,0. Organsko fazo ločimo in vodno fazo re-ekstrahiramo z 250 ml metilen klorida. Združene organske faze mešamo z 2 g razbarvalnega oglja 1 uro in filtriramo skozi blazinico celita. Organsko fazo koncentriramo v vakuumu na 120 ml in dodamo 200 ml etil acetata. Suspenzijo spet koncentriramo v vakuumu na 120 ml in dodamo 200 ml etil acetata. Dobljeno suspenzijo koncentriramo v vakuumu do končnega volumna 120 ml in segrevamo 2 uri pri refluksu. Suspenzijo hladimo pri 0 do 5 °C 2 uri in filtriramo. Trden produkt sušimo v vakuumu pri 65 °C, da dobimo 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino.
PRIMER 2 - ki ustreza shemi II
17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) 3-(trifluorometansulfoniloksi)-androst-3,5-dien-17/3-karboksilna kislina
Raztopino androst-4-en-3-on-17/3-karboksilne kisline (8,0 g; 25 mmolov), 2,6-di-tbutil-4-metilpiridina (16,6 g; 62 mmolov) in trifluorometansulfonskega anhidrida (11 ml; 66 mmolov) v metilenkloridu. Mešamo 20 ur pri 5 °C. Organsko topilo uparimo in ostanek raztopimo v tetrahidrofuranu/vodi (99,5:0,5) s 4-dimetilaminopiridinom (9,0 g) iz katerega po nakisanju s klorovodikovo kislino, čemur sledi običajna dodelava, dobimo 13 g naslovne spojine (dobitek 92%). Tal. 182 °C.
(ii) S-(2-piridil)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3tiokarboksilat
Raztopino 3-(trifluorometansulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/8-karboksilne kisline (6,2 g; 14,9 mmolov), trifenilfosfina (9,92 g; 38 mmolov) in 2,2’-dipiridildisulfida (8,68 g; 39,5 mmolov) v (50 ml) mešamo 20 ur pod dušikom. Reakcijsko zmes koncentriramo, ostanek spravimo direktno skozi silikagel in primerne frakcije uparimo, da dobimo 4,0 g naslovne spojine (dobitek 50 %).Tal. 120 do 122 °C.
(iii) 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-trifluorometansulfonat
K raztopini S-(2-piridil)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-androsta-3,5-dien17/3-tiokarboksilata (0,3 g; 0,56 mmolov) v tetrahidrofuranu (20 ml) pri okoli -50 °C dodamo fenetilmagnezijev bromid (1,6 mmolov). Reakcijsko zmes segrejemo na okoli -10 °C in razredčimo z nasičeno vodno raztopino amonijevega klorida. Z običajno dodelavo s sledečim izoliranjem s kolonsko kromatografijo dobimo 166 mg naslovne spojine (dobitek 60 %), tal. 98 do 99 °C.
(iv) 17/8-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Zmes 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-trifluorometansulfonata (0,125 g; 0,23 mmolov) kalijevega acetata (0,130 g; 1,32 mmolov) in bis(trifenilfosfin) paladijevega (II) diacetata (0,015 g; 0,02 mmola) v DMF (3 ml) splakujemo z ogljikovim monoksidom 2 minuti in mešamo pod balonom CO 2 uri pri 60 °C. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo; nakisamo z 0,5 N HCl, ekstrahiramo z etil acetatom in etil acetatne ekstrakte izperemo z vodo, sušimo (MgSO4) in uparimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelni koloni ob eluiranju s heksanom:etil acetatom:ocetno kislino 70:30:1. Dobljeno trdno snov prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo 17 mg (17 %) bele trdne snovi. Tal. 218-220 °C.
PRIMER 3 - ki ustreza shemi II
17/3-(4-fluorofenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 2 (i-iv) z nadomestitvijo fenetilmagnezijevega bromida v stopnji iii s 4-fluorofenetilmagnezijevim bromidom.
PRIMER 4 - ki ustreza shemi II
17ff-(fenilpropilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 2 (i-iv) z nadomestitvijo fenetilmagnezijevega bromida v stopnji iii s fenilpropilmagnezijevim bromidom. Tal. 208-210 °C.
PRIMER 5 - ki ustreza shemi II
17g-(benzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 2 (i-iv) z nadomestitvijo fenetilmagnezijevega bromida v stopnji iii z benzilmagnezijevim kloridom.Tal. 258 °C.
