SE448236B - Cykliska dubbla hemiacetaler av endiolforeningar, forfarande for framstellning derav samt cytostatiska, analgetiska och/eller hypotensiva kompositioner, vilka som aktiv komponent innehaller nemnda foreningar - Google Patents
Cykliska dubbla hemiacetaler av endiolforeningar, forfarande for framstellning derav samt cytostatiska, analgetiska och/eller hypotensiva kompositioner, vilka som aktiv komponent innehaller nemnda foreningarInfo
- Publication number
- SE448236B SE448236B SE8002549A SE8002549A SE448236B SE 448236 B SE448236 B SE 448236B SE 8002549 A SE8002549 A SE 8002549A SE 8002549 A SE8002549 A SE 8002549A SE 448236 B SE448236 B SE 448236B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ascorbic acid
- methylglyoxal
- compound
- endiol
- cytostatic
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title claims description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title claims description 4
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 title description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 65
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 38
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 32
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical group CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NBIBDIKAOBCFJN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxy-1-phenylethanone Chemical compound OC(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NBIBDIKAOBCFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- FNSVXPWVFIJZFZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dihydroxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(O)C(=O)CC(O)=O FNSVXPWVFIJZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 cyclic glyoxal compounds Chemical class 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- FOYFCLRNMIJAGK-RXSVEWSESA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;2-oxopropanal Chemical compound CC(=O)C=O.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FOYFCLRNMIJAGK-RXSVEWSESA-N 0.000 description 2
- YQBLQKZERMAVDO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylacetaldehyde;hydrate Chemical class O.O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 YQBLQKZERMAVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M sodium arsenite Chemical compound [Na+].[O-][As]=O PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- ASMSIONFEIQQRO-UHFFFAOYSA-N (1-oxopropan-2-ylideneamino)urea Chemical compound O=CC(C)=NNC(N)=O ASMSIONFEIQQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEOJTPICCAQTH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-oxoacetaldehyde Chemical compound O=CC(=O)C1CCCCC1 JIEOJTPICCAQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMBSIAKTAZWIE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenylpropanal Chemical compound O=CC(=O)CC1=CC=CC=C1 OFMBSIAKTAZWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910000792 Monel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
15 20 25 30 35 448 256 2 Användningen av en komposition härledd från metylglyoxal för behand- ling av olika cancerformer har studerats av Freireich, et al. (Cancer Chemo- therapy Reports, Vol. 16, sid. 183-186, 1962). De har rapporterat kliniska studier av metylglyoxal-bis(guanylhydrazon) hos patienter med akut myelocytisk leukemi och observerade en frekvens för fullständig remission på 6996 hos 13 patienter, vilket inte lämnar något tvivel beträffande dess antitumöraktivitet, särskilt, påpekar de, om man erinrar sig att all dåvarande terapi kunde ge endast 1396 fullständiga remissioner. _.
Dessutom redovisar US-PS 2 893 912 (Musser och Underwood) data som visar att vissa cyklíska glyoxalföreningar, t.ex. cyklohexylglyoxal, bensylglyoxal, etc., har antiviral verkan. I betraktande av nuvarande bevis för att vissa former av cancer är korrelerade med uppträdandet av virala kromosomer i cancer- cellerna, kan man spekulera att dessa föreningar har förmåga att förhindra, bota och behandla virala sjukdomar, inklusive vissa former av cancer.
US-PS 2 927 054 beskriver kondensation av vissa sockerarter, t.ex. glukos, mannos, fruktos, etc., med en aldehyd eller keton, så att cyklíska acetaler av sockerarten bildas. Mekanismen inbegriper uppenbarligen eliminering av vatten genom förening av syret i aldehydens eller ketonens karbonylgrupp med vätet från var och en av två hydroxigrupper hos sockerarten. Denna kondensa- tionsreaktion fortgår vid upphettning av blandningen till aldehydens kokpunkt i närvaro av en syraacetaliseringskatalysator, betingelser som gynnar den öppen- kedjiga formen av sockerarten. De båda angränsande kolatomerna i den cyklíska acetalringen är angränsande kolatomer i den alifatiska kedjan hos sockermole- kylen. Flera sådana cykliska acetalringar kan bildas på samma sockermolekyl, varvid poly-(cykliska acetaler) bildas.
Ett syfte med föreliggande uppfinning är att åstadkomma nya före- ningar med cytostatisk, hypotensiv och/eller analgetisk verkan.
Ett annat syfte med uppfinningen är att åstdkomma kompositioner som är verksamma vid behandling av cancer, hypertension och/eller vid smärtlindring samt eventuellt för andra användningar som antitumörmedel hos djur och människor.
Ytterligare ett syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett förfa- rande för framställning av de nya föreningarna.
