SE465908B - Diagnostic particles containing a paramagnetic metal - Google Patents

Diagnostic particles containing a paramagnetic metal

Info

Publication number
SE465908B
SE465908B SE8405500A SE8405500A SE465908B SE 465908 B SE465908 B SE 465908B SE 8405500 A SE8405500 A SE 8405500A SE 8405500 A SE8405500 A SE 8405500A SE 465908 B SE465908 B SE 465908B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
particles
suspension
distilled water
water
diagnostic agent
Prior art date
Application number
SE8405500A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8405500L (en
SE8405500D0 (en
Inventor
T Jacobsen
J Klaveness
B J Lindberg
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Priority to SE8405500A priority Critical patent/SE465908B/en
Publication of SE8405500D0 publication Critical patent/SE8405500D0/en
Priority to AT85307738T priority patent/ATE52032T1/en
Priority to DE8585307738T priority patent/DE3577185D1/en
Priority to EP85307738A priority patent/EP0184899B1/en
Priority to NO854349A priority patent/NO169525C/en
Priority to DK500085A priority patent/DK164486C/en
Priority to JP60244240A priority patent/JPH0678246B2/en
Priority to US06/793,899 priority patent/US4985233A/en
Publication of SE8405500L publication Critical patent/SE8405500L/en
Publication of SE465908B publication Critical patent/SE465908B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch

Abstract

A diagnostic agent containing a paramagnetic metal is disclosed, which diagnostic agent comprises a physiologically tolerable, water-insoluble, hydroxyl group-containing macromolecular product in particle form, with the macromolecular product consisting of at least one polymeric or polymerized carbohydrate or polymerized sugar alcohol or a derivative thereof, to which at least one non-radioactive paramagnetic metal is chemically bonded.

Description

15 20 25 30 35 465 908 komplex av jämförelsevis liten molekylstorlek är emellertid inte väsentligt förbättrad i jämförelse med oorganiska para- magnetiska salters. However, complexes of comparatively small molecular size are not significantly improved compared to inorganic paramagnetic salts.

Komplex omfattande en paramagnetisk metall och ett pro- tein, såsom en antikropp, uppenbaras av DE-A1-3 401 052.Complexes comprising a paramagnetic metal and a protein, such as an antibody, are disclosed in DE-A1-3 401 052.

I jämförelse med ovan nämnda enkla organiska komplex med låg molekylstorlek uppvisar sådana komplex förbättrad effekt. med åtskilliga nackdelar.In comparison with the above-mentioned simple low molecular size organic complexes, such complexes show improved effect. with several disadvantages.

Emellertid är användningen av proteiner belastad Proteiner är substanser med mycket komplicerad struktur och har i allmänhet begränsad stabilitet och användbarhet.However, the use of proteins is stressed Proteins are substances with very complicated structure and generally have limited stability and usefulness.

Sålunda är de svåra att formulera i lösning och de bör inte utsättas för värmebehandling, vilket innebär att diagnostice- ringsmedel innehållande proteiner inte kan steriliseras med användning av värme. Hållbarhetstiden för sådana diagnosti- ceringsmedel blir begränsad och proteinerna utövar ofta en egen effekt som inte är önskvärd i samband med den diagnostis- ka undersökningen. Möjligheterna att välja material till olika diagnostiska syften eller material med önskat utsönd- ringssätt och önskad elimineringshastighet från kroppen av ett djur (inkl. människor) är också begränsade.Thus, they are difficult to formulate in solution and they should not be subjected to heat treatment, which means that diagnostic agents containing proteins cannot be sterilized using heat. The shelf life of such diagnostic agents is limited and the proteins often exert their own effect which is not desirable in connection with the diagnostic examination. The possibilities of choosing materials for different diagnostic purposes or materials with the desired excretion method and desired elimination rate from the body of an animal (incl. Humans) are also limited.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- koma ett nytt diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är mer effek- tivt än paramagnetiska kelat med låg molekylvikt och tidigare använda partiklar.An object of the present invention is to provide a new diagnostic agent containing a paramagnetic metal, which diagnostic agent is more effective than low molecular weight paramagnetic chelates and previously used particles.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är baserat på väl dokumenterade polymera föreningar med enkel struktur och vilket exempelvis lätt kan formuleras och har god hållbarhets- tid och är väl tolererbart.Another object of the present invention is to provide a diagnostic agent containing a paramagnetic metal, which diagnostic agent is based on well-documented polymeric compounds with a simple structure and which, for example, can be easily formulated and has a good shelf life and is well tolerated.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkoma ett diagnosticeringsmedel innehållande en paramagnetisk metall och vars distribution och eliminering lätt kan varieras med användning av polymerer med olika strukturer.A further object of the present invention is to provide a diagnostic agent containing a paramagnetic metal and the distribution and elimination of which can be easily varied using polymers with different structures.

Dessa och andra ändamål uppnås i enlighet med föreliggan- de uppfinning genom ett diagnosticeringsmedel, vilket känne- 10 15 20 25 30 35 465 908 tecknas av att det omfattar en fysiologiskt tolererbar, vat- üamlöslig, hydroxylgrupphaltig makromolekylär produkt i par- tikelform, vilken makromolekylära produkt består av åtmins- tone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat, polymerise- rad sockeralkohol eller derivat därav, vartill åtminstone en icke-radioaktiv paramagnetisk metall är kemiskt bunden.These and other objects are achieved in accordance with the present invention by a diagnostic agent, which is characterized in that it comprises a physiologically tolerable, water-soluble, hydroxyl group-containing macromolecular product in particulate form, which macromolecular product consists of at least one polymeric or polymerized carbohydrate, polymerized sugar alcohol or derivative thereof, to which at least one non-radioactive paramagnetic metal is chemically bound.

(I det följande kommer den del av den makromolekylära produkten som består av det polymera eller polymeriserade kolhydratet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav att hänvisas till såsom “den makromolekylära produktens grundmolekyl". Uttrycket “polymert kolhydrat" så- som det genomgående användes i beskrivningen och i kraven be- tecknar en naturligt förekommande polymer uppbyggd av kol- hydratmonomerer. Uttrycket "polymeriserat kolhydrat", såsom det genomgående användes i beskrivningen och i kraven beteck- nar en syntetisk polymer erhållen genom polymerisation av kolhydratmolekyler, eventuellt med hjälp av åtminstone bi- funktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel. På liknan- de sätt används uttrycket "polymeriserad sockeralkohol" för att beteckna en syntetisk polymer erhållen genom polymerisa- tion av sockeralkoholmolekyler, eventuellt med hjälp av åt- minstone bifunktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel.) Företrädesvis är den makromolekyläragmodukten tvärbunden till ett tredimensionellt nätverk, som är olösligt men sväll- bart i vatten. Det är väl känt att exempelvis vattenlösliga polymera eller polymeriserade kolhydrater eller polymerisera- de sockeralkoholer eller derivat därav kan tvärbindas med hjälp av tvärbindningsmedel, vilka är åtminstone bifunktio- nella, till ett praktiskt taget ändlöst tredimensionellt nät- verk, som hålles samman med bindningar av kovalent karaktär och vilket är olösligt men svällbart i vatten och vattenhalti- ga media. Sådana olösliga gelprodukter, exempelvis erhållna genom tvärbindning av polysackarider (t.ex. dextran, stärkel- se, agaros och andra polymera kolhydrater och derivat därav), i form av gelpartiklar (företrädesvis i pärlform) är välkända till användning exempelvis i gelkromatografi och även som jon- bytare, när de makromolekylära gelpartiklarna är försedda med jonbytande grupper såsom karboxylgrupper eller aminogrupper. 10 15 20 25 30 35 465 908 Tvärbindningsmedlet reageras företrädesvis med ovan beskrivna hydroxylgrupphaltiga polymerer, vilket leder till tvärbindan- de bryggor bundna till polymererna via exempelvis eterbind- ningar eller esterbindningar (innefattande karboxylsyraester- bindningar, karbaminsyraesterbindningar eller tiokarbaminsyra- esterbindningar etc.). Exempel på eterbundna tvärbindande bryggor och esterbundna tvärbindande bryggor och sätt att fram- ställa sådana gelpartiklar beskrivs exempelvis i GB-A-1 518 121, US-A-4 225 580, GB-A-1 251 433, US-A-3 042 667 och US-A-3 002 823.Hereinafter, the portion of the macromolecular product consisting of the polymeric or polymerized carbohydrate or the polymerized sugar alcohol or derivative thereof will be referred to as the "base molecule of the macromolecular product". The term "polymeric carbohydrate" as used herein throughout the specification and in the claims denote a naturally occurring polymer composed of carbohydrate monomers The term "polymerized carbohydrate", as used throughout the specification and in the claims, denotes a synthetic polymer obtained by polymerizing carbohydrate molecules, optionally by means of at least bi- similar coupling or crosslinking agents. Similarly, the term "polymerized sugar alcohol" is used to denote a synthetic polymer obtained by polymerizing sugar alcohol molecules, optionally using at least bifunctional coupling or crosslinking agents.) Preferably, it is macromolecular. a cross-linked to a three-dimensional network, which is insoluble but swellable in water. It is well known that, for example, water-soluble polymeric or polymerized carbohydrates or polymerized sugar alcohols or derivatives thereof can be crosslinked by means of crosslinking agents, which are at least bifunctional, into a virtually endless three-dimensional network held together by bonds of covalent character and which is insoluble but swellable in water and aqueous media. Such insoluble gel products, for example obtained by crosslinking polysaccharides (eg dextran, starch, agarose and other polymeric carbohydrates and derivatives thereof), in the form of gel particles (preferably in bead form) are well known for use in gel chromatography and also as ion exchangers, when the macromolecular gel particles are provided with ion exchange groups such as carboxyl groups or amino groups. 465 908 The crosslinking agent is preferably reacted with the above-described hydroxyl group-containing polymers, leading to crosslinking bridges bound to the polymers via, for example, ether linkages or ester linkages (including carboxylic acid ester linkages, carbamic acid ester linkages or thiocarbamic acid ester linkages, etc.). Examples of ether-linked crosslinking bridges and ester-bonded crosslinking bridges and methods for preparing such gel particles are described, for example, in GB-A-1 518 121, US-A-4 225 580, GB-A-1 251 433, US-A-3 042 667 and US-A-3 002 823.

I enlighet med en lämplig och praktisk utföringsform tvär- bindes molekylerna av polysackariden eller derivatet därav etc. med hjälp av bryggor, vilka är bundna till dessa moleky- ler genom eterbindningar, i vilka bryggorna mellan eterbind- ningarna med fördel kan vara raka eller grenade alifatiska mättade kolvätekedjor, vilka är substituerade med en eller fle- ra hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrupper) och vilka innehåller 3-30 kolatomer, företrädesvis 3-20 kolatomer, och speciellt 3-10 kolatomer, och vilka eventuellt är brutna av en eller flera syreatomer (t.ex. en till sex syreatomer).In accordance with a suitable and practical embodiment, the molecules of the polysaccharide or derivative thereof, etc. are crosslinked by means of bridges which are bound to these molecules by ether bonds, in which the bridges between the ether bonds may advantageously be straight or branched aliphatic. saturated hydrocarbon chains, which are substituted by one or more hydroxyl groups (eg one to six hydroxyl groups) and which contain 3-30 carbon atoms, preferably 3-20 carbon atoms, and especially 3-10 carbon atoms, and which are optionally broken by one or more oxygen atoms (eg one to six oxygen atoms).

Exempel på sådana eterbundna tvärbindande bryggor är -CHz-CH (OH) -CHZ- OCh -CH2-CH(OH)-CH(OH)“CH2- Och -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2- OCh -CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2)n-O-CH2-CH(OH)-CH2- , där n är ett heltal, exempelvis ett heltal från 2 till 4.Examples of such ether-linked crosslinking bridges are -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OCh -CH 2 -CH (OH) -CH (OH) "CH 2 - and -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -O-CH 2 -CH ( OH) -CH 2 -OCh -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -O- (CH 2) n O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -, where n is an integer, for example an integer from 2 to 4.

I enlighet med en annan utföringsform tvärbindes moleky- lerna av polysackariden eller av derivatet därav med hjälp av bryggor, vilka är bundna till nämnda molekyler genom ester- bindningar, vilka företrädesvis kan vara karboxylsyraester- bindningar, men vilka även kan vara karbaminsyraesterbindning- ar eller tiokarbaminsyraesterbindningar, varvid bryggorna mel- lan esterbindningarna med fördel är raka eller grenade ali- fatiska mättade kolvätekedjor innehållande 2-20 kolatomer, företrädesvis 2-10 kolatomer, såsom 2-6 kolatomer, och even- tuellt är brutna med en eller flera syreatomer (t.ex. en till 10 15 20 25 30 35 465 908 sex syreatomer) och eventuellt substituerade med en eller flera hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrupper).According to another embodiment, the molecules are crosslinked by the polysaccharide or by the derivative thereof by means of bridges which are bound to said molecules by ester bonds, which may preferably be carboxylic acid ester bonds, but which may also be carbamic acid ester bonds or thiocarbamic acid ester bonds , the bridges between the ester bonds being advantageously straight or branched aliphatic saturated hydrocarbon chains containing 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms, such as 2-6 carbon atoms, and optionally broken with one or more oxygen atoms (t. eg one to 10 oxygen atoms) and optionally substituted with one or more hydroxyl groups (eg one to six hydroxyl groups).

Exempel på sådanaesterbryggor (i dess vidaste bemärkelse) är -O-CO-(CH2)n -CO-O-, där n1 är ett heltal, exempelvis ett 1 heltal från 1 till 20, företrädesvis 2-10, såsom 2-6, och -O-CO-CH2-O-CH2~CO-O- OCh -O-CO-NH-(CH2)n -NH-CO-O- OCh 2 -O-CS-NH-(CH2)n -NH-CS-O-, där n2 är ett heltal, exempelvis 2 ett heltal från 2 till 6.Examples of such ester bridges (in its broadest sense) are -O-CO- (CH 2) n -CO-O-, where n 1 is an integer, for example an integer from 1 to 20, preferably 2-10, such as 2-6, and -O-CO-CH2-O-CH2 -CO-O- OCh -O-CO-NH- (CH2) n -NH-CO-O- OCh 2 -O-CS-NH- (CH2) n -NH -CS-O-, where n2 is an integer, for example 2 an integer from 2 to 6.

Exempel på icke tvärbundna makromolekylära produkter är cellulosa, agaros och andra olösliga polysackarider och olös- liga derivat därav, vilka kan användas t.ex. i medel för mag-tarm-kanalen.Examples of non-crosslinked macromolecular products are cellulose, agarose and other insoluble polysaccharides and insoluble derivatives thereof, which can be used e.g. in funds for the gastrointestinal tract.

