SI8710087A8 - Postopek za pripravo substituirane piridinsulfonamidne spojine - Google Patents

Description

l υ j o u i r / o : ' / O *

ISHIHARA SANGYO KAISHA Ltd. , -- .. j)Ef/AJ/~/V>) AJ θβ/S

Japan :

POSTUPAK ZA PROIZVODNJU SUPSTITUISANOG PIRIDINSULFONAMIDNOG

JEDINJENJA

Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast prozvodnje herbicida, a posebno se odnosi na postupak za proizvodnju novog supstituisanog piridinsulfonamidnog jedinjenja.

Prema medunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak je svrstan u klase C 07 D 401/12 i A 01 N 47/36.

Tehnički problem

Pronalaskom se rešava problem proizvodnje novih herbicidno aktivnih piridinsulfonamidnih jedinjenja uvodenjem novih specifičnih supstituenata.

Stanje tehnike

Supstituisano piridinsulfonamidno jedinjenje ovog pronalaska se odlikuje time što piridinski prsten ima N-supstituisanu amino-karbonil grupu. Ovakvo supstituisano piridinsulfonamidno jedinjenje je poznato po opštim formulama u U.S.P.No.4,518,776, Evropskoj patentnoj prijavi No.101670 i U.S.P. No.4,521,597. Medjutim, supstituisani piridinsulfonamid ovog pronalaska nije konkretno opisan u gornjim ranijim patentima. Neka supstituisana piridin-sulfonamidna jedinjenja su opisana u U.S.P. No.4,435,206. Ipak, kod ovog jedinjenja piridinski prsten nije N-supstituisan sa aminokarbonilnom grupom. Razvijen je veliki broj herbicidnih analoga koji kao aktivan sastojak sadrže sulfonamidno jedinjenje. Medjutim, do sada nisu pronadjeni herbicidi koji pokazuju visoku sigurnost u odnosu na žitarice a ko ji imaju visok herbicidni efekat.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodenja

Ovde su pronalazači izvršili obimna istraživanja u pogledu odnosa izmedju hemijske strukture i fiziološke—aktivnosti protiv bil jaka u pogledu sulfonamidnih jedinjenja. Po^bnp^.pvi .pronaj lazači su izvršili dalja istraživanja radi Jijop^l^žejija ·herbičida za žitarice. Kao rezultat, ovi pronalazači

TEL: 5?:-·;·*<>, 346-185 J[, TELEX 125i0 Mi KIJ ” TELEFAX 34iž 2 da piridinsulfonamidno jedinjenje 'sa pir id inskim prstanom sa N-sppstituisanom aminokarbonil grupom, i naročito supsti-tituisanom grupom (ako je ima) i sulfonamidnim jezgrom supstituisanim na azotovom atoma sa specifično supstituisanom pirimidin-2-ilaminokarbonil grupom predstavlja efikasan herbicid na polj ima žitarica, i tako su pronalazači došli do ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak obezbedjuje supstituisano piridinsulfonamidno jedinjenje, njegove soli, herbicidni preparat koji ih sadrži, i postupak za njihovo dobivanje. Suptituisana piridin-sulfonamidna jedinjenja su predstavljena sledecom opštom formulom :

XI ... (I) R-S02NHC0NH^O^ X2 0 0 II /R1 II /R1 u kojoj R predstavlja ^RŽ grupu ili Ji (Y)n^ tK (Y)n 4* 0 grupu, pri čemu svaki od R1 i R2 nezavisno predstavlja atom vodonika, alkil grupu, haloalkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, alkoksi grupu, haloalkoksi grupu, alkoksialkil grupu, haloalkoksialkil grupu, cikloalkil grupu, halocikloalkil· grupu, alkoksikarbonil grupu, haloalkoksikarbonil grupu, fenil grupu ili halofenil grupu, pod uslovom da kada jedno od R1 i R2 predstavlja atom vodonika, drugo predsavlja jednu od grupa izuzev atoma vodonika; R1 i R2 zajedno sa susednim atomom azota mogu da čine heterocikal; Y predstavlja atom halogena, alkil grupu, haloalkil grupu, alkoksi grupu, haloalkoksi grupu, alkiltio grupu, haloalkiltio grupu, alkoksialkil

grupu, haloalkoksialkil grupu, ili -N . ^ R4 grupu (pri čemu svaki od R3 i R4 nezavisno predstavijaju atom vodonika 3 ili alkil grupu); n je O, ili ceo broj 1 ili 2; i svaki od X1 i X2 nezavosno predstavlja metil grupu, metoksi grupu, ili etoksi grupu.

Soli supstituisanih piridinsulfonamidnih jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju soli alkalnih metala (na primer, natrijuma i kalijuma), soli zemno-alkalnih metala (na primer magnezijuma i kalcijuma), i soli amina (na primer monometilamina, dimetilamina i trietilamina). Ove soli se mogu pripremiti konvencionalnim metodama.

Detaljan opis poželjnog izvodjenja U opštoj formuli (I), haloalkil, haloalkoksi, haloalkoksi-alkil, haloalkoksi-karbonil, halocikloalkil ili halofenil grupe predstavljene sa R1 i R2, i haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio ili haloalkoksialkil grupe predstavljene sa Y mogu biti supstituisane sa jednim ili više atoma halogena.

Alkil grupa ili jezgro predstavljena sa R1, R2, R3, R4 i Y u opštoj formuli (I) je grupa ili jezgro koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, i primeri takvih grupa su metil grupa, etil grupa, propil grupa, i butil grupa. Alkenil grupa ili jezgro predstavljena sa R1 i R2 ima 2 do 6 atoma ugljenika, i primeri ovakvih grupa su propenil grupa i butenil grupa. Alkinil grupa ili jezgro ima 2 do 6 atoma ugljenika, i primeri ovakVih grupa su propinil grupa i butinil grupa. Cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika, i primeri ovakve grupe su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, i cikloheksil grupa. Primeri halogenih atoma u R1, R2 i Y su atom fluora, .atom hlora, atom broma i atom joda. R1 i R2 zajedno sa atomom azota mogu činiti heterocikal. Primeri heterocikla su morfolinski prsten, etileniminski prsten, pirolidinski prsten i piperidinski prsten.

Medju supstituisanim piridinsulfonamidnim jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I), jedinjenja predstavljena 4 sledečom opštom formulom, i njihove soli, su poželjna :

Poželjnija izvodjenja če biti opisana niže : (1) R1 predstavlja atom vodonika ili alkil grupu, a poželjno atom vodonika ili metil grupu, a R2 predstavlja alkil grupu, a poželjno metil grupu. (2) Y predstavlja atom halogena, alkil grupu, halo-alkil grupu, alkoksi grupu, ili alkoksi-alkil grupu, a poželjno, atom hlora, atom broma, metil grupu, ili difluoro-metil grupu, od kojih je svaka vezana u 6-položaju piridinskog jezgra; n je 0, 1 ili 2, a poželjno je 0 ili Ϊ. (3) Svako od X1 i X2 nezavisno predstavlja metoksi grupu. (4) Specifičnije, poželjna su sledeča jedinjenja : N-/(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)aminokarbonil/-3-metil-aminokarbonil ili dimetilaminokarbonil-2-piridinsulfonamin ili 6-hloro-(ili bromo-, difluorometil- ili metil-)-N/(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)aminokarbonil/-3-dimetilaminokarbonil-2 piridinsulfonamid. 5

Supstituisana piridinsulfonamidna jedinjenja predstavljena opštom formulom (I) i njihove soli prema ovom pronalasku mogu se dobiti sledečim postupcima :

Piridinsko jedinjenje predstavljeno opštom formulom (II) R - S02Z1 ...(II) u kojoj R predstavlja kao Što je gore definisano, a Z1 predstavlja NH2 grupu, -NCO grupu, -NHC0C1 grupu, ili -NHCOOR^ grupu (gde R5 predstavlja alkil ili aril grupu) reaguje sa pirimidinskim jedinjenjem predstavljenim sledečom opštom formulom :

... (III) u kojoj svaki od X3 i X4 nezavisno predstavlja atom halogena, metil grupu, metoksi grupu, ili etoksi grupu, Z2 predstavlja NH2 grupu, -NCO grupu, -NHC0C1 grupu, ili -NHCOOR^ grupu (gde R5 predstavlja kao što je gore definisano), pod uslovom da kada Z1 predstavlja NH2 grupu, Z2 predstavlja -NCO, -NHC0C1 ili -NHCOORjj grupu, i da kada Z2 predstavlja NH2 grupu, Z1 predstavlja -NCO, -NHC0C1 ili -NHCOOR^ grupu. Potom, ukoliko X3 i/ili X4 predstavlja atom halogena, vrši se metoksilacija ili etoksilacija. Osim toga, ukoliko se želi, vrši se tretiranje radi obrazovanja soli. 6

Specifičnije, piridinSulfonamidno jedinjenje i njegov derivat se mogu pripremiti metodama /A/ do /G/. Ια] r-so2nh2 (II-1) /N- + R5OCONH-( O (III-l ) 'N-

XI -20~ + 100 °C 0.l~24h X2 [Β] (II-l)

0~100°C 0.l~24h > (I) [C] (II-l)

-10~60°C 0.5~24h (III-3) X2 » (I) /

XI

[D] r-so2nhcoor5 (II-2) -20~+100“C 0. l~24h 7 [Ε] R-S02NC0 + (III -4 ) Q~I-'2~4¥~~-* (I) (II-3) [F] R-S02NHC0C£ + (111-4 ) ......^-> (I) (I1-4)

Hal [G] R-S02NHC0NH-/c (11-5) XN- X3 CH3OH(orC2H50H) O °C~ temperatura refluk^a^* ^ 0.5~24h ''

