RU2775546C1 - Derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid and method for their preparation - Google Patents

Derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid and method for their preparation Download PDF

Info

Publication number
RU2775546C1
RU2775546C1 RU2021132588A RU2021132588A RU2775546C1 RU 2775546 C1 RU2775546 C1 RU 2775546C1 RU 2021132588 A RU2021132588 A RU 2021132588A RU 2021132588 A RU2021132588 A RU 2021132588A RU 2775546 C1 RU2775546 C1 RU 2775546C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chromen
oxo
ethyl
dihydropyrano
ewg
Prior art date
Application number
RU2021132588A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Никита Максимович Чернов
Роман Вадимович Шутов
Игорь Павлович Яковлев
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Application granted granted Critical
Publication of RU2775546C1 publication Critical patent/RU2775546C1/en

Links

Abstract

FIELD: polyfunctional heterocyclic compounds.
SUBSTANCE: invention relates to a number of new polyfunctional heterocyclic compounds - derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid Ia-f and a method for their preparation, which consists in the interaction of 3-vinylchromones and cyanoacetamide in ethanol at a temperature of 20 °C catalyzed by tertiary amines - triethylamine (TEA) or Hunig's base (diisopropylethylamine, DIPEA).
EFFECT: new derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid Ia-f with fluorescent properties have been obtained, which can be used as fluorescent dyes and probes.
3 cl, 1 tbl, 21ex
Figure 00000021

Description

Группа изобретений относится к области органической химии и химии красителей, а именно к ряду новых полифункциональных гетероциклических соединений - производным 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Iа-ф, которые могут быть использованы в органическом синтезе как полупродукты и в биохимических исследованиях в качестве флуоресцентных красителей и зондов, и к способу их получения.The group of inventions relates to the field of organic chemistry and the chemistry of dyes, namely to a number of new polyfunctional heterocyclic compounds - derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid Ia-f, which can be used in organic synthesis as intermediates and in biochemical studies as fluorescent dyes and probes, and to the method for their preparation.

Figure 00000001
,
Figure 00000001
,

где:where:

Figure 00000002
Figure 00000002

Figure 00000003
Figure 00000003

В научно-технической литературе представлено сравнительно немного способов синтеза пирано[3,2-с]хроменов, не имеющих оксогруппы в положении 5. В основном они построены на (4+2)-циклоконденсации 3-формилхромонов II с СН-кислотными соединениями. Так, реакция 3-формилхромонов II с фенилуксусными кислотами III в присутствии ацетата калия и уксусного ангидрида приводит к образованию пирано[3,2-с]хроменов IV с выходами 73-83% [

Figure 00000004
, М. A facile route to phenyl, phenylsylfanyl and phenylselanyl substituted pyrano[3,2-c]chromenes / M.
Figure 00000005
, R.
Figure 00000006
, P.
Figure 00000007
, A.
Figure 00000008
, H.M. El-Shaaer // Tetrahedron. - 2010. - Vol.66. - P. 1410-1419].In the scientific and technical literature, there are relatively few methods for the synthesis of pyrano[3,2-c]chromenes that do not have an oxo group in position 5. They are mainly based on the (4+2)-cyclocondensation of 3-formylchromones II with CH-acid compounds. Thus, the reaction of 3-formylchromones II with phenylacetic acids III in the presence of potassium acetate and acetic anhydride leads to the formation of pyrano[3,2-c]chromenes IV in 73-83% yields [
Figure 00000004
, M. A facile route to phenyl, phenylsylfanyl and phenylselanyl substituted pyrano[3,2-c]chromenes / M.
Figure 00000005
, R.
Figure 00000006
, P.
Figure 00000007
, A.
Figure 00000008
, HM El-Shaaer // Tetrahedron. - 2010. - Vol.66. - P. 1410-1419].

Figure 00000009
Figure 00000009

Также известно взаимодействие 3-формилхромонов II с тиазинами V при катализе пиридином (Ру) в среде тетрагидрофурана (THF) [Shutov, R.V. А study of the reactions of 2-aryl-4-hydroxy-6H-1,3-thiazin-6-ones with chromone-3-carboxaldehydes / R.V. Shutov, E.V. Kuklina, B.A. Ivin // Tetahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. - P. 266-269]. Одним из продуктов в этой реации являются пирано[3,2-с]хромены VI, выделяемые с выходом 33-65%. Данный синтез осложняется образованием двух побочных продуктов - пирано[2,3-d][1,3]тиазинов и хромонилакриловых кислот.Also known is the interaction of 3-formylchromones II with thiazines V during catalysis by pyridine (Py) in tetrahydrofuran (THF) [Shutov, R.V. A study of the reactions of 2-aryl-4-hydroxy-6H-1,3-thiazin-6-ones with chromone-3-carboxaldehydes / R.V. Shutov, E.V. Kuklina, B.A. Ivin // Tetahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. - P. 266-269]. One of the products in this reaction is pyrano[3,2-c]chromenes VI, isolated in 33-65% yield. This synthesis is complicated by the formation of two side products - pyrano[2,3-d][1,3]thiazines and chromonyl acrylic acids.

Figure 00000010
Figure 00000010

Нами же предлагается использовать для рециклизации хромонов в пирано[3,2-с]хромены цианацетамид VII, который хорошо зарекомендовал себя как структурный блок для построения кумаринов за счет гладко протекающего присоединения O-нуклеофилов по нитрильной группе [Gyuris, М. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4H-chromene-4-carboxamide derivatives by an isocyandide-based domino conjugate addition/O-trapping rearrangement sequence / M. Gyuris, R.

Figure 00000011
, L.G.
Figure 00000012
, G.K.
Figure 00000013
, J.
Figure 00000014
, I. Kanizsai // European Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 2010. - P. 848-851].We also propose to use cyanoacetamide VII for the recycling of chromones to pyrano[3,2-c]chromenes, which has proven itself as a structural block for the construction of coumarins due to the smoothly proceeding addition of O-nucleophiles to the nitrile group [Gyuris, M. Synthesis of 2- amino-3-cyano-4H-chromene-4-carboxamide derivatives by an isocyandide-based domino conjugate addition/O-trapping rearrangement sequence / M. Gyuris, R.
Figure 00000011
, LG
Figure 00000012
, GK
Figure 00000013
, J.
Figure 00000014
, I. Kanizsai // European Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 2010. - P. 848-851].

Таким образом, задачей предлагаемой группы изобретений является создание ряда неописанных в литературе производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Iа-ф.Thus, the task of the proposed group of inventions is to create a number of derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid Ia-f, which are not described in the literature.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение ряда новых полифункциональных гетероциклических соединений (Ia-ф), обладающих флуоресцентными свойствами; простой и эффективный способ их получения из электронодефицитных 3-винилхромонов VIIIa-ф и цианацетамида VII.The technical results to be solved by the group of inventions are the production of a number of new polyfunctional heterocyclic compounds (Ia-f) with fluorescent properties; a simple and effective method for their preparation from electron-deficient 3-vinylchromones VIIIa-f and cyanoacetamide VII.

