SE519004C2 - Process for the preparation of dry-treated particles, dry-treated particles obtained in this way, and pharmaceutical compositions containing such particles - Google Patents
Process for the preparation of dry-treated particles, dry-treated particles obtained in this way, and pharmaceutical compositions containing such particlesInfo
- Publication number
- SE519004C2 SE519004C2 SE9401557A SE9401557A SE519004C2 SE 519004 C2 SE519004 C2 SE 519004C2 SE 9401557 A SE9401557 A SE 9401557A SE 9401557 A SE9401557 A SE 9401557A SE 519004 C2 SE519004 C2 SE 519004C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- particles
- active ingredient
- polymer
- stirring
- biocompatible polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Abstract
Description
519 004 dessa ytors oregelbundenhet tillåter inte noggrann kontroll av sönderdelningsverkan vad gäller mikropartiklar som kon- struerats för att frige en effektiv mängd aktiv ingrediens över en förutbestämd tidsperiod. The irregularity of these surfaces does not allow accurate control of the disintegration effect of microparticles designed to release an effective amount of active ingredient over a predetermined period of time.
Några förfaranden för framställning av partiklar utan använd- ning av lösningsmedel och varmpressnings-, strängsprutnings- och/eller malningsteknik är dock kända. Exempelvis anger WO- A-92/21326 ett förfarande som omfattar omvandling av en blandning av läkemedel och biokompatibla polymerer genom uppvärmning till en intermediär vätskefas, och där denna intermediära vätskefas hälls på en temporär matrix bestående av kristaller; vätskefasen omvandlas till en fast fas genom kylning, och därefter avlägsnas matrixen från den fasta fasen genom tvättning. Den fasta fasen är sålunda i en form som omfattar avtryck av strukturen hos kristallerna i den tempo- rära matrixen. Av detta skäl uppvisar de partiklar som inne- hålls på detta sätt en oregelbunden ytteryta och är uppen- barligen icke-sfäriska, vilket gör att inga, av de känne- tecken som erfordras för noggrann kontroll av frigöringen, tillhandahàlles.However, some methods for producing particles without the use of solvents and hot pressing, extrusion and / or grinding techniques are known. For example, WO-A-92/21326 discloses a process comprising converting a mixture of drugs and biocompatible polymers by heating to an intermediate liquid phase, and wherein this intermediate liquid phase is poured onto a temporary matrix consisting of crystals; the liquid phase is converted to a solid phase by cooling, and then the matrix is removed from the solid phase by washing. The solid phase is thus in a form which comprises imprints of the structure of the crystals in the temporal matrix. For this reason, the particles contained in this way have an irregular outer surface and are obviously non-spherical, which means that none of the characteristics required for precise control of the release are provided.
Ett annat förfarande, kallat varmsmältsinkapsling har stude- rats och beskrivits (se exempelvis E. Mathiowitz och R. (1987) 13-22); förfarandet omfattar blandningen av en läkemedelssubstans och Langer, Journal of Controlled Release, 5 en smält polymer, och därefter suspension av denna blandning i ett lösningsmedel som inte är blandbart med den valda polymeren eller läkemedelssubstansen. Efter stabilisering av den så erhållna emulsionen, kyls den tills kärnmaterialet stelnar. Emellertid är, enligt detta förfarande, som används endast en polymer med en låg smältpunkt, exem- pelvis 70-80°C, en högre smältpunkt används måste denna polymer kombineras den polymer eller lägre eller, i de fall en polymer med med en mjukgörare för att sänka smältpunkten ned till en temperatur, vid vilken förfarandet kan utföras. Sålunda är det omöjligt att erhålla partiklar som endast innehåller läkemedelssubstansen och enbart en polymer med hög smältpunkt 519 004 och utförande av ett sådant förfarande vid en hög förfarande- temperatur, för att, exempelvis, utnyttja detta förfarande med en ren polymer med en hög smältpunkt, leder till ihop- klibbning av ingredienserna och till eventuell nedbrytning av läkemedelssubstansen. Vidare har de mikrosfärer som erhålles på detta sätt en granulerad ytteryta och den använda polyme- rens låga smältpunkt kan vara ett hinder för lagring och konservering av dessa mikrosfärer..Another method, called hot melt encapsulation, has been studied and described (see, for example, E. Mathiowitz and R. (1987) 13-22); the process comprises the mixing of a drug substance and Langer, Journal of Controlled Release, a molten polymer, and then suspending this mixture in a solvent which is immiscible with the selected polymer or drug substance. After stabilization of the emulsion thus obtained, it is cooled until the core material solidifies. However, according to this method, when only a polymer with a low melting point is used, for example 70-80 ° C, a higher melting point is used, this polymer must be combined with the polymer or lower or, in cases where a polymer with a plasticizer for to lower the melting point down to a temperature at which the process can be carried out. Thus, it is impossible to obtain particles containing only the drug substance and only a high melting point polymer 519 004 and to carry out such a process at a high process temperature, in order, for example, to use this process with a pure high melting point polymer. leads to sticking of the ingredients and to possible degradation of the drug substance. Furthermore, the microspheres obtained in this way have a granulated outer surface and the low melting point of the polymer used can be an obstacle to the storage and preservation of these microspheres.
Förfarandet enligt GB-A-2 246 514 gör det möjligt för partik- lar, som tillverkats med inom farmakologin välkänd konventio- nell teknik såsom varmpressning, strängsprutning och malning, att, genom lämplig behandling i en gel få en väsentligen sfärisk form medan de berövas den aktiva ingrediensen i det yttre täcklagret. De partiklar som erhålles pà detta sätt, genom torrbehandling och utan användning av några lösnings- medel, kallas mikrobollar; dessa partiklar med en väsentligen sfäroidal form som har berövats den aktiva ingrediensen på det yttre täckande lagret tillåter fördröjd frigöring av en effektiv mängd aktiv ingrediens under en förutbestämd period, med god kontroll av frigöringen och sönderdelningsverkan.The process according to GB-A-2 246 514 enables particles made by conventional techniques well known in pharmacology such as hot pressing, extrusion and grinding to obtain, by appropriate treatment in a gel, a substantially spherical shape while being deprived. the active ingredient in the outer cover layer. The particles obtained in this way, by dry treatment and without the use of any solvents, are called microspheres; these particles with a substantially spheroidal shape that have been deprived of the active ingredient on the outer covering layer allow delayed release of an effective amount of active ingredient for a predetermined period, with good control of the release and disintegration effect.
