SE463920B

SE463920B - INTERMEDIATE FOR USE IN THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE PYRANOKINOLINO DERIVATIVES

Info

Publication number: SE463920B
Application number: SE8602492A
Authority: SE
Inventors: H Cairns; D Cox
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1986-06-02
Publication date: 1991-02-11
Also published as: NL930050I2; NO781549L; SE8602492D0; FR2389627B1; IL54614A0; NL184896B; JPH0122276B2; CA1112644A; SE8602492L; IL61826A0; IT1158699B; SE7805105L; NL184896C; IE780890L; ES469391A1; DK158266C; IT7822918A0; IL54614A; SE443561B; FR2389627A1

Description

n 465 920 2 betecknar en grupp som kan hydrolyseras eller oxideras till en grupp -COOH. (b) Ringslutning av en förening med någon av nedan- stående formler III och IV: '(111) (IV) *ab ng eller en ester av någon av dessa föreningar, där Rg har ovan angivna betyd- else, där ett angränsande par av symbolerna Rsb, Rób, R7b och Rsb betecknar paret -H och -Û-C(CÛÜH)=CH-CÜÜH, och de andra av symbolerna Rsb, Rób, R7b och R8b, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, halo- gen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino. (c) Ringslutning av en förening med formeln: Rs= ß Rån R; | um (v) ° N Ra år eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där ett angränsande par av symbolerna Rsc, Róc, R7c och Rßc i stället För att bilda en kedja -COCH=C(CÛOH)-0- betecknar något av Följ- ande par av grupper: (i) ~C0CH2CÛ-CÛR" eller -CÛCH=C(CÛÛH)-NL1L2, eller ett lämpligt derivat därav; och -UM; (ii) -H och -U-C(CÜR")=CH-COR"; där R" betecknar -OM eller en grupp som kan hydrolyseras därtill, där L1 och L2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte eller lågalkyl, 7/ 3 463 920 och där M betecknar väte eller en alkalimetall, och de andra av symbolerna R5¿, R6¿, R7c och Rao, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino, varefter om så erfordras gruppen -COR" hydrolyseras till en grupp -COOM. (d) Oxiderande hydrolys av en förening med- formeln: (VI) eller en ester därav, till en motsvarande förening med formeln II. n 465 920 2 denotes a group which can be hydrolyzed or oxidized to a group -COOH. (b) Cyclization of a compound of any of the following formulas III and IV: '(111) (IV) * ab ng or an ester of any of these compounds, wherein R 9 is as defined above, wherein an adjacent pair of the symbols Rsb, Rób, R7b and Rsb denote the pair -H and -Û-C (CÛÜH) = CH-CÜÜH, and the other of the symbols Rsb, Rób, R7b and R8b, which may be the same or different, each denote hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino. (c) Cyclization of a compound of the formula: Rs = ß Roan R; | um (v) ° N Ra is or an ester thereof, where Rg has the meaning given above, where an adjacent pair of the symbols Rsc, Róc, R7c and Rßc instead of to form a chain -COCH = C (CÛOH) -0- represents any of the following pairs of groups: (i) -COCH2CÛ-CÛR "or -CÛCH = C (CÛÛH) -NL1L2, or a suitable derivative thereof; and -UM; (ii) -H and -UC (CÜR" ) = CH-COR "; where R" represents -OM or a group which can be hydrolyzed thereto, where L1 and L2, which may be the same or different, each represent hydrogen or lower alkyl, 7/3 463 920 and where M represents hydrogen or an alkali metal, and the other of the symbols R5, R6, R7c and Rao, which may be the same or different, each represent hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino, after which, if necessary, the group -COR "is hydrolyzed to a group -COOM. (d) Oxidizing hydrolysis of a compound of formula: (VI) or an ester thereof, to a corresponding compound of formula II.

I formeln VI har Rg och E de ovan angivna betydelserna, ett an- gränsande par av symbolerna R5d, Ród, R7d och R8d betecknar en kedja -C(R9R10)=CE-D-, varvid minst ett av paren av symbolerna R9 och R1Û betecknar =S, medan det andra paret av symbolerna R9 och R kan beteckna :O eller =S, och de andra av symbolerna R5d, Röd, 10 R7d och R8d, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino. (e) Grupperna A och B avlägsnas selektivt från en förening med formeln: Rse O A .;%e :L H n* N/YE (v11) I B eller en ester därav. I formeln VII har Rg och E de ovan angivna betydelserna, ett angränsande par av symbolerna Rse, Róe, R7e och R8e betecknar en kedja -CÜCHA-CBE-D-, varvid i minst ett av paren av symbolerna A och B både A och B betecknar väte, medan det andra paret av symbolerna A och B kan bilda en dubbelbindning, och de andra av symbolerna Rse, Róe, R7e och Rße, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, låg- alkenyl, lågalkoxi eller amino. n (f) Ringslutning av en forening med formeln: r 465 920 .Ra I un; (VIII) 37f N f 38 112 eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där ett angränsande par av symbolerna RSF, Róf, R7f och RBF i stället för att bilda en kedja -CÜCH=C(COÛH)-U- betecknar följande par av grupper: -CÜCH(SÛR1Û)-CH(ÛH)-CÛÜR" och -UM, där R" och M har de ovan angivna betydelserna, och R1Û betecknar en alkylgrupp inne- hållande 1-10'kolatomer, och de andra av symbolerna Rsf, Rßf, R7f och RBF, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino. (g) Omsättning av en dikarboxylsyra. med formeln II, eller en ester därav, med ett alkalimetallsalt eller en alkali- metallbas till bildning av ett alkalimetallsalt av en förenig med formeln II.In formula VI, Rg and E have the meanings given above, an adjacent pair of the symbols R5d, Ród, R7d and R8d denotes a chain -C (R9R10) = CE-D-, wherein at least one of the pairs of the symbols R9 and R1Û denotes = S, while the other pair of the symbols R9 and R may denote: O or = S, and the other of the symbols R5d, Red, R7d and R8d, which may be the same or different, each denote hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino. (e) Groups A and B are selectively removed from a compound of the formula: Rse O A.;% e: L H n * N / YE (v11) I B or an ester thereof. In formula VII, Rg and E have the meanings given above, an adjacent pair of the symbols Rse, Róe, R7e and R8e denotes a chain -CÜCHA-CBE-D-, wherein in at least one of the pairs of symbols A and B both A and B represents hydrogen, while the other pair of symbols A and B may form a double bond, and the other of the symbols Rse, Róe, R7e and Rße, which may be the same or different, each represent hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl , lower alkoxy or amino. n (f) Cyclization of a compound of the formula: r 465 920 .Ra I un; (VIII) 37f N f 38 112 or an ester thereof, where R 9 has the meaning given above, where an adjacent pair of the symbols RSF, Róf, R 7f and RBF instead of forming a chain -CÜCH = C (COÛH) -U- represents the following pairs of groups: -CÜCH (SÛR1Û) -CH (ÛH) -CÛÜR "and -UM, where R" and M have the meanings given above, and R1Û represents an alkyl group containing 1-10 'carbon atoms, and the others of the symbols Rsf, Rßf, R7f and RBF, which may be the same or different, each represent hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino. (g) Reaction of a dicarboxylic acid. of formula II, or an ester thereof, with an alkali metal salt or an alkali metal base to form an alkali metal salt of a compound of formula II.

En syra eller en làgalkylester med formeln II erhàllen enligt någon av de ovan beskrivna metoderna kan eventuellt om- vandlas till ett salt, en amid eller en annan lågalkylester därav. En làgalkylester med formeln II kan dessutom even- tuellt hydrolyseras. Vidare kan en förening med formeln II omvandlas till ett derivat därav.An acid or a lower alkyl ester of formula II obtained according to any one of the methods described above may optionally be converted into a salt, an amide or another lower alkyl ester thereof. In addition, a lower alkyl ester of formula II may optionally be hydrolyzed. Furthermore, a compound of formula II can be converted to a derivative thereof.

I ovanstående metod (a) kan symbolerna D och D1 t ex beteckna en estergrupp, en syrahalidgrupp, en amidgrupp eller en nitrilgrupp, som kan hydrolyseras till en grupp -COOH. Hyd- rolysen kan genomföras enligt konventionella metoder, t ex under svagt basiska betingelser med användning av t ex natrium- karbonat, natriumhydroxid eller natriumbikarbonat. Hydrolysen kan även genomföras under sura betingelser, t ex med användning av en blandning av vattenhaltig dioxan och saltsyra eller med användning av vätebromid i ättiksyra. Hydrolysen kan genomföras vid en temperatur mellan 25 och 120°C, varvid temperaturen beror på vilka föreningar som användes. Alternativt kan sym- bolerna D och D1 beteckna en alkylgrupp, t ex en lågalkylgrupp såsom metyl, en hydroximetylgrupp, en aralkenylgrupp, t ex 463 920 styryl, en acylgrupp, t ex en làgalkanoylgrupp såsom acetyl, eller en formylgrupp. Härvid genomföres oxidation under betin- gelser som icke modifierar molekylen i sådan utsträckning, att utbytet av den önskade produkten blir oekonomiskt. En alkyl- eller hydroximetylgrupp kan t ex oxideras med selendidxid, t ex under återflödeskokning i vattenhaltig dioxan, eller oxideras med kromsyra, t ex under áterflödeskokning i en vattenlösning av ättiksyra. Aralkenylgrupper kan oxideras med t ex neutralt eller alkaliskt kaliumpermanganat i. vattenhaltig etanol, och acylgrupper kan oxideras med t ex kromsyra eller en vatten- lösning av hypoklorit, såsom natriumhypoklorít. En formylgrupp kan oxideras med t ex kromsyra eller silveroxid.In the above method (a), the symbols D and D1 may, for example, represent an ester group, an acid halide group, an amide group or a nitrile group, which can be hydrolyzed to a group -COOH. The hydrolysis can be carried out according to conventional methods, for example under weakly basic conditions using, for example, sodium carbonate, sodium hydroxide or sodium bicarbonate. The hydrolysis can also be carried out under acidic conditions, for example using a mixture of aqueous dioxane and hydrochloric acid or using hydrogen bromide in acetic acid. The hydrolysis can be carried out at a temperature between 25 and 120 ° C, the temperature depending on which compounds are used. Alternatively, the symbols D and D1 may represent an alkyl group, eg a lower alkyl group such as methyl, a hydroxymethyl group, an aralkenyl group, eg 463,920 styryl, an acyl group, eg a lower alkanoyl group such as acetyl, or a formyl group. In this case, oxidation is carried out under conditions which do not modify the molecule to such an extent that the yield of the desired product becomes uneconomical. An alkyl or hydroxymethyl group can be oxidized, for example, with selenium dioxide, for example under reflux in aqueous dioxane, or oxidized with chromic acid, for example under reflux in an aqueous solution of acetic acid. Aralkenyl groups can be oxidized with, for example, neutral or alkaline potassium permanganate in aqueous ethanol, and acyl groups can be oxidized with, for example, chromic acid or an aqueous solution of hypochlorite, such as sodium hypochlorite. A formyl group can be oxidized with, for example, chromic acid or silver oxide.

I metod (b) kan ringslutningen genomföras genom att föreningen med formeln III eller IV behandlas med ett ring- slutningsmedel, t ex ett dehydratiseringsmedel såsom klorsul- fonsyra, svavelsyra eller polyfosforsyra. Reaktionen genomföres företrädesvis under vattenfria betingelser, och den kan genom- föras vid en temperatur mellan 25 och 150°C, företrädesvis mel- lan 75 och 15000. Man har funnit, att maleinsyraderivatet med formeln IV isomeriseras till motsvarande fumarsyraderivat med formeln III när polyfosforsyra användes för ringslutning av dessa föreningar till en förening med formeln II. Härigenom möjliggöres ett tillfredsställande utbyte av föreningen med formeln II utgående från en vid första pàseendet otillfreds- ställande blandning av föreningarna med formlerna III och IV.In method (b), the cyclization can be carried out by treating the compound of formula III or IV with a cyclic agent, for example a dehydrating agent such as chlorosulfonic acid, sulfuric acid or polyphosphoric acid. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions, and it can be carried out at a temperature between 25 and 150 ° C, preferably between 75 and 15000. It has been found that the maleic acid derivative of formula IV is isomerized to the corresponding fumaric acid derivative of formula III for cyclization of these compounds to a compound of formula II. This enables a satisfactory exchange of the compound of formula II on the basis of an unsatisfactory mixture of the compounds of formulas III and IV at the first stage.

Föreningarna med formeln III kan även ringslutas genom behand- ling vid förhöjd temperatur, t ex mellan 200 och 250°C, even- tuellt i närvaro av ett högkokande lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t ex difenyleter.The compounds of formula III can also be cyclized by treatment at elevated temperature, eg between 200 and 250 ° C, possibly in the presence of a high-boiling solvent which is inert under the reaction conditions, eg diphenyl ether.