Согласно разработанному способу получения взаимодействие 3-винилхромонов VIIIa-ф и цианацетамида VII протекает в этаноле при мольном соотношении 1:1,5 соответственно при температуре 20°С и при катализе третичными аминами - триэтиламином (TEA) или основанием Хюнига (диизопропилэтиламин, DIPEA), применяемыми в количестве 1,5-7,5 эквивалентов.According to the developed method of preparation, the interaction of 3-vinylchromones VIIIa-f and cyanoacetamide VII proceeds in ethanol at a molar ratio of 1:1.5, respectively, at a temperature of 20 ° C and catalyzed by tertiary amines - triethylamine (TEA) or Hunig's base (diisopropylethylamine, DIPEA), used in the amount of 1.5-7.5 equivalents.

Figure 00000015
Figure 00000015

По завершении реакции проводится очистка реакционной массы от побочно образующихся хромено[4,3-b]пиридинов подкислением уксусной кислотой [Chernov, N.M. A flexible synthetic approach to fluorescent chromeno[4,3-b]pyridines and pyrano[3,2-c]chromenes from electron-deficient 3-vinylchromones / N.M. Chernov, R.V. Shutov, N.Yu. Sipkina, M.N. Krivchun, I.P. Yakovlev // ChemPlusChem. - 2021. - Vol. 86. - P. 1256-1266]. Выделение индивидуальных продуктов Ia-ф затем выполняется путем закисления реакционной массы соляной кислотой с последующим кипячением реакционной массы для гидролиза промежуточно образующихся иминов пирано[3,2-с]хроменов. Выход соединений Ia-ф составляет 23-66%.Upon completion of the reaction, the reaction mass is purified from side-produced chromeno[4,3-b]pyridines by acidification with acetic acid [Chernov, N.M. A flexible synthetic approach to fluorescent chromeno[4,3-b]pyridines and pyrano[3,2-c]chromenes from electron-deficient 3-vinylchromones / N.M. Chernov, R.V. Shutov, N. Yu. Sipkina, M.N. Krivchun, I.P. Yakovlev // ChemPlusChem. - 2021. - Vol. 86. - P. 1256-1266]. Isolation of individual products Ia-f is then carried out by acidifying the reaction mass with hydrochloric acid, followed by boiling the reaction mass to hydrolyze the intermediate pyrano[3,2-c]chromene imines. The output of compounds Ia-f is 23-66%.

Разработанный способ получения производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Ia-ф изучен и проверен в лабораторных условиях. Структура и чистота полученных продуктов установлены методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS-ESI). Изучение фотофизических свойств соединений Ia-ф показало их способность к флуоресценции в желто-зеленой области спектра (485-570 нм).The developed method for obtaining derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid Ia-f has been studied and tested in the laboratory. The structure and purity of the obtained products were established by 1H, 13C NMR spectroscopy and high resolution mass spectrometry (HRMS-ESI). The study of the photophysical properties of compounds Ia-f showed their ability to fluorescence in the yellow-green region of the spectrum (485-570 nm).

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.The proposed group of inventions is illustrated by examples of practical implementation.

Пример 1. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iа).Example 1 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ia).

Смесь этил-3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIa (556 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 415 мг (выход 57%) соединения Iа в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 203-204°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3Н, СН 3СН2), 2.92 (dd, J=8.0, 15.8 Hz, 1Н, H-2'a), 2.98 (dd, J=5.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH3CH 2), 5.88 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.50 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.57 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.45 (CH2CH3), 39.36 (С-2'), 60.81 (СН2СН3), 73.13 (С-5), 110.85 (С-4а), 116.78 (С-10а), 117.37 (С-3), 119.92 (С-7), 122.92 (С-10), 126.77 (С-9), 134.04 (С-8), 146.77 (С-4), 152.99 (С-10b), 153.48 (С-6а), 160.64 (CONH2), 162.82 (С-2), 169.49 (С-1'). Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H14ClNO6: 386.0402; найдено: 386.0408.A mixture of ethyl 3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIa (556 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 415 mg (yield 57%) of compound Ia are obtained as a yellow-green powder with mp . 203-204°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H, C H 3 CH 2 ), 2.92 (dd, J=8.0, 15.8 Hz , 1Н, H-2'a), 2.98 (dd, J=5.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH 3 C H 2 ), 5.88 (dd, J =5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.50 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.57 (d , J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.45 (CH 2 CH 3 ), 39.36 (C-2'), 60.81 (CH 2 CH 3 ), 73.13 (C- 5), 110.85 (С-4а), 116.78 (С-10а), 117.37 (С-3), 119.92 (С-7), 122.92 (С-10), 126.77 (С-9), 134.04 (С-8 ), 146.77 (C-4), 152.99 (C-10b), 153.48 (C-6a), 160.64 (CONH 2 ), 162.82 (C-2), 169.49 (C-1'). HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 14 ClNO 6 : 386.0402; found: 386.0408.

Пример 2. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iб).Example 2 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ib).

Смесь этил-3-(4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIб (488 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 315 мг (выход 48%) соединения 16 в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 195-197°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.90 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.96 (dd, J=4.9, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CH3CH2), 5.85 (dd, J=4.9, 8.2 Hz, 1H, H-5), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-7), 7.14 (pseudo t, J=7.6 Hz, 1H, H-9), 7.48 (pseudo t, J=8.0 Hz, 1H, H-8), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H, H-10), 7.84 (br. s, 1H, NH), 7.96 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.46, 39.37, 60.77, 72.80, 110.27, 115.36, 116.36, 117.96, 123.04, 123.88, 134.80, 147.04, 154.60, 154.88, 161.04, 163.03, 169.58. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H15NO6: 352.0792; найдено: 352.0801.A mixture of ethyl 3-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIb (488 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 315 mg (yield 48%) of compound 16 are obtained as a green-yellow powder with mp . 195-197°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.90 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.96 (dd, J=4.9, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.85 (dd, J=4.9 , 8.2 Hz, 1H, H-5), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-7), 7.14 (pseudo t, J=7.6 Hz, 1H, H-9), 7.48 (pseudo t, J =8.0 Hz, 1H, H-8), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H, H-10), 7.84 (br. s, 1H, NH), 7.96 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.46, 39.37, 60.77, 72.80, 110.27, 115.36, 116.36, 117.96, 123.04, 123.88, 134.140, 185.04, 18.5.04 161.04, 163.03, 169.58. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 15 NO 6 : 352.0792; found: 352.0801.

Пример 3. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iв).Example 3 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-9-methyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ic).

Смесь этил-3-(6-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIв (516 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (1.52 г, 15 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (1 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (1,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 365 мг (выход 53%) соединения Iв виде желто-зеленого порошка с Тпл. 210-211°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δН (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.31 (s, 3Н, СН3), 2.88 (dd, J=8.1, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.94 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1Н, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CH3CH2), 5.80 (dd, J=5.0, 8.1 Hz, 1H, H-5), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-7), 7.29 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H, H-8), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 7.94 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.48, 20.53, 39.35, 60.75, 72.67, 110.34, 115.10, 116.11, 117.84, 123.68, 132.23, 135.50, 147.07, 152.82, 154.84, 161.08, 163.05, 169.61. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H17NO6: 366.0948; найдено: 366.0947.A mixture of ethyl 3-(6-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIc (516 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (1.52 g, 15 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (1 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (1.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 365 mg (yield 53%) of compound I are obtained as a green-yellow powder with mp . 210-211°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.31 (s, 3H, CH 3 ), 2.88 (dd, J=8.1, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.94 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1Н, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.80 (dd, J=5.0, 8.1 Hz, 1H, H-5), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-7), 7.29 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H, H-8), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 7.94 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.48, 20.53, 39.35, 60.75, 72.67, 110.34, 115.10, 116.11, 117.84, 123.68, 132.23, 135.27, 4 154.84, 161.08, 163.05, 169.61. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 17 NO 6 : 366.0948; found: 366.0947.

