SE512283C2 - Kolorimetrisk koldioxidindikatoranordning - Google Patents

Description

512.285 stanser kvaternära ammonium- eller fosfoníumsalter som en del av indikator- kompositíonen. Dessa kvaternära ammonium- och fosfoniumsalter har följ ande allmänna formel I Y- (1) R4 där X är en kväve- eller fosforatom, var och en av R1, Rz, Ra och R4 är en alkyl och Y- är en anjon vald ur den grupp som utgörs av hydroxid, fluorid, klorid, bromid, jodid, karbonat och tetrafluorborat.

Närmare bestämt har i dessa kända indikatorkompositioner var och en av alky- lerna R1, RQ, IQ och R4 från 1 till 12 kolatomer.

En nyligen angiven kompakt och billig kolorimetrisk koldioxidanalysator lämplig för kvantitativa tillämpningar där av kostnads- eller andra skäl IR-analysatorer är olämpliga, använder en koldioxidindikatoranordning av det ovannämnda slaget, se Anesthesiologjf, Volume 85, nr 3, Abstract 440 (september 1996).

Användbarheten av denna analysator begränsas emellertid av problem som följer med egenskaperna hos de nu tillgängliga koldioxidindikatoranordning- arna, särskilt indikatorkompositionernas reaktionstíd. Den tid det tar för indi- katorkompositionen att undergå en mer eller mindre fullständig ändring av dess färg till gensvar på en plötslig exponering för koldioxid bör vara kortare än var- aktigheten av utandningsfasen i ett enstaka andetag, dvs. kortare än ungefär halva tiden för ett enstaka andetag. Det är önskvärt att indikatorkompositionen reagerar tillräckligt snabbt för att medge fotoelektrisk kolorimetrisk övervakning av koldioxidvariationen under hela utandningsfasen med en noggrannhet som är jämförbar med den som kan uppnås med en IR-analysator. hflíw n 512 283 3 En frisk vuxen person har typiskt en andningsfrekvens på ca 15 andetag per minut vid vila, så att den tid TE som utandningsfasen då varar är ca 2 sekun- der; en variation av TE inom intervallet 1,5 till 4 sekunder är normal. För barn och nyfödda är motsvarande intervall 0,75 till 1,5 sekunder resp. 0,5 till 1 se- kund.

Reaktionstiden hos kända koldioxidindikatorkomposítioner av det ovan angivna slaget är i hög grad beroende av fuktigheten i den omgivning i vilken indikator- kompositionen verkar. Olyckligtvis är den utandade luften mättad med vatten, medan den inandade luften kan vara förhållandevis torr. För att koldioxidindi- katorkompositionen skall ge överensståmmande kvantitativa indikationer även när varaktigheten av utandningsfasen är kort, exempelvis 2 sekunder eller mindre, bör den därför vara i huvudsak okänslig för fuktigheten i den miljö i vilken den arbetar.

Det har föreslagits att åstadkomma en snabb reaktion genom att införliva en mjukgörare med koldioxidindikatorkompositionen, se US-A-5 472 668 (Mills et al). Införlivandet av en mjukgörare minskar dock lagringsdugligheten för indi- katoranordningarna till ett fåtal månader, vilket gör att indikatoranordningarna är olämpliga för användning i kommersiella instrument.

Utbyte av mjukgörarna mot andra vattenolösliga substanser kan lösa problemet med lagringstiden (se WO 96 / 24054) men förkortar ej reaktionstiden tillräckligt för att en noggrann kvantitativ övervakning av koldioxidvariationerna under de enskilda utandningsfaserna skall vara möjlig.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en snabb kolori- metrisk koldioxidindikatoranordning av det inledningsvis angivna slaget, vilken är i huvudsak okänslig för fuktighetsvariationer inom det intervall som gäller vid dess användning för indikering av koldioxid i utandad luft och vars lagringstid är tillräckligt läng för att indikatorn skall kunna användas i kommersiella kol- dioxidanalysatorer. 512 283. 4 I sökandet efter en sådan kolorimetrisk indikatoranordning har det överraskan- de visat sig att indikatorkompositioner vilkas basiska substans motsvarande följande allmänna formel (1) och i vilka minst en av alkylema Rl, Rz, Ra och R4 har minst 13 kolatomer, minst en av de övriga alkylerna har från 6 till 8 kol- atomer och eventuella återstående alkyler har från 1 till 12 kolatomer, arbetar mycket bra med avseende pà de ovannämnda kraven.