Fastän detta tidigare kända förfarande är mycket tillfreds- ställande, vad gäller att produkterna kraftigt förbättrats jämfört med utgångsmaterialet, har detta utgångsmaterial nackdelen av att ha låg renhet med hänsyn till den aktiva ingrediensen - exempelvis en peptid - vilken i allmänhet är känslig för varmpressning, strängsprutning och malning; sådana behandlingar är, i allmänhet, skadliga för renheten, som för närvarande reduceras med ungefär 1 till 5%. Med hänsyn till den höga kostnaden för peptidmaterialet och möjliga nackdelar i förhållande till närvaron av nedbryt- ningsprodukter i läkemedlet, är denna punkt av vikt.Although this prior art process is very satisfactory in that the products are greatly improved compared to the starting material, this starting material has the disadvantage of having low purity with respect to the active ingredient - for example a peptide - which is generally sensitive to hot pressing, extrusion and grinding; such treatments are, in general, detrimental to purity, which are currently reduced by about 1 to 5%. Given the high cost of the peptide material and possible disadvantages in relation to the presence of degradation products in the drug, this point is important.
Vidare ligger kärnladdningen av dessa mikrobollar i allmänhet under 10% när sådana mikrobollar erhålles från partiklar som tillverkas genom varmpressning, strängsprutning och malning; förfarandet kan användas för att erhålla mikrobollar med en kärnladdning över 10%, men med en väsentlig förlust av aktiv 519 004 4 ingrediens under förfarandet, och förfarandet kan inte användas för att erhålla mikrobollar med en kärnladdning över % beroende på att stavarna smulas sönder. Under en del omständigheter kan det därför vara önskvärt att erhålla partiklar med en kärnladdning över 15%.Furthermore, the core charge of these microspheres is generally below 10% when such microspheres are obtained from particles made by hot pressing, extrusion and grinding; the process can be used to obtain microspheres with a core charge above 10%, but with a significant loss of active ingredient during the process, and the process cannot be used to obtain microspheres with a core charge above 10% due to the rods crumbling. In some circumstances, therefore, it may be desirable to obtain particles with a core charge greater than 15%.
Enligt uppfinningen föreslås ett nytt förfarande för fram- ställning av partiklar där de nackdelar som finns i den beskrivna tekniken enligt de tidigare förfarandena kan und- vikas.According to the invention, a new method for producing particles is proposed where the disadvantages present in the described technique according to the previous methods can be avoided.
Jämfört med förfarandet enligt det ovan anförda brittiska patentet, utföres förfarandet enligt föreliggande uppfinning utan användning av tillverkade partiklar utan endast genom användning av mikrobollarnas beståndsdelar och en stödjande fas som utgàngsmaterial, och, vad gäller tekniker, endast uppvärmning/avkylning och omrörning; konventionella tekniker såsom torrblandning, varmpressning, strängsprutning och malning är inte mera nödvändiga. Förfarandet enligt upp- finningen kan utföras för att erhålla mikrobollar med en kärnladdning på 1, 5, 10, 15% eller mer.Compared to the process of the above-mentioned British patent, the process of the present invention is carried out without the use of manufactured particles but only by the use of the constituents of the microspheres and a supporting phase as starting material, and, in terms of techniques, only heating / cooling and stirring; conventional techniques such as dry blending, hot pressing, extrusion and grinding are no longer necessary. The process according to the invention can be carried out to obtain microspheres with a core charge of 1, 5, 10, 15% or more.
Partiklarna som erhålles enligt föreliggande uppfinning har dessutom väsentligen sfäroidal form och har berövats den aktiva ingrediensen i det yttre täcklagret: de kan också kallas mikrobollar; vidare har partiklarna enligt före- liggande uppfinning torrbehandlats utan användning av några lösningsmedel.In addition, the particles obtained according to the present invention have a substantially spheroidal shape and have been deprived of the active ingredient in the outer cover layer: they may also be called microspheres; furthermore, the particles according to the present invention have been dry-treated without the use of any solvents.
Uppfinningen tillhandahåller ett förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt omfattande följande följd av steg: - omblandning under omrörning av en fas innehållande nämnda biokompatibla polymer med hög smältpunkt inom en icke-blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stöd- 519 004 jande fasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C), och där den biokompatibla polymeren är olöslig i nämnda stödjande fas, - bringande, under omrörning och genom att använda lämpli- ga uppvärmnings- eller nedkylningsanordningar, av den så erhållna blandningen, till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, - bibehållande av omrörningen tills biokompatibla polymer- mikrobollar bildas inom det erfordrade storleksinter- vallet, - därefter tillsats under omrörning och vid en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, av en aktiv ingrediens som är olöslig i den stödjande homo- gena vätskefasen, i antingen en fast eller flytande form, och i lämpliga proportioner i förhållande till mängden biokompatibel polymer, - bibehållande av omrörningen för att möjliggöra den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de bioaktiva polymermikrobollarna, tills ingrediensen fullständigt absorberats, och därefter avbrytande av omrörningen och nedkylning av blandningen, - slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva ingrediensen, tillvaratagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliserings- steg.The invention provides a process for the preparation of dry-treated particles having a substantially spheroidal shape and consisting of an active ingredient incorporated in a biocompatible high melting point polymer comprising the following sequence of steps: an immiscible supportive homogeneous liquid phase, wherein the support phase has a viscosity from 3000 to 15000 mPa.s (at 25 ° C), and wherein the biocompatible polymer is insoluble in said support phase, bringing, with stirring and by using suitable heating or cooling devices, of the mixture thus obtained, to a temperature above the glass transition temperature of the biocompatible polymer, - maintaining the stirring until biocompatible polymer microspheres are formed within the required size range, - then adding while stirring and at a temperature above the g of the biocompatible polymer loading temperature, of an active ingredient insoluble in the supporting homogeneous liquid phase, in either a solid or liquid form, and in appropriate proportions in proportion to the amount of biocompatible polymer, - maintaining agitation to enable the successive incorporation of the active ingredient in the bioactive polymer microspheres, until the ingredient is completely absorbed, and then stopping the stirring and cooling of the mixture, - finally, after the addition of a suitable washing liquid, which is neither a solvent for the biocompatible polymer nor for the active ingredient, recovering the thus obtained the microspheres by filtration and sieving, and - possibly allowing the particles to undergo a sterilization step.