I metod (c) (i) kan ringslutningen genomföras genom upphettning eller under basiska eller neutrala betingelser. Man föredrager emellertid att genomföra ringslutningen i närvaro av en syra, t ex saltsyra, och i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t ex etanol. Reaktionen kan ge- nomföras vid en temperatur mellan 20 och 150°C. Gruppen -COR" är företrädesvis en estergrupp, varvid R" kan vara en làgal- koxigrupp. När en av grupperna är -COCH=C(COOH)-NL1L2, kan n 463 920 derivatet av gruppen -COOH vara en grupp -CONL1 2, där L1 och L2 har de ovan angivna betydelserna.In method (c) (i), the cyclization can be carried out by heating or under basic or neutral conditions. However, it is preferred to carry out the cyclization in the presence of an acid, eg hydrochloric acid, and in a solvent which is inert under the reaction conditions, eg ethanol. The reaction can be carried out at a temperature between 20 and 150 ° C. The group -COR "is preferably an ester group, where R" may be a lower alkoxy group. When one of the groups is -COCH = C (COOH) -NL1L2, the n 463 920 derivative of the group -COOH may be a group -CONL1 2, where L1 and L2 have the meanings given above.

Ringslutningen i metod (c) (ii) kan genomföras genom att föreningen med formeln V behandlas med ett ringslutnings- medel, t ex ett dehydratiseringsmedel sàsom klorsuífonsyra, polyfosforsyra eller svavelsyra. Reaktionen genomföres _före- trädesvís under vattenfria betingelser, och den kan genomföras vid en temperatur mellan O och 100oC. Alternativt kan ring- slutningen åstadkommas genom att de fria karboxígrupperna i föreningen med formeln V omvandlas till acylhalidgrupper, var- efter den resulterande acylhaliden underkastas en intramole- kylär Friedel-Crafts-reaktion.The cyclization in method (c) (ii) can be carried out by treating the compound of formula V with a cyclizing agent, for example a dehydrating agent such as chlorosulfonic acid, polyphosphoric acid or sulfuric acid. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions, and it can be carried out at a temperature between 0 and 100 ° C. Alternatively, the cyclization can be accomplished by converting the free carboxy groups of the compound of formula V to acyl halide groups, after which the resulting acyl halide is subjected to an intramolecular Friedel-Crafts reaction.

Den oxidativa hydrolysen i metod (d) kan genomföras i närvaro av en tungmetallförening såsom katalysator, t ex en förening av någon av metallerna i grupperna Ib, IIb och IIIb i grundämnenas periodiska system. Såsom exempel på lämpliga metallföreningar kan man nämna kvicksilver-, tallium- och sil- verföreningar, såsom kvicksilver(II)acetat eller -klorid, tallium(III)trifluoracetat eller silveroxid. Reaktionen kan genomföras i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsme- delssystem, såsom aceton/ättiksyra, alkanoler, tetrahydrofuran- -metanol eller tetrahydrofuran.The oxidative hydrolysis in method (d) may be carried out in the presence of a heavy metal compound as catalyst, for example a compound of any of the metals of groups Ib, IIb and IIIb in the periodic table of the elements. Examples of suitable metal compounds are mercury, thallium and silver compounds, such as mercury (II) acetate or chloride, thallium (III) trifluoroacetate or silver oxide. The reaction can be carried out in the presence of water and an organic solvent system, such as acetone / acetic acid, alkanols, tetrahydrofuran-methanol or tetrahydrofuran.

Framställningsalternativ (e) är en dehydrering, som kan genomföras genom oxidation med ett svagt oxidationsmedel, t ex selendioxid, palladiumsvart, kloranil, blytetraacetat eller trifenylmetylperklorat.Preparation option (s) is a dehydration which can be carried out by oxidation with a weak oxidizing agent, for example selenium dioxide, palladium black, chloranil, lead tetraacetate or triphenylmethyl perchlorate.

Ringslutningen i framställningsalternativ (f) kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktions- betingelserna, t ex dietyleter eller bensen. Om så önskas kan reaktionen även genomföras i närvaro av en Lewis-syra, t ex bortrifluorid. Reaktionen genomföres företrädesvis vid en tem- peratur mellan 10 och 120°C i närvaro av en organisk bas, t ex piperidin.The cyclization in preparation alternative (f) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example diethyl ether or benzene. If desired, the reaction can also be carried out in the presence of a Lewis acid, eg boron trifluoride. The reaction is preferably carried out at a temperature between 10 and 120 ° C in the presence of an organic base, eg piperidine.

Salter av en förening med formeln II kan framställas genom att en förening med formeln v 463 920 (IIa) där Rg har ovan angivna betydelse, där ett angränsande nar av symbolerna Rsj, Rój, R7j och Raj bildar en kedja -U-C(X)=CHCÜ-, cch de andra av symbolerna Rsj, Rój, R7j och Raj, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino, och där X betecknar en karboxylsyragrupp (eller en ester därav eller ett annat salt därav), en nitrilgrupp, en syrahalidgrupp eller en amidgrupp, behandlas med en förening, vilken innehåller en tillgänglig katjon och kan omvandla gruppen X till ett salt av en karboxylsyragrupp.Salts of a compound of formula II can be prepared by a compound of formula v 463 920 (IIa) wherein R 9 has the meaning given above, wherein an adjacent nucleus of the symbols Rsj, R0j, R7j and Raj forms a chain -UC (X) = CHCÜ-, and the other symbols Rsj, Rój, R7j and Raj, which may be the same or different, each represent hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino, and where X represents a carboxylic acid group (or an ester thereof or another salt thereof), a nitrile group, an acid halide group or an amide group, is treated with a compound which contains an available cation and can convert the group X to a salt of a carboxylic acid group.

Såsom exempel på föreningar som kan omvandla gruppen X till ett salt av en karboxylsyragrupp kan man nämna baser och jonbytare innehållande katjoner, t ex natríum- och kaliumkat- joner. Saltet framställes företrädesvis genom att den fria syran med formeln II behandlas med en lämplig bas i vattenlös- ning, t ex med en hydroxid, ett karbonat eller ett bikarbonat av en alkalimetall, eller genom att man genomför en substitu- tionsreaktion med ett lämpligt salt. När man använder en starkt basisk förening, bör man vidtaga försiktighetsåtgärder så att icke föreningen med formeln II hydrolyseras eller på annat sätt nedbrytes; man bör t ex arbeta vid en tillräckligt låg tempera- tur. Saltet kan utvinnas ur reaktionsblandningen genonn t ex utfällning med lösningsmedel och/eller genom avlägsnande av lösningsmedlet genom avdunstning, t ex genom frystorkning.Examples of compounds which can convert the group X to a salt of a carboxylic acid group are bases and ion exchangers containing cations, for example sodium and potassium cations. The salt is preferably prepared by treating the free acid of formula II with a suitable base in aqueous solution, for example with a hydroxide, a carbonate or a bicarbonate of an alkali metal, or by carrying out a substitution reaction with a suitable salt. When using a strongly basic compound, precautions should be taken so that the compound of formula II is not hydrolyzed or otherwise degraded; one should, for example, work at a sufficiently low temperature. The salt can be recovered from the reaction mixture by, for example, precipitation with solvent and / or by removal of the solvent by evaporation, for example by freeze-drying.

De i framställningsalternativ (b) använda utgångsma- terialen kan framställas genom att en förening med formeln: Tgb -llßb R7b ”mg á (xx) Ra” : där Rg, Rsb, R6b, R7b och R8b har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en förening med formeln: Da-CEC-Da ' (X) där Da betecknar en estergrupp. Härvid erhålles en blandning av föreningar med nedanstående formler: R . 5b a Rsb .The starting materials used in preparation alternative (b) can be prepared by reacting a compound of the formula: Tgb -llßb R7b "mg á (xx) Ra": where Rg, Rsb, R6b, R7b and R8b have the meanings given above, a compound of the formula: Da-CEC-Da '(X) wherein Da represents an ester group. A mixture of compounds of the following formulas is obtained: R. 5b and Rsb.

(XI) I /H (XII) H71» / \1ï Da R b 1; \_n_=. "f" ! \ R8b RE- Rgb ng där Rg, Da, Rsb, R6b, R7b och R8b har de ovan angivna betydel- serna.(XI) I / H (XII) H71 »/ \ 1ï Da R b 1; \ _n_ =. "f"! \ R8b RE- Rgb ng where Rg, Da, Rsb, R6b, R7b and R8b have the meanings given above.

Föreningarna med formlerna XI och XII kan hydrolyseras till bildning av föreningar med formlerna IV och III. Alterna- tivt kan grupperna Da i föreningarna med formlerna XI och XII omvandlas till andra grupper D genom tillämpning av konventio- nella metoder, varefter de resulterande föreningarna ringslutes till bildning av en förening med formeln II under samma betin- gelser som ovan har angivits för metod (b). Såsom ett ytterli- gare och föredraget alternativ kan föreningarna med formlerna XI och XII ringslutas under samma betingelser som ovan har an- givits för metod (b) till bildning av en förening med formeln II, där D betecknar en estergrupp, varefter den resulterande föreningen med formeln II kan användas i metod (a) eller grup- pen D omvandlas till en annan grupp D, t ex en syrahalidgrupp, en amidgrupp eller en nitrilgrupp, genom tillämpning av väl- kända metoder.The compounds of formulas XI and XII can be hydrolyzed to give compounds of formulas IV and III. Alternatively, the groups Da in the compounds of formulas XI and XII may be converted into other groups D by applying conventional methods, after which the resulting compounds are cyclized to give a compound of formula II under the same conditions as given above for method (b). As a further and preferred alternative, the compounds of formulas XI and XII may be cyclized under the same conditions as indicated above for method (b) to form a compound of formula II, wherein D represents an ester group, after which the resulting compound of formula formula II can be used in method (a) or the group D is converted to another group D, for example an acid halide group, an amide group or a nitrile group, by applying well known methods.

Fumaratisomeren med formeln XII (eller motsvarande förening där Da har omvandlats till D) är den enda isomer som kan ringslutas till den önskade föreningen med formeln II. Pro- portionerna av de båda isomererna kan lätt bestämmas med hjälp av NMR-spektroskopi, och man har funnit att det önskade fumar- syraderivatet vanligen föreligger i endast en mindre proportion i den erhållna isomerblandningen.' De föreningar med formeln V, där ett angränsande par av 9 A 465 920 symbolerna Rsc, Rsc, R7c och R8c betecknar paret -COCH2COCOR“ och -OM, kan framställas genom att en förening med formeln: s: g E73 N (km) m' R? eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där ett angränsande par av symbolerna Rsg, R6g, R7g och R8g i stället För att bilda en kedja -COCH=CH(CÛOH)-0- betecknar paret -CÜCH3 och -UM, där M har ovan angivna be- tydelse, och de andra av symbolerna R5g, Rég, R7g och Rag, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lågalkenyl, lågalkoxí eller amino, omsättes med en Förening med formeln: R'CZ-CZR" (XIV) där R" har ovan angivna betydelse, där R' är en lämplig av- spjälkbar grupp, t ex en alkoxigrupp, en halogenatom, en amino- grupp, en alkylaminogrupp, en substituerad aminogrupp (t ex en arylsulfonylaminogrupp) eller en substituerad alkylaminogrupp, som kan reagera med karbanjonen i gruppen -COCH3 i föreningen med formeln XIII, och där var och en av symbolerna Z betecknar en karbonylsyreatom eller där en av symbolerna Z betecknar 2 halogenatomer och den andra betecknar en karbonylsyreatom, var- efter den resulterande föreningen eventuellt hydrolyseras till en förening med formeln V. De föredragna föreningarna med for- meln XIV är dialkyloxalater, t ex dietyloxalat. De föreningar med formeln V, vilka innehåller en grupp -C0CH=C(C0OH)NL1L2 eller ett derivat därav, kan framställas i ett eller flera steg utgående från kända föreningar genom tillämpning av väl- kända metoder.The fumarate isomer of formula XII (or the corresponding compound where Da has been converted to D) is the only isomer that can be cyclized to the desired compound of formula II. The proportions of the two isomers can be easily determined by NMR spectroscopy, and it has been found that the desired fumaric acid derivative is usually present in only a minor proportion in the resulting isomer mixture. The compounds of formula V, wherein an adjacent pair of 9 A 465 920 symbols Rsc, Rsc, R7c and R8c denote the pair -COCH2COCOR 'and -OM, can be prepared by a compound of the formula: s: g E73 N (km) m 'R? or an ester thereof, wherein Rg is as defined above, wherein an adjacent pair of the symbols Rsg, R6g, R7g and R8g instead of to form a chain -COCH = CH (CÛOH) -O- denotes the pair -CÜCH3 and -UM, where M has the meaning given above, and the other of the symbols R5g, Rég, R7g and Rag, which may be the same or different, each representing hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino, are reacted with a compound of the formula: R'CZ-CZR "(XIV) where R" is as defined above, where R 'is a suitable leaving group, for example an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a substituted amino group ( for example an arylsulfonylamino group) or a substituted alkylamino group which can react with the carbanion of the group -COCH 3 in the compound of formula XIII, and wherein each of the symbols Z represents a carbonyl oxygen atom or where one of the symbols Z represents 2 halogen atoms and the other represents a carbonyl acid atom, after which the resulting compound is optionally lt is hydrolyzed to a compound of formula V. The preferred compounds of formula XIV are dialkyl oxalates, eg diethyl oxalate. The compounds of formula V, which contain a group -COCH = C (COOH) NL1L2 or a derivative thereof, can be prepared in one or more steps starting from known compounds by applying well-known methods.

