SI9010607A

SI9010607A - Pharmacologically active cns compounds

Info

Publication number: SI9010607A
Application number: SI9010607A
Authority: SI
Inventors: Alistair Ainslie Miller; Malcolm Stuart Nobbs; Richard Martin Hyde; Michael John Leach
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1990-03-28
Publication date: 1997-06-30
Also published as: HRP940540A2; YU47557B; GB8908561D0; CZ287351B6; YU60790A; SI9010607B; HRP940540B1

Description

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

Farmakološko aktivne CNS spojine

Predloženi izum se nanaša na razred pirimidinskih spojin, ki so uporabne za zdravljenje bolezni in motenj centralnega živčnega sistema (CNS = central nervous system), kot je poškodba zaradi cerebralne ishemije, na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo, na njihovo uporabo v zdravljenju takšnih bolezni in na postopke za njihovo pripravo.

Glutamat je ekscitativna aminokislina, ki deluje kot nevrotransmiter. Seveda pa, kadar je njegova zunajcelična koncentracija zadovoljujoče visoka, glutamat deluje kot močan nevrotoksin, ki lahko ubije nevrone v centralnem živčnem sistemu. (Rothman & Oliney (1986) Prog. Brain Res., 63, 69). Nevrotoksični učinek glutamata je vpleten v večje število motenj in bolezenskih stanj centralnega živčnega sistema, vključno s cerebralno ishemsko poškodbo, epilepsijo in kroničnimi degenerativnimi motnjami, kot so Alzheimerjeva bolezen, motnje motornega sistema in Huntingtonova koria, (Meldrum Clinical Science (1985) 68 113-122). Nadalje je glutamat vpleten v druge nevrološke motnje, kot so manična depresija, depresija, shizofrenija, nevrološki sindrom visokega tlaka, kronična bolečina, trigeminalna nevralgija in migrena.

V evropski patentni prijavi št. 21121 je opisana skupina 3,5-diamino-6-(substituirani fenil)-l,2,4-triazinov, ki so aktivni v zdravljenju motenj CNS, npr. v zdravljenju epilepsije. Prikazano je, da ena opisana spojina v tej prijavi, 3,5-diamino-6-(2,3diklorofenil)-l,2,4-triazin, (lamotrigin), inhibira sproščanje ekscitativnih aminokislin, glutamata in asparaginata, (Leach et al, New anticonvulsant drugs, Ed. Meldrum and Porter 165-177,1987).

Tukajšnji izumitelji so odkrili, da vrsta substituiranih pirimidinskih spojin, kot so definirane s formulo I, tvori močne inhibitorje sproščanja glutamata; te spojine so

- 2uporabne za zdravljenje zgoraj omenjenih motenj in bolezenskih stanj centralnega živčnega sistema. Pirimidinske spojine s formulo I so prav tako inhibitorji sproščanja asparaginata.

Tako je v prvem vidiku predloženega izuma zagotovljena uporaba spojine s formulo I ali njene adicijske soli s kislino v proizvodnji zdravila za zdravljenje ali preprečevanje poškodb ali bolezni CNS sesalcev

pri čemer sta v formuli I

Rj in R₂ enaka ali različna in sta izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, hidroksi, alkoksi, alkil, alkiltio in skupino NRH¹¹, kjer sta R¹ in R¹¹ enaka ali različna in sta izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, alkil, aril in arilalkil ali skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita ciklični obroč, ki je v danem primeru substituiran z eno ali več alkilnimi skupinami in v danem primeru vsebuje nadaljnji heteroatom;

je R₃ vodik, alkil, kije v danem primeru substituiran z enim ali več halo radikali, ali je amino, alkilamino, dialkilamino, ciano, nitro, halo, karbamoil, hidroksi, karboksi, alkoksi, alkiltio, alkiltioalkil, S(O)_nalkil, di(alkiloksi)alkil, -C(R):NOH ali -COR ali -CO₂R, kjer je R vodik ali alkil ali skupina CH₂X, kjer je X hidroksi, alkoksi, ariloksi, arlalkiloksi, halo, ciano, -NRH¹¹, kjer sta R¹ in R¹¹, kot je definirano zgoraj, S(O) alkil, kjer je n 1 ali 2, ali SC^NRH¹¹;

vsak od R₄ do R_g je enak ali različen in vsak je izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, alkil, perhaloalkil, ciano, karbamoil, karboksi, COR, nitro, amino, alkilsulfonilamino, alkoksi, S(O)_n-alkil, kjer je n 1 ali 2, ali SO^RH¹¹; ali sta R₄ in R_s, ali R_s in R_f> skupaj skupina -CH = CH-CH = CH- ali skupina -CH₂-CH,-CH₉-CH₂-, pri čemer sta v tem primeru oba R_? in R_$ vodik;

in je v danem primeru eden od dušikovih atomov v pirimidinskem obroču lahko N alkiliran ali je lahko v danem primeru N oksid;

pri čemer imajo predhodne alkilne skupine ali deli alkil-vsebujočih skupin 1 do 6 ogljikovih atomov, in imajo arilne skupine ali arilni deli aril-vsebujočih skupin 6 do 10 atomov ogljika.

Določene spojine s formulo I so kiralne in jasno je, da v teh primerih formula I obsega tako racemno zmes, kot posamezne enantiomere takšnih spojin. Prav tako bo jasno, da lahko, kadar je eden ali več izmed R_p R₂ in R₃ hidroksi, obstajajo tudi v svoji tavtomerni obliki.

Prednostni razred spojin s formulo I, ki so močni inhibitorji glutamata, so tiste, v katerih je eden od R₃ in R₂ amino in je drugi izbran iz skupine, ki vsebuje amino, hidroksi, halo, morfolino, piperazinil, N-alkil-piperazinil, Ν,Ν-dialkilamino, N-alkilamino ali alkiltio;

R₃ je alkil, ki je v danem primeru substituiran z enim ali več alkilnimi radikali, ali je alkil, alkiltio, vodik, hidroksi, alkoksi, halo, karboksi, karbamoil ali skupina CH₂X, kjer je X hidroksi, fenoksi benziloksi, alkoksi ali alkiltio;

je eden od R₄ in R₅ halo in je drugi izbran iz skupine, ki vsebuje halo ali vodik;

je R₆ halo, vodik, nitro ali amino;

je R_? vodik, halo, ciano, alkiltio, SO₂NR¹R¹¹ alkil, nitro, amino ali metansulfonamido; in je R_g vodik ali halo.

V predloženem izumu je Rj prednostno hidroksi, amino, N-alkilamino, Ν,Ν-dialkilamino, morfolino, piperazinil, N-alkilpiperazinil;

je R₂ prednostno kloro, amino, Ν,Ν-dialkilamino ali piperidino;

je R₃ prednostno vodik, alkil, metoksimetil, trifluorometil, benziloksimetil, fenoksimetil ali metiltiometil;

so R₄ do R_g prednostno izbrani iz skupine, ki vsebuje vodik in kloro. Prednostno vsebujejo alkilne skupine od 1 do 4 atome ogljika.

V formuli I je primerno vsaj eden od Rj in R₂ amino, in je drugi amino, piperazinil ali N-metilpiperazinil, N-alkilamino, Ν,Ν-dialkilamino; in je R₃ vodik, metil, trifluorometil ali metoksimetil.

Prednostna lastnost formule I je, da sta dva od R₄, R₅ in R₇ kloro, zlasti prednostno je, da so vsi R₄, R₅ in R_? kloro. Takšne spojine so zelo močni inhibitorji sproščanja glutamata. Prednostni primeri skupine NR^¹¹ so amino, N-metilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, piperazinil, N-metilpiperazinil, piperidinil in morfolino.

Posebno prednosten razred spojin znotraj formule I so tiste, v katerih je:

R_x izbran iz skupine, ki vsebuje amino, piperazinil, N-metilpiperazinil, N-morfolino, Ν,Ν-dimetilamino in N-etilamino;

jeR₂ amino;

je R₃ izbran iz skupine, ki vsebuje trifluorometil, vodik, metil, benziloksimetil, metoksimetil in metiltiometil;

je R₄ kloro; in je vsaj eden od R₅, R₆ in R_? kloro in je ostanek izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, kloro in nitro; in jeR_g vodik;

ali sta R₄ in R_g oba vodik, sta R₅ in R_? oba kloro in je R₆ izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, kloro in nitro.

Predloženi izum prav tako zagotavlja podrazred spojin s formulo I, ki, medtem ko so močni inhibitorji sproščanja glutamata, kažejo le slabe (t.j. imajo IC₅₀ manjši od 20 ju,m) ali nepomembne inhibitome učinke za encim dehidrofolat reduktazo. Potemtakem so v prednostni izvedbi predloženega izuma zagotovljene spojine s formulo I, v kateri so Rj do R_g kot je tu definirano predhodno, pod pogojem, da kadar je R₇ halo, potem je

R₃ vodik, perhaloalkil, metil ali metoksimetil in/ali jeR₆ nitro in/ali je Rj N-alkilpiperazinil, morfolino, Ν,Ν-dimetilamino, piperazinil ali N-etilamino;

ali pod pogojem, da kadar je

R₆ kloro, potem je

R₄ halo in je R₃ vodik, perhaloalkil, metoksimetil, metil ali halo in/ali je R_tN-metilpiperazinil, piperazinil, morfolino ali Ν,Ν-dimetilamino ali N-etilamino.

Spojine s formulo I lahko uporabljamo za zdravljenje in profilakso akutnih in kroničnih motenj centralnega živčnega sistema sesalcev. Akutno stanje obsega cerebralno ishemijo, ki lahko nastane zaradi različnih vzrokov, ki vključujejo kap, zaustavitev srca, by-pass operacijo, neonatalno anoksijo in hipoglikemijo; in prav tako fizično poškodbo ali travmo hrbteničnega mozga ali možgan. Kronične nevrodegenerativne motnje, ki jih lahko zdravimo, vključujejo Alzheimerjevo bolezen, Huntingtonovo korio, olivopontocerebralno atrofijo, motnje motornega sistema. Druga nevrološka stanja, ki jih lahko zdravimo s spojino s formulo I, vključujejo depresijo, manično depresijo, shizofrenijo, kronično bolečino, epilepsijo, trigeminalno nevralgijo in migreno.

V nadaljnjem vidiku predloženi izum zagotavlja postopek za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalcev, vključno človeka, ki obsega dajanje sesalcu netoksične učinkovite količine spojine s formulo I ali njene kislinske adicijske soli.

Predloženi izum zlasti zagotavlja postopek za zdravljenje sesalca, ki je predisponiran za ali ima nevrotoksične zunajcelične nivoje glutamata centralnega živčnega sistema, ki obsega dajanje sesalcu netoksične učinkovite količine spojine s formulo I ali njene kislinske adicijske soli.

Znano je, da imajo določeni fenilpirimidini iz predloženega izuma antimalarično aktivnost. Glej npr. Brit. J. Pharmacol. 6, 185-200 (1951); JACS, 73, 3763-70, (1951). Drugi fenilpirimidini so znani iz Chem. Biol. Pteridines, 463-468, (1982) in Pharmacotherap. Budesinsky, str. 129-141 (1963), ed. Oldrich Hanc.

Vsekakor so določene spojine predloženega izuma nove in potemtakem predloženi izum zagotavlja spojino s formulo I ali njeno kislinsko adicijsko sol, kjer so R_t do R_gkot je tu definirano predhodno, pod pogojem, da je vsaj eden od R₄ do R_g različen od vodika in nadalje pod pogojem, da kadar sta Rj in R₂ oba amino, ali kadar je R₄hidroksi in je R₂ amino, in je R₃ alkil ali vodik in je R_? vodik, potem sta R₄ in R₅ oba halo.

Druge nove spojine predloženega izuma so tiste, v katerih so R_t do R₃ in R_g, kot je tu definirano predhodno in se eden od R₄ ali R₅ razlikuje od vodika in je R_? halo, alkil, perhaloalkil, ciano, nitro, amino, alkiltio, S(O)_n-alkil ali SOjNR^¹¹.

Tretji razred novih spojin iz predloženega izuma so tiste spojine s formulo I, v katerih je R_J morfolino, piperazinil, N-alkilpiperazinil, Ν,Ν-dialkilamino, N-alkilamino ali alkiltio in so R₂ do R_g kot je tu definirano predhodno.

Četrti razred novih spojin iz predloženega izuma so tiste spojine s formulo I, kjer sta R₄ in R₂ kot je tu definirano predhodno;

in je R₃ alkoksi, alkiltio ali alkil, kije substituiran z enim ali več halo radikali, ali je to skupina CH₂X, kjer je X alkiltio, ariloksi, arilalkiloksi, alkiloksi ali hidroksi;

so R₄ do R₆ enaki ali različni in je vsak izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, perhaloalkil, nitro, amino ali alkiltio;

je R_? halo, alkil, perhaloalkil, ciano, nitro, amino ali skupina SO₂N(Rⁿⁱ), kjer je R¹¹¹alkil; in jeR_g vodik ali halo.

Peti razred novih spojin predloženega izuma so tiste spojine s formulo I, kjer so R_tin R₂ in R₄ do R_g kot je tu definirano predhodno in je R³ alkoksi, ariloksi, arilalkiloksi ali alkiltio.

Prednostne nove spojine predloženega izuma vključujejo naslednje, pri čemer se številke nanašajo na primere, ki se pojavljajo v kasnejšem besedilu:

Primer št.

1. 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

2. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metoksimetilpirimidin

3. 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-pirimidin

4. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

5. 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklorofenil)pirimidin

6. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metilpirimidin

7. 4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

8. 4-ammo-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

9. 4-amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

10. 4-amino-2-N₁N-dimetilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

11. 4-amino-6-metil-2-(4-meitlpiperazin-l-il);5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

14. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-trilluorometilpirimidin

15. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metilpirimidin

16. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metoksimetilpirimidin

25. 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-triflourometilpirimidin

26. 6-benziloskimetil-2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

27. 2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

28. 2,4-diamino-5-(2,5-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

29. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

36. 4-amino-5-(3,5-diklorofenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin 58. 4-amino-2-N-etilamino-5-(2,5-diklorofenil)pirimidin 79. 4-amino-2-N-metilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin ali njihova kislinska adicijska sol.

Primerne kislinske adicijske soli spojine s formulo I vključujejo tiste, ki se tvorijo z organskimi ali anorganskimi kislinami. Takšne kislinske adicijske soli bodo normalno farmacevtsko sprejemljive. Tako prednostne soli vključujejo tiste, ki se tvorijo iz klorovodikove, bromovodikove, žveplove, citronske, vinske, fosforne, mlečne, pirogrozdne, ocetne, jantarne, oksalne, fumarne, maleinske, oksalocetne, metansul8 fonske, etansulfonske, p-toluensulfonske, benzensulfonske in izetionske kisline. Te soli lahko pripravimo z reakcijo spojine v obliki proste baze z ustrezno kislino.

Čeprav je možno, da spojine s formulo I dajemo kot surovo kemikalijo, je želeno, da jih formuliramo kot farmacevtsko formulacijo. Formulacije iz predloženega izuma obsegajo novo spojino s formulo I, kot je definirana zgoraj, ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci za te snovi in, v danem primeru, z drugimi terapevtskimi sestavinami. Nosilec(i) mora(jo) biti sprejemljiv(i) v smislu, da so kompatibilni z drugimi sestavinami formulacije in da niso škodljivi za njihovega prejemnika.

Formulacije vključujejo tiste, ki so primerne za oralno, parenteralno (vključno subkutano, intradermalno, intramuskularno in intravenozno), rektalno in lokalno (vključno dermalno, bukalno in sublingualno) dajanje, čeprav je najprimernejši način lahko odvisen, npr. od stanja in motnje pacienta. Formulacije lahko primerno formuliramo v obliki dozirne enote in pripravimo jih lahko s katerimkoli od dobro znanih postopkov iz farmacije. Vsi postopki vključujejo fazo privedbe v povezavo spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli (aktivne sestavine) z nosilcem, ki tvori eno ali več pomožnih sestavin. V glavnem pripravimo formulacije z enkratno in homogeno privedbo v povezavo aktivne sestavine s tekočimi nosilci ali fino porazdeljenimi trdnimi nosilci ali z obemi in nato, če je potrebno, z oblikovanjem produkta v želeno formulacijo.

Tableto lahko naredimo s stiskanjem ali kalupljenjem, v danem primeru z eno ali več pomožnimi sestavinami. Stisnjene tablete lahko pripravimo s stiskanjem aktivne sestavine v takšni prosto tekoči obliki, kot je prah ali granule, ki je v danem primeru zmešana z nekim vezivnim sredstvom, mazivom inertnim razredčilom, mazivnim sredstvom, površinsko aktivnim sredstvom ali sredstvom za dispergiranje, v nekem primernem stroju. Kalupljene tablete lahko pripravimo s kalupljenjem zmesi uprašene omočene spojine z nekim inertnim tekočim razredčilom v nekem primernem stroju. Tablete lahko v danem primeru prevlečemo ali izmerimo in lahko jih formuliramo tako, da zagotovimo zagotovimo počasno in nadzorovano sproščanje aktivne sestavine iz njih.