Uppfinningen tillhandahåller vidare ett förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är 519 004 inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt omfattande följande följd av steg: omblandning under omrörning av en fas, innehållande nämnda aktiva ingrediens som är termostabil vid förfarandetemperaturen, antingen i en fast eller flytande form, inom en icke-blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stödjande fasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C) och den nämnda aktiva ingrediensen är olöslig i den stödjande fasen, bringande under omrörning och genom att använda lämpliga uppvärmnings- eller nedkylningsanordningar, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanför glastem- peraturen för en biokompatibel polymer med hög smält- punkt, som skall tillsättas i följande steg, därefter tillsats, under omrörning och vid en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, av en biokompatibel polymer i lämpliga proportioner med hänsyn till mängden aktiv ingrediens, och där denna polymer också är olöslig i den stödjande homogena vätskefasen, bibehållande av omrörningen för att möjliggöra bildning- en av mikrobollar i det önskade storleksintervallet av den biokompatibla polymeren och den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de biokompatibla polymermikrobollarna, tills ingrediensen fullständigt absorberats i dessa, och därefter avbrytan- de av omrörningen och nedkylning av blandningen, slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva ingrediensen, omhänder- tagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och 519 004 - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliserings- steg.The invention further provides a process for the preparation of dry-treated particles having a substantially spheroidal shape and consisting of an active ingredient incorporated in a high melting point biocompatible polymer comprising the following steps of: mixing with stirring a phase, containing said active ingredient as is thermostable at the process temperature, either in a solid or liquid form, within an immiscible supporting homogeneous liquid phase, where the supporting phase has a viscosity from 3000 to 15000 mPa.s (at 25 ° C) and the said active ingredient is insoluble in the supporting phase, bringing with stirring and using suitable heating or cooling devices, the mixture thus obtained to a temperature above the glass transition temperature of a biocompatible high melting point polymer to be added in the following steps, then adding, during stirring and at a temperature above the g of the biocompatible polymer load temperature, of a biocompatible polymer in appropriate proportions with respect to the amount of active ingredient, and where this polymer is also insoluble in the supporting homogeneous liquid phase, maintaining the agitation to enable the formation of microspheres in the desired size range of the biocompatible polymer and the successive incorporation of the active ingredient into the biocompatible polymer microspheres, until the ingredient is completely absorbed therein, and then cessation of stirring and cooling of the mixture, finally, after the addition of a suitable washing liquid, which is neither a solvent for the biocompatible polymer nor for the active ingredient, disposal of the microspheres thus obtained by filtration and sieving, and 519 004 - optionally allowing the particles to undergo a sterilization step.
Uppfinningen tillhandahåller vidare ytterligare ett förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt omfattande följande.följd av steg: - omblandning under omrörning av en fas, innehållande nämnda biokompatibla polymer med hög smältpunkt och en aktiv ingrediens, antingen i en fast eller flytande form som är termostabil vid förfarandetemperaturen i lämpliga proportioner med hänsyn till mängden biokompatibel polymer, inom en icke-blandbar stödjande homogen vätske- fas, där stödjefasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C) och där nämnda biokompatibla polymer och aktiva ingrediens är olösliga i den stödjande fasen, - bringande, under omrörning och genom användning av en lämplig uppvärmnings- eller nedkylningsanordning, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, - bibehållande av omrörningen för att möjliggöra bildandet av mikrobollar i det önskade storleksintervallet av den biokompatibla polymeren och den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de bio- kompatibla polymermikrobollarna tills ingrediensen fullständigt absorberats i dessa, och därefter avbrytan- de av omrörningen och nedkylning av blandningen, - slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva ingrediensen, omhänder- tagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och 519 004 - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliserings- steg.The invention further provides a further process for the preparation of dry-treated particles having a substantially spheroidal shape and consisting of an active ingredient incorporated in a high melting point biocompatible polymer comprising the steps of: step stirring a phase containing said biocompatible polymer with a high melting point and an active ingredient, either in a solid or liquid form which is thermostable at the process temperature in appropriate proportions with respect to the amount of biocompatible polymer, within an immiscible supporting homogeneous liquid phase, the support phase having a viscosity of 3000 to 15000 mPa.s (at 25 ° C) and wherein said biocompatible polymer and active ingredient are insoluble in the support phase, bringing, with stirring and using a suitable heating or cooling device, the mixture thus obtained to a temperature above the the glass temperature of the biocompatible polymer, - maintain stirring to allow the formation of microspheres in the desired size range of the biocompatible polymer and the successive incorporation of the active ingredient into the biocompatible polymer microspheres until the ingredient is completely absorbed therein, and then stopping the stirring and cooling the mixture, finally, after adding a suitable washing liquid, which is neither a solvent for the biocompatible polymer nor for the active ingredient, disposing of the microspheres thus obtained by filtration and sieving, and - 519 004 - optionally allowing the particles to undergo a sterilization step .
Givetvis bör förfarandetemperaturen uppenbarligen ligga lägre än de temperaturer vid vilka en av beståndsdelarna kan brytas ner .Of course, the process temperature should obviously be lower than the temperatures at which one of the constituents can decompose.
Uppfinningen tillhandahåller också torrbehandlade partiklar som erhållits enligt föreliggande uppfinning, och nämnda partiklar är av väsentligen sfäroidal form och består av en blandning av en aktiv ingrediens tillsammans med en biokompa- tibel polymer med hög smältpunkt, och där de nämnda partik- larnas yttre täcklager väsentligen är fritt från aktiv ingrediens.The invention also provides dry-treated particles obtained according to the present invention, and said particles are of substantially spheroidal shape and consist of a mixture of an active ingredient together with a biocompatible high melting point polymer, and wherein the outer cover layer of said particles is substantially free from active ingredient.