Andra syften, fördelar och nya särdrag hos föreliggande uppfinning framgår av den följande detaljerade beskrivningen, som innefattar hänvisning till de bifogade ritningarna, där Fig. 1 visar ett kolmagnetiskt resonans-spektrum (CMR) för produkterna ' från reaktionen mellan L-askorbinsyra och metylglyoxal; 448 256 3 Fig. 2 visar ett CMR för produkterna från reaktionen mellan L- askorbinsyra och fenylglyoxalhydrat; och Fig. 3 visar ett CMR för produkterna från reaktionen mellan L-askor- binsyra och glyoxal. 5 De nya föreningarna enligt uppfinningen har formeln “f n Rz c/O\c/C\ R | || o (I) 1 -c\o /c\ / l /C \ OH R4 R3 där R I och Rz är väte, alkyl eller fenyl, och R3 och Rq är väte eller HO-Sl-H .
CHZOH Föreningarna med formeln (l) ovan framställs genom att man omsätter en dialdehyd, a-keto-aldehyd eller diketon med den allmänna formeln (II) där RI och RZ har den ovan angivna innebörden, l0 med en endíol- eller acyloin-íörening med den allmänna formeln O O ll u C A ¿/c\ Ho _<|I,/ \0 |'. o eller _C' / no - ' / A \ C \C 114/ \R3 R / \R 4 3 (III) (IV) där RB och Ra har den ovan angivna innebörden, A kan vara -OH eller =O och ¿-_-_-_ betecknar en dubbelbindning när A är -OH och en enkelbindning när A är =O. 10 15 20 25 30 35 448 256 l! Föreningarna enligt föreliggande uppfinning skiljer sig från de nya föreningar och det sätt för framställning av desamma som beskrivs i vår svenska patentansökan 7905330-2. Mer specifikt innehåller föreningarna enligt förelig- gande uppfinning cykiiska hemiacetalringar med sex ringkomponenter, medan helacetalföreningarna enligt den svenska patentansökningen 7905330-2 har femlediga ringar. Dessutom framställs föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning genom omsättning i vattenhaltig miljö i närvaro av ett icke störande samlösningsmedel, som t.ex. tetrahydrofuran, dioxan eller liknande, medan det vid förfarandet för framställning av föreningarna enligt svenska patentansök- ningen 7905330-2 inte är nâgra samlösningsmedel närvarande i det vattenhaltiga reaktionsmediet.
I det fall då reaktanterna är antingen metylgiyoxal, glyoxal eller fenylglyoxalhydrat och L-askorbinsyra, indikeras reaktion av en minskning av den reducerande karaktären hos L-askorbinsyra gentemot jod till 15, 0 resp. 25% av de ursprungliga värdena. De renade reaktionsprodukterna erhålls genom indunst- ning i vakuum följt av tvättning med ett eller flera lösningsmedel, kolonn- kromatografi och frystorkning.
Metylglyoxal, glyoxal och fenylglyoxalhydrat kan erhållas kommersiellt eller renas efter behov.
Kolmagnetisk resonans-Spektra (CMR) indikerar ett antal olika lakton- karbonylabsorptioner i karbonylområdet (Fig. l, 2 och 3).
Vad gäller kemiska karaktäristika för föreningarna ovan indikerade gaskromatograíisk masspektrometrianalys av reaktionsblandningen av de cykliska dubbla hemiacetalerria av metylgiyoxal, glyoxal eller fenylglyoxalhydrat och L- askorbinsyra med silylerande medel, såsom N, O-bis-(trimetylsilylhrifluoracet- amid, klyvning till tetra-0-bis-trimetylsilylaskorbat i samtliga fall (Fales, Fodor och Butterick, opublicerade resultat). Detta tyder klart på a) reversibilitet för reaktionen, b) ingen strukturell förändring av L-askorbinsyra, och c) att det trimetylsilylerande medlet verkat som infångningsmedel för L-askorbinsyra.
Vidare gav semikarbazid metylglyoxalsemikarbazon, och ä andra sidan resul- terade oxidativ klyvning med natriumperjodat av natriumvätekarbonat-buffrade prov i förbrukning av tvâ ekvivalenter perjodat, motsvarande 2 vicinala diolgrupper per molekyl.
Av dessa data kan man sluta sig till att de enoliska hydroxylgrupperna (i 2- och B-ställningarna) i L-askorbinsyra reagerat med aldehydkarbonylgruppen i metylgiyoxal, glyoxal och fenylglyoxalhydrat liksom med deras ketonkarbonyl- grupper, så att en serie cykliska dubbla hemiacetaler bildats, vilka i mindre 448 236 utsträckning kan föreligga itautomer jämvikt med den öppenkedjiga hemi- acetalen i lösning. of: u OH 'cr H2 T/°\ï/C\O R2__¿_o/ \C/c\ Rl Rl -<|:-_ofl HO/g\ O ofl R4 \R3 OH Rli/C \R3 Detaljerade representativa analytiska datasammanställningar för metyl- glyoxal, glyoxal och fenylglyoxalhydrat-föreningar ingår i Exempel 6, 7 och 8. 5 Dessa resultat är oförenliga med en fysikalisk blandning av L-askorbinsyra och metylglyoxal som skulle kräva att minst tre moler NalOu förbrukades. Det bör noteras att L-askorbinsyra självt använder 2,21 ekvivalenter NaIOw medan metylglyoxal förbrukar 1,29 mol. Överoxidation i begränsad utsträckning genom perjodat kan förklara 10 förbrukningen av mer än 2 eller I ekvivalent NaIOq såsom kan förväntas för L- askorbinsyra resp. metylglyoxal.
