SE522851C2 - Kortikoidkomposition - Google Patents

Description

20 25 *tio ÄÉ5 5 2 2 8 5 1 _ l mängd av åtminstone en kortikoid, evéntuešllti kbmbinatión med sédvanfigerf 'an-" vända spädnings-och hjälpmedel överdrages med en frisättningsfördröjande substans eller komposition, varvid kompositionen i ett frisättningstest enligt US Pharmacopea Standards (USP XXI, apparat 2, 100 rpm) i artificiell magsaft, med ett pH av upp till 1,2 ger en frisättning av kortikoid av högst 10 vikt-% under 1 hr, och i enlighet med samma standardfrisättningsmetod i en fosfatbuffert med pH 6,8 frisätter minst 80 vikt-% inom 3 hrs.

Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning ästadkommes en metod för behandling av inflammatoriska tillstånd och/eller symptom, varvid en terapeutiskt effektiv mängd av minst en kortikoid administreras vid en sådan tidpunkt att re- sorption av den aktiva substansen sker under dygnets sömn/viloperiod, och fö- reträdesvis så att resorption sker 4-5 hrs före uppvaknandet.

Med terapeutisk mängd avses här normalt en dos som ligger avsevärt under den generellt använda enligt beprövad praxis för behandling av ett specifikt tillstånd.

Genom föreliggande uppfinning uppnås att den effektiva dosnivån kan reduce- ras med 75-80% baserat på den dosnnivå som hittills generellt använts.

Uppfinningen kommer nedan att beskrivas med hänvisning till genomförda för- sök och exempel.

Behandlingseffekten av peroral tillförsel av administrerade glukokortikoider till 26 patienter med reumatoid artrit studerades. Sex av patienterna var män i åldern 54-80 år, medelålder 69 år och 20 var kvinnor i åldern 23-90 år, medelålder 62 år. Patienterna delades slumpmässigt in i två grupper. Grupp A erhöll glukokor- tikoider (Prednisolon) på natten kl. 02.00 och grupp B erhöll prednisolon kl.07.30. l grupp A ingick 13 patienter liksom i grupp B. l vardera gruppen erhöll 4 patienter 7,5 mg prednisolon och 9 patienter 5 mg prednisolon. Alla patienter er- höll sammanlagt 4 doser prednisolon under 4 dygn. Varje patient undersöktes kliniskt före försökets början och efter avslutad behandling med avseende på varaktigheten av morgonstelhet, graden av ledsmärta avläst med en 10-gradig skala och ledindex, s.k. Lansburys index som bedömer graden av ledinflamma- tion. Det visade sig att den grupp patienter som erhållit prednisolon på natten 10 15 20 25 'Pào » :o u n o .i u »>»» 522 851 3 hade i genomsnitt en 5-faldig förbättririgax: rmrgdnstelhëteri, en ßïfafäig för-'f " bättring av vilosmàrtan och en 4-faldig förbättring av ledindex. Effekterna var statitiskt säker-ställda. I den patientgrupp som erhöll prednisolon på morgonen sågs ej någon effekt på vilosrnärta eller ledindex, utan blott en marginell, cza 20%-ig förbättring av morgonstelheten. Skillnaderna i effekt mellan de båda patientgrupperna var statistiskt säker för de olika variablerna.

Försöket visar sålunda att samma dos av ett glukokortikoidpreparat men given vid olika tidpunkter på dygnet ger dramatiskt olika effekt på ledsymptomen vid reumatoid artrit. Att nattlig tillförsel av glukokortikoider på ett så dramatiskt sätt kan påverka sjukdomssymptomen av reumatoid artrit har tidigare inte påvisats eller beskrivits. Resultaten visar att en given mängd glukokortikoid kan reduceras med en faktor 3-4 om läkemedlet administreras på natten, eller i vart fall absor- beras på natten, jämfört med etablerad dosering på morgonen.

Erhållna resultat visas i tabeilen nedan, varvid visas kliniska och laboratoriedata hos de 26 patienterna med reumatoid artrit vid dag 1 och efter 4 doser av predni- solon (dag 5). 10 15 20 25 'Prio . i.