Formulacije za parenteralno dajanje vključujejo vodne in nevodne sterilne raztopine za injekcije, ki lahko vsebujejo antioksidante, pufre, bakteriostate in topljence, ki naredijo formulacijo izotonično glede na kri nameravanega pacienta; in vodne in nevodne sterilne suspenzije, ki lahko vključujejo sredstva za suspendiranje in sredstva za zgoščevanje. Formulacije lahko formuliramo v dozirno enoto ali v večdozirne vsebnike, npr. zataljene ampule in fiole, in skladiščimo jih lahko liofiliziranem stanju, ki zahteva samo dodajanje sterilnega tekočega nosilca, npr. vode za injekcije, neposredno pred uporabo. Raztopine in suspenzije za injekcije lahko pripravimo v kateremkoli trenutku iz sterilnih praškov, granul in tablet predhodno opisane vrste.

Formulacije za rektalno dajanje lahko formuliramo kot svečke z običajnimi nosilci, kot sta kakavovo maslo ali polietilenglikol.

Formulacije za lokalno dajanje v usta, npr. bukalno ali sublingualno, vključujejo pastile, ki obsegajo aktivno sestavino v aromatizirani osnovi, kot so saharoza in akacija ali tragakant, in pastile, ki obsegajo aktivno sestavino v takšni osnovi, kot sta želatina in glicerin ali saharoza in akacija.

Prednostne enotske dozirne formulacije so tiste, ki vsebujejo učinkovito dozo aktivne sestavine, kot je ponazorjena predhodno ali njen ustrezni del.

Biti mora jasno, da lahko formulacije v smislu izuma poleg sestavin, ki so tu posebej omenjene, vključujejo tudi druga konvencionalna sredstva iz tehnike, odvisno od tipa zadevne formulacije, npr. tiste, ki so primerne za oralno dajanje, lahko vključujejo aromatizima sredstva.

Tablete ali druge oblike za formuliranje, ki so zagotovljene kot posamezne enote, lahko vsebujejo količino spojine s formulo I, ki je učinkovita v takšni dozi ali večkratni zmnožek le-te, npr. enote, ki vsebujejo 5 mg do 500 mg, običajno okoli 10 mg do 250 mg.

Spojine s formulo I prednostno uporabljamo za zdravljenje motenj ali bolezni CNS z oralnim dajanjem ali injiciranjem (intraperitonealnim ali subkutanim). Natančno količino spojine, ki se daje pacientu, določi zdravnik. Vendar pa bo uporabljena doza odvisna od večjega števila faktorjev, ki vključujejo starost in spol pacienta, natančno motnjo, ki jo zdravimo in njeno resnost. Tako bo npr., kadar zdravimo pacienta z epilepsijo, dozirni interval verjetno znatno nižji kot takrat, kadar zdravimo pacienta po kapi, da ublažimo cerebralno ishemsko poškodbo. Prav tako bo način dajanja verjetno variiral od stanja in njegove resnosti.

Spojine s formulo I lahko dajemo oralno ali z injekcijo v dozi od 0,1 do 30 mg/kg dnevno. Dozirni interval za odrasle ljudi je v glavnem od 8 do 2400 mg/dan in prednostno 35 do 1050 mg/dan. Ker so določene spojine s formulo I dolgo-delujoče, je lahko primerno, da dajemo začetno dozo 70 do 2400 mg prvi dan, in nato nižjo dozo 20 do 1200 mg kasnejše dni.

Primeri takšnih dolgo-delujočih spojin so:

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin;

4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-pirimidin; in

4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-pirimidin.

Dolgo-delujoče spojine so na klinikah primerne zato, ker je rokovanje z njimi lažje. V kronični situaciji jih lahko dajemo brez infuzije in obstaja minimum neposredne zdravniške intervencije; prav tako je v akutnih pogojih pacient ohrabren z minimiranjem dnevnega doziranja. Nasprotno pa kratko delujoče spojine, kot je:

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metoksimetilpirimidin omogočajo kliničnemu zdravniku, da kontrolira farmakološki učinek spojine z veliko natančnostjo, saj se bodo takšne spojine hitro eliminirale iz centralnega živčnega sistema (CNS).

Spojine predloženega izuma lahko pripravimo na način, ki je znan iz tehnike za analogne spojine (npr., JACS vol 73 (1951) 3763-70).

Predloženi izum prav tako zagotavlja postopek za pridobivanje spojine s formulo I ali njene kislinske adicijske soli, ki obsega reakcijo spojine s formulo II:

f?₅ lo i f, «3

II v kateri so R₃ do R_g, kot je tu definirano predhodno, je L odhodna skupina in je Y ciano ali karboksi, karbonil ali alkoksikarbonil, s spojino ali njeno soljo s formulo III:

NH

H₂N - C - R₁ IH v kateri je Rj kot je tu definirano, in izolacijo spojine s formulo I v obliki proste baze ali njene kislinske adicijske soli, in v danem primeru, pretvorbo baze v njeno kislinsko adicijsko sol ali v drugo kislinsko adicijsko sol, ali v drugo spojino s formulo I ali njeno kislinsko adicijsko sol.

Jasno bo, da določene spojine s formulo III, npr. v katerih je Rj hidroksi, obstajajo v ustrezni tavtomemi obliki (npr. kot karbamid).

Kot primeri notranje konverzije spojin s formulo I, kadar je v produktu gornjega postopka eden od R_p R₂ ali R₃ hidroksi, lahko spojino halogeniramo, npr. z uporabo Wilsmeier-Haackovega reagenta ali fosforjevega oksiklorida (POC1₃), v ustrezno halo spojino. To spojino lahko nadalje prevedemo v spojino s formulo I, v kateri je Rj, R₂ ali R₃ alkiltio, z reakcijo z ustreznim alkiltiolatom ali z ustrezno amino spojino (Rj, R₂ ali R₃ je NR^¹¹) z reakcijo z ustrezno amino spojino v nekem takšnem ustreznem topilu, kot je alkanol, npr. etanol, ali jo prevedemo v spojino, v kateri je Rj, R₂ ali R₃ alkoksi, z reakcijo z ustreznim alkoksidom.

Če je potrebno, da izdelamo spojino s formulo I, v kateri je eden od R₄ do R_g nitro, lahko to naredimo iz ustrezne spojine s formulo I, kjer je eden od R₄ do R_g vodik, z uporabo standardnih pogojev za nitriranje, npr. žveplene kisline in kalijevega nitrata, in nato nadalje prevedemo s standardnim reducirnim sredstvom v ustrezno amino spojino, npr. z uporabo PtO₂, AcOH, H₂.

Jasno bo, da lahko amino ali halo spojine nadalje prevedemo v R₄ do R_g, kot je definirano tukaj, s standardno notranjo konverzijo, npr. preko diazonijevih soli. Kadar je R₃ alkil, lahko le-tega prevedemo v perhaloalkil ali halogenirano alkilno skupino z reakcijo z ustreznim halogenom ali N-halosukcinimidom (NXS) v nekem takšnem primernem topilu, kot je ocetna kislina.

Spojine, v katerih je R₃ CH(OEt)₂, lahko prevedemo v ustrezen aldehid s hidrolizo z razredčeno(nimi) kislino(ami) in nato z redukcijo v ustrezen alkohol s standardnim reducirnim sredstvom (npr. natrijevim borohidridom NaBH₄), ali ga prevedemo v ustrezen oksim (hidroksilamin hidroklorid v etanolu), ki ga nato lahko prevedemo v ustrezno ciano spojino z uporabo npr. trifluoroacetanhidrida (TFAA) in nato v ustrezno amido spojino z uporabo koncentrirane žveplene kisline. Alternativno lahko aldehid oksidiramo s KMnO₄ (kalijevim permanganatom), tako da dobimo ustrezno kislino, ki jo zopet lahko presnovimo z alkoholom, tako da dobimo ustrezen ester.

Kadar je v produktu gornjega postopka R₃ skupina CH₂OR, kjer je R alkil ali arilalkil, lahko produkt prevedemo v CH₂X z reakcijo z ΗΧ (X = halo) v npr. ocetni kislini in le-tega lahko nadalje prevedemo v ustrezno ciano spojino, npr. z obdelavo z natrijevim cianidom in DMF ali v fluorometil z obdelavo z npr. cezijevim fluoridom (CsF) ali v skupino CH^R¹¹ z reakcijo z ustreznim aminom. Alternativno lahko skupino CH₂OR dealkiliramo, tako da dobimo ustrezen alkohol, npr. z Me₃SiJ in letega nadalje prevedemo v fluorometil z dietilaminožveplovim trifluoridom (DAST).

Kadar R₃ do R_g vsebujejo alkiltio skupino, lahko le-to oksidiramo v ustrezen sulfoksid in sulfolon z uporabo, npr. MCPBA (metakloroperbenzojske kisline).

Jasno bo, da lahko izvedemo druge notranje konverzije, kot zahtevajo strokovnjaki v stroki, z uporabo standardnih metologij.

Primeri primernih odhodnih skupin (L) vključujejo R₁₄ alkoksi, halo, NR^xRⁿ, kot je definirano tukaj, npr. anilino, morfolino, Cb4 alkilamino, benzilamino ali alkiltio. Prednostno je v formuli III Rj hidroksi, alkoksi, alkiltio ali skupina NR^¹¹, kot je tukaj definirano. Primerno je R4 amino, alkilamino, dialkilamino, piperazinil ali N-metilpiperazinil.

Prednostno reakcijo spojine s formulo I in II izvedemo v nevodnem topilu, npr. nekem alkanolu, npr. etanolu pri zvišanih temperaturah (npr. med 50 in 110°C) v neki bazi, prednostno nekem alkanoksidu, prednostno pod refluksom z uporabo natrijevega etoksida kot baze.

Alternativno lahko spojino s formulo I ali njeno kislinsko adicijsko sol pripravimo tudi z reakcijo spojine s formulo III s spojino s formulo IV:

O

IV v kateri so R₃ do R_g in Y, kot je tu definirano. Reakcijo prednostno izvedemo v nekem nevodnem topilu, npr. alkanolih, kot je etanol, in pri povišanih temperaturah, prednostno pod refluksom.

Spojine s formulo IV lahko pripravimo z znanimi postopki iz tehnike (JACS, 1951, 73, 3763-3770).

Spojine s formulo II lahko pripravimo z znanimi postopki iz tehnike (JACS zgoraj), npr. z reakcijo spojine s formulo IV z diazometanom ali z alkilortoestri (JACS, 1952, 74,1310-1313) ali s kondenzacijo z aminom.

V formuli III, kadar je R¹ piperazinil ali alkilpiperazinil, lahko le-te pripravimo s standardnimi postopki, npr. z reakcijo znane spojine s formulo II, kjer je R¹ alkiltio z ustreznim aminom, npr. N-metilpiperazinom. To reakcijo prednostno izvedemo pri sobni temperaturi v vodi.

Spojine s formulo I lahko prav tako pripravimo z reakcijo spojine s formulo V:

O

O v kateri sta Y in R₃, kot je definirano predhodno in sta R₁₀ in R_n alkil ali skupaj tvorita skupino (CR₂)_n, kjer je n 2 do 4 in je R H ali alkil, s spojino s formulo III. Najbolj prednostno je Rj amino, piperazinil ali metilpiperazinil. Prednostno reakcijo izvedemo v nekem nevodnem topilu, npr. etanolu, pod refluksom ob uporabi natrijevega etoksida kot baze.

Spojine s formulo I lahko pripravimo tudi iz ustreznega dihidropirimidina z uporabo standardnih pogojev za dehidrogeniranje (npr. JCS, 1956,1019).

Takšen dihidropirimidin lahko izdelamo z reakcijo spojine s formulo II, kjer so R₃ do R_g kot je definirano in je L vodik, s spojino s formulo III.

V primerih iz izuma, ki so prikazani nižje, so uporabljene kemijske in druge okrajšave standardne v tehniki in imajo naslednje pomene:

NaBH₄	natrijev borohidrid
CHCLj	kloroform
NaHCO₃	natrijev bikarbonat
MgSO₄	magnezijev sulfat
PBr₃	fosforjev tribromid
DMF	dimetilformamid
KCN	kalijev cianid
Et₃°	dietileter
NaOEt	natrijev etoksid
EtOH	etanol
^04	žveplena kislina
AcOH	ocetna kislina
MeOH	metanol
n₂	dušik
HC1	klorovodikova kislina
NaOH	natrijev hidroksid
SiO₂	silicijev dioksid
DMSO	dimetilsulfoksid
Na	natrij
DME	dimetoksietan
MeJ	metiljodid (jodometan)
EtOAc	etilacetat

ch₂ci₂

Et₃N

MeNH₂

NH₄OH

SOC1₂

THF:

NaH

CCL

DHFR

PtO₂

NXS:

\

TFAA

CsF

Me₃SiJ

DAST

MCPBA

AIBN diklorometan trietilamin metilamin amonijev hidroksid tionil klorid tetrahidrofuran natrijev hidrid ogljikov tetraklorid dihidrofolat reduktaza platinov oksid (Adamsov katalizator)

N-halo-sukcinimid halogen trifluoroacetanhidrid cezijev fluorid trimetilsililjodid dietilaminožveplov trifluorid metakloroperbenzojska kislina α,α’-azoizobutironitril (2,2’-azobis(2-metilpropionitril)

Primer 1

Pridobivanje 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluormetilpirimidina

1. Pridobivanje N-metilpiperazinoformamidin hidrojodida

Tiokarbamid (10,8 g) raztopimo v acetonu (250 ml) pri 50°C. Dodamo jodometan (10 ml) in reakcijo mešamo pri 50°C 4 h. Po ohlajanju raztopino razredčimo z etrom (1 liter) in metiljodidno sol filtriramo, speremo z etrom in posušimo v vakuumu, 29,2 g, 113-115°C. Metiljodidno sol (5 g) raztopimo v vodi (30 ml) in dodamo N-metilpiperazin. Raztopino mešamo, prepihavamo z dušikom pri sobni temperaturi 24 h. Raztopino koncentriramo v vakuumu, 4,98 g, tal.230-242°C.

2. Pridobivanje 2,3,5-triklorobenzilalkohola

K raztopini 2,3,5-triklorobenzilaldehida (Aldrich, 50 g) v etanolu (1,0 1) pri sobni temperaturi dodamo NaBH₄ (7,00 g) in dobljeno zmes mešamo 3,5 h. Reakcijo prekinemo z vodo in topilo uparimo v vakuumu pred porazdelitvijo ostanka med CHC1₃ in nasičeno raztopino NaHCO₃. Organsko fazo speremo s slanico, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo v vakuumu, da ostane bela trdna snov. 43,00 g, tal. 90-93°C.

3. Pridobivanje 2,3,5-triklorobenzilbromida

K raztopini alkohola v benzenu (400 ml) dodamo PBr₃ (126,58 g) pod dušikom in zmes mešamo na 55-60°C 3,5 h. Po ohlajanju zmes vlijemo na zdrobljen led (2 1) in odloči se benzenski sloj. Vodno fazo speremo z benzenom (x 3) in združene benzenske ekstrakte speremo z nasičeno raztopino NaHCO₃ in vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo odparimo, da ostane rjavkasta tekočina, ki se ob stanju strjuje, 37,53 g, tal. 40-42°C.

4. Pridobivanje 2,3,5-triklorofenilacetonitrila

Bromid suspendiramo v DMF (130 ml)/voda (86,67 ml) pri 0°C in po deležih dodamo KCN (12,99 g). Po mešanju 3 h na 30-35°C suspenzijo razredčimo z vodo in ekstrahiramo z Et₂O. Združene etrske ekstrakte speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, fitriramo in topilo uparimo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu z eluacijo s heksanom do 20% eter-heksana dobimo želen produkt kot belo trdno snov, 18,52 g, tal. 60-62°C.

5. Pridobivanje 2-(2.3,5-triklorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-okso-butironitrila

K raztopini NaOEt (iz 1,04 g Na) v EtOH (60 ml) pri sobni temperaturi pod dušikom dodamo nitril (8,40 g) in nato etil trifluoroacetat (6,57 g) in zmes mešamo pri refluksu 5 h. Po ohlajanju topilo odločimo v vakuumu, ostanek pa raztopimo v vodi. Vodno fazo speremo z Et₂O (zavržemo), nakisamo s H₂SO₄ in ekstrahiramo z Et₂O. Združene Et₂O ekstrakte speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo v vakuumu, tako da ostane olje. Le-to obdelamo s petroletrom in trdno snov odfiltriramo in posušimo. Trdno snov azeotropiramo s toluenom (x5), 4,89 g, tal. 160-163°C.