PRIMER 6 - ki ustreza shemi II
17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 2 (i-iv) z nadomestitvijo fenetilmagnezijevega bromida v stopnji iii s cikloheksiletilmagnezijevim bromidom. Tal. 247 °C.
PRIMER 7 - ki ustreza shemi ΠΙ
17j3-(2,6-difluorobenzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 10 (i-iv) z nadomestitvijo 4,4,4-trifluorobutilmagnezijevega bromida v stopnji iii z 2,6-difluorobenzilmagnezijevim bromidom.
PRIMER 8 - ki ustreza shemi II
17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) 3-(fluorosulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksilna kislina
Raztopino androsta-4-en-3-on-17/3-karboksilne kisline, 2,6-di-t-butil4-metilpiridina in fluorosulfonskega anhidrida v metilenkloridu mešamo 20 ur pri 5 °C. Reakcijsko zmes izperemo z vodno klorovodikovo kislino in vodo. Organsko fazo koncentriramo in dobljeni ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo, da dobimo naslovno spojino.
(ii) S-(2-piridil)-3-(fluorosulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-tiokarboksilat
Raztopino 3-(fluorosulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksilne kisline, trifenilfosfma in 2,2’-dipiridildisulfida v toluenu mešamo 20 ur pod dušikom. Reakcijsko zmes koncentriramo, ostanek spravimo direktno skozi silikagel ter ustrezne frakcije uparimo, da dobimo naslovno spojino.
(iii) 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-fluorosulfonat
K raztopini S-(2-piridil)-3-(fluorosulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-tiokarboksilata v tetrahidrofuranu dodamo pri okoli -50 °C fenetilmagnezijev bromid. Reakcijsko zmes segrejemo na okoli -10 °C in razredčimo z nasičeno vodno raztopino amonijevega klorida. Z običajno dodelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(iv) Metil-17j3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilat
Raztopino 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-fluorosulfonata, trifenilfosfina, paladijevega (II) acetata, trietilamina, metanola in dimetilformamida močno mešamo 20 ur v atmosferi ogljikovega monoksida. Z» običajno dodelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(v) 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Zmes metil-17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilata, K^CO^ vode in metanola segrevamo okoli 5 ur pri refluksu. Z nakisanjem, ki mu sledi običajna dodelava, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 9 - ki ustreza shemi II
17j8-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) 3-(fluorosulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17j8-karboksilna k+kna
Naslovno spojino pripravimo po primeru 8 (i).
(ii) 3-ciano-androsta-3,5-dien-17/3-karboksilna kislina
Raztopino 3-(fluorosulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksilne kisline v dimetilformamidu obdelamo s prebitkom bakrovega (I) cianida pri refluksu. Reakcijsko raztopino zlijemo v vodni amoniak in jo filtriramo. Filtrirane trdne snovi raztopimo v metilen kloridu/vodni klorovodikovi kislini. Z običajno dodelavo in izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(iii) S-(2-piridil)-3-ciano-androsta-3,5-dien-17/3-tiokarboksilat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 2 (ii) z nadomestitvijo 3-(trifluorometansulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksilne kisline s 3-ciano-androsta-3,5-dien17/3-karboksilno kislino, pripravljeno kot v primeru 9 (ii).
(iv) 3-ciano-17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien
Naslovno spojino pripravimo po primeru 2 (iii) z nadomestitvijo S-(2-piridil)-3(trifluorometansulfoniloksi)-androsta-3,5-dien-17/3-tiokarboksilata z S-(2-piridil)3-ciano-androsta-3,5-dien-17/3-tiokarboksilatom, kot je pripravljen v primeru 9 (iii).
(v) 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Zmes 3-ciano-17jS-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-diena, prebitek natrijevega hidroklorida in etanol segrevamo pri refluksu. Dobljeno zmes pogasimo z vodno klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z metilen kloridom. Z običajno dodelavo in izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
PRIMER 10 - ki ustreza shemi III
17/3-(5,5,5-trifluoro-l-oksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) Metil-17/3-ciano-androsta-3,5-dien-3-karboksilat
Fosforjev oksiklorid (40 ml, 429 mmolov) dodamo k raztopini (17/3)-17-N-t-butil karboksamidil androsta-3,5-dien-3-karboksilne kisline (15,5 g, 39 mmolov) v benzenu (500 ml) in segrevamo do refluksa. Po 12 urah reakcijsko zmes obdelamo z MeOH (10 ml), nato z vodnim NaHCO3, ekstrahiramo s CH2C12, sušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo, kromatografiramo (silikagel, 20 % EtOAc/heksani) in prekristaliziramo (EtOAc/heksan), da dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov.