Пример 4. Получение этил-2-(9-бром-3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iг).Example 4 Preparation of ethyl 2-(9-bromo-3-carbamoyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Id).

Смесь этил-3-(6-бром-4-оксо-4//-хромен-3-ил)акрилата VIIIг (646 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 495 мг (выход 61%) соединения Iг в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 226-228°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.92 (dd, J=8.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'a), 2.97 (dd, J=5.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, СН3СН2), 5.89 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.63 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.70 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.46, 39.35, 60.81, 73.11, 110.83, 114.26, 117.28, 117.37, 120.29, 125.79, 136.89, 146.81, 152.89, 153.92, 160.65, 162.83, 169.50. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H14BrNO6: 429.9897; найдено: 429.9894.A mixture of ethyl 3-(6-bromo-4-oxo-4//-chromen-3-yl)acrylate VIIIg (646 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 495 mg (yield 61%) of Ig are obtained as a yellow-green powder with mp . 226-228°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.92 (dd, J=8.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'a), 2.97 (dd, J=5.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CH3CH2), 5.89 (dd, J=5.0, 8.0 Hz , 1H, H-5), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.63 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.70 (d, J=2.5 Hz , 1H, H-10), 7.88 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.46, 39.35, 60.81, 73.11, 110.83, 114.26, 117.28, 117.37, 120.29, 125.79, 136.89, 146.28, 146.28, 146.28 160.65, 162.83, 169.50. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 14 BrNO 6 : 429.9897; found: 429.9894.

Пример 5. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-9-фтор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iд).Example 5 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-fluoro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ie).

Смесь этил-3-(6-фтор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIд (524 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и DIPEA (388 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 410 мг (выход 59%) соединения Iд в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 208-210°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.90 (dd, J=8.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.96 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH3CH2), 5.84 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.00 (dd, J=9.0 Hz, JHF=4.4 Hz, 1H, H-7), 7.34 (pseudotd, J=3.1, 8.8 Hz, JHF=8.8 Hz, 1H, H-8), 7.40 (dd, J=3.1 Hz, JHF=8.3 Hz, 1H, H-10), 7.87 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.46, 39.48, 60.79, 72.94, 109.81 (d, 2JCF=25.7 Hz), 111.00, 116.29 (d, 3JCF=8.8 Hz), 117.25, 119.75 (d, 3JCF=8.1 Hz), 121.35 (d, 2JCF=24.2 Hz), 146.79, 150.94 (d, 4JCF=2.2 Hz), 153.45 (d, 4JCF=2.2 Hz), 157.55 (d, 1JCF=239.2 Hz), 160.73, 162.86, 169.55. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H14FNO6: 370.0697; найдено: 370.0699.A mixture of ethyl 3-(6-fluoro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIe (524 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and DIPEA (388 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 410 mg (yield 59%) of compound Id are obtained as a green-yellow powder with mp . 208-210°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.90 (dd, J=8.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.96 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.84 (dd, J=5.0 , 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.00 (dd, J=9.0 Hz, J HF =4.4 Hz, 1H, H-7), 7.34 (pseudotd, J=3.1, 8.8 Hz, J HF =8.8 Hz, 1H, H-8), 7.40 (dd, J=3.1 Hz, J HF =8.3 Hz, 1H, H-10), 7.87 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH) , 8.40 (s, 1H, H-4). 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) : δC (ppm) 14.46, 39.48 , 60.79, 72.94, 109.81 (d, 2J CF =25.7 Hz), 111.00, 116.29 (d, 3J CF =8.8 Hz), 117.25, 119.75 (d, 3 J CF =8.1 Hz), 121.35 (d, 2 J CF =24.2 Hz), 146.79, 150.94 (d, 4 J CF =2.2 Hz), 153.45 (d, 4 J CF =2.2 Hz), 157.55 (d, 1 J CF =239.2 Hz), 160.73, 162.86, 169.55. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 14 FNO 6 : 370.0697; found: 370.0699.

Пример 6. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано [3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iе).Example 6 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-9-nitro-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ie).

Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIe (578 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 195 мг (выход 26%) соединения Iе в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 216-217°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.99 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1Н, H-2'a), 3.06 (dd, J=4.5, 16.0 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.11 (m, 2H, CH3CH2), 6.05 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.92 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.29 (m, 2H, H-8, H-10), 8.42 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.43, 40.30, 60.90, 74.33, 110.98, 115.33, 118.30, 118.94, 119.16, 129.43, 142.39, 146.49, 151.87, 159.60, 160.33, 162.63, 169.35. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H14N2O8: 397.0642; найдено: 397.0628.A mixture of ethyl 3-(6-nitro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIe (578 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 195 mg (yield 26%) of Ie are obtained as a yellow-green powder with mp . 216-217°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.99 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1Н, H-2'a), 3.06 (dd, J=4.5, 16.0 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.11 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 6.05 (dd, J=4.5 , 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.92 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.29 (m, 2H, H-8, H-10), 8.42 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.43, 40.30, 60.90, 74.33, 110.98, 115.33, 118.30, 118.94, 119.16, 129.43, 9142.19, 146.58, 146.48, 146.48 160.33, 162.63, 169.35. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 14 N 2 O 8 : 397.0642; found: 397.0628.

Пример 7. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iж).Example 7 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-9-methoxy-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ig).

Смесь этил-3-(6-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIж (548 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (1,52 г, 15 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (1 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (1,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 345 мг (выход 48%) соединения Iж в виде желтого порошка с Тпл. 194-196°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.88 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.93 (dd, J=5.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 3.81 (s, 3Н, CH3O), 4.05-4.13 (m, 2H, CH3CH2), 5.79 (dd, J=5.3, 8.2 Hz, 1H, H-5), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-7), 7.09 (m, 2H, H-8, H-10), 7.85 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.49, 40.07, 56.19, 60.76, 72.62, 106.70, 110.77, 115.74, 116.36, 119.28, 121.71, 147.00, 148.80, 154.62, 154.87, 161.03, 163.02, 169.62. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H17NO7: 382.0897; найдено: 382.0904.A mixture of ethyl 3-(6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIg (548 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (1.52 g, 15 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (1 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (1.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 345 mg (yield 48%) of compound Ig is obtained as a yellow powder with mp . 194-196°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.88 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.93 (dd, J=5.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 3.81 (s, 3H, CH 3 O), 4.05-4.13 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.79 (dd, J=5.3, 8.2 Hz, 1H, H-5), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-7), 7.09 (m, 2H, H-8, H- 10), 7.85 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) : δC (ppm) 14.49, 40.07, 56.19 , 60.76, 72.62, 106.70, 110.77, 115.74, 116.36, 119.28, 121.71, 168.08, 148.08 154.87, 161.03, 163.02, 169.62. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 17 NO 7 : 382.0897; found: 382.0904.

Пример 8. Получение этил-2-(3-карбамоил-8-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iз).Example 8 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-8-methyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ih).