Takodje se može koristiti sledeči metoda : 130~250°C (I) 0.5~24h [H] R-S02NHC0NH2 + (111-4 ) (I1-6) 8 U reakcionim jedinačinama metoda /A/ do /H/, Hal označava atom halogena i R, R5, X, X2 i X3 su isti kao što je gore opisano. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11-5) se može pripremiti prema sekvenci metoda /A/ do /F/. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (II-6) se lako može pripremiti reakcijom jedinjenja predstavljenih opštim formulama (11-2) do (II—4) sa amonijakom. Aril grupa predstavljena sa R5 u opštim formulama (III-1) i (II-2) može biti fenil ili naftil grupa koja može biti supstitui-sana sa jednim ili više atoma hlora ili jednom ili više metil grupa. U metodama /A/ i /D/, 1,8-diazabi-ciklo/5.4,0/-7-undecen se može dodati radi ubrzavanja reakcija, ukoliko se želi. U metodama /B/, /C/, /E/ i /F/, 1,4-diazabiciklo/2.2.2/-oktan se može dodati, ukoliko se želi. U metodama /B/, /C/, /E/ i /F/ se može, ukoliko se želi dodati baza kao što je trietil-amin ili piridin. Metode /A/ do /H/ se izvode u prisustvu rastvarača, ukoliko se želi. Primeri rastvarača su : aromatični ugljovodonici ( na primer benzol, toluol, ksilol i hlorobenzol); ciklični ili aciklični alifatični ugljovodonici (na primer hloroform, ugljentetrahlorid, metilen hlorid, dihloretan, trihloretan, heksan i cikloheksan); etri (ma primer dietiletar, dioksan i tetrahidro-furan); nitrili (na primer acetonitril, propionitril, ili akrilonitril); i aprotični polarni rastvarači (na primer dimetilsulfoksid i sulfolan). 9 (1) Prikazano je da se piridinsko jedinjenje (11—1f) u opštoj formuli (11—1) kao polazni materijal za reakcionu formulu može dobiti postupkom putem načina 1 i 2 : 10

11

Način 2

(II-l*) 12

Beleška : EG je etilen glikol, MeOH je metanol, EtOH je etanol DMF je dimetilformamid, DMSO je dimetilsulfoksid, BZ je ne2il grupa, Bu(t) je tercijarna butil grupa, i AcOH je sirčetna kiselina. (2) Prikazano je da se, ukoliko je Y u opštoj formuli (II—1 *) alkil grupa supstituisana sa jednim ili više atoma fluora, proizvod takodje može pripremiti postupkom prikazanim kao način 3 niže. 01 13 i: Način 3

Br2CH : : «Γί CCi 4 6li:!/v.COOCH3

S02NH-Bu(t) /COOCH^ MBS BPO, CCt 4 • 01^vn,COOCH3 S02NH -Bu(t) ToT BrCH2 j S02NH-Bu(t) / AgM03/ / aceton · H20 . 01. ^X/COO.CH3 O N'

AgNOi EtOH H20

HOH2C Q1 .n^COOCH30¾. a/ oO-NH-] OHC01, f2hc

Bu (t) (C2H5)2NSF3 CH2C£ 2 O, •N>\ ,cooch3 S02NH-Bu(t)Rl^,

R2 MeOH

N H S02NH -Bu(t) = (C2H5)2NSF3 CH2C£ 2 Q1^^v^cooch3

FH2C

01

FH2C

NH S02HH-Bu(t) Rl R2

MeOH

CON JRl \ R2 S02NH -Bu(t) 01

CON \

Rl R2

F2HC S02NH -Bu(t)

CF3COOH

Qlvx^CON(f loj X f2hc so2nh2

Rl R2 Q1 fh2c

CF3COOH

CON /

Rl ^R2 S02NH2 14 Beleška

Ύ". "COOCH^

Polazni materijal - /^-N CH S02NH-Bu(t) se može dobiti primenom

COOH ch3 OH prema postupcima prikazanim u načinima 1 i 2. Q1 je atom vodonika ili atom halogena, NBS je N-bromosukcinimid, i BPO je benzoilperoksid. Druge skračenice i simboli imaju ista značenja kao što je gore opisano. (3) Prikazano je da se, ukoliko je Y u opštoj formuli (II—1 *) alkoksi, haloalkoksi, alkiltio ili haloalkil-tio grupa, proizvod takodje može dobiti postupkom prema načinu 4 niže. 15 Način 4

Ql _COOH qi^^cooch3 Cl

DMSO ,COOCH3

01, R60

M e OH HCi 1) SOC£ 2 2) p^>NH-HCZ , (C2H5)3N, CF3COOH

BZSH \R2 šo2nh2 SBZ D Cl2, AcOH(50%) 2) NH2-Bu(t) ch2ca2

Cl

NaORg RgOH COOCH3 \ (CH 3)3A£ ««<& CH2C*2

/benzol ^Rl ,CON 'O'

'N sb2 1) Cl2' AcOH(50%) 2) NH2-Bu(t)CH2Ci2

M S02NH -Bu(t)

Xo<- | S02-NH-Bu(t) (nastavlja se na str. 16) 16 (nastavak sa str.15)

Beleška : R6 je alkil ili haloalkil.Druge skračenice i simboli imaju ista značenja kao što je gore opisano. (4) Prikazano je da ukoliko Y u opštoj formuli (II—11) alkoksimetil ili haloalkoksimetil grupa, proizvod se takodje .može dobiti postupkom na niže prikazan način 5. 17 Način 5

Ql

C0dCH3

Beleška : Skračenice i simboli imaju ista značenja kao što je gore opisano. (5) Prikazano je da ukoliko Y u opštoj formuli (II—1'} Z' R3 predstavlja -N^ grupu, proizvod se takodje može R4 dobiti postupkom na niže prikazan način 6. 18 Način 6

Cl . s Bz>

R3 \ /NH, h2o R4 1) ct2, 2) NH3,

Beleška : Skračenice i simboli imaju ista značenja kao što je gore opisano. (6) Prikazano je da se, ukoliko je Y u opštoj formuli (11-1') atom halogena, proizvod može takodje dobiti postupkom na niže prikazan način 7. 19 19 Način 7

Beležka : Skračenice i simboli imaju ista značenja kao što je gore opisano. (7) Prikazano je da se 3-piridinsulfonamiano jedinjenje predstavljeno opštom formulom (II—1 *) može takodje dobiti postupkom na niže prikazan način 8. 20 Način 8 (Ύ ) n

N H 2 1) NaN02

2) S02, CuCZ, AcOH 3) IZU-Va(t)

S02NH-Bu(t

1) n-C4H9 . 2) C02 v etar COOH (Y)n

SO^NH-Bu^t) ch2n2/ etar COOCH3

21

Beleška : Skračenice i simboli" imaju ista značenja kao što je gore opisano. (8) Prikazano je da se ječLinjenje piridin-N-oksid predstavljeno opštom formulom (II—1 *) može takodje dobiti postupkom na niže prikazani način 9.

Način 9

/Rl (Y)n

0 SO2NH2 (II-1' 22 (9) Prikazano je da se jedinjenja predstavijena’opštim formulama (II-2) do (II-4) mogu dobiti iz jedinjenja predstavljenim opštom formulom (II-1) postupkom na niže prikazan način 10h

Način 10 1) CH3CH2CH2CH2NCO, K2CO3, aceton 2) COa2, ksilol R-S02NH2 — ----- --1 >R-S02NHC0CA —Z-a' ?agrevaT1ie-^R-s 0 2 » CQ (.11-1) (II-4 ) (II-3 )

(I1-2)

Reakcioni uslovi za dobivanje polaznog jedinjenja, kao što je reakciona temperatura, reakciono vreme, rast-varač koji se po potrebi koristi, alkalna supstnca itd., se podesno mogu odabrati medju onima koje se konvencionalno kor iste u· analognim reakcijama.

Primeri sinteze intermedijera jedinjenja prema ovom pronalasku če biti opisani niže :

Sinteza intermedijera, Primer 1 - Sinteza 2-aminosulfonil-5-hloro-N,N-dimetilnikotinamida /I/ 6.5 g 2,5-dihloronikotinske kiseline pomešano je sa 24.7 ml tionil hlorida i reakcija je vršena pod refluksom tokom 2 sata. Po završetku reakcije višak tionil hlorida je destilovan i uklonjen, i smeši je dodato 39 ml metilen hlorida a zatim je dodato 2.77 g dimetilamin hlorhidratne soli. 8.60 g trietilamina je 23 ukapavano tokom jednog šara, i dobivena smeša je ostavljena da reaguje na sobnoj temperaturi tokom oko jednog sata.

Po završetku reakcije reakcioni proizvod je izručen u vodu radi ekstrakcije sa metilen hloridom. Metilhloridni sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom a metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela, pri čemu je dobiveno 5.5 g 2,5-dihloro-N,N-dimetilnikotinamida tačke topljenja 120-122°C. /II/ Smeša od 3.0 g 2,5-dihloro-N,N-dimetilnikotin « amida dobivenog u procesu (I), 1,70 g benzilmerkaptana, i 5 ml dimetilsulfoksida, dodata je ukapavanjem u suspenziju od 1.89.g anhidrovanog kalijum karbonata u 28 ml dimetilsulfoksida na 80°C tokom oko jednog sata. Dobivena smeša je reagovala na 130 do 140°C tokom 30 minuta.

Posle zavržene reakcije, reakcioni proizvod je dodat u vodu radi ekstrakcije sa metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i metilen hlorid je odestilovan. . pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela radi dobivanja 2.18 g uljastog 2-benziltio-5-hloro-N,N-dimetil-nikotinamida. /III/ Gasoviti hlor je uveden u 20 ml 50% rastvora sirčetne kisline koji je sadržavao 2,36 g 2-benziltio-5-hloro-N,N-dimetilnikotinamida na 0 do 5°C. Reakcija je prekinuta kad se pojavio višak hlora. 24

Nakon završetka reakcije reakcioni proizvod je dodat u 150 g leda i 200 ml metilen hlorida radi odvajanja metilen hloridnog sloja. Sloj je ispran sa 300 ml leda i vode da bi se ohladio na 0°C. Potom je ukapavan terc.butilamin i smeša je mešana dok temperatura ovog sloja nije dostigla sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor je podešen na slabo alkalno i reakcija je završena.

Posle završetka reakcije, reakcioni proizvod je dodat u vodu radi ekstrakcije metilen hloridom. Ekstrahovani metilen hlorid je ispran sa anhi-drovanim natrijum sulfatom, a metilen hlorid je odestilovan. Dobiveni ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiven 1.21 g 2-terc-butilaminosulfonil-5-hloro-N,N-dimetilnikotinamida sa tačkom topljenja 143 do 145°C. /IV/ 1.0 g 2-terc-butilaminosulfonil-5-hloro-N,N-dimetilnikotinamida dobivenog u procesu /III/ dodato je u 10 ml trifluorsirčetne kiseline i reakcija je vršena na refluksu tokom jednog sata.