6. Pridobivanje 2-(2,3,5-triklorofenil)-4.4.4-trifluoro-3-metoksibut-2-enonitrila

K raztopini trifluorometilketona v Et₂O (39,62 ml) pri sobni temperaturi dodamo diazometan (iz 8,55 g Diazald-a) v Et₂O (79,62 ml) in nastalo zmes pustimo stati pri sobni temperaturi preko noči. Prebitek diazometana nato odstranimo v vakuumu v AcOH, ostanek pa raztopimo v Et₂O, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo v vakuumu, tako da ostane rjavkasto olje, 5,20 g.

7. Pridobivanje 4-amino-2-i4-metilpiperazin-l-il)-5-(2.3,5-triklorofeniD-6-trifluoro metil-pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,144 g Na) v EtOH (12,5 ml) dodamo N-metilpiperazinoformamidin hidrojodid (1,39 g). Po mešanju 10 minut na sobni temperaturi dodamo raztopino gornjega intermediata (0,85 g) v EtOH (2,5 ml) in dobljeno zmes mešamo pri refluksu 4,5 h. Po ohladitvi suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu, z eluiranjem z CHC1₃4% MeOH/CHCl₃ da želen produkt, ki ga obdelamo s petroletrom (vrel. 40-60°C) in posušimo v vakuumu, 0,56 g, tal. 127-129°C.

8. 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometil pirimidin-metansulfonat

Fenilpirimidinsko bazo (9,6 g) raztopimo v absolutnem etanolu, ohladimo na 0°C in nato dodamo metansulfonsko kislino. Po mešanju na sobni temperaturi 2 uri raztopino uparimo do suhega in ostanek obdelamo z Et₂O, filtriramo in posušimo v vakuumu, tako da ostane trdna snov bež barve. Le-to raztopimo v vodi (500 ml) in liofiliziramo, tako da dobimo trdno snov rumeno rjave barve. Metansulfonatno sol lahko nadalje prečistimo z obdelavo s tBuOH (30 ml), filtriranjem, raztapljanjem v vodi in ponovnim sušenjem s pomočjo liofilizacije, tako da dobimo naslovno spojino v obliki belkaste trdne snovi.

8,33 g, tal. 145-147°C.

Primer 2

Pridobivanje 2.4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenill-6-metoksimetil pirimidina

A. 2-(2,3,5-triklorofenil)-4-metoksi-3-okso-butironitril

K mešani refluktirani raztopini natrijevega etoksida (iz 1,38 g natrija) v etanolu (25 ml) dodamo tekom 5 minut zmes 2,3,5-triklorofenilacetonitrila (11 g) in etil metoksiacetata (8,85 g) v suhem DME (25 ml). Po 4 h zmes ohladimo na ledu in nakisamo z dokapavanjem ocetne kisline (okoli 6 ml), razredčimo z ledeno vodo (150 ml) in nato ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 100 ml). Diklorometanski ekstrakt speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄ in koncentriramo, kar da rumeno trdno snov, ki jo obdelamo z malo etra in filtriramo. 8,6 g, homogen na osnovi TLC (19:1 CH₂Cl:MeOH).

B. Pridobivanje 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenilj-6-metoksi-metilpirimidina

Suspenzijo surovega acilacetonitrila (8,5 g) v etru (100 ml) ohladimo na ledu, obdelamo s prebitkom brezalkoholnega diazometana v etru (0,035 M). Po eni uri TLC (19:1 CH₂Cl₂:MeOH) pokaže, da ni izhodnega materiala. To raztopino koncentriramo, da bi dobili rjavo voskasto trdno snov, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

K raztopini natrijevega etoksida (iz 0,76 g natrija) v etanolu (30 ml) dodamo gvanidin hidroklorid (2,9 g). Po 15 minutah dodamo raztopino surovega enolnega etra v etanolu (25 ml) in zmes refluktiramo ob mešanju tekom 4 h, ohladimo in koncentriramo. Ostanek zmešamo z 2M NaOH (150 ml) in nato temno trdno snov odfiltriramo, speremo z vodo, posušimo na zraku in rekristaliziramo iz etanola (150 ml). 5 g, tal. 214-216°C, TLC (1:9 MeOH:CHCl₃) Rf okoli 0,35.

C. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metoksimetilpirimidin etansulfat

K mešani suspenziji fenilpirimidina (2 g) v etanolu (75 ml) dodamo z dokapavanjem etansulfonsko kislino (0,67 g) v etanolu (10 ml). Po približno 30 minutah postane raztopina motna. Mešanje nadaljujemo še nadaljnjo 1,5 h in nato topilo koncentriramo dookoli 20 ml. Dodamo eter, trdno snov odfiltriramo in speremo z Et₂O pred sušenjem v vakuumu. 2,17 g, tal. 265-268°C.

IT

Primer 3

Sinteza 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin mezilata

1. Pridobivanje 2-(2,3,5-triklorofenil)-3-okso-propionitril natrijeve soli

K raztopini NaOEt (iz 0,803 g natrija) v etanolu (55 ml), ki je ohlajena na ledu, pod dušikom dodamo 2,3,5-triklorofenil acetonitril (glej primer 1.4). Dodamo etilformiat (5,1 ml) in zmes mešamo na sobni temperaturi preko noči. Po mešanju naslednji 2,5 h na 50°C zmes ohladimo in filtriramo. Filtrat uparimo in ostanek obdelamo z dietiletrom, filtriramo in posušimo (6,82 g).

2. Pridobivanje 2-(2,3,5-triklorofenil)-3-metoksi-akrilonitrila

Gornjo trdno snov raztopimo v DMF (36 ml) in dodamo metiljodid (2 ml). Reakcijsko posodo zapremo in zmes mešamo na 40°C 3 h. Topilo nato odparimo. Ostanek porazdelimo med vodo in etilacetat. Organsko fazo speremo z vodo, posušimo (MgSO₄)₂ in topilo uparimo, tako da dobimo surov produkt rdeče-rjave barve, ki se ob stanju strjuje (5,04 g).

3. Pridobivanje 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-if)-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,21 g natrija) v etanolu (20 ml) dodamo N-metilpiperazinoformamidin hidrojodid (2,06 g) (glej primer 1.1). Po mešanju 10 minut k zmesi dodamo spojino iz primera 3.2 (1 g) in vse skupaj mešamo pri refluksu 4 h. Zmes pustimo, da stoji preko noči na sobni temperaturi in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo, ostanek pa prečistimo s kromatografijo na SiO₂, z eluacijo s CHC1₃ do 4% MeOH/CHCl₃, tako da dobimo naslovno spojino kot prosto bazo. 0,89 g, tal. 162-164°C.

Prosto bazo (0,805 g) raztopimo v etanolu (35 ml) in ohladimo na ledeni kopeli. Dodamo metansulfonsko kislino (0,21 g) in reakcijo mešamo na sobni temperaturi 2

h. Topilo nato odparimo in ostanek obdelamo z dietiletrom, filtriramo, raztopimo v hladni vodi in liofiliziramo. Dobimo naslovno sol kot bledo zeleno trdno snov. 0,98 g, tal. 143-146°C.

Primer 4

Sinteza 2,4-diamino-5-f2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometil pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,88 g Na) v EtOH (82 ml) dodamo gvanidin hidroklorid (2,98 g). Dobljeno belo suspenzijo mešamo na sobni temperaturi 10 minut. Le-tej dodamo raztopino enolnega etra (primer 1.6) v etanolu (27 ml) in dobljeno zmes mešamo na refluksu 4,25 h. Po ohladitvi suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu z eluiranjem s CHC1₃ do 2% MeOH/CHCl₃da želeni produkt, ki ga obdelamo z Et₂O in posušimo v vakuumu. 1,78 g, tal. 226227°C.

Primer 5

Pridobivanje 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklorofenil) pirimidina

Spojino iz primera 29 raztopimo v koncentrirani žvepleni kislini (2,5 ml). Dodamo kalijev nitrat (25,8 mg) in raztopino mešamo 3 h. Raztopino nato vlijemo na led in naalkalimo z ION NaOH. Produkt ekstrahiramo z etilacetatom (x3), posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo. Kromatografija na silikagelu z eluiranjem z etilacetatom da želeni produkt. 40,7 mg, tal. 293-295°C.

Primer 6

Pridobivanje 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metil pirimidina

1. Pridobivanje 2-(2,3,5-triklorofenil)-3-oksobutironitrila

K raztopini NaOEt (iz 0,68 g natrija) v etanolu (20 ml) dodamo 2,3,5triklorofenilacetonitrila (5 g) in etilacetata (4,43 ml). Zmes segrevamo pod refluksom pod dušikom 2,5 ure. Zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči. Zmes nato koncentriramo in ostanek raztopimo v vodi. Vodno fazo speremo z etrom, nakisamo s koncentrirano H₂SO₄ in ekstrahiramo z etrom. Ekstrakte zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparimo. 2,59 g, tal. 134-135°C.

2. Pridobivanje (2-(2,3,5-triklorofenilj-3-metoksibut-2-enonitrila

K raztopini ketona v etru (100 ml) na sobni temperaturi dodamo diazometan (iz 5,43 Diazald-a) v etru (50 ml) in dobljeno zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči. Eter nato oddestiliramo, tako da ostane želeni produkt. 2,45 g.

3. Pridobivanj e 2,4-diamino-5 - (2,3,5-triklorofenil) -6-metil-pirimidina

Gvanidin hidroklorid (3,87 g) dodamo k raztopini natrijevega etoksida (iz 1,01 g natrija) v etanolu (80 ml). Dobljeno belo suspenzijo mešamo na sobni temperaturi 10 minut in jo nato dodamo k raztopini enolnega etra (Primer 6.2) (5,60 g) v etanolu (20 ml). Dobljeno zmes mešamo na refluksu 8 h pod dušikom. Po ohladitvi suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu ob eluiranju s CHC1₃ do 2% MeOH/CHCl₃ da želeni produkt, ki ga obdelamo z etrom in posušimo v vakuumu. Dobitek 1,70 g, tal. 236-238°C.

Primer 7

Pridobivanje 4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,144 g Na) v EtOH (12,5 ml) dodamo morfolinoformamidin hidrobromid (1,08 g) (Lancaster Synthesis). Dobljeno belo suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 10 minut. Dodamo raztopino enolnega etra (0,85 g) (Primer 1.6) v EtOH (2,5 1) in dobljeno zmes mešamo pri refluksu 4,5 ure. Po ohlajanju suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu ob eluaciji s CHClj da želeni produkt, ki ga obdelamo s petroletrom (vrel. 40-60°C) in posušimo v vakuumu. 0,47 g, tal. 177-181°C.

Primer 8

Pridobivanje 4-amino-2-fN,N-dimetiIamino)-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,144 g Na) v EtOH (12,5 ml) dodamo 1,1-dimetilgvanidin sulfata (1,4 g) (Aldrich). Dobljeno belo suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 10 minut. Dodamo raztopino 2-(2,3,5-triklorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoksibut-222 enonitrila (glej Primer 1.6) (0,85) v EtOH (2,5 ml) in dobljeno zmes mešamo pri refluksu 4,5 ure. Po ohlajanju suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu z eluiranjem s CHC1₃ da želeni produkt. 0,61 g, tal. 124-126°C.

Primer 9

Sinteza 4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklorofenil)-pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,21 g natrija) v etanolu (20 ml) dodamo morfolinoformamidin hidrobrommid (1,6 g). Po mešanju 10 minut dodamo adukt iz primera 3.2 (1 g) in zmes mešamo na refluksu 4 ure. Zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo. Ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ in eluacijo s CHC1₃, tako da dobimo želeni produkt, 0,73 g, tal. 168-170°C.

Primer 10

Sinteza 4-amino-2-(N,N-dimetilaminol-5-(2.3,5-triklorofenil)-pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,21 g natrija) v etanolu (20 ml) dodamo 1,1-dimetilgvanidinsulfat (2,07 g). Po mešanju 10 minut dodamo adukt iz primera 3.2 (1 g) in zmes mešamo na refluksu 4 ure. Zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo in ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ in eluacijo s CHC^, da dobimo želeni produkt, 0,69 g, tal. 145-147°C.

Primer 11

K raztopini NaOEt (iz 0,16 g natrija) v etanolu (15 ml) dodamo N-metilpiperazinoformamidin hidrojodida (1,6 g). Po mešanju 10 minut dodamo k raztopini enolnieter iz primera 6.2 (0,82 g) v etanolu (5 ml) in zmes mešamo na refluksu 5 ur. Zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo. Ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ gelu, z eluiranjem s CHC1₃ do 4% MeOH/CHCl₃, tako da dobimo želeni produkt. 0,31 g, tal. 156-159°C.

Primer 12

Sinteza 2,4-diamino-6-metil-5-(2,3,5-trikloro-4-nitrofenil) pirimidina

2,4-diamino-6-metil-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin (0,152 g) (primer 6) raztopimo v koncentrirani žvepleni kislini in nato dodamo kalijev nitrat (50 mg). Raztopino mešamo pri sobni temperaturi preko noči in nato vlijemo na led in naalkalimo z 0,880 amoniaka. Produkt ekstrahiramo v etilacetat, zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparimo. Ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ gelu, z eluracijo s ETOAc do 8% MeOH/EtOAc, da dobimo želeni produkt. 0,13 g, tal. 313-315°C.

Primer 13

Sinteza 4-amino-2-(N,N-dimetilamino)-6-metil-5-(2,3,5-triklorofenil)-pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,16 g natrija) v etanolu (15 ml) dodamo 1,1-dimetilgvanidinsulfat (1,6 g). Po mešanju 10 minut dodamo enolni eter iz primera 6.2 (0,82 g) v etanolu (5 ml) in zmes mešamo pri refluksu 5 ur. Zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo in ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ gelu, eluiramo s CHC^, tako da dobimo želeni produkt, 54 mg, tal. 151-153°C.

Primer 14

Sinteza 2,4-diamino-5-(2,3,-diklorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina

1. Priprava 2,3-diklorobenzilalkohola

V raztopino 2,3-diklorobenzaldehida (Aldrich, 50 g) v alkoholu (800 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaBH₄ (8,54 g) in dobljeno zmes mešamo 1,5 ure. Reakcijo pogasimo z vodo in topilo uparimo v vakuumu pred porazdelitvijo ostanka med CHC1₃ in nasičeno raztopino NaHCO_r Organsko fazo speremo s slanico soli, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo v vakuumu, tako da ostane bela trdna snov, 48,38 g, tal. 87-87,5°C.

2. Priprava 2,3-diklorobenzilbromida

V raztopino alkohola v benzenu (500 ml) pod N₂ dodamo PBr₃ (167,8 g) in zmes mešamo na 55-60°C 3,5 ure. Po ohladitvi zmes vlijemo na zdrobljen led (21) in odloči se benzenski sloj. Vodno fazo speremo z benzenom (x3) in združene benzenske ekstrakte speremo z nasičeno raztopino NaHCO₃ in vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo, tako, da ostane rjavkasta tekoča snov, ki se s stanjem stijuje. 37,53 g, tal. 31-32°C.

3. Priprava 2,3-diklorofenilacetonitrila

Bromid suspendiramo v DMSO (155 ml/vodi (105 ml) pri 0°C in dodamo KCN (20,24 g) po delih. Po mešanju na 30-35°C 2 uri suspenzijo razredčimo v vodi in ekstrahiramo z Et₂O. Združene etrske ekstrakte speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo v vakuumu, tako da ostane bela trdna snov, 27,52 g, tal. 64-67°C.

4. Priprava 2-(2,3-diklorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-okso-butironitrila

V raztopino NaOEt (iz 1,48 g Na) v EtOH (25 ml) na sobni temperaturi pod N₂dodamo nitril (10,0 g) in nato etiltrifluoroacetat (9,3 g) in zmes mešamo na refluksu 5 ur. Po ohladitvi topilo odločimo v vakuumu in ostanek raztopimo v vodi. Vodno fazo speremo z Et₂O (zavržemo), nakisamo z H₂SO₄ in ekstrahiramo z Et₂O. Združene Et₂O ekstrakte speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo upparimo v vakuumu, tako da ostane olje. Le-to trituriramo s petroletrom in trdno snov odfiltriramo in posušimo. 9,56 g, tal. 74-75°C.

5. Priprava 2-(2,3-diklorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoksibut-2-enonitrila

V raztopino trifluorometilketona v Et₂O (90 ml) na sobni temperaturi dodamo diazometan (iz 19,35 g Diazald-a) v Et₂O (180 ml) in dobljeno zmes pustimo, da stoji na sobni temperaturi preko noči. Višek diazometana nato v vakuumu odločimo v AcOH in ostanek raztopimo v Et₂O, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo odparimo v vakuumu, tako da ostane rjavkasta trdna snov, 6,44 g.

6. Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofeniI)-6-trifIuorometiI-pirimidina

V raztopino gornjega enolnega etra v etanolu (33 ml) dodamo gvanidinhidroklorid (1,92 g) in nato raztopino NaOEt (iz 540 mg Na) v EtOH (90 ml) in dobljeno zmes mešamo pri refluksu 3 ure. Po ohladitvi suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu z eluacijo s CHC1₃ do 2% MeOHCHC1₃ je dala želen produkt, ki ga obdelamo z Et₂O in posušimo v vakuumu, 673 mg, tal. 218-9°C.

7. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin-metansulfonat

V suspenzijo proste baze (100 mg) v etanolu dodamo metansulfonsko kislino (30 mg) in dobljeno bistro raztopino mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Raztopino uparimo do suhega in dobljeno trdno snov trituriramo z etrom, filtriramo in posušimo v vakuumu, 107 mg, tal. 253-256°C.

8.2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin-hidroklorid

V raztopino proste baze (150 mg) v metanolu dodamo etrski vodikov klorid. Po mešanju topilo upparimo do suhega in dobljeno trdno snov trituriramo z etrom, filtriramo in posušimo v vakuumu, 160 mg, tal. 233-236°C.

Primer 15

Sinteza 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način s spojino iz primera 6 iz 2,3dikloroacetonitrila, tal. 245-247°C.

Primer 16

Sinteza 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-4-metoksi-3-okso-butironitrila

1. Priprava 2-(2,3-diklorofenil)-4-metoksi-3-okso-butironitrila

V mešano refluktirajočo raztopino NaOEt (iz 1,38 g Na) v EtOH (25 ml) dodamo zmes etilmetoksiacetata (8,85 g) in 2,3-diklorofenilacetonitrila (Primer 14.3) (9,3 g) raztopljenega v DME (20 ml) v teku 5 minut. Po 5 urah se pojavi oborina (natrijeva sol produkta). Zmes ohladimo in filtriramo, filtrat uparimo do suhega v vakuumu in ostanek porazdelimo med eter in vodo (etrsko fazo zavržemo). Vodni ostanek nakisamo z 2N H₂SO₄ in ekstrahiramo z etrom (2x). Združene Et₂O ekstrakte speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in uparimo v vakuumu, tako da dobimo rumeno trdno snov (a). Natrijevo sol (zgoraj) raztopimo v vodi in raztopino ekstrahiramo z etrom in zavržemo. Vodno raztopino nakisamo z 2N H₂SO₄ in ekstrahiramo z etrom. Etrski ekstrakt speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in uparimo v vakuumu, tako da dobimo belo trdno snov (b).

Gornja produkta (a) in (b) združimo, tako da dobimo dobitek 10,4 g, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. En madež s pomočjo TLC (19:1 CH₂C1₂ : MeOH) Rf0,35.

2. Priprava 2-(2,3-diklorofenil)-3,4-dimetoksibut-2-enonitrila

V mešano raztopino gornjega nitrila (9,4 g) v etru dodamo po delih diazometan (0,4-0,45 M) v etru. Na začetku se pojavi močno penjenje in po nadaljnjem dodajanju ne nastaja trenutna reakcija. Zmes pustimo, da se meša pri sobni temperaturi 3 ure in jo uparimo v vakuumu v AcOH, tako da dobimo enolni eter.

3. Priprava 2,4-diamino-5-(2.3-diklorofenil)-6-metoksimetilpirimidina

V raztopino NaOEt (iz 0,92 g Na) v EtOH (40 ml) dodamo gvanidin-hidroklorid (3,44 g). Dodamo raztopino enolnega etra (gornjega) v EtOH (30 ml) iz zmes refluktiramo okoli 3 ure. Po ohladitvi topilo uparimo v vakuumu in ostanek obdelamo s 5N NaOH (okoli 50 ml). Rdečo trdno snov filtriramo, raztopimo v AcOH (okoli 20 ml), razredčimo z vodo (40 ml), obdelamo z ogljem in filtriramo. Filtrat (rumeno raztopino) naalkalimo z 2N NaOH in belo oborino filtriramo, posušimo in prekristaliziramo iz EtOH, 4,39 g, tal. 237-240°C.

Primer 17

Priprava 2,4-diamino-5-(l-naftil)pirimidina

V raztopino NaOEt (iz 1,45 g Na) v etanolu (60 ml) pri sobni temperaturi pod N₂dodamo 1-naftilacetonitril (Aldrich, 10,02 g). Po mešanju 10 minut dodamo etilfor27 miat (8,88 g) in zmes mešamo pri refluksu 5 ur. Zmes ohladimo, topilo upparimo in ostanek trituriramo z Et₂O pred filtracijo in sušenjem trdne snovi v vauumu (6,86 g).

Gornjo snov raztopimo v DMF (45 ml) dodamo metiljodid (5,4 g) in reakcijsko posodo zapremo pred mešanjem vsebine na 40°C 4 ure. Topilo nato odločimo v vakuumu in ostanek porazdelimo med EtOAc in vodo. Organsko fazo speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo v vakuumu, tako da ostane surov produkt kot viskozno rdečkasto olje (5,4 g).

V raztopino NaOEt (iz 1,19 g Na) v etanolu (80 ml) dodamo gvanidinhidroklorid (4,94 g). Po mešanju nadaljnjih 5 minut dodamo zgornji intermediat v etanolu in nastalo zmes mešamo pri refluksu 3,5 ure. Po ohladitvi topilo odstranimo v vakuumu in ostanek porazdelimo med CHCL^ in vodo. Organsko fazo speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄, filtriramo in topilo uparimo, da ostane bledo rumeno trdno snov. Kromatografija na SiO₂ z eluacijo z do 4% CHC1₃ v zmesi CHCl₃:MeOH in nato rekristalizacija iz etanola da ta želeni produkt kot belo snov. 2,82 g, tal. 171-3°C.

Primer 18

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil-pirimidina

1- 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-(dietoksimetil)-pirimidin

V mešano refluktirajočo raztopino NaOEt (iz 1,38 g Na) v etanolu (25 ml) dodamo teku 5 minut zmes etildietoksiacetata (13,21 g; 75 mmola) in (Primer 14.3) 2,3diklorofenilacetonitrila (9,3 g; 50 mmola) v suhem dimetoksietanu (20 ml). Po 4 urah se ohladi in upari v vakuumu. Ostanek porazdelimo med vodo (100 ml) in eter (100 ml), etrsko fazo zavržemo in vodni ostanek nakisamo z IN H₂SO₄. Ekstrakcija z CH₂C1₂ da acilacetonitril (13,47 g), ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

V mešano raztopino gornjega acilacetonitrila v etru (100 ml), ki je ohlajena na ledu, dodamo po deležih raztopino diazometana (okoli 3 g) v etru. Po 2 urah raztopino uparimo v vakuumu, tako da dobimo želeni enolni eter kot olje, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

V raztopino NaOEt (iz 1,4 g natrija) v etanolu (50 ml) dodamo gvanidin hidroklorid (4,8 g; 50 mmol). Dodamo raztopino gornjega enolnega etra v etanolu (20 ml) in zmes refluktiramo 4 ure, ohladimo in koncentriramo v vakuumu, tako da dobimo temno vijolično trdno snov, ki jo filtriramo, raztopimo v CH₂C1₂, speremo z vodo, posušimo preko MgSO₄ in uparimo v vakuumu. Ostanek trituriramo z etanolom (50 ml) in filtrriramo, da dobimo želeni produkt (8,4 g), ki ga uporabimo brez nadaljnjega prečiščevanja, (tal. 214-217°C).

2. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)pirimidin-6-karboksaldehid

Zmes gornjega acetala (7 g) in 0,4M HC1 (150 ml) refluktiramo ob mešanju 1 uro, ohladimo na ledu in nevtraliziramo z 2M NaOH. Zmes filtriramo, speremo z vodo in sušimo na zraku, tako da dobimo želeni produkt (6,2 g), ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

3.2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetilpirimidin

V mešano raztopino gornjega aldehida (2,8 g; 10 mmol) v zmesi dimetoksietana (15 ml) in etanola (15 ml) dodamo po deležih natrijev borohidrid (110 mg; 3 mmol). Po 30 minutah raztopino obdelamo z vodo (50 ml) in dodamo nekaj kapljic ocetne kisline, da uničimo prebitni borohidrid. Ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 50 ml), speremo z vodo in ekstrakt nato posušimo preko MgSO₄. Uparitev topila v vakuumu da roza trdno snov, ki jo trituriramo z etrom, fitriramo in posušimo (1,6 g). Rekristalizacija iz metanola (50 ml) da želeni produkt kot fine brezbarvne kristale 0,65 g, tal. 173-6°C.

4.2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometilpirimidin

V mešano suspenzijo 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetilpirimidina (185 mg; 1 mmol) v suhem diklorometanu (25 ml) dodamo pod dušikom na -70°C z dokapavanjem dietilaminožveplov trifluorid (263 μ\; 2 mmol). Zmes pustimo, da se segreje na 0°C in jo vzdržujemo na tej temperaturi 4 ure. Po ohladitvi na -70°C zmes pogasimo z vodnim natrijevim bikarbonatom, ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 50 ml), speremo z nasičeno slanico in posušimo (MgSO₄). Koncentriranje da brezbarvno gumo (0,2 g). Kromatografija na silikagelu, z eluiranjem z zmesjo 0,01:1:19 Et₃N:MeOH:CH₂Cl₂ da želeni produkt, ki ga trituriramo s CC1₄ in posušimo v vakumu. 111 mg, tal. 224-6°C.

Primer 19

2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fenoksimetilpirimidin

V mešano raztopino NaOEt (iz 1,38 g natrija), v etanolu (70 ml) pri refluksu, dodamo v teku 10 minut zmes 2,3-diklorofenilacetonitrila (9,3 g) in etilfenoksiacetata (13,5 g) v suhem dimetoksietanu (50 ml). Po mešanju pri refluksu 3 ure zmes ohladimo, filtriramo in topila uparimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v vodi, speremo z etrom (zavržemo), nakisamo z 2N klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte speremo s slanico, posušimo (MgS0₄) in uparimo v vakuumu, da ostane rumeno rjavo obarvana trdna snov (8 g), ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

V suspenzijo surovega acilacetonitrila (8 g) v etru (150 ml) dodamo po delih prebitek raztopine diazometana v etru. Po mešanju 1 uro na sobni temperaturi raztopino koncentriramo v vakuumu, tako da dobimo enolni eter, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

V raztopino natrijevega etoksida (iz 0,63 g natrija) v etanolu (25 ml) dodamo pri sobni temperaturi gvanidin-hidroklorid (2,39 g). Po 15 minutah dodamo raztopino zgornjega enolnega etra v etanolu (25 ml) in zmes mešamo pri refluksu 4 ure. Po ohladitvi topilo uparimo v vakuumu. Ostanek suspendiramo v 2N NaOH (75 ml), filtriramo, speremo z vodo, posušimo na zraku in prekristaliziramo iz etanola, tako da dobimo želeni produkt kot brezbarvno trdno snov. 3,82 g, tal. 211-213°C.

Primer 20

2,4-diamino-5-f2,3-diklorofenil)-6-metiltiometilpirimidin

V mešano raztopino NaOEt (iz 1,38 g natrija), v etanolu (25 ml) pri refluksu dodamo tekom 5 minut zmes 2,3-diklorofenilacetonitrila (9,3 g) in etilmetiltioacetata (10,07 g) v suhem dimetoksietanu (20 ml). Po mešanju 5 ur na refluksu zmes ohladimo na ledu, nakisamo z ocetno kislino (5 ml), vlijemo v ledeno vodo in ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte speremo z vodo, posušimo (MgS0₄) in koncentriramo, tako da dobimo rumeno olje, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Surovi acilacetonitril segrevamo pod N₂ s trietilortoformiatom (40 ml) na 140-150°C 4 ure in oddestiliramo material z nizkim vreliščem. Po hlajenju zmes koncentriramo v vakuumu, tako da ostane temno olje (15,2 g). Olje raztopimo v etanolu (20 ml) in ga dodamo v zmes gvanidin-hidroklorida (4,8 g) in natrijevega etoksida (iz 1,38 g natrija) v etanolu (50 ml). Po mešanju na refluksu 4 ure zmes ohladimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek stresamo s 5M NaOH, tako da dobimo temno olje, ki ga ekstrahiramo z diklorometanom, speremo z vodo in posušimo (MgSOJ. Koncentriranje v vakuumu pusti temno gumasto snov. Želeni produkt kristaliziramo iz etanola (20 ml) kot svetlo rumeno rjavo trdno snov, 0,57 g, tal. 205-7°C.

Primer 21A

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)pirimidina

a. 2-(2,3-diklorofenil)-3-okso-propionitril

V raztopino NaOEt (iz 3,63 g Na) v etanolu (500 ml) dodamo 2,3diklorofenilacetonitril (primer 14.3) v etanolu (150 ml). Nato dodamo etilformiat (16,67 g) in zmes mešamo pri 80°C 45 minut predno dodamo nadaljnje količine etilformiata (2,78 g). Po mešanju na 80°C Še 1,5 ure oborino odfiltriramo in posušimo v vakuumu. Trdno snov raztopimo v vodi, filtriramo, nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino in oborino filtriramo in posušimo v vakuumu, 14,35 g, 45%-ni dobitek.

b. Raztopino gornjega produkta, etilenglikola (9,19 g) in p-toluensulfonske kisline (8,9 g) v toluenu (100 ml) mešamo pri refluksu pri čemer se voda ki se zbira v Dean in Stark-ovi pasti. Po ohladitvi raztopino speremo z vodo, z IN NaOH in vodo pred sušenjem preko MgSO₄. Uparitev topila da olje (20,17 g), ki ga raztopimo v EtOH (70 ml). Po stanju 1 uro kremno oborino odfiltriramo in posušimo v vakuumu (10,44 g)·

c. V raztopino NaOMe (5,1 g) v etanolu (75 ml) dodamo gvanidin hidroklorid (8,2 g). Po mešanju 30 minut filtriramo NaCl, dodamo gornji acetal in zmes mešamo na refluksu 1 uro. Topilo nato koncentriramo in produkt odfiltriramo. Rekristalizacija iz etanola da produkt kot belo trdno snov, 7,67 g, 70%-ni dobitek, tal. 212,5-214°C.

Diamino pirimidin (6,12 g) raztopimo v etanolu (250 ml), dodamo koncentrirano klorovodikovo kislino (2,07 ml) in suspenzijo močno ohlajamo 2 uri. Oborino nato odfiltriramo in posušimo, da dobimo hidrokloridno sol, 5,52 g.

Primer 21B

a. 2,3-diklorofenilocetna kislina

Koncentrirano klorovodikovo kislino (100 ml) vlijemo na zdrobljen led (150 ml), raztopino dodamo k 2,3-diklorofenilacetonitrilu (30,6 g) in zmes refluktiramo 3 ure. Po ohladitvi zmes razredčimo z vodo (500 ml), ekstrahiramo z EtOAc (600 ml) in organsko fazo speremo s slanico pred sušenjem preko MgSO₄. Uparitev topila pusti belo trdno snov, 31,3 g.

b. Etil-2,3-diklorofenilacetat

K suspenziji kisline v etanolu (200 ml) dodamo koncentrirano H₂SO₄ (1 ml) in zmes mešamo pri refluksu 3 ure. Po ohladitvi topilo uparimo in ostanek obdelamo s koncentriranim NH₄OH (3 ml) v vodi (50 ml). Organsko fazo ekstrahiramo v CE^C^, posušimo preko MgSO₄ in topilo uparimo, da ostane bistra tekočina, 19,88 g.

c. Etil 2,3-diklorofenilacetat

V zmes estra, morfolina (40,7 g) in etilortoformiata (69,24 g) dodamo acetanhidrid (0,5 ml) in nastalo bledo rumeno raztopino mešamo pri refluksu 3 ure. Po ohladitvi zmes koncentriramo v vakuumu. Tvoriti se začne bela oborina in le-to odfiltriramo predno filtrat nadalje koncentriramo, da dobimo rjavkasto bistro olje. Stanje preko noči v vakuumu da rumeno trdno snov, 34,34 g.

d. 5-(2,3-diklorofenil)izocitozin

V gornji ester dodamo gvanidin-hidroklorid (26,6 g) suspendiran v natrijevem-2metoksietoksidu (iz 6,6 g Na) v 2-metoksietanolu (150 ml) in zmes mešamo pri refluksu preko noči. Po ohladitvi zmes koncentriramo v vakuumu, razredčimo z vodo (100 ml) in nato speremo z Et₂O (200 ml). Vodno fazo nakisamo z AcOH in oborino prefiltriramo in speremo z EtOH in nato z Et₂O pred sušenjem v vakuumu, 13,48 g.

e. N¹-(4-kloro-5-(2,3-diklorofenil)-2-pirimidinill-N-.N-dimetilformamidin

V zmes gornjega izocitozina (14,4 g), v CH₂C1₂ (200 ml) dodamo z dokapavanjem tekom 30 minut svež Vilsmeier-Haack-ov reagent (iz 2,75 ekvivalenta SOC1₂ in 2,58 ekvivalenta DMF) in zmes refluktiramo 6 ur. Po ohladitvi dodamo počasi IN NaOH (250 ml). Vodno fazo speremo s CH₂C1₂ in združene organske ekstrakte speremo s slanico pred sušenjem preko MgSO₄. Uparitev topila in kromatografija na SiO₂ gelu ob eluaciji z EtOAc da 13,6 g, tal. 113-115°C.

f. 2-amino-4-kloro-5-(2.3-diklorofenil)pirimidin

V formamidin v EtOH (50 ml) dodamo etanolni MeNH₂ (8 ekv.) v EtOH (50 ml) in zmes zapremo v Parr-ovo reakcijsko posodo pred mešanjem na sobni temperaturi 5ur. Reakcijsko zmes nato koncentriramo v vakuumu, ostanek zmešamo z IN NaOH (75 ml), filtriramo, speremo z vodo in posušimo v vakuumu, 11,2 g, tal. 228-30°C.

g. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)pirimidin

V 2-amino-4-kloro-5-(2,3-diklorofenil)pirimidin (6,73 g) dodamo etanolni amoniak (30 ekv. v 50 ml EtOH) in zmes zapremo v Parr-ovo reakcijsko posodo in segrevamo na 125°C 38 ur. Po ohladitvi zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek zmešamo z IN NaOH (75 ml), filtriramo, speremo z vodo in posušimo v vakuumu, 6,14 g, tal. 208-211°C.