Efter administrering av en komposition innehållande en förening med formeln (I) till patienter med cancer .befrias cancervävnaden från tryck genom ödem, och ytterligare tumörutveckling stoppas. Patienterna upplever även en 15 allmän smärtförlust och sänkning av blodtrycket.
Uppfínningen belyses närmare medelst följande utföringsexempel, där alla temperaturer anges i Celsius-grader. 10 15 20 25 30 35 448 236 Exempel 1 En enhalsad tvâliters rundkolv täckt med aluminiumfolie satsades med 68g (0,386 mol) L-askorbinsyra. Till detta sattes i tur och ordning en liter, tetrahydroíuran (analytisk kvalitet, Mallinckrodt)*, 340 ml (kväverenat) desfil- lerat vatten och 268 g liO96-ig metylglyoxalvattenlösning (Aldrich, nr. l7, 733-10.
Kolven tillslöts, och man rörde om vid rumstemperatur (230) i ll dagar.
Alikvoter om 0,1 ml uttogs, späddes med l ml H20 och titrerades med 0,1 M jodlösning i tetrahydrofuran (THF). När jodreduktionen nått asymptoten (0,26 ml) ansågs reaktionen vara fullbordad.
Lösningsmedlet från reaktionsblandningen avdunstades på rotationsin- dunstare vid 15 - 20 mm (vattenbad235o), vakuumpump? 0,1! mm och slutligen frystorkare vid 20011. Den erhållna gula sirapen frystorkades i 3 dagar vid 1011.
Det erhållna gula skummet behandlades med en lösning av 400 ml vattenfritt * * * och kyides nu -15°. efter två dagar dekanterades lösningen från den fasta substansen. Det fasta materialet etylacetat* I och l liter vattenfri bensen frystorkades vid 1511 i tre dagar. Den erhållna vita pösiga fasta substansen renades ytterligare (vid behov för att avlägsna L-askorbinsyra) genom upplösning i 800 ml vattenfritt etylacetat* *lvattenfri cyklohexanx I i (l:1), kylning till 0° i: l dag, sugfiltrering av den fasta substansen, indunstning av filtratet i 15-20 min. (vattenbad 350) och frystorkning i en dag.
I vardera av de bägge fallen, den 5-1096 L-askorbinsyra-kontaminerade beredningen eller den L-askorbinsyra-fria metylglyoxal-askorbinsyraföreningen, avlägsnades komplexbundna och matrixbundna lösningsmedel genom kylning till torris- eller flytande kväve-temperatur och frystorkning (1511) 6 gånger under 3 dagar.
Baserat på L-askorbinsyra var utbytet av (5-1096 askorbinsyra)-metyl- glyoxal-askorbinsyraförening 95-100 g, smp. 58-68°. Utbytet av L-askorbinsyra-fri metylglyoxal-askorbinsyraförening var 80-85 g (90-9696), smp. 52-540. x strippad på peroxider genom omrörningssatsning med neutral alu- miniumoxid och sugfiltrering. x x torkad över P2O5 vid rumstemperatur i 12 timmar och destillering vid atmosfärstryck skyddat från fukt. x x x torkat över natrium vid rumstemperatur i 12 timmar och destillering vid atmosfärstryck skyddat från fukt.
Exempel 2 15,2 g (0,l0 mol) fenylglyoxal-monohydrat sattes till en lösning av 17,6 g (0,l0 mol) L-askorbinsyra löst ien blandning av 500 ml syrefritt destillerat vatten och 500 ml tetrahydrofuran (se Exempel 1) i kvâveatmosfär. Reaktions- 10 15 20 25 30 35 448 256 7 blandningen omrördes under kväve i mörker i 4 dagar i rumstemperatur. Vid titrering av en alikvot som i Exempel I hade reaktionen förbrukat 75% av den ursprungliga L-askorbinsyran och ansågs fullständig. Reaktionen kvävdes genom eliminering av vatten på en frystorkare, och återstoden som vägde 30 gram underkastades ytterligare rening pâ en cellulosakolonn.