De föreningar med formeln V, vilka innehåller paret -H och -O-C(COR")=CH-COR", kan framställas genom att en förening med formeln: Û 465 920 ,, COQH (XV) fet- eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där ett angränsande par av symbolerna R5h, R6h, R7h och R8h i stället För att bilda en kedja -CÛCH=C(CÛÛH)-Û- betecknar paret -H och -OH, och de andra av symbolerna Rsh, R6h, R7h och R8h, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halo- gen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino, omsättes med ett dialkyl- acetylendikarboxylat på konventionellt sätt, varefter reaktions- produkten eventuellt hydrolyseras.The compounds of formula V which contain the pair -H and -OC (COR ") = CH-COR", can be prepared by a compound of the formula: COQH (XV) fatty or an ester thereof, wherein Rg has the meaning given above, where an adjacent pair of the symbols R5h, R6h, R7h and R8h instead of to form a chain -CÛCH = C (CÛÛH) -Û- denotes the pair -H and -OH, and the other of the symbols Rsh , R 6h, R 7h and R 8h, which may be the same or different, each representing hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino, are reacted with a dialkyl acetylenedicarboxylate in a conventional manner, after which the reaction product is optionally hydrolyzed.

Föreningarna med formeln VIII kan framställas genom att en förening med formeln: C005 (XVI) eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där ett angränsande par av symbolerna Rsi, Rói, R7i och Rßi i stället för att bilda en kedja -COCH=C(COOH)-Û- betecknar paret -UH och -C00-alkyl, och de andra av symbol- erna R5i, Rói, R7i och R8i, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lågalkenyl, lågalkoxi eller amino, omsättes med en metylalkylsulfoxídanjon, t ex anjonen av dimetylsulfoxid, varefter den resulterande o-hydroxi-2-alkylsulfinylföreningen omsättes med glyoxalsyra eller en ester därav.The compounds of formula VIII can be prepared by a compound of the formula: C005 (XVI) or an ester thereof, wherein Rg has the meaning given above, wherein an adjacent pair of the symbols Rsi, Rói, R7i and Rßi instead of forming a chain - COCH = C (COOH) -Û- denotes the pair -UH and -COO-alkyl, and the other of the symbols R5i, Rói, R7i and R8i, which may be the same or different, each denote hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen , lower alkenyl, lower alkoxy or amino, is reacted with a methylalkylsulfoxide anion, for example the anion of dimethylsulfoxide, after which the resulting o-hydroxy-2-alkylsulfinyl compound is reacted with glyoxalic acid or an ester thereof.

Föreningarna med formlerna VI, VII, IX, XIII, XIV, XV och XVI är antingen kända föreningar eller kan framställas ut- gående från kända föreningar genom tillämpning av välkända metoder.The compounds of formulas VI, VII, IX, XIII, XIV, XV and XVI are either known compounds or can be prepared from known compounds by applying well-known methods.

Vid de ovan beskrivna förfarandena kan man erhålla en förening med formeln II eller ett derivat därav. Inom ramen för uppfinningen kan man även behandla ett framställt derivat för 11 465 920 frigörande av den fria föreningen med formeln II, eller ett derivat kan omvandlas till ett annat derivat.In the processes described above, a compound of formula II or a derivative thereof can be obtained. Within the scope of the invention, one can also treat a prepared derivative for liberating the free compound of formula II, or one derivative can be converted into another derivative.

Föreningarna med formeln II och de olika mellanproduk- terna kan isoleras ur reaktionsblandningarna enligt konventio- nella metoder.The compounds of formula II and the various intermediates can be isolated from the reaction mixtures according to conventional methods.

De terapeutiskt verksamma slutprodukterna med formeln I kan framställas enligt följande metoder. (1) De föreningar med formeln I, där E betecknar -COOH, kan framställas genom selektiv hydrolys eller oxidation av en förening med formeln II, där minst en av symbolerna D och D1 betecknar en grupp som kan hydrolyseras eller oxideras till en grupp -COOH, Hydrolysen eller oxidationen genomföres på samma sätt som har angivits för metod (a) ovan. (2) De föreningar med formeln I, där E betecknar en 5-tetrazolylgrupp, kan framställas genom att en motsvarande förening, där E betecknar CN, omsättes med en azíd i ett lös- ningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna.The therapeutically effective end products of formula I can be prepared according to the following methods. (1) The compounds of formula I, wherein E represents -COOH, may be prepared by selective hydrolysis or oxidation of a compound of formula II, wherein at least one of the symbols D and D1 represents a group which can be hydrolyzed or oxidized to a group -COOH The hydrolysis or oxidation is carried out in the same manner as indicated for method (a) above. (2) The compounds of formula I, wherein E represents a 5-tetrazolyl group, can be prepared by reacting a corresponding compound, where E represents CN, with an azide in a solvent which is inert under the reaction conditions.

Lämpliga inerta lösningsmedel är lösningsmedel vari båda reaktionskomponenterna är lösliga, såsom N,N-dimetylforma- mid. Såsom exempel på andra användbara lösningsmedel kan man nämna dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dietylglykol och etyl- metylglykol. Reaktionen genomföres företrädesvis vid en tempe- ratur mellan 20 och 13000 under en tid av mellan 1 och 20 h.Suitable inert solvents are solvents in which both reactants are soluble, such as N, N-dimethylformamide. Examples of other useful solvents are dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl glycol and ethyl methyl glycol. The reaction is preferably carried out at a temperature between 20 and 13,000 for a period of between 1 and 20 hours.

Den vid reaktionen använda aziden är företrädesvis ammonium- azíd eller en alkalimetallazid, t ex natrium- eller litiumazid, men man kan även använda andra azider, såsom aluminiumazid eller azider av kvävehaltiga baser, t ex mono-, di-, tri- och tetra-metylammoniumazider, anilinium-, morfolinium- och pipe- ridiniumazider. När man använder en annan azíd än en alkali- metallazid, kan aziden framställas i reaktionsblandningen genom dubbel sönderdelning. Reaktionen kan eventuellt genomföras i närvaro av en elektronacceptor, t ex aluminiumklorid, bortri- fluorid, etylsulfonsyra eller bensensulfonsyra. Såsom ett al- ternativ till de ovan angivna reaktionsbetingelserna kan reak- tionen genomföras med hjälp av väteazid i ett lämpligt lös- ningsmedel vid en temperatur mellan 20 och 150°C och vid ett tryck över atmosfärstrycket. När man använder en annan azid än väteazid, t ex natriumazid, utgöres reaktionsprodukten av mot- 463 920 12 svarande tetrazolsalt. Detta salt kan lätt omvandlas till den fria syran genom behandling med en stark syra, t ex klorväte- syra.The azide used in the reaction is preferably ammonium azide or an alkali metal azide, for example sodium or lithium azide, but other azides can also be used, such as aluminum azide or azides of nitrogen-containing bases, for example mono-, di-, tri- and tetra- methylammonium azides, anilinium, morpholinium and piperidinium azides. When using an azide other than an alkali metal azide, the azide can be prepared in the reaction mixture by double decomposition. The reaction may optionally be carried out in the presence of an electron acceptor, for example aluminum chloride, boron trifluoride, ethylsulphonic acid or benzenesulphonic acid. As an alternative to the above reaction conditions, the reaction may be carried out with the aid of hydrogen azide in a suitable solvent at a temperature between 20 and 150 ° C and at a pressure above atmospheric pressure. When an azide other than hydrogen azide is used, eg sodium azide, the reaction product is the corresponding tetrazole salt. This salt can be easily converted to the free acid by treatment with a strong acid, such as hydrochloric acid.

De föreningar, där E betecknar -CN, kan framställas genom dehydratisering av motsvarande pyranokinolinonamíd med användning av t ex fosforoxiklorid såsom dehydratiseringsmedel.The compounds where E represents -CN can be prepared by dehydration of the corresponding pyranoquinolinonamide using, for example, phosphorus oxychloride as the dehydrating agent.

Reaktionen genomföres företrädesvis med användning av minst en mol dehydratiseringsmedel per mol pyranokinolinonamíd. Om de- hydratiseringsmedlet reagerar med någon av grupperna R5, R6, R7 och R8, t ex med en substituent innehållande en grupp -OH, bör man använda tillräckligt med dehydratiseringsmedel för att såväl huvudreaktionen som bireaktionen skall äga rum. Reaktio- nen kan eventuellt genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, t ex trietylamin. Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel, t ex N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, pyridin, bensen eller hexametylfosforamid, eller ett överskott av dehydratiseringsmedlet kan användas såsom reaktionsmedium.The reaction is preferably carried out using at least one mole of dehydrating agent per mole of pyranoquinolinonamide. If the dehydrating agent reacts with any of the groups R5, R6, R7 and R8, for example with a substituent containing a group -OH, sufficient dehydrating agent should be used for both the main reaction and the side reaction to take place. The reaction may optionally be carried out in the presence of an acid scavenger, eg triethylamine. The reaction may be carried out in the presence of a solvent, for example N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, benzene or hexamethylphosphoramide, or an excess of the dehydrating agent may be used as the reaction medium.

Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 0 och 20000, varvid reaktionstemperaturen beror på vilket dehydrati- seringsmedel som användes. När man använder fosforoxiklorid, föredrages en temperatur mellan O och 100OC.The reaction can be carried out at a temperature between 0 and 20,000, the reaction temperature depending on which dehydrating agent is used. When using phosphorus oxychloride, a temperature between 0 and 100 ° C is preferred.

Kromonamidutgångsmaterialen kan framställas genom att en motsvarande pyranokinolinonester med formeln II omsättes med ammoniak enligt vanliga metoder för framställning av amider ut- gående från estrar. Man kan t ex använda en alkanol såsom lös- ningsmedel och arbeta vid en temperatur mellan 0 och 120°C. (3) De föreningar med formeln I, där E betecknar en (N-tetrazol-5-yl)karboxamidogrupp, kan framställas genom att 5-aminotetrazol omsättes med en förening med formeln II, där D och D1 betecknar -COOH, eller en syrahalid, en ester eller en blandad anhydrid därav.The chromonamide starting materials can be prepared by reacting a corresponding pyranoquinolinone ester of formula II with ammonia according to conventional methods for the preparation of amides starting from esters. One can, for example, use an alkanol as solvent and work at a temperature between 0 and 120 ° C. (3) The compounds of formula I, wherein E represents an (N-tetrazol-5-yl) carboxamido group, can be prepared by reacting 5-aminotetrazole with a compound of formula II, wherein D and D1 represent -COOH, or an acid halide , an ester or a mixed anhydride thereof.

Anhydriden är företrädesvis en blandad anhydrid av en typ som vid reaktion med 5-aminotetrazol spjälkas preferenti- ellt under bildning av den önskade kromonkarboxamidotetrazolen såsom huvudprodukt. Såsom exempel på lämpliga syror, från vilka den blandade anhydriden kan härröra, kan man nämna sulfonsyror, t ex bensensulfonsyra, steriskt hindrade karboxylsyror, t ex pivalinsyra, isovalerinsyra, dietylättiksyra eller difenylät- 13 465 920 tiksyra, och alkoximyrsyror, t ex lågalkoximyrsyror såsom etoxi- eller isobutoximyrsyra. När man använder en syrahalid, kan denna lämpligen vara en syraklorid. Reaktionen genomföres företrädesvis under vattenfria betingelser i ett lösningsmedel som icke reagerar med vare sig 5-aminotetrazolen eller den blandade anhydriden eller syrahaliden, t ex pyridin eller di- metylformamid. När reaktionen genomföres i ett icke-basiskt lösningsmedel, t ex dimetylformamid, bör emellertid även en lämplig mängd av en syraacceptor vara närvarande, t ex trietyl-- amin. Reaktionen genomföres företrädesvis vid en temperatur mellan -15°C och +20°C. När en ester användes, föredrages en lågalkoxiester, och reaktionen genomföres företrädesvis i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t ex isättika, vid en temperatur mellan 100 och 15O0C. När man såsom utgångsmaterial använder en förening med formeln II, där D och D1 betecknar -COOH, kan reaktionen genomföras genom att före- ningen med formeln II och 5-aminotetrazolen upphettas i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t ex dimetylacetamid, vid en temperatur mellan 100 och 2O0OC. Alter- nativt kan reaktionen genomföras i närvaro av ett kondensa- tionsmedel, ti ex N,N'-karbonyldiimidazol eller dicyklohexyl- karbodiimid, i ett aprotiskt lösningsmedel, t ex dimetylforma- mid, vid en temperatur mellan 10 och 40oC.The anhydride is preferably a mixed anhydride of a type which, upon reaction with 5-aminotetrazole, is preferentially cleaved to form the desired chromonecarboxamidotetrazole as the main product. Examples of suitable acids from which the mixed anhydride may be derived are sulfonic acids, for example benzenesulfonic acid, sterically hindered carboxylic acids, for example pivalic acid, isovaleric acid, diethyl acetic acid or diphenyl acetic acid, and alkoxybutyric acids such as or isobutoxymic acid. When using an acid halide, this may conveniently be an acid chloride. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions in a solvent which does not react with either the 5-aminotetrazole or the mixed anhydride or the acid halide, for example pyridine or dimethylformamide. However, when the reaction is carried out in a non-basic solvent, eg dimethylformamide, a suitable amount of an acid acceptor should also be present, eg triethylamine. The reaction is preferably carried out at a temperature between -15 ° C and + 20 ° C. When an ester is used, a lower alkoxy ester is preferred, and the reaction is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example glacial acetic acid, at a temperature between 100 and 150 ° C. When using as starting material a compound of formula II, wherein D and D1 represent -COOH, the reaction can be carried out by heating the compound of formula II and 5-aminotetrazole in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example dimethylacetamide, at a temperature between 100 and 20 ° C. Alternatively, the reaction may be carried out in the presence of a condensing agent, for example N, N'-carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide, in an aprotic solvent, for example dimethylformamide, at a temperature between 10 and 40 ° C.

