SE465909B

SE465909B - Particulate diagnostic agent containing a paramagnetic metal

Info

Publication number: SE465909B
Application number: SE8405501A
Authority: SE
Inventors: T Jacobsen
Original assignee: Nyegaard & Co As
Priority date: 1984-11-01
Filing date: 1984-11-01
Publication date: 1991-11-18
Also published as: SE8405501D0; SE8405501L

Abstract

A diagnostic agent containing a paramagnetic metal is disclosed, which diagnostic agent comprises a physiologically tolerable, water-insoluble, hydroxyl group-containing macromolecular product in particle form, with the macromolecular product consisting of at least one polymeric or polymerized carbohydrate or polymerized sugar alcohol, or a derivative thereof, which has been crosslinked to a three-dimensional network which is insoluble but swellable in water and which exhibits cavities, with the said cavities in the three-dimensional network being at least partly filled with at least one substance which is insoluble or difficultly soluble in water and which contains a non-radioactive paramagnetic metal.

Description

15 20 25 30 35 465 909 komplex av jämförelsevis liten molekylstorlek är emellertid inte väsentligt förbättrad i jämförelse med oorganiska para- magnetiska salters. However, complexes of comparatively small molecular size are not significantly improved compared to inorganic paramagnetic salts.

Komplex omfattande en paramagnetisk metall och ett pro- tein, såsom en antikropp, uppenbaras av DE-A1-3 401 052.Complexes comprising a paramagnetic metal and a protein, such as an antibody, are disclosed in DE-A1-3 401 052.

I jämförelse med ovan nämnda enkla organiska komplex med låg molekylstorlek uppvisar sådana komplex förbättrad effekt. med åtskilliga nackdelar.In comparison with the above-mentioned simple low molecular size organic complexes, such complexes show improved effect. with several disadvantages.

Emellertid är användningen av proteiner belastad Proteiner är substanser med mycket komplicerad struktur och har i allmänhet begränsad stabilitet och användbarhet.However, the use of proteins is stressed Proteins are substances with very complicated structure and generally have limited stability and usefulness.

Sålunda är de svåra att formulera i lösning och de bör inte utsättas för värmebehandling, vilket innebär att diagnostice- ringsmedel innehållande proteiner inte kan steriliseras med användning av värme. Hållbarhetstiden för sådana diagnosti- ceringsmedel blir begränsad och proteinerna utöver ofta en egen effekt som inte är önskvärd i samband med den diagnostis- ka undersökningen. .Möjligheterna att välja material till olika diagnostiska syften eller material med önskat utsönd- ringssätt och önskad elimineringshastighet från kroppen av ett djur (inkl. människor) är också begränsade.Thus, they are difficult to formulate in solution and they should not be subjected to heat treatment, which means that diagnostic agents containing proteins cannot be sterilized using heat. The shelf life of such diagnostic agents is limited and the proteins often have their own effect that is not desirable in connection with the diagnostic examination. The possibilities to choose materials for different diagnostic purposes or materials with the desired excretion method and desired elimination rate from the body of an animal (incl. Humans) are also limited.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma ett nytt diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är mer effek- tivt än tidigare kända partikelformade medel.An object of the present invention is to provide a new diagnostic agent containing a paramagnetic metal, which diagnostic agent is more effective than previously known particulate agents.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är baserat på väl dokumenterade polymera föreningar med enkel struktur och vilket exempelvis lätt kan formuleras och har god'hållbarhets- tid och är väl tolererbart.Another object of the present invention is to provide a diagnostic agent containing a paramagnetic metal, which diagnostic agent is based on well-documented polymeric compounds with a simple structure and which, for example, can be easily formulated and has a shelf life and is well tolerated.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett diagnosticeringsmedel innehållande en paramagnetisk metall och vars distribution och eliminering lätt kan varieras med användning av polymerer med olika strukturer.A further object of the present invention is to provide a diagnostic agent containing a paramagnetic metal and the distribution and elimination of which can be easily varied using polymers with different structures.

Dessa och andra ändamål uppnås i enlighet med föreliggan- de uppfinning genom ett diagnosticeringsmedel, vilket känne- 10 15 20 25 30 35 465 909 tecknas av att det omfattar en fysiologiskt tolererbar, vat- tenolöslig, hydroxylgrupphaltig makromolekylär produkt i par- tikelform, vilken makromolekylära produkt består av åtmins- tone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat, polymerise- rad sockeralkohol eller derivat därav, som har tvärbundits till ett tredimensionellt nätverk, som är olösligt men sväll- bart i vatten och uppvisar håligheter, varvid nämnda hålighe- ter i det tredimensionella nätverket är åtminstone delvis fyllda med åtminstone en i vatten olöslig eller svårlöslig substans innehållande en icke-radioaktiv paramagnetisk metall.These and other objects are achieved in accordance with the present invention by a diagnostic agent, which is characterized in that it comprises a physiologically tolerable, water-insoluble, hydroxyl group-containing macromolecular product in particulate form, which macromolecular product consists of at least one polymeric or polymerized carbohydrate, polymerized sugar alcohol or derivative thereof, which has been cross-linked to a three-dimensional network, which is insoluble but swellable in water and has cavities, said cavities in the three-dimensional network are at least partially filled with at least one water-insoluble or sparingly soluble substance containing a non-radioactive paramagnetic metal.