Primer 22

Sinteza 2,4-diamino-5-(2-klorofenil)-pirimidina

To spojino pripravimo po JACS, (1951), 73, 3763-70, tal. 225°C.

Primer 23

Sinteza 2,4-diamino-5-i2-klorofenil)-6-metil-pirimidina

To spojino pripravimo po JACS, (1951), 73, 3763-70, tal. 125-8°C.

Primer 24

Sinteza 2,4-diamino-5-f2-klorofeniB-6-etilpirimidina

Pripravimo kot za primer 22, razen da etilpropionat zamenja etilacetat, tal. 197-8°C.

Primer 25

Sinteza 2.4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 14 iz 2,4diklorofenilacetonitrila (Aldrich); tal.: 220,5-221°C.

Primer 26

Sinteza 6-benziloksimetil-2,4-diamino-5-(2,4-diklorofeniljpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 16 iz 2,4diklorofenilacetata in etilbenziloksiacetata, 3,77 g, tal. 171-172°C.

Primer 27

2-(4-metilpiperazin-l-ilj-4-amino-5-(2.4-diklorofenil)pirimidin

A) Pripravimo raztopino 55,7 g (0,4 ekv.) S-metilizotiokarbamidnega sulfata v 280 ml vode in rahlo segrevamo na parni kopeli ob mešanju. Nato v raztopino počasi dokapavamo 40 g (0,4 mola) N-metil-piperazina ob prepihavanju bučke z dušikom. Razvite pline zberemo v nekaj deležih raztopine 132 g živosrebrovega klorida v 400 ml etanola, kar je povzročilo, da se je razviti metilmerkaptan oboril kot metilživosrebrov klorid. Ko je dodajanje N-metilpiperazina končano, reakcijo nadaljujemo, dokler se metilživosrebrov klorid ne neha obarjati. Reakcijsko zmes nato koncentriramo v vakuumu in močno ohladimo, kar povzroči, da kristalizira N-metilN’-amidinopiperazin-sulfat; zberemo 50,79 g.

B) Zmes 76,3 g (0,356 mola) alfa-formil-2,4-diklorofenilacetonitrila, 63,7 g izoamilalkohola, 0,36 g p-toluensulfonske kisline, 895 ml toluena in 10 kapljic koncentrirane žveplene kisline segrevamo pod refluksom 20 ur v prisotnosti Dean &

Stark pasti, da odstranimo vodo, ki se tvori v reakciji. Nato dodamo enak delež i-amilalkohola in nekaj kapljic žveplene kisline in reakcijo segrevamo nadaljnjih 20 ur, dokler ne zberemo teoretične količine vode. Raztopina se močno ohladi.

C) 8,2 g velik kos natrija raztopimo v 500 ml abs. etanola in dodamo 50 g N-metilN’-amidinopiperazin-sulfata. Zmes pustimo mešati 10 minut. Le-to nato dodamo na raztopino B. Zmes mešamo ob refluksu 6 ur, pustimo, da stoji preko noči in v vakuumu odstranimo topilo. Ostanek nato ekstrahiramo z razredčeno klorovodikovo kislino, ki raztopi večino ostanka. Raztopino trikrat ekstrahiramo z etrom in nato vodno frakcijo nevtraliziramo, kar obori gumo, ki se strdi preko noči; masa 30 g. To snov ponovno kristaliziramo iz 50%-nega etanola s pomočjo oglja za razbarvanje. Da bi se tvorili kristali je bilo potrebno zelo počasno ohlajanje,; tal. 137°C.

Anal. izrač. za C₁₅H₁₇C1₂N₅

C, 53,27; H, 5,14; N, 20,21;

Ugotovljeno: C, 53,58; H, 5,14; N, 20,40.

Primer 28

Sinteza 2.4-diamino-5-(2,5-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 14 iz 2,5diklorobenzilalkohola (Lancaster Synthesis, 48,26 g), tako da dobimo naslovno spojino v dobitku 3,85 g, tal. 215-217°C.

Primer 29

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

Gvanidin-hidroklorid (3,20 g) dodamo v raztopino natrijevega etoksida (iz 848 mg natrija) v etanolu (52 ml). Dobljeno belo suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 10 minut. Dodamo enolni eter iz primera 3.2 (4,40 g) in dobljeno zmes mešamo pod refluksom 3,5 ure. Po ohladitvi suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu ob eluaciji s CHC1₃ do 3% MeOH-CHCl₃ da želeni produkt, ki ga trituriramo z etrom in posušimo v vakuumu. Dobitek = 2,01 g, tal. 246-249°C.

Primer 30

Sinteza 4-amino-5-(3-bromofenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-pirimidina

V raztopino NaOEt (iz 0,92 g natrija) v etanolu (75 ml) dodamo

3-bromofenilacetonitril (aldrich, 7,85 g) in etilacetat (3,52 g). Zmes segrevamo pod refluksom 6 ur. Po ohladitvi zmes koncentriramo in ostanek raztopimo v vodi. Vodno fazo speremo z etrom, nakisamo z 2N HC1 in ekstrahiramo z etrom. Ekstrakte zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparmo, 3,8 g, tal. 97-103°C.

Dobljeni keton (3,7 g), etilenglikol (5 ml) in p-toluensulfonsko kislino (100 mg) segrevamo pod refluksom v toluenu (100 ml) v Dean & Stark aparatu 3,5 ure. Zmes ohladimo, koncentriramo in na ostanek dodamo vodo. Produkt ekstrahiramo z etrom in ekstrakte zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparimo, 4,03 g, tal. 68-71°C.

V raztopino NaOEt (iz 0,28 g natrija) v etanolu (30 ml) dodamo N-metilpiperazinoformamidin-hidrojodid (2,7 g). Po mešanju 10 minut dodamo ketal (1,41 g) in zmes mešamo pod refluksom 4 ure. Po ohladitvi suspenzijo filtriramo in filtrat koncentriramo. Ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ gelu, z eluiranjem z 10% MeOH/CHClg, da dobimo želeni produkt, 0,48 g, tal. 120-122°C.

Primer 31

Sinteza 2,4-diamino-5-( l-naftil)-6-trifluorometilpirmidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 14 iz 1-naftilacetonitrila (Aldrich, 10 g), tako da dobimo naslovno spojino v dobitku 0,69 g, tal. 224-226°C.

Primer 32

Priprava 2-amino-5-(2.4-diklorofneil)-4,6-dikloropirimidina

1. Etil-2,4-diklorofenilacetat

2,4-diklorofenilacetonitril (27,9 g, 150 mmol) suspendiramo v 2N NaOH (400 ml) in zmes refluktiramo 4 ure. Ohlajeno reakcijsko zmes ekstrahiramo z etrom (2 x 200 ml), nakisamo do pH 3 in trdno snov odfiltriramo in posušimo (22 g, 70%).

Produkt (20 g) raztopimo v EtOH (300 ml) in previdno dodamo koncentrirano H₂SO₄ (5 ml). Zmes refluktiramo 7 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes uparimo pod znižanim tlakom in preostanek porazdelimo med CH₂C1₂ in vodo (po 30 ml vsakega). Organsko plast ekstrahiramo z nasičeno raztopino NaHCO₃ (200 ml), speremo z vodo (100 ml) posušimo in uparimo v vakuumu, tako da dobimo etil-2,4diklorofenilacetat kot olje (22,2 g, 89,5%).

2. Dietil-2,4-diklorofenilmalonat

Natrij (1,86 g, 0,081M) dodamo po delih v abs. etanol (150 ml) ob mešanju. Potem, ko se ves natrij raztopi, po kapljicah dodamo raztopino etil-2,4-diklorofenilacetata (20 g) v dietilkarbonatu (40 ml). Reakcijsko zmes segrevamo, dokler ne oddestiliramo EtOH. Hitrost dodajanja kontroliramo tako, da je enaka hitrosti destilacije. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes segrevamo in destiliramo nadaljnje 4 ure. Ohlajeno reakcijsko zmes porazdelimo med vodo (300 ml) in EtOAc (300 ml) in organsko plast posušimo in uparimo v vakuumu, tako da dobimo rumeno olje (21 g, 85%).

3. 2-amino-5-(2,4-diklorofenil)-4,6-dihidroksipirimidin

Natrij (4,52 g, 0,196 M) po delih dodamo v etanol (150 ml). Potem ko se ves natrij raztopi, dodamo gvanidin-hidroklorid (12,44 g, 0,13M) in nato dietil-2,4-diklorofenilmalonat (20 g, 0,0655M). Zmes refluktiramo 6 ur, EtOH ločimo pod znižanim tlakom in ostanek porazdelimo med 2N NaOH (400 ml) in EtOAc (400 ml). Vodno plast nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino ob ohlajanju ter oborjeno snov filtriramo in posušimo (11 g, 62%).

4. 2-amino-5-(2,4-diklorofenil)-4,6-dikloropirimidin

Zmes 2-amino-5-(2,4-diklorofenil)-4,6-dihidroksipirimidina (10 g), fosforilklorida (100 ml) in dimetilanilina (1,5 ml) refluktiramo 6 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes previdno dodamo na zdrobljen led in netopno trdno snov odfiltriramo in speremo z 2N HCl in nato z vodo. Trdno snov resuspendiramo v vodi, nevtraliziramo (0,88 NH₄OH) ob ohlajanju in zmes pustimo preko noči na sobni temperaturi. Netopno snov filtriramo, posušimo in prečistimo s hitro kolonsko kromatografijo, tako da dobimo naslovno spojino (2,5 g, 22%), tal. 211-213°C. Mikroanaliza :

Izrač.:

Ugot.:

C, 38,83; H, 1,6; N, 13,59; C, 38,59; H, 1,53; N, 13,40.

Primer 33

Sinteza 2,4-diamino-6-kloro-5-(2,4-diklorofenil)pirimidina

Zmes 2-amino-4-kloro-5-(2,4-diklorofenil)-4-6-dikloropirimidina (0,5 g) (Primer 32), EtOH, ki je nasičen z amoniakom (20 ml) in bakra v prahu (0,05 g) segrevamo v avtoklavu pri 180°C 18 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, uparimo in ostanek prečistimo s hitro kromatografijo na koloni, tako da dobimo naslovno spojino (0,12 g, 25%), tal. 219°C. Mikroanaliza:

Izrač.: C, 40,82; H, 2,55; N, 19,05;

Ugot.: C, 41,27; H, 2,46; N, 18,74.

Primer 34

Sinteza 2-amino-4-kloro-5-(2,4-diklorofenil)-6-metiltiopirmidina

Zmes 2-amino-5-(2,4-diklorofenil)-4,6-dikloropirimidina (0,5 g) (Primer 32), THF (15 ml), natrijeve soli metantiola (0,113 g), bakra v prahu (0,05 g) in tris[2-(2metoksietoksi)etil]amina (0,1 g) segrevamo v avtoklavu pri 180°C 18 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, uparimo in ostanek prečistimo s hitro kromatografijo na koloni, tako da dobimo naslovno spojino (0,262 g, 52%), tal. 201-202°C (se zmehča na 196°C). Mikroanaliza:

Izrač.:

Ugot.:

C, 41,19; H, 2,50; N, 13,10; C, 41,10; H, 2,52; N, 12,77.

Primer 35

Sinteza 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-metiltiopirimidina

Zmes 2-amino-4-kloro-5-(2,4-diklorofenil)-6-metiltiopirimidina (0,5 g) (Primer 32), EtOH, ki je nasičen z amoniakom (20 ml), bakra v prahu (0,05 g) in tris-[2-(2metoksietoksi)etil]amina (0,01 g) segrevamo v avtoklavu na 180°C 18 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, uparimo in ostanek prečistimo s hitro kolonsko kromatografijo, tako da dobimo naslovno spojino (0,11 g, 23,5%), tal. 191-192°C. Mikroanaliza:

Izrač.: za 0,2 hidrat: C, 43,33; H, 3,41; N, 18,38;

Ugot.: C, 43,37; H, 3,23; N, 18,33.

Primer 36

4-amino-5-(3,5-diklorofenil)-6-metil-2-f4-metilpiperazin-l-il)-pirimidin

a. 3,5-diklorofenilacetonitril

Zmes 3,5-diklorobenzilalkohola (Aldrich, 25 g), tionilklorida (100 ml) in DMF (0,5 ml) mešamo in refluktiramo 4 ure. Po ohladitvi zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek zberemo v etru, speremo z nasičenim vodnim NaHCO₃ in s slanico, posušimo (MgSO₄) in koncentriramo v vakuumu, tako da dobimo 3,5-diklorobenzoilklorid kot svetlo rumeno trdno snov, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja, 28 mg, tal. 3236°C.

V močno mešano raztopino 3,5-diklorobenzilklorida (28 g) v diklorometanu (150 ml) dodamo zmes KCN (27,5 g) in tetrabutilamonijevega bisulfata (2,38 g) v vodi (110 ml). Po mešanju na sobni temperaturi 22 ur zmes razredčimo z diklorometanom, organsko fazo speremo z vodo in koncentriramo v vakuumu, tako da ostane olje. Filtracija skozi silicijev dioksid s toluenom in nato koncentriranje in trituriranje s heksanom dajo želen produkt kot brezbarvno trdno snov. 15,8 g, tal. 31-32°C.

b. 4-amino-5-(3,5-diklorofenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin

V mešano raztopino NaOEt (iz 0,69 g natrija) v etanolu (25 ml) pri refluksu dodamo v teku 5 minut zmes 3,5-diklorofenilacetonitrila (9,3 g) in etilacetata (3,3 g) v suhem dimetoksietanu (10 ml). Po mešanju na refluksu 4 ure zmes ohladimo na ledu, nakisamo z ocetno kislino, vlijemo v hladno vodo in ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte speremo z vodo in koncentriramo, tako da dobimo olje. Trituracija s heksanom da 2-(3,5-diklorofenil)-3-oksobutironitril kot brezbarvno trdno snov (4,15 g).

V raztopino acilacetonitrila (4,1 g) v etru (100 ml) dodamo po delih prebitek raztopine diazometana v etru. Po mešanju 2 uri na sobni temperaturi raztopino koncentriramo v vakuumu, tako da dobimo enolni eter.

V mešano raztopino NaOEt (iz 0,72 g natrija) v etanolu (25 ml) dodamo N-metilpiperazinoformamidin-hidrojodid (7,29 g). Po 10 minutah dodamo raztopino gornjega enolnega etra v etanolu (25 ml) in nato zmes mešamo in refluktiramo 4,5 ure. Po ohladitvi topilo uparimo v vakuumu in ostanek stresamo z 2N NaOH (50 ml). Snov odfiltriramo, speremo z vodo, posušimo na zraku in kromatografiramo (silicijev dioksid; 1:9 MeOH:CHCl₃), tako da dobimo želeni produkt kot brezbarvno trdno snov, 1,6 g, tal. 164-166°C.

Primer 37

Priprava 2,4-diamino-5-(2,5-diklorofenil)-6-metilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 6 iz 2,5diklorobenzilalkohola (Lancaster Synthesis). Tal. 226-228°C:

TLC (SiO₂:CHCl₃/MeOH, 9:1) Rf = 0,24.

Primer 38

Priprava 2,4-diamino-5-(3,4-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 4, iz 3,4dikloroacetonitrila (Aldrich), tal. 252-254,5°C: TLC (SiO₂; metanol/kloroform, 1:9) Rf = 0,38.

Primer 39

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil-4-nitrofenil)-pirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 5, iz 2,4-diamino-5(2,3-diklorofenil)pirimidina (Primer 21). Reakcija je dala zmes 4-nitro in 5-nitro derivatov, iz katerih ločimo naslovno spojino s kromatografijo na koloni (SiO₂, EtOAc), tal. 237-9°C. Prav tako na ta način ločimo 2,4-diamino-5-(2,3-dikloro-5nitrofenil)pirimidin, tal. 264-6°C.

Primer 40

Priprava 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-(dietoksimetil)pirimidina

To spojino pripravimo na način, ki je analogen z 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6dietoksimetil)pirimidinom (Primer 18,1) iz 2,4-diklorofenilacetonitrila, tal. 225°C.