ii) 17/3-karboksaldehid-androsta-3,5-dien-3-metanol
Diizobutil aluminijev hidrid (1,0 M v toluenu, 60 ml, 60 mmolov) dodamo k raztopini metil-(17/3)-17-ciano-androsta-3,5-dien-3-karboksilata (10 g, 29 mmolov) v toluenu (200 ml) pri sobni temperaturi. Po 3,5 urah reakcijsko zmes pogasimo z vodno H2SO4 (700 ml) in mešamo 2 uri. Organski sloj speremo s slanico, H2O, nato sušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo in kromatografiramo (20 % EtOAc/heksani), da dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov.
iii) 17/3-(5,5,5-trifluoro-l-hidroksipentil)-androsta-3,5-dien-3-metanol
4,4,4-trifluorobutil magnezijev bromid (0,25 M v THF, 4,0 ml, 1,0 mmol) dodamo k raztopini (17/3)-17-karboksaldehido-androsta-3,5-dien-3-metanola (50 mg, 0,16 mmolov) v THF pri 0 °C. Po 0,5 ure reakcijsko zmes pogasimo z vodnim amonijevim kloridom, vodni sloj ekstrahiramo z EtOAc, združene organske ekstrakte posušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo in kromatografiramo (silikagel 20 % EtOAc), da dobimo naslovno spojino.
iv) 17/3-(5,5,5-trifluoro-l-oksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksaldehid
Tetrapropilamonijev perutenat (10 mg, 0,028 mmolov) dodamo k raztopini (17/3)17-(5,5,5-trifluoro-l-hidroksipentil)-androsta-3,5-dien-3-metanola (65 mg, 0,15 mmolov) in 4-metilmorfolin-N-oksida (80 mg, 0,68 mmolov) v CH2C12 (2,0 ml) pri sobni temperaturi. Po 1 uri reakcijsko zmes flash kromatografiramo (silikagel, 20 % EtOAc/80 % heksanov), da dobimo naslovno spojino.
v) 17/3-(5,5,5-trifluoro-l-oksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Natrijev klorit (53 mg, 0,6 mmolov) dodamo k zmesi 17/3-(5,5,5-trifluoro-loksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksaldehida (50 mg, 0,12 mmolov), natrijevega fosfata, monobazičnega monohidrata (140 mg, 1,18 mmolov) v 2-metil-2-butenu v
THF (2,0 M, 3,0 ml), H2O (0,5 ml) in t-butanola (0,5 ml) pri sobni temperaturi. Po 6 urah dodamo ocetno kislino (3,0 ml), nato vodni sloj ekstrahiramo z EtOAc (10 ml), združene organske ekstrakte posušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo in flash kromatografiramo (silikagel, 1 % AcOH/19 % EtOAc/80 % heksanov), da dobimo naslovno spojino kot belo voskasto trdno snov. ESMS m/e 439 [M+H]+
PRIMER 11 - ki ustreza shemi III
17g-(2-cikloheksil-l-oksoetil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
i) 17/3-(2-cikloheksil-l-oksoetil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Po postopku primera 10 (i)-(v), razen da 4,4,4-trifluorobutilmagnezijev bromid v stopnji iii nadomestimo s cikloheksilmetil magnezijevim bromidom, pripravimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 257 °C (razp.). MS (DCI/NH3) m/e 425 [M+H]+.
PRIMER 12 - ki ustreza shemi III
17j3-(3-metil-3-fenil-l-oksobutil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
i) 17j3-(3-metil-3-fenil-l-oksobutil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Po postopku primera 10 (i)-(v), razen da 4,4,4-trifluorobutil magnezijev bromid v stopnji iii nadomestimo z 2-metil-2-fenil propil magnezijevim bromidom, pripravimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 192 °C, razp. MS (DCI/NFL) m/e 461 [M+H]+.
PRIMER 13 - ki ustreza shemi III
17/3-(3-(4-metoksifenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
i) 17/3-(3-(4-metoksi fenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Po postopku primera 10 (i)-(v), razen da 4,4,4-trifluorobuti! magnezijev bromid v stopnji iii nadomestimo z 2-(4-metoksi fenil)etil magnezijevim kloridom, pripravimo naslovno spojino kot belo trdno snov MS(DCI/NH3) m/e 463 [M+H]+.