(I det följande kommer den del av den makromolekylära produkten som består av det tvärbundna polymera eller polyme- 'riserade kolhydratet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav att hänvisas till såsom "den makromole- Uttrycket "polymert kol- hydrat" såsom det genomgående användes i beskrivningen och kylära produktens grundsubstans“. i kraven betecknar en naturligt förekommande polymer uppbyggd av kolhydratmonomerer. Uttrycket "polymeriserat kolhydrat", såsom det genomgående användes i beskrivningen och i kraven betecknar en syntetisk polymer erhållen genom polymerisation av kolhydratmolekyler, eventuellt med hjälp av åtminstone bi- funktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel. På liknan- de sätt användes uttrycket “polymeriserad sockeralkohol" för att beteckna en syntetisk polymer erhållen genom polymerisa- tion av sockeralkoholmolekyler, eventuellt med hjälp av åt- minstone bifunktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel.) Den makromolekylära produktens grundsubstans är olöslig men svällbar i vatten. Det är väl känt att exempelvis vat- tenlösliga polymera eller polymeriserade kolhydrater eller polymeriserade sockeralkoholer eller derivat därav kan tvär- bindas med hjälp av tvärbindningsmedel, vilka är åtminstone bifunktionella, till ett praktiskt taget ändlöst tredimen- sionellt nätverk, som hålles samman med bindningar av ko- valent karaktär och vilket är olösligt men svällbart i vatten och vattenhaltiga media. Sådana olösliga gelproduk- ter, exempelvis erhållna genom tvärbindning av polysackari- der (t.ex. dextran, stärkelse, agaros och andra polymera kolhydrater och derivat därav), i form av gelpartiklar 10 15 20 25 30 35 465 909 (företrädesvis i pärlform) är välkända till användning exem- pelvis i gelkromatografi och även som jonbytare, när de makro- molekylära gelpartiklarna är försedda med jonbytande grupper såsom karboxylgrupper eller aminogrupper. Tvärbindningsmed- let reageras företrädesvis med ovan beskrivna hydroxylgrupp- haltiga polymerer, vilket leder till tvärbindande bryggor bundna till polymererna via exempelvis eterbindningar eller esterbindningar (innefattande karboxylsyraesterbindningar, karbaminsyraesterbindningar eller tiokarbaminsyraesterbind- ningar etc.). Exempel på eterbundna tvärbindande bryggor och esterbundna tvärbindande bryggor och sätt att framställa så- dana gelpartiklar beskrivs exempelvis i GB-A-1 518 121, US-A-4 225 580, GB-A-1 251 433, US-A-3 042 667 och US-A-3 002 823.Hereinafter, the portion of the macromolecular product consisting of the crosslinked polymeric or polymerized carbohydrate or the polymerized sugar alcohol or derivative thereof will be referred to as the "macromolecular term" polymeric carbohydrate "as used herein throughout. the term "polymerized carbohydrate", as used throughout the specification and in the claims, denotes a synthetic polymer obtained by polymerizing carbohydrate molecules, optionally by means of at least bipolar product. similar coupling or crosslinking agents. Similarly, the term "polymerized sugar alcohol" is used to denote a synthetic polymer obtained by polymerizing sugar alcohol molecules, optionally by means of at least bifunctional coupling or crosslinking agents.) The macromolecular product element is insoluble but swellable in water. It is well known that, for example, water-soluble polymeric or polymerized carbohydrates or polymerized sugar alcohols or derivatives thereof can be crosslinked by means of crosslinking agents, which are at least bifunctional, into a virtually endless three-dimensional network held together by bonds of co. valent character and which is insoluble but swellable in water and aqueous media. Such insoluble gel products, for example obtained by crosslinking polysaccharides (eg dextran, starch, agarose and other polymeric carbohydrates and derivatives thereof), in the form of gel particles (preferably in pearl form) are well known for use, for example, in gel chromatography and also as ion exchangers, when the macromolecular gel particles are provided with ion exchange groups such as carboxyl groups or amino groups. The crosslinking agent is preferably reacted with the above-described hydroxyl group-containing polymers, leading to crosslinking bridges bonded to the polymers via, for example, ether linkages or ester linkages (including carboxylic acid ester linkages, carbamic acid ester linkages or thiocarbamic acid ester linkages, etc.). Examples of ether-linked crosslinking bridges and ester-bonded crosslinking bridges and methods of preparing such gel particles are described, for example, in GB-A-1,518,121, US-A-4,225,580, GB-A-1,251,433, US-A-3,042 667 and US-A-3 002 823.

' I enlighet med en lämplig øch praktisk utföringsform tvärbindes molekylerna av polysackariden eller derivatet därav etc. med hjälp av bryggor, vilka är bundna till dessa molekyler genom eterbindningar, i vilka bryggorna mellan eterbindningarna:med fördel kan vara raka eller grenade ali- fatiska mättade kolvätekedjor, vilka är substituerade med en eller flera hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrup- perl och vilka innehåller 3-30 kolatomer, företrädesvis 3-20 kolatomer, och speciellt 3-JO kolatomer, och vilka eventuellt är brutna av en eller flera syreatomer (t.ex. en till sex syreatomer). Exempel på sådana eterbundna tvärbindande bryggor är -CH -CH(OH)-CH2- Och 2 -CH2-CH(OH)-CH(OH)*CH2- Och -CH -CH(OH)-CH -O-CH -CH(OH)-CH _ Och 2 2 2-cH(oH)-cH2- , där n är ett heltal, exempelvis ett heltal från 2 till 4.In accordance with a suitable and practical embodiment, the molecules of the polysaccharide or derivative thereof, etc. are crosslinked by means of bridges which are bound to these molecules by ether bonds, in which the bridges between the ether bonds may advantageously be straight or branched aliphatic saturated hydrocarbon chains. , which are substituted by one or more hydroxyl groups (eg one to six hydroxyl groups and which contain 3-30 carbon atoms, preferably 3-20 carbon atoms, and especially 3-10 carbon atoms, and which are optionally broken by one or more Examples of such ether-linked crosslinking bridges are -CH -CH (OH) -CH 2 - and 2 -CH 2 -CH (OH) -CH (OH) * CH 2 - and -CH - CH (OH) -CH -O-CH -CH (OH) -CH 2 And 2 2 -cH (oH) -cH 2 -, where n is an integer, for example an integer from 2 to 4.

I enlighet med en annan utföringsform tvärbindes moleky- g 2 -CHz-CH (OH) -CH 2 2 -O-(CH2)n~O-CH lerna av polysackariden eller av derivatet därav med hjälp av bryggor, vilka är bundna till nämnda molekyler genom ester- bindningar, vilka företrädesvis kan vara karboxylsyraester- bindningar, men vilka även kan vara karbaminsyraesterbind- ningar eller tiokarbaminsyraesterbindningar, varvid bryggorna 10 15 20 25 30 35 465 909 mellan esterbindningarna med fördel är raka eller grenade alifatiska mättade kolvätekedjor innehållande 2-20 kolatomer, företrädesvis 2-10 kolatomer, såsom 2-6 kolatomer, och even- tuellt är brutna med en eller flera syreatomer (t.ex. en till sex syreatomer) och eventuellt substituerade med en eller flera hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrupper).According to another embodiment, the molecules g 2 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 2 -O- (CH 2) n -O-CH are crosslinked by the polysaccharide or by the derivative thereof by means of bridges which are bonded to said molecules by ester bonds, which may preferably be carboxylic acid ester bonds, but which may also be carbamic acid ester bonds or thiocarbamic acid ester bonds, the bridges between the ester bonds being advantageously straight or branched aliphatic saturated hydrocarbon chains containing 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms, such as 2-6 carbon atoms, and are optionally broken with one or more oxygen atoms (eg one to six oxygen atoms) and optionally substituted with one or more hydroxyl groups (eg one more six hydroxyl groups).