Смесь этил-3-(7-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIз (516 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 370 мг (выход 54%) соединения Iз в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 223-225°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.33 (s, 3Н, СН3), 2.88 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.95 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1Н, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2Н, CH3CH2), 5.82 (dd, J=5.0, 8.2 Hz, 1Н, Н-5), 6.82 (s, 1Н, Н-7), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1Н, Н-8), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1Н, Н-10), 7.81 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1Н, NH), 8.37 (s, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.47, 21.83, 40.62, 60.77, 72.84, 109.55, 112.79, 115.55, 118.23, 123.76, 124.04, 145.94, 147.10, 155.00, 155.13, 161.12, 163.12, 169.59. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H17NO6: 366.0948; найдено: 366.0959.Mixture of ethyl 3-(7-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIh (516 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 370 mg (yield 54%) of compound Ih are obtained as a yellow-green powder with mp . 223-225°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.33 (s, 3H, CH 3 ), 2.88 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.95 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1Н, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2Н, CH 3 CH 2 ), 5.82 (dd, J=5.0, 8.2 Hz, 1Н, Н-5), 6.82 (s, 1Н, Н-7), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1Н, Н-8), 7.55 ( d, J=8.0 Hz, 1Н, Н-10), 7.81 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1Н, NH), 8.37 (s, 1Н, Н-4). 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ) : δC (ppm) 14.47, 21.83, 40.62, 60.77, 72.84, 109.55, 112.79, 115.55, 118.23, 123.76, 124.04, 145.910, 145.910, 145.910. 155.13, 161.12, 163.12, 169.59. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 17 NO 6 : 366.0948; found: 366.0959.

Пример 9. Получение этил-2-(3-карбамоил-8-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iи).Example 9 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-8-methoxy-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ii).

Смесь этил-3-(7-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIи (548 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 400 мг (выход 56%) соединения Iи в виде желтого порошка с Тпл. 199-200°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.90 (dd, J=8.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.95 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 3.82 (s, 3Н, CH3O), 4.05-4.13 (m, 2H, CH3CH2), 5.83 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.55 (d, J=2.1 Hz, 1H, H-7), 6.73 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-10), 7.77 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 7.93 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 8.35 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.48, 40.61, 56.33, 60.77, 73.24, 102.80, 108.12, 108.29, 110.25, 114.17, 125.49, 147.12, 155.66, 157.15, 161.24, 163.27, 165.04, 169.58. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H17NO7: 382.0897; найдено: 382.0887.A mixture of ethyl 3-(7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIi (548 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 400 mg (yield 56%) of compound I were obtained as a yellow powder, m.p. 199-200°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.90 (dd, J=8.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.95 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 3.82 (s, 3H, CH 3 O), 4.05-4.13 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.83 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.55 (d, J=2.1 Hz, 1H, H-7), 6.73 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H , H-8), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-10), 7.77 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 7.93 (br. d, J=2.5 Hz, 1H , NH), 8.35 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.48, 40.61, 56.33, 60.77, 73.24, 102.80, 108.12, 108.29, 110.25, 114.17, 125.49, 145.12, 15.12. 161.24, 163.27, 165.04, 169.58. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 17 NO 7 : 382.0897; found: 382.0887.

Пример 10. Получение этил-2-(8-гидрокси-3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iк).Example 10 Preparation of ethyl 2-(8-hydroxy-3-carbamoyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ic).

Смесь этил-3-(7-гидрокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIк (520 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 360 мг (выход 52%) соединения Iк в виде желтого порошка с Тпл. 221-223°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.84-2.95 (m, 2Н, Н-2), 4.06-4.10 (m, 2Н, СН3СН2), 5.77 (pseudot, J=5.3 Hz, 1Н, H-5), 6.32 (s, 1H, H-7), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-8), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-10), 7.72 (br. s, 1H, NH), 7.93 (br. s, 1H, NH), 8.33 (s, 1H, H-4), 10.65 (br. s, 1H, ОН). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.47, 40.58, 60.76, 73.09, 104.15, 107.03, 107.62, 111.45, 113.34, 125.85, 147.15, 156.25, 157.23, 161.35, 163.41, 164.15, 169.62. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H15NO7: 368.0741; найдено: 368.0744.A mixture of ethyl 3-(7-hydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIk (520 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 360 mg (yield 52%) of Ik are obtained as a yellow powder with T mp . 221-223°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.84-2.95 (m, 2H, H-2 ), 4.06-4.10 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.77 (pseudot, J=5.3 Hz, 1H, H-5), 6.32 (s, 1H, H-7), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-8), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-10), 7.72 (br. s, 1H, NH), 7.93 (br. s, 1H, NH), 8.33 (s , 1H, H-4), 10.65 (br. s, 1H, OH). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.47, 40.58, 60.76, 73.09, 104.15, 107.03, 107.62, 111.45, 113.34, 125.85, 147.15, 156.25, 156.25 163.41, 164.15, 169.62. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 15 NO 7 : 368.0741; found: 368.0744.

Пример 11. Получение этил-2-(3-карбамоил-2,9-диметил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iл).Example 11 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-2,9-dimethyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Il).

Смесь этил-3-(6,7-диметил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIл (544 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (1,52 г, 15 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (1 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (1,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 385 мг (выход 54%) соединения Iл в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 234-236°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6;): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.22 (s, 3Н, СН3), 2.24 (s, 3Н, СН3), 2.86 (dd, J=8.3, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.92 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH3CH2, 5.78 (dd, J=5.0, 8.3 Hz, 1H, H-5), 6.80 (s, 1H, H-7), 7.41 (s, 1H, H-10), 7.80 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.49, 18.91, 20.37, 39.64, 60.74, 72.69, 109.59, 112.79, 115.24, 118.75, 123.95, 131.37, 144.88, 147.12, 153.17, 155.37, 161.19, 163.15, 169.61. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C19H19NO6: 380.1105; найдено: 380.1102.A mixture of ethyl 3-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIl (544 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (1.52 g , 15 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (1 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (1.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 385 mg (yield 54%) of Il are obtained as a yellow-green powder with mp . 234-236°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ;): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.22 (s, 3H, CH 3 ), 2.24 (s, 3H, CH 3 ), 2.86 (dd, J=8.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.92 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH 3 CH 2 , 5.78 (dd, J=5.0, 8.3 Hz, 1H, H-5), 6.80 (s, 1H, H-7), 7.41 (s, 1H, H- 10), 7.80 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): Δ C (M.D.) 14.49, 18.91, 20.37, 39.64, 60.74, 72.69, 109.59, 112.79, 115.24, 118.75, 123.95, 131.37, 144.88, 147.12, 153.17, 155.37, 163.15, 169.61. Massenger HRMS. -ESI: m/z [M+Na] + calculated for C 19 H 19 NO 6 : 380.1105 found: 380.1102.

Пример 12. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-8,9-дифтор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iм).Example 12 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-8,9-difluoro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Im).