Primer 41

Priprava 2,4-diamino-5-(3,5-diklorofenil)-6-metilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način s spojino iz Primera 6 iz 3,5diklorofenilacetonitrila (Aldrich), tal. 242-244°C.

Primer 42

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina-N-oksida

To spojino pripravimo iz spojine iz Primera 14 z reakcijo z MCPBA v CHC1₃ pri sobni temperaturi. Tal. 275-278°C.

Primer 43

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-tribromometilpirimidina

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 15 z reakcijo s prebitnim bromom in natrijevim acetatom v ocetni kislini pri refluksu. Naslovno spojino ločimo iz zmesi spojin iz primera 75 s kromatografijo na koloni, tal. 210°C (razp.).

Primer 44

Priprava 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-metoksimetilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način s primerom 2 iz 2,4-diklorofenilacetonitrila, tal. 183-185°C. En madež na TLC.

Primer 45

Priprava 2,4-diamino-5-(2.6-diklorofenil)-6-metilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način s primerom 6 iz 2,6-diklorofenilacetonitrila (Aldrich), tal. 250°C.

Primer 46

Priprava 2,4-diamino-5-(2.4-diklorofenil)-pirimidin-6-karboksaldehida

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 40 na analogen način kot spojino v primeru 18.2, tal. nad 350°C.

Primer 47

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-dikloro-4-nitrofenil)-6-metilpirimidina

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 15 na analogen način kot spojino iz Primera 39, tal. nad 265°C. Prav tako s to reakcijo dobimo 2,4-diamino-5-(2,3dikioro-5-nitrofenil)-6-metilpirimidin.

Primer 48

Priprava 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-hidroksiiminometilpirimidina

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 46 z reakcijo s hidroksilaminhidrokloridom v etanolu, tal. 260-5°C.

Primer 49

Priprava 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-hidroksimetilpirimidina

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 46 na analogen način kot spojino iz primera 18.3, tal. 169-171°C.

Primer 50

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3,4-triklorofenil)-6-metilpirimidina

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 47 z redukcijo v amin (PtO₂, H₂, AcOH), s tvorbo diazonijeve soli (NaNO₂, H₂SO₄) in z reakcijo le-te s CuCl (kot za Primer 57). Sublimira na 275°C. Homogeno na TLC (metanol/kloroform, 1:9) Rf=0,36.

Primer 51

2,4-diamino-5-(2,6-diklorofenil)-6-metoksimetil-pirimidin

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino iz primera 2 iz 2,6diklorofenilacetonitrila (Aldrich), tal. 204-207°C.

Primer 52

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-triklorometil-pirimidina

To spojino pripravimo iz spojine iz primera 6 z reakcijo z NCS v AcOH na 100°C (AIBN kot katalizator), tal. 226-227°C.

Primer 53

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-fluorometilpirimidin

1. 2,4-diamino-6-bromometil-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

2.4- diamino-6-benziloksimetil-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin (primer 25) (6,5 g) raztopimo v 47%-ni raztopini bromovodikove kisline v ocetni kislini (75 ml) in zmes mešamo in segrevamo na 100°C 6 ur. Po stanju na sobni temperaturi preko noči dihidrobromidno sol odfiltriramo, speremo z etrom in posušimo v vakuumu, 6 g. V mešano raztopino dihidrobromidne soli (0,43 g) v dimetilsulfoksidu (4 ml) dodamo z dokapanjem raztopino natrijevega bikarbonata (0,84 g) v vodi (10 ml). Po 30 minutah oborino odfiltriramo, speremo z vodo, nato z etrom in posušimo v vakuumu, 0,26 g, tal. nad 270°C (razpada).

2.2.4- diamino-5-(2,4-diklorofneil)-6-fluorometilpirimidin

V raztopino 2,4-diamino-6-bromometil-5-(2,4-diklorofenil)pirimidina (1,04 g) v tetrametilensulfonu (4,5 ml) dodamo cezijev fluorid (1 g). Zmes mešamo in segrevamo na 100°C 4 ure, ohladimo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo s kloroformom. Združene ekstrakte speremo z vodo, posušimo (MgSO₄) in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo (silicijev dioksid; 19:1:0,1 diklorometan/metanol/trietilamin), tako da dobimo naslovno spojino, ki jo rekristalizramo iz etanola. 0,19 g, tal. 210-211°C.

Primer 54

Priprava 2,4-diamino-5-[2-kloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil]-6-metilpirimidina

1.2.4- diamino-5-(2-kloro-5-nitrofneil)-6-metilpirimidin

V raztopino 2,4-diamino-5-(2-klorofenil)-6-metilpirimidina (11,84 g) (primer 22) v koncentrirani ,H₂SO₄ (100 ml) dodamo kalijev nitrat (5,1 g). Po mešanju na sobni temperaturi 90 minut raztopino vlijemo na led in naalkalimo z 10N NaOH. Produkt ekstrahiramo z etilacetatom, zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparimo, 13,9 g, 23624G°C.

2.2.4- diamino-5-(5-amino-2-klorofenil)-6-metilpirimidin

Raztopino 2,4-diamino-5-(2-kloro-5-nitrofenil)-6-metilpirimidina (13,9 g) v ocetni kislini reduciramo pod atmosfero vodika v prisotnosti PtO₂ (0,28 g). Zmes filtriramo skozi hiflo in filtrat koncentriramo. Ostanek nevtraliziramo z nasičeno raztopino NaHCO₃ in produkt ekstrahiramo z etilacetatom, zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparimo. Kromatografija na SiO₂ gelu ob eluaciji s CHC1₃ do 40% MeOH/CHCLj da želeni produkt, 6 g, tal. 117-121°C.

3. 2,4-diamino-5-(2-kloro-5-N.N-dimetilsulfamoilfenil)-6-metilpirimidin

2.4- diamino-5-(5-amino-2-klorofenil)-6-metilpirimidin (0,25 g) raztopimo v vodi (0,8 ml) in koncentrirani HC1 (0,5 ml). V močno ohlajeno raztopino (pod 10°C) dodamo raztopino natrijevega nitrita (0,07 g) v vodi (0,5 ml). Po mešanju na sobni temperaturi 2 uri raztopino ohladimo na 5°C. Dodamo bakrov klorid (0,05 g) in 5,14M SO₂ v ocetni kislini (0,97 ml) in reakcijo mešamo pri 5°C preko noči. Zmes filtriramo in speremo z vodo, tako da dobimo sulfonilklorid, 0,23 g.

Sulfonilklorid (0,16 g) raztopimo v THF (2 ml) in dodamo vodni dimetilamin (2 ml). Po mešanju preko noči raztopino razredčimo z vodo, ekstrahiramo z etilacetatom, zberemo, posušimo (MgSO₄) in uparimo. Kromatografija na SiO₂ gelu ob eluaciji z 2% MeOH/CHCL, da želeni produkt, 0,047 g tal. 283-285°C.

Primer 55

Priprava 2,4-diamino-(3,5-diklorofenil)-6-metoksimetilpirimidina

To spojino pripravimo na analogen način kot spojino v primeru 2 iz 3,5diklorofenilacetonitrila, tal. 228-230°C.

Primer 56

Priprava 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksipirimidina

1. Etil-2-ciano-2-(2,3-diklorofenil)acetat

Natrij (1,2 g) dodamo ob mešanju po delih k etanolu (50 ml). Potem, ko se natrij raztopi, dodamo z dokapanjem raztopino 2,4-diklorofenilacetonitrila (9,4 g) v dietilkarbonatu (25 ml). Reakcijsko zmes segrevamo, dokler ne oddestilira EtOH. Hitrost dodajanja kontroliramo tako, da je enaka hitrosti destilacije. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes segrevamo in destiliramo še 4 ure. Ohlajeno reakcijsko zmes porazdelimo med vodo in EtOAc (po 300 ml vsakega). Organsko plast posušimo in uparimo v vakuumu in ostanek prečistimo s hitro kromatografijo na koloni, tako da dobimo naslovni produkt. (5 g, 39%).

2.2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksipirimidin

Natrij (1,2 g, 0,52 mol) dodamo po delih v abs. etanol (50 ml) ob mešanju. Potem, ko se natrij raztopi, dodamo gvanidin hidroklorid (3,69 g, 0,039 mol) in nato etil-2ciano-2-(2,3-diklorofenil)acetat (5 g, 0,0195 mol). Zmes refluktiramo 8 ur, EtOH odločimo pod znižanim tlakom in ostanek porazdelimo med EtOAc in vodo. EtOAc plast ekstrahiramo z 2N NaOH in ekstrakt nevtraliziramo z 2N HC1 ob ohlajanju. Oborjeno snov odfiltriramo in posušimo, tako da dobimo naslovno spojino. (0,22 g, tal. 275°C). (razpad). Mikroanaliza:

Anal. izrač. za 0,25 hidrat:

C, 43,56; H, 3,09; N, 20,33;

C, 43,76; H, 3,09; N, 20,03.

Primer 57

Sinteza 2,4-diamino-5-(2,4-trikIorofenil)-6-metilpirimidina

a. Priprava 2-(2,4-diklorofenil)-3-okso-butironitrila

Raztopino 2,4-diklorofenilacetonitrila (30,0 g, 161 mmola) (Aldrich), v suhem etilacetatu (36 ml) dodamo ob dokapavanju v etanolno raztopino natrijevega etoksida, pripravljeno in situ iz kovinskega natrija (4,90 g, 213 mmola) in suhega etanola (60 ml). To reakcijsko zmes refluktiramo 2 uri, pustimo, da stoji preko noči na sobni temperaturi in etanol uparimo. Dobljeno rumeno snov raztopimo v vodi in dobljeno raztopino ekstrahiramo dvakrat z etrom. Vodno plast močno ohladimo in nakisamo s klorovodikovo kislino. Surovi produkt ekstrahiramo z etrom, tako da dobimo 23,31 g bele snovi.

b. Priprava 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-metilpirimidina

Raztopino surovega 2-(2,4-diklorofenil)-3-okso-butironitrila (23,24 g) v suhem toluenu (400 ml) refluktiramo z etilenglikolom (280 ml) in p-toluensolfonsko kislino (8,00 g, 42 mmol) 4 ure ob uporabi Dean & Stark pasti. Po močnem ohlajanju organsko fazo speremo z nasičenim NaHCO₃, posušimo preko MgSO₄, in topilo uparimo, ta ostane trdna snov (24,0 g). Fino zmlet gvanidin hidroklorid (19,1 g, 200 mmol) dodamo v etanolno raztopino natrijevega etoksida, pripravljeno in situ iz kovinskega natrija (5,0 g, 218 mmol) v suhem etanolu (500 ml). Raztopino ketala (25,0 g, 92 mmol) v suhem etanolu (10 ml) dodamo na gvanidinsko raztopino. To zmes refluktiramo 2 uri in pustimo, da stoji preko noči pri sobni temperaturi. Etanol uparimo in surovi produkt prekristaliziramo iz vročega acetona, tako da dobimo 17,23 g produkta, tal. 222-222,5°C.

c. Priprava 2.4-diamino-5-(2,4-dikloro-5-nitrofenil)-6-metilpirimidina

Fino zmlet kalijev nitrat (6,5 g, 64 mol) dodamo v raztopino 2,4-diamino-5-(2,4diklorofenil)-6-metilpirimidina (17,23 g, 64 mmol) v koncentrirani žveplovi kislini (150 ml). To zmes mešamo pri sobni temperaturi 90 minut. Reakcijsko zmes nato dodamo na natrijev bikarbonat in led. Produkt ekstrahiramo z etilacetatom. Potem, ko se etilacetat odloči, dobimo rumeno snov (30,86 g). Del tega surovega produkta (7,0 g) prepustimo skozi kolono silicijevega dioksida za hitro kromatografijo in eluiramo z etilacetatom, tako da dobimo čist produkt (4,81 g).

d. Priprava 2,4-diamino-5-(5-amino-2,4-diklorofenil)-6-metilpirimidina

2,4-diamino-5-(2,4-dikloro-5-nitrofenil)-6-metilpirimidin (4,80 g, 15 mmol) raztopimo v ledocetni kislini (18 ml). To raztopino in 10 mg Adamsovega katalizatorja mešamo pod atmosfero vodika pri sobni temperaturi 4 ure. Katalizator odfiltriramo in ocetno kislino uparimo. Dobljeno brezbarvno tekočino raztopimo v etilacetatu in speremo trikrat z vodo. Po uparitvi etilacetata dobimo belo snov (2,64 g, 9 mmol).

e. Priprava 2,4-diamino-5-(2A5-triklorofenil)-6-metilpirimidina

2,4-diamino-5-(5-amino-2,4-diklorofenil)-6-metilpirimidin (1,95 g, 7 mmol) raztopimo v zmesi koncentrirane klorovodikove kisline (3,6 ml) in vode (6 ml). Temperatura se zniža na 10°C. Močno ohlajeno vodno raztopino (3,6 ml) natrijevega nitrita (0,50 g, 7 mmol) dodamo z dokapavanjem ob vzdrževanju temperature na 10°C. To zmes mešamo na sobni temperaturi 2 uri, nato jo močno ohladimo predno jo dodatmo z dokapavanjem v hladno raztopino bakrovega klorida (1,7 g, 17 mmol) v koncentrirani klorovodikovi kislini (50 ml). Obori se siva snov, ki jo odfiltriramo in posušimo. Surov produkt (2,30 g) raztopimo v etilacetatu in speremo dvakrat z raztopino amonijevega hidroksida in enkrat s slanico. Po uparitvi etilacetata dobimo belkasto snov (2,04 g). Po rekristalizaciji iz 10% metanola v kloroformu dobimo čist produkt (0,55 g, 2 mmol), tal. 262°C (razpad).

Primer 58

Sinteza 4-amino-2-(etilamino)-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

K raztopini NaOEt (iz 0,1 g natrija v etanolu (10 ml) dodamo etilgvanidin-sulfat (1 g) (Aldrich). Po mešanju 10 minut dodamo enolni eter (primer 3.2) (0,486 g) in zmes mešamo na refluksu 4 ure. Zmes pustimo, da stoji preko noči na sobni temperaturi in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo. Ostanek prečistimo s kromatografijo na SiO₂ gelu, ob eluaciji s CHCLj, tako da dobimo želeni produkt. 0,11 g, tal. 149-152^OC.

Primer 59

2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-cianometil-pirimidin

To spojino dobimo iz 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-bromometil-pirimidina (primer 53) z reakcijo z natrijevim cianidom v DMF pri sobni temperaturi. Tal. 249251°C.

Primer 60

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-dimetilaminometil-pirimidin

To spojino dobimo iz 2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-bromometil-pirimidina (primer 53) z reakcijo z dimetilaminom v etanolu pri sobni temperaturi. Tal. 170172°C.

Primer 61

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-ciano-pirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 48 z reakcijo s trifluoroocetnim anhidridu v pirimidinu. Tal. 249°C.

Primer 62

2.4- diamino-5-(2-kloro-4-fluorofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na enak način kot spojino iz primera 15 iz 2-kloro-4fluorofenilacetonitrila, ki ga dobimo iz 2-kloro-4-fluorotoluena (Aldrich). Tal. 238°C.

Primer 63

2.4- diamino-5-(3,4-diklorofenil)-6-metoksimetil pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 2 iz 3,4diklorofenilacetonitrila (Aldrich). Tal. 204-206°C.

Primer 64

2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-etil pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 15 iz etil-propionata. Tal. 228-230°C.

Primer 65

2.4- diamino-5-(2,4-difluorofenil)-6-metil pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 6 iz 2,4difluorofenilacetonitrila (Aldrich). Tal. 291-296°C.

Primer 66

2.4- diamino-5-(2-naftilj-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 6 iz 2-naftilacetonitrila (Aldrich). Tal. 221-222°C.

Primer 67

2.4- diamino-5-(l-naftil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 6 iz 1-naftilacetonitrila (Aldrich). Tal. 224-225°C.

Primer 68

2-hidroksi-4-amino-5-(2,3-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 21 z reakcijo z natrijevim nitritom v IN H₂SO₄ pri refluksu, tako da dobimo zmes naslovne spojine in spojine iz primera 21B.d. Naslovno spojino ločimo s kromatografijo na koloni. Tal. 330-334°C.

Primer 69

2-amino-4-etoksi-5-(2,4-diklorofenil)-6-metiltiopirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 32.4 z reakcijo z metantiolnatrijevo soljo v etanolu. Tal. 123-124°C.

Primer 70

2.4- diamino-5-f2,3,5-triklorofenil)-6-hidroksimetilpirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 2 z reakcijo s trimetilsilil jodidom v sulfolanu na 80°C. Tal. 101-105°C.

Primer 71

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-fluorometilpirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 18 iz 2,4-diamino-5(2,3,5,-triklorofenil)-6-hidroksimetilpirimidina. Tal. 215-217°C.

Primer 72

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-karbamoilpirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 61 z reakcijo s koncentrirano žveplovo kislino pri sobni temperaturi. Tal. 298-299°C.