I I l -~35 'II li 522 851 Tabell . _ Dag 1 Dag 5 kl. 02.00 kl.07.30 kl. 02.00 kl.07.30 (n=13) (n=13) (n=13) (n=13) Ålder 6214 6415 Sjukdomstld 1 013 1 214 Morgonstelhet 242138 3071103 53127 ** 2601104 Vilosmärta 4,010,7 3,510,6 1,510,4 * 3,410,7 Lansbury index 130123 101119 3317 ** 8711 3 Ritchie index 2113 1612 1 112 1412 ESR (mm/hr) 4719 4115 3615 3114 Haptoglogin (g/l) 2,810,3 2,310,3 2,710,3 2,310,3 Hemoglobin 1 1515 1 2313 1 1815 12313 WBC x 109 7,010,4 7,010,6 7,210,4 7,410,5 FlBC x 109 308118 * 256114 336124 276115 ESR: erytrocytsedimenteringshastighet (sänka) WBC: vita blodkroppar RBC: röda blodkroppar * p<0,05; ** p<0,01 med Mann-Whitney U-test.

Det är uppenbart för fackmannen att andra inflammatoriska sjukdomstillstånd och/eller deras symptom kan behandlas på samma sätt, dvs med en reducerad dosmängd given på natten för att därmed bl. a. förbättra dossvaret och/eller redu- cera biverkningsfrekvensen av det givna läkemedlet.

En lämplig beredningsform för peroral administrering för att kunna genomföra en sådan behandling innebär att läkemedlet skall administreras före normalt säng- gående, eftersom det är obekvämt att stiga upp mitt i natten under bästa sömn för att intaga sitt läkemedel. Detta innebär i sin tur att làkemedelsberedningen måste omfatta en fördröjd frisättning av det aktuella terapeutiska medlet så att det resor- beras i den intestinala trakten först vid 2-3-tiden på natten. Prednisolon liksom prednison, ett annat läkemedel mot reumatoid artrit resorberas mycket snabbt 10 15 20 25 II r I . '35 . 522 ast I 5 och uppvisar normalt en plasma toppkåncætratibn inom-*l-S hrs. oèh 'en-plasma " halveringstid av 2-3,5 hrs.

Exempel En kärna omfattande prednisolon en terapeutisk mängd belades med ett skikt av hydroxipropylmetylcellulosaftalat (HPSS) i en mängd av 8 vikt-% baserat på den totala vikten av kompositionen.

Kompositionen uppvisar en frisättningshastighet med avseende på aktiv subs- tans som är mindre än 10 vikt-% under de första två timmarna i sur artificiell mag- saft, pH 1,2, och som är upp till 100 vikt-% inom två timmar i fosfatbuffert, pH 6,8.

Enligt en föredragen utföringsform är frisättningen fördröjd till 1-3 timmar efter passage av magen till tunntarmen, vilket innebär att en tablett eller granulat skall motstå frisättning under 2 hrs i 0,1 N HCl, varefter tabletten eller granulatet skall vidare kunna motstå frisättning under 2 hrs i fosfatbuffert vid pH 6,8, varefter in- nehållet skall frisättas under 1 hr. Detta utgör en optimal frisättningsprofil, men även mindre optimala profiler är tillämpliga så länge som tillslag av aktiv be- ståndsdel sker 4-5 hrs före ett uppvaknande, i allmänhet kl. 02--03 på morgonen.

För att uppnå detta med den lilla verksamma mängden, 5 mg, bör substansen mikroniseras och våtgranuleras. Ett sådant granulat har en frisättningshastighet i sig på 70% under 30 min i 37°C vatten. Förutom ovan nämnda överdrag kan ett laminatöverdrag med ett inre skikt av en pH 6,8 delvis resistent typ, såsom Eudragit (varumärke) RL och med ett yttre skikt för att motstå pH 1 passagen av Eudragit (varumärke) L.