Posle završetka reakcije, trifluorosirčetna kiselina je odestilovana iz reakcionog proizvoda pod sniženim pritiskom: Ostatak je zatim prečiščen hromatografski na koloni silika gela pri čemu je dobiven 0.71 g 2-aminosulfonil-5-hloro-N,N-dimetilnikotinamida sa tačkom topljenja 155 do 157°C. 25

Sinteza intermedijera, Primer 2 -

Sinteza 2-aminosulfonil--6-hloro-N,N-dimetilnikotinamida /I/ Smeša 7.0 g 2,6-dihloro-N,N-dimetilnikotinamida (t.t. 62.5 do 65°C) dobivenog iz 2,6-dihlor'onikotinske kiseline prateči isti postupak kao u procesu /I/ sinteze intermedijera iz Primera 1, 3/8 g benzil alkohola i 20 ml dimetilsulfoksida ukapana je u suspenziju od 6/6 g anhidrovanog kalijum karbonata u 50 ml dimetil sulfoksida na 130° do 140°C tokom oko jednog sata, i dobivena smeša je reagovala na 150°C tokom oko dva sata.

Nakon završetka reakcije, reakcioni proizvod je sipan u vodu radi ekstracije metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela, pri Čemu je dobiveno 6.0 g uljastog 6-benzoiloksi-2-hloro-N,N-dimetilnikotinamida. /II/ 0.69 g 6-benzoil-2-benziltio-N,N-dimetilnikotinamida (uljasti proizvod) dobivenog koriščenjem 6-benzoiloksi-2-hloro-N,N-dimetil-nikotinamida prateči isti postupak kao što je opisan u procesu /II/ sinteze intermedijera iz Primera 1, je pomešano sa 6 cc koncentrovane hlorovodonične kiseline, i dobivena smeša je reagovala uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom okom 15 sati. 26

Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je sipan u vodu radi ekstrakcije željenog proizvoda sa metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečiščen hromato-grafski na koloni silka gela pri čemu je dobiven 0.41 g 2-benziltio-N,N-dimetil-6-hidroksinikotin-amida koji ima tačku topljenja na 52 do 60°C. /III/ 1.0 g 2-benziltio-N,N-dimetil-6-hidroksinikotinamida dobivenog u prethodnom procesu /II/ i 0,3 ml dimetilformamida sipano je u 5 ml tionil hlorida, i dobivena smeša je reagovala pod refluksom tokom oko jednog sata.

Posle završene reakcije, reakcioni proizvod je sipan u vodu radi ekstrakcije željenog proizvoda sa metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je ispran sa vodom i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Metilen hlorid je potom odestilovan pod sniženim pritiskom, i dobiveni· · ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela, pri čemu je dobiveno 0.45 g uljastog 2-benziltio-6-hloro-N,N-dimetil-nikotinamida. 27 l /IV/ Koristeči gornji proizvod i prateči isti postupak kao u procesima /III/ i /IV/ iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-6-hloro-Ν,Ν-dimetilnikotinamid sa tačkom topljenja od 171 do 173°C.

Sinteza intermedijeraf Primer 3 -

Sinteza 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-6-etoksinikotinamida /I/ 0.231 g metalnog natrijuma dodato je u 50 ml anhidrovancig etanola da bi se pripremio etanolni rastvor natrijum etoksida. 2.0 g 2,6-dihloro-N,N-dimetil-nikotinamida dobivenog prateči isti postupak kao u prosecu /I/ za sintezu intermedijera iz Primera 1, dodato je u rastvor i smeša je reagovala pod uslovima refluksa tokom oko jednog sata. Reakcioni rastvor je dodat u vodu radi ekstrakcije metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiveno 1.95 g 2-hloro-N,N-dimetil-6-etoksinikotinamida. 28 /II/ Koriščenjem gorn*jeg proizvoda i prateči isti postupak kao u procesima /II/, /III/ i /IV/ siteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-6-etoksinikotinamid sa tačkom topljenja od 150.5 do 151.5°C.

Sinteza intermedijera, Primer 4 -

Sinteza 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-6-fluoronikotinamida /I/ 0.302 g 2-terc-butilaminosulfonil-6-hloro-Ν,Ν-dimetilnikotinamida dodato je u 10 ml dimetil-sulfoksidnog rastvora koji je sadržavao 0.116 g raspršvanjem osušenog kalijum fluorida, i dobivane smeša je reagovala uz mešanje na 150°C tokom oko 3 sata.

Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je dodat u 100 ml vode radi ekstracije metilen hloridom. Ekstrahovana supstanca je nekoliko puta isprana vodom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Metilen hlorid je odestilovan pod šriiženim pritiskom a ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiveno 0.204 g 2-terc-butilaminosulfonil-N,N-dimetil-6-fluoronikotinamida. /II/ Koriščenjem proizvoda i prateči iste postupke kao procesu /IV/ sinteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-6-fluoronikotinamid sa tačkom topljenja od 164 do 165°C. 29

Sinteza intermedijera, Primer 5 -Sinteza 2-aminosulfonil-N-metilnikotinamida /I/ 250 ml suvog metanola je zasičeno sa gasovi-tom hlorovodoničnom kiselinom, i dodato je 250 ml metanola i 30 g 2-merkaptonikotinske kiseline. Dobiveni rastvor je reagovao preko noči na sobnoj temperaturi.

Posle završetka reakcije, reakcioni rastvor je preveden u slabo alkalan sa gasovitira amonijakom, a metanol je odestilovan pod sniženim pritiskom. Potom je dobivena kristalna supstanca isprana sa vodom i procedjena. Procedjeni kristali su osušeni pod sniženim pritiskom tako da je dobiveno 24 g metil-2-merkapto-nikotinata koji ima tačku topljenja od 136 do 140°C. /II/ 10 g metil-2-merkaptonikotinata dobivenog u postupku /I/ je dodato u suspenziju pripremljenu razblašivanjem 50 ml sirčetne kiseline sa 50 ml vode. Gasoviti hlor je uveden u reakcioni sistem na temperaturi od 0°C, ili ispod, i reakcija je zavržena kad se pojavio višak hlora.

Po završetku reakcije, dobiveni rastvor je dodat u smešu od 150 g leda i 500 ml metilen hlorida radi odvajanja metilen hloridnog sloja. Sloj je ispran sa 500 ml leda i vode i ohladjen na 0°C. Potom je u gornji rastvor ukapano 12.9 g terc-butilamina 1 mešano je dok dobiveni rastvor nije dostigao sobnu temperaturu. 30

Posle mešanja, reakcioni rastvor je dodat u 500 ml vode i ekstrahovan sa metilen hloridom. Posle sušenja sa natrijum sulfatom metilen hlorid je odestilovan tako da je dobiveno 13 g sirovih kristala. Kristali su prekristalisani sa metilen hloridom i normalnim heksanom tako da je dobiven metil-2-terc-butilaminosulfonilnikotinat koji ima tačku topljenja 169 do 171°C. /III/ 1.0 g ovog proizvoda je dodato u 20 ml anhidrovanog metanola, absorbovan je višak metilamina i mešano je 15 sati.

Posle završetka reakcije, reakcioni proizvod je sipan u vodu radi ekstrahovanja sa metilen hloridom. Posle ekstrakcije sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom i metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. 0.73 g 2-terc-butilamino-sulfonil-N-metilnikotinamida koji ima tačku topljenja od 189 do 192°C. je tako dobiveno. /IV/ Koriščenjem proizvoda i prateči isti postupak kao u procesu /IV/ sinteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-N-metilnikotinamid koji ima tačku topljenja od 207 do 209.5°C. 31

Sinteza intermedijera, Primer 6 -

Sinteza 2-aminosulfonil-N,N-dimetilnikotinamida /Metod A/ /I/ U atmosferi azota, na 10°C ili spod, 10 ml normalnog heksana koji sadrži 19% trimetilaluminijuma dodato je u rastvor pripremljen rastvaranjem 1.3 ml dimetilamina u 10 ml anhidrovanog benzola. Dobivena smeša je reagovala sve dok njena temperatura nije \ do^tigla sobnu temperaturu. U reakcioni rastvor je ukapan rastvor pripremljen rastvaranjem metil-o-2-terc-butilaminosulfonilnikotinata u 40 ml benzola i 20 ml metilen hlorida. Potom je dobivena smeša mešana u uslovima refluksa tokom oko 9 sati.

Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je sipan u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu radi ekstrakcije sa metilen hloridom. Ekstrahovana supstanca je osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silka gela tako da je dobiven 1.0 g 2-terc-butilaminosulfonil-N,N-dimetilnikotinamid. /II/ Koriščenjem gornjeg proizvoda i prateči isti postupak kao u procesu /IV/ sinteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-nikotinamid koji ima tačku topljenja od 209 do 211°C. 32 /Metod B/

Gasoviti hlor je uveden u 50 ml 50% rastvora sirčetne kiseline i 2.7 g 2-benziltio-N,N-dimetil-nikotinamida sve dok se nije pojavio višak hlora.

Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je dodata u 200 ml leda i vode radi ekstrakcije sa 60 ml metilen hlorida. Potom je metilen hloridni sloj ispran sa 100 ml leda i vode i ohladjen je na 0°C. U rastvor je uvodjen gasoviti amonijak sve do postizanja alkalnog rastvora. Pošto je metilen hlorid odestilovan, ostatku je dodato 15 ml vode, i dobivena smeša je mešana. Nastali kristali su proce-djeni i isprani sa malom količinom vode. Kristali su potom osušeni pod sniženim pritiskom tako da je dobiveno 1.27 g 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-nikotin-amida koji ima tačku topljenja od 209 do 211°C.