I enlighet med denna upptäckt uppnås det ovan angivna ändamålet med upp- finningen med en snabb kolorimetrisk koldioxidindikatoranordning vilken år i huvudsak okånslig för fuktighet och innefattar ett kemiskt inert substrat och en av substratet buren indikatorkomposition, som reagerar på exponering för kol- díoxid i utandad andningsluft för att undergå en färgändringsreaktion och som innefattar ett pH-kånsligt fårgämne och en basisk substans med den allmänna formeln Rz l X+ l R4 Ri Ka Y' (l) där X är en kväve- eller fosforatom, var och en av Ri, RQ, 1% och R4 år en alkyl, och Y- är en anjon vald ur den grupp som utgörs av hydroxid, fluorid, klorid, bromid, jodid, karbonat och tetrafluorborat, varvid minst en av alkylerna Rl, RQ, R; och R4 har minst 13 kolatomer, minst en av de övriga alkylerna har från 6 till 8 kolatomer och eventuella återstående alkyler har från 1 till 12 kolatomer.

Om endast en av alkylerna har mer än 12 kolatomer och endast en har från 6 till 8 kolatomer, är de båda övriga två alkylerna lika eller olika med antalet kol- atomer inom intervallet från 1 till 12.

Benämningen alkyl sådan den används i denna beskrivning och i patentkraven omfattar både linjära och grenade alkyler. 512 283 I en fóredragen utföringsform av indikatoranordningen enligt uppfinningen gäller att R1 är tetradecyl och sålunda har14 kolatomer och var och en av RQ, 1% och R4 är hexyl och sålunda har 6 kolatomer.

Liksom i den kända koldioxidindikatoranordningen kan indikatorkompositionen tillhandahållas som en beläggning på en lämplig bärare, exempelvis ett polymer- ark, som företrädesvis är transparent, så att beläggningen kan ses genom den- samma. Beläggningen kan också vara täckt av ett gasperrneabelt skyddsmem- bran av lämpligt material som tillåter gasformig koldioxid att passera fritt ge- nom detsamma men hindrar vätskor från att passera.

Det färgämne som utgör en del av indikatorkompositionen kan vara vilket som helst av de många olika färgämnen som är konventionella i kolorimetriska kol- dioxidindikatorer av det slag som föreliggande uppfinning hänför sig till, exem- pelvis tymolblått.

För en korrekt förståelse av den föreliggande uppfinningen är det viktigt att notera att ju kortare kolkedjorna hos alkylerna i den i indikatorkompositionen enligt uppfinningen ingående basiska substansen är, desto mer hydrofil och vattenlöslig är den basiska substansen. Om kolkedjorna har mer än ca 8 kol- atomer är den basiska substansen i huvudsak vattenolöslig och hydrofob.

En viss mängd molekylärt vatten måste emellertid finnas i indikatorkomposi- tionen, eftersom färgândiingsrealmonen kräver att koldioxiden förenas med molekylärt vatten. Om alla fyra kolkedjorna innehåller mer än 10-12 kolatomer är den närvarande vattenmängden otillräcklig för att färgändringsreaktionen skall ske riktigt, även om den luft som berör indikatorkompositionen år fuktig.

Om luften är torr kan inte ens indikatorkompositioner där kolkedjorna är korta reagera väl på exponering för koldioxid. När exempelvis alla kolkedjorna har 8 kolatomer och en hydrofil substans ej är införlivad med indikatoranordningen, är ingen pålitlig indikering av koldioxid möjlig om den gas som innehåller kol- dioxiden har en relativ fuktighet under ca 20% (A Gedeon, P Krill and C Mebius, Anesthesia 49, 798- 103, 1994). 512 283 Om å andra sidan indikatorkompositionen är alltför hydrofil på grund av att an- talet kolatomer i kolkedjorna är mycket mindre än 8 och/ eller på grund av att indikatorkompositionen innefattar en starkt hydrofil substans, reagerar indika- torkompositionen mycket långsamt på koldioxid. I synnerhet i den fuktiga miljö i vilken indikatoranordningen verkar vid klinisk användning är reaktionen oan- vändbar för noggrann capnografisk registrering, såsom kommer att visas nedan.

Längderna på indikatorkompositionens kolkedjor bör därför vara så anpassade, att en lämplig balans uppnås mellan de hydrofoba egenskaperna hos kolkedjan eller kolkedjorna med minst 13 kolatomer och de hydrofila egenskaperna hos den eller de kortare kolkedjorna. Exempelvis ger, såsom kommer att framgå längre fram i beskrivningen, en indikatorkomposition där en av kolkedjorna har 14 kolatomer och de andra tre kolkedjorna har 6 kolatomer vardera indikator- anordningen enligt uppfinningen utmärkt reaktionsförmåga för koldioxid.