Exempel på sådana esterbundna (i dess vidaste bemärkelse) tvärbindande bryggor är -0-CO-(CH2)n1-CO-O-, där n] är ett heltal, exempelvis ett heltal från 1 till 20, företrädesvis 2-10, såsom 2-6, och -O-CO-CH2-O-CH2-CO~O~ OCh -O-CO-NH-(CH2)n -NH-CO-O- Och 2 -O-CS-NH-(CH2ln -NH-CS-O-, där n2 är ett heltal, 2 exempelvis ett heltal från 2 till 6.Examples of such ester-bonded (in its broadest sense) crosslinking bridges are -O-CO- (CH 2) n 1 -CO-O-, where n] is an integer, for example an integer from 1 to 20, preferably 2-10, such as 2 -6, and -O-CO-CH2-O-CH2-CO-O-OCh -O-CO-NH- (CH2) n -NH-CO-O- NH-CS-O-, where n2 is an integer, 2 for example an integer from 2 to 6.

Den tvärbundna makromolekylära produkten kan erhållas i form av partiklar antingen genom framställning av polymerisa- tet i form av större stycken (blockpolymerisation) och där- efter sönderdelning av dessa stycken, exempelvis genom mal- ning, eller genom direkt framställning av produkten i form av runda partiklar (pärlorl genom dispersionspolymerisation.The crosslinked macromolecular product can be obtained in the form of particles either by producing the polymerization in the form of larger pieces (block polymerization) and then decomposing these pieces, for example by grinding, or by direct production of the product in the form of round particles (beads) by dispersion polymerization.

Partiklar av önskat storleksområde kan isoleras genom fraktio- nering av produkten, t.ex. genom siktning.Particles of the desired size range can be isolated by fractionation of the product, e.g. by sieving.

Partikelstorleken kommer att variera beroende på den spe- ciella användningen för diagnosticeringsmedlet. I allmänhet kommer emellertid partiklarna att i vattensvällt tillstånd ha en storlek i området 0,0]-1000 pm, företrädesvis inom området 0,]-100 Um. I detta samanhang betraktas partiklar som har en partikelstorlek i området 0,0]-5 um, såsom inom området 0,]-3 um, som små, medan partiklar med en partikelstorlek över 5 Um, exempelvis med en partikelstorlek i området 5-100 um, anses som stora. För parenteral användning bör små partiklar, före- trädesvis partiklar med en partikelstorlek.mindre än 3 um, användas, om partiklarna skall kunna passera blodkapillärer obehindrat. med en storlek inom ett vitt område användas.The particle size will vary depending on the particular use of the diagnostic agent. In general, however, the particles in the water-swollen state will have a size in the range 0.0] -1000 μm, preferably in the range 0,] - 100 μm. In this context, particles having a particle size in the range of 0.0] -5 μm, such as in the range 0, - -3 μm, are considered small, while particles having a particle size above 5 μm, for example having a particle size in the range 5-100 um, are considered large. For parenteral use, small particles, preferably particles with a particle size of less than 3 microns, should be used if the particles are to be able to pass blood capillaries unhindered. with a size within a wide range can be used.

För användning i mag-tarm-kanalen kan partiklar För att und- 10 15 20 25 30 35 465 909 vika sedimentation av partiklarna användes emellertid vanli- gen företrädesvis partiklar med en storlek mindre än 10 pm.However, for use in the gastrointestinal tract, particles In order to avoid sedimentation of the particles, particles with a size smaller than 10 μm are usually preferably used.

Såsom är väl känt inom området tvärbundna polysackarider kan produktens svällbarhet i vatten och vattenhaltiga media varieras genom variation av tvärbindningsmedlet och/eller tvär- bindningsgraden. I enlighet med föreliggande uppfinning väljs svällbarheten lämpligen så att partiklarna av den makromole- kylära produkten i vattensvällt tillstånd innehåller 10-98, t.ex. 15-95, såsom 20 till 90 viktprocent vatten.As is well known in the art of crosslinked polysaccharides, the swellability of the product in water and aqueous media can be varied by varying the crosslinking agent and / or the degree of crosslinking. In accordance with the present invention, the swellability is suitably selected so that the particles of the macromolecular product in the water-swollen state contain 10-98, e.g. 15-95, such as 20 to 90% by weight of water.

Exempel på grundmaterial att tvärbindas till vattenolös- liga men i vatten svällbara gelpartiklar är vattenlösliga poly- sackarider såsom glukaner, t.ex. stärkelse, amylos, amylo- pektin (inkl. makromolekylära dextriner därav), glykogen, dextran och pullulan, eller fruktaner, t.ex. inulin och levan, eller andra fysiologiskt tolererbara polysackarider av vege- tahilt, mikrobiellt eller animalt ursprung. Andra exempel är s.k. polyglukos erhållen genom polymerisation av glukos.Examples of base materials to be crosslinked to water-insoluble but water-swellable gel particles are water-soluble polysaccharides such as glucans, e.g. starch, amylose, amylopectin (including macromolecular dextrins thereof), glycogen, dextran and pullulan, or fructans, e.g. inulin and levan, or other physiologically tolerable polysaccharides of vegetative, microbial or animal origin. Other examples are so-called polyglucose obtained by polymerization of glucose.