Slutprodukterna med formeln I och farmaceutiskt godtag- bara derivat därav är användbara på grund av sin farmakologiska verkan hos djur. De är användbara framför allt därför att de hämmar frigörandet av och/eller verkan av farmakologiska me- diatorer bildade genom kombinationer in vivo av vissa typer av antikroppar och specifika antigener, t ex genom kombinationer av reaginiska antikroppar med specifika antigener (se exempel 27 i brittiska patentskriften 1 292 601). Föreningarna I har även visat sig påverka reflexvägarna hos försöksdjur och män- niskor, särskilt de reflexer som är förbundna med lungfunktio- nen. Både subjektiva och objektiva förändringar, vilka uppstår hos sensibiliserade människor efter inhalering av specifika antigener, hämmas genom en föregående administrering av de nya föreningarna. Föreningarna I kan därför användas för behandling av reversibel tilltäppning i luftvägarna och/eller för att för- 463 920 M hindra sekretion av alltför stora slemmängder. Föreningarna kan sålunda användas för behandling av allergisk astma, s k inre astma (där ingen känslighet för yttre antigen kan påvisas), bronkit, hosta och sådan tilltäppning i näsa och luftrör som uppstår vid vanlig förkylning. Föreningarna I kan även användas för behandling av andra sjukdomstillstånd, där reaktioner mel- lan antigener och antikroppar eller sekretion av slem utgör sjukdomsorsaken eller en bidragande sjukdomsorsak, t ex hösnu- va; vissa ögonsjukdomar, såsom trakom; livsmedelsallergier, såsom urticaria och atopiskt eksem; och gastrointestinala sjuk- domar, t ex gastrointestinal allergi, särskilt hos barn, såsom mjölkallergi, eller sårig kolit.The final products of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof are useful due to their pharmacological action in animals. They are useful in particular because they inhibit the release and / or action of pharmacological mediators produced by in vivo combinations of certain types of antibodies and specific antigens, for example by combinations of reaginic antibodies with specific antigens (see Example 27 in UK U.S. Patent 1,292,601). The compounds I have also been shown to affect the reflex pathways of experimental animals and humans, especially the reflexes associated with lung function. Both subjective and objective changes, which occur in sensitized humans after inhalation of specific antigens, are inhibited by a prior administration of the new compounds. Compounds I can therefore be used for the treatment of reversible airway obstruction and / or to prevent the secretion of excessive amounts of mucus. The compounds can thus be used for the treatment of allergic asthma, so-called internal asthma (where no sensitivity to external antigen can be detected), bronchitis, cough and such obstruction in the nose and trachea that occurs in the common cold. Compounds I can also be used for the treatment of other disease states, where reactions between antigens and antibodies or secretion of mucus constitute the cause of the disease or a contributing cause of the disease, for example hay fever; certain eye diseases, such as trachoma; food allergies, such as urticaria and atopic eczema; and gastrointestinal diseases, such as gastrointestinal allergy, especially in children, such as milk allergy, or ulcerative colitis.

Föreningarna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara derivat därav har den fördelen, att de har en kraftigare och mera långvarig verkan i vissa farmakologiska modeller än förut kända föreningar med liknande struktur. Föreningarna med for- meln I och farmaceutiskt godtagbara derivat därav har vidare de fördelarna, att de mera effektivt påverkar reflexbanorna och hämmar slemsekretionen än förut kända föreningar med liknande struktur.The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof have the advantage that they have a stronger and more long-lasting effect in certain pharmacological models than previously known compounds with similar structure. The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof further have the advantages that they more effectively affect the reflex pathways and inhibit mucus secretion than previously known compounds with similar structure.

Den terapeutiska verkan slutprodukterna med formeln I har styrkts med hjälp av försöksresultatet i stamansökan 7805105-9.The therapeutic effect of the final products of formula I has been proven by means of the experimental result in the main application 7805105-9.

Om symbolerna Rg, R5, R6, R7 och R8 är kolhaltiga grup- per, innehåller dessa grupper upp till 8 kolatomer, företrädes- vis upp till 4 kolatomer. Symbolerna R5, R6, R7 och R8 beteck- nar företrädesvis väte, metoxi, propyl, allyl, metyl, etyl, klor, brom eller hydroxi. Kedjan -COCH=CE-O- kan vara bunden vid bensenringen i vilken som helst riktning och i vilken som helst av de angränsande ställningarna R5, R6, R7 och R8.If the symbols Rg, R5, R6, R7 and R8 are carbonaceous groups, these groups contain up to 8 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms. The symbols R5, R6, R7 and R8 preferably represent hydrogen, methoxy, propyl, allyl, methyl, ethyl, chlorine, bromine or hydroxy. The chain -COCH = CE-O- may be attached to the benzene ring in any direction and in any of the adjacent positions R5, R6, R7 and R8.

Företrädesvis är emellertid denna kedja bunden i ställningarna R6 och R7 med delen -O- i ställning R7.Preferably, however, this chain is bonded in positions R6 and R7 with the part -O- in position R7.

Symbolerna D och D betecknar företrädesvis en ester av en grupp -COOH. 1 Såsom exempel på lämpliga salter av mellanprodukterna med formeln II kan man nämna natrium-, kalium- och litiumsal- ter. Såsom exempel på lämpliga estrar kan man nämna lågalkyl- estrar, t ex etylestern, estrar härrörande från alkoholer inne- hållande basiska grupper, t ex di-lågalkylaminosubstituerade 15 465 920 alkanoler, såsom -(dietylamino)etylestern, acyloxialkylestrar, t ex en lågacyloxi-lågalkylester såsom pivaloyloximetylestern, eller en bis-ester härrörande från en di-hydroxiförening, t ex en di-(hydroxi-lågalkyl)eter, såsom bis-2-oxapropan-1,3-diyl- estern. Estrarna kan framställas enligt konventionella metoder, t ex genom förestring eller omestring. Amiderna kan t ex vara osubstituerade amider eller mono- eller di-C1-C6-alkylamider, och de kan framställas enligt konventionella metoder, t ex ge- nom att en ester av den motsvarande syran omsättes med ammoniak eller med en lämplig amin.The symbols D and D preferably represent an ester of a group -COOH. Examples of suitable salts of the intermediates of formula II are sodium, potassium and lithium salts. Examples of suitable esters are lower alkyl esters, eg the ethyl ester, esters derived from alcohols containing basic groups, eg di-lower alkylamino-substituted alkanols, such as - (diethylamino) ethyl ester, acyloxyalkyl esters, eg a lower acyloxy- lower alkyl ester such as the pivaloyloxymethyl ester, or a bis-ester derived from a dihydroxy compound, for example a di- (hydroxy-lower alkyl) ether, such as the bis-2-oxapropane-1,3-diyl ester. The esters can be prepared by conventional methods, for example by esterification or transesterification. The amides may be, for example, unsubstituted amides or mono- or di-C 1 -C 6 alkylamides, and they may be prepared by conventional methods, for example by reacting an ester of the corresponding acid with ammonia or with a suitable amine.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begrän- sande exempel.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Exempel 1 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]kinolin- -2,8-dikarboxylsyra. (a) 4-acetamido-2-allyloxiacetofenon En blandning av 19,3 g 4-acetamido-2-hydroxiacetofenon, 12,1 ml allylbromid och 21,5 g vattenfritt kaliumkarbonat om- rördes i 250 ml torr dimetylformamid vid rumstemperatur under 24 h. Reaktionsblandningen hälldes därefter i vatten, och pro- dukten extraherades med etylacetat. Den organiska lösningen tvättades grundligt med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Man erhöll 20,5 g av den önskade föreningen såsom ett mattgult fast ämne. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektrosko- pi. (b) 4-acetamido-3-allyl-2-hydroxiacetofenon 18,4 g av den ovan framställda allyletern upphettades vid 2oo-21o°c under 4 h. Men erhöll härvid 17,1 g av den rer- miskt omlagrade titelföreningen såsom ett brunt fast ämne. Pro- duktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (c) 4-acetamido-2-hydroxi-3-propylacetofenon 17 g av den i steg (b) erhållna produkten löstes i is- ättika och hydrerades i närvaro av Adams katalysator till dess att vätgasupptagningen upphörde. Katalysatorn avfiltrerades genom ett kiselgurfilter, och filtratet indunstades, varvid man 463 920 16 erhöll 13,0 g av ett nästan färglöst fast ämne. Produktens struktur bekräftades med hjälp av mass-spektrum och NMR-spekt- rum. (d) Etyl-7-acetamido-4-oxo-8-propyl-4H-1-bensopyran-2- -karboxylat En blandning av 19,3 g (17,9 ml) dietyloxalat och 12,4 g av den i steg (c) erhållna produkten i 100 ml torr etanol sattes till en omrörd lösning av natriumetoxid i etanol (fram- ställd genom upplösning av 6,1 g natrium i 200 ml torr etanol).Example 1 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid. (a) 4-Acetamido-2-allyloxyacetophenone A mixture of 19.3 g of 4-acetamido-2-hydroxyacetophenone, 12.1 ml of allyl bromide and 21.5 g of anhydrous potassium carbonate was stirred in 250 ml of dry dimethylformamide at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was then poured into water, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed thoroughly with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 20.5 g of the desired compound were obtained as a pale yellow solid. The structure of the product was confirmed by NMR spectroscopy and mass spectroscopy. (b) 4-Acetamido-3-allyl-2-hydroxyacetophenone 18.4 g of the above-prepared allyl ether were heated at 20 DEG-220 DEG C. for 4 hours, but 17.1 g of the thermally rearranged title compound were obtained as a brown solid. The structure of the product was confirmed by NMR spectroscopy and mass spectroscopy. (c) 4-Acetamido-2-hydroxy-3-propylacetophenone 17 g of the product obtained in step (b) were dissolved in glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of Adam's catalyst until hydrogen uptake ceased. The catalyst was filtered off through a kieselguhr filter, and the filtrate was evaporated to give 13.0 g of an almost colorless solid. The structure of the product was confirmed by mass spectrum and NMR spectrum. (d) Ethyl 7-acetamido-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylate A mixture of 19.3 g (17.9 ml) of diethyl oxalate and 12.4 g of it in step (c) the product obtained in 100 ml of dry ethanol was added to a stirred solution of sodium ethoxide in ethanol (prepared by dissolving 6.1 g of sodium in 200 ml of dry ethanol).

Reaktionsblandningen kokades under àterflöde i 3 h och hälldes därefter i utspädd saltsyra och kloroform. Kloroformskiktet av- skildes, tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet in- dunstades, varvid man erhöll ett brunt fast ämne, vilket löstes i 300 ml etanol innehållande 3 ml koncentrerad saltsyra. Reak- tionsblandningen kokades under återflöde i. 1 h, varefter den hälldes i vatten, och produkten extraherades med etylacetat.The reaction mixture was refluxed for 3 hours and then poured into dilute hydrochloric acid and chloroform. The chloroform layer was separated, washed with water and dried. The solvent was evaporated to give a brown solid, which was dissolved in 300 ml of ethanol containing 3 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 1 hour, then poured into water, and the product was extracted with ethyl acetate.

Etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades. Lösnings- medlet avdunstades, varvid man erhöll 10 g av ett klibbit fast ämne. Produktens struktur bekräftades med hjälp av mass-spekt- rum och NMR-spektrum. (e) Etyl-7-amino-4-oxo-propyl-4H-1-bensopyran-2-kar- boxylat En lösning av 10 g av den i steg (d) erhållna amiden i 300 ml etanol innehållande 5 ml koncentrerad saltsyra kokades under återflöde i 8 h. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med vatten och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och torkades, varefter lösningsmedlet avdunstades. Här- vid erhölls ett mörkbrunt halvfast ämne, vilket kromatografera- des på en silikagelkolonn, varvid man eluerade med eter. Härvid erhölls 4,8 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 84-87oC. Produktens struktur bekräftades med hjälp av' mass- -spektrum och NMR-spektrum. (f) 2-etoxikarbonyl-8-metoxikarbonyl-10-propyl-4H-pyra- n0[3,2-g]kino1in-4,6(9H)aibn0 2,0 g av den i steg (e) erhållna aminobensopyranen och 1,24 g (1,01 ml) dimetylacetylendikarboxylat kokades under återflöde i 30 ml etanol under 26 h. Reaktionsblandningen kyl- des sedan till 0°C, och det olösliga gulbruna fasta ämnet av- 17 465 920 skildes genom filtrering, tvättades med en liten mängd etanol och torkades. Man erhöll härvid 2,0 g av en produkt, vilken var en blandning av maleinsyraestrar och fumarsyraestrar erhållna genom Michaels addition av aminen till acetylenen.The ethyl acetate layer was washed with water and dried. The solvent was evaporated to give 10 g of a sticky solid. The structure of the product was confirmed by mass spectrum and NMR spectrum. (e) Ethyl 7-amino-4-oxo-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylate A solution of 10 g of the amide obtained in step (d) in 300 ml of ethanol containing 5 ml of concentrated hydrochloric acid was boiled under reflux for 8 hours. The reaction mixture was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, after which the solvent was evaporated. This gave a dark brown semi-solid, which was chromatographed on a silica gel column, eluting with ether. This gave 4.8 g of the desired compound, m.p. 84 DEG-87 DEG. The structure of the product was confirmed by mass spectrometry and NMR spectrum. (f) 2-Ethoxycarbonyl-8-methoxycarbonyl-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-4,6 (9H) amino 2.0 g of the aminobenzopyrane obtained in step (e) and 1.24 g (1.01 ml) of dimethylacetylene dicarboxylate were refluxed in 30 ml of ethanol for 26 hours. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C, and the insoluble tan solid was separated by filtration, washed with a small amount of ethanol and dried. This gave 2.0 g of a product which was a mixture of maleic acid esters and fumaric acid esters obtained by Michael's addition of the amine to the acetylene.

Denna esterblandning (2,0 g) behandlades med 30 ml po- lyfosforsyra under omrörning på ett àngbad under 20 min. Reak- tionsblandningen hälldes därefter på is och omrördes med etyl- acetat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll 1,6 g av ett orangegult fast ämne. När detta fasta ämne omkristal- liserades i etylacetat, erhölls den önskade föreningen såsom fina orangefärgade nålar med en smältpunkt av 187-188OC.This ester mixture (2.0 g) was treated with 30 ml of polyphosphoric acid with stirring on a steam bath for 20 minutes. The reaction mixture was then poured onto ice and stirred with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and dried. The solvent was evaporated to give 1.6 g of an orange-yellow solid. When this solid was recrystallized from ethyl acetate, the desired compound was obtained as fine orange needles having a melting point of 187-188 ° C.

Analys: Beräknat för C20H19NO7: C 62,3% H 4,9% N 3,6% Funnet: C 62,0% H 5,1% N 3,7% (g) 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranol3,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra En blandning av 2,5 g av den ovan framställda bis- -estern och 1,64 g natriumbíkarbonat i 100 ml etanol och 50 ml vatten kokades under återflöde i 1,5 h. Reaktionsblandningen hälldes därefter i vatten och surgjordes för utfällning av ett gelatinöst fast ämne. Detta ämne avskildes genom filtrering och kokades under återflöde med etanol, varefter produkten avskil- des genom centrifugeríng. Man erhöll 1,4 g produkt, som smälte vid 303-304OC under sönderdelning. Produktens struktur bekräf- tades med hjälp av mass-spektroskopi och NMR-spektroskopi. (h) Dinatrium-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyra- no[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxylat 1,35 g av den i steg (g) erhållna bis-syran och 0,661 g natriumbikarbonat värmdes i 150 ml vatten. Man omrörde till dess att en klar lösning erhölls. Denna lösning filtrerades, och filtratet frystorkades, varvid man erhöll 1,43 g av det önskade dínatriumsaltet. 465 920 rm Analys: Beräknat för C17H11NO7Na2 (12,5% H20): C 46,1% H 3,8% N 3,15% Funnet: C 46,1% H 4,0% N 2,9% Exempel 2 6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-etyl-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra (a) 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-2-allyloxiacetofenon En blandning av 92,6 g 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-2-hyd- roxiacetofenon, 51 ml allylbromid och 90,4 g vattenfritt ka- liumkarbonat omrördes i 500 ml torr dimetylformamid under 17 h.Analysis: Calculated for C 20 H 19 NO 7: C 62.3% H 4.9% N 3.6% Found: C 62.0% H 5.1% N 3.7% (g) 6,9-dihydro-4.6 -dioxo-10-propyl-4H-pyranol3,2-g] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid A mixture of 2.5 g of the bis- ester prepared above and 1.64 g of sodium bicarbonate in 100 ml of ethanol and 50 g ml of water was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was then poured into water and acidified to precipitate a gelatinous solid. This substance was separated by filtration and refluxed with ethanol, after which the product was separated by centrifugation. 1.4 g of product were obtained, melting at 303 DEG-304 DEG C. with decomposition. The structure of the product was confirmed by mass spectroscopy and NMR spectroscopy. (h) Disodium 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate 1.35 g of it in step (g The bis-acid obtained and 0.661 g of sodium bicarbonate were heated in 150 ml of water. Stir until a clear solution is obtained. This solution was filtered, and the filtrate was lyophilized to give 1.43 g of the desired disodium salt. 465 920 rm Analysis: Calculated for C 17 H 11 NO 7 Na 2 (12.5% H 2 O): C 46.1% H 3.8% N 3.15% Found: C 46.1% H 4.0% N 2.9% Example 2 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano- [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid (a) 4- (N-acetyl-N -ethyl) amino-2-allyloxyacetophenone A mixture of 92.6 g of 4- (N-acetyl-N-ethyl) amino-2-hydroxyacetophenone, 51 ml of allyl bromide and 90.4 g of anhydrous potassium carbonate was stirred in 500 ml dry dimethylformamide for 17 hours.

Reaktionsblandningen hälldes sedan i vatten, och produkten ex- traherades med eter, Den organiska lösningen tvättades grund- ligt med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Man erhöll 102,5 g produkt såsom en olja. Produk- tens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopí. (b) 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-propyl-2-hydroxiacetofe- EEE _ 100,5 g av den i steg (a) erhållna allyletern kokades under återflöde i 300 ml dietylanilin under 3 h. Reaktions- blandningen kyldes därefter, hälldes i utspädd saltsyra och extraherades med eter, Eterskiktet tvättades med utspädd salt- syra och därefter med vatten. Den organiska lösningen extrahe- rades med en 10%-ig natriumhydroxidlösning, vilken därefter surgjordes. Den utfällda produkten extraherades med eter, och det erhållna eterskiktet torkades över magnesiumsulfat. Den re- sulterande eterlösningen indunstades till torrhet, varvid man erhöll 78,7 g av en gulbrun olja. Denna olja var en blandning av 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-allyl-2-hydroxiacetofenon och 6- -(N-acetyl-N-etyl)amino-3-allyl-2-hydroxiacetofenon.The reaction mixture was then poured into water, and the product was extracted with ether. The organic solution was washed thoroughly with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 102.5 g of product were obtained as an oil. The structure of the product was confirmed by NMR spectroscopy and mass spectroscopy. (b) 4- (N-acetyl-N-ethyl) amino-3-propyl-2-hydroxyacetophe-EEE - 100.5 g of the allyl ether obtained in step (a) was refluxed in 300 ml of diethylaniline for 3 hours. The reaction mixture was then cooled, poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with water. The organic solution was extracted with a 10% sodium hydroxide solution, which was then acidified. The precipitated product was extracted with ether, and the resulting ether layer was dried over magnesium sulfate. The resulting ether solution was evaporated to dryness to give 78.7 g of a tan oil. This oil was a mixture of 4- (N-acetyl-N-ethyl) amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenone and 6- - (N-acetyl-N-ethyl) amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenone.

Den erhållna blandningen löstes i 500 ml etanol och 20 ml isättika och hydrerades i närvaro av Adams katalysator till dess att vätgasupptagningen upphörde. Katalysatorn avfiltrera- des därefter genom kiselgur, och filtratet indunstades, varvid man erhöll 79,9 g av en brun olja. Denna bruna olja var en blandning, vilken separerades genom högtrycksvätskekromatografi 463 920 19 med aizändning av en blandning av eter och petroleumeter, (1:1) såsom lösningsmedel. Man erhöll härvid 44,2 g av den ovan an- givna titelföreningen och 23,8 g 6-(N-acetyl-N-etyl)amino-3- -propyl-2-hydroxiacetofenon. (c) 4-N-etylamino-3-propyl-2-hydroxiacetofenon En lösning av 44 g 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-propyl-2- -hydroxiacetofenon i 100 ml 48%-ig lösning av vätebromid i is- ättika, 500 ml isättika och 20 ml vatten kokades unter återflö- de i 6 h. Reaktionsblandningen hälldes därefter i en blandning av is och vatten och extraherades med etylacetat.Etylacetatskik- tet tvättades med vatten, därefter med natriumbikarbonatlösning och sedan på nytt med vatten, varefter det torkades över mag- nesiumsulfat. Det organiska lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll 34 g av den önskade föreningen såsom en röd olja.The resulting mixture was dissolved in 500 ml of ethanol and 20 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of Adam's catalyst until hydrogen uptake ceased. The catalyst was then filtered off through kieselguhr, and the filtrate was evaporated to give 79.9 g of a brown oil. This brown oil was a mixture which was separated by high pressure liquid chromatography to give a mixture of ether and petroleum ether, (1: 1) as solvent. This gave 44.2 g of the title compound and 23.8 g of 6- (N-acetyl-N-ethyl) amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenone. (c) 4-N-ethylamino-3-propyl-2-hydroxyacetophenone A solution of 44 g of 4- (N-acetyl-N-ethyl) amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenone in 100 ml of 48% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid, 500 ml of glacial acetic acid and 20 ml of water were refluxed for 6 hours. The reaction mixture was then poured into a mixture of ice and water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, then with sodium bicarbonate solution and then again with water, after which it was dried over magnesium sulphate. The organic solvent was evaporated to give 34 g of the desired compound as a red oil.

Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (d) Metyl-6-acetyl-1-etyl-7-hydroxi-4 UH%oxo-8-propyl- -4H-kinolin-2-karboxylat En blandning av 17 g av den i steg (c) erhållna aminen och 11,3 ml dimetylacetylendikarboxylat i 300 ml etanol kokades under återflöde i T7 h. Reaktionsblandningen kyldes därefter och indunstades till torrhet. Härvid erhölls en mörkröd olja, vilken kromatograferades på en sílikagelkolonn med användning av en blandning av eter och petroleumeter (1:1) såsom elue- ringsmedel. Härvid erhölls 19,1 g dimetyl-1-(4-acetyl-3-hyd- roxi-2-propylfenyl)-N-etylenaminomaleat med en smältpunkt av 83-s7°c. 5 g av den erhållna maleinsyraestern upphettades och omrördes i 100 ml polyfosforsyra på ett ångbad under 10 min.The structure of the product was confirmed by NMR spectroscopy and mass spectroscopy. (d) Methyl 6-acetyl-1-ethyl-7-hydroxy-4HH% oxo-8-propyl-4H-quinoline-2-carboxylate A mixture of 17 g of the amine obtained in step (c) and 11 g .3 ml of dimethylacetylene dicarboxylate in 300 ml of ethanol were boiled under reflux for T7 h. The reaction mixture was then cooled and evaporated to dryness. This gave a dark red oil which was chromatographed on a silica gel column using a mixture of ether and petroleum ether (1: 1) as eluent. This gave 19.1 g of dimethyl 1- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl) -N-ethyleneamino maleate, m.p. 83 DEG-70 DEG. 5 g of the resulting maleic acid ester were heated and stirred in 100 ml of polyphosphoric acid on a steam bath for 10 minutes.