Exempel 3 , En lösning av ll,6 g (0,1 moi) av endiol-Y-laktonen av dihydroxiaceto- ättíksyra (C 4H4Oq), smp. l53°, framställd enligt Micheel och Jung (Chem. Ber., 66B, 129 (1933)), löstes i en blandning av 100 ml tetrahydrofuran och 56 ml vatten under kväve. Därefter tillsattes 36 ml av en 4096-ig vattenlösning av metylglyoxal (0,2 moi), och reaktionen följdes genom jodtitrering av uttagna prov. Sedan reaktionen praktiskt taget fullbordats, indunstades reaktionsbland- ningen av hemiacetalhemiketalen av endiollaktonen (5,6 bis-noraskorbinsyra) på en frystorkare vid 1511 i tre dagar och underkastades rening genom att den fick passera genom en cellulosakolonn. Utbytet var 18 g (6196) efter kromatografi.
Reaktionerna i Exempel 1 till 3 utfördes i vattenhaltiga medier i näfvam av ett icke störande samlösningsmedel (THF), men närvaron av ett samlösningsmedel är inte nödvändig för att reaktionen skall ske. Hemiacetal- föreningarna med sexledig ring enligt uppfinningen framställs i vattenhaltiga medier tillsammans med acetalföreningarna med femledig ring enligt den ovan anförda svenska patentansökningen 7905330-2. Man antar att samlösningsmedlet styr reaktionen så att bildning av hemiacetalen gynnas i förhållande till acetalföreningen, men den utsträckning i vilket samlösningsmedlet förändrar jämviktsnivâerna är för närvarande okänd.
Exempel 4 100 mg av föreningarna i Exempel 2 och 3 behandlades med 2 ml N,O- bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid (Pierce) vid rumstemperatur i 4-7 dagar, och reagenset avlägsnades under högvakuum. Det återstående materialet torkades vid l0-l5u i 24 timmar. Ett lämpligt vattenfritt organiskt lösningsmedel, såsom bensen, infördes för bildning av en lösning av tillräcklig koncentration för gaskromatografisk analys före den gaskromatografiska masspektrometri-ana- lysen.
Exempel 5 Perjodatoxidation av acetaler och cykliska dubbla hemiacetaler av L-askorbin- §yr_a.
Föreningar har behandlats på följande sätt. Först torkades föreningarna till enhetlig vikt på en frystorkare. Alla oxidationer och titreringar utfördes under kväve. Alikvoter om 500 ml av en 0,020N lösning av föreningarna 10 15 15 20 25 30 35 448 256 8 behandlades med ungefär 10,0 ml av en mättad natriumvätekarbonatlösning (vilket gav ett pH = 7,20) och behandlades med exakt 20,0 ml natriumarsenitlös- ning (0,085 N). En lösning av natriumperjodat (0,0ll0 N), 5,00 ml, tillsattes sedan följt av ungefär 1,50 ml 20%-ig kaliumjodidlösning. pH-värdet var fortfarande 7,20. Oxidationsblandningen fick stâ under kväve i dämpat ljus i 15 minuter, varefter överskottet natriumarsenit behandlades med 0,070 N jodlösning till precis gul färg (eller - då stärkelse användes som indikator - den första kvarstående blå färgen uppträdde). En blanklösning användes för att korrigera för den använda jodvolymen. I motsats till de helacetaler innehållande femledig ring som beskrivs i den ovan anförda svenska patentansökan 7905330-2, som förbrukar ca lmol natriumperjodat, förbrukar de dubbla hemiacetalerna enligt föreliggande uppfin- ning över 2 moler. š Använda ekvivalenter Förening Använt (moi) Funnet (moi) perjodat metylglyoxal 0,065 0,084 1,29 L-askorbinsyra (1 ekv. metylglyoxal tillsatt) 0,059 0,131 2,21 L-askorbinsyra f 0,140 0,323 2,21 L-askorbinsyra- metylglyoxalförening 0,074 0,178 2,38 L-askorbinsyraglyoxal- förening 0,200 0,408 2,01:- L-askorbinsyra-kroton- aldehydförening 0,195 0,267 1,36 L-askorbinsyra-malein- aldehydförening 0,153 0,190 1,24 mannitoi 0,139 0,226 1,15 Exempel 6 Bestämning av formiat och acetat vid oxidation av askorbinsyra-metylglyoxal- förening.
Den ovan beskrivna perjodatoxidationen utfördes i tiogângers skala med en reaktionstid på 15 minuter, och överskott av natriumborhydrid tillsattes för att stoppa reaktionen. Reaktionsblandningen surgjordes till pH 6 med utspädd svavelsyra (2N)- Efter vakuumdestiliation och infångning av syrorna gjordes destillatet basiskt med natriumkarbonat, och vattnet avlägsnades helt på en frystorkare. Ett protonmagnetisk-resonans-spektrum av det frystorkade materia- |Cf '(055 därefter, och man observerade resonanser vid 1,90 ppm och 8,41 ppm som 15 20 25 30 35 448 236 tillskrevs acetat (CElB) resp. f0rmiëlf (CE) (relativt DDS som inre standard).
Detta resultat överensstämmer med alkalihydrolys av enfilatïefatfßrmiötet OCh reduktionen av perjodat och jodat à ena sidan, och av den erhållna formaldehyden och Cj-aldehyden å andra sidan.