Sinteza intermedijera, Primer 7 -

Sinteza 2-aminosulfonil-N-etil-N-metilnikotinamida /I/ Smeša od 30 g 2-hloronikotinske kiseline i tionil hlorida reagovala je u uslovima refluksa tokom 4 sata. Pošto je odestilovan višak tionil hlorida iz reakcionog rastvora pod sniženim pritiskom, dodato je 500 ml metilen hlorida, i gasoviti metilamin je dovo-djen na sobnoj temperaturi sve dok rastvor nij e i postao slabo alkalan. Dobiveni metilamin hlorhidrat 4 33 je procedjen, i procedjeni rastvor je kondenzovan. Istaloženi kristali su prekristalisani normalnim heksanom i metilen hloridom radi dobivanja 27 g 2-hloro-N-metilnikotinamida koji ima tačku topljenja od 106 do 107°C. /II/ 10 ml dimetilformamida koji sadrži 5 g 2-hloro-N-metilnikotinamida pripremljenog istim postupkom kao u procesu /I/ ovog primera, ukapano je na 0 do 5°C u suspenziju dobivenu dodavanjem 1,17 g 60% natrijum hidrida u 50 ml dimetilformamida. Dobivena smeša je reagovala na 0 do 5°C tokom oko 30 minuta, i 3.5 g etilbromida je ukapano na 0°C. Dobiveni rastvor je reagovao na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata, i reakcioni rastvor je sipan u vodu radi ekstrakcije metilen hloridom. Ekstrahovana supstanca je isprana sa vodom i osušena sa anhidro-vanim natrijum sulfatom. Metilen hlorid je potom odestilovan pod sniženim pritiskom a ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela,tako da je dobiveno 5.7 g uljastog 2-hloro-N-etil-N-metil-nikotinamida. /III/ Koriščenjem ovog proizvoda i prateči isti postupak kao procesima /II/ do /IV/ sinteze inter-medijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-N etil-N-metilnikotinamid koji ima tačku topljenja od 202 do 203°C. 34

Sinteza intermedijera, Primer 8 -

Sinteza 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-6-metilnikotinamida /I/ Jedna kap dimetilformamida je dodata u smešu od 1.35 g 2-hidroksi-6-metilnikotinske kiseline i 15 ml tionil hlorida, i dobiveni rastvor je reagovao u uslovima refluksa tokom oko 2 sata. Višak tionil hlorida je odestilovan pod sniženim pritiskom, i ostatku je dodato 50 ml metilen hlorida. Dobivena smeŠa je ukapana u smešu od 30 ml 30% vodenog rastvora dimetilamina i 50 ml metilen hlorida, i dobiveni rastvor je reagovao na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta.

Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je sipana u vodu radi ekstrakcije metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je ispran sa vodom i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiven 1.57 g 2-hloro-3-N,N-dimetilamino-karbonil-6-metilpiridina (t.t.66-67.5°C). /II/ Koriščenjem ovog proizvoda i prateči isti postupak kao u procesima /II/ do /IV/ za sintezu intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-6-metilnikotinamid koji ima tačku topljena od 188.5 do 190.5°C. 35

Sinteza intermedijera, Primer 9 - λ

Sinteza 2-aminosulfonil--N,N-dimetil-6-metoksinikotinamida /I/ 33 g 2,6 dihloronikotinske kiseline i 100 ml tionil hlorida je mešano i reagovalo je u uslovima refluksa tokom oko 3 sata.

Pošto je reakcija završena, višak tionil hlorida je odestilovan pod sniženim pritiskom, i dodato je 500 ml metilen hlorida. U smešu je na temperaturi u opsegu od sobne temperature do 40°C ukapan anhidrovani metanol. Posle ukapavanja je dobivena smeša reagovala u uslovima refluksa tokom oko jednog sata.

Pošto je reakcija završena, reakcioni rastvor je dodat u 500 ml vode i razdvojen sa metilen hloridom. Pošto je ostatak ispran sa vodom i osušen sa anhidrova-nim natrijum sulfatom, metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečiščen hromato-grafski na koloni silika gela tako da je dobiveno 27 g metil-2,6-dihloronikotinata koji ima tačku topljenja od 45.5 do 48.0°C. /II/ Koriščenjem ovog proizvoda i prateči isti O· postupak kao u procesu sinteze intermedijera iz Primera-3, /II/ sinteze intermedijera iz Primera 1 (Metod A), /I/ sinteze intermedijera iz Primera 6 i /III/ do /IV/ sinteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-amino-sulfonil-N,N-dimetil-6-metoksinikotinamid. 36

Sinteza intermedijera, Primer 10 - '

Sinteza 2-aminosulfonil-6-difluorometil-N,N-dimetil-nikotinamida w \ /I/ Smeša od 11.5 g metil-2-terc-butilaminosulfonil-6-metilnikotinata dobivenog sledeči isti postupak kao u procesima /I/ i /II/ sinteze intermedijera iz Primera 5, 186 ml ugljentetrahlorida, 14.84 g N-bromosukcinimida, i 0.68 g benzoil peroksida, zagrevana je na refluksu tokom tri sata.

Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je procedjena, a filterski rastvor je kondenzovan i prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiveno 4.5 g metil-2-terc-butilaminosulfonil-6-dibromometil-nikotinata. /II/ 3.7 g srebro nitrata je dodato u smešu od 4.4 g gornjeg proizvoda, 35 ml etanola i 29 ml vode, i dobivena smeša je zagrevana i refluktovana tokom 3 sata.

Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je dodata u vodu radi ekstrakcije metilen hloridom. Ekstrahovaria supstanca je isprana sa vodom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je odestilovan. Ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela radi dobivanja 2.92 g metil-2-terc-butilaminosulfonil-6-formilnikotinata, /III/ 5 ml rastvora metilen hlorida i 0.62 g sumpor dietilaminotrifluorida dodato je u 19 ml metilen hloridnog rastvora 0.48 g metil-2-terc-butilaminosulfonil-6-formil-nikotinata, i smeša je mešana tokom jednog sata na sobnoj temperaturi. 37

Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je dodata u vodu, ekstrahovana je sa metilen hloridom, isprana sa vodom, i osušena sa anhidrovanim natrijum · sulfatom. Posle toga je rastvarač odestilovan. Ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiveno 0.25 g metil-2-terc-butilaminosulfonil-6-difluorometilnikotinata. /IV/ Smeša od 0.50 g gornjeg proizvoda i 10 ml anhidrovanog metanola zasičenog sa dimetilaminom, ostavljena je preko noči na sobnoj temperaturi.

Posle završetka reakcije, rastvarač je odestilovan iz reakcione smeše, a ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da je dobiveno 0.15 g 2-terc-butilaminosulfonil-6-difluorometil-N,N-dimetil-nikotinamida. /V/ Koriščenjem gornjeg proizvoda i prateči isti postupak kao u procesu /IV/ sinteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-aminosulfonil-6-difluorometil-N,N-dimetilnikotinamid.

Sinteza intermedijera, Primer 11 -

Sinteza 2-aminosulfonil-6-bromo-N,N-dimetilnikotinamida /I/ 5 ml sirčetne kiseline je. dodato u 1.2 g 2-benziltiO“6-hloro-N,N-dimetil-nikotinamida, i dobivena smeša je zagrevana na 70°C. U ovu smešu je tokom 30 minuta uvodjen gasoviti bromovodonik i smeša je reagovala još 30 minuta. 38

Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ohladjena i dodata u ledenu vodu, ekstrahovana sa metilen hloridom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata a zatim sa vodom, i osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom.

Metilen hlorid je odestilovan i ostatak je prečiščen hromatografski na koloni silika gela tako da se dobiva 1.0 g 2-benziltio-6-beomo-N,N-dimetilnikotinamida koji ima tačku topljenja 105 do 106°C. /II/ Koriščenjem ovog proizvoda i prateči isti postupak kao u procesima /III/ i /IV/ sinteze intermedijera iz Primera 1, dobiven je 2-amino-sulfonil-6-bromo-N,N-dimetilnikotinamid koji ima tačku topljenja od 154 do 156°C.

Tipični primeri jedinjenja predstavljenih opštom formulom (II—-1') su prikazani u Tablici 1. *&' & ki :Ι· ,... - 39 -Tablica 1 * · O *

11; liriki·: i::..:··!:':!:;;! i IS

Ir :U'^Ι^ϋϊ: l i·: I : !-! Π-:' (Y)n ·

^"Rl 'V^R2 SO2NH2

Hi'· ./11-17 ·;;·

Intermedijamo jedinjenje br. (Y)n 0 II -CU-f \ R2 Položaj sulfonamid-. ne grupe Tačka Topljenja (°C) Polo žaj Rl R2 1 : H 3 CH3 fenil· 2 235-238 2 tl tt II ch2gf3 It — 3 H 11 II II — 4' 6-F •1 II ch3 tl 164-165 5 H II «1 cooch3 II 168-170 6 II It II C3H7 (n) II — 7 4,6-{ CH3 ) 2 II H ch3 II 220-221 8 6-ca^bi, 4m M •1 ch3 II II 150.5-151.5 9 H tl H II II 207-209.5 10 II •1 II C2H5 II . 164-172 40 (Tablica '1,.nastavak sa str.39) λ 11 H 3 H C3H7(i zo) 2 152-153 12 II «1 ch3 ch3 II 209-211 13 H II It c2h5 It 202-203 14 II II c2h5 It It — 15 cn 1 O h» II ch3 ch3 tl 155-157 16 6-C2H5 It tl It 11 153-154 17 H II H ci:2ch=čh2 II 152-153.5 18 II II II 2 3 It 190-196 19 It II It fenil II 186-189 20 4,6(CH3)2 II ch3 ch3 11 199-202 21 6-Br II H C2H5 II — 22 H II II ce2cr2oce3 tl 170.5-172.5 23 6-CH-OCH. .1 j II ch3 ch3 II — 24 5-C1-6, 0CH3 II II «1 tl 212-214 25 H II H ciklopropil tl 180-182 26 tl II It CH^CsCE - II 203-205 27. • . . II It (CH2)4“ II 206-209 41 (Tablica 1, nastavak sa str.39) 28 6-CL 3 ch3 ch3 2 171-173 29 6-CH3 tl II II II 1 . ; 188.5-190.5 30 6-OCH3 tl tl 11 II — 31 6-C2H5 II II It 11 153-154 32 6-CH3 11 H II II 230-231.5 33 H II -CH2CH2OCH2CH2- 0 II 236-238 34 6-N{CH3)2 II ch3 ch3 II — 35 6-SC5L, 11 It tl II 195.5-197 36 6-NHCH3 It II ti It 212-213 37 6-CH2F tl It 11 II — 38 6-CHF2 II 11 II II —- 39 H II It 2,4-difluoro-fenil 11 232-237 40 (1 II H ‘CH2!3CH3- II —. 41 o-CH2OCK2CF3 II ch3 ch3 11 — 42 H 4 H It 3 239-241 43 M 2 CH3 II 'n II - 44 6-OCK..CF, L·. ό 3 II 11 2 42 ('tablica 1, nastavak sa str.39) - 45 6-Br 3 ch3 ch3 2 154-156 46 6-OCHoCHU L· 5 4 II II II — 47 H II II II 11 — 48 II 2 II II 3 169-170 49 6-03117( izo) 3 II tl 2 — 50 5-CHF2 II «1 11 It — 51 6-CF3 II II It tl 151-153 52 It II 11 c2h5 II — 53 II - tl H ch3 II — 54 6-CH3 II ch3 c2h5 II — 55 6-Br II H ch3 II — 56 6-CA n tl II II ; " — 57 6-CHF2 1« M tl It — 43 - Primeri sinteze jedinjenja prema pronalasku če biti niže opisani. *

Primer sinteze br.l - Sinteza 5-hlro-N-/(4,6-dimetoksi-pirimidin-2-il)aminokarbonil/-3-dimetilaminokarbonil-2-pirimidinsulfonamida (jedinjenje br.9) 0.19 g 1,8-diazabiciklo/5.4.0/-7-undecena je dodato u suspenziju pripremljenu dodavanjem 0.30 g 2-aminosulfo-nil-5-hloro-N,N-dimetilnikotinamida i 0.35 g 2-fenoksi-karbonilamino-4,6-dimetoksipirimidina u 10 ml anhidrovanog acetonitrila, i dobivena smeša je reagovala na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta.

Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je dodata u vodu u procedjena je nerastvorna supstanca. Filterski rastvor je preveden u slabo kiseli pomoču koncentrovane hlorovodonične kiseline i ekstrahovan je sa metilen hloridom. Potom je rastvor osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvrač je odestilovan, pri čemu je dobiveno 0.26 g željenog jedinjenja sa tačkom topljenja od 152 do 155°C.

Primeri sinteze br. 2 do 13

Izveden je isti postupak kao u Primeru sinteze br.1 a dobiveni rezultati su prikazani u Tablici 2.

44 TO •n C — ^ ^ u TO -n o Ji H ° frn3 o E-< -P VD 00 (—i 2 ro co

ON o OJ 2 co o OJ in σ\ ΓΟ er* m 00 . H 1 m co 1 N •H S o.· cn

Φ *!“l C m CU rH *ΓΊ -S

CN i oz m r- OJ -n C OJ •ro •5 'd 1¾ o

Q) TO

d -n -5 00 c σ\ r—( σν φ •m c »-H O in • ΓΟ •P • 0 • T3 0 • 2 O 1¾ 2 O in r» P <u id-' a p cj E 3 o <U jJ —· H (d

TOI

u 0) to a p E 3 a> -p u TO

OJ

Tablica l I ΓΊ —I o XI . <0 "C N . TO m o —· h J ai en •o O Ό I c CO X 3 «· -P I •h a r* OJ o o vo o Γ ιο

o oo O

toe £r (0 0) (S

~zrc iI

i 1—I O ·Η oj •P U £ d) JJ ^ ϋ -P < C 0! •n C OJ •n •5'S •n 8 NS, •H •S en) Ό: —'

m m s · n: u _ o °-sCr° Ύ • E : 2 . 0=0: O (Z) CJN o 00 vo »“H θ' H S i—| = OJ • • * o o o V $ •H p H a« I p oo P D 04 ®·Γ>c flj o H K. 2 O to

in θ' OJ

o m

OJ m in

o Z

J _ X - 45 - - r J _ . (Ο &

c <D

& P o o n· CN >—I ί m in cr» «cr H l p* «c <->> r*> H i en io CN c r- ; r—C l mo Γ

1 N ΉS Oj cn Q) n C -h Q) CN •n -H * H O 2 *3 Π m d3 (N •n» -5 * *3·

en CN

C •HS o 2 O m en ω •nS •m •S * •O o d) 2 •"3 η m O r- N-

CN S, E £ 3 (D 4J H <0 CJ o Γ I r-^ o jD · m -v n . <o m •rHP_i Ό O I Ή“3 •—I ϋ cr S . "S a) l u <U n}a p £ 3 a jj ΐΰ in in o

O n CN ni in

O H CN • O •H I •H Λ k -H e< P E P •H c in m

c -H'S

o CN N" o vo ΓΟ

•5 p -rH A 1 3-i P Qj N· φ Tl CT3 M Si in cs o O 2

O o n I «. CN S-J S ·—< φ-π JJ-rj . =¾ o m e 2

* M J-l Q) φ·ΓΛ jj-rj c'S m O 2 o o m P N iE f-5 0· 03 O 2 io co * en 46 Tačka topljenja U o 170-174 206-207.5 • . 201.5-203.5 194-195 Q) ω . ω d)" Λ *r—> •m •Γ"» •m O 3 -a· 3 in 3 m 3 CK ? d) m o d) m CX\ d) -a* O d) -a· O N cn •n c m p r- •n I- Ό·, CN o — .5 · .5 »-H -5 · .b · rH u -rt o • 'd o • v ° • -3 o • PU Φ Z o ω 2 o Φ 2 o Φ 2 o Ό Ό •3 S 2 £ rH H f*H rH 8 t u 1 u -r-4 -H d) m - (d d> (d o £ Oi U CJ s a u 5 — • iti 1¾ E 3 e •S E 3 o cn K 3 d) H X) (Q S ® UJ X) flj ! r 1 “Ί •H o JO • Π3 *r C o o o o N ♦ <u as r- KD O : (0 in O — H o rH . IO..’ i: •H J —1 fl) CT • • • • 1 · T5 O Ό — o o o o··'· 1 *—1 C , . *j * i co -¾ 3 «. 1 i-H u p» •H C (0 § o in o o M «H oi *-H fH rH Tl 0 -H £ •H 4-> H w £ d)i c υ -h rij < C 3 m n UL* MM w c 808 •H 2 O z Π5 (U 3 •H ^ V o 00 o o s 0) 3 cr «Mri «T m as H π ^ m 2 m s t—f z CN z rH c •H o -=u • • • • P •o k O o o o o c* •n S 0 c 3 N -H 1 ^ θ' 1 3 O l u in l u ® (0 Tl — 5-1 d) (N o 5-i d) m m 5j d) ·*!· o 5-i d) m o «H 'r! cr Φ ‘P o φ-rp CN m -m o ψ -O o s M •H a * c« 0 n • x) Tj . O • x)"H · o m • OJ *H · c1» 0 rH • W B z o M g Z o M g Z o M g. Z o d) S-i N 9! O rH CM Γ0 s 4-J M r4 rH rH u o* 1 0· m c; · - 1. 3 U5 •H +j > N •γΊ O 5-1 a § ιΗ o x c (D •r. C -H s «c £ d) m P* odnosu na iste iz 47

Primer sinteze br.14 - Sinteza N-/(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)aminokarbonil/-3-dimetilaminokarbonil-2-piridin-sulfonamida

Metod 1

Smeša rastvora od 250 mg 2-amino-4,6-dimetoksi-pirimidina, 0.65 g trietilamina, i 2.5 g etil acetata ukapana je u 6.9 g etil acetatnog rastvora koji je sadržavao 20% fozgen, na 15°C, i smeša je održavana na 15°C i reagovala tokom jednog sata. Potom je smeša na uljanom kupatilu zagrejana na 90°C, i višak fozgena i etil acetata je odestilovan. Zatim je pripremljen rastvor rastvaranjem 300 mg 2T-aminosulfonil-N/N-dimetil-nikotinamida u 10 ml acetonitrila koji je ukapan u gornju smešu i 0.2 g trietilamina je nakon toga takodje ukapano. Dobivena smeša je reagovala na sobnoj temperaturi tokom jednog sata.

Nakon završetka reakcije, proizvod je dodat u vodu i zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom, a istaloženi *** . kristali suprocedjeni. Kristali su isprani sa vodom i osušeni tako da se dobiva 0.46 g željenog proizvoda.

Metod 2 /I/ 2.12 g 2-aminosulfonil-N,N-dimetilnikotinamida je dodato u 5 ml dimetilformamidne suspenzije koja sadrži 60% natrijum hidrid na -5°C, i dobivena smeša je reagovala tokom oko jednog sata. 10 ml dimetilformamidnog rastvora 2.14 g difenilkarborrsta je ukapano u gornji rastvor na -5°C. Rastvor je^zagrevan na sobnoj temperaturi tokom oko 30 minuta da bi se završila reakcija. Reakcioni rastvor je dodat u vodu i ispran sa metilen hloridom. Vodeni sloj je preveden u kiseli rastvor.pomoču hlorovodonične kiseline, i potom ekstrahovan sa metilen hloridom. Metilen hloridni sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i metilen hlorid je odestilovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni kristali su pre- kristalisani pomoču etil acetata i heksana i dobiveno je 0.91 g N,N-dimetil-2-fenoksikarbonilaminosulfonil-nikotinamida sa tačkom topljenja od 189 do 194°C. /II/ 0.28 g N,N-dimetil-2-fenoksikarbonil-amino-sulfonilnikotinamida pripremljenog postupkom /I/ i 0,14 g 2-amino-4-hloro-6-metoksipirimidina dodato je u 8 ml anhidrovanog dioksana, i dobivena smeša je reagovala u uslovima refluksa tokom oko 40 minuta.

Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je dodata u 200 ml vode, i dobiveni kristalu su proce-djeni tako da se dobiva 0.21 g N-/(4-hloro-6-metoksi-pirimidin-2-il)aminokarbonil/-3-dimetilaminokarbonil-2-piridinsulfonamida koji ima tačku topljenja od 157 do 158.5°C. /III/ 18.3 mg metalnog natrijuma je dodato u 7 ml anhidrovanog metanola, i potomjje dodato 0.11 g 49 N-/ (4-hloro-6-metoksipirimidin-2-il)aminokarbonil/-3-dimetilaminokarbonil-2-piridinsulfonamida pripremljenog u gornjem postupku /II/. Dobivena smesa je zagrevana i refluktovana tokom 12 sati.

Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je dodata u vodu i prevedena u kiseli rastvor pomodu hlorovodonične kiseline, a istaloženi kristali su procedjeni, isprani sa vodom, i osušeni, tako da je dobiveno 70 mg željenog proizvoda.

Tipična jedinjenja predstavljan opštom formulom (I) i njihove soli prema ovom pronalasku, bide prikazana u Tablici 3.