Uppñnningen belyses närmare nedan med hänvisning till de bifogade ritning- arna, på vilka: Fig. l är ett diagram som visar variationen hos koldioxidkoncentrationen i ut- andningsluft som funktion av tiden under utandningsfasen av ett andetag; Fig. 2 år ett diagram som visar fârgåndring avkänd av en starkt hydrofl känd koldioxidindikator under utandningsfasen av ett andetag; Fig. 3 är ett diagram som liknar fig. 2 och visar färgändring avkänd av en annan känd koldioxidindikatoranordning och av en koldioxidindikatoranordning med en modifierad reaktionsförstärkande substans, varvid diagrammet även innefat- tar den heldragna kurvan i fig. 2 för att jämförelse mellan kurvorna skall under- lättas; Fig. 4 är ett diagram liknande fig. 2 och 3 och visar färgändring avkänd medelst en föredragen utföringsform av koldioxidindikatoranordningen enligt uppfin- 512 285. 7 ningen, varvid diagrammet även innefattar en av de i fig. 3 visade kurvorna för jämförelse.

Under respírationen hos människor tar lungoma upp syre ur lungblodet och avger de koldioxid till luften. Normalt förekommer nästan ingen koldioxid i den inandade luften, medan den utandade luften innehåller en avsevärd mängd kol- dioxid. En kurva, det s.k. kapnogrammet, som anger variationen över tid hos koldioxidhalten i den luft som finns i de övre luftvägania under utandningsfa- sen av ett andetag, har generellt den form som visas av kurvan A i fig. 1. Denna kurva representerar normal andning hos en frisk vuxen person; andningsfrek- vensen är 15 andetag per minut, så att varje andetag tar fyra sekunder, med varaktigheterna T av inandnings- och utandningsfaserna i stort sett lika, dvs. ca 2 sekunder. Koldioxidens partialtryck Pc; vid slutet av utandningsfasen motsva- rar en koldioxidkoncentration pá grovt 5%.

Formen på capnogrammet för en idealiserad, helt homogen lunga illustreras av kurva B, som visar att koldioxidens partialtryck Pa i alveolerna stiger nästan ögonblickligt och sedan förblir konstant så länge utandningsfasen varar. En be- tydande avvikelse från den av kurva B visade forrnen, exempelvis såsom visas av kurva C, indikerar att gasutbytesprocessen i lungorna år ineffektiv och indike- rar följaktligen ett sjukdomstillstånd, vars allvarlighet kan bedömas ur kapno- grammet.

För en frisk person bör vidare den ândexspiratoriska koldioxidkoncentrationen ligga nära koldioxidkoncentrationen i lungorna, och skillnaden mellan Pa och Pet indikerar huruvida de inandade och utandade gasvolymema och blodflödet genom lungorna är tillräckliga.

Det finns därför ett behov av en enkel och tillförlitlig teknik för noggrann avkân- ning av variationen i den utandade luftens koldioxidkoncentration. Med den kolorimetriska indikatoranordningen enligt föreliggande uppfmning kan detta behov fyllas. .il Al 512 283 8 Fig. 2 visar kapnogram upptagna medelst den ovannämnda kolorimetriska kol- dioxidanalysatorn med användning av en indikatoranordning innefattande en indikatorkomposition ivilken den basiska substansen har den allmänna for- meln (1) och ivilken de fyra alkylerna Rl, RQ, R; och Rf, är lika och har en kol- atom vardera, dvs. är metyl. Det streckade capnogrammet D representerar i huvudsak torr luft, medan det streckade capnogrammet E representerar and- ningsluft med normal fuktighet. Färgändringen över tiden är avsatt mot ordi- natan eller Y-axeln, och den horisontella linjen över det sistnämnda kapno- grammet indikerar l00%ig eller fullbordad färgändringsreaktion.

Som framgår av fig. 2 inverkar gasens fuktighet i betydande grad på fârgänd- ringen, och det är uppenbart att denna kända indikatoranordning är praktiskt i taget oanvändbar för kvantitativa mätningar.

I fig. 3 är kapnogram F samma som kapnogram E i fig. 2. Kapnogram G och H representerar också indikatorer där den basiska substansen i indikatorkompo- sitionen har den allmänna formeln (1). Alla tre kapnogrammen har upptagits för fuktig luft.