En liten del av den frystorkade lösningen som gjorts basisk löstes i minsta möjliga mängd vatten och neutraliserades med saltsyra. Z-Bensyl-Z- tiopseudourea-hydroklorid tillsattes, och S-bensyltiuroniumacetatet resp. -for- miatet uttöll vid frvstorkning och upptining.
Exempel 7 Metylglyoxal-askorbinsyra-förening (framställd som i Exempel 1).
Analvtiska data (odâë 11,o° (c, 1,82) 20 mg prov i 0,1 ml H20 och 1 ml THF PERKIN ELMER MODEL 141 - cell med 2 mm våglängd uv (erylacerath å 246 (10g2= 2,99), 250 (2,92); 255 (2,7s); 257 (2,7e); 265-280 (2,64); 308 (2,34). i JAsco MonEL oRD/uv-s IR (fl1m)= 3450, 1775, 1645 cm' PERKIN ELMER 137 NMR (cD3cocD3, TMS) ¿2,45-2,59 (5 C113), 4,52-4,se(c1_12o,c1_1o, cz-cg-o) skymda av 013: 3,oo-e,oo, 5,25-5,28 (ozclj) VARIAN CFT 20 CMR (cD3cocD3, 1115): (18,oo, 19,50, 19,89, 20,28, 22,35 (5 QHB), 170,31, 171,14, 171,98, 172,1o,173,45(ogoc=c) VARIAN CFT 20 MIKROANALYS (Galbraith Laboratories, Tenn. USA) Analys: Beräknat för C914 nog; c, 43,55, H, 4,84, o, 51,61. Funnen c, 43,87; H, 8,14 0); o, 51,25.
OSMOMETRISK MOLEKYLVIKT (Galbraith) Beräknad molekylvikt 248. Funnet (etylacetat) 250.
Smältpunkt: 58-62° (askorbinsyra närvarande), 52-5l1° (askorbinsyraíri).
Exempel 8 Glyoxal-askorbinsyraförening (framställd som i Exempel 2, 0,1 mol glyoxal).
Analztiska Data [a lšï 8,2 (c, 1,82) 20 mg prov i 0,1 ml H20 och 1 ml THF PERKIN ELMER Mona. 141 - can med 2 mm vägiängd uv (e:y1acetar)=24s(1°g¿= 3,95), 275 (2,s4); 285 (2,a4). l 20 25 30 35 448 236 :Asco Moosi. oRn/us-s 111011110: 3500-3200, 2950, zsso, 1775, 1690, 1645 em* cARY 14 NMR (cD3coco3, TMs)= 5 4,54, 4,59 och (C13 20, c1_1 o, cz-cg-o), 4,63, 4,94, 5,24 (0205) VARIAN cPT 20 CMR (cn3cocn3, TMS» VARTAN c1=T 20 M11 Beräkna: för C811 mos; c, 41,03; H, 4,30; o, 54,s7.1=unne1= c, 41,211, 1-1, 4,53, o, 54,70.
Smältpunkt: 62-660.
ExemEel 9 Fenylglyoxal-askorbinsyra-förening (framställd som i Exempel 2).
Analxtiska Data [edâë 11,8 (c, 1,82) 20 mg prov i 0,1 ml H20 och 1 ml THF PERKIN ELMER MODEL 1111 - cell med 2 mm väglängd UV (ety1acetat): 2118 (log E: 3,011) JASCO MODEL ORD/UV-S IR (fi1m): 3450, 3000, 2900, 1790, 1700 cm-l CARY 111 NMR (co3cocn3, TMs)= 655,0-99,0 (gu, (_1112), 140-150 (g 6115); 171-175 (og=o) VARIAN CFT 20 MIKROANALYS (Galbraith Laboratories, Tenn. USA) Analys Beräknat för CMHMO7: C, 57,111; H, 11,80; O, 38,06.
Funnet: C, 57,30; H, 11,93; O, 37,90. smäupunkf 70-72°.
Exemgel 10 Renad metylglyoxal-askorbinsyra-förening testades pâ möss genom enkel intraperitoneal (i.p.) injektion och gav ett LD jo-värde på över 5 g/kg.
Exemgel 11 Vid försök med metylglyoxal-askorbinsyra-förening anestetiserades råttor med 25% uretan Lp., och halsvenen och halspulsâdern kanylerades.
Föreningen gavs intravenöst (1.v.), och blodtrycket mättes med en givare fäst vid halspulsåderkanylen. Resultaten visade att metylglyoxal-askorbinsyraföreníngen gav en sänkning av både de systoliska och diastoliska trycken inom 10 minuter 10 15 20 25 30 35 448 236 11 efter början av infusion av 500 mg/kg under en 15 minuters infusionsperiod.
Pulsinjicering av föreningen gav en transient sänkning av blodtrycket följt av en reflexökning, bradykardi, och en långsam efterföljande sänkning av trycket under kontrollvärdena. Det framgår av dessa resultat, att metylglyoxal-askorbinsyra- föreningen har en hypotensiv effekt vid relativt höga doser.