Reaktionsblandningen kyldes och hälldes i en blandning av ís- vatten och etylacetat. Den organiska lösningen avskildes, tvät- tades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avdunstades, varvid man såsom återstod erhöll ett ljus- gult fast ämne. Denna produkt renades genom högtrycksvätskekro- matografi, varvid man erhöll 2,6 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 121-12300. 463 920 20 Analys: Beräknat för C18H21NO5: C 65,3% H 6,34% N 4,23% C 65,5% H 6,6% N 4,2% Vid den kromatografiska reningen erhöll man dessutom Funnet 2 100 mg metyl-6-acetyl-1-etyl-5-hydroxi-4-oxo-4H-kinolin-2-kar- boxylat såsom ett ljusgult fast ämne. (e) Dietyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-etyl-10-propyl-4H- -pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboxylat En blandning av 1,0 g av den i steg (d) erhållna hyd- roxiketonen och 3,3 ml dietyloxalat i 25 ml torr dimetylforma- mid sattes till 0,581 g etertvättad, 50%-ig natriumhydrid i 20 ml torr dimetylformamid, och den resulterande reaktionsbland- ningen omrördes under 4 h. Reaktíonsblandningen hälldes däref- ter i vatten, surgjordes och extraherades med etylacetat. Etyl- acetatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll en olja, vilken löstes i 100 ml etanol innehållande några få droppar koncentrerad saltsyra. Den resulterande lösningen kokades under återflöde i en halv timme, varefter den kyldes, hälldes i vat- ten och extraherades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvätta- des med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avdunstades, varvid man erhöll en olja, vilken stelnade vid rivning med petroleumeter (40-60°C). Man erhöll 1,2 g produkt, vars struktur bekräftades med hjälp NMR-spektroskopi. (f) 6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-etyl-10-propyl-4H-pyrano- -[3,2-g]kinolin~2,8-dikarboxylsyra En blandning av 1,0 g av den i steg (e) erhållna bis- -estern och 0,787 g natriumbikarbonat i 85 ml etanol och 32 ml vatten kokades under återflöde i 4 h. Reaktíonsblandningen hälldes därefter i vatten och surgjordes. Den bildade fäll- ningen avskildes genom filtrering och torkades. Produkten rena- des genom rivning med kokande etanol och därefter rivning två gånger med kokande aceton. Efter varje rivning centrifugerades blandningen, och den överstående vätskan avlägsnades genom de- kantering. Det. kvarvarande fasta ämnet torkades, varvid nmn erhöll 0,547 g av den önskade disyran såsom ett gult pulver, vilket smälte vid 298-300°C under sönderdelning. 465 920 21 Analys: Beräknat för C19H17NO7: C 61,5% H 4,6% N 3,79% Funnet: C 61,3% H 5,0% N 3,6% (g) Dinatrium-6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-etyl-10-propyl- -4H,6H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxylat 4,098 g di-syra framställd på samma sätt som under (f) ovan suspenderades i 100 ml vatten och behandlades med 1,82 g natriumbikarbonat. Den resulterande lösningen filtrerades, och filtratet behandlades med aceton till dess att fullständig ut- fällning av produkten hade ägt rum. Det önskade dinatriumsaltet avfiltrerades och torkades. Man erhöll 3,39 g av det önskade dinatriumsaltet såsom ett ljusgult pulver.The reaction mixture was cooled and poured into a mixture of ice water and ethyl acetate. The organic solution was separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated to give a pale yellow solid as a residue. This product was purified by high performance liquid chromatography to give 2.6 g of the desired compound, m.p. 121-12300. Analysis: Calculated for C 18 H 21 NO 5: C 65.3% H 6.34% N 4.23% C 65.5% H 6.6% N 4.2% In addition, the chromatographic purification obtained methyl 6-acetyl-1-ethyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-quinoline-2-carboxylate as a light yellow solid. (e) Diethyl 6,9-dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate A mixture of 1.0 g of the hydroxyketone obtained in step (d) and 3.3 ml of diethyl oxalate in 25 ml of dry dimethylformamide were added to 0.581 g of ether-washed, 50% sodium hydride in 20 ml of dry dimethylformamide, and the resulting reaction mixture was stirred under 4 h. The reaction mixture was then poured into water, acidified and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated to give an oil which was dissolved in 100 ml of ethanol containing a few drops of concentrated hydrochloric acid. The resulting solution was refluxed for half an hour, then cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated to give an oil which solidified on decomposition with petroleum ether (40-60 ° C). 1.2 g of product were obtained, the structure of which was confirmed by NMR spectroscopy. (f) 6,9-Dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H-pyrano- [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid A mixture of 1.0 g of the bis-ester obtained in step (e) and 0.787 g of sodium bicarbonate in 85 ml of ethanol and 32 ml of water were refluxed for 4 hours. The reaction mixture was then poured into water and acidified. The precipitate formed was separated by filtration and dried. The product was purified by trituration with boiling ethanol and then trituration twice with boiling acetone. After each shredding, the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed by decantation. The. the residual solid was dried to give 0.547 g of the desired diacid as a yellow powder, melting at 298-300 ° C with decomposition. Analysis: Calculated for C 19 H 17 NO 7: C 61.5% H 4.6% N 3.79% Found: C 61.3% H 5.0% N 3.6% (g) Disodium-6.9% dihydro-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl--4H, 6H-pyrano- [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate 4.098 g of di-acid prepared in the same manner as under (f ) above was suspended in 100 ml of water and treated with 1.82 g of sodium bicarbonate. The resulting solution was filtered, and the filtrate was treated with acetone until complete precipitation of the product had taken place. The desired disodium salt was filtered off and dried. 3.39 g of the desired disodium salt were obtained as a light yellow powder.

Analys: Beräknat för C19H15NNa2O7 (6,9% vatten): C 51,1% H 4,1% N 3,1% Funnet: X 51,1% H 4,3% N 3,0% Exempel 3 På samma sätt som i de föregående exemplen framställdes även de nedan angivna föreningarna: (i) 5-etyl-5,8-dihydro-4,8-dioxo~10-propyl-4H-pyrano- [2,3-h]kinolin-2,6-dikarboxylsyra. (ii) 7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano[2,3-f]kinolin- -2,8-dikarboxylsyra. (iii) 6,9-dihydro-5-hydroxi-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyra- no[3,2-g]kinolin-2,8-karboxylsyra. (iv) 6,9-dihydro-4,9-dioxo~4H-pyrano[2,3-g]kinolin-2,7- -dikarboxylsyra.Analysis: Calculated for C 19 H 15 NNa 2 O 7 (6.9% water): C 51.1% H 4.1% N 3.1% Found: X 51.1% H 4.3% N 3.0% Example 3 In the same manner as in the previous examples, the following compounds were also prepared: (i) 5-ethyl-5,8-dihydro-4,8-dioxo-10-propyl-4H-pyrano- [2,3-h] quinoline-2, 6-dicarboxylic acid. (ii) 7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano [2,3-f] quinoline-2,8-dicarboxylic acid. (iii) 6,9-dihydro-5-hydroxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-carboxylic acid. (iv) 6,9-Dihydro-4,9-dioxo-4H-pyrano [2,3-g] quinoline-2,7-dicarboxylic acid.

De ovan angivna föreningarna uppvisar följande NMR- -spektra ( 6, dimetylsulfoxid, d6): (i) 1,1 (3H, t); 1,6 (2H, m); 2,2 (2H, t); 6,6 (1H, s); 6,8 (1H, s), 7,8 (1H, s). (ii) 6,6 (1H, s); 6,8 (1H, s); 7,6 (1H, d, J=sHz), 8,1 (1H, d, J=8Hz). (iii) 1,1 (3H, t); 1,6 (2H, m), 2,2 (2H, t); 8,3 (1H, s); 6,9 (2H, s). 463 920 22 (iv) 6,6 (1H, s); 6,9 (1H, s); 7,6 (1H, s); 8,6 (1H, s).The above compounds show the following NMR spectra (δ, dimethyl sulfoxide, d6): (i) 1.1 (3H, t); 1.6 (2 H, m); 2.2 (2 H, t); 6.6 (1 H, s); 6.8 (1 H, s), 7.8 (1 H, s). (ii) 6.6 (1 H, s); 6.8 (1 H, s); 7.6 (1H, d, J = sHz), 8.1 (1H, d, J = 8Hz). (iii) 1.1 (3 H, t); 1.6 (2 H, m), 2.2 (2 H, t); 8.3 (1 H, s); 6.9 (2 H, s). 463 920 22 (iv) 6.6 (1H, s); 6.9 (1 H, s); 7.6 (1 H, s); 8.6 (1 H, s).

Exemgel 4 På samma sätt som i de föregående exemplen framställdes även de nedan angivna föreningarna: (i) 7,10-dihydro-7-(3-metylbutyl)-4,10-dioxo-4H-pyrano- [2,3-f]-kinolin-2,8-dikarboxylsyra; ” smp. 246-24s°c (sönderaelning). (ii) 6,9-dihydro-9-(3-metylbutyl)-4,6-dioxo-4H-pyrano- [3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboxylsyra; smp. 302-3ø4°c (sönderdelning). (iii) dinatrium-7-etyl-7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyra- no[2,3-f]kinolin-2,8-dikarboxylat; Analys: Funnet: C 44,1% H 3,5% N 3,3% Beräknat för C16H9NNa2O7, 14,4% H20: C 44,1% H 3,7% N 3,2% Exemgel 5 På samma sätt som i de föregående exemplen framställdes även de nedan angivna föreningarna: (a) 7,10-dihydro-5-metoxi-4,7-dioxo-4H-pyrano[3,2-h]ki- nolin-2,9-dikarboxylsyra; smp. 294-296°c (sönçerde1ning> (b) 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-(prop-2-enyl)-4H-pyrano- [3,2-g]kinolin-2,8¥dikarboxylsyra; strukturen bekräftad medelst NMR-spektrum. (c) 7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano[2,3-h]kinolin-2,8- -dikarboxylsyra; smp. ZOOOC. (d) 10-hydroxi-1-oxo-1H-pyrano[3,2-f]kinolin-2,8-dikar- boxylsyra-dinatriumsalt.Example Gel 4 In the same manner as in the previous examples, the following compounds were also prepared: (i) 7,10-dihydro-7- (3-methylbutyl) -4,10-dioxo-4H-pyrano- [2,3-f ] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid; Mp. 246-24 ° C (decomposition). (ii) 6,9-dihydro-9- (3-methylbutyl) -4,6-dioxo-4H-pyrano- [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid; m.p. 302-3ø4 ° c (dec.). (iii) disodium 7-ethyl-7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano [2,3-f] quinoline-2,8-dicarboxylate; Analysis: Found: C 44.1% H 3.5% N 3.3% Calculated for C 16 H 9 NNa 2 O 7, 14.4% H 2 O: C 44.1% H 3.7% N 3.2% Example gel 5 In the same way as in the preceding examples the following compounds were also prepared: (a) 7,10-dihydro-5-methoxy-4,7-dioxo-4H-pyrano [3,2-h] quinoline-2,9-dicarboxylic acid; m.p. 294-296 ° C (decomposition> (b) 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10- (prop-2-enyl) -4H-pyrano- [3,2-g] quinoline-2,8 g dicarboxylic acid; structure confirmed by NMR spectrum. (c) 7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano [2,3-h] quinoline-2,8-dicarboxylic acid; mp ZOOOC. (d) 10-hydroxy-1-oxo-1H-pyrano [3,2-f] quinoline-2,8-dicarboxylic acid disodium salt.

Analys: Beräknat för C14H15NNa2O7 (6,1% H2O): C 45,74% H 2,1% N 3,8% Funnet: C 45,74% H 2,45% N 3,6% (e) 7,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano[2,3-f]kinolin- -2,8-dikarboxylsyra-dinatriumsalt. 463 920 23 Analys: Funnet: C 44,36% H 2,18% N 3,54% Beräknat för C14H5NNa207.2H2O: c 44,1% H 2,38% N 3,67% (f) 6,9-dihydro-10-metyl-4,6-dioxo-4H-pyrano[3,2-g]ki- nolin-2,8-dikarboxylsyra; smp. 3o2°c. (g) Dietyl-6,9-dihydro-10-propyl-4,6-dioxo-4H-pyrano- -[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboxylat; smp.211-212°C. (h) 6-amino-7,10-dihydro-5-metoxi-U,7-dioxo-UH-pyran0ÄÉ,2-n]- kinolin-2,9-dikarboxylsyra.Analysis: Calculated for C 14 H 15 Na 2 O 7 (6.1% H 2 O): C 45.74% H 2.1% N 3.8% Found: C 45.74% H 2.45% N 3.6% (e) 7, 10-Dihydro-4,10-dioxo-4H-pyrano [2,3-f] quinoline-2,8-dicarboxylic acid disodium salt. Analysis: Found: C 44.36% H 2.18% N 3.54% Calculated for C 14 H 5 NNa 2 O 2 .2H 2 O: c 44.1% H 2.38% N 3.67% (f) 6.9- dihydro-10-methyl-4,6-dioxo-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid; m.p. 30 ° C. (g) Diethyl 6,9-dihydro-10-propyl-4,6-dioxo-4H-pyrano- [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate; mp 211-212 ° C. (h) 6-amino-7,10-dihydro-5-methoxy-U, 7-dioxo-UH-pyrano [2,2-n] quinoline-2,9-dicarboxylic acid.

NMR-spektrum (DMSO): d'3,95 (BH, s); 6,95 (1H, s); 7,ü (1H, s); 9,6 (brs-HH). (i) 10-brom-6,9-dihydro-Ä,6-dioxo-UH-pyranolï,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylsyra.NMR Spectrum (DMSO): δ 3.95 (BH, s); 6.95 (1 H, s); Δ (1H, s); 9.6 (brs-HH). (i) 10-bromo-6,9-dihydro-N, 6-dioxo-1H-pyranol, 2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid.

