SI9011740A - Šumeči pripravki - Google Patents

Abstract

Šumeči iz delcev sestavljen biocidni, zlasti virucidni pripravek, ki vsebuje: vodotopen anorganski halid, močno sredstvo za oksidacijo, ki v vodni raztopini reagira s halidom, pri čemer nastanejo hipohalitni ioni, dovolj sulfaminske kisline, da deluje kot akceptor halogena, vodotopen karbonat ali bikarbonat in zadosten presežek sulfaminske kisline, da reagira v vodi s karbonatom/bikarbonatom pri čemer nastane ogljikov dioksid in tako pride do potrebnega penjenja.

Description

SUMEČI PRIPRAVKI

1. Področje izuma

Pričujoči izum se nanaša na biocidne, posebno na virucidne pripravke, in še zlasti na omenjene pripravke v obliki šumečih tablet.

2. Opis stanja tehnike

Hipokloriti v obliki tekočega natrijevega hipoklorita (tekočina za beljenje v gospodinjstvih) ali kalcijev hipoklorit (prašek za beljenje) in snovi kot triklorocianuma kislina in Chloramine T so že dolga leta v uporabi kot sredstva za beljenje in dezinfekcijo v gospodinjstvih, v industriji in v manjšem obsegu na farmah. Ti proizvodi so v prodaji kot praški in tekočine - v glavnem kot praški - in imajo pri uporabi pH v območju od 7 do

11. Vsi imajo pomanjkljivosti; tako so tekoči proizvodi korozivni in nestabilni, organske snovi pa jih z lahkoto inaktivirajo, tako da je njihova uporabnost in zanesljivost omejena, še zlasti pod pogoji, ki vladajo na farmah, kjer so prisotne velike količine organskih snovi. Praškasti produkti so bolj stabilni, vendar so mnogo manj reaktivni. Chloramine T na primer zahteva ekstremno visoke koncentracije, za doseganje sprejemljivega biocidnega učinka, na njegovo aktivnost pa pomembno vplivajo organske snovi.

Ker so ti produkti na voljo v alkalnih ali nevtralnih formulacijah, je njihova virucidna aktivnost zelo omejena. Danes na zdravstvenem področju, ki zadeva ljudi in živali velja, da je primarni cilj kateregakoli dezinfekcijskega sredstva inaktivacija virusnih delcev, ki so primarni povzročitelji pri ljudeh in živini, tej infekciji pa končno sledijo bakterijske infekcije. Za ta namen mora biti idealni oksidacijski sistem kisle narave, razredčitev za uporabo pa bi morala dati raztopino s pH okrog 2 do 3. Vendar vse hipokloritne raztopine v tem območju pH sproščajo plinast klor iz hipokloritnega izvora in zato doslej običajno ni bilo mogoče doseči teh izboljšanih mikrobiocidnih in zlasti virucidnih lastnosti.

Stanje tehnike, ki se ukvarja s pripravki, katerih cilj je priprava stabilnih kislih sistemov, je zelo obsežno, še zlasti je opisano v DuPontovem GB patentu št. 932,750. Vendar so formulacije pripravljene v skladu s tem patentom v praškastem stanju zelo nestabilne in sproščajo plinast klor tekom kratkega časa proizvodnje. Vzrok temu je zlasti uporaba visokih koncentracij natrijevega bisulfata in soli mineralnih kislin, ki se dodajajo z namenom doseganja željenega nivoja kislosti. Uporaba dodatka mineralnih kislin poleg uvedbe nestabilnosti v formulacijo povzroči tudi, daje formulacija zelo korozivna.