Andra exempel är makromolekylära produkter erhållna genom tvärbindning av kolhydrater eller sockeralkoholer (t.ex. manni- tol och sorbitol) med åtminstone ett bifunktionellt tvärbind- ningsmedel, t.ex. med epiklorhydrin eller diepoxider eller motsvarande halogenhydriner. Ett exempel på en sådan produkt är Ficoll (från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), vilken erhålles genom tvärbindning av sukros med hjälp av epiklorhydrin (se t.ex. SE-B-209 018 och US-A-3 300 474). derivat av sådana produkter, exempelvis hydroxialkyl-, karboxi- Andra exempel är fysiologiskt tolererbara alkyl-, acyl- eller alkylderivat, t.ex. hydroxietyl-, di- hydroxipropyl-, karboximetyl-, acetyl- eller metylderivat av ovan nämnda polysackarider. Efter tvärbindning av'sådana produkter till ett tredimensionellt, vattenolösligt men i vat- ten svällbart nätverk är de erhållna gelpartiklarna lämpliga att förses med metallhaltig substans, om sådan inte Den makromolekylära produkten i partik- Sålunda redan är närvarande. larna väljs i enlighet med den avsedda användningen. kan exempelvis olösliga partiklar, vilka inte är nedbrytbara i kroppen, väljas för undersökning av kroppshåligheter med utvändiga utförselgångar, t.ex. mag-tarm-kanalen. Olösliga 10 15 20 25 30 35 465 909 partiklar, vilka är nedbrytbara i kroppen till mindre, vatten- lösliga, utsöndringsbara fragment kan väljas, exempelvis för parenteral administrering av partiklarna. Den makromolekylära produkten i partiklarna kan exempelvis vara enzymatiskt ned- brytbar av hydrolaser, t.ex. endohydrolaser, vilka hydroly- serar glykosidbindningar i den makromolekylära produkten.Other examples are macromolecular products obtained by crosslinking carbohydrates or sugar alcohols (eg mannitol and sorbitol) with at least one bifunctional crosslinking agent, e.g. with epichlorohydrin or diepoxides or equivalent halohydrins. An example of such a product is Ficoll (from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden), which is obtained by crosslinking sucrose with the aid of epichlorohydrin (see for example SE-B-209 018 and US-A-3 300 474 ). derivatives of such products, for example hydroxyalkyl, carboxy Other examples are physiologically tolerable alkyl, acyl or alkyl derivatives, e.g. hydroxyethyl, dihydroxypropyl, carboxymethyl, acetyl or methyl derivatives of the abovementioned polysaccharides. After crosslinking such products to a three-dimensional, water-insoluble but water-swellable network, the resulting gel particles are suitable to be provided with a metal-containing substance, if not The macromolecular product in particles is thus already present. are selected according to the intended use. For example, insoluble particles, which are not degradable in the body, can be selected for examination of body cavities with external exit passages, e.g. gastrointestinal tract. Insoluble particles which are degradable in the body into smaller, water-soluble, secretible fragments can be selected, for example for parenteral administration of the particles. The macromolecular product in the particles may, for example, be enzymatically degradable by hydrolases, e.g. endohydrolases, which hydrolyze glycoside bonds in the macromolecular product.

Exempelvis väljs i enlighet med en speciellt lämplig utförings- form av uppfinningen makromolekylära produkter, vilka är ned- brytbara av a-amylas. I detta fall kan tvärbundna, olösliga makromolekylära produkter baserade på stärkelse och andra polysackarider, vilka är nedbrytbara av Q-amylas, och ned- brytbara derivat därav användas. Den totala substitutions~ graden för sådana stärkelsederivat väljs inte högre än att derivatet är nedbrytbart, dvs. medelsubstitutionsgraden är ofta mindre än 0,6 och företrädesvis mindre än 0,5 (dvs. mind- re än en substituent per 2 glukosenheter), exempelvis mindre än 0,3 eller 0,2 eller 0,1. När partiklar bestående av sådana makromolekylära produkter nedbrytes i kroppen, bildas mindre, vattenlösliga fragment med lägre molekylstorlek och dessa fragment kan utsöndras med urinen. Partiklar baserade på tvärbunden stärkelse, vilka är nedbrytbara av a-amylas, beskri- ves t.ex. i GB-A-1 518 121. önskade storleken och egenskaperna så att de hydrolyseras av Exempelvis är nedbrytbara partiklar Sådana partiklar kan ges den a-amylas i djurkroppen. i enlighet med uppfinningen, vilka har en sådan storlek (t.ex. omkring 0,1 - 3 pm, t.ex. 0,5 - 2 pm i vattensvällt tillstånd) att de tas upp av det retikuloendoteliala systemet (RES) av t.ex. levern efter parenteral administrering, av speciellt intresse, t.ex. för undersökningar av levern.For example, in accordance with a particularly suitable embodiment of the invention, macromolecular products are selected which are degradable by α-amylase. In this case, crosslinked, insoluble macromolecular products based on starch and other polysaccharides, which are degradable by Q-amylase, and degradable derivatives thereof can be used. The total degree of substitution for such starch derivatives is not chosen higher than that the derivative is degradable, i.e. the average degree of substitution is often less than 0.6 and preferably less than 0.5 (ie less than one substituent per 2 glucose units), for example less than 0.3 or 0.2 or 0.1. When particles consisting of such macromolecular products are broken down in the body, smaller, water-soluble fragments of lower molecular size are formed and these fragments can be excreted in the urine. Particles based on crosslinked starch, which are degradable by α-amylase, are described e.g. in GB-A-1 518 121. desired size and properties so that they are hydrolyzed by For example, degradable particles Such particles can be given the α-amylase in the animal body. according to the invention, which are of such a size (eg about 0.1 - 3 μm, eg 0.5 - 2 μm in the water-swollen state) that they are taken up by the reticuloendothelial system (RES) of t .ex. liver after parenteral administration, of particular interest, e.g. for liver examinations.