XI 50

Tablica 3

Jedinjenje t!o. (Y)n 0 II /R1 -Cn' \R2 Položaj sulfon-amidne grupe XI X2 Tačka topljenja (°C) Položaj Rl R2 1 H 3 H . α-^ςκ=€Κ2 · 2 -Of»U ΟΟί3· 165.5-167.5 2 fl It II ΓΎΤ^1 -2^3 II M II 109-116 3 X II It Ο^Ο^ΟΟ^ II II II 144.5-146 4 II tl II ciklopropil II II 1« 181-182 5 II II -CH2CH20CH2CH2- II II II 159-161 6 II II ch3 och3 II II II 179-182 7 II II II fenil II tl II 114-119

Dos.2036 CYR-61P781-21 06.03.1 SLS3..: P-8V87

Primer 15

Sinteza N-[(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)aminokarbonil)-3-dimetilaminokarbonil-2-pirimidinsulfonamida 6.2 g 2-amino-4,6-dimetoksipirimidina je dodato u 145 g 1,2-dihloroetanskog rastvora koji je sadržavao 4% fozgena na 15°C, i rastvor je mešan. Posle mešanja tokom oko 10 minuta, ukapana je na 20°C smeša rastvora od 18.2 g trietilamina i 7.4 g beta-pikolina, i rastvor je reagovao na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je ukapan u suspenziju od 8.7 g 2-aminosulfonil-N,N-dimetil-nikotinamida i 30 g 1,2-dihloroetana na sobnoj temperaturi, i reagovao je tokom 30 minuta.

Po završenoj reakciji, proizvod je ekstrahovan sa 240 ml vode. Ekstrakt je sa sumpornom kiselinom preveden u kiseli rastvor i istalozeni kristali su procedjeni. Kristali su isprani sa vodom i osušeni tako da se dobija 13.3 g željenog jedinjenja. ISHIHARA SANGY0 KAISHA Ltd., zastupa : —-----— 51 (Tablica 3, nastavak sa str.50) 8 H 3 ch3 σι2σ>3 2 οαΐ-, och3 171.5-173.5 9 5-a II II ch3 tl II tl 152-155 10 H n H fenil II II II 188-190 11 4,6-(CH3 ) 2 lf ch3 ch3 II It tt 201-204 12 5-01,6-00¾ . It II It tl It tl 166-168 13 H 11 H CELjCSCH . II tl II 154.5-157 14 »1 II - (CH2)4“ It II II 158-162 15 6-C1 It čh3 ch3 It tt 11 183-186 16 H II II cooch3 . tl tl It 162-164 17 6-OC2H5 It It ch3 It tl II 208-209 18 6-C2H5 tl tl It tl II II 193-194.5 19 6-CEL,OC&< . J II tl tl 11 II It 183-185 20 4,6-(CH3)2 tl H tt tl It tl 179-181 21 6-F II ch3 II tl It II 115-124 22 6-Br It H C2H5 II II II — 23 6-CH3 II ch3 C3H7(n) 11 II It — 24 6—C£ 1 n II CH3 II ch3 It J_— 52 (Tablica 3, nastavak sa str. 50) 25 H 3 H ch3 2 OfT-T * OCE3 147-149.5 26 II M II C2H5 II tl II 163-168 27 II II II C3H7(izo) II II n 166.5-168.5 28 6-C2H5 II II CK 3 If tl II 29 H II ch3 II II II tl 169-173 30 6-C3H7(izo) tl II It II II It 31 6-1 It II If II It II 32 H II C2H5 C2h5 II ch3 tl 33 ff II ch3 II II 0CK3- It 170.5-172 34 6-CH3 II II ch3 II II 11 170-174 35 6-oa-v II It II II tl II 206-207.5 36 5-chf2 tl II II II II II 37 H tl C2H5 c2h5 II II tt 109-111 38 6-CH3 It H · ch3 It I« It 183-185 39 6-CF3 M CH3 II II II II /89~/ff 40 6-Br II II c2h5 II II «1 ' — 41 6-N(CH3 ) 2 II II ch3 K II «1 199-201.5 1 53 (Tablica 3, nastavak sa str.50) 42 6-SCF.3 3 CH3 CtT 2 OCH3- OCH3 200-201.5 43 H tl 1« 11 II ch3 11 177-185 44 6-NHCH3 11 11 11 tl och3 It 183-185 . 45 6-Br 11 tl It tl II II 201.5-203.5 46 H II II •1 II II oc2h5 111-114 (raspadanje) 47 11 II H !CK2)3CH3 II II och3 156-158 48 6-CH2F 11 ch3 ch3 11 II II 180-181 49 6-CHF2 II • II tl tl 11 It 194-195 50 H II II 2,4-diflu- orofenil 11 II II 156-158 51 11 II II 4-hloro- fenil 11 II 11 241-243 52 Piridin-N-oksid jedinjenja Fo.29 169.5-171 53 6-CF3 3 ch3 C2H5 2 OCH3 OCH3 — 54 6-CH2OCH2CF3 11 II ch3 II II II 179-180 55 H 2 II II 3 II II 196-198 56 n 4 H tl II II II 129-132 57 1« 2 II •1 M It II 122-125 58 6-OCK^CF-, ^ J 3 ch3 II 2 II 11 186.5-189 54 jfE&blica 3, nastavak sa str.50)' * 59 Natrijumova so jedinjenja No.29 195-215 (raspacanje) 60 Jlonometilaninska so jedinjenja br.29 125-128 61 Piridin-N-oksid jedinjenja br.34 163-164.5 62 Kalijumova so jedinjenja br.25 - — 63 6-1 3 H CH3 4m OCH3 0 0 | i<i 1 ω 1 — 64 6-CF3 tl It II II It II — 65 6-CH3 tl ch3 c2h5 It •1 II — 66 6-Br It H ch3 II •1 II — 67 6-CA It tl It II II It — 68 6-CHF2 II It II II II II — 69 Natrijumova so jedinjenja br.15 70 Natrijumova so jedinjenja br.25 71 Natrijumova so jedinjenja br.34 72 Natrijumova so jedinjenja br.45 73 Natrijurnova so jedinjenja br.49 74 Dimetilaminska so jedinjenja br.34 55 -

Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju herbicidne efekte protiv različitih korova : korovi tipa Cyperaceae kao što je pirinčana šaš (Cvperus iria), japanska vezlica (Scirpus juncoides), i purpurna šaš (Cyperus rotudus); graminozni korovi (Gramineae) kao što je seoska trava (Echinochloa crus-galli), običan korov (Digitaria adscendens) , zelena muvara (Setaria viridis), pepelnica (Eleusine indica), diviji ovas (Avena fatua), Džonsonova trava (Sorghum halepense), i lažljiva trava (Agropyron repens); i širokolisni korovi kao što je slez (Abutilon theophrasti), nizak ladolež (Ipomoea purpurea), obična pepeljiga (Chenopodium album), boca (Sida spinosa), običan prkos (Portulaca oleracea), tanki amarant (Amaranthus viridis), srpasti koren (Cassia tora), črno velebilje (Solanum nigrum), vodena biberka (Polygonum longisetum), obična mišjakina (Stellaria media), običan čičak (Xanthium strumarium), i grbašnica (Cardamine flexuosa).

Stoga če he-bicidi prema ovom pronalasku nadi primenu kao što je kod farmi i poljoprivrednih polja, na primer/ vodnjaka i dudičnjaci i nepoljoprivrednih polja, na primer šuma, aleja, igrališta, hipodroma, parkova. Herbicidni preparati ovog pronalaska se mogu primenjivati tretiranjem zemljišta ili tretiranjem listova, ukoliko se želi. 56

Jedinjenja prema ovom pronalasku posebno mogu imati herbicidne efekte protiv škodljivih korova u • žitima i mogu se efikasno koristiti. Herbicidno jedinjenje ovog pronalaska se primenjuje u obliku granula, kvašljivog praška, emulzionih koncentrata ili vodenih rastvora pripremljenih mešanjem jedinjenja sa nosačem kao i sa aditivima kao što su razblaživač, rastvarač, emulzifikator, rasprŠivač ili površinski aktivno sredstvo, prema potrebi. Podesan odnos mešanja aktivnog sastojka prema poljoprivrednim dodacima se krece u opsegu od 1 : 99 do 90 : 10 a poželjno od 5 : 95 do 60 : 40 po masi. Optimalna količina aktivnog sastojka koji se koristi se ne može apsolutno odrediti jer varira u zavisnosti od različitih faktora kao što su klimatski uslovi, vremenski uslovi, uslovi zemljišta, oblik hemikalije, tip korova koji treba kontrolisati, ili trajanje primene, ali količina aktivnog sastojka je obično od 0.1 do 100 g po aru, poželjno od 0.2 do 50 g,.a još bolje od 0.5 g do 10 g.

Herbicidni preparat ovog pronalaska se može mešati ili upotrebiti zajedno sa drugim poljoprivrednim hemikalijama, djubrivima, zemljom ili zaštitnim sredstvima. Ovakve primene daju približno iste ili bolje efekte odnosno dejstva. Primeri.drugih herbicida koji se mogu pomešati sa herbicidnim preparatom ovog pronalaska su niže navedeni. U nekim slučajevima se može postidi sinergizam. 57 3,6-dihloro-2-metoksibenzoeva kiselina 2.5- dihloro-3-aminobŠnzoeva kiselina (2,4-dihlorofenoksi)sirčetna kiselina (4-hloro-2-metilfenoksi)sirčetna kiselina 2-hloro~4,6-bis(etilamino)-1,3,5-triazin 2-hloro-4-etilamino-6-izopropilamino-1,3,5-triazin 2- (4-hloro-6-etilamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropionitril 2-etilamino-4-izopropilamino-6-metiltio-1,3,5-triazin ' 2-hloro-21,6'-dietil-N-(metoksimetil)acetanilid 2-hloro-61-etil-N-{2-metoksi-1-metiletil)aceto-o-toluidid 2-hloro-N-izopropilacetanilid 2-hloro-N,N-di-2-propenilacetamid S-etildipropiltiokarbamat S-etildi-izobutiltiokarbaraat S-propildipropiltiokarbamat N-(1-etilpropil)-2,6-dinitro-3,4-ksilidin alfa,alfa, alfa-trifluoro-2,6-dinitro-N,N-dipropil p-toluidin 2- (3,5-dihlorofenil)-2-(2,2,2-trihloroetil)oksiran 3- izopropil-(1H)-benzo-2,1,3-tiadiazin-4-on-2,2» dioksid 3- (3,4-dihlorofenil)-1-metoksi-1-metilkarbamat 3.5- dibromo-4-hidroksibenzonitril 2-hloro-4-trifluorometilfenil-3-etoksi-4-nitro- feniletar. 58

Na primer. N/(4/6-dimetioksipirimidin-2-il)-aminokarbonil/-3-metilamiAokarbonil (ili dimetilamino-karbonil)-2-piridinsulfonamid, ili 6-hloro (ili bromo-, difluorometil- ili metil-)-N-/(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)aminokarbonil-3-dimetilaminokarbonil-2-piridin-sulfonamid se mogu upotrebiti u kombinaciji sa 2-hloro-4-etilamino-6-izopropilamino-1, 3,5-triazinom, 2-(4-hloro-6-etilamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropionitrilon, 2-hloro-2', 6'-dietil-N-(metoksi-metil)acetanilidom, 2-hloro-6'-etil-N-(2-metoksi-1-metiletil)aceto-o-toluididom ili N-(1-etoksipropil)-2,6-dinitro-3,4-ksilidom. Herbicid ove kombinacije nije štetan za žitarice i omogučava ubijanje korova skoro u potpunosti.