Drugi objavljen dokument je izumiteljev angleški patent št. GB 2,078,522, ki poskuša preseči pomanjkljivosti v DuPontovem patentu z uporabo minimalnega nivoja sulfaminske kisline kot akceptorja klora in z doseganjem željenega nivoja kislosti pri razredčenju z uporabo nereducirajoče organske kisline npr. jabolčne ali jantarjeve kisline ali alternativno kisle fosfatne soli v kombinaciji s sulfaminsko kislino kot kislega dodatka. Tako se dobi relativno stabilen praškast sistem, ki niti ne sprošča plinastega klora pri dolgotrajnem shranjevanju pri 37 °C, niti ne sprošča klora (kar se ugotovi po vonju ali z vizualno preiskavo) pri raztapljanju produkta v vodi v odobrenih ustreznih razredčenjih. Vendar lahko pride do sproščanja klora, če se produkt shrajuje v vlažnih pogojih ali, če se ne upošteva navodil in se pripravlja koncentrirane raztopine; dokument, ki skuša rešiti ta problem je prijaviteljev angleški patent št. GB 2,164,851, v katerem je hipoklorit nadomeščen z zmesjo anorganskega klorida in sredstva za oksidacijo, to je z zmesjo, ki v vodni raztopini sprošča hipokloritne ione. V prijaviteljevem patentu št. GB 2,187,098 je opisana nadaljnja izboljšana verzija, pri kateri izboljšavo predstavlja pazljiva kontrola količin raznih sestavin pripravka. Ta specifikacija opisuje suh, iz delcev sestavljen vodotopen biociden pripravek, ki vsebuje:

0.01 do 5 utežnih delov vodotopnega anorganskega halida;

do 60 utežnih delov sredstva za oksidacijo, ki v vodni raztopini reagira s halidom, da sprošča hipokloritne ione;

do 8 utežnih delov sulfaminske kisline;

do 20 utežnih delov nereducirajoče organske kisline; in do 30 utežnih delov brezvodnega fosfata alkalijske kovine;

in katerega pH 1 utežno % vodne raztopine je med 1.2 in 5.5.

Taki pripravki so se izkazali kot posebno uporabni, vendar obstajajo situacije, ko njihova fizikalna oblika - suh, iz delcev sestavljen (praškast) material ni tako ustrezna, kot bi lahko bila. Dobro je znan na primer pojav prašenja, pri katerem prašek povzroči primaren iritirajoč učinek, ki lahko povzroči poškodbo oči itd.

Zato je običajna praksa, da se praškasti pripravki proizvajajo v obliki tablet. To ima nekatere prednosti, na primer natančno umerjeno doziranje, izognitev prašenju, centralizirano lahko dispergiranje ter lahko kontrolo skladiščenja in uporabe. Glavna uporaba takšnih tablet je v bolnicah, ker je na medicinskem področju še zlasti velika potreba po natančno umerjenem doziranju.

Vendar je v relativno majhni velikosti tablete težko doseči koncentrirane visoke nivoje biocidne aktivnosti, potrebne za borbo proti vrstam širokospektralnih virusnih infekcij, ki se danes pojavljajo vsepovsod. Običajen način izdelave tablet je uporaba (na primer) citronske kisline in bikarbonata, da se doseže potrebno penjenje. To dobro funkcionira, vendar daje relativno veliko tableto. Za majhne živali, na primer perutnino, ni le težko, da jo direktno pogoltnejo, potreben je tudi mnogo daljši čas kot je željeno, da se raztopi, če jo bodisi dodamo piščancem v pitno vodo namesto dajo zmešajo z njihovo suho hrano ali pa jo znešamo direktno z njihovo suho hrano.

Uporaba (na primer) adipinske kisline povzroči hitrejše raztapljanje, vendar pušča neprijeten ostanek, ki ni sprejemljiv v na primer medicinskih situacijah.

Običajno je, da se v formulacijo vključijo reagenti, ki medsebojno reagirajo, ko tableto damo v vodo, pri čemer se sprošča plinasti ogljikov dioksid - pride do penjenja. Ta reakcija penjenja pomaga pri razgradnji tablete in pri solubilizaciji drugih sestavin tablete.