Slutligen tillhandahåller uppfinningen farmaceutiska komposi- tioner innehållande sådana partiklar. De torrbehandlade par- tiklarna enligt uppfinningen kan administreras oralt eller injiceras. Vad gäller administrering via injektion, bör partiklarna företrädesvis ha en storlek som är mindre än 200 um. För oral administrering, har företrädesvis partiklar- na en storlek från 0,8 till 5 mm.Finally, the invention provides pharmaceutical compositions containing such particles. The dry-treated particles of the invention can be administered orally or injected. For administration by injection, the particles should preferably have a size of less than 200 microns. For oral administration, the particles preferably have a size of from 0.8 to 5 mm.
Den stödjande fasen kan innehålla åtminstone en homo- eller co-polymer och den kan bestå upp till 100% av samma polymer.The support phase may contain at least one homo- or copolymer and it may consist of up to 100% of the same polymer.
Den stödjande fasen kan vara en silikonolja, en injicerbar olja såsom sesamolja, jordnötsolja eller ricinolja, vilka kan förtjockas med ett lämpligt förtjockningsmedel, såsom ett stearat.The supporting phase may be a silicone oil, an injectable oil such as sesame oil, peanut oil or castor oil, which may be thickened with a suitable thickener, such as a stearate.
Den stödjande fasen kan vara en hydrofob eller hydrofil gel.The support phase may be a hydrophobic or hydrophilic gel.
När den aktiva ingrediensen är hydrofil kan gelen företrädes- vis vara hydrofob såsom, exempelvis, förtjockad olja; mikro- bollarna kan tillvaratas genom att tvätta blandningen med ett lämpligt hydrofobt tvättmedel såsom, exempelvis, myristinsyra isopropylester. När den aktiva ingrediensen är hydrofob kan gelen företrädesvis vara hydrofil såsom, exempelvis, vatten- 519 004 haltig gel; mikrobollarna kan tillvaratas genom att tvätta blandningen med ett lämpligt hydrofilt tvättmedel såsom, exempelvis, vatten eller en blandning av vatten och etanol.When the active ingredient is hydrophilic, the gel may preferably be hydrophobic such as, for example, thickened oil; the microspheres can be recovered by washing the mixture with a suitable hydrophobic detergent such as, for example, myristic acid isopropyl ester. When the active ingredient is hydrophobic, the gel may preferably be hydrophilic such as, for example, aqueous gel; the microspheres can be recovered by washing the mixture with a suitable hydrophilic detergent such as, for example, water or a mixture of water and ethanol.
Emellertid är den aktiva ingrediensens hydrofoba eller hydro- fila karaktär utan betydelse när silikonolja används som stödjande fas, eftersom de flesta aktiva ingredienser är olösliga i en sådan fas.However, the hydrophobic or hydrophilic nature of the active ingredient is irrelevant when silicone oil is used as the support phase, since most active ingredients are insoluble in such a phase.
Den biokompatibla polymer som utnyttjas i uppfinningen kan vara en polysackarid, cellulosapolymer (exempelvis hydroxi- metylcellulpsa, hydroxipropylmetylcellulosa), polyvinyl- pyrrolidon eller en polypeptid. Den biokompatibla polymeren som används kan alternativt vara en biokompatibel och bioned- brytbar polymer såsom en homopolymer eller co-polymer av s- kaprolakton, ett denaturerat protein, polyortoestrar eller polyalkyl-cyanoakrylat. Den biokompatibla polymeren som används kan alternativt vara en biokompatibel och bioabsor- berbar polymer såsom en homopolymer eller co-polymer av mjölksyra och glykolsyra. Vidare är den använda biokompatibla polymeren en biokompatibel polymer med hög smältpunkt; nämnda polymer kan med fördel vara en biokompatibel polymer med en smältpunkt ovanför 150°C.The biocompatible polymer used in the invention may be a polysaccharide, cellulose polymer (for example hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), polyvinylpyrrolidone or a polypeptide. The biocompatible polymer used may alternatively be a biocompatible and biodegradable polymer such as a homopolymer or copolymer of ε-caprolactone, a denatured protein, polyorthoesters or polyalkyl cyanoacrylate. The biocompatible polymer used may alternatively be a biocompatible and bioabsorbable polymer such as a homopolymer or copolymer of lactic acid and glycolic acid. Furthermore, the biocompatible polymer used is a high melting point biocompatible polymer; said polymer may advantageously be a biocompatible polymer with a melting point above 150 ° C.
För framställning av mikrobollar som är konstruerade för att frigöra en effektiv mängd aktiv ingrediens under en förutbe- stämd period, är den använda biokompatibla polymeren före- trädesvis en bionedbrytbar polymer med en glastemperatur (eller Tg) mellan 25 och 200°C, och företrädesvis mellan 35 och 150°C. tibla polymeren vara en bioabsorberbar polymer.For the production of microspheres designed to release an effective amount of active ingredient over a predetermined period, the biocompatible polymer used is preferably a biodegradable polymer having a glass transition temperature (or Tg) between 25 and 200 ° C, and preferably between 35 and 150 ° C. the polymer is a bioabsorbable polymer.
I en föredragen utföringsform kan den biokompa- Enligt uppfinningen kan den aktiva ingrediensen förekomma i fast eller flytande form vid rumstemperatur. Följaktligen är det underförstått att den flytande formen är en flytande form som inte är blandbar med den stödjande fasen.According to the invention, the active ingredient may be in solid or liquid form at room temperature. Accordingly, it is to be understood that the liquid form is a liquid form which is immiscible with the supporting phase.
Under förfarandet är det huvudsakligen parametrarna, omrör- 519 004 ningsförhållandena, temperaturen och den stödjande fasens viskositet som påverkar mikrobollarnas storlek.During the process, it is mainly the parameters, the stirring conditions, the temperature and the viscosity of the supporting phase that affect the size of the microspheres.
Omrörningen kan bibehållas under temperaturhöjningen eller kan startas när temperaturen har nått en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur. Omrörningen kan genereras genom användning av olika anordningar såsom en polytron eller en ultraljudsgenerator; ultraljudsgeneratorn ger omrörning tillsammans med uppvärmning.Stirring can be maintained during the temperature rise or can be started when the temperature has reached a temperature above the glass transition temperature of the biocompatible polymer. The agitation can be generated using various devices such as a polytron or an ultrasonic generator; the ultrasonic generator provides agitation along with heating.