Primer testiranja 1

Parcele'od 1/1 ,500 ari su snabdevene površinskom zemljom i zasadjene su predhodno odredjene količine semena različitih biljaka za testiranje. Kada su biljke za testiranje dosligne predhodno odredjen stupanj rasta (tj. 2.2- do 3.5-lisni stupanj za kukuruz (Zea mays), 2.0- do 3.5-lisni stupanj za pšenicu (Triticum aestium), 2.0- do 3.5-lisni stupanj za običnu bocu, 0.5- do 1.2-lisni stupanj za nizak ladolež, 0.5- do 1.2-lisni stupanj za vodenu biberku, 0.1- do 1.5-lisni stupanj na - 59 - vitak amarant, i 2.0- do 2.5-lisni stupanj za seosku travu), pripremljena je vodena disperzija razblaživanjem kvašljivog praška koji je sadržavao prethodno odredjenu količinu svakog od testiranih jedinjenja sa 5 1/ar vode, i vodenom rastvoru je dodato 0.2% poljoprivrednog sredstva za raspršivanje. Dobiveni rastvor je nanet na listove biljki sa malim raspršivačem. Dvadeset i dva ili trideset i sedam dana nakon primene visuelno je posmatran stepen rasta biljke. Kontrola korova je izražena na skali od 10 stepeni gde 10 označava da je biljka potpuno uništena a 1 označava da nije bilo efekta, kako je pokazano niže u Tablici 4. 60

Posma-tranje dana <0 • c (C «n na 25. dana 28. dana 25. dana 28 .· dana 28. dana 24 . dana Kontrola korova Seoska trava 10 r- CO CO ID m 10 10 in cn 10 VD Tanak amaranti 1 r- in r~ in CD ID co VD 10 r- 10 01 r- r- Vodena bibe- rka CD ID r~ m σ\ ω "3* CD co 10 P' Boca in r- in in r- ID iD CO ID ID co Niški lado- lež σ\ r>· co ID σ\ ID cn cn CT» r~~ cn σ\ VD Običan čičak 10 | 10 C\ σ\ ID 10 cn 00 r- 10 10 10 <Ti Pšenica σ\ Γ' n (N in rH σι n rH ID r ID Kuku- ruz H rH rH rH rH »—H rH rH rH rH rH rH rH rH Količina aktivnog sastojka (g/a) tn • 1.25 in 1.25 in 1.25 in 1.25 in m (N * rH in in CN • rH in 1.25 Jedi- njenje Ho. rH CM m m VD Γ- 61

Po sina-tranje dana 24 . dana 28 ·.! dana 37 . dana 37 . dana 28 . dana 37 .·. dana 28 · dana Kontrola korova Seoska trava Γ" r* 10 10 1 1 1 1 CTi t" CJ\ CTV 10 CO Tanak amarant in 10 10 10 co 0T 1 10 1 1 10 CO 10 σ\ 10 σ\ Vodena bibe- rka ___1 Γ" vo σι 1 10 r~ 10 σ\ 10 σ> 10 10 CD I" Boca m CO 1 • m 1 lO ID in 1 m CO t" Niški lado- lež Os r* 10 CO co CO 10 cn 1 10 10 10 cn 10 co Običan čičak cr» σ 10 10 10 o r-t 10 10 10 10 10 o p—4 as co υ -H C, d) a, U3 in 10 en rH CO in CD Γ" σ\ σι as co Kuku- ruz rH rH «H rH fH r-i rH l-H rH rH rH rH CM rH (0 cr n? •H C 'n xj > o m •H -H 4J 'v. H4J Ul C. 0 M Λ *— « (0 « m in cm • H m 1.25 m m CM • rH m 1.25 m in (NJ • pH m U) CM • rH m 1.25 Jedi-n jen je No. 1 : co o\ 10 11 IN rH 13 14 62 4

Posrca- · tranje dana • «J On c (N ' <0 Ό 28. . dana 28. dana 28..· dana 25. . dana 37. · dana 28. dana Kontrola kor.pva Seoska trava O rH 10 r- NO CO m 03 10 10 r- in 10 10 Tanak amarant 10 01 00 NO a\ cn 10 10 01 10 O rH CT» 10 o rH Vodena bibe- rka 10 10 ON 03 10 10 I 10 10 1 10 ON ON 10 10 r · Boca ON NO CO NO NO NO NO TJ. ON r· vo in KD m Niški lado- lež ___^_ O i—l 01 ON r- 1 10 10 | ON σ\ 10 10 10 σ\ 10 σ\ Običan čičak 10 10 ON CO 10 10 10 10 01 10 10 rc- 10 (0 o ••H C o y.n cu 10 10 ON v rc- r- 1 1 10 10 10 tn j 1 ί M N 3 3 X U i—t »—Ι rH i—l rH r—1 r—I H r—1 r—1 rH rH rH i*-H <0 (C C 0 ^ —. -H c: -n as >c f> 0 ^ •H ·Η +J ¢7 --1 +J tn — 0 X as as as in 1.25 in 1.25 | in 1.25 in 1.25 m in CN • *—1 m 1.25 m in t>j • rH Jedi-n jen je No. 15 1 1 16 17 18 19 20 21 63 π ί C P W Ol.tCl — tranje dana • O r> dana 24 -. dana 24 . dana- 24 .· dana • (0 m S ^ Ό 25 · dana 24 . dana Kontrola korova Seoska trava 10 o H 10 cn 10 cn σι 1 10 Ο rH 01 10 σι 10 σ\ Tanak unarant 10 10 <7i d 10 CO σ\ 10 01 σ\ Ο ι—1 10 10 10 Vodena Diberka 10 10 00 r» 00 σι CO σ\ σι 10 10 ο rH 10 Boca 10 r·' r- r> f» r- σι Γ" σ\ 00 σι 00 r» m Niški Ladolež 10 σι 10 r- co 00 σι 00 σι <η σ\ σ\ 10 σι Običan čicak 01 10 10 σ\ 10 r~ σ» 10 01 10 10 10 10 σι Pšenica 10 00 00 00 r* MO ' 10 CO Ο »H os 10 10 10 Kuku- ruz i-H l“H rH r—i •Ή i-H <Ν ι-Η CN Γ-Η ι-Η r-H ιΗ (0 &> (0' C 0 X •H c -ΓΊ (0 Λ> > 0\ •H -rl ci r-t 4J 0) o x n} 'X, <0 m in 1.25 m 1.25 in i 1.25 ιη m <Ν • Η m 1.25 m 1.25 m 1.25 Jedi-njenje Ho. 25 26 27 29 m η 34 35

- 64 -

Posrriatra- nje dana 28 . dana 28 . dana 31 . dana 28 ... dana 22.. dana 22 . dana 29 . . dana rt > 0 μ 0 j* Π3 rH 0 μ -P c 0 Seoska trava. σ\ d 10 <n 10 σ\ 00 νο Γ" r- 10 cn 10 10 Tanak amarant 10 10 10 σ 10 10 I ! 10 ο rH 00 co σ σι 10 Vodena Diberka 03 co 10 σ 10 10 10 10 co r- 10 σ 10 σ Boca VD VD <Ti VD σ C0 10 10 m co r- Γ" VD i- Niški ladolež CTi OD 10 σ 10 σ\ σ σι r- r* o rH r-~ σ σ Običan čičak 10 σ\ 10 10 10 10 10 [ 10 00 r~ 01 10 10 10 Pšenica m ιο 00 σ 1 10 ω I I 1 1 ' 1 10 10 Kuku-- ruz rH rH rH rH co •Ή “t rH CN r—1 CN rH rH rH Količina aktivnog sastojka (g/a> in [ | 1.25 i in 1.25 ΙΛ 1.25 ιη 1.25 m in (N • H m 1.25 in 1.25 1 d) •H -n · Ό C 0 d) 0) a t, ·π C 37 4 co m 41 42 43 44 45 65 fc

Posmatra- nje dana 29·. dana 25 . dana 26 . dana i 1 29 . dana 29'. dana 36 . · dana 36'. dana Kontrola korova Seoska trava 1__ οτ σ\ in in 10 10 ! 10 01 ! ID m 10 10 10 in Tanak amarant O •H 10 r» in 10 r-~ 10 €Ti Γ' ID 10 σι CO in Vodena biberka 10 c\ ID "SP o «H 10 σ\ <n r- CT» σι vn in Boca r> in in nj ID m Γ' VD ro «cT ί* . % •r-i M 0 cfl 13 'Ά (¾ 2 Ή σι σ\ o\ r-~ σι r« 10 01 ID in σ\ CD 10 r- Običan čičak ' r~ in 10 a\ 10 co 10 01 1 10 10 σ\ σ\ σ\ σ\ Pšenica 01 in C\ r~ J 1 10 o 1 10 «3* 1 • 1 1 Kuku- ruz rH »-H »—< (N •—H r-4 r—t ι—i H m r—i Količina aktivnog sastojka (g/a) in 1.25 m 1.25 in 1.25 in in ΓΜ • r-4 in 1.25 in 1.25 in 1.25 Jedi-n jen je No. 46 47 48 49 50 52 54 66

Posmatra- nje Dana 28 . dana • (0 • C in cm TI 28 . dana 22 . dana 24 . dana .· c CM TS Kontrola korova Seoska trava -co co KO VO 10 σ r~ 10 10 Tanak amarant o 1 cn Γ' 10 | 10 m CO 10 10 Vodena biberka σ 1 σι 00 10 σ co ID cn <n Boca 1 co KO σι co (N rH io m Niški ladolež 10 10 σι co 10 10 cn CO 10 cn Običan čičak 10 10 σ\ r~ 10 σ 10 cn 10 σι Pšenica cn CO ΙΟ *<r 1 1 10 10 1 d λ: n d d « u •H rH rH rH "3· »H pH rH H rH Količina aktivnocr sastojka (cr/a) in 1.25 in 1.25 in 1.25 m 1.25 in CN • rH 1.25 Jedi-njenje No. 55 56 57 58 59 09 - 67

Primer testiranja 2

Parcele od 1/10,000 ara su respektivno snabdevene ♦ sa zemljom, i zasejane običnim korovom i črnim velebiljem. Posle toga, kada su testirani uzorci običnog korova i velebilja dostigli 2- i 0.5-lisni stupanj, respektivno, jedinjenje koje če se koristiti je izmereno tako što je sadržaj aktivnog sastojka prethodno odredjen, i jedinjenje je razblaženo u 5 1 vode po aru. Ovom vodenom rastvoru je dodato 0.2% poljoprivrednog sredstva za raspršivanje, i dobiveni rastvor je raspršen sa raspr-šivačem. Brzina rasta običnog korova i velebilja je vizuelno proverena nakon 23 dana, i kontrola korova je izražena na isti način kao u Primeru testiranja 1. Rezultati su prikazani u Tablici 5.