Exempel 12 Effekter på lever- och njurfunktion: 7 Råttor behandlades i.p. med metylglyoxal-askorbinsyra-föreningen (500 mg/kg) kontra en ekvivalent volym saltlösning (0,85% vikt/vol.) för test med avseende pâ signifikant skada på. lever och njure. Inga förändringar som tydde på leverskada observerades vid övervakning av serumlaktatdehydrogenas, sorbitol- dehydrogenas och glutamat-oxaloacetattransaminas. Slutsatserna av dessa preli- minära studier tyder pâ att leverskada- inte är något signifikant särdrag med de " doser av metylglyoxal-askorbinsyraförening som användes. Föreningen gav dock något surare urin än man fann hos kontrollerna.
Exempel 13 Effekter på smärtreceptorer: Marsvinsileum stimulerades koaxialt sex gånger per minut, och effek- terna av metylglyoxal, metylglyoxal-askorbinsyraförening och L-askorbinsyra på ryckningsgraden och kontrakturen mättes och jämfördes med de fastställda effekterna av morfin.
Morfin gav en 50%-ig reduktion av ryckningsgraden vid 8,5 nM; motsvarande ED jo-värde för metylglyoxal-askorbinsyra var 9-20 mM, för metyl- glyoxal 8 mM och för L-askorbinsyra 32 mM. Ingen ytterligare inhibering av ryckningsgraden uppträdde med ökade koncentrationen Dessa resultat visar att effektivitetsförhältandet morfin/metylglyoxal- askorbinsyra-förening är ungefär 106.
Exempel 14 Effekter på inflammation: I en serie av tester behandlades råttor i.v. med trypanblâtt, varefter den ökade kapillärpermeabilitet som åstadkoms genom intradermal injektion av serotonin (Oßfitlg) eller histamin (Ing, mättes.
Metylglyoxal-askorbinsyra-förening (200 mg/kg) eller L-askorbinsyra (100 mg/kg) injicerades i.p. 30 minuter före undersökningen av kapillärpermea- biliteten, och fläckdiffusion observerades 20-30 minuter efter serotonin eller hlstamin. Ingen effekt av metylglyoxal-askorbinsyra-förening eller L-askorbin- syra kunde återfinnas i detta system.
Vid andra experiment frambringades ödem av râttass genom intradermal injektion av karagen (0,1 ml l96-ig lösning i saltlösning). Râttassens volym mättes 10 15 20 448 256 12 med användning av en differentialvolymometer (U. Basile, Milan, Italien).- Metylglyoxal-askorbinsyra-förening (200 mg/kg), L-askorbinsyra (199 mg/kg) eller indometacin (3 mg/kg) injicerades i.p. (metylglyoxal-askorbinsyra-förening och L- askorbinsyra) eller gavs per os (indometacin) 60 minuter före karagenet. Både metylglyoxal-askorbinsyra-föreningen och L-askorbinsyra var något antiin- flammatoriska i detta avseende, men de var klart mindre aktiva än indometacin (effektivitetsförhållande ungefär 200).
Exempel 15 Tumörstudier: Metylglyoxal-askorbinsyra-förening (500 mg/kg, en gång per dag, i.p.) inhiberade Ehrlich karcinom och Sarcoma 180 i både fast (ungefär 3696) och ascitisk (ungefär 96%) form. Metylglyoxal-askorbinsyra-förening (250 mg/kg, tvâ gånger per dag, i.p.) inhiberade de ascitiska formerna (ungefär 90%) men inte de fasta formerna av dessa tumörer.
Verkningssättet för föreningarna enligt uppfinningen med avseende på cytostatiska, hypotensiva och smärtlindrande verkningar är vid denna tidpunkt oklart. Emellertid är den empiriska observationen att cellerna slutar tillväxa, när de exponeras för dessa föreningar, tillräcklig för att motivera deras användning vid behandling av sådana allvarliga, hittills obehandlingsbara och ofta fatala sjukdomar, såsom cancer. Efter förklaring av verkningssättet av dessa läkemedel och en bestämning av deras säkerhet kan de dessutom tjänstgöra som effektiva medel vid lindring av hypertension och smärta.
Claims (7)
1. Förening med formeln R _| n 0 m där R l och RZ är väte, alkyl eller fenyl, och RB och R 4 är väte eller Ho-C-H I CH2OH
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är glyoxal-L-askorbinsyra, metylglyoxal-L- askorbinsyra, fenylglyoxalhydrat-L-askorbinsyra eller metylglyoxal-endiol-'lílak- tonen av dihydroxíacetoättiksyra.