Tipični reagenti, ki jih izberemo v ta namen so natrijev bikarbonat in organska kislina, na primer citronska, adipinska ali vinska kislina. Vendar kadar uporabimo te organske kisline, pri reakciji nastale natrijeve soli - citrati, adipati ali tartrati- ki so soli šibkih kislin z močnimi bazami, delujejo kot pufri in stabilizirajo pH raztopine pri (predvsem) relativno visoki vrednosti in z ozirom na to ni mogoče dobiti raztopin, ki bi imele nizek pH, ki je kot je bilo zgoraj razloženo, virološko posebno pomemben.

Pričujoči izum omogoča proizvodnjo teh biocidnih preparatov z bistveno širokim spektrom v obliki tablet, ki po raztopitvi v vodi dajejo raztopino z nizkim pH, pri čemer se ne uporablja organska kislina (kot npr. citronska itd.) ampak namesto nje anorganska kislina sulfaminska kislina (ΝΗ^-ΞΟβΗ).

Kljub dejstvu, da je ta uporaba sulfaminske kisline v očitnem nasprotju s podukom predhodno omenjenih patentov, ki so zahtevali, da se mora količina sulfaminske kisline zmanjšati (tako da še deluje kot akceptor klora, vendar ne povzroča nestabilnosti suhega pripravka), smo presenetljivo ugotovili, da primerna presežna količina sulfaminske kisline skupaj s karbonatom ali bikarbonatom daje šumeč pripravek primeren za tabletiranje, ki pa ima še vedno željeno stabilnost z ozirom na sproščanje klora in biocidno aktivnost.

Povzetek izuma

Šumeč, iz delcev sestavljen biocidni in zlasti virucidni pripravek, ki ga je možno tabletirati in vsebuje vodotopen anorganski halid, močno sredstvo za oksidacijo, ki v vodni raztopini reagira s halidom, pri čemer se sprostijo hipohalitni ioni, zadosti sulfaminske kisline ki deluje kot akceptor halogena, vodotopni karbonat ali bikarbonat in zadosten presežek sulfaminske kisline, da v vodi reagira s karbonatom - bikarbonatom, pri čemer nastane ogljikov dioksid in s tem pride do potrebnega penjenja.

Podroben opis inventivnega koncepta

Prednosten anorganski halid je natrijev klorid s prednostnim količinskim razponom od 0.01 do 5 utežnih delov, zlasti od 0.2 do 2 utežnih delov, kadar je pripravek namenjen za raztapljanje v vodi, ki se uporablja v gospodinjstvih. Uporabljajo se seveda lahko tudi drugi halidi - na primer kalijev klorid, bromid ali jodid ali natrijev bromid ali jodid.

Ustrezno sredstvo za oksidacijo, ki se uporablja predvsem v količini od 25 do 60 utežnih delov, je persulfat ali peroksiftalat (zlasti kalijev monoperoksiftalat). Prednostno sredstvo za oksidacijo je komercialno dostopna trojna sol kalijevega persulfata, ki je približno predstavljena kot KHSC^-KHSO/pK^SC^ (v utežnem razmerju 45:25:30).

Druga sredstva za oksidacijo se lahko uporabljajo v količinah, ki so ekvivalentne glede na razpoložljivo oksidativno jakost. Oksidativna jakost tovrstnih produktov se običajno meri kot količina joda, ki se sprosti pri reakciji s kalijevim jodidom (določamo jo s titracijo sproščenega joda). Ta postopek je v stroki standarden in rezultate lahko izrazimo kot razpoložljiv hipohalit, halogen ali kisik ali enostavno kot oksidativno jakost.

Karbonat ali bikarbonat se ustrezno uporabljata v količini od 2 do 25 utežnih delov, izmed mnogih tipičnih karbonatov in bikarbonatov tipično zadošča zahtevam bikarbonat alkalijske kovine - natrijev bikarbonat.

Sulfaminska kislina se uporablja kot akceptor halogena in kot kislina, ki reagira s karbonatom / bikarbonatom, da nastane ogljikov dioksid. Kot akceptor halogena je zaželjeno 3 do 8 utežnih delov, medtem ko je za sproščanje ogljikovega dioksida zaželjeno še dodatnih 7 do 12 utežnih delov le-te (celotna količina tako znaša od 10 do 20 utežnih delov).

