SE537064C2 - Analys för kvantifiering av mikroskopisk anisotropisk diffusion - Google Patents

Description

25 30 537 064 Även mikroskopisk anisotropi i ett globalt isotropiskt material kan detekteras med diffusions-NMR, ursprungligen genom den kännetecknande krökningen som observerats i ekodämpningen hos vanlig enkel-PGSE (pulsgradientspinneko)-tekniker (pulse gradient spin-echo) (Callaghan and Söderman, 1983, i "Examination of the lamellar phase of aerosol OT/water using pulsed field gradient nuclear magnetic resonance". J Phys Chem 87, 1737-1744; Topgaard and Söderman, 2002, in "Se|f-diffusion in two- and three-dimensional powders of anisotropic domains: An NMR study of the diffusion of water in cellulose and starch". J Phys Chem B 106, 11887- 11892.), och, mer nyligen, med användning av dubbel-PGSE-til|vägagångs- sätt i vilka NMR-signaler kodas för förskjutning över två enskilda tidsperioder (Mitra, 1995, in "Multiple wave-vector extension of the NMR pulsed-field- gradient spin-echo diffusion measurement". Phys Rev B 51, 15074-15078.).

Förekomsten av mikroskopisk anisotropi kan härledas genom att jämföra ekodämpningsdata erhållen genom kolinjär och ortogonal förskjutnings- kodning (Callaghan and Komlosh, 2002, i "Locally anisotropic motion in a macroscopically isotropic system: displacement correlations measured using double pulsed gradient spin-echo NMR". Magn Reson Chem 40, S15-S19.; Komlosh et al., 2007, in "Detection of microscopic anisotropy in gray matter and in novel tissue phantom using double Pulsed Gradient Spin Echo MR". J Magn Reson 189, 38-45.; Komlosh et al., 2008, in "Observation of microscopic diffusion anisotropy in the spinal cord using double-pulsed gradient spin echo MRl". Magn Reson Med 59, 803-809.), genom den kännetecknande signalmoduleringarna som observeras när vinkeln mellan riktningarna i förskjutningskodningen varieras (Mitra, 1995, in "Multiple wave- vector extension of the NMR pulsed-field-gradient spin-echo diffusion measurement". Phys Rev B 51, 15074-15078.; Shemesh et al., 2011, in "Probing Microscopic Architecture of Opaque Heterogeneous Systems Using Double-Pulsed-Field-Gradient NMR". J Am Chem Soc 133, 6028-6035, and "Microscopic and Compartment Shape Anisotropies in Gray and White Matter Revealed by Angular Bipolar Double-PFG MR". Magn Reson Med 65, 1216- 1227.), eller genom ett tvådimensionellt korrelationstillvägagångssätt (Callaghan and Furó, 2004, in "Diffusion-diffusion correlation and exchange 10 15 20 25 30 537 064 as a signature for local order and dynamics". J Chem Phys 120, 4032-4038; Hubbard et al., 2005, 2006, in "A study of anisotropic water self-diffusion and defects in the Iamellar mesophase". Langmuir 21, 4340-4346, and "Orientational anisotropy in polydomain Iamellar phase of a lyotropic liquid crystal". Langmuir 22, 3999-4003.).

I ett typiskt magnetiskt resonanstomografiexperiment (MRI) av diffu- sionstyp kan endast en genomsnittlig voxel detekteras. Detektion av en mikroskopisk anisotropi i ett totalisotropiskt material genom kännetecknande ekodämpningskurvor i vanliga singel-PGSE-tekniker kräver hög diffusions- viktning, vilket oftast inte är rimligt i kliniska tillämpningar, och dessutom lider detektionen av väldigt låg känslighet mot mikroskopisk anisotropi. Information om mikroskopisk anisotropi hindras ytterligare i sådana experiment av isotropisk diffusions möjliga bidrag till ekodämpningen vilket är överlagrat det anisotropiska bidraget. Den låga känsligheten mot mikroskopisk anisotropi är den fallgropen också för analys av data från dubbel-PGSE-experiment.

Föreliggande tekniker är inte tillräckligt känsliga för mikroskopisk anisotropi och inte lämpliga för kliniska tillämpningar. Mer känsliga tekniker för att detektera mikroskopisk anisotropi, och som är lämpliga för kliniska tillämpningar, behövs därför. Dessutom finns det ett behov av robust och snabbt tillvägagångssätt för dataanalys som tillåter en entydig kvantifiering av mikroskopisk anisotropi, med tillhörande enkla och koncisa parameter för kvantifieringen. Ett syfte med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt analysförfarande tillsammans med den nya parametern, mikroskopisk fraktionsanisotropi (delanistropi) (uFA), som tillhandahåller ett robust, snabbt och ytterst känsligt medel för kvantifiering av mikroskopisk anisotropi, vilket är lämpligt i icke-kliniska och kliniska tillämpningar.

Sammanfattning Det ovan nämnda syftet uppnås genom ett förfarande för kvantifiering av mikroskopisk anisotropisk diffusion i ett material genom analys av eko- dämpningskurvor som erhållits med två olika gradientmodulationssystem, varvid ett gradientmodulationssystem är baserat på isotropisk diffusions- viktning och det andra gradientmodulationssystemet är baserat på icke- isotropisk diffusionsviktning, och varvid förfarandet innefattar att analyser 10 15 20 25 30 537 064 genom att jämföra signalavklingningarna hos de två erhållna ekodämpnings- kurvor.

Föreliggande analys är ytterst känsligt för mikroskopisk anisotropi oberoende av det valet av isotropiskt diffusionsvikningsprotokoll. Analysen tillåter robust och snabb kvantifiering av mikroskopisk anisotropi som är lika tillämplig i icke-kliniska och i kliniska tillämpningar.

Analysen skulle kunna tillämpas i kombination med multidimensionell (2D, 3D...) magnetresonanskorrelationsexperiment för kvantifiering av mikroskopisk anisotropi hos olika diffusionskomponenter. Analysen kan också tillämpas i kombination med andra NMR- eller MRI-förfaranden. Därför, enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning, är förfarandet utfört i ett NMR- och/eller MRI-förfarande eller -experiment, eller i kombination med ett annat NMR- eller MRI-förfarande. Till exempel, med ett extra isotropiskt viktat experiment, kan analysen kombineras med diffusionstensor- mätningar och/eller diffusionskurtosismätningar för att tillhandahålla ytter- ligare information om morfologi och mikroskopisk anisotropi lika så som anisotropisk riktningsspridning. Analysen kan användas för att underlätta och stärka tolkningen av diffusionstensormätningar och/eller diffusionskurtosis- mätningar in vivo. Analysen kan till exempel tillhandahålla information om graden av anisotropi och om flerexponentiella signaldämpningar uppmätta i kurtosistensormätningar genom att tillskriva kurtosis till olika isotropiska och/eller anisotropiska diffusionsbidrag. Karakteriseringen hos vilken patologi som helst som infattar ändringar i mikroskopisk anisotropi kommer dra förmån från förbättringar som vårt förfarande introducerar.