Primer 73

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin-6-karboksilna kislina

To spojino dobimo iz spojine iz primera 46 z reakcijo s kalijevim permanganatom. Tal. 227°C.

Primer 74

Etil-2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin-6-karboksilat

To spojino dobimo iz spojine iz primera 73 z refluktiranjem v etanolu v prisotnosti koncentrirane žveplene kisline. Tal. 177,5°C.

Primer 75

2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-dibromometilpirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 15 z reakcijo z dvema ekvivalentoma NBS v CC1₄ in AIBN kot iniciatoijem. Naslovno spojino ločimo od zmesi s spojino iz Primera 43 s kromatografijo na koloni. Tal. 270°C (razpad).

Primer 76

2-dimetilamino-4-amino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 10 iz 2,4diklorofenilacetonitrila (Aldrich). Tal. 151°C.

Primer 77

2-dimetilamino-4-amino-5-(3,4-diklorofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 13 iz 3,4diklorofenilacetonitrila.

Primer 78

2-N-pfperidil-4-amino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 76 iz

1- piperidinkarboksamidin-sulfata (Bader). Tal. 169°C.

Primer 79

2- metilamino-4-amino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 58 iz 1-metil-gvanidin hidroklorida (Aldrich). Tal. 155M57C.

Primer 80

2.4- diamino-5-(2-kloro-5-bromofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 54 z reakcijo diazonijeve soli z bakrovim bromidom. Tal. 212°-216°C.

Primer 81

2.4- diamino-5-(2-kloro-5-iodofenil)-6-metilpirimidm

To spojino dobimo na podoben način kot spojino iz primera 54 z reakcijo diazonijeve soli s kalijevim jodidom. Tal. 232°-234°C.

Primer 82

2.4- diamino-5-(2-kloro-5-cianofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na podoben način kot spojino iz primera 54 z reakcijo diazonijeve soli z bakrovim cianidom. Tal. 239°-241°C.

Primer 83

2.4- diamino-5-(2-kloro-5-fluorofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na podoben način kot spojino iz primera 54 s pomočjo diazonijeve tetrafluoroboratne soli. Tal. 195°-197°C.

Primer 84

2,4-diamino-5-(2-kloro-5-metiltiofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo na podoben način kot spojino iz primera 54 z reakcijo diazonijeve soli z metantiolom v prisotnosti bakra v prahu. Tal. 194°-198°C.

Primer 85

2-amino-4.6-di-(metiltio)-5-(2.4-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 32.4 z reakcijo z metantiolnatrijevo soljo v metanolu v prisotnosti tris[2-(2-metoksietoksi)etil]amina in bakra v prahu. Tal. 164°-165°C.

Primer 86

2.4- diamino-5-(2-kloro-5-metansulfonilaminofenil)-6-metilpirimidin

To spojino dobimo iz 2,4-diamino-5-(2-kloro-5-aminofeml)-6-metilpirimidina iz Primera 54 z reakcijo z metansulfonilkloridom v pirimidinu. Tal.: 234°-240°C.

Primer 87

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenill-l-metilpirimidimieviodid

To spojino dobimo iz spojine iz primera 21 in metiljodida. Tal.: 280°-284°C.

Primer 88

2-amino-4-metilamino-5-(2,3-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 21B.g z reakcijo z metilaminom v etanolu. Tal.: 233°-237°C.

Primer 89

2-amino-4-dimetilamino-5-(2,3-diklorofenil)pirimidin klorohidrat

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 21B.g z reakcijo z dimetilaminom v etanolu in naknadno pretvorbo v hidrokloridno sol. Tal.: 295°300°C.

Primer 90

2-amino-4-kloro-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo na analogen način kot spojino iz primera 21B.f iz 5-(2,4diklorofenil)izocitozina. Tal.: 215°-216°C.

Primer 91

2-amino-4-metilamino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

To spojino dobimo iz spojine iz primera 90 z reakcijo z metilaminom v etanolu. Tal.: 189°-190°C.

Primer 92

2-amino-4-dimetilamino-5-(2.4-diklorofenil)pirimidin hidroklorid

To spojino dobimo iz spojine iz primera 90 z reakcijo z dimetilaminom v etanolu z naknadno pretvorbo v hidrokloridno sol. Tal.: 297°-301°C.

Primer 93

2-amino-4-piperidino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin hidroklorid

To spojino dobimo iz spojine iz primera 90 z reakcijo s piperidinom v etanolu in naknadno pretvorbo v hidrokloridno sol. Tal.: 303°C (razp.).

Med spojinami formule (I) so prednostni pirimidini predhodnih primerov 1,2,3,4,14 in 16 skupaj z njihovimi solmi (zlasti farmacevtsko sprejemljivimi solmi); te baze imajo naslednje ustrezne dvodimenzionalne strukture.

Primer 1

Primer 2

Primer 3

CI

Primer 4

CI

Primer 14

Tabela Ή NMR podatkov (δ)

PRIMER ŠT.	TOPILO	PRIPADNOST
1	CDC1₃	7.56(d,lH), 7.18(d,lH), 4.65-4.50 (br.s,2H), 3.88(t,4H), 2.5(t,4H), 2.36(s,3H)
2	DMSO-dg	* 3.06(s,3H,-0Me), 3.8(d,IH,J12.5Hz, -CH₂0Me), 3.9(d,IH,J12.5Hz,-CH₂0Me), 5.98(br.s_f2H,-NH₂), 6.1(br.s,2H,-NH, 7.32(d,lH,J2.5Hz,6'-H), 7.78(d,lH, J2.5Hz,4'-H)
3	DMSO-dg	7.8(d,lH), 7.65(s,lH), 7.36(d,lH), 6.33-6.23(brs,2H), 3.68(t,4H), 2.32(t,4H), 2.2(s,3H)
4	DMSO-dg	6.40(s,2H), 6.55(s,2H), 7.35(s,lH), 7.80(s,lH)
5	DMSO-dg	8.6(s,lH), 7.49(s,lH), 6.4-6.3(br.s 6.25-6.15(br.s,2H)
6	DMSO-dg	1.70(s,3H), 5.75(s,2H), 5.90(s,2H), 7.30(s,lH), 7.75{s,lH)
7	cdci₃	7.55(d,lH), 7.18(d,lH), 4.75-4.58 (br.s,2H), 3.9-3.7(m,8H)
8	cdci₃	7.55(d,lH), 7.18(d,lH)4_.56-4.50 (br.s,2H), 3.2(s,6H)

DMSO-dg	7.79(d,lH), 7.67(s,lH), 7.36(d,lH), 6.47-6.27(br.s,2H), 3.72-3.57(m,8H)
DMSO-dg	7.78(d,lH), 7.64(s,lH), 7.35(d,lH), 3.08(s,6H)
cdci₃	7.51(d,lH), 7.17(d,lH), 4.40-4.22 (br.s,2H), 3.82(t_f4H), 2.48(t,4H), 2.34{s,3H), 2.0(s,3H)
DMSO-dg	8.28(s,lH), 6.18-6.04(br.d,4H), 2.1(s,3H)
cdci₃	7.51(d,lH), 7.18(d,lH), 4.36-4.22 (br.s,2H), 3.16(s,6H), 2.0(s,3H)
DMSO dg	6.10(s,2H), 6.45(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30(t,lH), 7.55(d,lH)
DMSO-dg	1.70(s,3H), -5.60(s,2H), 5.80(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30(t,lH), 7.55(d;lH)
DMSO-dg	3.04(s,3H,-0Me),3.76(d,lH,J12Hz,-CH₂0Me) 3.85(d,lH,J12Hz_t-0CH₂0Me), 5.84 (br.s,2H,-NH₂), 6.05(br.s,2H,-NH₂)_I7.22(dd,lH,J7.5,1.5Hz,6'-H), 7.38 (dd,lH,J7.5Hz,5'-H), 7.6(dd,IH,J7.5, 1.5Hz,4'-H)
DMSO-dg	7.3-8.0(m,8H), 6.0-6.1(br.s,2H), 5.2-5.4(br.s,2H)
DMSO-dg	4.75(2xdd,2H,J47,15Hz,-CH₂F), 5.95(br.s,2H,-NH₂), 6.15(br.s,2H,-NH₂), 7.25(dd,lH,J7.5, 1.0Hz,6'-H), 7.39

(dd,lH,07.5Hz), 7.64(dd,lH, 07.5, 1.0Hz)

DMSO-dg 4.43(d,lH,JllHz), 4.53(d,lH,JllHz),

5.95(br.s,2H), 6.12(br.s,2H),

6.7(m,2H), 6.85(dd,lH,J7Hz),

7.1-7.4(m,4H), 7.55(dd,IH,07,1Hz).

DMSO-dg 4.4(d,lH,012Hz,-CH₂OPh), 4.52(d,lH,

012Hz, -CH₂0Ph), 5.92(br.s,2H,-NH₂), 6.12(br.s,2H, -NH₂), 6.69(dd,IH,07.5, 1.0Hz,6'-H), 6.85(dd,IH,07.5Hz,5'-H), 7.10-7.35 (m,5H,-OPh), 7.55(dd,IH,07.5, 1.0Hz,4'-H)

DMSO-dg 7.52(s,lH), 7.15-7.75(τη,3H),

6.02(br.s,4H,2x-NH₂)

DMSO-dg 6.07(s,2H), 6.25(s,2H), 7.25(d,lH),

7.45(d,lH), 7.63(s,lH)

DMSO-dg 3.88(d,lH,011Hz), 4.0(d,IH,011Hz),

4.3(s,2H), 5.9(br.s,2H), 6.1(br.s,2H), 7.05-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,4H), 7.4(dd,lH,08,2.5Hz), 7.62(d,lH,02.5Hz)

DMSO-dg 6.25(s,2H), 6.50(s,2H), 7.30(s,lH),

7.40(d,lH), 7.50(d,lH)

DMSO-dg 5.85(s,2H), 6.1(s,2H), 7.25(s,lH),

7.45(s,lH), 7.7(s,lH)

CDC1₃ 7.53-7.12(m,4H), 4.48-4.30(br.s,2H),

3.81(t,4H), 2.46(t,4H), 2.33(s,3H), 2.03(s,3H)

CDC1₃ 7.38(d,lH), 7.2(dd,lH), 7.08(d·,IH),

8.2(br.s,2H)

DMSO-dg 7.7(d,lH), 7.48(dd,lH), 7.29(d,lH),

6.45(br.s,2H), 6.2(br.s,2H)

CDC1₃ 7.5(d,lH), 7.35(dd,lH), 7.18(d,lH),

5.25(br.s,2H), 2.44(s,3H)

CDC1₃ 7.52(d,lH), 7.32(dd,lH), 7.21(d,lH),

5.08(br.s,2H), 4.66(br.s,2H), 2.42(s,3H)

DMSO-dg 1.9(s,3H,6-CH₃), 2.2(s,3H,N-Me),

2.25-2.40(m,4H,-N N-), 3.55-3.75 (m,4H,-N N-), 5.85(2H,br.s,-NH₂), 7.2(d,2H,J1.5Hz,2',6'-H), 7.52tdd,lH, J1.5Hz,4'-H)

DMSO-dg 7.53(dd,lH), 7.45(dd,lH), 7.35(d,lH),

7.24(br.s,lH), 3.35(br.s,2H), 3.96(br.s,2H)

DMSO-dg 1.8(s,3H), 5.8(s,2H), 5.95(s,2H),

7.53(s,lH), 7.92(s,lH)

DMSO-dg 7.78(d,lH), 7.59(s,lH), 7.36(d,lH),

6.60-6.47(br.t,lH), 6.25-6.03(br.s,2H), 3.25(q,2H), l.l(t,3H)

V predhodni tabeli so uporabljene okrajšave kot sledi: s = singlet, d = dublet; dd = dublet dubleta; t = triplet; q = kvadriplet; m = multiplet; br.s = širok singlet; br.t = širok triplet.

Farmakološka aktivnost

Inhibiranie sproščanja glutamata in inhibiranie DHFR jeter podgan

Spojine s formulo (I) testiramo na njihov učinek na sproščanje glutamata, ki je izzvano z veratrinom, iz rezin možgan podgan po protokolu, ki je opisan v Epilepisa 27(5): 490-497,1986. Protokol za inhibiranje DHFR aktivnosti je bil modifikacija tistega, kije prikazan v Biochemical Pharmacology Vol. 20 str. 561-574,1971.

Rezultati so podani v tabeli 1, pri čemer je IC₅₀ koncentracija spojine, ki izzove 50% inhibiranje (a) sproščanja glutamata, ki je izzvano z veratrinom in (b) aktivnosti DHFR encima.

TABELA 1

Spojina iz primera št.	IC_5O (^0 sproščanje glutamata (P95 meje)	ICsof/iM) DHFR jeter podgan (P95 meje)
1	1,18 (0,50-2,60)	>100
2	0,56 (0,23-1,37)	33 (27,00-40,00)
3	2,15 (0,90-5,10)	>100
4	0,33 (0,196-0,566)	>30<100
5	3,50 (1,10-10,40)	pribl. 100
6	0,70 (0,40-1,50)	0,51 (0,36-0,73)
7	<10,00	>10,0
8	<10,00	>10,0
9	<10,00	>100,00
10	<10,00	>100,00
11	4,80 (2,30-10,20)	>100,00
12	<10,00	>100,00
13	<10	>100,00

3,1 (2,1-4,6)	>100.00
2,7 (1,0-7,2)	8,7 (5,2-14,7)
3,2 (1,7-6,1)	>100
2,4 (1,00-5,80)	4,9 (3,90-6,20)
<10,00	pribl. 100
2,6 (0,80-8,50)	>100,00
4,2 (1,20-15,30)	17,50(9,80-31,40)
11,5 (4,80-27,60)	16,01(12,05-21,282)
2,80 (0,80-9,80)	23,800(9,00-61,00)
8,70 (2,60-29,10)	20,940(9,00-61,00)
2,10 (Oj90-4,80)	15,10(11,00-20,70)
4.10 (1.10-15.50)	>100,00
pribl. 3,00	CIO,00
pribl. 10,00	>100,00
4,6(1,60-13,30)	46,10(14,30-148,90)
1,57(0,94-2,62)	0,53(0,348-0,812)

Toksikološki primer

Spojino iz primera 1 dajemo intravenozno skupinam po Šest samcev in 6 samic Wistar podgan enkrat dnevno z doznimi nivoji do 15 mg/kg/dan. Doza neopaženega učinka je bila 2,5 mg/kg/dan.

Spojino iz primera 2 testiramo tako na podganah kot na psih. Na podganah je bila doza neopaženega učinka 2,5 mg/kg/dan, na psih pa nismo opazili učinka doze pri 14 mg/kg/dan.

Primer farmacevtske formulacije

A: TABLETA

SESTAVINA

Spojina iz primera 1 150 mg)

Laktoza 200 mg)

Koruzni škrob 50 mg)

Polivinilpirolidon 4 mg)

Magnezijev stearat 4 mg) ) = vsebina na tableto.

Zdravilo zmešamo z laktozo in škrobom in granuliramo z raztopino polivinilpirolidona v vodi. Dobljene granule posušimo, zmešamo z magnezijevim stearatom in stisnemo, tako da dobimo tablete.

B: INJEKCIJA (I)

Sol spojine s formulo I raztopimo v sterilni vodi za injekcije.

FORMULACIJA ZA INTRAVENOZNO INJEKCIJO (II)

Aktivna sestavina 0,20 g

Sterilni fosfatni pufer brez pirogena (pH 9,0) do 10 ml

Spojino iz primera 1 kot sol raztopimo v večinskem delu fosfatnega pufra pri 3540°C, nato dopolnimo do potrebnega volumna in filtriramo skozi sterilen mik64 roporozen filter v sterilne steklene fiole z 10 ml (Tip 1), ki jih zapremo s sterilnim zamaškom in zatalimo.

V naslednjih primerih je lahko aktivna spojina katerakoli spojina s formulo (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.

C: FORMULACIJE KAPSUL

Formulacija kapsule A

Formulacijo A lahko pripravimo z mešanjem sestavin in polnjenjem dvodelnih trdih želatinskih kapsul r dobljeno zmesjo.

mg/kapsula (a) Aktivna sestavina (b) Laktoza B.P.

(c) Natrijev škrobni glikolat (d) Magnezijev stearat

250

143

420

Formulacija kapsule B mg/kapsula (a) Aktivna sestavina (b) Macrogel 4000 BP

250

350

600

Kapsule lahko pripravimo s taljenjem Macrogel-a 4000 BP, dispergiranjem aktivne sestavine v raztopini in polnjenjem dvodelnih trdih želatinskih kapsul.

Formulacija kapsule B (kapsula z nadzorovanim sproščanjem)

(a) Aktivna sestavina	me/kapsula 250
(b) Mikrokristalinična celuloza	125
(c) Laktoza BP	125
(d) Etilceluloza	13
	513

Formulacijo kapsule z nadzorovanim sproščanjem lahko pripravimo z brizganjem mešanih sestavin (a) do (c) z uporabo brizgalnika, nato sferonizacijo in sušenjem ekstrudata. Sušene granule prevlečemo z etilacelulozo (d) kot membrano za nadzorovano sproščanje in jih napolnimo v dvodelne trde želatinske kapsule.