Da bi izboljšali lastnosti za tabletiranje lahko šumeči pripravek v skladu z izumom vsebuje vezalec, ki je sposoben rahlo vezati delce pri stiskanju v tabletirki. Količina uporabljenega vezalca je prednostno reda velikosti 0.5 do 2 utežna dela, primerni vezalci pa so natrijev stearat (milo iz maščobne kisline) in polioksietilen (poliglikol) ter zmesi obeh.

Razvidno bo, da v prednostnem aspektu izum zagotavlja suh, šumeč, iz delcev sestavljen vodotopni pripravek, ki vsebuje:

0.01 do 5 utežnih delov vodotopnega organskega halida;

do 60 utežnih delov sredstva za oksidacijo, ki v vodni raztopini reagira s halidom, pri čemer nastanejo hipohalitni ioni;

do 25 utežnih delov vodotopnega karbonata ah bikarbonata;

do 20 utežnih delov sulfaminske kisline; in vezalec;

pH 1 utežno % vodne raztopine pripravka pa je med 1.0 in 5.0, prednostno med 1.2 in 4.0.

Da bi izboljšali njegove različne druge lastnosti, lahko šumeči pripravek v skladu z izumom vsebuje Številne dodatne komponente, posebno brezvodni fosfat alkalijske kovine (prednostno od 10 do 30 utežnih delov), nereducirajočo organsko kislino (prednostno do 20 utežnih delov) in brezvodno površinsko aktivno snov (prednostno do 20 utežnih delov).

Fosfat alkalijske kovine je lahko natrijev heksametafosfat (znan tudi kot natrijev polifosfat). Drugi fosfati, ki jih lahko uporabimo za nadomestitev vsega ali dela natrijevega heksametafosfata vključujejo tetranatrijev pirofosfat in ustrezne kalijeve spojine.

Fosfati delujejo kot puferna in kelirajoča sredstva v kombinaciji z ravno pH krivuljo sulfaminske kisline in omogočajo, da je pripravek pri uporabi učinkovit v širokem območju pogojev - pripravek na primer lahko raztopimo v trdi vodi ne da bi škodljivo vplivali na njegove virucidne lastnosti.

Nereducirajočo organsko kislino lahko definiramo kot organsko kislino, ki ne reducira oksidativne jakosti 1% vodne raztopine testne zmesi sestavljene iz 50 utežnih delov trojne soli kalijevega persulfata, ki je omenjena zgoraj, 45 utežnih delov natrijevega klorida in 5 utežnih delov sulfaminske kisline (z dodatkom 20 utežnih delov testne kisline, ko pustimo stati trideset minut). Prednostne organske kisline so jabolčna in jantarjeva kislina.

Uporabi se lahko katerokoli površinsko aktivno snov, ki je kompatibilna s kislinami in sredstvi za oksidacijo, kot posebno učinkovita površinsko aktivna snov pa se je izkazal natrijev dodecilbenzen sulfonat. Druge primerne površinsko aktivne snovi vključujejo lauril eter sulfate, kondenzate etilen oksida/propilen oksida in alkil fenolov, poliglikolne etre maščobnih alkoholov, kondenzate maščobnih kislin in etilen oksida, poliglikolne etre alkil fenolov in etoksilate maščobnih alkoholov. Z vključitijo površinsko aktivne snovi v pripravek dosežemo pomembno prednost, zlasti pri visokih nivojih površinsko aktivne snovi, ki omogoča čiščenje in desinficiranje z eno samo operacijo.

Šumeči pripravki iz tega izuma so primerni za tabletiranje in lahko jih oblikujemo v tablete z uporabo katerekoli primerne tehnike tabletiranja. Tako jih lahko polnimo v matrice tabletirke, kjer jih stisnemo v obliko tablete. V principu je vse to običajno in na tem mestu ni treba ničesar dodati, razen da izum obsega tudi pripravke v obliki tablet.