Storleken på partiklarna av den biokompatibla polymer som används som utgàngsmaterial är inte kritisk och partiklarnas storlek kan lika gärna variera från omkring 300 um till omkring 5 mm: i varje fall minskas storleken till den erford- rade storleken genom lämplig omrörning och/eller uppvärmning.The size of the particles of the biocompatible polymer used as starting material is not critical and the size of the particles can just as easily vary from about 300 μm to about 5 mm: in each case the size is reduced to the required size by suitable stirring and / or heating.
Exempelvis kan partiklar med en storlek på 5 mm erhållas genom låg omrörning i en högviskös stödjande fas, medan partiklar med 300 um storlek kan erhållas med kraftig om- rörning i en lågviskös stödjande fas.For example, particles with a size of 5 mm can be obtained by low agitation in a highly viscous supporting phase, while particles with a size of 300 μm can be obtained with vigorous stirring in a low viscosity supporting phase.
Den homogena stödjande fasens viskositet kan ligga mellan 3000 och 15000 mPa.s (vid 25°C). Företrädesvis ligger visko- siteten mellan 5000 och 12000 mPa.s (vid 25°C) och alldeles särskilt omkring 10000 mPa.s (vid 25°C).The viscosity of the homogeneous support phase can be between 3000 and 15000 mPa.s (at 25 ° C). Preferably the viscosity is between 5000 and 12000 mPa.s (at 25 ° C) and very particularly around 10000 mPa.s (at 25 ° C).
Enligt komponenternas stabilitet och de olika inblandade parametrarna, kan det snabba steget att införa aktiv ingre- diens i polymermatrisen utföras vid en temperatur över l0O°C och sterilisering kan sålunda ske samtidigt. Självfallet kan polymermatrisen steriliseras i förväg: när matrisen värms upp till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur kan steriliseringen ske samtidigt. När gelen är hydrofil höjs trycket för att undvika ângfas; exempelvis kan polymeren inuti den stödjande fasen värmas i en autoklav till omkring l20°C under omkring 20 minuter, och därefter kylas till den lämpliga processtemperaturen. I varje fall kan de partiklar som erhållits enligt förfarandet enligt upp- finningen, om nödvändigt, steriliseras med hjälp av vilken 519 004 ll känd teknik som helst, såsom exempelvis stràlsterilisering.According to the stability of the components and the various parameters involved, the rapid step of introducing the active ingredient into the polymer matrix can be carried out at a temperature above 10 ° C and sterilization can thus take place simultaneously. Of course, the polymer matrix can be sterilized in advance: when the matrix is heated to a temperature above the glass transition temperature of the biocompatible polymer, the sterilization can take place simultaneously. When the gel is hydrophilic, the pressure is raised to avoid vapor phase; for example, the polymer within the support phase can be heated in an autoclave to about 120 ° C for about 20 minutes, and then cooled to the appropriate process temperature. In any case, the particles obtained according to the process of the invention can, if necessary, be sterilized by means of any known technique, such as, for example, radiation sterilization.
Följande exempel illustrerar uppfinningen.The following examples illustrate the invention.
EXEMPEL 1 Detta exempel visar att partiklarna enligt uppfinningen saknar aktiv ingrediens i det yttre homogena täcklagret.EXAMPLE 1 This example shows that the particles according to the invention lack active ingredient in the outer homogeneous cover layer.
Stödjande fas: (Y=10 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: polylaktid-co-glykolid, kallad PLGA, 50/50 (genomsnittligt molekylviktsintervall: 40 000 till 50 ooo) silikonolja Fiktiv aktiv ingrediens: ett blått hydrofilt färgämne, d v s Blue Patente V - partikelstorlek: 10 um PLGA 50/50 sattes till en reaktor innehållande 100 ml sili- konolja. PLGA-blandningen dispergerades under 5 minuter vid rumstemperatur under omrörning. Omrörningen avbröts och blandningen uppvärmdes till 1lO°C. Omrörningen återupptogs och det blå färgämnet tillsattes. Omrörningen bibehölls under minuter vid l25°C för att inkorporera den fiktiga aktiva ingrediensen i torra mikrobollar; omrörningen avbröts och blandningen tilläts svalna över natten i en frys vid 20°C. filt- rerades och torkades, varvid blå partiklar erhölls. Under Blandningen tvättades med myristinsyra isopropylester, tvättningen observerades ingen färgning i silikonoljan eller i tvättvätskan.Supporting phase: (Y = 10,000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: polylactide-co-glycolide, called PLGA, 50/50 (average molecular weight range: 40,000 to 50,000) Silicone oil Fictitious active ingredient: a blue hydrophilic dye , ie Blue Patente V - particle size: 10 μm PLGA 50/50 was added to a reactor containing 100 ml of silicone oil. The PLGA mixture was dispersed for 5 minutes at room temperature with stirring. Stirring was stopped and the mixture was heated to 10 ° C. Stirring was resumed and the blue dye was added. Stirring was maintained for minutes at 125 ° C to incorporate the moist active ingredient into dry microspheres; stirring was stopped and the mixture was allowed to cool overnight in a freezer at 20 ° C. filtered and dried to give blue particles. During the mixing was washed with myristic acid isopropyl ester, the washing was observed no staining in the silicone oil or in the washing liquid.
De partiklar som erhölls på detta sätt dispergerades i 200 ml vatten, men ingen färgning av vattnet observerades. Partik- larna dispergerades i diklormetan och späddes därefter med vatten; vattnet blev blått.The particles thus obtained were dispersed in 200 ml of water, but no coloration of the water was observed. The particles were dispersed in dichloromethane and then diluted with water; the water turned blue.
EXEMPEL 2 (Y=10 000 mPa.s vid 25°C) Stödjande fas: silikonolja 519 004 12 Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: D-Trp6LHRH-pamoat, partikelstorlek: 5 till um g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml silikonolja. PLGA 50/50-partiklarna disper- gerades i oljan och blandningen uppvärmdes till 80-l00°C. 0,175 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning.EXAMPLE 2 (Y = 10,000 mPa.s at 25 ° C) Supporting phase: silicone oil 519 004 12 Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 μm Active ingredient: D-Trp6LHRH pamoate, particle size: 5 to μg g PLGA 50/50 was added with stirring to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 80-100 ° C. 0.175 g of peptide particles were then added with stirring.
Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymer- partiklar och/eller pà ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 20 minuter vid samma temperatur och uppvärmdes därefter till l25°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, myristinsyra- isopropylester som tvättvätska och filtrerades späddes med 9 volymer vid 3 um för att ge upphov till 4,5 g partiklar.The successive incorporation of peptide particles into polymer particles and / or on the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature and then heated to 125 ° C. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, myristic acid isopropyl ester as washing liquid and filtered was diluted with 9 volumes at 3 μm to give 4.5 g of particles.
EXEMPEL 3 Stödjande fas: (Y=5 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA, 50/50 mald till 200 um Aktiv ingrediens: D-Trps-LHRH-acetat, partikelstorlek: 5 till Mm. silikonolja g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml silikonolja. PLGA 50/50-partiklarna disperge- rades i oljan och blandningen uppvärmdes till 80-l00°C. 0,170 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning.EXAMPLE 3 Supporting phase: (Y = 5,000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA, 50/50 ground to 200 μm Active ingredient: D-Trps-LHRH acetate, particle size: 5 to Mm. silicone oil g PLGA 50/50 was added with stirring to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 80-100 ° C. 0.170 g of peptide particles were then added with stirring.
Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymer- partiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 20 minuter vid samma temperatur och uppvärmdes därefter till l25°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, myristinsyra-isopropylester som tvättvätska och filtrerades späddes med 9 volymer vid 3 um för att ge upphov till 4,8 g partiklar. 519 004 13 EXEMPEL 4 Stödjande fas: silikonolja (V=10 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: somatulin pamoat, partikelstorlek: 5 till Hm g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml silikonolja. PLGA 50/50-partiklarna disperge- rades i oljan och blandningen uppvärmdes till 100-120°C. 0,980 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning.The successive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature and then heated to 125 ° C. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, myristic acid isopropyl ester as washing liquid and filtered was diluted with 9 volumes at 3 μm to give 4.8 g of particles. 519 004 13 EXAMPLE 4 Supporting phase: silicone oil (V = 10,000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 μm Active ingredient: somatulin pamoate, particle size: 5 to Hm g PLGA 50/50 was added with stirring to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 100-120 ° C. 0.980 g of peptide particles were then added with stirring.
Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymer- partiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur och uppvärmdes därefter till 130°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, myristinsyra-isopropylester som tvättvätska och filtrerades späddes med 9 volymer vid 3 pm för att ge upphov till 5,1 g partiklar.The successive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature and then heated to 130 ° C. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, myristic acid-isopropyl ester as washing liquid and filtered was diluted with 9 volumes at 3 μm to give 5.1 g of particles.
EXEMPEL 5 Stödjande fas: polyvinylpyrrolidon K60 i vatten (4s% vikt/volym) (v=1o ooo mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: steroider (progesteron), partikelstorlek: 5 till 10 Um 8 g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml PVP-gel. PLGA 50/50-partiklarna dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till 95°C. 2,44 g pro- gesteronpartiklar tillsattes därefter under omrörning. Den successiva inkorporeringen av steroidpartiklar i polymer- partiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur. Om- rörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, späddes med 10 volymer vatten som tvättvätska och filtrerades vid 8 um för att ge upphov till 9,96 g partiklar. 519 004 14 EXEMPEL 6 (Y=l0 000 mPa.s vid 25°C) S-kaprolaktonpolymer, mald till 200 um Stödjande fas: silikonolja Biokompatibel polymer: Aktiv ingrediens: D-Trps-LHRH-pamoat, partikelstorlek: 5 till um 1 g av polymeren sattes under omrörning till en reaktor innehållande 500 ml silikonolja. Polymerpartiklarna disperge- rades i oljan och blandningen uppvärmdes till 80°C. 37 mg peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning. Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymerpar- tiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 10 minuter vid 1l0°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, späddes med 9 volymer myristinsyraisopropylester som tvättvätska och filtrerades vid 3 um för att ge upphov till 0,952 g partik- lar.EXAMPLE 5 Supporting phase: polyvinylpyrrolidone K60 in water (4s% w / v) (v = 10 000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 μm Active ingredient: steroids (progesterone), particle size : 5 to 10 μm 8 g of PLGA 50/50 were added with stirring to a reactor containing 500 ml of PVP gel. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 95 ° C. 2.44 g of progesterone particles were then added with stirring. The successive incorporation of steroid particles into the polymer particles and / or on the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 10 volumes of water as washing liquid and filtered at 8 μm to give 9.96 g of particles. EXAMPLE 6 (Y = 1000 mPa.s at 25 ° C) S-caprolactone polymer, ground to 200 μm Supporting phase: silicone oil Biocompatible polymer: Active ingredient: D-Trps-LHRH pamoate, particle size: 5 to μm 1 g of the polymer was added with stirring to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The polymer particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 80 ° C. 37 mg of peptide particles were then added with stirring. The successive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 10 minutes at 10 ° C. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 9 volumes of myristic acid isopropyl ester as washing liquid and filtered at 3 μm to give 0.952 g of particles.