Formulacija sirupa

Aktivna sestavina 0,2500 g

Rraztopina sorbitola 1,5000 g

Glicerol 1,0000 g

Natrijev benzoat 0,0050 g

Aroma 0,0125 ml

Prečiščena voda q.s. do 5,0 ml

Natrijev benzoat raztopimo v delu prečiščene vode in dodamo raztopino sorbitola. Dodamo in raztopimo aktivno sestavino. Dobljeno raztopino zmešamo z glicerolom in nato dopolnimo do potrebnega volumna s prečiščeno vodo.

Formulacija svečke mg/svečka

Aktivna sestavina (63 μιη)* 250

Trda maščoba, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770

2020 * Aktivno sestavino uporabimo kot prah, v katerem je vsaj 90% delcev s premerom 63 μιη ali manjšim.

Eno petino Witepsol-a H15 raztopimo v ponvi s parnim plaščem pri največ 45°C. Aktivno sestavino sifoniramo skozi sito z 200 gm in dodamo na stopljeno osnovo ob mešanju z uporabo Siversona, ki je opremljen s sekalno glavo, dokler ne dobimo gladke disperzije. Vzdrževanje zmesi na 45°C nadaljujemo ob dodajanju preostalega Witepsol-a H15 v suspenzijo, ki jo mešamo, da zagotovimo homogeno mešanico. Celotno suspenzijo nato prepustimo skozi nerjavno jekleno sito z 250 μτη in ob kontinuirnem mešanju pustimo, da se ohladi na 40°C. Pri temperaturi 38-40°C napolnimo alikvote 2,02 g zmesi v primerne plastične kalupe in pustimo, da se svečke ohladijo na sobno temperaturo.

Claims

1. Postopek za pripravo spojine s formulo I ali njene kislinske soli:

Patentni zahtevki

R

R '2 '8

R.

pri čemer so v formuli I

Rj in R₂ enaka ali različna in sta izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, hidroksi, alkoksi, alkil, alkiltio in skupino NR^¹¹, kjer sta R¹ in R¹¹ enaka ali različna in sta izbrana iz skupine, ki vsebuje vodik, alkil, aril in arilalkil ali skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita ciklični obroč, ki je v danem primeru substituiran z eno ali več alkilnimi skupinami in v danem primeru vsebuje nadaljnji heteroatom;

R₃ je vodik, alkil, ki je v danem primeru substituiran z enim ali več halo radikali, ali je amino, alkilamino, dialkilamino, ciano, nitro, halo, karbamoil, hidroksi, karboksi, alkoksi, alkiltio, alkiltioalkil, S(O)_nalkil, di(alkoksi)alkil, -C(R):NOH ali -COR ali -CO₂R, kjer je R vodik ali alkil, ali skupina CH₂X, kjer je X hidroksi, alkoksi, ariloksi, arilalkiloksi, halo, ciano, -NR^¹¹, kjer sta R¹ in R¹¹, kot je definirano zgoraj, S(O)n-alkil, kjer je n 1 ali 2, ali SO2N(R^m)2; kjer je R¹¹¹ izbran izmed vodika in alkila; vsak izmed R4 do Rg je enak ali različen in vsak je izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, alkil, perhaloalkil, ciano, karbamoil, karboksi, COR, nitro, amino, alkilsulfonilamino, alkoksi, S(O)n-alkil, kjer je n 1 ali 2 ali SO2N(Rⁱⁿ)2; ali sta R₄ in R₅ ali R. in R₆ skupaj skupina -CH=CH-CH = CH- ali skupina -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, pri čemer sta v tem primeru oba R_? in R₈ vodik; in v danem primeru je eden od dušikovih atomov v pirimidinskem obroču lahko N-alkiliran ali je lahko v danem primeru N oksid;

pri čemer imajo predhodne alkilne skupine ali deli alkil-vsebujočih skupin od 1 do 6 ogljikovih atomov, in imajo arilne skupine ali arilni deli aril-vsebujočih skupin 6 ali 10 ogljikovih atomov, pod pogojem, da kadar se vsaj eden od R₄ do R_g razlikuje od vodika, 'in nadalje pod pogojem, da kadar sta R₁ in R₂ oba amino ali kadar je R_thidroksi in je R₂ amino, in je R₃ alkil ali vodik in je R_? vodik, potem sta R₄ in R₅ oba halo; označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo II:

v kateri so R₃ do R_g, kot je tu definirano predhodno, je L odhodna skupina in je Y ciano ali karboksi, karbonil ali alkoksikarbonil, s spojino s formulo III:

NH h₂n - C - r₁ m v kateri je Rj kot je tu definirano, in izolacijo spojine s formulo I kot proste baze ali njene kislinske adicijske soli in v danem primeru, pretvorbo baze v njeno kislinsko adicijsko sol ali v drugo spojino s formulo I ali njeno kislinsko adicijsko sol.

2. Postopek za pridobivanje spojine s formulo I, kot je definirana v zahtevku 1, označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo V:

v kateri sta Y in R₃ kot je tu predhodno definirano in sta R₁₍₎ in R_n alkil, ali selektivno tvorita skupino (CR₂)_n, kjer je n 2 do 4 in je R H ali alkil, s spojino s formulo III:

NH

H₂N - C - R₁ III v kateri je R_t kot je tu predhodno definirano, in izolacijo spojine s formulo I kot proste baze ali njene kislinske adicijske soli, in v danem primeru pretvorbo baze v njeno kislinsko adicijsko sol ali drugo kislinsko adicijsko sol, ali v drugo spojino s formulo I ali njeno kislinsko adicijsko sol.

3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da so Rj do R₆ in R_g kot je definirano v zahtevku 1 in je R_? halo, alkil, perhaloalkil, ciano, nitro, amino, alkiltio, S(O)_n-alkil, kjer je n 1 ali 2, SO₂N(R^U1)₂, kjer je R¹¹¹ vodik ali alkil.

4. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da je Rj morfolino, piperazinil, N-alkilpiperazinil, Ν,Ν-dialkilamino, N-alkilamino ali alkiltio in R₂ do R_g so kot je definirano v zahtevku 1.

5. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da sta Rj in R₂ kot je definirano v zahtevku 1 in je R₃ alkoksi, alkiltio ali alkil, ki je substituiran z enim ali več halo radikali ali je skupina CH₂X, kjer je X alkiltio, ariloksi, arilalkoksi, alkiloksi ali hidroksi;

so R₄ do R₆ enaki ali različni in je vsak izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, perhaloalkil, ciano, nitro, amino ali alkiltio;

je R_? halo, alkil, perhaloalkil, ciano, nitro, amino ali skupina SO₂N(R^U1)₂, kjer je R¹¹¹alkil; in je R_g vodik ali halo.

6. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da so R₁ in R₂ in R₄ do R_g kot je definirano v zahtevku 1 in je R₃ alkoksi, ariloksi, arilalkiloksi ali alkiltio.

7. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da proizvedemo 4-amino-2-(4metilpiperazin -l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin ali njegovo kislinsko adicijsko sol.

7C

8. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da proizvedemo 2,4-diamino-5(2,3,5-trikloro-fenil)-6-metoksimetilpirimidin ali njegovo kislinsko adicijsko sol.

9. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da proizvedemo 4-amino-2-(4metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)-pirimidin ali njegovo kislinsko adicijsko sol.

10. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da proizvedemo 2,4-diamino-5(2,3,5-trikloro- fenil)-6-trifluorometilpirimidin ali njegovo kislinsko adicijsko sol.

11. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da proizvedemo katerokoli od naslednjih spojin:

2.4- diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklorofenil)pirimidin

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metilpirimidin

4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

4-amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

4-amino-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metilpirimidin

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metoksimetilpirimidin

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

6-benziloskimetil-2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidin

2.4- diamino-5-(2,5-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidin

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

4-amino-5-(3,5-diklorofenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin

4-amino-2-N-etilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin

4-amino-2-N-metilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidin ali njeno kislinsko adicijsko sol.

12. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 11, označen s tem, da ga izvedemo pri povišani temperaturi v nevodnem topilu.

13. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 11, označen s tem, da ga izvedemo pod refluksom.

14. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da je topilo alkanol.

15. Postopek po zahtevku 12 ali 14, označen s tem, daje topilo etanol.

16. Postopek za proizvodnjo farmacevtske formulacije, označen s tem, da obsega mešanje spojine s formulo I, kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1, 3 do 11, s farmacevtsko sprejemljivo sestavino.

17. Uporaba spojine s formulo I ali njene kislinske adicijske soli v proizvodnji zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS na sesalcu, označen s tem, da sta v formuli

je R₃ vodik, alkil, kije v danem primeru substituiran z enim ali več halo radikali, ali je amino, alkilamino, dialkilamino, ciano, nitro, halo, karbamoil, hidroksi, karboksi, alkoksi, alkiltio, alkiltioalkil, S(O)_nalkil, di(alkoksi)alkil, -C(R):NOH ali -COR ali -CO₂R, kjer je R vodik ali alkil, ali skupina CH₂X, kjer je X hidroksi, alkoksi, ariloksi, arilalkiloksi, halo, ciano, -NR’Rⁿ, kjer sta R¹ in R¹¹, kot je definirano zgoraj, S(O)n-alkil, kjer je n 1 ali 2, ali SO2N(R^lll)2; kjer je R¹¹¹ izbran iz med vodika in alkila; vsak od R₄ do R_g je enak ali različen in je vsak izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, alkil, perhaloalkil, ciano, karbamoil, karboksi, COR, nitro, amino, alkilsulfonilamino, alkoksi, S(O)_n-alkil, kjer je n 1 ali 2 ali SO₂N(R^1U)₂; ali sta R₄ in R₅ ali R₅ in R₆ skupaj skupina -CH=CH-CH=CH- ali skupina -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, pri čemer sta v tem primeru oba R_? in R_g vodik; in v danem primeru je eden od dušikovih atomov v pirimidinskem obroču lahko N-alkiliran ali je lahko v danem primeru N oksid;

pri čemer imajo predhodne alkilne skupine ali deli alkil-vsebujočih skupin od 1 do 6 ogljikovih atomov, in imajo arilne skupine ali arilni deli aril-vsebujočih skupin 6 ali 10 ogljikovih atomov.

18. Uporaba spojine po zahtevku 17, označena s tem, da je eden od Rj in R₂amino in je drugi izbran iz skupine, ki vsebuje amino, hidroksi, halo, morfolino, piperazinil, N-alkilpiperazinil, Ν,Ν-dialkilamino- N-alkilamino ali alkiltio;

je R₃ alkil, ki je v danem primeru substituiran z enim ali več halo radikali, ali je alkil, alkiltio, vodik, hidroksi, alkoksi, halo, karboksi, karbamoil ali skupina CH₂X, kjer je X hidroksi, fenoksi, benziloksi, alkoksi ali alkiltio;

je eden od R₄ in R₅ halo in je drugi izbran izmed halo ali vodika;

je R₆ halo, vodik, nitro ali amino;

je R_? vodik, halo, ciano, alkiltio, SO₂N(R^1U)₂, alkil, nitro, amino ali metansulfonamido; in je R_g vodik ali halo.

19. Uporaba spojine po zahtevku 17 ali 18, označena s tem, da je R_t hidroksi, amino, N-alkilamino, Ν,Ν-dialkilamino, morfolino, piperazinil, N-alkilpiperazinil.

20. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 17 do 19, označena s tem, daje R₂ kloro, amino, Ν,Ν-dialkilamino ali piperidino.

21. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 17 do 20, označena s tem, da je R₃ vodik, alkil, metoksimetil, trifluorometil, benziloksimetil, fenoksimetil ali metiltiometil.

22. Uporaba spojine po zahtevku 17 ali 18, označena s tem, da je eden od R, in R₂amino in drugi je amino, piperazinil, ali N-metilpiperazinil, N-alkilamino, Ν,Νdialkilamino in R₃ je vodik, metil, trifluorometil ali metoksimetil.

.73.

23. Uporaba spojine po zahtevku 17, označena s tem, da je R_t izbran iz skupine, ki vsebuje amino, piperazinil, N-metilpiperazinil, N-morfolino, Ν,Ν-dimetilamino in N-etilamino;

je R₂ amino;

je R₃ izbran iz skupine, ki vsebuje trifluorometil, vodik, metil, benziloksimetil, metoksimetil in metiltiometil; je R₄ kloro; in je vsaj eden od R_s, R₆ in R_? kloro in so ostali izbrani iz skupine, ki vsebuje vodik, kloro in nitro; in je R_g vodik ali sta R₄ in R_g oba vodik, sta R_s in R_? oba kloro in je R_g izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, kloro in nitro.

24. Uporaba spojine s formulo I ali njene kislinske adicijske soli kot je definirano v zahtevku 17 v proizvodnji zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca, označena s tem, da so Rj do R_g kot je definirano v zahtevku 17, pod pogojem, da kadar je

R₇ halo, potem je R₃ vodik, perhaloalkil, metil ali metoksimetil in/ali je R₆ nitro in/ali je Rj N-alkilpiperazinil, morfolino, Ν,Ν-dimetilamino, piperazinil ali N-etilamino; ali pod pogojem, da kadar je R₆ kloro, potem je

R₄ halo in je R₃ vodik, perhaloalkil, metoksimetil, metil ali halo in/ali je R_xN-metilpiperazinil, piperazinil, morfolino ali Ν,Ν-dimetilamino ali N-etilamino.

25. Uporaba spojine ali njene kislinske adicijske soli s formulo I kot je definirana v zahtevku 1, pod pogojem, da kadar se vsaj eden od R₄ do R_g razlikuje od vodika, in nadalje pod pogojem, da kadar sta R_t in R₂ oba amino, ali kadar je R_t hidroksi in je R₂ amino, in je R₃ alkil ali vodik in je R_? vodik, potem sta R₄ in R₅ oba halo, za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

26. Uporaba spojine ali njene kislinske adicijske soli s formulo I, kjer so R₍ do R₆in R_g kot je definirano v zahtevku 17 in je R_? halo, alkil, perhaloalil, ciano, nitro, amino, alkiltio, S(O)_n-alkil ali SO₂N(R^H1)₂, za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

27. Uporaba spojine ali njene kislinske adicijske soli s formulo I, kjer so R₍ do R_gkot je definirano v zahtevku 17 in je R₁ morfolino, piperazinil, N-alkilpiperazinil, Ν,Ν-dialkilamino, N-alkilamino ali alkiltio, za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

28. Uporaba spojine ali njene kislinske adicijske soli s formulo I, kjer sta R₁ in R₂kot je definirano v zahtevku 17 in je R₃ alkoksi, alkiltio ali alkil, ki je substituiran z enim ali več halo radikali, ali je skupina CH₂X, kjer je X alkiltio, ariloksi, arilalkiloksi, alkiloksi ali hidroksi; so R₄ do R₆ enaki ali različni in je vsak izbran iz skupine, ki vsebuje vodik, halo, perhaloalkil, ciano, nitro, amino ali alkiltio; je R_? halo, alkil, perhaloalkil, ciano, nitro, amino ali skupina SO₂N(R^1U)₂, kjer je R¹¹¹ alkil; in je R_g vodik ali halo, za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

29. Uporaba spojine ali njene kislinske adicijske soli s formulo I, kjer so R_p R₂, R₄, R₅, R₆, R_? in R₈ kot je definirano v zahtevku 17, in je R₃ alkoksi, ariloksi, arilalkiloksi ali alkiltio, za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

30. Uporaba 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofneil)-6-trifluorometil-pirimidina ali njegove kislinske adicijske soli za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

31. Uporaba 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofneil)-6-metoksimetil pirimidina ali njegove kislinske adicijske soli za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

32. Uporaba 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina ali njegove kislinske adicijske soli za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

33. Uporaba 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina ali njegove kislinske adicijske soli za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

34. Uporaba ene od naslednjih spojin:

2.4- diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklorofenil)pirimidina

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-metilpirimidina

4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-tritluorometilpirimidina

4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

4-amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

4-amino-6-metiI-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metilpirimidina

2.4- diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-metoksimetilpirimidina

2.4- diamino-5-(2,4-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

6-benziloksimetil-2,4-diamino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidina

2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4-diklorofenil)pirimidina

2.4- diamino-5-(2,5-diklorofenil)-6-trifluorometilpirimidina

2.4- diamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

4-amino-5-(3,5-diklorofenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidina

4-amino-2-N-etilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina

4-amino-2-N-metilamino-5-(2,3,5-triklorofenil)pirimidina ali njene kislinske adicijske soli za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.

35. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo 2,4-diamino-5-(2,3diklorofenil)-6-fluorometil-pirimidin.

36. Uporaba 2,4,-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil-pirimidina za izdelavo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motenj ali bolezni CNS sesalca.