PRIMER 14 - izmenjava funkcionalne skupine iz primera 13
17/3-(3-(4-hidroksifenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Borov tribromid (0,4 ml, 0,4 mmole, 1,0 M v CHfdf) dodamo po kapljicah k raztopini 17/3-(3-(4-metoksi fenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilne kisline (60 mg, 0,129 mmolov) v CH2C12 (2,0 ml) pri 0 °C in mešamo 0,5 ure, nato segrejemo na sobno temperaturo in mešamo Še 2,5 ure. Reakcijsko zmes pogasimo z 0,5 N HC1 (5,0 ml), nato ekstrahiramo s CH2C12 (2x10 ml). Združene organske ekstrakte sušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo v vakuumu in kromatografiramo (silikagel, 1 % AcOH/19 % EtOAc/80 % heksanov), da dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov, MS (DCI/NH3) m/e 449 [M+H]+.
PRIMER 15 - ki ustreza splošnemu postopku A
17a-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
V 250 ml-sko trogrlo bučo z okroglim dnom damo 17/3-(fenetilkarbonil)-androsta3,5-dien-3-karboksilno kislino in prebitek natrijevega hidroksida. V bučo dodamo dimetilsulfoksid kot topilo. Zmes segrevamo 3 ure do refluksa. S standardno dodelavo, kiji sledi izolacija s preparativno HPLC, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 16
17/3-[3-f4-fluorofenill-l-oksopropil]-3'5-androsta-dien-3-karboksilna kislina (i) S-(2-piridil)-androst-4-en-3-on- 17/3-tiokarboksilat
Zmes 3-okso-4-androsten-17/3-karboksilne kisline (0,95 g, 3 mmole), trifenilfosfina (1,6 g, 6 mmolov), 2,2’-dipiridildisulfida (1,32 g, 6 mmolov) in toluena (250 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči pod argonom. Dobljeno homogeno raztopino koncentriramo v vakuumu in kromatografiramo (silikagel, 30 % EtOAc v heksanih), da dobimo 0,87 g (71 %) bele trdne snovi.
(ii) 17/3-[3-(4-fluorofenil)-l-oksopropil]-androst-4-en-3-on p-fluorofeniletilmagnezijev bromid (5 mmolov v 10 ml THF) dodamo počasi k raztopini S-(2-piridil)-l-androst-4-en-3-on-17/3-tiokarboksilata (1,2 g, 3 mmole) v THF (30 ml) pri -78 °C. Po 30 minutah zmes pogasimo z nasičenim NH4C1 in ekstrahiramo z EtOAc. Organski ekstrakt izperemo s slanico, posušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo v vakuumu in kromatografiramo (silikagel, 15 % EtOAc v heksanih -* 20 % EtOAc v heksanih), da dobimo olje, 0,78 g (62 %).
(iii) Trifluorometil-17/3-[3-(4-fluorofenil)-l-oksopropil]-androsta-3,5-dien-3sulfonat
K raztopini 17/3-[3-(4-fluorofenil)-l-oksopropil]-androst-4-en-3-ona (0,77 g, 1,8 mmolov) in 2,6-di-terc.butil-4-metilpiridina (0,51 g, 2,5 mmolov) v CH2C12 (20 ml) počasi dodamo trifluorometansulfonski anhidrid (0,75 g, 2,7 mmolov). Po mešanju 2 uri pri sobni temepraturi reakcijsko zmes izperemo z razredčeno HCi, vodo, razredčenim NaHCO3, slanico, posušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo v vakuumu in kromatografiramo (silikagel, heksani -» EtOAc v heksanih), da dobimo 0,44 g bele trdne snovi (dobitek 44 %).
(iv) 17j3-[3-(4-fluorofenil)-l-oksopropil]-3,5-androsta-dien-3-karboksilna kislina
Zmes trifluorometil-17/?-[3-(4-fluorofenil)-l-oksopropil]-androsta- 3,5-dien-3sulfonata (0,28 g, 0,5 mmolov), paladijevega (II) acetata (5,6 mg, 0,025 mmolov), trifenilfosfina (13 mg, 0,05 mmolov), kalijevega acetata (0,19 g, 2 mmola) in.DMF (6 ml) segrevamo 2,5 ure pri 60 °C v atmosferi CO. Ohlajeno zmes razredčimo z ledeno vodo, nakisamo z razredčeno HCl in ekstrahiramo s CH2C12. Organski ekstrakt izperemo z vodo, slanico, posušimo (MgSO4), filtriramo, koncentriramo v vakuumu in kromatografiramo (silikagel, 1 % AcOH/19 % EtOAc/80 % heksanov), da dobimo naslovno spojino 0,12 g (53 %). Prekristalizirano iz metanola-acetona, tal. 220-220 °C.