Смесь этил-3-(6,7-дифтор-4-оксо-4Я-хромен-3-ил)акрилата VIIIм (560 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и DIPEA (388 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 380 мг (выход 52%) соединения Iм в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 198-199°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.96 (m, 2Н, Н-2), 4.05-4.12 (т, 2Н, СН3СН2), 5.90 (dd, J=5.4, 7.5 Hz, 1Н, Н-5), 7.22 (dd, JHF=6.6, 11.3 Hz, 1H, H-7), 7.70 (pseudot, JHF=9.2 Hz, 1H, H-10), 7.86 (br. s, 1H, NH), 7.93 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.45, 40.60, 60.85, 73.45, 107.92 (d, JCF=21.3 Hz), 110.22, 112.12 (dd, JCF=2.9, 6.8 Hz), 112.30 (d, JCF=21.3 Hz), 116.99, 145.80 (dd, JCF=13.9, 241.4 Hz), 146.84, 151.85 (dd, JCF=2.2, 11.7 Hz), 152.96, 153.09 (dd, JCF=13.9, 253.8 Hz), 160.66, 162.85, 169.46. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C17H13F2NO6: 388.0603; найдено: 388.0597.A mixture of ethyl 3-(6,7-difluoro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIm (560 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and DIPEA (388 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 380 mg (yield 52%) of compound Im are obtained as a green-yellow powder with mp . 198-199°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.96 (m, 2H, H-2), 4.05-4.12 (t, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.90 (dd, J=5.4, 7.5 Hz, 1H, H-5), 7.22 (dd, J HF =6.6, 11.3 Hz, 1H, H-7) , 7.70 (pseudot, J HF =9.2 Hz, 1H, H-10), 7.86 (br. s, 1H, NH), 7.93 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4) . 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) : δC (ppm) 14.45, 40.60, 60.85 , 73.45, 107.92 (d, J CF =21.3 Hz), 110.22, 112.12 (dd, J CF = 2.9 , 6.8 Hz ) (dd, JCF =13.9, 253.8 Hz), 160.66, 162.85 , 169.46. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 17 H 13 F 2 NO 6 : 388.0603; found: 388.0597.

Пример 13. Получение этил-2-(7-бром-3-карбамоил-9-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iн).Example 13 Preparation of ethyl 2-(7-bromo-3-carbamoyl-9-methyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (In).

Смесь этил-3-(8-бром-6-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIн (674 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 480 мг (выход 57%) соединения Iн в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 235-237°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.31 (s, 3Н, СН3), 2.84 (dd, J=9.3, 15.5 Hz, 1Н, H-2'a), 2.96 (dd, J=3.8, 15.5 Hz, 1H, H-2'b), 4.07-4.11 (m, 2H, CH3CH2), 5.94 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H, H-5), 7.45 (s, 1H, H-8), 7.58 (s, 1H, H-10), 7.86 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.53, 20.18, 39.36, 60.93, 73.62, 110.74, 110.93, 116.57, 117.06, 123.30, 133.77, 137.70, 146.80, 148.95, 153.68, 160.84, 162.86, 169.33. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H16BrNO6: 444.0053; найдено: 444.0068.A mixture of ethyl 3-(8-bromo-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIn (674 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg , 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 480 mg (yield 57%) of compound In are obtained in the form of a yellow-green powder with mp . 235-237°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.31 (s, 3H, CH 3 ), 2.84 (dd, J=9.3, 15.5 Hz, 1Н, H-2'a), 2.96 (dd, J=3.8, 15.5 Hz, 1H, H-2'b), 4.07-4.11 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.94 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H, H-5), 7.45 (s, 1H, H-8), 7.58 (s, 1H, H-10), 7.86 (br. s, 1H , NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ) : δC (ppm) 14.53, 20.18, 39.36, 60.93, 73.62, 110.74, 110.93, 116.57, 117.06, 123.30, 133.77, 137.70, 4 153.68, 160.84, 162.86, 169.33. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 16 BrNO 6 : 444.0053; found: 444.0068.

Пример 14. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-метил-7-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iо).Example 14 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-9-methyl-7-nitro-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Io).

Смесь этил-3-(6-метил-8-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIo (606 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 180 мг (выход 23%) соединения Iо в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 242-244°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-δ6): δH (м.д.) 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.39 (s, 3Н, СН3), 2.90 (dd, J=9.3, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 3.00 (dd, J=4.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H, CH3CH2), 6.03 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H, H-5), 7.79 (s, 1H, H-8), 7.90 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.22 (s, 1H, H-10), 8.43 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.34, 20.16, 40.61,60.90, 74.17, 111.15, 117.65, 117.99, 128.74, 129.12, 132.72, 139.26, 145.50, 146.60, 152.37, 160,54, 162.73, 169.18. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H16N2O8: 411.0799; найдено: 411.0805.A mixture of ethyl 3-(6-methyl-8-nitro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIo (606 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg , 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 180 mg (yield 23%) of Io are obtained as a yellow-green powder with mp . 242-244°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δ 6 ): δ H (ppm) 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.39 (s, 3H, CH 3 ), 2.90 (dd, J=9.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 3.00 (dd, J=4.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H, CH 3 CH 2 ), 6.03 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H, H-5), 7.79 (s, 1H, H-8), 7.90 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.22 (s, 1H, H-10), 8.43 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.34, 20.16, 40.61, 60.90, 74.17, 111.15, 117.65, 117.99, 128.74, 129.12, 132.72, 139.26.14. 152.37, 160.54, 162.73, 169.18. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 16 N 2 O 8 : 411.0799; found: 411.0805.

Пример 15. Получение этил-2-(9-бром-3-карбамоил-8-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iп).Example 15 Preparation of ethyl 2-(9-bromo-3-carbamoyl-8-methoxy-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate (Ip).

Смесь этил-3-(6-бром-6-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIп (674 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 505 мг (выход 58%) соединения Iп в виде желтого порошка с Тпл. 252-253°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.94 (dd, J=7.6, 15.8 Hz, 1Н, H-2'a), 2.98 (dd, J=5.3, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 3.91 (s, 3H, CH3O), 4.06-4.14 (m, 2H, CH3CH2), 5.88 (dd, J=5.3, 7.6 Hz, 1H, H-5), 6.77 (s, 1H, H-7), 7.73 (s, 1H, H-10), 7.80 (br. d, J=2.2 Hz, 1H, NH), 7.92 (br. d, J=2.2 Hz, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.49, 39.70, 57.60, 60.82, 73.55, 102.58, 104.49, 108.48, 109.29, 115.09, 127.28, 147.02, 154.19, 156.55, 160.49, 160.92, 163.10, 169.53. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C18H16BrNO7: 460.0002; найдено: 460.0013.A mixture of ethyl 3-(6-bromo-6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate VIIIn (674 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg , 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 505 mg (yield 58%) of compound Ip are obtained as a yellow powder with T mp . 252-253°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.94 (dd, J=7.6, 15.8 Hz, 1Н, H-2'a), 2.98 (dd, J=5.3, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 3.91 (s, 3H, CH 3 O), 4.06-4.14 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.88 (dd, J=5.3, 7.6 Hz, 1H, H-5), 6.77 (s, 1H, H-7), 7.73 (s, 1H, H-10), 7.80 (br. d, J=2.2 Hz, 1H, NH), 7.92 (br. d, J=2.2 Hz, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, H-4). 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ) : δC (ppm) 14.49, 39.70, 57.60, 60.82, 73.55, 102.58, 104.49, 108.48, 109.29, 115.09, 127.28, 147.02, 147.02, 147.02 160.49, 160.92, 163.10, 169.53. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 18 H 16 BrNO 7 : 460.0002; found: 460.0013.

Пример 16. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-3,12-дигидробензо[h]пирано[3,2-с]хромен-12-ил)ацетата (Iр).Example 16 Preparation of ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-3,12-dihydrobenzo[h]pyrano[3,2-c]chromen-12-yl)acetate (Ip).