Oblikovane tablete lahko damo v vodo, ko jih uporabimo in pri tem dobimo dezinficirajoč, biociden vodni pripravek zahtevane koncentracije, prednostno tik pred uporabo. Prisotnost fosfata v pripravku prispeva k podaljšanju koristne trajnosti vodnega pripravka in izboljša učinkovitost pripravka, ko ga raztopimo v trdi vodi (fosfat veže vse prisotne kovinske ione, ki bi lahko povzročili hiter razpad v raztopini prisotnih sredstev za oksidacijo).

Vodni pripravek ima širok biociden spekter. Čeprav potek razgradnje virusov ni poznan, se smatra, da se najprej razgradi lipoproteinska citoplazemska membrana ali zunanja lipidna zaščitna plast virusa, pri čemer se odkrije jedro, ki ga tvori RNA ali DNA. Sulfaminska kislina deluje kot akceptor klora, da obdrži nascentni klor v raztopini kot adicijski produkt s sulfaminsko kislino in tako prepreči razvijanje plinastega klora. Vzdrževanje nizke koncentracije klorida ali drugega halida pomaga pri preprečevanju razvijanja klora brez zmanjšanja baktericidne učinkovitosti pripravka.

V predhodno omenjenem patentu št. 2,187,098 so podane podrobnosti o virucidni aktivnosti pripravka iz tega patenta. Testi so pokazali, da vključitev karbonata ali bikarbonata, dodatne sulfaminske kisline in vezalca nima signifikantnega neugodnega učinka na baktericidno aktivnost.

Primer 1: Priprava šumečih virucidnih tablet

Stopnja A: Priprava virucidnega pripravka po zgoraj omenjenem patentu št, 2.187.098

Virucidni pripravek smo pripravili tako, da smo zmešali sledeče sestavine (količine so podane v utežnih delih):

Natrijev klorid 1.5

Kalijev persulfat (trojna sol) 50.0

Sulfaminska kislina 5.0

Jabolčna kislina 10.0

Natrijev heksametafosfat 18.5

Natrijev dodecilbenzen sulfonat 15.0

Kalijev persulfat trojna sol je tista, ki je bila predhodno omenjena. Ima minimalno 4.5% vsebnost aktivnega kisika. Natrijev heksametafosfat je znan tudi kot natrijev polifosfat in se uporablja v vprašeni ali granulirani obliki.

Pripravek smo pripravili tako, da smo najprej zmešali fosfat in sulfonat, nakar smo dodali persulfat in kisline ter končno natrijev klorid. 1 utežno % raztopina pripravka v deionizirani vodi ima pH 2.4.

Stopnja B: Priprava tablet

Sumečo formulacijo smo pripravili tako, da smo zmešali naslednje sestavine (količine so podane v gramih):

Zgoraj pripravljeni virucidni pripravek po predhodno omenjenem patentu 2,187,098 250

Natrijev bikarbonat 34

Sulfaminska kislina 31

Natrijev stearat 10

Polioksietilenglikol 23

Pripravek smo pripravbili kot suho praškasto zmes in jo nato oblikovali v 100 tablet z uporabo običajnih tehnik za tabletiranje. Natrijev stearat in polioksietilenglikol skupaj delujeta kot vezalec.

Ko tablete spustimo v vodo, pride do reakcije penjenja s sproščanjem ogljikovega dioksida. Penjenje in sproščanje plina pomagata pri razpadu in raztapljanju tablete.

Če tableto damo v zadostno količino vodovodne vode, da dobimo 1 utežno % raztopino pripravka, je pH raztopine 2.6.

Z namenom, da bi ugotovili virucidno aktivnost različnih pripravkov tega izuma, smo izvedli teste v skladu s standardnimi testnimi postopki Britanskega (GB) ministrstva za kmetijstvo, ribištvo in hrano (MAFF) in (GB) Inštituta za raziskavo virusov (AVRI). Ti testi so pokazali učinkovitost spojin proti sledečemu naslednjem širokem spektru virusov in virusnih infekcij. Tako so pri razredčenjih navedenih v spodnji tabeli pripravki iz Primera 1 povzročili log 4 zmanjšanje virusnega titra.