NMR-spektrum (DMs0); J 6,95 (1H, s); 7,0 (1H, s); 8,6 <1H, S). (j) N,N'-di-(tetrazol-5-yl)-9'(but-3-enyl)-6,9-dihydro- H-oxo-10-propyl-ÄH-pyranofš,2-gfkinolin-2,8-dikarboxamid.NMR Spectrum (DM 50); J 6.95 (1 H, s); 7.0 (1 H, s); 8.6 (1H, S). (j) N, N'-di- (tetrazol-5-yl) -9 '(but-3-enyl) -6,9-dihydro-H-oxo-10-propyl-1H-pyranophosphate, 2-glypholine 2,8-dicarboxamide.

NMR-spektrum.(DMs0); 6 1,0 (3H, 1); 1,8 (2H, m), 2,2 (an, m), 3,8 (ÄH, m); 0,65 (2H, m), 5,2 (1H, m); 7,0 (1H, s); 8,6 (JH, s); 8,7 (1H, S), 10,3 (br).NMR Spectrum (DM 50); Δ 1.0 (3H, 1); 1.8 (2H, m), 2.2 (an, m), 3.8 (aH, m); 0.65 (2H, m), 5.2 (1H, m); 7.0 (1 H, s); 8.6 (JH, s); 8.7 (1 H, S), 10.3 (br).

(K) 9-etyl-10-propyl-2,8-di-(tetrazol-5-yl)-UH-pyranoÃÉ,2-g]- _ kinolin-4,6(9H)-dion.(K) 9-Ethyl-10-propyl-2,8-di- (tetrazol-5-yl) -1H-pyrano [2,2-g] quinoline-4,6 (9H) -dione.

NMR-spektrum (DMs0); 6 1,0 (3H, 1); 1,1 (30, 1); 1,8 (en, m), 3,8 (ZH, m), U,5 (2H, m), 7,1 (1H, s); 8,65 (1H, 5); 8,8 (IH, 5); 10,1 (2H, brs).NMR Spectrum (DM 50); Δ 1.0 (3H, 1); 1.1 (30, 1); 1.8 (1, m), 3.8 (2H, m), 0.5 (2H, m), 7.1 (1H, s); 8.65 (1 H, 5); 8.8 (1H, 5); 10.1 (2H, brs).

Exempel 6. 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxc-10-propyl-üH-pyrano- ÄÉ,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 6-acetyl-1-etyl-1,U-dihydro-7-hydroxi-H-oxo-8-prcpyl- kinolin-2-karboxylsyra.Example 6. 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxc-10-propyl-1H-pyrano-2,2-gquinoline-2,8-dicarboxylic acid. (a) 6-Acetyl-1-ethyl-1,1-dihydro-7-hydroxy-H-oxo-8-propylquinoline-2-carboxylic acid.

En reaktionsblandning bestående av 20 g metyl-6-acetyl-1- etyl-1,4-dihydro-7-hydroxi-H-oxo-8-propylkinolin-2-karboxylat i 150 ml isättika innehållande 20 ml U8%-ig vattenlösning av HBr kokades under återflöde. Efter 18 timmar kyldes blandningen och hälldes i vatten. Ammoniak tillsattes till dess att pH-värdet blev 3. Den bildade fällningen uppsamlades och torkades i vakuum. 463 920 24 Man erhöll härvid 14,5 g av titelföreningen, vilken identifieradesr med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 2-etoxikarbonyl-9-etyl-6,9-dihydro-H,6-dioxo-10-propyl- ÄH-pyranoÅÉ,2-glkinolin-8-karboxylsyra. ' 1ü,2 g av den i steg (a) erhållna produkten sattes till en lösning av 5,2 g natrium i 200 ml etanol, varefter 16 g dietyl- oxalat tillsattes. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 5 timmar, varefter dne kyldes och hälldes i 1 liter , kloroform. Den erhållna blandningen skakades med 150 ml utspädd saltsyra, och den organiska fasen torkades och indunstades i va- kuum. återstoden löstes i 200 ml etanol innehållande 2 ml kon- centrerad saltsyra, och den resulterande lösningen kokades under återflöde i 18 timmar. Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden omkristalliserades i etanol. Härvid erhölls 3,2 g av ~ titelföreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR~ spektrum och mass-spektrum. (c) 9-etyl-6,9-dihydro-Ä,6-dioxo-10-poropyl-UH-pyranolä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.A reaction mixture consisting of 20 g of methyl 6-acetyl-1-ethyl-1,4-dihydro-7-hydroxy-H-oxo-8-propylquinoline-2-carboxylate in 150 ml of glacial acetic acid containing 20 ml of U8% aqueous solution of HBr was boiled under reflux. After 18 hours, the mixture was cooled and poured into water. Ammonia was added until the pH became 3. The precipitate formed was collected and dried in vacuo. There were obtained 14.5 g of the title compound, which was identified by NMR spectrum and mass spectrum. (b) 2-Ethoxycarbonyl-9-ethyl-6,9-dihydro-H, 6-dioxo-10-propyl-1H-pyrano [2,2-g] quinoline-8-carboxylic acid. 1.2 g of the product obtained in step (a) were added to a solution of 5.2 g of sodium in 200 ml of ethanol, after which 16 g of diethyl oxalate were added. The resulting mixture was refluxed for 5 hours, after which it was cooled and poured into 1 liter of chloroform. The resulting mixture was shaken with 150 ml of dilute hydrochloric acid, and the organic phase was dried and evaporated in vacuo. the residue was dissolved in 200 ml of ethanol containing 2 ml of concentrated hydrochloric acid, and the resulting solution was refluxed for 18 hours. The solvent was then evaporated, and the residue was recrystallized from ethanol. This gave 3.2 g of the title compound, the structure of which was confirmed by NMR spectrum and mass spectrum. (c) 9-ethyl-6,9-dihydro-Ä, 6-dioxo-10-poropyl-1H-pyranol, 2-g] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid.

Den i steg (b) erhållna produkten hydrolyserades enligt den metod som beskrivas i steg (a). Härvid erhölls 1,1 g av den öns- " kade produkten, vilken vid tunnskiktskromatografisk jämförelse '- Exempel 7. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano- (5,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. ' (a) metyl-9-etyl-6,9-dihydro-2-metyl-H,6-dioxo-10-propyl- HH-pyranolä,2-gfkinolin-8-karboxylat. 3,15 g 6-acetyl-1-etyl-7-hydroxi-H(1H)-oxo-8-propylkinclin- 2-karboxylsyra löstes i 50 ml torr dimetylformamid innehållande 1,05 g tvättad natriumhydrid, och därefter tillsattes ü,ü g etyl- acetat. Efter omrörning över natten leddes gasformíg väteklorid genom blandningen under iskylning ända till mättnad. Blandningen värmdes sedan till 7500 under 8 timmar, varpå den kyldes och häll- des i vatten. Den resulterande blandningen extraherades med etyl- acetat. Den organiska fasen torkades och indunstades. Ätersto- den kromatograferades på kiseldioxid med användning av dietylace- tat såsom elueríngsmedel. Härvid erhölls 0,8 g av titelföreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum. -- (b) 9-etyl-6,9-dihydro-H,6-dioxo-10-propyl-HH-pyrano[É,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. 4650920 25 En reaktionsblandning bestående av 0,75 E av den i steg (a) erhållna produkten och 1,5 g selendioxid i'50 ml isättika koka- des under återflöde i H8 timmar. Vid filtrering av reaktions- blandningen genom "Celite" erhölls ett klart filtrat, vilket be- handlades med 25 ml koncentrerad saltsyra och kokades under åter- flöde i 12 timmar. Reaktíonsblandningen kyldes därefter och hälldes i vatten, varvid den önskade produkten utföll. Man er- höll 0,1 g produkt, vilken vid tunnskiktskromatografisk jämförel- se visade sig vara identisk med den i exempel 2 framställda pro- dukten. _, _H_u_ Exempel 8. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyra- no[B,2-g]kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) N-ß-(1g-dikarboxietenyløxi)-z-propy1feny1_7-ra-et;,f1- 2-amino-but-2-en-1,U-disyra.The product obtained in step (b) was hydrolyzed according to the method described in step (a). This gave 1.1 g of the desired product, which on thin layer chromatographic comparison - Example 7. 9-ethyl-6,9-dihydro-6,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano- (5, 2-Gquinoline-2,8-dicarboxylic acid. '(A) Methyl-9-ethyl-6,9-dihydro-2-methyl-H, 6-dioxo-10-propyl-HH-pyranola, 2-gquinoline-8- 3.15 g of 6-acetyl-1-ethyl-7-hydroxy-H (1H) -oxo-8-propylquinoline-2-carboxylic acid were dissolved in 50 ml of dry dimethylformamide containing 1.05 g of washed sodium hydride, and then added After stirring overnight, gaseous hydrogen chloride was passed through the mixture under ice-cooling until saturation. The mixture was then heated to 7500 for 8 hours, after which it was cooled and poured into water. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried and evaporated, the residue was chromatographed on silica using diethyl acetate as eluent to give 0.8 g of the title compound, the structure of which was confirmed by NMR spectrum and m ass- spectrum. - (b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-H, 6-dioxo-10-propyl-HH-pyrano [1,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid. A reaction mixture consisting of 0.75 U of the product obtained in step (a) and 1.5 g of selenium dioxide in 50 ml of glacial acetic acid was refluxed for H8 hours. Filtration of the reaction mixture through Celite gave a clear filtrate, which was treated with 25 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxed for 12 hours. The reaction mixture was then cooled and poured into water, whereby the desired product precipitated. 0.1 g of product was obtained, which on thin layer chromatographic comparison was found to be identical to the product prepared in Example 2. Example 8 9-Ethyl-6,9-dihydro-1,6-dioxo-10-propyl-1H-pyrano [1,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid. (a) N-β- (1g-dicarboxyethenyloxy) -z-propylphenyl-7-ra-et;, [1-2] amino-but-2-en-1,1-diacid.

En blandning av 17,9 g 3-etylamino-2-propylfenol,-55 g di- metylacetylendikarboxylat, 0,56 g kaliumhydroxid, 50 ml vatten och 100 ml etanol kokades under återflöde i 2U timmar. Därefter till- sattes 1,65 g kaliumhydroxid, och återflödeskokningen fortsattes under ytterligare 2H timmar.A mixture of 17.9 g of 3-ethylamino-2-propylphenol, -55 g of dimethylacetylene dicarboxylate, 0.56 g of potassium hydroxide, 50 ml of water and 100 ml of ethanol was refluxed for 2 hours. Then 1.65 g of potassium hydroxide was added, and refluxing was continued for a further 2 hours.

Till reaktionsblandningen sattes sedan H ml koncentrerad salt- syra, och lösningsmedlet avdunstades. Äterstoden torkades i vakuum och extraherades med eter. Etern avdunstades, varvid man erhöll 3,6 g av titelföreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano[5,2-g7- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. 3,55 g av den i steg (a) erhållna produkten sattes i små por- tioner under omrörning till 100 ml klorsulfonsyra kyld till -7800.To the reaction mixture was then added H ml of concentrated hydrochloric acid, and the solvent was evaporated. The residue was dried in vacuo and extracted with ether. The ether was evaporated to give 3.6 g of the title compound, the structure of which was confirmed by NMR spectrum and mass spectrum. (b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-1,6-dioxo-10-propyl-1H-pyrano [5,2-g7-quinoline-2,8-dicarboxylic acid. 3.55 g of the product obtained in step (a) were added in small portions with stirring to 100 ml of chlorosulfonic acid cooled to -7800.

Lösningens temperatur fick långsamt stiga till rumstemperatur, varpå lösningen värmdes till 5000 under 1 timme. Rea ningen hälldes försiktigt på 1 liter is, varpå man extraherade med etylacetat. Efter torkning avdunstades etylacetatet, och åter- stoden underkastades högtrycks-våtskekromatografi. Härvid utvanns 0,2 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.The temperature of the solution was allowed to rise slowly to room temperature, after which the solution was warmed to 5000 for 1 hour. The reaction was carefully poured onto 1 liter of ice, then extracted with ethyl acetate. After drying, the ethyl acetate was evaporated, and the residue was subjected to high pressure liquid chromatography. This gave 0.2 g of the title compound, which was found to be chromatographically identical to the product prepared in Example 2.