I den indikator som capnogram G representerar hade alkylen R; 16 kolatomer (dvs. den var hexadecyl), medan alkylerna RQ, Ra, R4 hade en kolatom vardera (dvs. de var metyl). Koldioxidindikatorns reaktion var betydligt snabbare än reaktionen hos den indikator som representeras av capnogram F (E) men ej till- räckligt snabb för att vara tillfredsställande. I den indikator som representeras av kapnogram H hade alla fyra alkylerna Rl, Rz, Ra och Rf. 8 kolatomer vardera (tetraoktylammoniumhydroxid). Det använda färgämnet var tymolblått, och en vattenolöslig alkohol användes som kemisk stabílisator. Denna indikator använ- des också i den undersökning som rapporterades i Anesthesiology, Volume 85, nr 3, Abstract 440 (september 1996), anförd ovan. Kapnogram H visar en reak- tion som är endast något snabbare än den som visas av kapnogram G. Även denna reaktion är således alltför långsam för att vara tillfredsställande. <1 512 283 9 Fig. 4 visar kapnogram I (heldragen linje) och J (streckad linje) som upptagits med en indikatoranordning enligt en för närvarande föredragen utföringsform av uppfinningen, nämligen en indikatoranordning som i indikatorpositionen har en basisk substans med den allmänna formeln (1) där alkyl R; har 14 kolatomer och de övriga alkylerna RQ, R; och R4 har 6 kolatomer vardera (dvs. är hexyl); substansen var sålunda tetradecyltrihexylammoniumhydroxid. Denna indikator var i övrigt fri från material som påverkar balansen mellan de hydrofila och hydrofoba egenskaper som indikatorn får genom kolkedjornas längder eller som påverkar indikatorns permeabílitet för koldioxid. Kapnogram I togs upp ßr fuk- tig luft och kapnogram J togs upp ßr torr luft. Fig. 4 har också ett kapnogram H som är detsamma som kapnogram H i fig. 3.

Som visas av fig. 4 har den uppfinningsenliga indikatoranordningen represente- rad av kapnogram I och J utmärkta reaktionsegenskaper både under torra och under fuktiga betingelser, emedan den tid som behövs för att färgändringen skall bli i huvudsak (90%) fullbordad âr ca två sekunder. Detta innebär en dras- tisk förbättring jämfört med den bästa kända indikatoranordningen.

De ovan angivna exemplen visar att för att uppnå en snabb reaktion och på samma gång den riktigt balanserade hydrofila karaktär som är nödvändig för att ge den pI-l-ändring som krävs för att färgändringsprocessen skall äga rum till gensvar på exponering ßr koldioxid, kan man i indikatorkompositionen använ- da en basisk substans med den allmänna formeln (1) där åtminstone en av alkylerna har mer än 12 kolatomer, medan minst en av de övriga alkylerna är kortare och företrädesvis har från 6 till 8 kolatomer. På detta sätt kan den i indikatorkompositionen ingående basiska substansen skräddarsys så att man får en indikatoranordning som har den behövliga snabba reaktionen under alla normala kliniska betingelser utan att någon ytterligare kemisk substans be- höver ingå i indikatorkompositionen.

Claims (4)

512 283 10 Patentkrav

1. Snabb kolorimetrisk koldioxidindikatoranordning, vilken är i huvudsak okånslig för fuktighet och innefattar ett kemiskt inert substrat och en av sub- stratet buren indikatorkomposition, som reagerar på exponering för koldioxid i utandad andningsluft för att undergå en fârgândñngsreaktion och innefattar ett pH-känsligt fârgämne och en basisk substans med den allmänna formeln Rz X+ l R4 Ri Ra Y- (1) där X är en kväve- eller fosforatom, var och en av Rl, RQ, 1% och R4 är en alkyl, och Y~ är en anjon vald ur den grupp som utgörs av hydroxid, fluorid, klorid, bromid, jodid, karbonat och tetrafluorborat, varvid minst en av alkylerna Rl, Rg, 1% och Rq har minst 13 kolatomer, minst en av de övriga alkylerna har från 6 till 8 kolatomer och eventuella återstående alkyler har från 1 till 12 kolatomer.

2. Snabb kolorimetrisk koldioxídindikatoranordning enligt patentkrav 1, vid vilken endast en av alkylerna har 14 kolatomer och var och en av de övriga tre alkylerna har 6 kolatomer.

3. Snabb kolorimetrisk koldioxidindikatoranordning enligt patentkrav 1 eller 2, vid vilken indikatorkompositionen ej innefattar någon ytterligare substans som påverkar indikatorkompositíonens hydrofila egenskaper eller dess permeabilitet för koldioxid.

4. Snabb kolorimetrisk koldioxidindikatoranordning enligt något av patentkrav 1-3, vid vilken indikatorkompositionen är påförd som en beläggning på substratet.