Den aktiva beståndsdelen av kortikoid såsom prednisolon, uppblandas lämpli- gen med kända spädningsmedel, såsom stärkelse, laktos, och granuleras med PVP (polyvinylpyrrolidon). För tablettslagning tillsättes glidmedel såsom talk och magnesiumstearat.

O Uontvt

Claims (13)

10 15 20 25 30 35 522 851 6 PATENTKRAV

1. Farmaceutisk komposition innehållande prednison som aktiv substans i en terapeutiskt effektiv mängd av 5 mg, tion med sedvanligen använda spädnings- och hjälpmedel, varvid den aktiva substansen, eventuellt i kombina- har minst ett överdrag med en frisättningsfördröjande substans, varvid kompositionen i artificiell magsaft med ett pH-värde av upp till 1,2 ger en frisättning av korti- koid av högst 10 vikt% inom 1 h och i en fosfatbuffert med ett pH-värde av 6,8 frisätter minst 80 vikt% av kortikoiden inom 3 h, varvid frisättningen är fördröjd till 1-3 h efter passage av magen till tunntarmen.

2. Farmaceutisk komposition enligt kravet 1, varvid prednisonet föreligger i kombination med stärkelse, laktos, polyvinylpyrrolidon och/eller glidmedel, före- trädesvis talk och magnesiumstearat.

3. Farmaceutisk komposition enligt något av de före- gående kraven, varvid den frisättningsfördröjande sub- stansen i överdraget är hydroxipropylmetylcellulosaftalat (HP55).

4. Farmaceutisk komposition enligt något av de före- gående kraven, varvid frisättningen av prednison i arti- ficiell magsaft med ett pH-värde av upp till 1,2 under- stiger 5 vikt% under 1 h.

5. Farmaceutisk komposition enligt något av de före- gående kraven, varvid frisättningen i fosfatbuffert med ett pH-värde av 6,8 är minst 90 vikt% under 1 h.

6. Farmaceutisk komposition enligt något av de före- gående kraven, varvid den aktiva substansen är mikroni- serad och våtgranulerad.

7. Användning av minst en kortikoid som aktiv sub- stans i en terapeutiskt effektiv mängd av 5 mg för fram- ställning av en farmaceutisk komposition för behandling av reumatoid artrit, varvid den aktiva substansen, even- tuellt i kombination med sedvanligen använda spädnings- och hjälpmedel, har minst ett överdrag med en frisätt- lïílfilš l-fiå-:lê íïzšPíšâ' 14 . deaf: *Ib ii ï Älafíš Ei , 10 15 20 25 522 851 '_§_fjj= 7* ningsfördröjande substans, varvid kompositionen i arti- ficiell magsaft med ett pH-värde av upp till 1,2 ger en frisättning av kortikoid av högst 10 vikt% inom 1 h och i en fosfatbuffert med ett pH-värde av 6,8 frisätter minst 80 vikt% av kortikoiden inom 3 h, varvid frisättningen är fördröjd till 1-3 h efter passage av magen till tunn- tarmen.

8. Användning enligt kravet 7, varvid kortikoiden är en glukokortikoid, företrädesvis prednisolon eller prednison.

9. Användning enligt nàgot av kraven 7 och 8, varvid kortikoiden föreligger i kombination med stärkelse, laktos, polyvinylpyrrolidon och/eller glidmedel, före- trädesvis talk och magnesiumstearat.

10. Användning enligt något av kraven 7-9, varvid den frisättningsfördröjande substansen i överdraget är hydroxipropylmetylcellulosaftalat (HP55). ll. frisättningen av kortikoid i artificiell magsaft med ett

11. Användning enligt något av kraven 7-10, varvid pH-värde av upp till 1,2 understiger 5 vikt% under 1 h.

12. Användning enligt något av kraven 7-11, varvid frisättningen i fosfatbuffert med ett pH-värde av 6,8 är minst 90 vikt% under 1 h.

13. Användning enligt nàgot av kraven 7-12, varvid den aktiva substansen är mikroniserad och vàtgranulerad.