Den tvärbundna makromolekylära produkten kan erhållas i form av partiklar antingen genom framställning av polymerisa- tet i form av större stycken (blockpolymerisation) och där- efter sönderdelning av dessa stycken, exempelvis genom malning, eller genom direkt framställning av produkten i form av runda partiklar (pärlor) genom dispersionspolymerisation. Partiklar av önskat storleksområde kan isoleras genom fraktionering av produkten, t.ex. genom siktning.The crosslinked macromolecular product can be obtained in the form of particles either by producing the polymerization in the form of larger pieces (block polymerization) and then decomposing these pieces, for example by grinding, or by direct production of the product in the form of round particles ( beads) by dispersion polymerization. Particles of the desired size range can be isolated by fractionation of the product, e.g. by sieving.

Partikelstorleken kommer att variera beroende på den spe- ciella användningen för diagnosticeringsmedlet. I allmänhet komer emellertid partiklarna att i vattensvällt tillstånd ha en storlek i området 0,01-1000 um, företrädesvis inom området 0,1-100 um. partikelstorlek i området 0,0]-5 pm, såsom inom området 0,1-3 I detta sammanhang betraktas partiklar som har en um, som små, medan partiklar med en partikelstorlek över 5 um, exempelvis med en partikelstorlek i området 5-100 pm, anses som stora. För parenteral användning bör små partiklar, före- trädesvis partiklar med en partikelstorlek mindre än 3 um, användas, om partiklarna skall kunna passera blodkapillärer obehindrat. För användning i mag-tarm-kanalen kan partiklar med en storlek inom ett vitt område användas. För att undvika sedimentation av partiklarna användes emellertid vanligen före- trädesvis partiklar med en storlek mindre än 10 pm.The particle size will vary depending on the particular use of the diagnostic agent. In general, however, the particles will in the water-swollen state have a size in the range 0.01-1000 μm, preferably in the range 0.1-100 μm. particle size in the range 0.0] -5 μm, such as in the range 0.1-3 In this context, particles having a μm are considered small, while particles with a particle size above 5 μm, for example with a particle size in the range 5-100 pm, are considered large. For parenteral use, small particles, preferably particles with a particle size of less than 3 μm, should be used if the particles are to be able to pass blood capillaries unhindered. For use in the gastrointestinal tract, particles with a size within a wide range can be used. However, in order to avoid sedimentation of the particles, particles with a size smaller than 10 μm are preferably used.

Såsom är väl känt inom området tvärbundna polysackarider kan produktens svällbarhet i vatten och.vattenhaltiga media 10 15 20 25 30 35 465 908 varieras genom variation av tvärbindningsmedlet och/eller tvär- bindningsgraden. I enlighet med föreliggande uppfinning väljs svällbarheten lämpligen så att partiklarna av den makromole- kylära produkten i vattensvällt tillstånd innehåller 10-98, t.ex. 15-95, såsom 20 till 90 viktprocent vatten.As is well known in the art of crosslinked polysaccharides, the swellability of the product in water and aqueous media can be varied by varying the crosslinking agent and / or degree of crosslinking. In accordance with the present invention, the swellability is suitably selected so that the particles of the macromolecular product in the water-swollen state contain 10-98, e.g. 15-95, such as 20 to 90% by weight of water.

Exempel på grundmaterial att tvärbindas till vattenolös- liga men i vatten svällbara gelpartiklar är vattenlösliga poly- sackarider såsom glukaner, t.ex. stärkelse, amylos, amylo- pektin (inkl. makromolekylära dextriner därav), glykogen, dextran och pullulan, eller fruktaner, t.ex. inulin och levan, eller andra fysiologiskt tolererbara polysackarider av vege- tabilt, mikrobiellt eller animalt ursprung. Andra exempel är s.k. polyglukos erhållen genom polymerisation av glukos.Examples of base materials to be crosslinked to water-insoluble but water-swellable gel particles are water-soluble polysaccharides such as glucans, e.g. starch, amylose, amylopectin (including macromolecular dextrins thereof), glycogen, dextran and pullulan, or fructans, e.g. inulin and levan, or other physiologically tolerable polysaccharides of vegetable, microbial or animal origin. Other examples are so-called polyglucose obtained by polymerization of glucose.

Andra exempel är makromolekylära produkter erhållna genom tvärbindning av kolhydrater eller sockeralkoholer (t.ex. manni- tol och sorbitol) med åtminstone ett bifunktionellt tvärbind- ningsmedel, t.ex. med epiklorhydrin eller diepoxider eller motsvarande halogenhydriner. Ett exempel på en sådan produkt är Ficoll (från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), vilken erhålles genom tvärbindning av sukros med hjälp av epiklorhydrin (se t.ex. SE-B-209 018 och US-A-3 300 474). derivat av sådana produkter, exempelvis hydroxialkyl-, karboxi- Andra exempel är fysiologiskt tolererbara alkyl-, acyl- eller alkylderivat, t.ex. hydroxietyl-, di- hydroxipropyl-, karboximetyl-, acetyl- eller metylderivat av ovan nämnda polysackarider. Efter tvärbindning av sådana produkter till ett tredimensionellt, vattenolösligt men i vat- ten svällbart nätverk är de erhållna gelpartiklarna lämpliga att förses med metallbindande grupper, om sådana grupper inte redan är närvarande. Den makromolekylära produkten i partik- Sålunda kan exempelvis olösliga partiklar, vilka inte är nedbrytbara larna väljs i enlighet med den avsedda användningen. i kroppen, väljas för undersökning av kroppshåligheter med utvändiga utförselgångar, t.ex. mag-tarm-kanalen. Olösliga partiklar, vilka är nedbrytbara i kroppen till mindre, vatten- lösliga, utsöndringsbara fragment kan väljas, exempelvis för parenteral administrering av partiklarna. Den makromolekylära produkten i partiklarna kan exempelvis vara enzymatiskt ned- 10 15 20 25 30 35 465 908 brytbar av hydrolaser, t.ex. endohydrolaser, vilka hydroly- serar glykosidbindningar i den makromolekylära produkten.Other examples are macromolecular products obtained by crosslinking carbohydrates or sugar alcohols (eg mannitol and sorbitol) with at least one bifunctional crosslinking agent, e.g. with epichlorohydrin or diepoxides or equivalent halohydrins. An example of such a product is Ficoll (from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden), which is obtained by crosslinking sucrose with the aid of epichlorohydrin (see for example SE-B-209 018 and US-A-3 300 474 ). derivatives of such products, for example hydroxyalkyl, carboxy Other examples are physiologically tolerable alkyl, acyl or alkyl derivatives, e.g. hydroxyethyl, dihydroxypropyl, carboxymethyl, acetyl or methyl derivatives of the abovementioned polysaccharides. After crosslinking such products to a three-dimensional, water-insoluble but water-swellable network, the resulting gel particles are suitable to be provided with metal-binding groups, if such groups are not already present. The macromolecular product in particles Thus, for example, insoluble particles which are not degradable can be selected in accordance with the intended use. in the body, is selected for examination of body cavities with external exit passages, e.g. gastrointestinal tract. Insoluble particles, which are degradable in the body into smaller, water-soluble, secretible fragments can be selected, for example for parenteral administration of the particles. The macromolecular product in the particles may, for example, be enzymatically degradable by hydrolases, e.g. endohydrolases, which hydrolyze glycoside bonds in the macromolecular product.

Exempelvis väljs i enlighet med en speciellt lämplig utförings- form av uppfinningen makromolekylära produkter, vilka är ned- brytbara av a-amylas. I detta fall kan tvärbundna, olösliga makromolekylära produkter baserade på stärkelse och andra polysackarider, vilka är nedbrytbara av d-amylas, och ned- brytbara derivat därav användas. Den totala substitutions- graden för sådana stärkelsederivat väljs inte högre än att de- rivatet är nedbrytbart, dvs. medelsubstitutionsgraden är ofta mindre än 0,6 och företrädesvis mindre än 0,5 (dvs. mindre än en substituent per 2 glukosenheterl, exempelvis mindre än 0,3 eller 0,2 eller 0,1. molekylära produkter nedbrytes i kroppen, bildas mindre, vat- När partiklar bestående av sådana makro- tenlösliga fragment (innehållande den paramagnetiska metallen) och dessa fragment kan utsöndras med urinen. Partiklar base- rade på tvärbunden stärkelse, vilka är nedbrytbara av d-amylas, beskrivs t.ex. i GB-A-1 518 121. Sådana partiklar kan ges den önskade storleken och förses med metallbindande strukturer till vilka den paramagnetiska metallen är bunden och kan sedan användas för medlet enligt föreliggande uppfinning. Exempel- vis är nedbrytbara partiklar i enlighet med uppfinningen, vil- ka har en sådan storlek (t.ex. omkring 0,] - 3 pm, t.ex. 0,5 - 2 pm i Vattensvällt tillstånd) att de tas upp av det retikulo- endoteliala systemet (RES) av t.ex. levern efter parenteral administrering, av speciellt intresse, t.ex. för undersökning- ar av levern.For example, in accordance with a particularly suitable embodiment of the invention, macromolecular products are selected which are degradable by α-amylase. In this case, crosslinked, insoluble macromolecular products based on starch and other polysaccharides, which are degradable by d-amylase, and degradable derivatives thereof can be used. The total degree of substitution for such starch derivatives is not chosen higher than that the derivative is degradable, ie. the average degree of substitution is often less than 0.6 and preferably less than 0.5 (ie less than one substituent per 2 glucose units, for example less than 0.3 or 0.2 or 0.1. molecular products are degraded in the body, less is formed, When particles consisting of such macronosoluble fragments (containing the paramagnetic metal) and these fragments can be excreted in the urine, particles based on crosslinked starch, which are degradable by d-amylase, are described, for example, in GB-A Such particles can be given the desired size and provided with metal bonding structures to which the paramagnetic metal is bonded and can then be used for the agent of the present invention, for example, degradable particles in accordance with the invention, which have a such size (eg about 0,] - 3 pm, eg 0.5 - 2 pm in water-swollen state) that they are taken up by the reticuloendothelial system (RES) of eg the liver after parenteral administration, of particular interest , e.g. for liver examinations.

Partiklarna kan vara neutrala eller ha en negativ eller positiv nettoladdning i vattensuspensioner. För parenteral användning föredrages partiklar utan nettoladdning eller med en negativ nettoladdning i vattenhaltiga suspensioner. En negativ nettoladdning erhålles exempelvis genom införande av karboxylgrupper eller andra negativt laddade grupper i den makromolekylära produkten, om sådana grupper inte redan är närvarande i den makromolekylära produkten.The particles may be neutral or have a negative or positive net charge in water suspensions. For parenteral use, particles without a net charge or with a negative net charge in aqueous suspensions are preferred. A negative net charge is obtained, for example, by introducing carboxyl groups or other negatively charged groups into the macromolecular product, if such groups are not already present in the macromolecular product.

Den icke-radioaktiva, paramagnetiska metallen väljes företrädesvis från elementgruppen med atomnummer 2]-29, 42, 44 och 57-70, varvid element med atomnummer 24-29 eller 62-69 är speciellt föredragna. Exempel på lämpliga lantanider är 10 15 20 25 30 35 465 908 gadolinium, europium, dysprosium, holmium och erbium. Exem- pel på andra lämpliga element är mangan, järn, nickel, krom och koppar.The non-radioactive paramagnetic metal is preferably selected from the element group having atomic numbers 2] -29, 42, 44 and 57-70, with elements having atomic numbers 24-29 or 62-69 being especially preferred. Examples of suitable lanthanides are gadolinium, europium, dysprosium, holmium and erbium. Examples of other suitable elements are manganese, iron, nickel, chromium and copper.

Märkatomen av paramagnetisk metall är kemiskt bunden i den makromolekylära produkten. Det polymera eller polymeri- serade kolhydratet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav har (ursprungligen närvarande) metall- bindande strukturer eller har försetts med metallbindande strukturer för den metall som skall bindas. Det är välkänt att ett stort antal strukturer binder metaller av de typer som är av intresse i detta sammanhang. Sådana strukturer in- föres lätt i polymera elIer polymeriserade kolhydrat eller polymeriserade sockeralkoholer eller derivat därav, om de inte redan är närvarande i dessa makromolekyler. Exempelvis har olösliga sådana produkter använts för att extrahera tung- metalljoner från vattenlösningar eller för att binda metallis- ka radionuklider. Eftersom det är önskvärt att metallen är fast bunden till den makromolekylära produkten, kan strukturer till vilka metallen är bunden i ett komplex, användas, varvid strukturer i vilka metallen är bunden i ett kelatkomplex är föredragna. Många grupper är kända, vilka binder metalljoner i kelatkomplex,,i vilka komplex metallen kan ingå t.ex. i en- 4-, 5- eller 6-ledig ring innehållande nämnda nætall och två metallkoordinerande atomer.The label atom of paramagnetic metal is chemically bound in the macromolecular product. The polymeric or polymerized carbohydrate or the polymerized sugar alcohol or derivative thereof has (originally present) metal-binding structures or has been provided with metal-binding structures for the metal to be bonded. It is well known that a large number of structures bind metals of the types of interest in this context. Such structures are readily introduced into polymeric or polymerized carbohydrates or polymerized sugar alcohols or derivatives thereof, if they are not already present in these macromolecules. For example, insoluble such products have been used to extract heavy metal ions from aqueous solutions or to bind metallic radionuclides. Since it is desirable that the metal be firmly bonded to the macromolecular product, structures to which the metal is bonded in a complex may be used, with structures in which the metal is bonded in a chelate complex being preferred. Many groups are known which bind metal ions in chelate complexes, in which complexes the metal may be included e.g. in a 4-, 5- or 6-membered ring containing said net number and two metal coordinating atoms.

Företrädesvis innehåller kelatkomplexet åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, speciellt Sådana 5- och 6- lediga ringar innehåller metallen och två metallkoordinerande fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar. atomer skilda från varandra genom två respektive tre atomer.Preferably, the chelate complex contains at least two 5- or 6-membered rings containing the metal, especially Such 5- and 6-membered rings contain the metal and two metal coordinating four to eight 5- or 6-membered rings. atoms separated by two and three atoms, respectively.

I enlighet med en annan aspekt är företrädesvis en av de metallkoordinerande atomerna en kväveatom och den andra en kväveatom, en svavelatom eller en syreatom. Kväveatomen kan ~ exempelvis vara kväveatomen i en amino-, imino- eller nitril- 9rUPP- merkapto-, tioeter- eller tionogrupp.According to another aspect, preferably one of the metal coordinating atoms is a nitrogen atom and the other a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom. The nitrogen atom may be, for example, the nitrogen atom of an amino, imino or nitrile 9rUPP mercapto, thioether or thiono group.