Analiza za C29H35FO3 0,25 H2O (455,1) izrač.:
76,54
7,86 ugot.:
76,61
7,88
MS (DCI/NH3) m/e 451 [M+Hf
PRIMER 17
17g-fl(R)-hidroksi-3-fenilpropil1-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina in 17g-[l(S)-hidroksi-3-fenilpropill-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) Raztopino 17)S-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilne kisline (50 mg v 10 ml MeOH in 1 ml H2O), pripravljeno po primeru 2 (i-iv), obdelamo z 2 ekvivalentoma LiBH4. Zmes segrevamo na 40°C in mešamo preko noči. Dodamo EtOAc in zmes filtriramo, sušimo in koncentriramo. S kromatografijo (silikagel, eluiranje 30 % EtOAc v heksanu z 0,5 % HOAc) dobimo naslovne spojine z nedoločeno C-20 stereokemijo.
(ii) Čiste (R) in (S) oblike dobimo s tehnikami ločenja, ki so zlahka dostopne in znane strokovnjakom.
PRIMER 18
Oralno dozirno obliko za dajanje spojin s formulo I pripravimo s sejanjem, mešanjem in polnjenjem sestavin v trde želatinske kapsule v deležih, prikazanih v tabeli 1 spodaj.
TABELA I
Sestavine
17/3-(fenetilkarbonil)androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina magnezijev stearat laktoza
Količine mg mg 75 mg
PRIMER 19
Saharozo, kalcijev sulfat dihidrat in spojino s formulo (I) prikazano v tabeli II spodaj, pomešamo in granuliramo v prikazanih deležih z 10 %-no želatinsko raztopino. Mokre granule sejemo, sušimo, mešamo s škrobom, smukcem in stearinsko kislino, sejemo in stisnemo v tableto.
TABELAH
Sestavine
Količine
17/3-(fenetilkarbonil)androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina kalcijev sulfat dihidrat saharoza škrob smukec stearinska kislina
100 mg
150 mg 20 mg 10 mg 5 mg 3 mg
PRIMER 20
17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilno kislino, 75 mg dispergiramo v 25 ml normalne fiziološke raztopine kuhinjske soli, da pripravimo injekcijski pripravek.
Medtem ko so prednostne izvedbe izuma prikazane zgoraj, je treba razumeti, da izum ni omejen na tukaj opisana natančna navodila in da si pridržujemo pravico do vseh modifikacij, ki so v obsegu sledečih zahtevkov.
SmithKline Beecham Corporation:
rri1

Claims (16)

1. Spojina s formulo
H-O-C
Z ?
(I) kjer je Z a ali β
O
-C-A-R kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R substituiran alkil, cikloalkil ali aril, kjer je
a) substituiran alkil ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogen, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2 in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z 1 ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, aril, alkil, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ah alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ah alkil; in
c) je aril cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj 2 heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ah več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, alkil, C6-C12aril, alkoksi, aciloksi, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ah alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C12aril, alkil ah alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-C12aril, substituiran C6C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ah alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ah alkil, ter njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
2. Spojina po zahtevku 1 s formulo II (ID označena s tem, da sta A in R, kot je definirano v zahtevku 1; ter njene farmacevtsko sprejemljive soh, hidrati, solvati in estri.
3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 1 do 4 atome ogljika in je R
a) ravna ali razvejena,nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje 1 do 6 atomov ogljika, substituirana z enim ali več halogeni,
b) C3-Cg nearomatski, nenasičeni ali nasičen cikloalkil, v danem primeru substituiran z enim ah več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so halogen, tio, metilsulfonil, metilsulfoksit, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometil, fenoksi in metoksi, ali
c) C4-C12aril, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ah več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so halogen, tio, metilsulfonil, metilsulfoksil, metiltio, karboksi, hidroksi, trifluorometil, fenoksi in metoksi, ter njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
4. Spojina s formulo kjer je Ύ a ali /3
OH
I
-C-A-R kjer sta A in R, kot je definirano v zahtevku 1; in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
5. Spojina, izbrana iz skupine, v kateri so
17/3-(fenilpropilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(benzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(cikloheksiletilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(4-fluorofenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina,
17/3-(fenetilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
17/3-(5,5,5-trifluoro-l-oksopentil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(2-cikloheksil-l-oksoetil)-androsta-3,5-dien-3-kar boksi lna kislina, 17/3-(3-metil-3-fenil-l-oksobutil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-(4-metoksifenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina, 17/3-(3-(4-hidroksifenil)-l-oksopropil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina in 17/3-(2,6-difluorobenzilkarbonil)-androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina.
6. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje spojino po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
7. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za uporabo v terapiji.
8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila za uporabo kot steroidni 5-a-reduktazni inhibitor.
9. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila za uporabo pri zdravljenju za zmanjšanje velikosti prostate.
10. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 pri izdelavi zdravila za uporabo pri zdravljenju prostatskega adenokarcinoma.
11. Intermediat s formulo kjer je
R2 2-tiopiridilkarbonil in R3 fluorosulfoniloksi ali ciano.
12. Intermediat s formulo
O kjer je A ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika; in je R8 substituiran alkil, cikloalkil ali aril, kjer je
a) substituiran alkil ravna ali razvejena, nasičena ali nenasičena ogljikovodična veriga, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, substituirana z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, halogen, -C(O)OR6 in -S(O)nR5, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2 in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-Craril, substituiran cikloalkil. substituiran C6-C aril. alkil ah alkil, substituiran z 1 ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ali alkil;
b) cikloalkil nearomatski, nenasičen ali nasičen, cikličen ali policikličen C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, aril, alkil, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, amino, N-acilamino, nitro, ciano, okso, hidroksi, halogen, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, n 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-Ci2aril, alkil ali alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, halogen, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, n je 0-2 in je R7 vodik ah alkil; in
c) je aril cikličen ali policikličen aromatski C3-C12, ki v danem primeru vsebuje enega ali več heteroatomov, pod pogojem, da kadar je C 3, vsebuje aromatski obroč vsaj 2 heteroatoma, in kadar je C 4, vsebuje aromatski obroč vsaj en heteroatom, in je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so ariloksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, alkil, C6-C12aril, alkoksi, 'aciloksi, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halogen, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR5, zaščiten -OH in alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, C6-C12aril, substituiran C6-C12aril, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, cikloalkil, substituiran cikloalkil, -C(O)OR6, -S(O)nR7, ariloksi, nitro, ciano, halogen in zaščiten -OH, kjer je
R6 vodik ali alkil, nje 0-2,
R7 je vodik ali alkil in je
R5 vodik, cikloalkil, C6-C12aril, substituiran cikloalkil, substituiran C6-C]2aril, alkil ali alkil substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, v kateri so alkoksi, aciloksi, ariloksi, amino, N-acilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR6, -S(O)nR7, nitro, ciano, cikloalkil, substituiran cikloalkil, halogen, C6-C12aril, substituiran C6C12aril in zaščiten -OH, kjer je R6 vodik ali alkil, nje 0-2 in je R7 vodik ali alkil, ali deli, kijih lahko kemično pretvorimo v dele a, b ali c;
in je
R4 fluorosulfoniloksi, halogen, ciano ali -CHO.
13. Intermediat s strukturo
14. Intermediat s formulo kjer sta A in R8, kot je definirano v zahtevku 12.
15. Postopek za pripravo spojin po zahtevku 2, označen s tem, da bodisi
OHC
i) oksidiramo spojino s formulo (VII) kjer sta A in R8, kot je definirano v zahtevku 12, ali (ii) presnovimo spojino s formulo (XI) kjer sta A in R8, kot je opisano zgoraj, v pripajalni reakciji, katalizirani s kovino, v prisotnosti primernega pripajalnega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi fakultativna, če je primerno, hidrolizna reakcija, ali (iii) hidroliziramo spojino s formulo (XII) v kateri sta A in R8, kot je opisano zgoraj, ali (iv) presnovimo spojino s formulo o
kjer sta A in R8, kot je opisano zgoraj, v pripajalni reakciji, katalizirani s kovino, v prisotnosti primernega pripajalnega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi fakultativna, če je primerna, hidrolizna reakcija, ali (v) presnovimo pri zmanjšani temperaturi spojino s formulo v prisotnosti halogen-Vilsmerjevega reagenta in topila, nato pogasimo z Grignardovim reagentom, da dobimo spojino s formulo kjer sta A in R8, kot je definirano zgoraj, in nato v primernem topilu presnovimo to spojino s cianimim reagentom, da dobimo spojino s formulo o kjer sta A in R8, kot je definirano zgoraj in nato umilimo to spojino; in v danem primeru, če je primerno, pretvorimo R8 v R in nato v danem primeru tvorimo njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, hidrat ali solvat.
16. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in «-receptorske antagonistične spojine pri izdelavi zdravila za uporabo pri zdravljenju benigne pros63 tatske hipertrofije.
SI9300601A 1992-11-18 1993-11-18 Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds SI9300601A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929224213A GB9224213D0 (en) 1992-11-18 1992-11-18 Compounds
GB939316954A GB9316954D0 (en) 1993-08-14 1993-08-14 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300601A true SI9300601A (en) 1994-06-30

Family

ID=26302003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300601A SI9300601A (en) 1992-11-18 1993-11-18 Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP0673251A1 (sl)
JP (1) JPH08503471A (sl)
CN (2) CN1101916A (sl)
AP (1) AP9300589A0 (sl)
AU (2) AU5671794A (sl)
CA (1) CA2149427A1 (sl)
IL (1) IL107611A0 (sl)
MA (1) MA23036A1 (sl)
MX (1) MX9307203A (sl)
NZ (1) NZ258723A (sl)
SI (1) SI9300601A (sl)
WO (2) WO1994011386A1 (sl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
GB9415183D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Erba Carlo Spa 3-carboxysteroids with a fluorinated side-chain
GB9415178D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Erba Carlo Spa 4-azasteroids with side-chain fluoroketones
EP0784627A4 (en) * 1994-10-05 1998-05-06 Smithkline Beecham Corp METHOD FOR PRODUCING 17-BETA-SUBSTITUTED ANDROSTA-3,5-DIEN-3-CARBONIC ACID
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
DE69824632T2 (de) 1997-11-12 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corp. Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
WO2000068231A1 (fr) 1999-05-11 2000-11-16 Mitsubishi Chemical Corporation Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
CA2045866A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Gary H. Rasmusson 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
EP0465123A3 (en) * 1990-06-28 1992-05-06 Merck & Co. Inc. New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
US5196411A (en) * 1991-08-16 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994011386A1 (en) 1994-05-26
JPH08503471A (ja) 1996-04-16
WO1994011004A1 (en) 1994-05-26
NZ258723A (en) 1996-12-20
MA23036A1 (fr) 1994-07-01
IL107611A0 (en) 1994-02-27
EP0669932A1 (en) 1995-09-06
AU5613394A (en) 1994-06-08
AP9300589A0 (en) 1994-01-31
CA2149427A1 (en) 1994-05-26
EP0673251A4 (sl) 1995-10-25
MX9307203A (es) 1994-07-29
CN1101914A (zh) 1995-04-26
EP0673251A1 (en) 1995-09-27
AU5671794A (en) 1994-06-08
EP0669932A4 (en) 1995-10-25
CN1101916A (zh) 1995-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2675418B2 (ja) 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
US5595996A (en) 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
NZ235000A (en) 7-(keto or hydroxy)-3,5-diene steroids and pharmaceutical compositions
IE65562B1 (en) 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase
SI9300601A (en) Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds
US5527806A (en) 17α and 17β substituted acyl 4 aza steroids
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
AP412A (en) 17a and 17B-Alkylketone-3-carboxyaromatic a ring steroidal compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.
JPH05194582A (ja) テストステロン５α−リダクターゼ抑制剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン
US5641877A (en) 17-α and 17-β substituted acyl-3-carboxy-3, 5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5618806A (en) 17α and 17β-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carbboxlic acid
JPH0586090A (ja) １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体
JPH0592989A (ja) テストステロン ５α−還元酵素阻害剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類
US5683995A (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
WO1994000121A1 (en) 17-acyl-4-aza-steroid-3-one as 5-alpha-reductase inhibitors
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
JPH08503474A (ja) １７‐アルファおよび１７‐ベータ置換アシル−３−カルボキシ−３，５−ジエンおよび５−アルファ−リダクターゼの阻害における使用
WO1995028413A1 (en) 17β-SUBSTITUTED 3-CARBOXY STEROIDS THAT INHIBIT 5-α-REDUCTASE