Exempel 9. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano- [5,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 1-etyl-6-(3-karboxi-5-dietylamino-1-oxo-prop-2-enyl)- 1,U-dihydro-7-hydroxi-Ä-oxo-8-propylkinolin-2-karboxy1- syra. 463 920 26 1 g 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propy1-UH-pyranofä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra och 5 ml dietylamin upphettades till- sammans i en autoklav vid 10000 under 12 timmar, varefter de flyktiga ämnena avdunstades vid 6000. Återstoden revs med eter, varvid man erhöll 0,78 g av titelföreningen, vars struktur bekräf- tades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl~6,9-dihydro-H,6-dioxo-10-propyl-HH-pyrano[B,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. 0,77 ä av den i steg (a) erhållna produkten suspenderades i 20 ml etanolisk väteklorid, och suspensionen kokades unter åter- flöde i 2U timmar. Efter avdunstníng av lösningsmedlet erhölls en återstod, vilken underkastades högtrycks-vätskekromatografi. Här- vid utvanns 0,2 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kro- matografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.Example 9. 9-Ethyl-6,9-dihydro-6,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano- [5,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid. (a) 1-Ethyl-6- (3-carboxy-5-diethylamino-1-oxo-prop-2-enyl) -1,1-dihydro-7-hydroxy-α-oxo-8-propylquinoline-2-carboxyl - acid. 463 920 26 1 g of 9-ethyl-6,9-dihydro-U, 6-dioxo-10-propyl-1H-pyranophea, 2-g] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid and 5 ml of diethylamine were heated together in an autoclave at 10,000 for 12 hours, after which the volatiles were evaporated at 6,000. The residue was triturated with ether to give 0.78 g of the title compound, the structure of which was confirmed by NMR spectrum and mass spectrum. (b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-H, 6-dioxo-10-propyl-HH-pyrano [B, 2-g] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid. 0.77 μl of the product obtained in step (a) was suspended in 20 ml of ethanolic hydrogen chloride, and the suspension was refluxed for 2U hours. After evaporation of the solvent, a residue was obtained which was subjected to high pressure liquid chromatography. This gave 0.2 g of the title compound, which was found to be chromatographically identical to the product prepared in Example 2.

Exempel 10. 9-etyl-6,9-díhydro-Ä,6-dioxo-10-propyl-HH- pyrano[3,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-10-propyl-H,6-ditioxo-UH- pyrano[3,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat. 10 g dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-H,6-dioxo-10-propyl-MH-pyrano- [É,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylat smältes tillsammans med 20 g pentafosfordekasulfid vid 16000 under 6 timmar. Blandningen kyldes E Efter kro- matografi på silikagel med användning av etylacetat såsom eluerings- därefter, och produkten extraherades med etylacetat. medel erhölls 5,6 g av titelföreningen. Föreningens struktur be- kräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyranofö,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.Example 10. 9-Ethyl-6,9-dihydro-β, 6-dioxo-10-propyl-HH-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid. (a) Diethyl 9-ethyl-6,9-dihydro-10-propyl-H, 6-dithioxo-1H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate. 10 g of diethyl 9-ethyl-6,9-dihydro-H, 6-dioxo-10-propyl-MH-pyrano [1,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate were melted together with 20 g of pentaphosphorus decasulfide at 16,000 for 6 hours. The mixture was cooled after chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent thereafter, and the product was extracted with ethyl acetate. 5.6 g of the title compound were obtained. The structure of the compound was confirmed by NMR spectrum and mass spectrum. (b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-6,6-dioxo-10-propyl-1H-pyranopho, 2-g] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid.

Den i steg (a) erhållna diestern upphettades vid 10000 under 2U timmar i 50 ml isättika innehållande 5 ml koncentrerad salt- syra. Ättiksyran avdunstades därefter, cch återstoden revs med eter. Den fasta återstoden löstes i 50 ml acetonitril innehållan- de 1 ml vatten, och den erhållna lösningen omrördes kraftigt med 2 g kvicksilver(II)klorid. och filtratet utspäddes med 250 ml vatten och surgjordes. Det Efter H8 timmar filtrerades lösningen, utfällda fasta ämnet renades genom högtrycks-vätskekromatografi.The diester obtained in step (a) was heated at 10,000 for 2U hours in 50 ml of glacial acetic acid containing 5 ml of concentrated hydrochloric acid. The acetic acid was then evaporated and the residue triturated with ether. The solid residue was dissolved in 50 ml of acetonitrile containing 1 ml of water, and the resulting solution was stirred vigorously with 2 g of mercury (II) chloride. and the filtrate was diluted with 250 ml of water and acidified. After H8 hours, the solution was filtered, the precipitated solid was purified by high pressure liquid chromatography.

Härvid erhölls 2,1 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.This gave 2.1 g of the title compound, which was found to be chromatographically identical to the product prepared in Example 2.

I.I x Z, 465 920 EXemp@l 11- 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-UH- PYPﬁﬂ0ÄÉ,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra.I.I x Z, 465 920 EXAM® 11-9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-1H-PYP ﬁﬂ0 ÄÉ, 2-gquinoline-2,8-dicarboxylic acid.

(Q) 9-etyl-2,5,6,9-tetrahydro-U,6-dioxo-10-propyl-MH-pypanO_ ÄÉ,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. .inolïnïgfšïšïiïgïïíïïdíší;í;ííï°fï'íå;pí¿ïpï'1I"”Tp°”°ï“°”””t” U lsattika over 0,5 g Adams katalysator vid U atmosfärer till dess att vätgasupptag- ningen upphörde. Katalysatorn avlägsnades därefter, och 5 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 2U timmar och indunstades därefter. Återstoden underkastades högtrycks-vätskekromatografi, varvid man Utvänn 0,9 g av titelföreningen. Föreningens struktur bekräfta- des med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano- (5,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. 0,85 g av den i steg (a) erhållna produkten suspenderades i 10 ml cymen och behandlades åter återflödeskokning i 6 timmar med en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Efter filtrering av reaktionsblandningen och indunstning av filtratet erhölls ett gummi, vilket renades genom högtrycks-vätskekromato- grafi. Härvid erhölls 0,15 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.(Q) 9-Ethyl-2,5,6,9-tetrahydro-6,6-dioxo-10-propyl-MH-pypano [2,2] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid. .inolïnïgfšïšïiïgïïíïïdíší; í; ííï ° fï'íå; pí¿ïpï'1I "" Tp ° "° ï" ° "" "t” U lsattika over 0.5 g of Adam's catalyst at U atmospheres until hydrogen uptake ceases. The catalyst was then removed, and 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, the resulting mixture was refluxed for 2 hours and then evaporated, the residue being subjected to high pressure liquid chromatography to dilute 0.9 g of the title compound. The structure of the compound was confirmed by NMR spectrum and mass spectrum. (b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-6,6-dioxo-10-propyl-1H-pyrano- (5,2-gquinoline-2,8-dicarboxylic acid 0.85 g of the product obtained in step (a) was suspended in 10 ml of cymene and refluxed again for 6 hours with a catalyst consisting of 10% palladium on carbon.After filtration of the reaction mixture and evaporation of the filtrate a rubber was obtained, which was purified by high pressure liquid chromatography 0.15 g of the title compound were obtained, which was found to be chromatographic t identical to the product prepared in Example 2.

Exempel 12. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-l0-prop;l-üH-py- ranofš,2-glkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 1-etyl-1,U-dihydro-7-hydroxi-6-metoxikarbonyl-U-oxo- 8-propylkinolin-2-karboxylsyra.Example 12. 9-Ethyl-6,9-dihydro-6,6-dioxo-10-propyl-1H-pyranophosphate, 2-glycoline-2,8-dicarboxylic acid. (a) 1-ethyl-1,1-dihydro-7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-U-oxo-8-propylquinoline-2-carboxylic acid.

En reaktionsblandning bestående av 4,27 g dietyl-9-et; dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyranoﬁß,2-gjkinolin-2,à-dik lat och 1,6 g natriumhydroxid i 10 ml vatten kokades under åter- flöde i 2U timmar, varefter vattnet avdunstades. Återstoden sus- penderades i 50 ml etanol mättad med vätekloridgas, och den re- 1l-E~,9_ O” la Q? oxy- sulterande suspensionen kokades under âterflöde i 1 timme. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls en återstod, vilken kroma- tograferades på silikagel med användning av eter såsom eluerings- medel. Härvid erhölls 1,3 g av en diester, vilken kokades med en lösning av 0,159 g natriumhydroxid i 20 ml vatten. Vid surgörning bildades en fällning, vilken med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum visades vara den önskade produkten. Produktutbytet var 0,93 e- 465 920 28 (b) 9-etyl-6,9-dihydro-Ä,6-dioxo-10-propyl~HH-pyranofß,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.A reaction mixture consisting of 4.27 g of diethyl-9-et; dihydro-U, 6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano β, 2-gquinoline-2, α-diclate and 1.6 g of sodium hydroxide in 10 ml of water were refluxed for 2U hours, after which the water was evaporated. The residue was suspended in 50 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride gas, and the crude Q1? the oxy-salting suspension was refluxed for 1 hour. After evaporation of the solvent, a residue was obtained, which was chromatographed on silica gel using ether as eluent. 1.3 g of a diester were obtained, which was boiled with a solution of 0.159 g of sodium hydroxide in 20 ml of water. Upon acidification, a precipitate formed which, by means of NMR spectrum and mass spectrum, was shown to be the desired product. The product yield was 0.93 e-465 920 28 (b) 9-ethyl-6,9-dihydro-Ä, 6-dioxo-10-propyl-HH-pyranophosphate, 2-g] -quinoline-2,8-dicarboxylic acid.

En lösning av 0,9 g av den i steg (a) erhållna produkten i 10 ml torr dimetylsulfoxid sattes vid HOOC i kvävgasatmosfär till en lösning av 1 g dimsylnatrium i 50 ml torr dimetylsulfoxid.A solution of 0.9 g of the product obtained in step (a) in 10 ml of dry dimethyl sulfoxide was added at HOOC in a nitrogen atmosphere to a solution of 1 g of dimsyl sodium in 50 ml of dry dimethyl sulfoxide.

Efter H8 timmar hälldes reaktionsblandningen i 500 ml vatten och 2 extraherades med eter. Efter torkning och indunstning erhölls en röd olja, vilken suspenderades i 20 ml toluen och behandlades med 1,1 s piperidin och 1,5 g glyoxylsyra-hydrat. Reaktionsbiandning- en kokades under âterflöde i 5 timmar, varpå den kyldes hä11¿eS “a i 100 ml etylacetat och tvättades med en mättad natriumbikarbonat- lösning. Natriumbikarbonatlösningen surgjordes och extraherades med etylacetat. Efter torkning och indunstning erhölls ett gummi " 3 vilket underkastades högtrycks~vätskekromatografi. Härvid utvanns 0,13 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.After H8 hours, the reaction mixture was poured into 500 ml of water and 2 was extracted with ether. After drying and evaporation, a red oil was obtained, which was suspended in 20 ml of toluene and treated with 1.1 s of piperidine and 1.5 g of glyoxylic acid hydrate. The reaction mixture was refluxed for 5 hours, then cooled in 100 ml of ethyl acetate and washed with a saturated sodium bicarbonate solution. The sodium bicarbonate solution was acidified and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation, a gum 3 was obtained which was subjected to high pressure liquid chromatography. 0.13 g of the title compound was recovered, which was found to be chromatographically identical to the product prepared in Example 2.

Exempel 13 Dinatrium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H- -pyrano[3,2-g]kino1in-2,8-dikarboxylat. 11,3 kg dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl- -4H-pyrano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxylat suspenderades i 113 l metanol och behandlades med natriumhydroxidlösning (2,113 kg i 26,4 l vatten) under 3 min. Blandningen kokades sedan under återflöde i 4 h och filtrerades i varmt tillstånd. Efter till- sättning av 565 l aceton och kylning över natten isolerades produkten på en centrifug och torkades vid SOOC under 24 h. Ren- het >98% (bestämt genom HPLC).Example 13 Disodium 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate. 11.3 kg of diethyl 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate were suspended in 113 l of methanol and was treated with sodium hydroxide solution (2.113 kg in 26.4 l of water) for 3 minutes. The mixture was then refluxed for 4 hours and filtered while hot. After adding 565 l of acetone and cooling overnight, the product was isolated on a centrifuge and dried at SOOC for 24 hours. Purity> 98% (determined by HPLC).

Claims

463 920 - P a t e n t k r a v

Intermediate for use in the preparation of therapeutically active pyranokinolinone derivatives of the general form 1 Rs O Rs | (I) R_E 1 In R8 Rg where an adjacent pair of the symbols R5, R6, R7 and R8 form a chain -COCH = CE-O-, and the other of the symbols R5, R6, R7 and RB, which may be the same or different, each representing hydrogen, hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy or amino; where R 9 represents hydrogen or lower alkyl; and wherein E represents -COOH, a 5-tetrazolyl group or an (N-tetrazol-5-ylcarboxamido group; characterized in that it has the general formula Raa R7a | (11) Raa RS f / where Rg has where an adjacent pair of symbols a form a chain -COCH = C (D1) 0-, and the R6a, R7a and Raa, which may be the same or hydroxy, lower alkyl, halogen, lower alkenyls, the Rsa, R6a R7a and RB are other of the symbols Rsa, different, each representing hydrogen, h lower alkoxy or amino, and wherein D and D1, which may be the same or different, each represent a group which can be hydrolysed or oxide- preferably a lower alkyl ester of carboxyl or an alkalisate to a group -CÜUH, the acid or a methyl group, or a group -CÛUH, metal salt thereof.

Intermediate according to Claim 1, characterized in that it is a lower alkyl ester of 9-ethyl-6,9-dihydro-h, 6-dioxo-10-propyl-4H-pyranol [3,2-g] quinoline-2, 8-dicarboxylic acid.