Tablica 5

Jedinjenje No. Količina aktivnog sastojka (g/a) Kontrola korova Običan korov Črno velebilje 25 5.0 8 10 2.5 7 10 29 5.0 10 10 2.5 10 10 68

Primer testiranja 3

Dva 15 cm duga korena*"Džonsonove trave" su zasejana na parceli 1/3000 ara u staklenoj bašti. Kada je trava dostigla 4- do 5-lisni stupanj, jedi-njenja koja če se upotrebiti su izmerena tako da se uzima prethodno odredjena količina, i jedinjenja su razblažena sa 5 litara vode po aru. Osim toga, ovom vodenom rastvoru je dodato 0.2% poljoprivrednog sredstva za raspršivanje, i dobiveni rastvor je raspršivan po listovima i stabiljkama biljki. Trideset i pet dana posle nanošenja, izvršena je vizelna kontrola korova ove trave. Kontrola korova je izražena na isti način kao u Primeru testiranja 1 'i rezultati su prikazani niže u Tablici 6. ? -»C novači 69 5 10 15

Tablica 6

Jddinjenje No. Količina aktivnog sastojka Kontrola korova 25 5.0 9 2.5 8 ~ 9 1.25 7 0.625 4 29 2.5 9 ~ 10 1.25 9 ~ 10 0.625 8 ~ 9 0.313 7 34 2.5 9 1.25 9 0.625 8 0.313 6 ~ 7

Primer testiranja 4 četiri proklijala korena purpurnog velebilja je zasadjeno na parceli od·1/10000 ara u staklenoj bašti. Kada je velebilje dostiglo 3- do 4-lisni stupanj, jedinjenja koja treba upotrebiti je izmereno tako što je sadržaj aktivnog sastojka prethodno odredjen, i jedinjenja su razblažena sa 5 litara vode po aru. Osim toga, ovom vodenom rastvoru je dodato 0.2% poljoprivrednog sredstva za raspršivanje, i dobiveni rastvor je prskan po lišču biljaka. 70

Pedeset i jedan dan nakon nanošenja, vizuelno je izvršena kontrola korova za purpurno velebilje. h

Kontrola korova je izražena na isti način kao u primeru testiranja 1, i rezultati su prikazani niže u Tablici 7.

Tablica 7

Jedinjenje No. Količina aktivnog sastojka (g/a) Kontrola korova 5.0 10 15 2.5 10 1.25 10 0.625 10 5.0 10 21 2.5 10 1.25 9 0.625 8 2.5 10 29 1.25 10 0.625 10 0.313 8. 5.0 10 34 2.5 10 1.25 10 0.625 9

Primeri formulacija herbicidnih preparata prema ovom pronalasku če biti niže opisani. 71

Primer formulacije 1 k delovi po masi (1) Kaolinit u prahu 97 (2) Polioksietilenoktilfenil- etar 2 (3) Jedinjenje Br.15 1

Gornji sastojci su mešani i sprašeni u obliku prašine.

Primer formulacije 2 delovi po masi (1) Škrob rastvoran u vodi 55 (2) Natrijum lignosulfonat 5 (3) Jedinjenje Br.59 40

Gornji sastojci su pomešani i sprašeni od čega je napravljen vodeni rastvor.

Primer formulacije 3 delovi po masi (1) Kaolin 78 (2) Kondenzacioni proizvod natrijum naftalinsulfonata i formalina 2 (3) Polioksietilenalkilaliletansul- fonat 5 (4) Mikrosprašeni silicijumdioksid 15

Sastojci (1) do (4) su pomešani sa jedinjenjima ovog pronalaska pri odnosu mešanja od 9 : 1 tako da se dobiva kvašijivi prašak.

Primer formulacije 4 * delovi po masi (1) DiatQmej.ska_zemlja 63 (2) Polioksietilenalkil-feniletarsulfat amonijumova so 5 (3) Dialkilsulfosukcinat 2 (4) Jedinjenje br.29 30

Gornji sastojci su mešani i obrazovan je kvašljivi prašak.

Primer formulacije 5 delovi po masi (1) Mikrosprašeni talk 33 (2) Dialkilsulfosukcinat 3 (3) Polioksietilenalkil- sulfat 4 (4) Jedinjenje br.34 60

Gornji sastojci su pomešani radi pripremanja kvašljivog praška.

Primer formulacije 6 delovi po masi (1) Natrijum fenilsulfonat 4 (2) Natrijumpolikarboksilat 3 (3) Natrijum alkilarilsulfonat 1 (4) Kaolin 12 (5) Jedinjenje br.25 80

Gornji sastojci su pomešani uz dodata vode, posle sušenja su dezintegrisani i obrazovan je kvašljivi prašak

Dos.2036 CYR-61P781-21 12.04.1988. P-87/87 ^c

NAVOD PRIJAVIOCA O NAJBOLJEM NJEMU ΡΟΖΝΆΤΟΜ ‘NAČINU- 2* :PRIVREDNU UPOTREBU PRIJAVLJENOG PRONALASKA

Sinteza N-/(4,6-dimetoksipirimidin 2-il) aminokarbonil/-3-dimetilaminokarbonil-2-piridin-sulfonamida

Smeša rastvora od 250 mg 2-amino-4,6-dimetoksi-pirimidina, 0.65 g trietilamina, i 2.5 g etil acetata ukapana je u 6.9 g etil acetatnog rastvora ko ji je sadržavao 20% fozgen, na 15°C, i smeša je održavana na 15°C i reagovala tokom jednog sata. Potom je smeša na uljanom kupatilu zagrejana na 90°C/ i višak fozgena i etil acetata je odestilovan. Zatim je pripremljen rastvor rastvaranjem 300 mg 2-raminosulfonil-N/N-dimetil-nikotinamida u 10 ml acetonitrila ko ji je ukapan u gornju smešu i 0.2 g trietilamina je nakon toga takodje ukapano. Dobivena smeša je reagovala na sobnoj temperaturi tokom jednog sata.

Nakon završetka reakcije, proizvod je dodat u vodu-i zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom, a istaloženi kristali su procedjeni. Kristali su isprani sa vodom i osušeni tako da se dobiva 0.4 6 g željenog proizvoda.

• /

Claims (1)

1. . I . I 'Q\! P-87/87 v/.-.* · 06.03i 1990AN ' ? ·:·;

   •j r'•i'«· Dos.2036 CYR-61P781-21 / PATENTNI ZAHTEV Postupak za proizvodnju supstituisanoa piridin-sulfonamidnog jedinjenja ·>—n-jpgnvo soU-^ predstavijenog sledecom coštom formulom : P.-SO-jNHCONH

   (D 0 Rl •Rl u kojoj R predstavlja CN (Y) n n. grupu iliOj- R2 - - (Y) n O ,CN R2 pri čemu svako od Rl i r2 nezavisno predstavlja atom vodonika, C^_galkil grupu, halo-C^_galkil grupu, C2-q~ alkenil grupu, C2_galkinil grupu, C^_galkoksi grupu, halo-C1_galkoksi grupu, C^_galkoksi-C1_galkil grupu, halo-C^g-alkoksi-C1_galkil grupu, C^gcikloalkil grupu, halo-C^g-cikloalkil, C. ,alkoksikarbonil, halo-C, ,alkoksikarbonil grupu, fenil grupu ili halofenil grupu, pod uslovom da kada jedno od Rl i r2 predstavlja atom vodonika, drugo predstavlja jednu od grupa izuzev atom vodonika; Rl i R2 zajedno sa 'susednim atomom azota mogu graditi heterocikal; Y predstavlja atom halogena, C^_galkil grupu, halo-C^_galkil grupu, C^_galkoksi grupu, halo-C^_galkoksi grupu, C^_galkil-tio grupu, halo-C^_galkiltio grupu, C^_galkoksi-C^_galkil * __-R'' grupu, halo-C^_galkoksi-C^_galkil grupu ili grupu (gde svako od R3 i R4 predstavlja atom vodonika ili C^_galkil); it -&- n predstavlja Ο ili ceo broj 1 ili 2;~-i svakw.od χ 1 -Λ λ2 nezavisno predstavlja metil grupu, metoks”i grupu‘Ili-etoksi grupu, naznačen time, što obuhvata reakciju piridinskog jedinjenja predstavijenog sledečem cpštom formulom : R - S07Z1 u kcioj R ima gore data značenja, Z1 predstavlja NH0 grupu, -NCO grupu, -KHC0C1 grupu ili -NHCOOR^ (gde R5 predstavlja C^_galkil ili fenil grupu) sa pirimidinskim jadinjenjem predstavljenim sledecom opstom formulom :

   u kojoj svako od X3 i X4 nezavisno predstavlja atom halogena, metil grupu, metoksi grupu,'ili etoksi grupu, 22 predstavlja -NH2 grupu -NCO grupu, -NHC0C1 grupu ili -NHCOOR- (gde R5 ima gore data značenja), pod uslovom da kada Z1 predstavlja NH2 grupu, Z2 predstavlja -NCO grupu, -NHC0C1 grupu ili -NHCOORc- grupu, i kada Z2 predscavlja NH2 grupu, Z1 predstavlja -NCO grupu, -NKC0C1 grupu, ili -NHCOOR- grupu; zatim izvodjenje metoksilacije ili etoksilacije kada X3 i/ili X4 predstavlja atom halogena, na temperaturi od 20-100°C i u rastvaraču odabranom medju nitrilima, kao što je acetonitril, etrima, kao što je dioksan i. cikličnim ili acikličnim alifatičnim ugljovodor.icima, kao što je 1,2-dihloretan; posle čega se dobijeno jedinjenja po potrebi prevodi u svoju so. ISHIHARA SANGYO KAISHA Ltd.,

   i