Svavelatomen kan exempelvis vara svavelatomen i en = Syreatomen kan exempel- vis vara syreatomen i en keto-, karboxylat-, sulfonat-, sul- fat-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller etergrupp.The sulfur atom can be, for example, the sulfur atom in a = The oxygen atom can be, for example, the oxygen atom in a keto, carboxylate, sulfonate, sulphate, phosphonate, phosphate, nitrate, hydroxyl or ether group.

De metallkoordinerande atomerna ingår i kelatbildande 10 15 20 25 30 35 465 908 grupper, vilka företrädesvis innehåller åtminstone två sekven- ser, som kan vara lika eller olika och vilka förutom de me- tallkoordinerande atomerna innehåller 2 eller 3 kolatomer (vid 5- respektive 6-lediga ringar i kelatkomplexet), varvid even- tuellt en av kolatomerna kan vara ersatt med en syre- eller svavel- eller kväveatom. Exempelvis kan de kelatbildande grupperna ha den allmänna formeln -N-I (CHZ) n-NJm-R3 R1 Rz i vilken n är 2 eller 3, m är ett helt tal 1, 2, 3 eller hög- re,i allmänhet lägre än 1000, t.ex. lägre än 100 eller lägre än 50 såsom 1-50, eller 2-6, och R], R2 och R3, vilka kan vara lika eller olika, vardera representerar en väteatom el- ler en grupp -CH2-COOH eller -CH2-CH2-COOH. respektive karboxietylgrupperna kan vara ersatta med sulfo- metyl- respektive sulfoetyl-, fosfometyl- respektive fosfoe- Karboximetyl- tyl-, aminoetyl- respektive aminopropylgrupper eller andra ekvivalenta grupper.The metal coordinating atoms are included in chelating groups, which preferably contain at least two sequences, which may be the same or different and which, in addition to the metal coordinating atoms, contain 2 or 3 carbon atoms (at 5 and 6, respectively). vacant rings in the chelate complex), whereby possibly one of the carbon atoms may be replaced by an oxygen or sulfur or nitrogen atom. For example, the chelating groups may have the general formula -NI (CH 2) n -NJm-R 3 R 1 R 2 in which n is 2 or 3, m is an integer 1, 2, 3 or higher, generally less than 1000, for example less than 100 or less than 50 such as 1-50, or 2-6, and R 1, R 2 and R 3, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a group -CH 2 -COOH or -CH 2 -CH 2 -COOH. or the carboxyethyl groups may be replaced by sulphomethyl and sulfoethyl, phosphomethyl and phospho- Carboxymethylethyl, aminoethyl and aminopropyl groups or other equivalent groups.

De kelatbildande grupperna kan bindas kovalent till hydroxylgrupper i det polymera eller polymeriserade kolhydra- tet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav genom i och för sig kända metoder. Exempelvis när man använder en aminopolykarboxylsyra, såsom etylendiamintetra- ättiksyra (EDTA1, dietylentriaminpentaättiksyra (DTPA) eller trietylentetraaminhexaättiksyra (TTHA) eller N-hydroxietyl- etylendiamintriättiksyra (HEDTA), för att införa kelatbildan- de grupper kan en karboxylgrupp i nämnda syror användas för att åstadkoma en esterbindning till den makromolekylära pro- duktens grundmolekyl genom reaktion i närvaro av en karbodi- imid eller ett annat kopplingsmedel. En anhydrid eller syra- halid av sådana polykarboxylsyror kan även användas. En amino- polykarboxylsyra innehållande en primär eller sekundär amino- grupp kan reageras med en makromolekylär substans innehållande karboxylgrupper till bildning av en amidbindning med använd- ning av konventionella metoder för att åstadkomma sådana bind- ningar. 10 15 20 25 30 35 10 465 908 Reaktiva grupper kan även införas i den makromolekylära produktens grundmolekyl, t.ex. en polysackarid, på i och för sig känt sätt och sedan reageras med tiol- eller aminogrupper eller andra nukleofila delar i den substans som användes för att införa kelatbildande grupper. Exempel på sådana grupper är aldehyd- och ketogrupper, halogenacetyl-, azid-, isocyanat-, isotiocyanat-, s-triazinyl- och divinylsulfongrupper, kolsyra- estergrupper, imidokolsyraestergrupper (bildade genom brom- cyanaktivering), oxirangrupper och grupper som lätt kan om- vandlas till oxiranderivat och reaktiva disulfider. Å andra sidan möjliggör aktivering av hydroxylgrupper i den makromole- kylära produktens grundmolekyl med en bas en reaktion med elektrofila delar i den substans som används för att införa kelatbildande grupper.The chelating groups can be covalently bonded to hydroxyl groups in the polymeric or polymerized carbohydrate or polymerized sugar alcohol or derivative thereof by methods known per se. For example, when using an aminopolycarboxylic acid, such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA1, diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) or triethylenetetramaminehexaacetic acid (TTHA) or N-hydroxyethylethylenediaminetriacetic acid (HEDTA) groups, for example, an ester bond to the base molecule of the macromolecular product by reaction in the presence of a carbodiimide or other coupling agent.An anhydride or acid halide of such polycarboxylic acids may also be used.An amino polycarboxylic acid containing a primary or secondary amino group may be reacted with a macromolecular substance containing carboxyl groups to form an amide bond using conventional methods to effect such bonds, reactive groups may also be introduced into the parent molecule of the macromolecular product, e.g. a polysaccharide, in a manner known per se and then react with thiol or amino groups or other nucleophilic moieties in the substance used to introduce chelating groups. Examples of such groups are aldehyde and keto groups, haloacetyl, azide, isocyanate, isothiocyanate, s-triazinyl and divinylsulfone groups, carbonic acid ester groups, imidocolic acid ester groups (formed by bromocyanate activation) and oxirane groups converted to oxirane derivatives and reactive disulfides. On the other hand, activation of hydroxyl groups in the base molecule of the macromolecular product enables a reaction with electrophilic moieties in the substance used to introduce chelating groups.

Den fullständiga kelatbildande gruppen kan bindas direkt till den makromolekylära produktens grundmolekyl eller kan byggas upp successivt genom att binda ett utgångsmaterial för nämnda grupp till nämnda grundmolekyl och sedan modifiera nämnda utgângsmaterial kemiskt. Exempelvis,kan.en förening med den allmänna formeln H2N-[(CH2)n-NH]m-H, i vilken m och n definieras som ovan, först bindas till nämnda grundmolekyl genom i och för sig kända metoder, varefter aminogrupperna kanrkarboximetyleras eller karboxietyleras i önskad utsträck- ning.The complete chelating group can be bonded directly to the parent molecule of the macromolecular product or can be built up successively by bonding a starting material for said group to said parent molecule and then chemically modifying said starting material. For example, a compound of the general formula H 2 N - [(CH 2) n -NH] mH, in which m and n are defined as above, may first be attached to said parent molecule by methods known per se, after which the amino groups can be carboxymethylated or carboxyethylated in desired extent.

Om så önskas kan en bryggbildande grupp införas mellan de kelatbildande grupperna och den makromolekylära produktens grundmolekyl på i och för sig känt sätt.If desired, a bridging group can be introduced between the chelating groups and the base molecule of the macromolecular product in a manner known per se.

Den paramagnetiska metallen kan införas i den makromole- kylära produkten genom att reagera den makromolekylära mellan- produkt som innehåller kelatbildande grupper med ett överskott av ett vattenlösligt salt av den paramagnetiska metallen i vattenhaltig lösning vid lämpligt pH-värde, vanligen 2-7, 5-6.The paramagnetic metal can be introduced into the macromolecular product by reacting the macromolecular intermediate containing chelating groups with an excess of a water-soluble salt of the paramagnetic metal in aqueous solution at the appropriate pH, usually 2-7, 5- 6.

Såsom nämnts ovan kan partiklarna i vattensuspension ha t.ex. en laddning, vilken har en fysiologiskt godtagbar motjon.As mentioned above, the particles in aqueous suspension may have e.g. a charge which has a physiologically acceptable motion.

Exempel på lämpliga katjoner i detta sammanhang är natrium- och kaliumjonerna och katjonerna av icke-toxiska aminer såsom tris(hydroximetyl)aminometan, etanolamin, dietanolamin och 10 15 20 25 30 35 11 465 908 N-metylglukamin. Exempel på användbara anjoner är klorid- jonen och anjonen av icke-toxiska organiska syror.Examples of suitable cations in this context are the sodium and potassium ions and the cations of non-toxic amines such as tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, diethanolamine and N-methylglucamine. Examples of useful anions are the chloride ion and the anion of non-toxic organic acids.

Diagnosticeringsmedlet enligt uppfinningen kan exempel- vis vara i form av en suspension av partiklarna av den fysio- logiskt tolererbara, vattenolösliga, hydroxylgrupphaltiga, makromolekylära produkten i ett vattenhaltigt medium eller vara i torr form, t.ex. i form av ett pulver eller tabletter att användas för framställning av en suspension strax före administreringen. Medlet kan även vara inneslutet i kapslar eller föreligga i form av överdragna tabletter att administre- ras oralt, i vilket fall överdraget i tabletten eller kapseln löses i mag-tarm-kanalen för frisättning av diagnosticerings- medlet. tarm-kanalen, kan även användas för oral administrering.The diagnostic agent according to the invention may, for example, be in the form of a suspension of the particles of the physiologically tolerable, water-insoluble, hydroxyl group-containing, macromolecular product in an aqueous medium or be in dry form, e.g. in the form of a powder or tablets to be used for the preparation of a suspension just before administration. The agent may also be enclosed in capsules or in the form of coated tablets to be administered orally, in which case the coating in the tablet or capsule is dissolved in the gastrointestinal tract for release of the diagnostic agent. intestinal tract, can also be used for oral administration.

Ej överdragna tabletter, vilka sönderdelas i mag- För parenteral administrering användes en suspension i ett sterilt fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en isoto- nisk vattenhaltig lösning. För oral eller rektal administre- ring användes en suspension i ett fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en vattenhaltig suspension, eventuellt innehål- lande viskositetsökande substanser. De vattenhaltiga suspen- sionerna kan justeras till det önskade pH-värdet med hjälp av en fysiologiskt godtagbar buffert. Även andra tillsatser, vilka sedvanligen användes inom den farmaceutiska industrin, kan tillsättas vid de olika for- muleringarna; exempelvis kan arommedel och färgämnen inför- livas i kompositioner för oral användning.Uncoated tablets which are disintegrated in the stomach For parenteral administration a suspension in a sterile physiologically acceptable medium is used, e.g. an isotonic aqueous solution. For oral or rectal administration, a suspension in a physiologically acceptable medium is used, e.g. an aqueous suspension, optionally containing viscosity-increasing substances. The aqueous suspensions can be adjusted to the desired pH using a physiologically acceptable buffer. Other additives commonly used in the pharmaceutical industry may also be added to the various formulations; for example, flavoring agents and coloring agents may be incorporated into compositions for oral use.

Koncentrationen av den paramagnetiska metallen i diagnos- ticeringsmedlet blir beroende av administreringsformen och de I allmän- 6 till 10 mmol av den paramagnetiska metallen per kg kroppsvikt, före- trädesvis omkring 1o'3 till 1o'1 mmol/kg. Metallhalten 1 den makromolekylära produkten är i allmänhet 0,001 - 30 vikt-%, speciella organ eller vävnader som skall studeras. het kommer de totala doserna att ligga i omrâdet 10- företrädesvis mer än 0,01 vikt-%, t.ex. mer än 0,1 vikt-% och exempelvis mindre än 20 vikt-% eller mindre än 10 vikt-% räknat på den makromolekylära produktens totala vikt i form av torr substans. 10 15 20 25 30 12 465 908 Den makromolekylära produktens koncentration i en sus- pension att användas i NMR- eller ultraljuddiagnos är vanli- gen större än 0,01 vikt-%, exempelvis större än 0,1 vikt-%, t.ex. större än 1 vikt-% och mindre än 35 vikt-%, exempelvis mindre än 25 vikt-%, t.ex. mindre än 15 vikt-% beräknat på suspensionens totala vikt. Exempelvis ligger koncentratio- nen i omrâdet 0,1 - 10 vikt-% beräknat på suspensionens tota- la vikt. (Den makromolekylära produktens vikt är räknad som torr substans.) Diagnosticeringsmedlet i enlighet med uppfinningen kan användas i NMR-avbildning på grund av att den makromolekylära produkten minskar relaxationstiderna. Det kan även användas ' i NMR-undersökningar på grund av nämnda produkts effekt pâ de kemiska skiften eller det kan användas i ultraljudundersök- ningar beroende på inverkan på ljudhastigheten.The concentration of the paramagnetic metal in the diagnostic agent will depend on the form of administration and the general 6 to 10 mmol of the paramagnetic metal per kg of body weight, preferably about 1o'3 to 1o'1 mmol / kg. The metal content of the macromolecular product is generally 0.001 to 30% by weight, of particular organs or tissues to be studied. the total doses will be in the range 10 - preferably more than 0.01% by weight, e.g. more than 0.1% by weight and, for example, less than 20% by weight or less than 10% by weight, based on the total weight of the macromolecular product in the form of dry matter. 10 15 20 25 30 12 465 908 The concentration of the macromolecular product in a suspension to be used in NMR or ultrasound diagnosis is usually greater than 0.01% by weight, for example greater than 0.1% by weight, e.g. . greater than 1% by weight and less than 35% by weight, for example less than 25% by weight, e.g. less than 15% by weight based on the total weight of the suspension. For example, the concentration is in the range 0.1 - 10% by weight calculated on the total weight of the suspension. (The weight of the macromolecular product is calculated as dry matter.) The diagnostic agent according to the invention can be used in NMR imaging because the macromolecular product reduces the relaxation times. It can also be used in NMR examinations due to the effect of said product on the chemical shifts or it can be used in ultrasound examinations depending on the effect on the speed of sound.

E Uppfinningen avser även en diagnosticeringsmetod vilken omfattar administrering av en verksam.mängd av ett diagnosti- ceringsmedel enligt uppfinningen till ett djur (inkl. männi- skor) och undersökning av djurkroppen med användning av NMR- eller ultraljudteknik..The invention also relates to a diagnostic method which comprises administering an effective amount of a diagnostic agent according to the invention to an animal (incl. Humans) and examining the animal body using NMR or ultrasound technology.

Uppfinningen kommer nu att'belysas ytterligare med hjälp av ett.antal utföringsexempel.The invention will now be further elucidated by means of a number of embodiments.

Följande förkortningar används i exemplen: DMF = dimetylformamid DMSO = dimetylsulfoxid DTPA = dietylentriaminpentaättiksyra EDTA = etylendiamintetraättiksyra TTHA = trietylentetraminhexaättiksyra SRRE = specifik relaxationshastighetsökning (specific relaxation rate enhancementl' Wr = "water regain" (se definition i exempel 1) D = diameter i vattensvällt tillstånd Dav = medeldiameter i vattensvällt tillstånd TI/2 = halveringstid vid a-amylasnedbrytning (se exempel 1) spinn-gitter-relaxationstid 10 15 20 25 30 131' 465 908 Éxempel 1 Stärkelsepartiklar i form av gelpärlor med olika medel- diametrar, halveringstider (T1/2) i 240 IU/l a-amylas vid pH 7,0 och 37°C och "water regain", Wr, framställdes genom tvärbindning av hydrolyserad potatisstärkelse med epiklor- hydrin med användning av den metod som beskrivits i brittiska patentskriften 1 251 433 och amerikanska patentskriften 4 126 669. patentskrifter.The following abbreviations are used in the examples: DMF = dimethylformamide DMSO = dimethylsulfoxide DTPA = diethylenetriaminepentaacetic acid EDTA = ethylenediaminetetraacetic acid TTHA = triethylenetetraminehexaacetic acid SRRE = specific relaxation rate enhancement in water. Dav = average diameter in water-swollen state TI / 2 = half-life in α-amylase degradation (see example 1) spin-lattice relaxation time 10 15 20 25 30 131 '465 908 Example 1 Starch particles in the form of gel beads with different mean diameters, half-lives (T1 / 2) in 240 IU / l α-amylase at pH 7.0 and 37 ° C and "water regain", Wr, was prepared by crosslinking hydrolyzed potato starch with epichlorohydrin using the method described in British Patent Specification 1,251 433 and U.S. Patent 4,126,669.

Produkterna analyserades såsom beskrivits i dessa I följande exempel användes partiklar med följande karakteristika: Partiklar Medeldiameter Halveringstid "Water regain" i vattensvällt TI/2 min Wr tillstånd Um ' A 50 SD 10 31 4,7 B 1,5 SD 0,4 20 12,5 C 102 SD 30 55 4,7 Wr definieras såsom den vikt av vatten (g) som tas upp Den procentuella mängden vatten r Wr+1 av ett g torra partiklar. inuti den svällda partikeln är 100 - Exempel 2 1,5 g av bisanhydriden av dietylentriaminpentaättiksyra (framställd från DTPA i enlighet med den metod som beskrivits i J. Pharm. Sci. 64 (1975) 704 av W.C. Eckelman gt al.) sat- tes till en suspension av 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) i 60 ml torr dimetylsulfoxid (DMSO) vid rumstemperatur. 100 ml destillerat vatten tillsattes medan suspensionen kyldes med Suspensionen rördes om vid rumstemperatur i 24 tim.The products were analyzed as described in these In the following examples, particles with the following characteristics were used: Particles Average diameter Half-life "Water regain" in water-swollen TI / 2 min Wr condition Um 'A 50 SD 10 31 4.7 B 1.5 SD 0.4 20 12 .5 C 102 SD 30 55 4.7 Wr is defined as the weight of water (g) taken up The percentage of water r Wr + 1 of a g dry particles. inside the swollen particle is 100 - Example 2 1.5 g of the bisanhydride of diethylenetriaminepentaacetic acid (prepared from DTPA according to the method described in J. Pharm. Sci. 64 (1975) 704 by WC Eckelman gt al.) was added. to a suspension of 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type A) in 60 ml of dry dimethyl sulfoxide (DMSO) at room temperature. 100 ml of distilled water was added while the suspension was cooled with The suspension was stirred at room temperature for 24 hours.

Suspensionen rördes vid rumstemperatur i 1 Partik- ett isvattenbad. tim och partiklarna isolerades genom centrifugering. larna tvättades 6 gånger med omväxlande âtersuspension i destil- lerat vatten och centrifugering. Partiklarna suspenderades i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,2 och en lösning av 0,92 g FeCl2-4H2O i 10 ml destillerat vatten tillsattes under omrörning. pH-värdet justerades till 5,1 UI 10 15 20 25 30 35 14 465 908 och suspensionen rördes om i 2 tim.The suspension was stirred at room temperature in 1 particle of an ice-water bath. hour and the particles were isolated by centrifugation. The cells were washed 6 times with alternating resuspension in distilled water and centrifugation. The particles were suspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.2 and a solution of 0.92 g of FeCl 2 -4H 2 O in 10 ml of distilled water was added with stirring. The pH was adjusted to 5.1 UI 10 15 20 25 30 35 14 465 908 and the suspension was stirred for 2 hours.

Partiklarna isolerades genom centrifugering, tvättades med destillerat vatten, dialyserades med 0,9 % (w/v) NaCl till dess lösningarna blev fria från paramagnetiska förening- ar (omkring 5 dagar), tvättades med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50°C. 0,9 g mörkgula partiklar innehållande 5,6 % (w/w) Fe erhölls. Wr 21,1.The particles were isolated by centrifugation, washed with distilled water, dialyzed with 0.9% (w / v) NaCl until the solutions became free of paramagnetic compounds (about 5 days), washed with distilled water and dried in vacuo at 50 ° C. . 0.9 g of dark yellow particles containing 5.6% (w / w) Fe were obtained. Wr 21,1.

(TI/2) 60 min.(TI / 2) 60 min.

Specifik relaxationshastighetsökrling (SRRE) mättes i en BMR- proton-spinn-analysator (RADX CORP. Houston, Texas, USA) vid vatten 1 = 2,13 (v=v) vid 37°c. SRRE 0,22 Diameter (D) 30-100 pm (vattensvällda partiklar, Halveringstid i amylaslösning 240 IU/l 10 MHz i glycerol : s_1 mM_1. 90 % inom det givna området).Specific relaxation rate curvature (SRRE) was measured in a BMR proton spin analyzer (RADX CORP. Houston, Texas, USA) at water 1 = 2.13 (v = v) at 37 ° C. SRRE 0.22 Diameter (D) 30-100 μm (water-swollen particles, Half-life in amylase solution 240 IU / l 10 MHz in glycerol: s_1 mM_1. 90% within the given range).

Exempel 3 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten. pH-värdet justerades till 6,1 och en lösning av 1,15 g CuSO4-5H2O i 10 ml destillerat vatten tillsattes under omrörning, pH-värdet justerades till 5,2 och suspensionen rördes om i 1 tim. Partiklarna renades och iso- 1,2 g blågröna partik- lar innehållande 8,1 % (w/w) Cu erhölls. Wr 7,9. TI/2 > 24 SRRE 0,12 s-1 1 D 25-70 um (90 % inom det angivna mM_ . området). lerades såsom beskrivits i exempel 2. tim. Éxempel 4 DTPA bands till 0,30 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) såsom beskrivits i exempel 2 med användning av 0,50 g bisanhydrid av DTPA. tillerat vatten, pH-värdet justerades till 5,8 och en lösning f av 0,20 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes pH-värdet justerades till 5,8 och suspensio- Partiklarna suspenderades i 30 ml des- '41 under omrörning. nen rördes om i 1 tim. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 0,25 g vita partiklar innehål- lande 1,5 % (w/w) Gd erhölls. Partiklarna sväller i vatten.Example 3 DTPA was bound to 2.0 g of starch beads (Example 1, type A) as described in Example 2. The particles were suspended in 50 ml of distilled water. The pH was adjusted to 6.1 and a solution of 1.15 g of CuSO 4 -5H 2 O in 10 ml of distilled water was added with stirring, the pH was adjusted to 5.2 and the suspension was stirred for 1 hour. The particles were purified and iso- 1.2 g of blue-green particles containing 8.1% (w / w) Cu were obtained. Wr 7,9. TI / 2> 24 SRRE 0.12 s-1 1 D 25-70 μm (90% within the specified mM_. Range). clay as described in Example 2 hr. Example 4 DTPA was bound to 0.30 g of starch gel beads (Example 1, type A) as described in Example 2 using 0.50 g of bisanhydride of DTPA. added water, the pH was adjusted to 5.8 and a solution f of 0.20 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.8 and the particles were suspended in 30 ml of stirring. The mixture was stirred for 1 hour. The particles were purified and isolated as described in Example 2. 0.25 g of white particles containing 1.5% (w / w) Gd were obtained. The particles swell in water.

TI/2 1 tim. När 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml gly- cerol : vatten 1 : 2,13 (v:v),.minskades spinn-gitter-relaxa- 10 15 20 25 30 35 15 465 908 tianstiaan (TI) från 1926 ms till 443 ms (37°c, 10 MHz).TI / 2 1 tim. When 30 mg of the particles were suspended in 5 ml of glycerol: water 1: 2.13 (v: v), the spin-lattice relaxation was reduced from 465,908 thianstian (TI) from 1926 ms to 443 ms (37 ° C, 10 MHz).

Dav 50 um. gxempel 5 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,2 och en lösning av 1,77 g ErCl3 (innehållande 40 % vatten) i 10 ml destillerat vatten tillsattes under omrörning, pH-vär- det justerades till 5,1 och suspensionen rördes om i 30 min.Dav 50 um. Example 5 DTPA was bound to 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type A) as described in Example 2. The particles were suspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.2 and a solution of 1.77 g of ErCl (containing 40% water) in 10 ml of distilled water was added with stirring, the pH was adjusted to 5.1 and the suspension was stirred for 30 minutes.

Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 1,77 g vita partiklar innehållande 8,5 % (w/w) Er erhölls. wr 9,6. TI/2 6 tim. SRRE 0,11 s'1 '1 D 30-loo Um (90 % IHM . inom det angivna området).The particles were purified and isolated as described in Example 2. 1.77 g of white particles containing 8.5% (w / w) Er were obtained. wr 9.6. TI / 2 6 tim. SRRE 0.11 s'1 '1 D 30-loo Um (90% IHM. Within the specified range).

Exempel 6 1,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) svälldes i 15 ml destillerat vatten, 1,0 ml epiklorhydrin och 3,5 ml 2M NaOH tillsattes så småningom under 2 tim medan suspensionen 6 mg natriumborhydrid tillsattes Partik- skakades vid rumstemperatur. och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstemperatur. larna tillvaratogs på ett filter, tvättades på filtret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 25 ml destillerat vatten. 2,4 g 1,6-diaminohexan tillsattes och suspensionen skakades i 22 tim vid rumstemperatur. togs på ett filter och tvättades på filtret med destillerat Partiklarna tillvara- vatten.Example 6 1.0 g of starch gel beads (Example 1, type A) was swollen in 15 ml of distilled water, 1.0 ml of epichlorohydrin and 3.5 ml of 2M NaOH were gradually added over 2 hours while the suspension of 6 mg of sodium borohydride was added Particulate at room temperature . and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. The filters were collected on a filter, washed on the filter with distilled water and resuspended in 25 ml of distilled water. 2.4 g of 1,6-diaminohexane were added and the suspension was shaken for 22 hours at room temperature. was taken on a filter and washed on the filter with distilled particles.

Partiklarna återsuspenderades i 30 ml destillerat vatten. 4,8 g av bisanhydriden av DTPA-tillsattes och suspensionen skakades i J7 tim vid'rumstemperatur. .pH-värdet justerades till JO, partiklarna tillvaratogs på ett filter, tvättades grundligt med destillerat vatten och återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. pHfvärdet justerades till 6,0, en lös- ning av 0,5 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 5,1. Suspensionen skakades i 30 min, partiklarna tillvaratogs på ett filter, tvättades grundligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid so°c. 0,8 g vita partiklar innehållande 3,2 % (w¿w1 Ga er- 10 15 20 25 30 35 16 465 908 hölls. 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml glycerol : vatten 1 : 2,13 (vzv), reducerades TI från 1926 ms till 450 ms.The particles were resuspended in 30 ml of distilled water. 4.8 g of the bisanhydride of DTPA were added and the suspension was shaken for 7 hours at room temperature. The pH value was adjusted to 10 ° C, the particles were collected on a filter, washed thoroughly with distilled water and resuspended in 50 ml of distilled water. The pH was adjusted to 6.0, a solution of 0.5 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added and the pH was adjusted to 5.1. The suspension was shaken for 30 minutes, the particles were collected on a filter, washed thoroughly with distilled water and dried in vacuo at 50 ° C. 0.8 g of white particles containing 3.2% (w / g1) were obtained. 30 mg of the particles were suspended in 5 ml of glycerol: water 1: 2.13 (vzv), reduced TI from 1926 ms to 450 ms.

Dav 50 um.Dav 50 um.

Partiklarna sväller i vatten. TI/2 > 24 tim. När 952111231 _? En lösning av 1,83 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml < torr aceton sattes till en suspension av 1,5 g stärkelsegel- pärlor (exempel 1, typ A) i 20 ml torr aceton. Suspensionen skakades i 20 min vid rumstemperatur och lösningsmedlet av- lägsnades efter centrifugering. Partiklarna tvättades med aceton, återsuspenderades i 50 ml aceton och 3,9 g 1,6-di- aminohexan tillsattes. Suspensionen skakades i 18 tim vid rumstemperatur, lösningsmedlet avlägsnades efter centrifuge- ring och partiklarna tvättades med aceton.The particles swell in water. TI / 2> 24 tim. When 952111231 _? A solution of 1.83 g of 1,1'-carbonyldiimidazole in 15 ml of dry acetone was added to a suspension of 1.5 g of starch gel beads (Example 1, type A) in 20 ml of dry acetone. The suspension was shaken for 20 minutes at room temperature and the solvent was removed after centrifugation. The particles were washed with acetone, resuspended in 50 ml of acetone and 3.9 g of 1,6-diaminohexane were added. The suspension was shaken for 18 hours at room temperature, the solvent was removed after centrifugation and the particles were washed with acetone.

Partiklarna återsuspenderades i torr dimetylformamid (DMF), 4,0 g av bisanhydriden av DTPA tillsattes och blandning- 100 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 10 och suspen- en skakades i 24 tim vid rumstemperatur. sionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och par- Partik- larna återsuspenderades i 30 ml destillerat vatten, pH-värdet tiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. justerades till 6,0 och en lösning av 1,0 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,8 och suspensionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur följt av centrifugering. Den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten.The particles were resuspended in dry dimethylformamide (DMF), 4.0 g of the bisanhydride of DTPA was added and mixture- 100 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 10 and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. the sion was stirred for 30 min at room temperature. The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were resuspended in 30 ml of distilled water, the pH of the particles was washed thoroughly with distilled water. was adjusted to 6.0 and a solution of 1.0 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 mL of distilled water was added. The pH was adjusted to 5.8 and the suspension was stirred for 30 minutes at room temperature followed by centrifugation. The supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water.

Partiklarna torkades i vakuum vid 5000. innehållande 17,9 % (w/W) Gd erhölls.The particles were dried in vacuo at 5000. containing 17.9% (w / W) Gd was obtained.

Tl/z > 24 tim. 1,2 g vita partiklar Partiklarna.sväller i vatten. När 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml glycerol : vatten 1 : 2,13 (vzv), minskades TI från 1926 ms till 380 ms. Dav 45 pm.Tl / z> 24 tim. 1.2 g white particles The particles swell in water. When 30 mg of the particles were suspended in 5 ml of glycerol: water 1: 2.13 (vzv), the TI was reduced from 1926 ms to 380 ms. Dav 45 pm.

Exempel 8 2,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) suspendera- des i 25 ml torr aceton. 2,0 ml trietylamin tillsattes och suspensionen kyldes till 0°C. sulfonylklorid i 6 ml torr aceton, kyld till 00C, tillsattes En lösning av 2,5 g p-toluen- 10 15 20 25 30 35 ll 465 908 till den omrörda suspensionen. Suspensionen rördes om i 1 tim vid o°c Och 1 23 tim vid 5°c. des, den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvät- Suspensionen centrifugera- tades med kall aceton.Example 8 2.5 g of starch beads (Example 1, type A) were suspended in 25 ml of dry acetone. 2.0 ml of triethylamine was added and the suspension was cooled to 0 ° C. sulfonyl chloride in 6 ml of dry acetone, cooled to 0 DEG C., A solution of 2.5 g of p-toluene to 465,908 was added to the stirred suspension. The suspension was stirred for 1 hour at 0 ° C and 1 23 hours at 5 ° c. The supernatant was removed and the particles were washed. The suspension was centrifuged with cold acetone.

Partiklarna återsuspenderades i 30 ml torr metanol. 100 ml av en 5,3 M lösning av ammoniak i metanol tillsattes och suspensionen rördes om i 20 tim vid rumstemperatur. Sus- pensionen centrifugerades, den överstâende vätskan avlägsna- des och partiklarna tvättades med metanol. Partiklarna åter- suspenderades i 100 ml torr DMF. 4,9 g bisanhydrid av DTPA tillsattes, suspensionen behandlades såsom i exempel 7 och de erhållna DTPA-partiklarna återsuspenderades i 100 ml destille- rat vatten, pH-värdet justerades 6,] och en lösning av 1,5 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,0 och suspensionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur följt av centrifugering. Den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. Partiklarna torkades i vakuum vid 50°C. 2,1 g vita partiklar innehållande 19,] % (w/w) Gd erhölls. > 24 tim. När 30 mg av : 2,13 Dav 45 pm.The particles were resuspended in 30 ml of dry methanol. 100 ml of a 5.3 M solution of ammonia in methanol was added and the suspension was stirred for 20 hours at room temperature. The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed with methanol. The particles were resuspended in 100 ml of dry DMF. 4.9 g of bisanhydride of DTPA were added, the suspension was treated as in Example 7 and the obtained DTPA particles were resuspended in 100 ml of distilled water, the pH was adjusted 6,] and a solution of 1.5 g of GdCl 3 -6H ml of distilled water was added. The pH was adjusted to 5.0 and the suspension was stirred for 30 minutes at room temperature followed by centrifugation. The supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water. The particles were dried in vacuo at 50 ° C. 2.1 g of white particles containing 19.1% (w / w) Gd were obtained. > 24 tim. When 30 mg of: 2.13 Dav 45 pm.

Partiklarna sväller i vatten. TI partiklarna srmendaæfies i 5 ml glycerol : vatten 1 TI från 1926 ms till 455 ms. (vzv), minskades Exempel 9 2,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) suspenderades i 25 ml torr aceton, 2,0 ml trietylamin tillsattes och suspen- sionen kyldes till OOC. klorid i 6 ml torr aceton, kyld till OOC, tillsattes till den En lösning av 2,5 g p-toluensulfonyl- omrörda suspensionen. Suspensionen rördes i 1 tim vid OOC och sedan i 23 tim vid 5°C. Suspensionen centrifugerades, den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med kall aceton.The particles swell in water. The TI particles are mixed in 5 ml of glycerol: water 1 TI from 1926 ms to 455 ms. (vzv), Example 9 2.5 g of starch gel beads (Example 1, type A) were reduced in 25 ml of dry acetone, 2.0 ml of triethylamine were added and the suspension was cooled to 0 ° C. chloride in 6 ml of dry acetone, cooled to 0 DEG C., was added to it. A solution of 2.5 g of p-toluenesulfonyl-stirred suspension. The suspension was stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 23 hours at 5 ° C. The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed with cold acetone.

Partiklarna återsuspenderades i 80 ml torr aceton, 5,3 g 1,6-diaminohexan tillsattes och suspensionen rördes om i 20 tim vid rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med torr aceton och behandlades med DTPA såsom i exempel 8. pH- värdet för DTPA-partikelsuspensionen justerades till 5,7 och 10 15 20 25 30 35 18 465 908 en lösning av 0,87 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. behandlades och partiklarna isolerades som i exempel 8. g vita partiklar innehållande 10,7 % (w/w) Gd erhölls. pH-värdet justerades till 5,1 och suspensionen 2,0 Par- tiklarna sväller i vatten. TI/2 > 24 tim. När 30 mg av par- 2,13 1,5 pm. tiklarna suspenderades i 5 ml glycerol : vatten 1 : (vzv) , reducerades TI från 1926 ms till 479 ms. Dav Exempel 10 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,1 20 i 10 ml destillerat vat- pH-värdet justerades till 5,0 och suspensio- och en lösning av 1,23 g CrCl3-6H ten tillsattes. nen rördes om i 35 min. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. hållande 4,0 % (w/w) Cr erhölls. sRRE 0,91 S4 mmq. D 1,23 g violetta partiklar inne- Wr 4,7. Ti/2 > 24 tim. av 1,2 pm. äxempel 11 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,2 och en lösning av 0,91 g MnCl2-4H2O i 10 ml destillerat vat- ten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,2 och suspensio- nen rördes om i 40 min. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 0,91 g vita partiklar innehål- lande 5,9 % (w/w) Mn erhölls. Wr 10. TI/2 > 24 tim. SRRE 2,95 s* mfl. nav 1,4 um. ' Exempel 12 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) som beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspenderades i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,3 och en lösning av 1,25 g FeCl3-6H2O i 10 ml destillerat vat- ten tillsattes. sionen rördes om i 1 tim. pH-värdet justerades till 5,1 och suspen- Partiklarna renades och isolera- des såsom beskrivits i exempel 2. 1,25 g mörkgula partiklar I: 1, 10 15 20 25 30 35 19 465 908 innehållande 7,8 > 24 tim. 1 -1 SRRE 9,52 s' mm (W/w) Fe erhölls. Wr 23,2. T Dav 1,9 um. 1/2 Exempel 'l 3 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,1 och en lösning av 1,72 g GdCl3-6H2O i 10 ml destillerat vat- ten tillsattes under omrörning, pH-värdet justerades till 5,2 och suspensionen rördes om i 50 min. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 1. 1,72 g vita partik- lar innehållande 12,2 % (w/W) Gd erhölls. Wr 7,4. TI/2 > 24 tim. SRRE 6,4 s'1 mM'1. nav 1,3 Um. äxempel 14 2,6 g trietylentetraminhexaättiksyra (TTHA) och 100 mg 4-dimetylaminopyridin sattes till en suspension av 2,0 g stär- kelsegelpärlor (exempel 1, typ B) i 175 ml torr DMSO. 5,0 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid tillsattes och sus- pensionen rördes om i 22 tim vid rumstemperatur. Den omrörda reaktionsblandningen kyldes i ett isbad, 100 ml destillerat vatten tillsattes så småningom, isbadet avlägsnades, bland- ningen rördes om i 30 min och pH-värdet justerades till 6,5.The particles were resuspended in 80 ml of dry acetone, 5.3 g of 1,6-diaminohexane were added and the suspension was stirred for 20 hours at room temperature. The suspension was centrifuged, the supernatant removed and the particles washed with dry acetone and treated with DTPA as in Example 8. The pH of the DTPA particle suspension was adjusted to 5.7 and a solution of 0.87 g GdCl 3 -6H 2 O in 20 mL of distilled water was added. were treated and the particles were isolated as in Example 8. g of white particles containing 10.7% (w / w) Gd were obtained. The pH was adjusted to 5.1 and the suspension 2.0 The particles swell in water. TI / 2> 24 tim. When 30 mg of par- 2.13 1.5 μm. the particles were suspended in 5 ml of glycerol: water 1: (vzv), the TI was reduced from 1926 ms to 479 ms. Dav Example 10 DTPA was bound to 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type B) as described in Example 2. The particles were suspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.1 in 10 ml of distilled water pH. The value was adjusted to 5.0 and suspension and a solution of 1.23 g of CrCl 3 -6H were added. The mixture was stirred for 35 minutes. The particles were purified and isolated as described in Example 2. Containing 4.0% (w / w) Cr was obtained. sRRE 0.91 S4 mmq. D 1.23 g of violet particles contained in Wr 4.7. Ti / 2> 24 tim. of 1.2 pm. Example 11 DTPA was bound to 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type B) as described in Example 2. The particles were suspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.2 and a solution of 0.91 g of MnCl -4H 2 O in 10 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.2 and the suspension was stirred for 40 minutes. The particles were purified and isolated as described in Example 2. 0.91 g of white particles containing 5.9% (w / w) Mn were obtained. Wr 10. TI / 2> 24 tim. SRRE 2.95 s * mfl. nav 1.4 um. Example 12 DTPA was bound to 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type B) as described in Example 2. The particles were suspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.3 and a solution of 1.25 g of FeCl 6H 2 O in 10 ml of distilled water was added. the sion was stirred for 1 hour. The pH was adjusted to 5.1 and the particles were purified and isolated as described in Example 2. 1.25 g of dark yellow particles I: 1, 10 15 20 25 30 35 19 465 908 containing 7.8> 24 hours. 1 -1 SRRE 9.52 s' mm (W / w) Fe obtained. Wr 23,2. T Dav 1.9 um. 1/2 Example 13 DTPA was bound to 2.0 g of starch beads (Example 1, type B) as described in Example 2. The particles were suspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.1 and a solution of 1.72 g of GdCl 3 -6H 2 O in 10 ml of distilled water were added with stirring, the pH was adjusted to 5.2 and the suspension was stirred for 50 minutes. The particles were purified and isolated as described in Example 1. 1.72 g of white particles containing 12.2% (w / W) Gd were obtained. Wr 7,4. TI / 2> 24 tim. SRRE 6.4 s'1 mM'1. nav 1.3 Um. Example 14 2.6 g of triethylenetetramine hexaacetic acid (TTHA) and 100 mg of 4-dimethylaminopyridine were added to a suspension of 2.0 g of starch beads (Example 1, type B) in 175 ml of dry DMSO. 5.0 g of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide was added and the suspension was stirred for 22 hours at room temperature. The stirred reaction mixture was cooled in an ice bath, 100 ml of distilled water was gradually added, the ice bath was removed, the mixture was stirred for 30 minutes and the pH was adjusted to 6.5.

En lösning av 2,15 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,7 och suspensionen rördes om i 30 min. Partiklarna renades och isolerades så- som beskrivits i exempel 2. 1,4 g vita partiklar innehållan- de 4,2 % (W/W) Gd erhölls. Wr 4,3. Tl/2 > 24 tim. SRRE 3,4 -1 -1 S mM . Dav 1,1 pm.A solution of 2.15 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.7 and the suspension was stirred for 30 minutes. The particles were purified and isolated as described in Example 2. 1.4 g of white particles containing 4.2% (W / W) Gd were obtained. Wr 4.3. Tl / 2> 24 tim. SRRE 3.4 -1 -1 S mM. Dav 1.1 pm.

Exempel 15 TTHA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 14. pH-värdet justerades till 6,5 och en lösning av 1,4 g MnCl2-4H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,7 och suspensionen rördes om i 30 min.Example 15 TTHA was bound to 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type B) as described in Example 14. The pH was adjusted to 6.5 and a solution of 1.4 g of MnCl 2 -4H 2 O in 20 ml of distilled water was added. The pH was adjusted to 5.7 and the suspension was stirred for 30 minutes.

Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 1,7 g vita partiklar innehållande 0,9 % (W/W) Mn erhölls. . -1 -1 Wr 4,6. TJ/2 > 24 tim. SRRE 4,6 s mM . Dav 1,1 pm. 10 15 20 25 30 35 '(exempel 1, typ B) i 20 ml torr aceton. 465 908 Éxempel 16 1,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) svälldes i 30 ml destillerat vatten, 1,6 ml epiklorhydrin och 5,2 ml 2 M NaOH tillsattes så småningom under 2 tim medan suspensio- 9 mg natriumborhydrid till- sattes och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstemperatur. nen skakades vid rumstemperatur.The particles were purified and isolated as described in Example 2. 1.7 g of white particles containing 0.9% (W / W) Mn were obtained. . -1 -1 Wr 4.6. TJ / 2> 24 tim. SRRE 4.6 s mM. Dav 1.1 pm. 35 '(Example 1, type B) in 20 ml of dry acetone. 465 908 Example 16 1.5 g of starch gel beads (Example 1, type B) were swollen in 30 ml of distilled water, 1.6 ml of epichlorohydrin and 5.2 ml of 2 M NaOH were gradually added over 2 hours while suspending 9 mg of sodium borohydride was added. was added and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. The mixture was shaken at room temperature.

Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägs- nades och partiklarna tvättades med destillerat vatten följt 2,4 g 1,6-di- aminohexan tillsattes och suspensionen skakades i 22 tim vid av återsuspension i 50 ml destillerat vatten. rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstå- ende vätskan avlägsnades, partiklarna tvättades med destille- rat vatten följt av tvättning med torr DMF.The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed with distilled water followed by 2.4 g of 1,6-diminohexane was added and the suspension was shaken for 22 hours by resuspension in 50 ml of distilled water. room temperature. The suspension was centrifuged, the supernatant was removed, the particles were washed with distilled water followed by washing with dry DMF.

Partiklarna återsuspenderades i torr DMF, 5,4 g bis- anhydrid av DTPA tillsattes och suspensionen rördes om 17 tim vid rumstemperatur. pH-värdet justerades till 10, suspensio- nen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med destillerat vatten. Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet juste- rades till 6,0, en lösning av 0,94 g GdCl3-6H2O i 20 ml destil- lerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 5,1.The particles were resuspended in dry DMF, 5.4 g of bis-anhydride of DTPA were added and the suspension was stirred for 17 hours at room temperature. The pH was adjusted to 10, the suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed with distilled water. The particles were resuspended in 50 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.0, a solution of 0.94 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added and the pH was adjusted to 5.1.

Suspensionen rördes om i 30 min, suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. Partiklarna torkades i vakuum vid 50oC. 1,2 g vita partiklar innehållande 16,2 % (w/w) Gd erhölls.The suspension was stirred for 30 minutes, the suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water. The particles were dried in vacuo at 50 ° C. 1.2 g of white particles containing 16.2% (w / w) of Gd were obtained.

När 30 mg av partiklarna suqgflmbrmks i 5 ml glycerol : vatten 1 : 2,13 (vzv), reducerades T1 från 1926 ms till 153 ms.When 30 mg of the particles were soaked in 5 ml of glycerol: water 1: 2.13 (vzv), T1 was reduced from 1926 ms to 153 ms.

Dav 1,2 um.Dav 1.2 um.

Partiklarna sväller i vatten. TI/2 > 24 tim. gšempel 17 En lösning av 0,6 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml torr aceton sattes till en suspension av1,0ç;stärkelsegelpärlor Suspensionen skaka- des i 20 min vid rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnades efter centrifugering. Partiklarna tvättades med aceton, åter- suspenderades i 50 ml aceton och 2,3 g 1,6-diaminohexan till- sattes. Suspensionen skakades i 18 tim vid rumstemperatur, a! 10 15 20 25 30 35 21 465 908 lösningsmedlet avlägsnades efter centrifugering och partiklar- na tvättades med aceton.The particles swell in water. TI / 2> 24 tim. Example 17 A solution of 0.6 g of 1,1'-carbonyldiimidazole in 15 ml of dry acetone was added to a suspension of 1.0; starch gel beads. The suspension was shaken for 20 minutes at room temperature and the solvent was removed after centrifugation. The particles were washed with acetone, resuspended in 50 ml of acetone and 2.3 g of 1,6-diaminohexane were added. The suspension was shaken for 18 hours at room temperature, a! The solvent was removed after centrifugation and the particles were washed with acetone.

Partiklarna återsuspenderades i torr DMF, 1,3 g bis- anhydrid av DTPA tillsattes och blandningen rördes om 24 tim vid rumstemperatur. 100 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 10 och suspensionen rördes om 30 min vid rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den över- stående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grund- ligt med destillerat vatten. Partiklarna återsuspenderades i 30 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,1 och en lösning av 1,36 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,3 och suspensionen skakades i 30 min följt av centrifugering. vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med Den överstående Partiklarna torkades i vakuum vid 50oC.The particles were resuspended in dry DMF, 1.3 g of bis-anhydride of DTPA were added and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. 100 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 10 and the suspension was stirred for 30 minutes at room temperature. The suspension was centrifuged, the excess liquid was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water. The particles were resuspended in 30 ml of distilled water, the pH was adjusted to 6.1 and a solution of 1.36 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added. The pH was adjusted to 5.3 and the suspension was shaken for 30 minutes followed by centrifugation. the liquid was removed and the particles were washed thoroughly with The supernatant The particles were dried in vacuo at 50 ° C.

(W/W) Gd erhölls. sRRE 1,9 S4 miíï. destillerat vatten. 0,7 g vita partiklar innehållande 2,7 % Partiklarna sväller i vatten. TI/2 2 tim.(W / W) Gd was obtained. sRRE 1.9 S4 miíï. Distilled water. 0.7 g white particles containing 2.7% The particles swell in water. TI / 2 2 tim.

Dav 1,5 pm. äâílfiàlfl 1,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) svälldes i 30 ml destillerat vatten, 1,57 ml epiklorhydrin och 5,2 ml 2 M NaOH tillsattes så småningom under 2 tim medan suspensio- nen skakades vid rumstemperatur. 9 mg natriumborhydrid till- sattes och suspensionen skakades 24 tim vid rumstemperatur.Dav 1.5 pm. 1.5 g of starch gel beads (Example 1, type B) were swollen in 30 ml of distilled water, 1.57 ml of epichlorohydrin and 5.2 ml of 2 M NaOH were gradually added over 2 hours while shaking the suspension at room temperature. 9 mg of sodium borohydride were added and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature.

Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägs- nades och partiklarna tvättades med destillerat vatten och återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. 1,6 g dietylen- triamin och 1 ml av en 0,2 M lösning av NaHCO3 i destillerat vatten tillsattes och suspensionen rördes om 22 tim vid rums- temperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med destillerat vatten, 0,1 M ättiksyra och slutligen igen med destillerat vatten.The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed with distilled water and resuspended in 50 ml of distilled water. 1.6 g of diethylenetriamine and 1 ml of a 0.2 M solution of NaHCO 3 in distilled water were added and the suspension was stirred for 22 hours at room temperature. The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed with distilled water, 0.1 M acetic acid and finally again with distilled water.

Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten, en lösning av 5,7 g klorättiksyra i 30 ml destillerat vatten justerades till pH-värdet 7,0 med 2 M NaOH och 1 M NaHCO3 och lösningen sattes till suspensionen. Suspensionen rördes om i 10 15 20 25 30 35 22 465 908 17 tim vid rumstemperatur och suspensionen centrifugerades.The particles were resuspended in 50 ml of distilled water, a solution of 5.7 g of chloroacetic acid in 30 ml of distilled water was adjusted to pH 7.0 with 2 M NaOH and 1 M NaHCO 3 and the solution was added to the suspension. The suspension was stirred for 10 hours at room temperature and the suspension was centrifuged.

Den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten.The supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water.

Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten och pH-värdet justerades till 6,0. 6H2O i 20 ml vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,8 och suspensionen rördes om i 30 min följt av centrifugering.The particles were resuspended in 50 ml of distilled water and the pH was adjusted to 6.0. 6H 2 O in 20 ml of water was added, the pH was adjusted to 5.8 and the suspension was stirred for 30 minutes followed by centrifugation.

En lösning av 0,94 g GdCl3- Den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. Partiklarna torkades i vakuum vid 5000. 1,1 g vita partiklar innehållande 2,1 % (w/W) Gd erhölls.A solution of 0.94 g of GdCl 3 - The supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water. The particles were dried in vacuo at 5000. 1.1 g of white particles containing 2.1% (w / W) Gd were obtained.

När 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml glycerol 2,13 (v:v1, reducerades TI från 1926 ms till 1147 ms.When 30 mg of the particles were suspended in 5 ml of glycerol 2.13 (v: v1, TI was reduced from 1926 ms to 1147 ms.

Partiklarna sväller i vatten. T]/2 > 24 tim. : vat- ten 1 Dav 1,5 pm.The particles swell in water. T] / 2> 24 tim. : vat- water 1 Dav 1.5 pm.

Exempel 19 En lösning av 0,9 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 30 ml torr aceton sattes till en suspension av 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) i 60 ml torr aceton. Suspensionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur, centrifugerades och den över- stående vätskan avlägsnades. Partiklarna tvättades med aceton och återsuspenderades i 40 ml aceton. 2,4 g trietylentetra- amin tillsattes och suspensionen rördes om i 20 tim vid rums- temperatur. Blandningen centrifugerades, den överstående väts- kan avlägsnades, partiklarna tvättades först med aceton och sedan med destillerat vatten.Example 19 A solution of 0.9 g of 1,1'-carbonyldiimidazole in 30 ml of dry acetone was added to a suspension of 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type B) in 60 ml of dry acetone. The suspension was stirred for 30 minutes at room temperature, centrifuged and the excess liquid was removed. The particles were washed with acetone and resuspended in 40 ml of acetone. 2.4 g of triethylenetetraamine were added and the suspension was stirred for 20 hours at room temperature. The mixture was centrifuged, the supernatant was removed, the particles were washed first with acetone and then with distilled water.

Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. 3,2 g bromättiksyra tillsattes. pH-värdet justerades till 9,5, blandningen skakades i 24 tim och 2 M NaOH tillsattes för att hålla pH-värdet vid 7 till 9. den överstående vätskan avlägsnades, partiklarna tvättades med Suspensionen centrifugerades, destillerat vatten och partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. pH-värdet justerades till 6,0, en lösning av 0,8 g EuCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH- värdet justerades till 5,0 och suspensionen rördes om i 30 min.The particles were resuspended in 50 ml of distilled water. 3.2 g of bromoacetic acid were added. The pH was adjusted to 9.5, the mixture was shaken for 24 hours and 2 M NaOH was added to maintain the pH at 7 to 9. The supernatant was removed, the particles were washed with the suspension centrifuged, distilled water and the particles resuspended in 50 ml of distilled water. The pH was adjusted to 6.0, a solution of 0.8 g of EuCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.0 and the suspension was stirred for 30 minutes.

Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsna- des och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten.The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water.

Partiklarna torkades i vakuum vid SOOC. 1,5 g vita partiklar 10 15 20 25 30 35 23 465 908 innehållande 1,0 % (w/W) Eu erhölls. Wr 13,3. TI/2 41/2 tim. sam: 0,21 S4 mM'1. nav 1,5 um.The particles were dried in vacuo at SOOC. 1.5 g of white particles containing 46% 908 908 Eu were obtained. Wr 13,3. TI / 2 41/2 tim. sam: 0.21 S4 mM'1. nav 1.5 um.

Exempel 20 En lösning av 0,9 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 30 ml torr aceton sattes till en suspension av 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) i 60 ml torr aceton. Suspensionen rördes min vid rumstemperatur, centrifugerades och den över- Partiklarna tvättades med ace- om i 30 stående vätskan avlägsnades. ton och återsuspenderades i 40 ml aceton. 3,9 g pentaetylen- hexamin tillsattes och suspensionen rördes om 20 tim vid rumstemperatur.Example 20 A solution of 0.9 g of 1,1'-carbonyldiimidazole in 30 ml of dry acetone was added to a suspension of 2.0 g of starch gel beads (Example 1, type B) in 60 ml of dry acetone. The suspension was stirred at room temperature, centrifuged and the supernatant was washed with ace- om in the standing liquid was removed. tons and resuspended in 40 ml of acetone. 3.9 g of pentaethylene-hexamine were added and the suspension was stirred for 20 hours at room temperature.

Partiklarna behandlades sedan såsom i exempel 19, varvid 3,2 g bromättiksyra ersattes med 4,8 g. pH-värdet för de åter- suspenderade partiklarna justerades till 5,5, en lösning av 3,2 g FeCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH- värdet justerades till 5,3 och suspensionen rördes om i 30 min.The particles were then treated as in Example 19, replacing 3.2 g of bromoacetic acid with 4.8 g. The pH of the resuspended particles was adjusted to 5.5, a solution of 3.2 g of FeCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.3 and the suspension was stirred for 30 minutes.

Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägs- nades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vat- Partiklarna torkades i vakuum vid SOOC. ten. 1,7 g vita par- tiklar innehållande 4,6 % (w/w) Fe erhölls. Wr 12,7. T1/2 > 24 tim. sRRE 0,11 s'1 mmq. nav 1,5 um.The suspension was centrifuged, the supernatant was removed and the particles were washed thoroughly with distilled water. The particles were dried in vacuo at SOOC. ten. 1.7 g of white particles containing 4.6% (w / w) Fe were obtained. Wr 12,7. T1 / 2> 24 tim. sRRE 0.11 s'1 mmq. nav 1.5 um.

Exempel 21 10 g stärkelsemikrosfärer (exempel 1, typ C) suspendera- des och svälldes i 150 ml av en vattenlösning av 15 g natrium- hydroxid och 25 g natriumkloracetat. Blandningen rördes om vid 40OC över natt. och tvättades genom suspension och omrörning följt av filtre- Mikrosfärerna uppsamlades på ett filter ring med användning av aceton, etanol och vatten i tur och ordning. Vattensuspensionen neutraliserades till pH 5 med ättiksyra. -Detta följdes av ytterligare tvättning med etanol och torkning i vakuum vid 60°C i 24 tim. 9,75 g karboximetyl- Produkten innehöll 2,1 mekv. karboxylat- 10,9. Day 140 pm gelpärlor erhölls. grupper per g. Wr Ešempel 22 1 g karboximetylerade stärkelsegelpärlor (exempel 21) sus- penderades och.svälldes i 5.ml vatten. pH-värdet justerades 10 15 20 25 30 35 24 465 908 till 8,4. En lösning av 0,2 g MnCl2-2H2O i 5 ml vatten till- sattes och blandningen rördes om i 5 tim vid rumstemperatur.Example 21 10 g of starch microspheres (Example 1, type C) were suspended and swollen in 150 ml of an aqueous solution of 15 g of sodium hydroxide and 25 g of sodium chloroacetate. The mixture was stirred at 40 ° C overnight. and washed by suspension and stirring followed by filters. The microspheres were collected on a filter ring using acetone, ethanol and water in turn. The aqueous suspension was neutralized to pH 5 with acetic acid. This was followed by further washing with ethanol and drying in vacuo at 60 ° C for 24 hours. 9.75 g carboxymethyl- The product contained 2.1 meq. carboxylate-10.9. Day 140 pm gel beads were obtained. groups per g. Wr Example 22 1 g of carboxymethylated starch beads (Example 21) was suspended and swollen in 5.ml of water. The pH was adjusted to 24 465 908 to 8.4. A solution of 0.2 g of MnCl 2 -2H 2 O in 5 ml of water was added and the mixture was stirred for 5 hours at room temperature.

Produkten uppsamlades på ett filter och tvättades på filtret med vatten. Den tvättade produkten avvattnades genom omrör- ning med 99,5 % etanol i 20 min och torkades i vakuum vid 60°C i 24 tim. 0,7 g vita partiklar innehållande 4,6 % (w/w) Mn erhölls. wr 8. SRRE 0,01 s'1 mM'1. n¿v 120 um. “ Exempel 23 1,5 g karboximetylerade stärkelsegelpärlor (exempel 21) suspenderades och svälldes i 75 ml destillerat vatten. pH- värdet var 6,3. En lösning av 0.82 g CuSO4-5H2O i 25 ml des- tillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,5 och suspensionen rördes om i 30 min. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt på filtret med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50°C. 0,8 g blågröna partik- lar innehållande 6,3 % (w/w) Cu erhölls. Wr 25. SRRE 0,3 s_1 mM-1. Dav 175 pm. Genom att ersätta CuSO4-5H2O med 1,23 g GdCl3-6H2O erhölls 0,8 g innehållande 10,6 % (w/w) Gd. Wr 5,6. SRRE 0,1 s mM . Dav 85 pm. ÉëÉEBâl_åå 1,5 g karboximetyldextrangelpärlor (CM - Sephadexqâ , C 25 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) inne- hållande 4,5 mekv. karboxylatgrupper per g torr substans sväll- des i 100 ml destillerat vatten. och en lösning av 2,76 g GdCl3-6H20 i 30 ml destillerat vatten pH-värdet justerades till 6,0 tillsattes under omrörning. pH-värdet justerades till 5,5 och partiklarna rördes om i 30 min. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt på filtret med 0,9 % (w/v) NaCl följt av destillerat vatten. vakuum vid 50°C. 0,8 g vita partiklar innehållande 18,3 % ? (w/w) sa erhölls. wr 15,6. snar o,1 s'1 mM"1. D zoo-zoo pm. vid utbyte av CM - Sephadex , C 25 mot 1,5 g karboximetyl- * dextrangelpärlor (CM - Sephadex Partiklarna torkades i , C 50 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) innehållande 4,5 mekv. karboxy- latgrupper per g torr substans och Vid utbyte av GdCl3-6H2O med 1,98 g CrCl3-6H2O fås 0,8 g svarta partiklar innehållande 0,14 % (w/w) cr. wr 3,8. sRRE 1,0 s"1 mM'1. D so-zoo pm. 10 15 20 25 30 35 25 465 908 Exempel 25 2,0 g dextrangelpärlor (Sephadex@9 G 50 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) svälldes i 150 ml destil- lerat vatten. 0,43 ml epiklorhydrin och 1,0 ml trietylamin tillsattes och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstempera- tur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades på filt- ret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 150 ml des- tillerat vatten. 3,0 g polyetylenamin (Polymin SN från Badische Anilin- & Sodafabrik, Ludwigshafen, Förbundsrepubli- ken Tyskland) tillsattes och suspensionen skakades 24 tim vid rumstemperatur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvät- tades på filtret med destillerat vatten och återsuspenderades i 150 ml destillerat vatten. 3,4 g bromättiksyra tillsattes, pH-värdet justerades till 9,5 och suspensionen skakades i 24 tim. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades på filtret med destillerat vatten, återsuspenderades i 100 ml destillerat vatten och pH-värdet justerades till 6,3. En lös- ning av 0,75 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsat- tes och suspensionen skakades i 30 min vid rumstemperatur.The product was collected on a filter and washed on the filter with water. The washed product was dewatered by stirring with 99.5% ethanol for 20 minutes and dried in vacuo at 60 ° C for 24 hours. 0.7 g of white particles containing 4.6% (w / w) Mn were obtained. wr 8. SRRE 0.01 s'1 mM'1. new 120 um. Example 23 1.5 g of carboxymethylated starch beads (Example 21) were suspended and swollen in 75 ml of distilled water. The pH was 6.3. A solution of 0.82 g of CuSO4-5H2O in 25 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.5 and the suspension was stirred for 30 minutes. The particles were collected on a filter, washed thoroughly on the filter with distilled water and dried in vacuo at 50 ° C. 0.8 g of blue-green particles containing 6.3% (w / w) of Cu were obtained. Wr 25. SRRE 0.3 s_1 mM-1. Dav 175 pm. By replacing CuSO4-5H2O with 1.23 g of GdCl3-6H2O, 0.8 g containing 10.6% (w / w) of Gd was obtained. Wr 5,6. SRRE 0.1 s mM. Dav 85 pm. ÉëÉEBâl_åå 1.5 g carboxymethyl dextran beads (CM - Sephadexqâ, C 25 from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) containing 4.5 meq. carboxylate groups per g of dry substance were swollen in 100 ml of distilled water. and a solution of 2.76 g of GdCl 3 -6H 2 O in 30 ml of distilled water was adjusted to pH 6.0 was added with stirring. The pH was adjusted to 5.5 and the particles were stirred for 30 minutes. The particles were collected on a filter, washed thoroughly on the filter with 0.9% (w / v) NaCl followed by distilled water. vacuum at 50 ° C. 0.8 g white particles containing 18.3%? (w / w) was obtained. wr 15.6. snar o, 1 s'1 mM "1. D zoo-zoo pm. in exchange of CM - Sephadex, C 25 for 1.5 g of carboxymethyl * dextran beads (CM - Sephadex The particles were dried in, C 50 from Pharmacia Fine Chemicals AB , Uppsala, Sweden) containing 4.5 meq carboxylate groups per g dry matter and When replacing GdCl3-6H2O with 1.98 g CrCl3-6H2O 0.8 g of black particles containing 0.14% (w / w) are obtained cr. wr 3.8. sRRE 1.0 s "1 mM'1. D so-zoo pm. 465 908 Example 25 2.0 g of dextran beads (Sephadex® 9 G 50 from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) were swollen in 150 ml of distilled water. 0.43 ml of epichlorohydrin and 1.0 ml of triethylamine were added and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. The particles were collected on a filter, washed on the filter with distilled water and resuspended in 150 ml of distilled water. 3.0 g of polyethylene amine (Polymin SN from Badische Anilin- & Sodafabrik, Ludwigshafen, Federal Republic of Germany) were added and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. The particles were collected on a filter, washed on the filter with distilled water and resuspended in 150 ml of distilled water. 3.4 g of bromoacetic acid were added, the pH was adjusted to 9.5 and the suspension was shaken for 24 hours. The particles were collected on a filter, washed on the filter with distilled water, resuspended in 100 ml of distilled water and the pH was adjusted to 6.3. A solution of 0.75 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added and the suspension was shaken for 30 minutes at room temperature.

Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt med 1,7 g 15,6. destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50OC. vita partiklar innehållande 1,3 % (W/W) Gd erhölls. Wr SRRE 0,32 s"1 mM'1. D 25-1oo um.The particles were collected on a filter, washed thoroughly with 1.7 g of 15.6. distilled water and dried in vacuo at 50 ° C. white particles containing 1.3% (W / W) Gd were obtained. Wr SRRE 0.32 s "1 mM'1. D 25-1oo um.

Exempel 26 2 g tvärbundna tiolhydroxipropylgelpärlor framställda från tvärbundna dextrangelpärlor (Sephadex G 50 från Pharma- cia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) med den metod som be- skrivits för tiolhydroxipropylagarosgelpärlor i Acta Chem.Example 26 2 g of crosslinked thiol hydroxypropyl gel beads prepared from crosslinked dextran gel beads (Sephadex G 50 from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) by the method described for thiol hydroxypropyl agarose gel beads in Acta Chem.

Scand. §_22 (1975) 471-4 av R. Axén, H. Drevin och J. Carlsson, Dav 63 um, och en tiolgruppshalt av 106 pmol/g, svälldes i 50 ml dimetylsulfoxid. Efter centrifugering tillsattes 30 ml di- metylsulfoxid. 0,52 g av bisanhydriden av etylendiamintetra- ättiksyra (EDTA), framställd såsom DTPA-anhydriden i exempel 2, tillsattes och blandningen skakades vid rumstemperatur i 24 tim. ml destillerat vatten tillsattes. tillåta hydrolys av oreagerad EDTA-anhydrid tvättades partik- Partiklarna isolerades genom centrifugering och 50 Efter någon tid för att 10 15 20 25 30 35 26 465 908 larna 6 gånger med vatten. 0,13 g CuSO4-5H2O i 30 ml destillerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till pH 5,0. Partiklarna isolerades genom centrifugering och tvättades med 0,9 % (W/v) NaCl följt av destillerat vatten. 1,7 % (W/w) Cu erhölls. 1,18 g ljusblå partiklar innehållande -1 -1 Wr 8,3. SRRE 0,5 s mM . Dav 65 pm.Scand. §_22 (1975) 471-4 by R. Axén, H. Drevin and J. Carlsson, Dav 63 μm, and a thiol group content of 106 pmol / g, was swollen in 50 ml of dimethyl sulfoxide. After centrifugation, 30 ml of dimethyl sulfoxide were added. 0.52 g of the bisanhydride of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), prepared as the DTPA anhydride of Example 2, was added and the mixture was shaken at room temperature for 24 hours. ml of distilled water was added. To allow hydrolysis of unreacted EDTA anhydride, the particles were washed. The particles were isolated by centrifugation and after some time to 6 times with water. 0.13 g of CuSO 4 -5H 2 O in 30 ml of distilled water was added and the pH was adjusted to pH 5.0. The particles were isolated by centrifugation and washed with 0.9% (W / v) NaCl followed by distilled water. 1.7% (W / w) of Cu was obtained. 1.18 g light blue particles containing -1 -1 Wr 8.3. SRRE 0.5 s mM. Dav 65 pm.

Exempel 27 Till 11 ml av en suspension av karboximetylerade agaros- gelpärlor innehållande 12 mekv. karboxylatgrupper per 100 ml suspension (CM - Sqdnupse CL 6B från Pharmacia Fine Chemi- cals AB, Uppsala, Sverige) sattes 100 ml destillerat vatten 0,36 g FeCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 4,5. genom centrifugering och tvättades med 0,9 % (w/v) NaCl följt och pH-värdet justerades till 5,0.Example 27 To 11 ml of a suspension of carboxymethylated agarose gel beads containing 12 meq. carboxylate groups per 100 ml of suspension (CM - Sqdnupse CL 6B from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) 100 ml of distilled water were added 0.36 g of FeCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water were added and the pH was adjusted to 4.5 . by centrifugation and washed with 0.9% (w / v) NaCl followed and the pH was adjusted to 5.0.

Blandningen rördes om i 30 min. Partiklarna isolerades av destillerat vatten. 0,37 g bruna partiklar innehållande 5,8 % (w/w) Fe erhölls. wr 11,3. SRRE 0,1 E] mnq.The mixture was stirred for 30 minutes. The particles were isolated by distilled water. 0.37 g of brown particles containing 5.8% (w / w) Fe were obtained. wr 11.3. SRRE 0.1 E] mnq.

D 45-165 um.D 45-165 um.

Exempel 28 2 g tvärbundna tiolhydroxipropylagarosgelpärlor, där tiolgruppen är skyddad genom 2-tiopyridylgrupper, Agaros- OCH2CH(0H)CH2SS-Pyridin (Tiopropylsepharose 6B från Pharma- cia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), omvandlades (akti- verades) till tiolformen, Agaros-OCH2CH(OH)CH2SH, i enlighet med den metod som beskrivits i Affinity Chromatography, principles and methods, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala Sverige 1979, sid 43. De aktiverade partiklarna tvättades med torr dimetylsulfoxid och suspenderades i 30 ml dimetylsulfoxid. 0,72 g av bisanhydriden av DTPA tillsattes och blandningen ska- kades i 16 tim. Partiklarna isolerades genom centrifugering och 50 ml destillerat vatten tillsattes. vatten 6 gånger suspenderades partiklarna i 100 ml destillerat Efter tvättning med vatten och pH-värdet justerades till 4,3. 0,11 g FeCl3-6H2O i 25 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 4 och blandningen rördes om i 20 min.Example 28 2 g of crosslinked thiolhydroxypropyl agarose gel beads, where the thiol group is protected by 2-thiopyridyl groups, Agarose-OCH 2 CH (OH) CH 2 SS-Pyridine (Thiopropylsepharose 6B from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden), were converted to thiol form, Agarose-OCH 2 CH (OH) CH 2 SH, according to the method described in Affinity Chromatography, principles and methods, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala Sweden 1979, page 43. The activated particles were washed with dry dimethyl sulfoxide and suspended in 30 ml of dimethyl sulfoxide. 0.72 g of the bisanhydride of DTPA was added and the mixture was shaken for 16 hours. The particles were isolated by centrifugation and 50 ml of distilled water was added. water 6 times the particles were suspended in 100 ml of distilled After washing with water and the pH was adjusted to 4.3. 0.11 g of FeCl 3 -6H 2 O in 25 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 4 and the mixture was stirred for 20 minutes.

Partiklarna tvättades med 0,9 % (w/V) NaCl och destillerat Il' 10 15 20 25 30 35 27 465 908 1,4 g bruna partiklar innehållande 4,8 % (w/w) Fe 10,5. 1 '1 D 45-165 um. vatten. erhölls. wr SRRE 0,1 S' mm .The particles were washed with 0.9% (w / V) NaCl and distilled with 46 g of brown particles containing 4.8% (w / w) Fe 10.5. 1 '1 D 45-165 um. water. was obtained. wr SRRE 0.1 S 'mm.

Exempel 29 Till 3 ml av en suspension av Agaros-OCH2CH(OH)CH2O- (CH2)4-OCHZCH(OH)CH2N(CH2COOH)2-gelpärlor (Chelating Sepharoseëš 6B från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) blandad med 10 ml fosfatbuffert, pH 5,8, sattes 0,40 g MnCl2-4H2O i 10 ml fosfatbuffert, pH 5,8, och blandningen skakades 1,5 tim vid pH 5,1. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 5o°c. (w/W) Mn er- hölls. När 30 mg av partiklar- na suspenderades i 5 ml glycerol : 2,13 ducerades Tl från 1926 ms till 567 ms (37OC, 10 MHz). 0,1 g vita partiklar innehållande 4,5 % Partiklarna sväller i vatten. vatten 1 : (v:v), re- Dav 40 um.Example 29 To 3 ml of a suspension of Agaros-OCH2CH (OH) CH2O- (CH2) 4-OCHZCH (OH) CH2N (CH2COOH) 2-gel beads (Chelating Sepharoseëš 6B from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) mixed with 10 ml of phosphate buffer, pH 5.8, 0.40 g of MnCl 2 -4H 2 O was added to 10 ml of phosphate buffer, pH 5.8, and the mixture was shaken for 1.5 hours at pH 5.1. The particles were collected on a filter, washed thoroughly with distilled water and dried in vacuo at 50 ° C. (w / W) Mn obtained. When 30 mg of the particles were suspended in 5 ml of glycerol: 2.13, T1 was reduced from 1926 ms to 567 ms (37 ° C, 10 MHz). 0.1 g white particles containing 4.5% The particles swell in water. water 1: (v: v), re- Dav 40 um.

Exempel 30 35 ml av en suspension av Agaros-OCHZCH(OH)CH20(CH2)4- OCH2CH(OH)CH2N(CH2COOH)2-gelpärlor (Chelating Sepharose1C)6B från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) späddes med 100 ml destillerat vatten. pH-värdet justerades till 4,5 och en lösning av 0,3 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,0 och suspensionen skakades i 30 min. tvättades grundligt med destillerat vatten och torkades i Partiklarna uppsamlades på ett filter, 1,7 g vita partiklar innehållande 5,5 % 15,6. SRRE 0,3 s'1 '1 vakuum vid 50°C. (w/w) Gd erhölls. Wr mM . D av 40 um.Example 30 35 ml of a suspension of Agaros-OCHZCH (OH) CH 2 O (CH 2) 4 -OCH 2 CH (OH) CH 2 N (CH 2 COOH) 2-gel beads (Chelating Sepharose1C) 6B from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) was diluted with 100 ml Distilled water. The pH was adjusted to 4.5 and a solution of 0.3 g of GdCl 3 -6H 2 O in 20 ml of distilled water was added. The pH was adjusted to 5.0 and the suspension was shaken for 30 minutes. washed thoroughly with distilled water and dried in The particles were collected on a filter, 1.7 g of white particles containing 5.5% 15.6. SRRE 0.3 s '1' 1 vacuum at 50 ° C. (w / w) Gd obtained. Wr mM. D of 40 um.

Exempel 31 2,0 g cellulosapartiklar (sigmacellc) typ 20 från Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) suspenderades i 100 ml des- tillerat vatten. 0,43 ml epiklorhydrin och 1,0 ml trietyl- amin tillsattes och suspensionen skakades i 24 tim vid rums- temperatur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvätta- des på filtret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 100 ml destillerat vatten. 3,0 g dietylentriamin tillsat- tes och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstemperatur. 10 15 20 25 30 ' 28 465 908 Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades på filtret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 100 ml destil- lerat vatten. 3,4 g bromättiksyra tillsattes, pH-värdet jus- terades till 9,5 och suspensionen skakades i 24 tim. Partik- larna uppsamlades pâ ett filter, tvättades på filtret med des- tillerat vatten, återsuspenderades i 100 ml destillerat vatten och pH-värdet justerades till 6,2. En lösning av 0,3 g FeCl 6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justeri- des till 5,3 och suspensionen skakades 3 tim vid rumstempera- tur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grund- ligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50oC. 1,0 g bruna partiklar innehållande 1,0 % (w/w) Fe erhölls. wr 4,2. 1 '] SRRE 0,21 S' mm _ nav so um.Example 31 2.0 g of cellulose particles (sigmacellc) type 20 from Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) was suspended in 100 ml of distilled water. 0.43 ml of epichlorohydrin and 1.0 ml of triethylamine were added and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. The particles were collected on a filter, washed on the filter with distilled water and resuspended in 100 ml of distilled water. 3.0 g of diethylenetriamine were added and the suspension was shaken for 24 hours at room temperature. 10 15 20 25 30 '28 465 908 The particles were collected on a filter, washed on the filter with distilled water and resuspended in 100 ml of distilled water. 3.4 g of bromoacetic acid were added, the pH was adjusted to 9.5 and the suspension was shaken for 24 hours. The particles were collected on a filter, washed on the filter with distilled water, resuspended in 100 ml of distilled water and the pH was adjusted to 6.2. A solution of 0.3 g of FeCl 6 H 2 O in 20 ml of distilled water was added, the pH was adjusted to 5.3 and the suspension was shaken for 3 hours at room temperature. The particles were collected on a filter, washed thoroughly with distilled water and dried in vacuo at 50 ° C. 1.0 g of brown particles containing 1.0% (w / w) Fe were obtained. wr 4.2. 1 '] SRRE 0,21 S' mm _ nav so um.

Exempel 32 0,328 g gadolinium (III)-DTPA-stärkelsegelpärlor fram- ställdes i enlighet med exempel 13 och suspenderades i 10 ml 0,9 % steril vattenlösning av NaCl. en 10 ml flaska. toniska suspensionen innehöll 4 mg Gd/ml.Example 32 0.328 g of gadolinium (III) -DTPA starch gel beads were prepared according to Example 13 and suspended in 10 ml of 0.9% sterile aqueous NaCl solution. a 10 ml bottle. the tonic suspension contained 4 mg Gd / ml.

Suspensionen fylldes i Framställningen gjordes aseptiskt. Den iso- Exempel 33 0,37 g gadolinium (III)-stärkelsegelpärlor framställdes i enlighet med exempel 17 och suspenderades i 10 ml 0,9 % vat- tenlösning av NaCl. Suspensionen fylldes i en 10 ml flaska och steriliserades. Suspensionen innehåller 1 mg Gd/ml.The suspension was filled in. The preparation was made aseptically. The iso Example 33 0.37 g of gadolinium (III) starch gel beads were prepared according to Example 17 and suspended in 10 ml of 0.9% aqueous NaCl solution. The suspension was filled into a 10 ml bottle and sterilized. The suspension contains 1 mg Gd / ml.

Exempel 34 1,0 g järn (III)-cellulosapartiklar framställdes i enlig- het med exempel 31 och suspenderades i 100 ml destillerat vat- ten innehållande 50 g flytande sorbitol, ett konserverings- medel gå. och ett färgmedel _g_._s.Example 34 1.0 g of iron (III) cellulose particles were prepared according to Example 31 and suspended in 100 ml of distilled water containing 50 g of liquid sorbitol, a preservative go. and a colorant _g _._ p.

Suspensionen fylldes i en 100 ml flaska. innehöll 0,1 mg Fe/ml.The suspension was filled into a 100 ml bottle. contained 0.1 mg Fe / ml.

Suspensionen Exempel 35 Följande pulver blandades: 0,77 g gadolinium (III)- dextrangelpärlor framställda i enlighet med exempel 25, h 29 465 908 5 g sackaros och färgämne q.s. Pulvret fylldes i en 100 ml flaska. När 100 ml vatten tillsättes innehåller suspensio- nen slutligen 0,1 mg Gd/ml.The suspension Example 35 The following powder was mixed: 0.77 g of gadolinium (III) dextran beads prepared according to Example 25, h 29 465 908 5 g of sucrose and dye q.s. The powder was filled into a 100 ml bottle. When 100 ml of water is added, the suspension finally contains 0.1 mg of Gd / ml.

Claims (12)

1. 0 15 20 25 30 35 465 908 30 P A T E N T K R A V I1. Diagnosticeringsmedel innehållande åtminstone en icke-radio- aktiv paramagnetisk metall kemiskt bunden till en fysiologiskt tolererbar, hydroxylgrupphaltig makromolekylär produkt, k ä n n e t e c k n a ti av att nämnda makromolekylära produkt till vilken den paramagnetiska metallen är bunden, är vatteno- löslig och i partikelform och består av åtminstone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat eller en polymeriserad socker- alkohol eller derivat därav.1. 0 15 20 25 30 35 465 908 30 P A T E N T K R A V I1. Diagnostic agents containing at least one non-radioactive paramagnetic metal chemically bonded to a physiologically tolerable, hydroxyl group-containing macromolecular product, characterized in that said macromolecular product to which the paramagnetic metal is bonded is water-insoluble and in particulate form and consists of at least a polymeric or polymerized carbohydrate or a polymerized sugar alcohol or derivative thereof. 2. Diagnosticeringsmedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att-den makromolekylära produkten är tvärbunden till ett tredimensionellt nätverk, som är olösligt men svällbart i vatten.Diagnostic agent according to claim 1, characterized in that the macromolecular product is crosslinked to a three-dimensional network, which is insoluble but swellable in water. 3. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 och 2 , k ä n n e t e c k n a t av att partiklarna i vattensvällt till- stånd innehåller 10-98, företrädesvis 15-95 vikt-% vatten.Diagnostic agent according to one of Claims 1 and 2, characterized in that the particles in a water-swollen state contain 10-98, preferably 15-95% by weight of water. 4. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 3, k ä n n e t e c k n a t av att partiklarna i vattensvällt till- stånd har en partikelstorlek i området 0,01 - 1000/Am, före- trädesvis i området 0,1 - 100/4m. k ä n n e t e c k n a tDiagnostic agent according to one of Claims 1 to 3, characterized in that the particles in a water-swollen state have a particle size in the range 0.01 - 1000 / Am, preferably in the range 0.1 - 100 / 4m. k ä n n e t e c k n a t 5. 25. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 4, av att den makromolekylära prnlukten är nedbrytbar i kroppen på ett djur, inklusive människa.A diagnostic agent according to any one of claims 1 to 4, wherein the macromolecular odor is degradable in the body of an animal, including man. 6. 6. Diagnosticeringsmedel enligt krav 5, k ä n n e t e c k - n a t av att den makromolekylära produkten är enzymatiskt ned- brytbar av hydrolaser, företrädesvis av' ü-amylas.6. A diagnostic agent according to claim 5, characterized in that the macromolecular product is enzymatically degradable by hydrolases, preferably by β-amylase. 7. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 6, k ä n n e t e c k n a t av att den icke-radioaktiva paramag- netiska metallen är vald ur elementgruppen som har atomnummer 21-29, 42, 44 och 57-70, företrädesvis 24-29 och 62-69. v (ß 10 15 20 25 30 3' s 465 908Diagnostic agent according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the non-radioactive paramagnetic metal is selected from the element group having atomic numbers 21-29, 42, 44 and 57-70, preferably 24-29 and 62- 69. v (ß 10 15 20 25 30 3's 465 908 8. Diagnosticeringsmedel enligt krav 7, k ä n n e t e c k - n a t av att den icke-radioaktiva paramagnetiska metallen är gadolinium, erbium, europium, dysprosium, holmium, mangan, järn, nickel, krom eller koppar.Diagnostic agent according to claim 7, characterized in that the non-radioactive paramagnetic metal is gadolinium, erbium, europium, dysprosium, holmium, manganese, iron, nickel, chromium or copper. 9. ; Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 8, 'k ä n n e t e c k n.a t av att den icke-radioaktiva paramag- netiska metallen är kemiskt bunden i den makromolekylära pro- dukten i form av ett kelatkomplex.9.; Diagnostic agent according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the non-radioactive paramagnetic metal is chemically bound in the macromolecular product in the form of a chelate complex. 10. Diagnosticeringsmedel enligt krav 9, k ä nan e t e c k - n a t av att kelatkomplexet innehåller åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, företrädesvis fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar.Diagnostic agent according to claim 9, characterized in that the chelate complex contains at least two 5- or 6-membered rings containing the metal, preferably four to eight 5- or 6-membered rings. 11. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 10, k ä n n e t e c k n a t av att den makromolekylära produkten är suspenderad i en fysiologiskt godtagbar vattenhaltig vätska.Diagnostic agent according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the macromolecular product is suspended in a physiologically acceptable aqueous liquid. 12. Diagnosticeringsmedel enligt krav 11, k ä n n e t e c k - n a t av att den vattenhaltiga vätskan även innehåller visko- sitetsökande substanser och/eller substanser som reglerar det osmotiska trycket.Diagnostic agent according to Claim 11, characterized in that the aqueous liquid also contains viscosity-increasing substances and / or substances which regulate the osmotic pressure.
SE8405500A 1984-11-01 1984-11-01 Diagnostic particles containing a paramagnetic metal SE465908B (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8405500A SE465908B (en) 1984-11-01 1984-11-01 Diagnostic particles containing a paramagnetic metal
AT85307738T ATE52032T1 (en) 1984-11-01 1985-10-25 PARAMAGNETIC CONTRAST AGENT FOR APPLICATION IN ''IN VIVO'' NMR DIAGNOSTIC METHODS AND THE PREPARATION THEREOF.
DE8585307738T DE3577185D1 (en) 1984-11-01 1985-10-25 PARAMAGNETIC CONTRAST AGENTS FOR USE IN "IN VIVO" NMR DIAGNOSTIC METHODS AND THE PRODUCTION THEREOF.
EP85307738A EP0184899B1 (en) 1984-11-01 1985-10-25 Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation
NO854349A NO169525C (en) 1984-11-01 1985-10-31 DIAGNOSTIC PREPARATION
DK500085A DK164486C (en) 1984-11-01 1985-10-31 DIAGNOSTIC AGENT CONTAINING A NON-RADIOACTIVE PARAMAGNETIC METAL SPECIES AND ITS USE FOR THE MANUFACTURE OF A AGENT FOR USE BY NMR AND ULTRAS DIAGNOSTICS
JP60244240A JPH0678246B2 (en) 1984-11-01 1985-11-01 Diagnostic composition
US06/793,899 US4985233A (en) 1984-11-01 1985-11-01 A diagnostic agent containing a non-radioactive paramagnetic metal species in a macromolecular carrier

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8405500A SE465908B (en) 1984-11-01 1984-11-01 Diagnostic particles containing a paramagnetic metal

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8405500D0 SE8405500D0 (en) 1984-11-01
SE8405500L SE8405500L (en) 1986-05-02
SE465908B true SE465908B (en) 1991-11-18

Family

ID=20357593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8405500A SE465908B (en) 1984-11-01 1984-11-01 Diagnostic particles containing a paramagnetic metal

Country Status (1)

Country Link
SE (1) SE465908B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
SE8405500L (en) 1986-05-02
SE8405500D0 (en) 1984-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4985233A (en) A diagnostic agent containing a non-radioactive paramagnetic metal species in a macromolecular carrier
EP0186947B1 (en) Paramagnetic contrast agents for use in &#34;in vivo&#34; diagnostic methods using nmr, and their preparation
RU2081881C1 (en) Macromolecular paramagnetic compound, method of synthesis of macromolecular paramagnetic compound, diagnostic contrasting agent, method of diagnostic contrasting agent preparing
US6312664B1 (en) Biodegradable contrast media for MR imaging
EP1764112B1 (en) Method for preparing linear cyclodextrin copolymers
US20100093662A1 (en) Novel amphiphilic cyclodextrin derivatives
JP2001523215A (en) Hybrid magnetic resonance contrast agent
CN109988314B (en) Hyperbranched chitosan, and preparation method and application thereof
CN111643678B (en) Sulfhydryl-containing zwitterionic polypeptide modified adriamycin derivative, nano micelle and preparation method thereof
ES2338558T3 (en) NEW DERIVATIVES OF CYCLODEXTRINES, ITS PREPARATION PROCEDURE AND ITS USE IN PARTICULAR FOR THE SOLUBILIZATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES.
Aoi et al. Synthesis and assembly of novel chitin derivatives having amphiphilic polyoxazoline block copolymer as a side chain
SE465908B (en) Diagnostic particles containing a paramagnetic metal
US6113880A (en) Polyrotaxane derivatives for x-ray and nuclear magnetic resonance imaging
Bost et al. The hemolytic properties of chemically modified cyclodextrins
Gonçalves et al. Studies on the biodistribution of dextrin nanoparticles
JP5144957B2 (en) Multi-branched cyclodextrin compounds, methods for their production, and drug delivery agents for targeted drug delivery systems
SE465909B (en) Particulate diagnostic agent containing a paramagnetic metal
CN111281983B (en) Magnetic resonance imaging contrast agent, preparation method and application thereof
CN117164878A (en) Macromolecular contrast agent and preparation method and application thereof
CN117045825A (en) pH stimulus response type magnetic resonance imaging contrast agent, preparation method and application thereof
JPH09227600A (en) Saccharide chain polymer having polypeptide main chain and its clathrate compound

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8405500-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8405500-3

Format of ref document f/p: F