Смесь этил-3-(4-оксо-4H-бензо[h]хромен-3-ил)акрилата VIIIp (589 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 500 мг (выход 66%) соединения Iр в виде желтого порошка с Тпл. 257-259°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3Н, СН3СН2), 2.98 (dd, J=8.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 3.03 (dd, J=5.1, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH3CH2), 6.15 (dd, J=5.1, 8.3 Hz, 1H, H-12), 7.60-7.73 (m, 4H, H-6-9), 7.94 (br. s, 1H, NH), 7.98 (m, 2H, H-10, NH), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-5), 8.47 (s, 1H, H-1). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.46, 40.46, 60.82, 73.81, 109.07. 109.97, 115.36, 119.32, 122.67, 122.68, 124.40, 127.43, 128.65, 129.75, 136.42, 147.05, 152.15, 155.69, 161.26, 163.20, 169.55. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C21H17NO6: 402.0948; найдено: 402.0949.Mixture of ethyl 3-(4-oxo-4H-benzo[h]chromen-3-yl)acrylate VIIIp (589 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 500 mg (66% yield) of compound Ip are obtained as a yellow powder, m.p. 257-259°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.98 (dd, J=8.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 3.03 (dd, J=5.1, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CH 3 CH 2 ), 6.15 (dd, J=5.1 , 8.3 Hz, 1H, H-12), 7.60-7.73 (m, 4H, H-6-9), 7.94 (br. s, 1H, NH), 7.98 (m, 2H, H-10, NH), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-5), 8.47 (s, 1H, H-1). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 14.46, 40.46, 60.82, 73.81, 109.07. 109.97 115.36 119.32 122.67 122.68 124.40 127.43 128.65 129.75 136.42 147.05 152.15 155.69 161.26 163.20 HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 21 H 17 NO 6 : 402.0948; found: 402.0949.

Пример 17. Получение 2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты (Iс).Example 17 Preparation of 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid (Ic).

Смесь 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриловой кислоты VIIIc (501 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 230 мг (выход 34%) соединения Iс в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 275-277°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 2.84 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1Н, H-2'a), 2.90 (dd, J=5.1, 16.0 Hz, 1H, H-2'b), 5.85 (dd, J=5.1, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.52 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.89 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 40.59, 73.28, 111.11, 116.90, 117.34, 119.98, 122.98, 126.71, 134.04, 146.83, 153.01, 153.62, 160.70, 162.88, 171.02. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C15H10ClNO6: 358.0089; найдено: 358.0102.A mixture of 3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylic acid VIIIc (501 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 230 mg (yield 34%) of compound Ic are obtained as a yellow-green powder with mp . 275-277°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 2.84 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H, H-2'a), 2.90 (dd, J=5.1, 16.0 Hz, 1H, H-2'b), 5.85 (dd, J=5.1, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.52 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.89 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH ), 8.38 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 40.59, 73.28, 111.11, 116.90, 117.34, 119.98, 122.98, 126.71, 134.04, 146.83, 153.01, 180.62, 180.62 171.02. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 15 H 10 ClNO 6 : 358.0089; found: 358.0102.

Пример 18. Получение 5-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамида (Iт).Example 18 Preparation of 5-(2-amino-2-oxoethyl)-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromene-3-carboxamide (It).

Смесь 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриламида VIIIт (500 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 420 мг (выход 63%) соединения Iт в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 314-316°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 2.64 (dd, J=5.8, 14.7 Hz, 1Н, H-2'a), 2.70 (dd, J=7.8, 14.7 Hz, 1H, H-2'b), 5.80 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H, H-5), 7.03 (m, 2H, H-7, NH), 7.41 (br. s, 1H, NH), 7.52 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.87 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.31 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 40.86, 73.83, 111.55, 116.91, 117.27, 120.13, 122.88, 126.64, 134.01, 146.83, 152.84, 153.79, 160.76, 162.87, 170.17. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C15H11ClN2O5: 357.0249; найдено: 357.0248.A mixture of 3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylamide VIIIt (500 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 420 mg (yield 63%) of the compound It are obtained as a green-yellow powder with mp . 314-316°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 2.64 (dd, J=5.8, 14.7 Hz, 1H, H-2'a), 2.70 (dd, J=7.8, 14.7 Hz, 1H, H-2'b), 5.80 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H, H-5), 7.03 (m, 2H, H-7, NH), 7.41 (br. s, 1H , NH), 7.52 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.87 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.31 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 40.86, 73.83, 111.55, 116.91, 117.27, 120.13, 122.88, 126.64, 134.01, 146.83, 152.16, 183.72 170.17. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 15 H 11 ClN 2 O 5 : 357.0249; found: 357.0248.

Пример 19. Получение 5-(2-диэтиламиноамино-2-оксоэтил)-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамида (Iу).Example 19 Preparation of 5-(2-diethylamino-2-oxoethyl)-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromene-3-carboxamide (Iy).

Смесь N,N-диэтил-3 -(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриламида VIIIy (612 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 345 мг (выход 44%) соединения Iу в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 231-233°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 0.98 (t, J=7.0 Hz, 6Н, СН3СН2), 2.90 (dd, J=5.9, 15.9 Hz, 1H, H-2'a), 3.00 (dd, J=6.9, 15.9 Hz, 1H, H-2'b), 3.13-3.31 (m, 4H, CH3CH2), 5.91 (pseudot, J=6.5 Hz, 1H, H-5), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.51 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.85 (br. d, J=2.1 Hz, 1H, NH), 7.95 (br. d, J=2.1 Hz, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 13.39, 14.69, 37.98, 41.86, 73.86, 111.67, 116.92, 117.09, 119.88, 122.94, 126.55, 133.95, 147.31, 152.93, 153.93, 160.75, 162.88, 167.40. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C19H19ClN2O5: 413.0875; найдено: 413.0882.A mixture of N,N-diethyl-3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylamide VIIIy (612 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg , 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C for a day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 345 mg (yield 44%) of compound Iy is obtained as a green-yellow powder with mp . 231-233°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 0.98 (t, J=7.0 Hz, 6H, CH 3 CH 2 ), 2.90 (dd, J=5.9, 15.9 Hz, 1H, H-2'a), 3.00 (dd, J=6.9, 15.9 Hz, 1H, H-2'b), 3.13-3.31 (m, 4H, CH 3 CH 2 ), 5.91 (pseudot, J=6.5 Hz, 1H, H-5), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.51 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.85 (br. d, J=2.1 Hz, 1H, NH), 7.95 (br. d, J=2.1 Hz, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, H-4 ). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 13.39, 14.69, 37.98, 41.86, 73.86, 111.67, 116.92, 117.09, 119.88, 122.94, 126.55, 133. 153.93, 160.75, 162.88, 167.40. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 19 H 19 ClN 2 O 5 : 413.0875; found: 413.0882.

Пример 20. Получение 2-оксо-9-хлор-5-(цианметил)-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамида (Iф).Example 20 Preparation of 2-oxo-9-chloro-5-(cyanomethyl)-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromene-3-carboxamide (IF).