3. F örfarande för framställning av en förening med formeln OIIl u Rz c/O\c/C\ R | || o (I) l *C\O /C\ / l /C \ O" R4 RB 10 där R l och Rz är väte, alkyl eller fenyl, och RB och Ru är väte eller HO-C-H CH2OH I kännetecknat avattmanomsätter a) en díaldehyd, a-keto-aldehyd eller diketon med formeln fl C=O I (II) C=O I R 10 15 448 236 14 där R 1 och RZ har den ovan angivna innebörden, med b) en endiol- eller acyloinförening med formeln O 0 I| n C A C/c Ho-Q/ \O O eller ' A_.C' / R R/ \R 4 RB 4 3 - (III) (IV) där RB och RQ har den ovan angivna innebörden, A kan vara -OH eller =O, och :- betecknar en dubbelbindning när A är ~OH och en enkelbindning när A är =O,
4. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t av att endiolföreningen är L-askorbinsyra.
5. Förfarande enligt patentkravet 3 eller 4, k ä n n e t e c k n a t av att aldehyden är metylglyoxal, glyoxal eller fenyl- glyoxalhydrat.
6. Cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition, k ä n n e 1: e c k n a d av att den som aktiv komponent innehåller en förening enligt patentkravet l eller 2.
7. Komposition enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda förening är löst i ca 10 till 10.000 vikt-96, baserat på vikten av föreningen, av 0,9%-ig saltlösning eller vatten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/027,692 US4238500A (en) | 1979-04-06 | 1979-04-06 | Cyclic double hemiacetals of enediol compounds and compositions and methods for preparing and using same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8002549L SE8002549L (sv) | 1980-10-07 |
| SE448236B true SE448236B (sv) | 1987-02-02 |
Family
ID=21839228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8002549A SE448236B (sv) | 1979-04-06 | 1980-04-02 | Cykliska dubbla hemiacetaler av endiolforeningar, forfarande for framstellning derav samt cytostatiska, analgetiska och/eller hypotensiva kompositioner, vilka som aktiv komponent innehaller nemnda foreningar |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238500A (sv) |
| JP (1) | JPS5649375A (sv) |
| AU (1) | AU521764B2 (sv) |
| CA (1) | CA1167859A (sv) |
| CH (1) | CH643550A5 (sv) |
| DE (1) | DE3010947C2 (sv) |
| DK (1) | DK150780A (sv) |
| FR (1) | FR2453171A1 (sv) |
| GB (1) | GB2061259B (sv) |
| HU (1) | HU182119B (sv) |
| IE (1) | IE49434B1 (sv) |
| IT (1) | IT1141269B (sv) |
| NL (1) | NL8001603A (sv) |
| NO (1) | NO151621C (sv) |
| SE (1) | SE448236B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518611A (en) * | 1983-04-04 | 1985-05-21 | National Foundation For Cancer Research, Inc. | 2-Furylbutyrolactone modulation of the immune system in mammals |
| WO1987006585A1 (en) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | American Biotechnology Co. Ltd. | PRODUCTION AND USE OF REACTION PRODUCT OBTAINED FROM ASCORBIC ACID WITH alpha,beta-UNSATURATED ALICYCLIC KETONE OR VINYL ALIPHATIC KETONE |
| DE3826303A1 (de) * | 1988-08-03 | 1990-02-08 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung cyclischer 6- bis 8-gliedriger vinylen-1,2-dioxyverbindungen |
| US6001347A (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US8163796B1 (en) | 2009-07-28 | 2012-04-24 | BioChemical Solutions, LLC | Treatment of cancer by oxidation-reduction potentiation of cancerostatic dicarbonyls |
| WO2025115272A1 (ja) * | 2023-11-28 | 2025-06-05 | 株式会社成和化成 | アスコルビン酸誘導体及びそれらを配合した化粧料 |
| KR20250168292A (ko) * | 2023-11-28 | 2025-12-02 | 세이와 카세이 콤파니 리미티드 | 아스코르브산 유도체 및 그것들을 배합한 화장료 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3048598A (en) * | 1960-02-23 | 1962-08-07 | Miles Lab | Process for producing 2-hydrocarbon-2-dioxenes |
| US3555006A (en) * | 1967-06-15 | 1971-01-12 | Exxon Production Research Co | Polysaccharide polymer cyclic ketals |
| GB1270579A (en) * | 1968-08-17 | 1972-04-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | Dihydroxy-1,4-dioxanes |
| BE759354A (fr) * | 1969-11-28 | 1971-04-30 | Fuji Photo Film Co Ltd | Preparation de dihydroxy-1,4-dioxannes |
| US4096321A (en) * | 1976-11-22 | 1978-06-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process to produce oxazinomycin and intermediates |
| NL7904249A (nl) * | 1978-06-20 | 1979-12-27 | Cancer Res Nat Found | Nieuwe cyclische acetalen met cytostatische, bloed- drukverlagende en pijnstillende werking, werkwijze ter bereiding van deze verbindingen alsmede farmaceu- tische preparaten die een dergelijke verbinding bevat- ten. |