TABELA

Družina virusa	Virusna infekcija	Razredčenie
Adenoviridae	egg drop sindrom	1 : 100
Herpetoviridae	infektivni goveji rinotraheitis	1 :600
	Aujeszky-jeva bolezen	1 : 280
	mačji herpes	1 : 200
Iridoviridae	afriška prašičja mrzlica	1 : 200
Parvoviridae	pasji parvovirus	1 : 50
Poxviridae	psevdo norice (cowpox)	1 : 300
Coronaviridae	prenosljivi gastro-enteritis	1 : 450
	ptičji infektivni bronhitis	1 : 280
	pasji coronavirus	1 : 100
Orthomyxoviridae	ptičja influenca	1 : 320
Paramyxoviridae	Nevvcastelska bolezen	1 : 280

pasja kuga : 280

Picomaviridae	svinjska vezikulama bolezen	1 : 200
	boelzen stopal in ust	1 : 1300
Reoviridae	Gumboro (IBD)	1 : 250
Retroviridae	Maedi & Visna	1 :400
	AIDS	1 :200
Rhabdoviridae	steklina	1 : 280
Togaviridae	konjski arteritis	1 : 350

Ti rezultati so enaki kot tisti navedeni v zgoraj omenjenem patentu 2,187,098, kar kaže na to, da formulacija pripravka kot šumečega pripravka nima škodljivega učinka na njegovo baktericidno aktivnost.

Izvedli smo tudi teste za preizkus tako kratkotrajne kot tudi dolgotrajne stabilnosti tabletiranih suhih mešanih šumečih pripravkov. V teh testih smo vsak pripravek shranjevali pri 37 °C v zaprti posodi in periodično jemali vzorce. Navajamo tipične rezultate za pripravke iz zgornjih Primerov:

Čas oksidativna jakost izražena kot % razpoložljivega klora za pripravek iz Primera:

2_3

0	10.42
2	10.38
4	10.44
7	10.37
14	10.45
21	10.50
28	10.41

Razlike v procentu razpoložljivega klora so v območju pričakovane eksperimentalne napake in kažejo na odlično kratkotrajno stabilnost.

Claims (5)

1. Patentni zahtevki:

   1. Šumeč iz delcev sestavljen biocidni in zlasti virucidni pripravek, označen s tem, da vsebuje:

   vodotopen anorganski halid, močno sredstvo za oksidacijo, ki v vodni raztopini reagira s halidom, pri čemer nastanejo hipohalitni ioni, dovolj sulfaminske kisline, da deluje kot akceptor halogena, vodotopen karbonat ali bikarbonat in zadosten presežek sulfaminske kisline, da reagira v vodi s karbonatom / bikarbonatom pri čemer nastane ogljikov dioksid in tako pride do potrebnega penjenja.
2. 2. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje:

   0.01 do 5 utežnih delov vodotopnega anorganskega halida;

   25 do 60 utežnih delov močnega sredstva za oksidacijo, ki v vodni raztopini reagira s halidom, pri čemer nastanejo hipohalitni ioni;

   5 do 25 utežnih delov vodotopnega karbonata ali bikarbonata;

   10 do 20 utežnih delov sulfaminske kisline; in vezalec;

   in je pH 1 utežno % vodne raztopine pripravka med 1.0 in 5.0, prednostno med 1.2 in 4.0.
3. 3. Pripravek po zahtevku 1 ali po zahtevku 2, označen s tem, da je anorganski halid natrijev klorid prisoten v količinah od 0.1 do 5 utežnih delov.
4. 4. Pripravek po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označen s tem, da vsebuje še brezvodni fosfat alkalijske kovine (prednostno od 10 do 30 utežnih delov), nereducirajočo organsko kislino (prednostno do 20 utežnih delov) in brezvodno površinsko aktivno snov (prednostno do 20 utežnih delov).
5. 5. Šumeči biocidni pripravek kot je predhodno opisan v Primeru 1, označen s tem, da gaje možno tabletirati.