Смесь 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилонитрила VIIIф (463 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 290 мг (выход 46%) соединения Iф в виде желто-зеленого порошка с Тпл. 279-281°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 3.22 (dd, J=4.4, 17.3 Hz, 1Н, H-2'a), 3.32 (dd, J=7.3, 17.3 Hz, 1H, H-2'b), 5.90 (dd, J=4.4, 7.3 Hz, 1H, H-5), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.56 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.91 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.43 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР 13C (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 23.77, 72.02, 109.61, 116.66, 117.71, 117.74, 119.95, 123.04, 127.19, 134.31, 146.40, 153.07, 153.30, 160.47, 162.74. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na]+ вычислено для C15H9ClN2O4: 339.0143; найдено: 339.0139.A mixture of 3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylonitrile VIIIf (463 mg, 2 mmol), cyanoacetamide VII (252 mg, 3 mmol) and TEA (303 mg, 3 mmol) in 10 ml of ethanol is stirred at 20°C during the day. Then the reaction mass is acidified with glacial acetic acid (0.5 ml), the precipitation of the by-product is filtered off. Hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the filtrate, the reaction mass is boiled for half an hour and cooled. Then the precipitated product is filtered off, washed with ethanol and dried. 290 mg (yield 46%) of the compound If are obtained in the form of a yellow-green powder with T pl . 279-281°C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ H (ppm) 3.22 (dd, J=4.4, 17.3 Hz, 1H, H-2'a), 3.32 (dd, J=7.3, 17.3 Hz, 1H, H-2'b), 5.90 (dd, J=4.4, 7.3 Hz, 1H, H-5), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.56 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.91 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH ), 8.43 (s, 1H, H-4). 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ C (ppm) 23.77, 72.02, 109.61, 116.66, 117.71, 117.74, 119.95, 123.04, 127.19, 134.31, 146.160, 153.07 162.74. HRMS-ESI mass spectrum: m/z [M+Na] + calculated for C 15 H 9 ClN 2 O 4 : 339.0143; found: 339.0139.

Пример 21. Флуоресцентные свойства производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты (Iа-ф).Example 21. Fluorescent properties of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid derivatives (Ia-f).

Спектры флуоресценции растворов исследуемых соединений Iа-ф зарегистрированы на спектрофлуориметре BMG Labtech CLARIOstar. Растворы веществ Ia-ф были приготовлены в этаноле в концентрации 10-4 моль/л. Длины волн максимумов поглощения (λabs) и эмиссии (λem) представлены в таблице 1. Сдвиг Стокса (Δλ) рассчитан по формуле (1):Fluorescence spectra of solutions of the studied compounds Ia-f were recorded on a BMG Labtech CLARIOstar spectrofluorimeter. Solutions of substances Ia-f were prepared in ethanol at a concentration of 10 -4 mol/l. The wavelengths of the absorption (λ abs ) and emission (λ em ) maxima are presented in Table 1. The Stokes shift (Δλ) is calculated using formula (1):

Figure 00000016
Figure 00000016

Из полученных данных следует, что синтезированные пирано[3,2-с]хромены Ia-ф флуоресцируют в желто-зеленой области спектра (485-570 нм) со стоксовым сдвигом 78-148 нм, что делает данные соединения пригодными для применения в качестве флуоресцентных красителей и/или зондов в биохимических исследованиях.It follows from the obtained data that the synthesized pyrano[3,2-c]chromenes Ia-f fluoresce in the yellow-green region of the spectrum (485–570 nm) with a Stokes shift of 78–148 nm, which makes these compounds suitable for use as fluorescent compounds. dyes and/or probes in biochemical research.

Figure 00000017
Figure 00000017

Claims (24)

1. Производные 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты формулы I:1. Derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid of formula I:
Figure 00000018
,
Figure 00000018
, где R1=Cl, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Ia - этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;where R 1 =Cl, R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ia - ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=H, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Iб - этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =H, R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ib - ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=CH3, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Iв- этил-2-(3-карбамоил-9-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; IV - ethyl 2-(3-carbamoyl-9-methyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=Br, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Iг - этил-2-(9-бром-3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =Br, R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Id - ethyl 2-(9-bromo-3-carbamoyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=F, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Iд - этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-9-фтор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =F, R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ie - ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-fluoro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=NO2, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Ie - этил-2-(3-карбамоил-9-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =NO 2 , R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ie - ethyl 2-(3-carbamoyl-9-nitro-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=CH3O, R2=H, R3=H, EWG=COOC2H5; Iж - этил-2-(3-карбамоил-9-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =CH 3 O, R 2 =H, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ig - ethyl 2-(3-carbamoyl-9-methoxy-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=H, R2=CH3, R3=H, EWG=COOC2H5; Iз - этил-2-(3-карбамоил-8-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =H, R 2 =CH 3 , R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ih - ethyl 2-(3-carbamoyl-8-methyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=H, R2=CH3O, R3=H, EWG=COOC2H5; Iи - этил-2-(3-карбамоил-8-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =H, R 2 =CH 3 O, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ii - ethyl 2-(3-carbamoyl-8-methoxy-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=H, R2=OH, R3=H, EWG=COOC2H5; Iк - этил-2-(8-гидрокси-3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =H, R 2 =OH, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ic - ethyl 2-(8-hydroxy-3-carbamoyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=CH3, R2=CH3, R3=H, EWG=COOC2H5; Iл - этил-2-(3-карбамоил-2,9-диметил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =CH 3 , R 2 =CH 3 , R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Il - ethyl 2-(3-carbamoyl-2,9-dimethyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=F, R2=F, R3=H, EWG=COOC2H5; Iм - этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-8,9-дифтор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =F, R 2 =F, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Im - ethyl 2-(3-carbamoyl-2-oxo-8,9-difluoro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=CH3, R2=H, R3=Br, EWG=COOC2H5; Iн - этил-2-(7-бром-3-карбамоил-9-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =Br, EWG=COOC 2 H 5 ; In - ethyl 2-(7-bromo-3-carbamoyl-9-methyl-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=CH3, R2=H, R3=NO2, EWG=COOC2H5; Io - этил-2-(3-карбамоил-9-метил-7-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =NO 2 , EWG=COOC 2 H 5 ; Io - ethyl 2-(3-carbamoyl-9-methyl-7-nitro-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=Br, R2=CH3O, R3=H, EWG=COOC2H5; Iп - этил-2-(9-бром-3-карбамоил-8-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетат;R 1 =Br, R 2 =CH 3 O, R 3 =H, EWG=COOC 2 H 5 ; Ip - ethyl 2-(9-bromo-3-carbamoyl-8-methoxy-2-oxo-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetate; R1=H, R2=R3=бензо, EWG=COOC2H5; Iр - 2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты;R 1 =H, R 2 =R 3 =benzo, EWG=COOC 2 H 5 ; Ip - 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid; R1=Cl, R2=H, R3=H, EWG-COOH; Iс - 2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты;R 1 =Cl, R 2 =H, R 3 =H, EWG-COOH; Ic - 2-(3-carbamoyl-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid; R1=Cl, R2=H, R3=H, EWG=CONH2; Iт - 5-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-c] хромен-3 -карбоксамид;R 1 =Cl, R 2 =H, R 3 =H, EWG=CONH 2 ; It - 5-(2-amino-2-oxoethyl)-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen-3-carboxamide; R1=Cl, R2=H, R3=H, EWG=CON(C2H5)2; Iу - 5-(2-диэтиламиноамино-2-оксоэтил)-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамид;R 1 =Cl, R 2 =H, R 3 =H, EWG=CON(C 2 H 5 ) 2 ; Iy - 5-(2-diethylamino-2-oxoethyl)-2-oxo-9-chloro-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromene-3-carboxamide; R1=Cl, R2=H, R3=H, EWG=CN; Iф - 2-оксо-9-хлор-5-(цианметил)-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамид.R 1 =Cl, R 2 =H, R 3 =H, EWG=CN; Iph - 2-oxo-9-chloro-5-(cyanomethyl)-2,5-dihydropyrano[3,2-c]chromene-3-carboxamide. 2. Способ получения производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты формулы 1 по п. 1 путем взаимодействия выбранных из группы: этил-3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-бром-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-фтор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(7-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(7-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(7-гидрокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6,7-диметил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6,7-дифтор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(8-бром-6-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-метил-8-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(6-бром-6-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата, этил-3-(4-оксо-4H-бензо[h]хромен-3-ил)акрилата, 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриловой кислоты, 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриламида, N,N-диэтил-3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриламида, 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилонитрила, 3-винилхромонов и цианацетамида, при мольном соотношении 1:1,5 соответственно в среде этанола, для чего реакционную массу перемешивают сутки при температуре 20°С в присутствии катализаторов третичных аминов - триэтиламина (TEA) или основания Хюнига (диизопропилэтиламин, DIPEA), применяемых в количестве 1,5-7,5 эквивалентов, реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой, отфильтровывают выпавший осадок побочно образующихся хромено[4,3-b]пиридинов, к фильтрату добавляют соляную кислоту, кипятят полчаса, охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок целевого продукта.2. A method for obtaining derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid of formula 1 according to claim 1 by interaction selected from the group: ethyl-3-(6-chloro-4-oxo-4H -chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate , ethyl 3-(6-bromo-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6-fluoro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl-3 -(6-nitro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(7- methyl 4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(7-hydroxy-4- oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6,7-difluoro-4- oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(8-bromo-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6-methyl-8- nitro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(6-bromo-6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylate, ethyl 3-(4- oxo-4H-benzo[h]chromen-3-yl)acrylate, 3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylic acid, 3-(6-chloro-4-oxo- 4H-chromen-3-yl)acrylamide, N,N-diethyl-3-(6-chloro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)acrylamide, 3-(6-chloro-4-oxo-4H- chromen-3-yl)acrylonitrile, 3-vinylchromones and cyanoacetamide, at a molar ratio of 1:1.5, respectively, in an ethanol medium, for which the reaction mass is stirred for a day at a temperature of 20 ° C in the presence of tertiary amine catalysts - triethylamine (TEA) or a base Hunig (diisopropylethylamine, DIPEA), used in an amount of 1.5-7.5 equivalents, the reaction mass is acidified with glacial acetic acid, the precipitate formed by-produced chromeno[4,3-b]pyridines is filtered off, hydrochloric acid is added to the filtrate, boiled for half an hour, cool and filter the precipitate of the target product. 3. Способ получения производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты формулы I по п. 2, отличающийся тем, что осадок целевого продукта дополнительно промывают этанолом и сушат.3. A method for obtaining derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid of formula I according to claim 2, characterized in that the precipitate of the target product is additionally washed with ethanol and dried.
RU2021132588A 2021-11-08 Derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid and method for their preparation RU2775546C1 (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2775546C1 true RU2775546C1 (en) 2022-07-04

Family

ID=

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2716597C1 (en) * 2019-11-29 2020-03-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2-(chromeno[4,3-d]pyrimidin-5-yl)acetic acid derivatives and a method for production thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2716597C1 (en) * 2019-11-29 2020-03-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2-(chromeno[4,3-d]pyrimidin-5-yl)acetic acid derivatives and a method for production thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chernov N.M., Shutov R.V., Potapova A.E., Yakovlev I.P. CONVENIENT SYNTHESIS OF FLUORESCENT CHROMENO[4,3-D]PYRIMIDINES FROM ELECTRON-DEFICIENT 3-VINYLCHROMONES, Synthesis, Т. 52, 1, с. 40-50, 2020. Shutov, Roman V.; Kuklina, Elizaveta V.; Ivin, Boris A. A study of the reactions of 2-aryl-4-hydroxy-6H-1,3-thiazin-6-ones with chromone-3-carboxaldehydes, Tetrahedron Letters, vol. 52, 2, p. 266-269, 2011. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chuang et al. Expedient synthesis and structure–activity relationships of phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloids
US5541329A (en) Intermediates prepared in an asymmetric total synthesis of camptothecin analogs
CN108864058A (en) A kind of xanthone fluorochrome and application
CN108863890B (en) 4-pyrroline-2-ketone derivative and preparation method thereof
RU2775546C1 (en) Derivatives of 2-(pyrano[3,2-c]chromen-5-yl)acetic acid and method for their preparation
JPS63165387A (en) Production of (+)-biotin
Girreser et al. Synthesis of 6-substituted 7-aryl-5, 6-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidine (1H, 3H)-2, 4-diones using the Vilsmeier reaction
Gao et al. A Novel and Facile Synthesis of 2‐(Benzofuran‐2‐yl) benzo [h] quinoline‐3‐carboxylic Acid Derivatives
Bayat et al. An efficient synthesis of novel spiroindenopyridazine-4 H-pyran derivatives
Fodor et al. New reaction of L-ascorbic acid: unusual molecular complexes of the product
Cao et al. Synthesis of 3-(3-Alkyl-5-thioxo-1H-4, 5-dihydro-1, 2, 4-triazol-4-yl) aminocarbonylchromones
Wang et al. Synthesis of 2‐aminochromene derivatives catalyzed by KF/Al2O3
RU2793186C1 (en) 2-(chromeno[4,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid derivatives and method for their preparation
Ivano et al. A Facile Synthesis of [1] Benzopyrano [4, 3‐b] pyridin‐5‐ones
Luo et al. The synthesis of novel polycyclic heterocyclic ring systems via photocyclization. 5.[1] Benzothieno [2, 3‐c] naphtho [2, 1‐f]‐quinoline and [1] benzothieno [2, 3‐c] naphtho [1, 2‐g] quinoline
El-Shaaer et al. Study of substituted formylchromones
CN110776510A (en) Preparation method of 1- (2-quinolyl) - β -carboline natural product and derivative
CN115677691B (en) Preparation method of benzonaphthyridine amide anticancer drug SN28049 and analogues thereof
CN103755715A (en) Benzofuran [2, 3-c] pyridine compound and synthetic method thereof
Gašparová et al. Synthesis, reactions and antineoplastic activity of 3-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-2-oxo-2H, 5H-pyrano [3, 2-c] chromene derivatives
CN114874229B (en) 5, 6-dihydro-benzimidazol isoquinoline spiro lactone compound and synthetic method and application thereof
Sashida et al. A facile preparation of 1-benzoselenopyrylium salts1
JP7475635B2 (en) Nitrogen-containing compound, its production method, and optically functional material containing said nitrogen-containing compound
CN114507230B (en) Bicyclic pyridone derivative, synthesis method and application thereof
RU2645679C1 (en) Method for producing 7-substituted 4,4-dimethyl-9-oxo-4,4a-dihydro-9h-xanten-2-carbonic acids and their cytotoxic activity