-
1979
- 1979-04-06 US US06/027,692 patent/US4238500A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-05 CA CA000347029A patent/CA1167859A/en not_active Expired
- 1980-03-18 NL NL8001603A patent/NL8001603A/nl active Search and Examination
- 1980-03-21 DE DE3010947A patent/DE3010947C2/de not_active Expired
- 1980-03-26 IE IE626/80A patent/IE49434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 NO NO800958A patent/NO151621C/no unknown
- 1980-04-01 AU AU57037/80A patent/AU521764B2/en not_active Ceased
- 1980-04-02 SE SE8002549A patent/SE448236B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 CH CH259280A patent/CH643550A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 IT IT21166/80A patent/IT1141269B/it active
- 1980-04-03 HU HU80813A patent/HU182119B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-04 FR FR8007722A patent/FR2453171A1/fr active Granted
- 1980-04-04 JP JP4453080A patent/JPS5649375A/ja active Pending
- 1980-04-08 DK DK150780A patent/DK150780A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-08 GB GB8011339A patent/GB2061259B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK150780A (da) | 1980-10-07 |
| NO800958L (no) | 1980-10-07 |
| GB2061259A (en) | 1981-05-13 |
| JPS5649375A (en) | 1981-05-02 |
| IT8021166A0 (it) | 1980-04-03 |
| IE49434B1 (en) | 1985-10-02 |
| SE8002549L (sv) | 1980-10-07 |
| US4238500A (en) | 1980-12-09 |
| NO151621C (no) | 1985-05-08 |
| AU5703780A (en) | 1980-10-09 |
| FR2453171A1 (fr) | 1980-10-31 |
| CH643550A5 (de) | 1984-06-15 |
| NL8001603A (nl) | 1980-10-08 |
| DE3010947A1 (de) | 1980-10-23 |
| IE800626L (en) | 1980-10-06 |
| DE3010947C2 (de) | 1986-08-07 |
| CA1167859A (en) | 1984-05-22 |
| FR2453171B1 (sv) | 1983-04-08 |
| HU182119B (en) | 1983-12-28 |
| GB2061259B (en) | 1983-02-02 |
| IT1141269B (it) | 1986-10-01 |
| AU521764B2 (en) | 1982-04-29 |
| NO151621B (no) | 1985-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Leach et al. | Actidione, an antibiotic from Streptomyces griseus | |
| US9102697B2 (en) | Trioxacarcins and uses thereof | |
| SE448236B (sv) | Cykliska dubbla hemiacetaler av endiolforeningar, forfarande for framstellning derav samt cytostatiska, analgetiska och/eller hypotensiva kompositioner, vilka som aktiv komponent innehaller nemnda foreningar | |
| Wang et al. | Synthesis and antidiabetic performance of β-amino ketone containing nabumetone moiety | |
| Yonehara et al. | Studies on the chemical structure of blastmycin | |
| IE48585B1 (en) | Spiro-furanohydantoin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN115850288B (zh) | 一种丝裂霉素c前体药物及其制备方法和应用 | |
| CN109053392A (zh) | 一种含多种官能团的柱[n]芳烃的合成方法 | |
| SU1054352A1 (ru) | N-гликозиловые производные даунорубицина,про вл ющие антибиотическую активность | |
| Hamdi et al. | Synthesis, spectroscopic and antibacterial investigations of new hydroxy ethers and heterocyclic coumarin derivatives | |
| CN108699098A (zh) | 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物 | |
| CN101824057A (zh) | Ο-糖苷硝酮类化合物及其合成方法 | |
| WO2007075145A1 (en) | Benzopyranone derivatives and their use as anti-coronaviral agents | |
| Takahashi et al. | Biochemical Studies on “Bakanae” Fungus. Part 48–50: A New Gibberellin, Gibberellin A4 Chemical Structure of Gibberellins. Part XIV Chemical Structure of Gibberellins. Part XV | |
| JPS6260393B2 (sv) | ||
| Hodgson et al. | A two-directional synthesis of the C 58–C 71 fragment of palytoxin | |
| Beenakker et al. | Synthesis of carba‐cyclophellitols: a new class of carbohydrate mimetics | |
| CN1089945A (zh) | 抗癌药物水朝阳内酯 | |
| CN103848825B (zh) | 具有α‑葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物的制备方法及用途 | |
| Jafarov et al. | Synthesis of novel Mannich bases on the base of 1-phenoxy-3-propylthiopropane-2-ol and secondary amines | |
| CN115160263B (zh) | 一种磁共振波谱分子探针及其制备方法、应用方法 | |
| US3699151A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| Platonova et al. | Synthesis and Biological Activity of Azidomethyl Derivatives of Pyridoxine and 3-Hydroxypyridine | |
| Hawsawi | Exploring the Scope and Limitations of the Oxidative Deamination of N-Acetyl Neuraminic Acid | |
| AIDA et al. | Studies on Oxidative Fermentation. XVI. On the New Substance, Isokojic Acid, Formed from Fructose by Gluconoacetobacter roseum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8002549-7 Effective date: 19931110 Format of ref document f/p: F |