EXEMPEL 7 Stödjande fas: aluminiumstearat i sesamolja (4% vikt/volym) (Y=l2 500 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: triptorelin-pamoat, partikelstorlek: 5 till um g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- A hållande 500 ml Al-stearat i sesamolja. PLGA 50/50-partiklar- na dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till 120°C. 100 mg sorbitanfettsyraester under omrörning. Den successiva 0,638 g peptidpartiklar tillsattes tillsammans med inkorporeringen av peptidpartiklar i polymerpartiklarna och/eller pà ytan av dessa kan observeras. Blandningen om- rördes under 20 minuter vid 120°C. Omrörningen avbröts där- efter och blandningen kyldes till 25°C, mer etanol som tvättvätska och filtrerades vid 8 um för att späddes med 20 voly- ge upphov till 9,2 g partiklar. 519 004 EXEMPEL 8 Stödjande fas: aluminiumstearat i sesamolja (4% vikt/volym) (Y=l2 500 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: poly-8-kaprolakton, mald till 200 um Aktiv ingrediens: triptorelin-pamoat, partikelstorlek: 5 till um g poly-E-kaprolakton sattes under omrörning till en reak- tor innehållande 500 ml A1-stearat i sesamolja. Poly-e-kapro- laktonpartiklarna dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till l20°C. 0,638 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning tillsammans med 100 mg span 80. Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymerpar- tiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 30 minuter vid 120°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, späddes med 20 volymer etanol som tvättvätska och filtrerades vid 8 um för att ge upphov till 8,7 g partiklar.EXAMPLE 7 Supporting phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) (Y = 12,500 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 μm Active ingredient: triptorelin pamoate, particle size: 5 to um g PLGA 50/50 was added with stirring to a reactor containing A containing 500 ml of Al stearate in sesame oil. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 120 ° C. 100 mg sorbitan fatty acid ester with stirring. The successive 0.638 g of peptide particles were added together with the incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on the surface of these can be observed. The mixture was stirred for 20 minutes at 120 ° C. The stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, more ethanol as washing liquid and filtered at 8 μm to be diluted with 20 volumes giving rise to 9.2 g of particles. 519 004 EXAMPLE 8 Supporting phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) (Y = 12,500 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: poly-8-caprolactone, ground to 200 μm Active ingredient: triptorelin pamoate, particle size: 5 to μm g of poly-E-caprolactone was added with stirring to a reactor containing 500 ml of A1 stearate in sesame oil. The poly-ε-caprolactone particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 120 ° C. 0.638 g of peptide particles were then added with stirring together with 100 mg of span 80. The successive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at 120 ° C. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 20 volumes of ethanol as washing liquid and filtered at 8 μm to give 8.7 g of particles.
EXEMPEL 9 Stödjande fas: (V=10 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 75/25, mald till 200 um Aktiv ingrediens: tiliquinol (antibiotikum), partikelstorlek: till 10 Hm silikonolja 8 g PLGA 75/25 och 1,23 tiliquinolpartiklar sattes under omrörning till en reaktor innehållande 500 ml silikonolja.EXAMPLE 9 Supporting phase: (V = 10,000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 75/25, ground to 200 μm Active ingredient: tiliquinol (antibiotic), particle size: to 10 Hm silicone oil 8 g PLGA 75/25 and 1.23 tiliquinol particles were added with stirring to a reactor containing 500 ml of silicone oil.
Blandningen upphettades till 80-l00°C. Det successiva bildan- det av mikrobollarna och inkorporeringen av tiliquinolpartik- lar i dessa mikrobollar kan observeras. Blandningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, lymer myristinsyraisopropylester som tvättvätska och filtre- späddes med 9 vo- rades vid 8 um för att ge upphov till 8,25 g partiklar. 519 004 16 EXEMPEL 10 Stödjande fas: aluminiumstearat i sesamolja (V=l2 500 mPa.S vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 75/25, mald till 200 um (antibakteriell), partikelstor- (4% vikt/volym) Aktiv ingrediens: tiliquinol lek: 5 till 10 Um 2,16 g tiliquinolpartiklar sattes under omrörning till en reaktor innehållande 500 ml Al-stearat i sesamolja.The mixture was heated to 80-100 ° C. The successive formation of the microspheres and the incorporation of tiliquinol particles into these microspheres can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, myristic acid isopropyl ester was lukewarm as a washing liquid and filter diluted with 9 was boiled at 8 μm to give 8.25 g of particles. 519 004 16 EXAMPLE 10 Supporting phase: aluminum stearate in sesame oil (V = 12,500 mPa.S at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 75/25, ground to 200 μm (antibacterial), particle size (4% w / v) Active Ingredient: tiliquinol play: 5 to 10 Um 2.16 g of tiliquinol particles were added with stirring to a reactor containing 500 ml of Al-stearate in sesame oil.
Tiliquinolpartiklarna dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till l20°C. 10 g PLGA 75/25 tillsattes därefter under omrörning. Det successiva bildandet av mikrobollarna och inkorporeringen av tiliquinolpartiklar i dessa mikro- bollar kan observeras. Blandningen omrördes under 25 minuter vid samma temperatur. Omrörningen avbröts därefter och bland- ningen kyldes till 25°C, tvättvätska och filtrerades vid 1 mm för att ge upphov till späddes med 20 volymer etanol som 11,3 g partiklar.The tiliquinol particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 120 ° C. 10 g of PLGA 75/25 was then added with stirring. The successive formation of the microspheres and the incorporation of tiliquinol particles into these microspheres can be observed. The mixture was stirred for 25 minutes at the same temperature. Stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, washed and filtered at 1 mm to give dilute with 20 volumes of ethanol as 11.3 g of particles.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310030A GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9401557D0 SE9401557D0 (en) | 1994-05-05 |
| SE9401557L SE9401557L (en) | 1994-11-16 |
| SE519004C2 true SE519004C2 (en) | 2002-12-17 |
Family
ID=10735537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9401557A SE519004C2 (en) | 1993-05-15 | 1994-05-05 | Process for the preparation of dry-treated particles, dry-treated particles obtained in this way, and pharmaceutical compositions containing such particles |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3139913B2 (en) |
| KR (1) | KR100341261B1 (en) |
| CN (1) | CN1050534C (en) |
| AT (1) | AT406017B (en) |
| AU (1) | AU685094B2 (en) |
| BE (1) | BE1008323A3 (en) |
| BR (1) | BR9401968A (en) |
| CA (1) | CA2123481C (en) |
| CH (1) | CH688572A5 (en) |
| DE (1) | DE4416812C2 (en) |
| DK (1) | DK171454B1 (en) |
| DZ (1) | DZ1779A1 (en) |
| ES (1) | ES2097083B1 (en) |
| FI (1) | FI112915B (en) |
| FR (1) | FR2705232B1 (en) |
| GB (2) | GB9310030D0 (en) |
| GR (1) | GR1002034B (en) |
| HK (1) | HK1002831A1 (en) |
| HU (1) | HU220617B1 (en) |
| IE (1) | IE940392A1 (en) |
| IN (1) | IN182330B (en) |
| IT (1) | IT1269508B (en) |
| LU (1) | LU88482A1 (en) |
| MA (1) | MA23194A1 (en) |
| NL (1) | NL9400795A (en) |
| NO (1) | NO307403B1 (en) |
| NZ (1) | NZ260520A (en) |