Kort beskrivningav ritninqarna Fig. 1A-C visa schematiska framställningar hos signaldämpningar jämfört med b för isotropiska (streckad linje) och icke-isotropiska diffusions- viktningar hos olika typer av material. Fig. 1A visar signaldämpningskurvori fallet med anisotropiska material med 1 D- eller 2D- icke lineär diffusion.

Dämpningskurvorna är flerexponentiella för icke-isotropisk diffusionsviktning, medan de är enkelexponentiella för isotropisk diffusionsviktning. Avvikelsen mellan den isotropiska och den icke-isotropiska diffusionsviktningen tillhandahåller ett mått på anisotropi. Fig. 1B visar ett exempel för isotropiskt 10 15 20 25 30 537 064 material med flera synbara diffusionsbidrag vilket resulterar i identiska och flerexponentiella signaldämpningskurvor för isotropisk och icke-isotropisk diffusionsviktning. Fig. 1C visar ett exempel för ett material med en mix av isotropiska och anisotropiska delar vilket resulterar i en flerexponentiell signaldämpning för både den isotropiska och icke-isotropiska diffusions- viktningen, medan awikelsen mellan dämpningskurvorna för den isotropiska och den icke-isotropiska diffusionsviktningen tillhandahåller ett mått på anisotropi.

Fig. 2A-C visar experimentella resultat för analys med olika typer av material. Experimentella material för isotropisk (cirklar) och icke-isotropisk (kryss) diffusionsviktning visas i alla figurerna. Experimentella resultat och analys visa för prov med fri isotropisk diffusion i fig. 2A, för prov med begränsad isotropisk diffusion i fig. 2B och för prov med hög grad av anisotropi ifig. 2C.

Fig. 3A och 3B visar felanalys av Monte-Carlo-typ för undersökningar av systematisk awikelse och precision som en funktion av omfattningen av diffusionsviktning b för att uppskatta graden av mikro-anisotropi med det beskrivna analysförfarandet.

Bakgrunden till analysförfarandet enliqt föreiggande ugafinninq Nedan beskrivs ett möjligt förfarande för isotropisk diffusionsviktning som en bakgrund till analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning. Det är viktigt att förstå att det endast beskrivs som ett exempel och som en bak- grund för isotropisk diffusionsviktning. Analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning är givetvis inte begränsat till detta tillvägagångssätt eller förfarande. Det är ett faktum att alla möjliga diffusionsviktningsförfarande innefattar en del (gradientmodulationssystem) för isotropisk diffusionsviktning och en andra del för icke-isotropisk diffusionsviktning vilka är möjliga startpunkter, och därför förfaranden utförda före analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning.

Anta att rotationsspinndiffusion lokalt kan beaktas vara en Gaussisk process och därför fullt beskriven av diffusionstensorn D(r), och att utveck- lingen av den komplexa transversalmagnetiseringen m(r,t) under ett diffusionskodningsexperiment ges av Bloch-Torrey-ekvationen. Notera att 10 15 20 25 537 064 Bloch-Torrey-ekvationen kan tillämpas för godtyckliga diffusionskodnings- system, t.ex. pulsgradientspinneko (PGSE), pulsgradientstimulerade eko (PGSTE) och andra system för modulerade gradientspinnekon ( MGSE). Om man antar uniform spinndensitet och försummar avspänning ges magnetiseringsutvecklingen av ä , , ïg-Q = -z7g(t)- rm(r,t)+ V - [D(r)- Vm(r,t)], (1) där yär det gyromagentiska förhållandet och g(t) är den tidsberoende effektiva magnetfältsgradientvektorn. NMR-signalen är proportionell till den makroskopiska transversalmagnetiseringen M(t) = i Lm(r,t)dr . (2) V Om varje rotation under experimentet är begränsad till en domän kännetecknade av en unik diffusionstensor D under ett experiment så är den makroskopiska magnetiseringen superpositionerad av bidrag från all domäner med ett olikt D. Utvecklingen hos varje makroskopiskt magnetiseringsbidrag kan således erhållas genom att lösa ekvationerna (1, 2) med en konstant och likformad D. Bidraget från signalstorheten vid ekotiden tE ges av 1=10'íqf-1>-qdf] ° ,E , <3) =10 explw JFvr-aflø-D-aowf] där /0 är signalen utan difiusionskodning, g=0, och q(t) är den tidsberoende fasförskjutningsvektorn qlf>=ylgdf=qwmo), <4> 0 som är definierad för intervallet 0 (3) och (4) är uttryckt i termer av dess maximala storhet q, den tidsberoende normaliserade storheten |F(t)|s1 och en tidsberoende enhetsritkningsvektor q(t). Notera att i spinnekoexperimentet så innefattar den effektiva gradienten g(t) effekten av den omvända gradientstorheten efter varje udda 180° radiofrekvenspuls (RF) i sekvensen. Ekvation (3) antar att villkoret q(tE) = 0 10 15 20 25 537 064 för ekoutformningen är uppfyllt, vilket innebär F(tE) = O. Generellt kan det finnas ekon under en NMR-pulssekvens.

Ekostorheten (3) kan skrivas om i termer av diffusionsviktningsmatrisen, h=q2'TF(»)2a(f)~àT(f)df, <5) SOITI I(tE)=10exp(-b:D)=10eXpK-ZZbÜDUJ. (6) lntegral med den tidsberoende vågformen F(t)2 definieras den effektiva diffusionstiden, td, för ett godtyckligt diffusionskodningssystem i ett spinnekoexperiment f, = jFWdf. (7) 0 I det följande kommer vi visa att även för en enkelekosekvens kan gradientmodulationen g(t) utformas för att ge isotropisk diffusionsviktning, oberoende av rotationen hos D, dvs. att ekodämpningarna är proportionerliga med den isotropiska medeldiffusiviteten, Ü=fr(D)/3=(Dn+DW+D,Z)/3. (8) I ljuset av det som beskrivs ovan, enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning, är den isotropiska diffusionsviktningen oberoende av rotation hos diffusionstensorn D.

Enligt föreliggande uppfinning letas det efter former av fasförskjutningsvektorer Fa) q(f), för vilka 'ïfrffaflø-D-eøodf=fdfi <9> 0 är oberoende av rotation hos D. Om diffusionstensorn D uttrycks som en summa av dess isotropiska bidrag EI, där I är identitetsmatrisen, och dess anisotropiska bidrag, dvs. deviatortensorn D^, så att D=ÉI+D^, så är den isotropiska diffusionsviktningen uppnådd när villkoret 10 15 20 537 064 fi; JFfl1f<»>-1>^~f1df=<> 0 (10) är uppfyllt.

I sfäriska koordinater är enhetsvektorn í1(t) uttryckt av lutningen f; och azimutvinkeln 1/1 som âf(f)= {ê,(f),<2,(f),ê,(f)}= lsin c(f)<=<>sw(f),sin :Chin v/(flcos 4(f)}~ Symmetrin hos diffusionstensorn, D = DT ger (11) eller uttryckt i sfäriska koordinater som (IT .D41 = sinz Ccosz i//Dn + sin §2 sinz//ZDW + cosz §'Dz__ (13) + 2sin§cosgusin§sinWDXy + 2sin šcosi//cosfllc + Zsinšsinz//cosæ _, Ekvationen (13) kan arrangeras om till _ 2 _ w D - D íj-D-Q = D + (Dzz - D)+sin2 (t: “x 2 W cos(2y/)+ Dxy SinQ//Ü (14) + sin(2§')(Dxz cosgu + DF sin 1/1) Första termen i Ekvation (14) är medeldiffusiviteten, medan återstående ter- mer är tidsberoende genom vinklarna at) och i/At) vilka definierar riktningen hos fasförskjutningsvektorn (4). Vidare är den andra termen i Ekvation (14) oberoende av 1/1, medan den tredje och fjärde termen är harmoniska funktioner av i//och 2 1/1, respektive (jämför med Ekvation (4) i [13]. För att uppnå isotropisk diffusionsviktning, uttryckt av Ekvation (9), måste motsvarande integraler hos den andra, tredje och fjärde termerna i Ekvation (14) försvinna. Villkoret för att den andra termen i Ekvation (14) ska försvinna vid integrering leder till en möjlig lösning för vinkeln at), dvs. den tidsoberoende "magiska vinkeln” ím = acosfi/Jš).

Genom att ta i beaktning konstanten (n är villkoret för att den tredje (15) och den fjärde termen i Ekvation (14) ska försvinna vid integrering givet av 10 15 20 537 064 'jwfcosizvrildeø 'j1=2s1ni2vidf= 0 'juffcosirkoideo I 'jF2s1nii/idf= 0 (16) Villkoret (16) kan skrivas om i en mer kompakt komplex form som 'Emm eXpp-kwçnd, = 0 , vilket måste uppfyllas för k=1, 2. Genom att introducera hastigheten (17) r'(r) = F(t)2 kan integralen (17) uttryckas med den nya variabeln :som I ïexpÜkr/Årfldr = O. 0 (18) Notera att den övre integrationsgränsen flyttas från tE till td. Villkoret (18) uppfylls när perioden hos exponentialen är td, således är lösningen för azimutvinkeln if(f)=if(0)+2t-”nf, (19) d för alla heltal n utom 0. Tidsberoendet hos azimutvinkeln är till slut givet av q/(f) = .,(0)+ 2:" 'JFW df . (20) Det isotropiska diffusionsviktningssystemet bestäms således av fasförskjut- ningsvektorn q(t) med en normaliserad storhet F(t) och en kontinuerlig riktning som avsöker vinklarna çm (15) och q/(t) (20). Notera att eftersom den isotropiska viktningen är oberoende av rotationen hos D kan riktningen hos vektorn q(t) och således också riktningen hos den effektiva gradienten g(t) godtyckligt förskjutas relativt laboratorieramen (laboratory frame) för att bäst passa de särskilda experimentförhållandena. 10 15 20 25 30 537 064 Som kan förstås från det ovan nämnda, enligt en annan specifik utföringsform, kan den isotropiska diffusionsviktningen uppnås av en kontinuerlig avsökning av den tidsberoende fasförskjutningsvektorn q(t) där azimutvinkeln y/(t) och dess storhet är en kontinuerlig funktion av tiden så att den tidsberoende fasförskjutningsvektorn q(t) spänner över en total variation av riktningar parallella till en högercirkulär konisk yta och så att riktningen hos den tidsberoende fasförskjutningsvektorn q(t) vid tidpunkten 0 är identisk till ritningen vid tidpunkten tE. Vidare, enligt ytterligare en utföringsform, är lutningen ç' vald så att den är en konstant, tidsoberoende värde, dvs. den så kallade magiska vinkeln, så som §= Cm = acosfi/Jš Riktningen hos fasförskjutningsvektorn, i det kartesianska (Cartesian) koordinatsystemet under diffusionsviktningssekvensen, spänner över en total variation av riktningar parallella till en högercirkulär konisk yta med en apertur hos konen på 221,1 (den dubbla magiska vinkeln) och riktningen för fasför- skjutningsvektorn vid tidpunkten 0 är identisk till riktningen för fasförskjut- ningsvektorn vid tidpunkten tE, dvs. q;(tE) - \p(0) = 2*n*n, där n är ett heltal (positivt eller negativt, dock inte O) och den absoluta storheten hos fasförskjutningsvektorn, q*F (t), är noll vid tidpunkten 0 och vid tidpunkten tE.

Den isotropiska viktningen kan också uppnås av q-modulation med diskreta steg av azimutvinkeln W, förutsatt q(t) vektorstegar genom minst fyra rikt- ningar med unika värden hos e“”, så som r//modul 21:, som är jämt fördelade värden. Valet av den på varandra följande ordningen och varaktigheten av tidsintervallen under vilka z/z är konstant är godtycklig, förutsatt att storheten F(t) är justerad för att möta villkoren för isotropisk viktning (10, 16).

SJecifika implementationer Sekvenser med korta pulser av pulsgradientspinnekon (PGSE) erbjuder det enklaste genomförandet av det isotropiska viktningssystemet enligt föreliggande uppfinning. I PGSE orsakar korta gradientpulser vid de ungefärliga tidpunkterna 0 och tE storheten hos fasförskjutningsvektorn att omedelbart få sitt maximala värde ungefär vid tidpunkten 0 och försvinna vid tidpunkten tE. Den normaliserade storheten i detta fall ges enkelt av F(t) = 1 i 10 10 15 20 537 064 intervallet 0 < t< tg och 0 annars, förutsatt att td = tE. Ett enkelt val för azimutvinkeln (20) i detta fall, med n = 1 and y/(O) = 0 är således 2 w(f)=i'- (21) ti: Fasförskjutningsvektorn ges av qT(t) = q{\/šcos{ízt:_tj, -š-sin(2t_:tj, . (22) Den motsvarande medelgradienten som kan fås av T = li f 23 glf) ydtqü) ( ) är 2 1 gw>= gißn-ßcfilitßo, (24) + --- -s1n _ ,cos _ ,0 - Jí21tq{ . (hu) (ha) } 3 IE 7 IE IE Här är 6(t) Diracs deltafunktion. Rotation kring y-axeln med atan(\/2) ger gi (f) = §[<ï(0)- öv: )]{0=0,1} (25) fznq 1. 21:: 21:: 2. 21:: + -_- - -s1n _ ,cos _ ,- -s1n _ _ 3 :E y 3 :E :E 3 :E De effektiva gradienterna i Ekvationerna (24, 25) kan konceptuellt bli avdelade som summan av två termer, EQ) = 390515011' giso Den första termen, gpGsE, representerar medelgradienten i ett vanligt (26) tvåpulssekvens-PGSE, medan den andra termen giso kan kallas ”iso-puls” eftersom det är medelgradientmodulationen vilken kan adderas för att uppnå isotropisk viktning.

Som kan ses ovan, enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är förfarandet utfört ett enskilt försök, i vilket det senare ska förstås innebära en enkel-MR-magnetisering. 11 10 15 20 25 30 537 064 Analvsförfarandet enliqt föreliggande uppfinning Nedan kommer analysförfarandet enligt föreliggande diskuteras i detalj.

Fraktionsanisotropi (FA) är ett väl etablerat mått av anisotropi i diffusions-MRI. FA uttrycks som invariant av diffusionstensorn med egenvärdena 2.1, Å; och 13, FA: 2+2+<@-a)2_ 2(Åf+Åš+Äå) I ett typiskt diffusions-MRI-experiment, detekteras endast en genomsnittlig (27) voxel. Mikroskopisk anisotropi på subvoxelnivå är ofta utjämnad av slump- mässig fördelning hos den huvudsakliga diffusionsaxeln. Enligt föreliggande uppfinning introducerar vi en ny parameter för att kvantifiera mikroskopisk anisotropi och visar hur den kan bestämmas av diffusions-MRI.

Information angående graden av mikroskopisk anisotropi kan fås genom att jämföra de två ekodämpningskurvorna, E(b) = l(b)/l0, med och utan isotropisk viktning. Flerexponentiella ekodämpningar är vanligen iakttagna i diffusionsexperiment. Den flerexponentiella dämpningen kan bero på iso- tropiska diffusionsbidrag, t.ex. begränsad diffusion med icke-gaussisk diffusion, så väl som närvaron av multipla anisotropiska domäner med en huvudsaklig diffusionsaxel med varierande riktning. Den inversa Laplace- transformen av E(b) tillhandahåller en distribuering av synbara diffusions- koefficienter P(D), med möjligtvis överlappande isotropiska och anisotropiska bidrag. I isotropiskt viktade diffusionsexperiment är emellertid awikelser från enkelexponentiella dämpningar förväntade att komma från det isotropiska bidraget i huvudsak.

I praktiken så är diffusionsviktningen b ofta begränsad till en lägre b- nivå, där endast en initial awikelse från enkelexponentiella dämpningar kan observeras. Sådant beteende kan kvantifieras i termer av kurtosiskoefficienten K (Jensen, J.H., och Helpern, J.A. (2010). MRI quantification of non-Gaussian water diffusion by kurtosis analysis. NMR Biomed 23, 698-710.), 12 10 15 20 537 064 -2 D Kbz -... in E = -ñb + (23) Den andra termen i Ekvation (Error! Reference source not found.) kan uttryckas av det andra central momentet hos fördelningen P(D).

Förutsatt att P(D) är normaliserat, (D jP(D)dD = 1 , 0 (29) ges den normaliserade ekosignalen av Laplace-transformen E(b)=°°j1>(D)e-”Q1D_ (30) Distributionen P(D) bestäms fullständigt av medelvärdet ö = IDP(D)dD (31) 0 och av de centrala momenten ll) flm = j(D-ñ)”1>(D)dD. 0 (32) Det andra central momentet ges av variansen, pg = oz, medan det tredje centrala momentet, ,u3, ges av snedheten eller asymmetrin hos fördelningen P(D). Ekointensiteten kan också uttryckas som en kumulerad expansion (Frisken, B. (2001). Revisiting the method of cumulants for the analysis of dynamic light-scattering data. Appl Optics 40) av 1nE=-1ïb+&b2 __... (33) 2 Den första ordningens avvikelse från den enkelexponentiella dämpningen kan således ges av variansen av P(D).

Anta att diffusionstensorn har axialsymmetri, dvs. ll = D" och Å, = 23 = Di, och att en isotropisk distribuering av riktningarna av tensorns huvudsakliga diffusionsaxel så kan ekosignalen E(b) och motsvarande för- delning P(D) skrivas i en enkel form. I fallet med enkel-PGSE-experimentet, 13 10 15 20 537 064 med användning av enkeldiffusionskodningsriktningen, kan fördelningen ges aV P(D)= (34) 1 zy/(D _D1)(D||_ DL), med medelvärdet och variansen, _ DH +2Dl D :ñ-and (35) #2 _DL)2' Ekodämpningen för enkel-PGSE ges av -wl J; e E(b)= -2- eff(_ /bizau - Di i).

För en dubbel-PGSE med en ortogonal kodningsgradient ges (36) fördelningen av 1 \/(D|| + DL “zDxpn _ DU, med samma medelvärde som för enkel-PGSE men med en minskad varians, #2 =z1š(DL'D||)z- Precis som för enkel-PGSE så visar ekodämpningen för dubbel-PGSE en P(D)= (av) (33) multikomponentsavklingning, _bDL+Q| D -D Eqæfieíleff bli" . (39) 2 bpl-q' z 2 För slumpmässigt riktade anisotropiska domäner resulterar den icke-isotro- piska diffusionsviktningen i en relativt bred distribution av diffusions- koefficienter, dock fyrfaldigt minskad när den mäts för en dubbel-PGSE jämfört med om den mäts för en enkel-PGSE. Å andra sidan så resulterar den isotropiska viktningen i (40) p(1))=5 D_PlïD_l 3 I med #2 = o (41) 14 10 15 20 25 537 064 och en enkelexponentiell signaldämpning E(b) = e-”Ü . (42) Variansen pg kan uppskattas genom att tillämpa en funktion med formen (33) för inpassning till ekodämpningsdata. I fallet med slumpmässigt riktade anisotropiska domäner är emellertid konvergensen för den kumulativa expansionen hos (36) långsam, således kan flera hopsamlingar behövas för att passande beskriva ekodämpningen (36). Alternativt kan fördelningen (34) approximeras av Gamma-fördelningen _ (H e-D/ß Plßl-D W, där a är känd som formparametern och ß är känd som skalparametern. För (43) Gamma-fördelningen ges medeldiffusiviteten av D = “WB , medan variansen ges av #2 = a V32. Gamma-fördelningen är en effektiv inpassningsfunktion.

Med de två parametrarna kan den fånga en brett omfång av diffusions- fördelningar. Lämligt nog har Laplace-transformen och Gamma-funktionen en enkel analytisk form, (44) Variansen, pgiw, fås genom inpassning av funktionen (44) till den isotropiska diffusionsviktade ekodämpningen är relaterad till det isotropiska diffusionsbidraget, eftersom variansen förväntas försvinna med isotropisk viktning i ett rent mikroskopiskt anisotropiskt system (se Ekvation 41). Samma inpassningsförfarande på icke-isotropiskt viktad data ger variansen pg på grund av både isotropiska och anisotropiska bidrag. Differensen p2-p2is° försvinner när alla diffusionsbidrag är isotropiska och därför tillhandahålls ett matt på mikroskopisk anisotropi. Medeldiffusiviteten Ü förväntas å andra sidan vara identisk för både isotropiskt och icke-isotropiskt viktad data.

Differensen pz-pgi” är således erhållen med användning av pgis° och pg som fria inpassningsparametrar när Ekvation (44) inpassas till isotropiskt och icke- isotropiskt viktad data, respektive, medan en gemensam parameter Ü används för att inpassa båda datamängderna. 15 10 15 20 25 537 064 Differensen p2-p2's° tillsammans med Ü tillhandahåller ett nytt mått för den mikroskopiska fraktionsanisotropin (pFA) 3 lu _fl;'so uFA=\F (45) 2 pz-p, +2D2/5 Parametern pFA definieras så att värdet av pFA motsvarar värdena av det väletablerade FA när diffusionen är rent anisotropisk lokalt, och bestäms av slumpmässigt riktade axialt symmetriska diffusionstensorer med identiska egenvärden. Ekv. (45) fås av att sätta pFA = FA (27), med antagandet att pz - på” = p, och uttrycka egenvärdena D" och D, i termer av Ü och pg (se Ekvation 35). I fallet då diffusionen är endimensionellt krökt, när D” >> Di, pFA = FA =1 och i fallet då diffusionen är tvådimensionellt krökt, när D, < Skillnaden p2-p2is°i Ekvation (45) garanterar att den mikroskopiska anisotropin kan kvantifieras även när isotropiska diffusionskomponenter är närvarande. isotropiska begränsningar, t.ex. sfäriska celler, kännetecknade av icke-Gaussisk begränsad diffusion, förväntas orsaka relativ ökning av både pg och på” med samma mängd, således blir skillnaden pg-pgl” oberoende av mängden isotropiska bidrag. Mängden icke-Gaussiska bidrag kan kvantifieras till exempel som förhållandet på” /É _ För anisotropisk diffusion med en begränsad riktningsspridning, dvs. när lokala diffusionstensorer inte är fullständig slumpmässigt riktade, förväntas Ü och p2-p2is° bero på gradientens riktning i det icke-isotropiska diffusionsviktningsexperimentet. Vidare kan variation av den synbara diffusionskoefficienten (apparent diffusion coefficient, ADC), dvs. genom- snittlig volymviktad diffusion, beroende av gradientens riktning, given av den initiala ekoförseningen hos det icke-isotropiska diffusionsviktningsexperi- mentet, indikera en begränsad riktningsspridning. lcke-isotropiska viktnings- experiment som utförs i flertalet riktningar, med likheter med diffusions- tensorer och diffusionskurtosistensormätningar, utförda med ett urval av b- 16 10 15 20 25 30 537 064 värden för att upptäcka eventuella flerexponentiella dämpningar, kombinera- de med det isotropiska viktningsexperimentet, förväntas således ge ytterligare information angående mikroskopisk anisotropi så väl som information relaterat till riktningsspridningen för anisotropiska domäner.

En ytterligare förklaring angående bland annat pFA-uppskattning och optimalt urval av diffusionsvikning b ges nedan i sektionen som beskriver figurerna mer i detalj.

I samband med det som beskrivs ovan och nedan ska det nämnas att flerekovarianter givetvis också är möjliga i enlighet med föreliggande upp- finning. Det kan i några fall vara fördelaktigt för flödes- eller rörelsekompen- sation och för att kompensera eventuella asymmetrier i den gradient- genererande utrustningen.

Specifika utföringsformer av föreliggande ubnfinnina Nedan visas specifika utföringsformer av analysförfarande enligt föreliggande uppfinning. Enligt en specifik utföringsform innefattar förfarandet att approximera fördelningen hos synbara diffusionskoefficienter med användning av en Gamma-fördelning och signaldämpningen med användning av dess Laplace-transform. Detta kan öka hastigheten för inpassningsproce- duren som diskuteras nedan. Distributionen av diffusionskoefficienter kan innehålla isotropiska och/eller anisotropiska bidrag, detta kan bero på distri- butionen av Gaussiska diffusionsbidrag eller så kan det vara en konsekvens av en icke-Gaussisk karaktär för diffusionen, t.ex. en begränsad diffusion, eller så kan det bero på riktningsspridningen hos anisotropiska diffusions- bidrag (slumpmässigt riktade diffusionstensorer) eller så kan det bero på en kombination av ovanstående.

En av de huvudsakliga fördelarna med analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning är att det kan kvantifiera graden av mikroskopisk anisotropi, med hög precision, från intensitetsdata från b-signaler i den låga skalan även då isotropiska bidrag finns närvarande, dvs. när de orsakar avvikelse från enkelexponentiell dämpning. Typiskt sätt kommer isotropiska bidrag få kvantifieringen av anisotropi att avvika från enkel-PGSE-dämpnings- kurvor, eftersom flerexponentiell dämpning på grund av isotropiska bidrag kan likna eller vara omöjliga att skilja från sådana som beror på anisotropiska 17 10 15 20 25 537 064 bidrag. Analysen enligt föreliggande uppfinning tillåter att åtskilja inflytandet från anisotropiska diffusionsbidrag från inflytandet från isotropiska diffusions- bidrag vid första ordningens awikelse från enkelexponentiella dämpningar, där första ordningens dämpning kan hänvisas till diffusionskurtosis eller till det andra centrala momentet av diffusionsfördelningen, och därför tillåts kvantifie- ring av graden av mikroskopisk anisotropi. Därför, enligt föreliggande uppfin- ning kan förfarandet innefattat användning av en inpassningsfunktion (44) innefattande parametrarna: initialt värde (10 = ling] (b) ), initial lutning - mílnílšm), dvs. den genomsnittliga volymviktade 0 medeldiffusiviteten eller medeldiffusiviteten hos en diffusionstensor l_) ) och krökning, dvs. det andra centrala momentet hos diffusionsfördelningen (pg).

Se Ekvation (44). Notera att E(b) = I(b)/I,, . Därför, enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning, jämförs de två erhållna ekodämp- ningskurvorna (logE jämfört med b, där E är den normaliserade ekoampli- tuden och b är diffusionsviktningsfaktorn) i termer av det initiala värdet, initiala kurvan och krökningen så att graden av mikroskopisk anisotropi kan bestämmas.

Förfarandet kan innefatta inpassning av det isotropiska och det icke- isotropiska viktade data med inpassningsfunktionen (44) som innefattar parametrarna: initialt värde (10 =l7i1r01I(b)) för isotropisk och icke-isotropisk 1(b) 0 data, initial lutning (Ü= -lirrääâílní dvs. den genomsnittliga volymviktade medeldiffusiviteten eller medeldiffusiviteten hos en diffusions- tensor Û) med begränsningen att värden av Û är identiska för både isotropiskt och icke-isotropiskt diffusionsviktad data och det andra centrala momentet, på” och pg för isotropiskt och icke-isotropiskt viktad data, respektive. Mikroskopisk fraktionsanisotropi (pFA) räknas sedan ut från medeldiffusiviteten, Ü, och det andra central momentet hos diffusionsfördel- ningen, p2is° and p; enligt Ekvation (45). Som beskrivs ovan, enligt en utföringsform används en inpassningsfunktion innefattande parametrarna 18 10 15 20 25 30 537 064 initialt värde, initial lutning och krökning (nollte, första och andra centrala momentet hos sannolikhetsfördelningen hos diffusionskoefficienterna).

Vidare, enligt en annan utföringsform av föreliggande uppfinning, räknas fraktionsanisotropi (,uFA) ut från medeldiffusiviteten (Û ) och skillnaden i andra centralmoment hos diffusionsfördelningen (p2's° och ,u2).

Förfarandet kan också innefatta inpassning av isotropiskt och icke- isotropiskt viktad data, där icke-isotropiskt viktad data anskaffas separat för flertalet riktningar hos magnetfältsgradienten med inpassningsfunktionen (44) innefattande parametrarna: initialt värde (10 = ling] (b) ), initial lutning (Ü: = -lir%âíb1n{ Išb) ï , dvs. den genomsnittliga volymviktade diffusionen Üg 0 som generellt beror på gradientriktningen) och krökningen, dvs. det andra centrala momentet hos diffusionsfördelningen (pg). Olika inpassningsbegräns- ningar kan tillämpas för att optimera precisionen hos de estimerade inpass- ningsparametrarna. Till exempel kan den initiala lutningen (Ég), dvs. den genomsnittliga volymviktade diffusionen l-Dg uppskattad från den icke- isotropiska diffusionsviktade data anskaffad med diffusionsviktning i olika riktningar för att ge information som krävs för att konstruera diffusionstensorn, D, utsättas för begränsningen då spåret från diffusionstensorn (som bestäms från det icke-isotropiska viktningsexperimentet) är identiskt med tre gånger medeldiffusiviteten, Û, som fåtts från den isotropiska diffusionsviktade data, dvs. tr(D) = 313 _ I ett sådant fall kan den mikroskopiska fraktionsanisotropi- parametern (pFA) fortfarande beräknas enligt Ekvation (45), dock behöver tolkning av resultatet från sådana uträkningar göras med omsorg. Det är intressant att notera att yFA-parametern är komplementär till FA-parametern, på så vis att pFA kan vara ändligt i fall då FA = 0, medan, å andra sidan, pFA tenderar att försvinna när FA maximeras av anisotropi på den makroskopiska skalan. Sådant tillvägagångssätt kan användas för att analysera mikroskopisk anisotropi och riktningsfördelning på ett liknande sätt som diffusionstensor- och kurtosistensoranalys används. Jämfört med kurtosistensoranalys är den beskrivna mikroskopiska fraktionsanisotropianalysen fördelaktig eftersom den 19 10 15 20 25 30 537 064 kan separera den isotropiska diffusionskomponenterna som kan bidra till att kurtosisvärden upptäcks med den innefattande metodologin för kurtosis- tensormätningar.

Analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning är applicerbar i många olika situationer. Enligt en utföringsform utförs förfarandet så att medel- diffusiviteten begränsas till att vara identiskt för både isotropisk och icke- isotropisk diffusionsviktad data. Enligt en annan utföringsform utförs förfarandet så att medeldiffusiviteten för isotropisk diffusionsviktad data tillåts vara skiljd från medeldiffusiviteten för icke-isotropisk diffusionsviktad data.

Det senare fallet är bättre i de fall då mikrodomäner inte har slumpmässiga riktningar, dvs. då riktningsspridningen inte är isotropisk. l sådana fall beror medeldiffusiviteten på riktningen hos den icke-isotropiska viktningen.

Analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning kan innefatta olika former av experiment. I denna betydelse ska det noteras att föreliggande uppfinnig omfattar alla diffusionsviktningspulssekvenser där den ena åstadkoms med en isotropisk diffusionsviktning och den andra åstadkoms med en icke- isotropisk diffusionsviktning. Enligt föreliggande uppfinning så ska det emellertid nämnas några ytterligare specifika uppsättningar. Enligt en specifik utföringsform kan den isotropiska diffusionsviktningen och icke-isotropiska diffusionsviktningen uppnås genom två olika pulsgradientspinnekon (pulse gradient spin echos, PGSEs). Enligt en specifik utföringsform innefattar gradientmodulationssystemet baserat på isotropisk diffusionsviktning minst en harmoniskt modulerad gradient, vilken avlägsnar krökning hos logE jämfört med b som härstammar från anisotropi. Enligt ytterligare en utföringsform innefattar förfarandet ett enkel-PGSE som ger maximal krökning hos logE jämfört med b för den icke-isotropiska diffusionsviktningen, och ett enkel- PGSE förstärkt med sinusformade isotropiska gradienter för den isotropiska diffusionsviktningen.

Enligt det som diskuteras ovan och som visas i figurerna 1A-C och t.ex. i 2A-C så kan analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning utföras på många olika former av material och substanser. Enligt en specifik utförings- form av föreliggande uppfinning tillåter förfarandet en bestämning av graden av anisotropi i system med anisotropisk och/eller isotropisk diffusion så som i 20 10 15 20 25 30 537 064 flytande kristaller. Detta kan användas för att dra slutsatser om mikro- domäners geometri. Till exempel kan analysen användas för att identifiera fall av icke lineär diffusion i 1D med högsta mikroskopiska anisotropin (pFA =1) eller i 2D när diffusionen begränsas till domäner med plangeometri (pFA =1/\/2), och i andra mellanliggande fall mellan isotropisk och 1D-diffusion.

Som kan förstås kan föreliggande uppfinning också omfatta användning av ett analysförfarande som beskrivs nedan. Enligt en specifik utföringsform tillhandhåller föreliggande uppfinning användning av ett analysförfarande för inbringande av ett estimat för den mikroskopiska fraktionsanisotropin (pFA) med ett värde för kvantifiering av anisotropin på den mikroskopiska skalan.

Vidare tillhandhåller föreliggande uppfinning användning av ett förfarande varvid någon av parametrarna mikroskopisk fraktionsanisotropi (pFA), medeldiffusiviteten (Ü ), på” / 5 , eller någon annan parameter/några andra parametrar uträknade från pg, på” eller medeldiffusiviteten används för generering av parameterkartor i MRl eller för generering av MR-bildkontrast.

En ytterligare avsedd användning enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls, varvid mikroskopiska fraktionsanisotropin (pFA) används för att karaktärisera vävnad och/eller diagnostisering, såsom diagnostisering av en tumörsjukdom eller andra hjärnstörningar eller neurologiska störningar.

Vidare, vilket också antyds ovan, kan analysförfarandet enligt föreliggande uppfinning kopplas till ett före utfört förfarande innefattande isotropisk och icke-isotropisk diffusionsviktning.

Detaljerad beskrivnirlg av ritninqar I figurerna 1A-C visas en schematisk representation av signaldämp- ning jämfört med b för isotropisk och icke-isotropisk diffusionsviktning för olika typer av material. lfig. 1 gällerföljande: A) Solida linjer representerar dämpningar ett icke-isotropiskt diffusionsviktningsexperiment för icke lineär diffusion i 1D och 2D (t.ex. diffusion i den omvända hexagonal fasen H2 (tuber) och i lamellfasen La (plan), respektive). Streckade linjer är motsvarande dämpningar för isotropisk diffusionsviktning. Den initiala dämpningen (Ü ) är identisk för isotropisk diffusionsviktning och för icke- isotropisk diffusionsviktning. B) Dämpningen för ett system med 70 % fri 21 10 15 20 25 30 537 064 isotropisk diffusion och 30 % begränsad isotropisk diffusion. l detta fall resulterar den isotropiska och den icke-isotropiska diffusionsviktningen i identiska signaldämpningar under hela b-skalan. C) Dämpningar för system med 70 % anisotropisk diffusion (2D) och 30 % begränsad diffusion. Den solida linjen motsvarar den icke-isotropiska diffusionsviktningen medan den streckade linjen motsvarar den isotropiska diffusionsviktningen. The initiala dämpningen är identisk för den isotropiska diffusionsviktningen och för den icke-isotropiska diffusionsviktningen, medan avvikelsen mellan dämpningarna vid högre b-värden visar graden av anisotropi I fig. 2A-C visas experimentella resultat för analys av mikroanisotropi för olika typer av material. Normaliserade signaldämpningarjämfört med 55 för isotropisk (cirklar) och icke-isotropisk (kryss) diffusionsviktning visas.

Solida linjer representerar optimal inpassning till experimentell data enligt Ekvation (44), med begränsningen att den initiala dämpningen Û , (visade som streckade linjer) för isotropiskt och icke-isotropiskt viktad data är densamma. Alla experiment var utförda vid 25°C. Vid alla experiment var signalintensiteterna anskaffade genom integration av vattentoppvärdet. A) fritt vatten; data från den isotropiska och den icke-isotropiska diffusionsviktningen överlappar och ger upphov till enkelexponentiell signaldämpning. Analysen ger Ü = 2.2x10'9 mz/s och pFA = O. B) Suspension avjästceller från bakjäst (Jästbolaget AB, Sverige) i kranvatten med begränsad vattendiffusion; data från den isotropiska och den icke-isotropiska diffusionsviktningen överlappar och ger upphov till flerexponentiell signaldämpning. Analysen ger 5 = 14x10* mZ/e een nFA = o. c) Diffueien av vatten i ett flytande kristallmaterial sammansatt av den ytaktiva substansen E5P68E6 (Pluronic) med en väldigt hög mikroskopisk anisotropi motsvarande till den omvända hexagonal fasen; data från den anisotropiska och den icke-anisotropiska diffusionsviktningen divergerar vid högre b-värden och ger upphov till flerexponentiella signaldämpningar i fallet av icke-isotropisk diffusionsviktning och till enkelexponentiella signaldämpningar i fallet av isotropisk diffusions- viktning. Analysen ger D' = 4.sx1o-1° rnz/e een nFA = 1.0. 22 10 15 20 25 30 537 064 I fig. 3A och 3B visas resultatet av Monte-Carlo-felanalysen systematiska awikelser och precision för parametrarna lï (A) och ,uFA (B) estimerade för 1D (punkter) och 2D (cirklar) icke-lineär diffusion enligt vad som beskrivits ovan. Kvoten av den uppskattade medeldiffusiviteten till de exakta värdena Ü, märkt som D/ Ü (A) med motsvarande värden för standardavvikelsen och det uppskattade värdena för pFA (B) med motsvarande värden för standardavvikelsen visas som punkter/cirklar och felstaplar, respektive, som en funktion av den maximala dämpningsfaktorn bmaxlï för ett signalbrusförhållande på 30.

För uppskattning av pFA så är det optimala valet av b-värden viktiga.

För att undersöka den optimala spännvidden av b-värden har en Monte- Carlo-felanalys utförts, som visas i figurerna 3A och 3B. Ekosignalen var genererad som en funktion 16 med jämnt fördelade b-värden mellan 0 och bmax för fallen av 1D- och 2D-versioner av icke-lineär diffusion med slumpmässigt riktade domäner. Den över gränsen, bmax, varierades och dämpningsfaktorerna bÜ valdes så att de var identiska för 1D och 2D-fallen.

Signalen var utsatt för Rician-brus med ett signalbrusförhållande, SNR = 30, som bestämts relativt den icke-viktade signalen. lsotropiskt och icke- isotropiskt viktad dämpningsdata analyserades enligt protokollet som beskrivs häri för att erhålla parametrarna Ü och pFA. Denna analys repeterades i 1000 iterationer genom att lägga till olika simulerade brussignaler med det givna SNR:et. Denna procedur gav medelawikelsen och standardavvikelsen av de uppskattade Ü och pFA, visade som punkter/cirklar och felstaplar respektive i fig. 3B.

Den optimala spännvidden av diffusionsviktning b ges av en kompromiss mellan noggrannheten och precisionen av pFA-analysen och den beror på medeldiffusiviteten. Om det maximala b-värdet som används är lägre än 1/1-5, tenderar ,uFA att bli underskattat, medan för maximala b- värden högre än 1/13 tenderar yFA att bli underskattat. Å andra sidan är noggrannheten hos ,uFA särskilt kompromissad vid för låga värden av det maximala b, på grund av ökat signalbrusförhållande. Se fig. 3B. 23

Claims (15)

1. G 15 20 25 SO 537 064 Patentkrav i. Förtarande för kvantifiering av mikroskopisk anisotropisk diffusion i ett materia! genom anaiys av ekodampningskurvor som erhåiiits med två oiika gradientmoduiationssystem, varvid ett gradientmoduiationssystem är baserat på isotropisk ditfusionsviktning och det andra gradientmoduiationssystemet är baserat på icke-isotropisk diffusionsviktning, och varvid förfarandet innefattar att anaiysera genom attjamföra signaiavkiingningarna hos de två erhálina ekodärnpningskunrorna.

2. Förfarande eniigt krav 1, varvid förfarandet är utfört i ett NMR- ochleiier WIRE-förfarande eller experiment, eiieri kombination med ett annat NMR- eiier MRi-förfarande

3. Förfarande eniigt krav 1 eiier 2, varvid de två ernåiina ekodämpnings- kurvorna jämförs i termer av initiait värde, initiai lutning och krökning så att graden av mikroskopisk anisotropi kan bestämmas, och varvid var och en av de två erhålina ekodämpningskurvorna ges av iogE som funktion av b, där E är normaiiserad ekoampiitud och b är diffusionsviktningsfaktorn.

4. Förfarande eniigt något av kraven 1-3, varvid en inpassningsfunktion innefattande parametrarna initiait värde, initial lutning och krökning används, varvid nämnda initiaia värde, nämnda initiaia iutning ooh nämnda krökning ges av noilte, första respektive andra centrairnoment hos sannoiiknetsfördeiningen hos diffusionskoefiioienterna.

5. Forfarande enligt något av kraven 1-4, varvid mikroskopisk fraktionsaniso- tropi (iLFA) är uträknad från medeidiffusivitet ( ) och skiiinaden i andra centralmoment hos diffueionsfördeiningen gråa* och ag). 24 10 15 2G 25 30 537 064

6. Förfarande enligt något av kraven 1-5, varvid förfarandet innefattar att approximera fördelningen hos synbara diffusionskoefficienter med användning av en Garnma-fördeining och signaldämpningen med användning av dess Laplace-transfonfn.

7. Förfarande enligt något av kraven 1-6, varvid förfarandet utförs så att medeldiffusivitet begränsas tili att vara identiskt för både isotropisk och icke- lsotropisk diffusionsvlktad data.

8. Förfarande enligt något av kraven 1-6, varvid förfarandet utförs så att medeldiffusivitet för isotropisk diffusionsviktad data tillåts att vara skiljt från medeldiffusivitet för icke-isotropisk diffusionsviktad data.

9. Förfarande enligt något av kraven 1-8, varvid den isotropiska diffusions- viktningen och den icke-isotropiska diffusionsviktningen erhålls genom tvâ olika puisgradientspinnekon (PGSEs).

10. Förfarande enligt något av kraven 1-9, varvid gradientmodulations- systemet baserat på isotropisk diffusionsviktnlng innefattar minst en harmoniskt modulerad gradient, vilken avlägsnar krökning hos logEjämfört med b som härstammar från anisotropl.

11. Fönfarande enligt något av föregående krav, varvid förfarandet innefattar en enkel-PGSE som ger maximal krökning av iogEjärnfört med b för den icke-isotropiska diffusionsviktningen, och ett enkel-PGSE förstärkt med sinusforrnade isotropiska gradienter för den isotropiska diffusionsviktningen.

12. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid förfarandet möjliggör bestämning av graden av mikroskopisk anisotropi i system med anisotropisk ooh/etter isotropisk diffusion. 25 10 537 064

13. Användning av ett förfarande enligt något av kraven 1-12, för lnbrlngande av ett estimat för den mikroskopiska fraktlonsanisotropin (nFA) med ett värde för kvantifierlng av anlsotropin på den mikroskopiska skaian,

14. Användning av ett förfarande enligt något av kraven 1-12, varvid någon av parametrarna mikroskopisk fraktlonsanisotropi (ttFA), medeldiffusivltet ( ), dig” lïí, eller någon annan parameterlnågra andra parametrar uträknade från ng, nå” eller medeldiffusivitet används för generering av pararneterkartor i MR! eller för generering av MR-bildkontrast.

15. Användning av ett förfarande enligt något av kraven 1-12, varvid den mikroskopiska fraktionsanisotropin (nFA) används för att karaktärisering av vävnad ocnleiler diagnostiserlng. 26