Partiklarna kan vara neutrala eller ha en negativ eller positiv nettoladdning i vattensuspensioner. För parenteral användning föredrages partiklar utan nettoladdning eller med en negativ nettoladdning i vattenhaltiga suspensioner. En negativ nettoladdning erhålles exempelvis genom införande av karboxylgrupper eller andra negativt laddade grupper i den makromolekylära produkten, om sådana grupper inte redan är närvarande i den makromolekylära produkten. 10 15 20 25 30 35 465 909 Den icke-radioaktiva, paramagnetiska metallen väljes företrädesvis från elementgruppen med atomnummer 21-29, 42, 44 och 57-70, varvid element med atomnummer 24-29 eller 62-69 är speciellt föredragna. Exempel på lämpliga lantanider är gadolinium, europium, dysprosium, holmium och erbium. Exem- pel på andra lämpliga element är mangan, järn, nickel, krom och koppar.The particles may be neutral or have a negative or positive net charge in water suspensions. For parenteral use, particles without a net charge or with a negative net charge in aqueous suspensions are preferred. A negative net charge is obtained, for example, by introducing carboxyl groups or other negatively charged groups into the macromolecular product, if such groups are not already present in the macromolecular product. 465 909 The non-radioactive paramagnetic metal is preferably selected from the element group having atomic numbers 21-29, 42, 44 and 57-70, with elements having atomic numbers 24-29 or 62-69 being especially preferred. Examples of suitable lanthanides are gadolinium, europium, dysprosium, holmium and erbium. Examples of other suitable elements are manganese, iron, nickel, chromium and copper.

Den paramagnetiska metallen kan inkorporeras i diagnos- ticeringsmedlet enligt föreliggande uppfinning med användning av olika metoder.The paramagnetic metal can be incorporated into the diagnostic agent of the present invention using various methods.

I enlighet med en sådan metod svälls torra partiklar av den makromolekylära produktens grundsubstans i en lösning, företrädesvis en vattenhaltig lösning, av ett salt av den para- magnetiska metallen, exempelvis kloriden av nämnda metall, var- efter partiklarna torkas. Sedan svälls partiklarna i en lös- ning, företrädesvis en vattenhaltig lösning, av en substans, som kan fälla ut metallen i form av en olöslig eller svårlös- lig förening eller komplex. Exempelvis kan den utfällande sub- stansen vara ett lösligt fosfat, såsom natriumfosfat, när fos- fatet av den paramagnetiska metallen är olösligt eller svår- Alternativt kan den utfällande substansen vara en alkalimetallhydroxid, lösligt i det medium i vilket partiklarna svälls. när hydroxiden av den paramagnetiska metallen är olöslig eller svårlöslig i det medium i vilket partiklarna svälls.According to such a method, dry particles of the basic substance of the macromolecular product are swollen in a solution, preferably an aqueous solution, of a salt of the paramagnetic metal, for example the chloride of said metal, after which the particles are dried. Then the particles are swollen in a solution, preferably an aqueous solution, of a substance which can precipitate the metal in the form of an insoluble or sparingly soluble compound or complex. For example, the precipitating substance may be a soluble phosphate, such as sodium phosphate, when the phosphate of the paramagnetic metal is insoluble or difficult. Alternatively, the precipitating substance may be an alkali metal hydroxide, soluble in the medium in which the particles swell. when the hydroxide of the paramagnetic metal is insoluble or sparingly soluble in the medium in which the particles swell.

I enlighet med en annan sådan metod svälls torra partik- lar av den makromolekylära produktens grundsubstans i en lös- ning, som omfattar ett lösningsmedel, i vilket partiklarna sväller, t.ex. vatten eller dimetylsulfoxid, och ett eller flera reagens, av vilka åtminstone ett utgörs av den paramag- netiska metallen i lämplig kemisk form, och vilka reagens (eventuellt i kontakt med den makromolekylära produktenl ge- nom en kemisk reaktion (vilken kan inbegripa den makramoleky- lära produkteni, exempelvis i en redoxprocess, frambringar metallen i elementärt tillstånd eller i form av en olöslig eller svårlöslig kemisk förening innehållande metallen, var- vid nämnda metall eller förening är finfördelad i håligheter- na i det tredimensionella nätverket.In accordance with another such method, dry particles of the basic substance of the macromolecular product are swollen in a solution comprising a solvent in which the particles swell, e.g. water or dimethyl sulfoxide, and one or more reagents, at least one of which is the paramagnetic metal in a suitable chemical form, and which reagents (optionally in contact with the macromolecular product) by a chemical reaction (which may include the macromolecular learn the product, for example in a redox process, produces the metal in the elemental state or in the form of an insoluble or sparingly soluble chemical compound containing the metal, said metal or compound being atomized in the cavities of the three-dimensional network.

I enlighet med ytterligare en sådan metod utföres fram- 10 15 20 25 30 35 465 909 ställningen av grundsubstansen med en tvärbindningsreaktion i ett medium i vilket mikropartiklar av en förening eller ett komplex av den paramagnetiska metallen är dispergerade, var- vid nämnda förening eller komplex är olösligt eller svårlös- ligt i nämnda medium. Sålunda kommer den vattenolösliga sub- stansen innehållande den paramagnetiska metallen att i mycket finfördelad form huæslutas i de håligheter som bildas i det tredimensionella nätverket av partiklarna av den makromoleky- lära produktens grundsubstans.According to a further such method, the preparation of the parent compound is carried out by a crosslinking reaction in a medium in which microparticles of a compound or a complex of the paramagnetic metal are dispersed, said compound or complex is insoluble or sparingly soluble in said medium. Thus, the water-insoluble substance containing the paramagnetic metal will be very finely divided in the cavities formed in the three-dimensional network of the particles of the basic substance of the macromolecular product.

Komplexet innehållande den paramagnetiska metallen är företrädesvis ett kelatkomplex, som är olösligt eller svår- lösligt i vattenhaltiga medier.The complex containing the paramagnetic metal is preferably a chelate complex which is insoluble or sparingly soluble in aqueous media.

Företrädesvis innehåller kelatkomplexet åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, speciellt fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar. Sådana 5- och 6- lediga ringar innehåller metallen och två metallkoordinerande atomer skilda från varandra genom två respektive tre atomer.Preferably, the chelate complex contains at least two 5- or 6-membered rings containing the metal, especially four to eight 5- or 6-membered rings. Such 5- and 6-membered rings contain the metal and two metal-coordinating atoms separated from each other by two and three atoms, respectively.

En av de metallkoordinerande atomerna är företrädesvis en kväveatom och den andra en kväveatom, en svavelatom eller Kväveatomen kan exempelvis vara kväveatomen i Svavelatomen kan exem- en syreatom. en amino-, imino- eller nitrilgrupp. pelvis vara svavelatomen i en merkapto-, tioeter- eller tiono- grupp. Syreatomen kan exempelvis vara syreatomen i en karboxy- lat-, sulfonat-, sulfat-, keto-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller etergrupp. De metallkoordinerande atomerna ingår i kelatbildande grupper, vilka företrädesvis innehåller åtminstone två sekvenser, som kan vara lika eller olika och vilka förutom de metallkoordinerande atomerna inne- håller 2 eller 3 kolatomer (vid 5- respektive 6-lediga ringar i kelatkomplexetl, varvid eventuellt en av kolatomerna kan vara ersatt med en syre- eller svavel- eller kväveatom.One of the metal coordinating atoms is preferably a nitrogen atom and the other a nitrogen atom, a sulfur atom or the nitrogen atom may be, for example, the nitrogen atom in the sulfur atom may be an oxygen atom. an amino, imino or nitrile group. be the sulfur atom of a mercapto, thioether or thiono group. The oxygen atom may be, for example, the oxygen atom of a carboxylate, sulfonate, sulfate, keto, phosphonate, phosphate, nitrate, hydroxyl or ether group. The metal coordinating atoms are included in chelating groups, which preferably contain at least two sequences, which may be the same or different and which in addition to the metal coordinating atoms contain 2 or 3 carbon atoms (at 5- and 6-membered rings, respectively, in the chelating complex), optionally one of the carbon atoms may be replaced by an oxygen or sulfur or nitrogen atom.

Såsom nämnts ovan kan partiklarna i vattensuspension ha en laddning, vilken har en fysiologiskt godtagbar motjon.As mentioned above, the particles in aqueous suspension may have a charge which has a physiologically acceptable counterion.

Exempel på lämpliga katjoner i detta samanhang är natrium- och kaliumjonerna och katjonerna av icke-toxiska aminer såsom tris(hydroximetyl)aminometan, etanolamin, dietanolamin och N- metylglukamin. Exempel på användbara anjoner är kloridjonen och anjonen av icke-toxiska organiska syror. 10 15 20 25 30 35 10 465 909 Diagnosticeringsmedlet enligt uppfinningen kan exempel- vis vara i form av en suspension av partiklarna av den fysio- logiskt tolererbara, vattenolösliga, hydroxylgrupphaltiga, makromolekylära produkten i ett vattenhaltigt medium eller vara i torr form, t.ex. i form av ett pulver eller tabletter att användas för framställning av en suspension strax före f/ administreringen. Medlet kan även vara inneslutet i kapslar eller föreligga i form av överdragna tabletter att administre- ras oralt, i vilket fall överdraget i tabletten eller kapseln löses i mag-tarm-kanalen för frisättning av diagnosticerings- medlet. tarm-kanalen, kan även användas för oral administrering.Examples of suitable cations in this context are the sodium and potassium ions and the cations of non-toxic amines such as tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, diethanolamine and N-methylglucamine. Examples of useful anions are the chloride ion and the anion of non-toxic organic acids. The diagnostic agent according to the invention may, for example, be in the form of a suspension of the particles of the physiologically tolerable, water-insoluble, hydroxyl group-containing, macromolecular product in an aqueous medium or be in dry form, e.g. . in the form of a powder or tablets to be used for the preparation of a suspension just before administration. The agent may also be enclosed in capsules or in the form of coated tablets to be administered orally, in which case the coating in the tablet or capsule is dissolved in the gastrointestinal tract for release of the diagnostic agent. intestinal tract, can also be used for oral administration.

Ej överdragna tabletter, vilka sönderdelas i mag- För parenteral administrering användes en suspension i ett sterilt fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en isoto- nisk vattenhaltig lösning. För oral eller rektal administre- ring användes en suspension i ett fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en vattenhaltig suspension, eventuellt innehål- lande viskositetsökande substanser. De vattenhaltiga suspen- sionerna kan justeras till det önskade pH-värdet med hjälp av en fysiologiskt godtagbar buffert. Även andra tillsatser, vilka sedvanligen användes inom den farmaceutiska industrin, kan tillsättas vid de olika for- muleringarna; exempelvis kan arommedel och färgämnen inför- * livas i kompositioner för oral användning.Uncoated tablets which are disintegrated in the stomach For parenteral administration a suspension in a sterile physiologically acceptable medium is used, e.g. an isotonic aqueous solution. For oral or rectal administration, a suspension in a physiologically acceptable medium is used, e.g. an aqueous suspension, optionally containing viscosity-increasing substances. The aqueous suspensions can be adjusted to the desired pH using a physiologically acceptable buffer. Other additives commonly used in the pharmaceutical industry may also be added to the various formulations; for example, flavoring agents and coloring agents may be incorporated into compositions for oral use.

Koncentrationen av den paramagnetiska metallen i diagnos- ticeringsmedlet blir beroende av administreringsformen och de speciella organ eller vävnader som skall studeras. I allmän- het kommer de totala doserna att ligga i omrâdet 10-6 till 10 mmol av den paramagnetiska metallen per kg kroppsvikt, före- till no* Metailhalten i den makromolekylära produkten är i allmänhet 0,001 - 30 vikt-%, trädesvis omkring 10-3 mmol/kg. företrädesvis mer än 0,01 vikt-%, t.ex. mer än 0,1 vikt-% och exempelvis mindre än 20 vikt-% eller mindre än 10 vikt-% räknat på den makromolekylära produktens totala vikt i form av torr substans.The concentration of the paramagnetic metal in the diagnostic agent depends on the form of administration and the special organs or tissues to be studied. In general, the total doses will be in the range 10-6 to 10 mmol of the paramagnetic metal per kg of body weight, up to no * The metal content of the macromolecular product is generally 0.001 - 30% by weight, preferably about 10- 3 mmol / kg. preferably more than 0.01% by weight, e.g. more than 0.1% by weight and, for example, less than 20% by weight or less than 10% by weight, based on the total weight of the macromolecular product in the form of dry matter.

Den makromolekylära produktens koncentration i en sus- pension att användas i NMR- eller ultraljuddiagnos är vanli- gen större än 0,01 vikt-%, exempelvis större än 0,1 vikt-%, t.ex. större än 1 vikt-% och mindre än 35 vikt-%, exempelvis ln 10 15 20 25 30 35 '11 mindre än 25 vikt-%, t.ex. mindre än 15 vikt-% beräknat på suspensionens totala vikt. Exempelvis ligger koncentratio- nen i området 0,1 - 10 vikt-% beräknat på suspensionens tota- la vikt. (Den makromolekylära produktens vikt är räknad som torr substans.) Diagnosticeringsmedlet i enlighet med uppfinningen kan användas i NMR-avbildning på grund av att den makromolekylära produkten minskar relaxationstiderna. Det kan även användas i NMR-undersökningar på grund av nämnda produkts effekt på de kemiska skiften eller det kan användas i ultraljudundersök- ningar beroende på inverkan på ljudhastigheten.The concentration of the macromolecular product in a suspension to be used in NMR or ultrasound diagnosis is usually greater than 0.01% by weight, for example greater than 0.1% by weight, e.g. greater than 1% by weight and less than 35% by weight, for example less than 25% by weight, e.g. less than 15% by weight based on the total weight of the suspension. For example, the concentration is in the range 0.1 - 10% by weight calculated on the total weight of the suspension. (The weight of the macromolecular product is calculated as dry matter.) The diagnostic agent according to the invention can be used in NMR imaging because the macromolecular product reduces the relaxation times. It can also be used in NMR examinations due to the effect of said product on the chemical shifts or it can be used in ultrasound examinations depending on the effect on the speed of sound.

Uppfinningen avser även en diagnosticeringsmetod vilken omfattar administrering av en verksam mängd av ett diagnosti- ceringsmedel enligt uppfinningen till ett djur (inkl. männi- skor) och undersökning av djurkroppen med användning av NMR- eller ultraijuateknik.The invention also relates to a diagnostic method which comprises administering an effective amount of a diagnostic agent according to the invention to an animal (including humans) and examining the animal body using NMR or ultraijuate techniques.

Uppfinningen kommer nu att belysas ytterligare med hjälp av ett antal utföringsexempel.The invention will now be further elucidated by means of a number of embodiments.

Exempel 1 Stärkelsepartiklar i form av gelpärlor med olika medel- diametrar, halveringstider (TI/2) i 240 IU/1 a-amylas vid pH 7,0 och 37°C och “water regain", Wr, framställdes genom tvärbindning av hydrolyserad potatisstärkelse med epiklor- hydrin med användning av den metod som beskrivits i brittiska patentskriften J 251 433 och amerikanska patentskriften 4 126 669. patentskrifter. följande karakteristika: Produkterna analyserades såsom beskrivits i dessa I följande exempel användes partiklar med “Water regain" Partiklar Medeldiameter Halveringstid i vattensvällt T /2 min Wr tillstånd pm 1 A 1,6 SD 0,4 125 8,6 B 9:5 9 4,2 Wr definieras såsom den vikt av vatten (g) som tas upp av ett g torra partiklar. Den procentuella mängden vatten 10 15 20 25 30 12 465 909 inuti den svällda partikeln är 100 ° äë2æ2§l_2 0,50 g stärkelsemikrosfärer (exempel 1, typ B) suspende- rades och svälldes i destillerat vatten. 25 ml av en 0,48%-ig (W/v) vattenlösning av KMnO4 tillsattes långsamt under omrör- ning vid 600C. Blandningen rördes om i 0,5 tim och lämnades att stå över natt. Genom kontakt med kolhydratet reducerades KMnO4 till en höggradigt dispergerad, olöslig form av Mn(IV)- oxidationsstadiet innesluten i mikrosfärerna och den partiella oxidationen av kolhydratet ökade svällningen. Partiklarna frånskildes genom centrifugering, tvättades med destillerat vatten, avvattnades med etanol och torkades vid 6000 i vakuum i 36 tim. 0,46 g partiklar innehållande 7,5 % (w/w) Mn er- hölls. Wr 14,2. ter (D) 1418 pm (vattensvällda partiklar).Example 1 Starch particles in the form of gel beads of different average diameters, half-lives (TI / 2) in 240 IU / l α-amylase at pH 7.0 and 37 ° C and water regain, Wr, were prepared by crosslinking hydrolysed potato starch with epichlorohydrin using the method described in British Patent Specification J 251 433 and U.S. Patent No. 4,126,669. The following characteristics: The products were analyzed as described in these In the following examples particles with "Water regain" Particles Mean diameter Half-life in water swell T / 2 min Wr state pm 1 A 1.6 SD 0.4 125 8.6 B 9: 5 9 4.2 Wr is defined as the weight of water (g) taken up by a g dry particles. The percentage of water within the swollen particle is 100 °. 2.50 g of starch microspheres (Example 1, type B) were suspended and swollen in distilled water. 25 ml of a 0.48% (W / v) aqueous solution of KMnO 4 was added slowly with stirring at 60 ° C. The mixture was stirred for 0.5 h and left to stand overnight. Upon contact with the carbohydrate, KMnO4 was reduced to a highly dispersed, insoluble form of the Mn (IV) oxidation stage enclosed in the microspheres and the partial oxidation of the carbohydrate increased the swelling. The particles were separated by centrifugation, washed with distilled water, dehydrated with ethanol and dried at 6000 in vacuo for 36 hours. 0.46 g of particles containing 7.5% (w / w) Mn were obtained. Wr 14,2. ter (D) 1418 pm (water-swollen particles).

Partiklarna nedbröts av amylas. Medeldiame- Specifik relaxationshastighetsökning (SRRE = specific relaxation rate enhancement) mättes i NMR-proton-spinn-analy- sator (RADX Corp., Houston, Texas, USA) vid 10 MHz i glycerol : vatten (1§2,13) (v:v) vid 37OC: 0,012 s_1 mM_1. Éxempel 3 1,0ç;torra stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) svälldes i 2 tim med en lösning av 0,12 g dimerkaptobärnstenssyra med ett pH-värde av 6,5 och torkades därefter. De torra stärkel- segelpärlorna svälldes i 2 tim med en lösning av 0,51 g GdCl3- 6H2O i 14 ml destillerat vatten. ligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50OC.The particles were degraded by amylase. Mean Diameter Specific relaxation rate enhancement (SRRE) was measured in NMR proton spin analyzer (RADX Corp., Houston, Texas, USA) at 10 MHz in glycerol: water (1 §2,13) (v : v) at 37 ° C: 0.012 s_1 mM_1. Example 3 1.0C; dry starch beads (Example 1, type A) were swollen for 2 hours with a solution of 0.12 g of dimercapto succinic acid having a pH of 6.5 and then dried. The dry starch beads were swollen for 2 hours with a solution of 0.51 g of GdCl 3 -6H 2 O in 14 ml of distilled water. distilled water and dried in vacuo at 50 ° C.

Partiklarna tvättades grund- 1,3 g vita partiklar innehållande 9,8 % (w/w) Gd erhölls. wr 4,6. sRRE15,4 s* mmq. n medel 1'3 pm' gxempel 4 1,0 g dextrangelpärlor (sephadexc) G 50 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) svälldes i 2 tim med en lösning av 0,5 g GdCl3-6H2O i 8 ml destillerat vatten vid ett pH-värde av 5,5 och torkades därefter. De torra dextrangel- HPO ° partiklarna svälldes i 2 tim med en lösning av 0,48 g Naz 4 10 15 13 465 909 12H O i 8 ml destillerat vatten. Partiklarna tvättades grund- lig: med destillerat vatten och torkades i vakuum vid SOOC. 1,6 g vita partiklar innehållande 2,0 % (w/w) Gd erhölls. wr 4,6. sRRE 9,6 s'1 mM'1. D 35 - 130 um. Éxempel 5 2,0 g karboximetyldextrangelpärlor (CM Sephadexc) C 25 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) svälldes i 2 tim med en lösning av 1,2 g FeCl3-6H2O i 6 ml destillerat vatten vid ett pH-värde av 6 och torkades därefter. De torra dextrangelpärlorna svälldes i 2 tim med 8 ml 5 M NaOH. tiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten och torka- 1,5 g vita partiklar innehållande 11 % SRRE 0,2 s'] MM"1. D 40-160 pm.The particles were washed thoroughly - 1.3 g of white particles containing 9.8% (w / w) Gd were obtained. wr 4.6. sRRE15.4 s * mmq. 1.0 g of dextran beads (sephadexc) G 50 from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) was swollen for 2 hours with a solution of 0.5 g of GdCl 3 -6H 2 O in 8 ml of distilled water at a pH of 5.5 and then dried. The dry dextran-HPO 2 particles were swollen for 2 hours with a solution of 0.48 g of Na 4 O 4 in distilled water. The particles were washed thoroughly: with distilled water and dried in vacuo at SOOC. 1.6 g of white particles containing 2.0% (w / w) of Gd were obtained. wr 4.6. sRRE 9.6 s'1 mM'1. D 35 - 130 um. Example 5 2.0 g of carboxymethyldextran beads (CM Sephadexc) C 25 from Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden) were swollen for 2 hours with a solution of 1.2 g of FeCl 3 -6H 2 O in 6 ml of distilled water at a pH of 6 and then dried. The dry dextran beads were swollen for 2 hours with 8 ml of 5 M NaOH. the particles were washed thoroughly with distilled water and dried 1.5 g of white particles containing 11% SRRE 0.2 s'] MM "1. D 40-160 pm.

Pal'- des i vakuum vid 50°c. (w/w) Fe erhölls. Wr 9,2.Pal'd in vacuum at 50 ° C. (w / w) Fe obtained. Wr 9,2.

Exempel 6 0,50 g gadolinium (III)-fosfatdextrangelpärlor framställ- des i enlighet med exempel 4 och suspenderades i 10 ml av en vattenlösning av 0,9 % (w/V1 NaCl. Suspensionen fylldes i en 10 ml flaska och steriliserades. mg Gd/ml.Example 6 0.50 g of gadolinium (III) -phosphate dextran beads were prepared according to Example 4 and suspended in 10 ml of a 0.9% aqueous solution (w / V1 NaCl. The suspension was filled into a 10 ml bottle and sterilized. Mg Gd / ml.

Suspensionen innehöll 1,0The suspension contained 1.0

Claims

1. 0 15 2s_ 30 '35 465 909' H PATENT REQUIREMENT ”1. Diagnostic agent containing at least one non-radioactive paramagnetic metal supported by a physiologically tolerable, hydroxyl group-containing macromolecular product, characterized in that the macromolecular product has a particulate Ä form and consists of at least one polymeric or polymerized carbohydrate or a polymerized sugar alcohol or derivative thereof, which has been crosslinked to a three-dimensional network, said product being water-insoluble but swellable in water and having cavities, said cavities in the three-dimensional network being at least partially filled with at least one water-insoluble or sparingly soluble substance containing a non-radioactive paramagnetic metal.

Diagnostic agent according to claim 1, characterized in that the particles in the water-swollen state contain 10-98, preferably 15-95% by weight of water. 3. ' Diagnostic agent according to any one of claims 1 Odl .2, it is known that the particles in a water-swollen state have a particle size in the range 0.01 - 1000 / μm, preferably in the range 0.1 "- 100 / Mm 4. Diagnostic agent according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the macromolecular product "is degradable in the body of an animal, including man. A diagnostic agent according to claim 4, characterized in that the macromolecular product is enzymatically degradable by hydrolases, preferably by Q-amylase. Diagnostic agents according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the non-radioactive paramagnetic metal is selected from the element group having atomic numbers 21É29, 42, 44 and 57-70, preferably 24-29 and 62-69. . 10 15 20 25 30 aß '~ 465 909' 7. Diagnostic agent according to claim 6, characterized in that the non-radioactive paramagnetic metal is gadolinium, erbium, europium, dysprosium, holmium, manganese, iron, nickel, chromium or copper. Diagnostic agent according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the non-radioactive paramagnetic metal is present in the form of a chelate complex. '9. Diagnostic agent according to claim 8, characterized in that the chelate complex contains at least two 5- or 6-membered rings containing the metal, preferably four to eight 5- or 6-membered rings. 10. Diagnostic agent according to any one of the claims 1 to 9, characterized in that the macromolecular product is suspended in a physiologically acceptable aqueous liquid. 11) "Diagnostic agent according to claim 10, characterized in that the aqueous liquid also contains viscose. site-seeking substances and / or substances which regulate the ~ osmotic pressure