| OA (1) | OA09939A (en) |
| PL (1) | PL175780B1 (en) |
| PT (1) | PT101518B (en) |
| RU (1) | RU2125869C1 (en) |
| SE (1) | SE519004C2 (en) |
| SG (1) | SG46631A1 (en) |
| TN (1) | TNSN94046A1 (en) |
| ZA (1) | ZA943316B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE236655T1 (en) * | 1993-01-06 | 2003-04-15 | Kinerton Ltd | IONIC MOLECULAR CONJUGATES OF BIODEGRADABLE POLYESTERS AND BIOACTIVE POLYPEPTIDES |
| ATE381349T1 (en) * | 1993-01-06 | 2008-01-15 | Ipsen Mfg Ireland Ltd | BIODEGRADABLE POLYESTERS FOR PRODUCING IONIC MOLECULAR CONJUGATES WITH BIOACTIVE POLYPEPTIDES |
| DE19604744A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technical di- / triglyceride mixtures |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| DE19617137C1 (en) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Use of branched alcohol ester(s) of olefin-di:carboxylic acid copolymers |
| US5858531A (en) * | 1996-10-24 | 1999-01-12 | Bio Syntech | Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| CA2685349C (en) | 1999-11-15 | 2013-09-17 | Bio Syntech Canada Inc. | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
| CN1254511C (en) | 2000-06-16 | 2006-05-03 | 株式会社日本触媒 | Crosstinked polymer and preparation method and usage thereof |
| GB0705159D0 (en) * | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH672887A5 (en) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| DE3916020C2 (en) * | 1989-05-17 | 1994-06-01 | Burkhard Dr Wichert | Retarding microparticles made from biodegradable polyesters; Process for their preparation without the use of toxic solvents and pharmaceutical preparations containing these microparticles |
| ES2096624T3 (en) * | 1990-04-12 | 1997-03-16 | Shionogi & Co | COATED COMPOSITION AND ITS PREPARATION PROCEDURE. |
| JP3116311B2 (en) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | Manufacturing method of microsphere |
| GB2246514B (en) * | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| SE9003296L (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | PROCEDURE SHOULD FORMULATE MEDICINAL PRODUCTS |
| CA2055522A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-13 | Masako Andoh | Microspheres for ophthalmic use |
| SE467815B (en) * | 1991-05-27 | 1992-09-21 | Bengt Hjalmar Aagerup Med Firm | METHOD FOR MAKING REPRODUCABLE PARTICLES OF DEFINED SIZE |
| GB9203689D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| ATE154240T1 (en) * | 1992-03-12 | 1997-06-15 | Alkermes Inc | ACTH CONTAINING MICRO SPHERES WITH CONTROLLED RELEASE |
| SE9200858L (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Method for producing delayed release pellets |
| JPH07507806A (en) * | 1992-06-11 | 1995-08-31 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド | Erythropoietin drug delivery system |
| US5350584A (en) * | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| JP2651320B2 (en) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | Method for producing sustained-release microsphere preparation |
| FR2693905B1 (en) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Process for the preparation of microspheres for the sustained release of the hormone LHRH and its analogs, microspheres and formulations obtained. |
| GB2273874A (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
-
1993
- 1993-05-15 GB GB939310030A patent/GB9310030D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-28 GR GR940100215A patent/GR1002034B/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 SE SE9401557A patent/SE519004C2/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 HU HU9401412A patent/HU220617B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 BE BE9400480A patent/BE1008323A3/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 CH CH01436/94A patent/CH688572A5/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 AT AT0098794A patent/AT406017B/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 FR FR9405782A patent/FR2705232B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 OA OA60510A patent/OA09939A/en unknown
- 1994-05-11 ES ES09400996A patent/ES2097083B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 IT ITMI940931A patent/IT1269508B/en active IP Right Grant
- 1994-05-11 LU LU88482A patent/LU88482A1/en unknown
- 1994-05-12 IE IE039294A patent/IE940392A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 CA CA002123481A patent/CA2123481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 RU RU94016386A patent/RU2125869C1/en active
- 1994-05-13 BR BR9401968A patent/BR9401968A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-13 DE DE4416812A patent/DE4416812C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 JP JP06099745A patent/JP3139913B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 ZA ZA943316A patent/ZA943316B/en unknown
- 1994-05-13 IN IN595DE1994 patent/IN182330B/en unknown
- 1994-05-13 SG SG1996006870A patent/SG46631A1/en unknown
- 1994-05-13 MA MA23503A patent/MA23194A1/en unknown
- 1994-05-13 FI FI942222A patent/FI112915B/en active
- 1994-05-13 CN CN94105512A patent/CN1050534C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-13 NZ NZ260520A patent/NZ260520A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 TN TNTNSN94046A patent/TNSN94046A1/en unknown
- 1994-05-13 PL PL94303441A patent/PL175780B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 PT PT101518A patent/PT101518B/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 AU AU63084/94A patent/AU685094B2/en not_active Ceased
- 1994-05-13 NO NO941810A patent/NO307403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 DK DK054994A patent/DK171454B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 GB GB9409565A patent/GB2277915B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-14 KR KR1019940010570A patent/KR100341261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-15 DZ DZ940045A patent/DZ1779A1/en active
- 1994-05-16 NL NL9400795A patent/NL9400795A/en active Search and Examination
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101938A patent/HK1002831A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6692770B2 (en) | Starch microparticles | |
| EP1343480B2 (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents | |
| KR100442931B1 (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides and process for preparing same | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| JP2003534267A (en) | Sustained release microspheres and preparation procedure for administration by injection | |
| AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| JPH0632732A (en) | Production of sustained release microsphere preparation | |
| JP2004510730A (en) | Parenterally administrable controlled release microparticle preparation | |
| SE519004C2 (en) | Process for the preparation of dry-treated particles, dry-treated particles obtained in this way, and pharmaceutical compositions containing such particles | |
| AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| JP2526589B2 (en) | Peptide-containing microcapsule and method for producing the same | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| EP0934353B1 (en) | Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces | |
| JP2003519651A (en) | Finely divided freeze-dried particles | |
| Yu | Comparison of protein loaded poly (?-caprolactone) microparticles prepared by the hot-melt technique | |
| KR20200074906A (en) | Sustained release injection formulation comprising deslorelin and method for preparing the same | |
| JPH08225454A (en) | Microsphere preparation | |
| JPS6341416A (en) | Production of microcapsule containing analgesic peptide | |
| JPH09208494A (en) | Fine particle formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |