SE438331B - Azetidinylbutenoatforeningar som mellanprodukter for framstellning av 3-substituerade cefalosporinderivat - Google Patents

Azetidinylbutenoatforeningar som mellanprodukter for framstellning av 3-substituerade cefalosporinderivat

Info

Publication number
SE438331B
SE438331B SE7810962A SE7810962A SE438331B SE 438331 B SE438331 B SE 438331B SE 7810962 A SE7810962 A SE 7810962A SE 7810962 A SE7810962 A SE 7810962A SE 438331 B SE438331 B SE 438331B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
preparation
nitrobenzyl
mixture
formula
Prior art date
Application number
SE7810962A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7810962L (sv
Inventor
S P Kukolja
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of SE7810962L publication Critical patent/SE7810962L/sv
Publication of SE438331B publication Critical patent/SE438331B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

/.a.fwW-f-Jrfßtma-vf a 7810962~6 ä bland denna kan nämnas de mycket lättillgängliga penicillinsulfoxid- derivaton av de som naturprodukter förekommande föreningarna peni- cillin C och/eller penicillin V. Om man försöker utföra den i U.S.-pa- tentskriften 3.843.682 angivna reaktionen med användning av en ö-arnidopenicíllinsulfoxidester som utgångsmaterial, är den på detta sätt erhållna produkten en komplex blandning, som icke innehåller nå- gon 2-klorsulfinylazetidin -4-on-produkt eller i bästa fall innehåller denna produkt i så utomordenligt liten mängd, att den icke kan fast- ställas medelst vanliga analysmetoder. Vid denna tidigare kända tek- nik är det således nödvändigt l) att ersätta den naturliga 6-substi- tuenten hos ett penicillin med en imidosubstituent och 2) att spjälka imidosubstituenten för att möjliggöra återacylering i och för införan- de av den substituent man önskar ha i den avsedda antibiotiska slut- produkten.
Föreliggande uppfinning avser en förening, som utgör en mellan- produkt vid framställning av 3-substituerade cefemderivat och som icke är behäftad med ovan angivna nackdel. Denna som mellanprodukt avsedda förening har formeln O f* , c in-dank //S0 _ (III) I-- [H2 f --N\ /,-CH! Ü \\H/ 1 LOOP, vari R1 betecknar en skyddsgrupp för karboxylsyragruppen och R3 be- tecknar a) väte, C -G3-alkylziler 4-nitrobensyloxi; 1 b) gruppen R' där R' betecknar fenyl; c) en grupp med formeln R'~(O)m-CH2- vari R' har ovan angivna betydelse och m är O eller 1; eller d) en grupp med formeln n ' -clrn- W varí R' har ovan angivna betydelse och W betecknar skyddad amino.
Den karhoxvlsyraqruppen skyddande gruppen (d.v.s. R1) kan före- trädesvin vara en sådan som kan avlägsnas medelst syrabehandling eller hydrvrjng. Förvdragna skyddsgrupper för karboxylgruppen är exempelvis 3 7810962-6 Li.:. följande: G1-G4-alkyl,2,2,2-trinaiogenetyl, 2-jodetyl, bensyl, p-nitrohensyl, sucoinimidometyl, ftalimidometyl, p-metoxibensyl, bens- hydryl, C2-C6-alkanoyloximetyl, dimetylallyl, fenacyl eller p-halogen- vßnauyl, varvid med "halogen" i ovanstående grupper avses klor, brom ~ller jod.
Speciella, åskådliggörande exempel på föredragna karboxylsyra- gruppen skyddande grupper hos sulfinylkloriderna III är bl.a. metyl, otyl, n~propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, t-butyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl , 2-jodetyl, bensvl, p-nitro- bensyl, succinimidometyl, ftalimidometyl, p-metoxibersyl, benshydryl, acetoximetyl, pivaloyloximetyl, propionoximetyl, fenacyl, p-klorfen- acyl, p-bromfenacyl. 1 hög grad föredragna skyddsgrupper för karboxylgruppen är metyl, hensyl, n-nitrobensyl, p-metoxibensyl, benshydryl och 2,2,2-triklor- why] .
Speciella, åskàdliggörande exempel på gruppen R3 är bl.a. väte, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 4-nitrobensyloxi, fenyl, bensyl, fenoximetyl,d.-(2,2,2-trikloretoxikarbonylamino)-bensyl.
Med "skyddad amino" avses en aminogrupp, som är substituerad med någon av de brukliga aminoblockeringsgrupperna, t.ex. t-butyloxikarb- onyl, bensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxi- karbonyl, 2,2,2-trikloretoxikarbonyl, l-karbometoxi-2-propenyl bil- dad med metylacetoacetat, eller trimetylsilyl. Ytterligare typiska aminogruppen skyddande grupper beskrives av J.M. Barton i "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapitel 2. Vilka som helst bland dessa är använd- bara för att ingå i "skyddad amino" i den bemärkelse som avses i före- liggande beskrivning och krav.
I ovanstående definitioner har skyddsgrupperna för amino- och karboxylgrupperna givetvis icke beskrivits på ett uttömmande sätt.
Dessa gruppers funktion är att skydda reaktiva funktionella grupper under framställningen av en önskad produkt. Sedan avlägsnas de utan att resten av molekylen därvid går sönder. Många sådana skyddsgrupper Hr kända för fnckmannon, och även alla dessa kan lika väl användas inom ramen för föreliggande uppfinning.
De enligt uppfinningen avsedda föreningarna med formeln III har en acylamjnogrupp bunden vid azetidinylringens C3-atom. Denna acyl- aminogrupp kan sedan bihehållas vid föreningarnas III användning för framställning av cefemderivat, vilket innebär den fördelen att man icke behöver först företa en avacylering och sedan en âteracylering Föreningarna III enligt uppfinningen kan framställas enligt kända 7810962 '6 förfaranden utgående från en penicillanatsulfoxid med formeln 0 o II E R3-C-NH\\ “M //f- LH3 (V) I l CH o” 3 N U _ COOR foretradenvis med formeln 1 O O ,»:ß H / _ _ _ K\ 4ï>%_t0)m cnz c Nu T s C513 ,a I rn (VI) o' 1' 1 3 COOR1 varvid m, R1 och R3 i dessa formler har ovan angivna betydelser.
Följaktligen är de föredragna sulfinylkloriderna enligt uppfin- ningen med formeln III följande föreningar med formeln VII U (J ,'"7"' n I ." la .nn -ni-C»m1 TU (VII) . UI 2 F, H ïüfla vari m och R1 har ovan angivna betydelser.
Såsom ovan angivits är sulfinylkloriderna enliqt uppfinningen avsedda att användas som mellanprodukfer. De kan underkastas ring- slutninq till bildning av motsvarande 3-exometylencefamsulfoxider qenom att sulfinylkloriden underkaslas inverkan av en Friedcl~Crafts~ -katalysator, exempelvis tenn(IV)-klorid.
Do som cykliseringsprodukter erhållna 3-exometylencefamsulfoxider- na är användbara som mellanprodukter vid framställning av antibiotis~ ka föreningar. Sulfoxiderna kan reduceras medelst kända förfaranden, i typiska fall med fosfortriklorid eller fosfortríbromid i dimetyl- formnmíd, till bildning av motsvarande 3-cxometylencefamer.
Exometylencefamerna kan användas vid framställning av nya cefem- -antibiotika med formeln 7810962-6 O n S R -C-NU 3 -sr / N/“B O COOH vari B betecknar exempelvis klor, brom eller metoxi. sådana kemiska omvandlingar av 3-exometylencefamföreningar har »nqívits i den kemiska litteraturen, se t.ex. Robert R. Chauvette owh Pamela A. Penninqton, Journal of the American Chemical Society, 'Lfl, 4086 (1974).
Föreningarnas III framställning och användning åskådliggöres ytterligare i nedanstående exempel. Uppfinningen är emellertid icke i något hänseende begränsad till vad som anges i dessa exempel. ßxemgel 1. Framställning av p-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klor- sulfinyl)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.
En lösning av 500 mg (1 mmol) p-nitrobensyl-6)*-fenoxiacetamido- ~2,2-dimetylpenam-3-karboxylat-1-oxid och 13# mg (1 mmol) N-klor- suecinimid i 40 m] väl torkad 1,1,2-trikloretan kokades 90 minuter återlonp. Rlandninqen kyldes, tvättades med vatten och koksalt- n torkades. Lösningsmedlet bringades att avdunsta under lösning, var på de i vakuum. Enligt NMR-spektrumet erhölls titelföreningen i nästan kvantitativt utbyte. ' nu: (cnc13)<5'1,91 (bred s, 3), 4,53 (s, z), s,os (med s, 1), 5,23 (m, 2), 5,33 (s, 2), 5,57 (d, 1, J=4,5 Hz), 6,18 (dd, 1, J=4,5 Hz) och 6,9-8,1 (m, 9, aromatiska H).
Exem el 2. Framställning av p-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klor- sulfinyl~4-oxo-3~fenoxiacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.
En blanding av 6,0 g (12 mmol) p-nitrobensyl~6-fenoxiacetamido- 3-karboxylat-l-oxid i 500 ml torr toluen kokades Stark~fä1la för t full- -2,2 10 minuter under återlopp med användning av en Dean- avlägsnande av spår av närvarande vatten. När torkningsstege hordnts, tillsattes 1,8 q N~klorsuccinimid och blandningen kokades 90 minuter under återlopp. Sedan kyldes blandningen till ca 500 C och indunstades i och för erhållande av sulfinylkloridprodukten.
Exemgel 3. Framställning av p-nitrobensyl-3-metyl-2-(2~klor- su]finy]~4~oxo-3-formamido-1~aß3tidinyl)-3-butenoat.
En lösning av 1,43 q p-nitrobensyl-6/*~formamido-2,2-dimetylpe~ nam »J-karboxylat-1-oxid och 500 mg N-klorsuccinimid i 40 ml torr 1,1,2-trikloretan kokades 90 minuter under återlopp. Blandningen kyl- dos, tvättades med vatten och saltlösning och torkades över MqSO4; = _ “mun |:~1-;,|-¿¿_=-_|¿Kf_y_, 781Û962~6 b lösningsmedlet brinqades att avdunsta. NMR-spektrumet ger vid handen, att omvandling till titelföreninqen har inträtt.
NMR (CDCl3)Ö 1,91 (bred s, 3), 5,03 (bred s, 1), 5,20 (m, 2), 5,34 (s, 2), 5,62 (d, 1, J=4,5 Hz), 6,12 och 6,3 (ABq, 1, J=4,5 Hz) och 7,4-8,4 (m, 4, aromatiska H). §§gmgglm§¿ Framställning av 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-2-(2- klorsulfinyl~4-oxo-3-feny]acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.
En lümninq av 500 mg 2,2,2-Lriklorutyl~6[1-fonylacvtamidn-2-2- -dimetylpenam-3-karboxylat-1-oxid och 134 mg N-klorsuccinimid i 40 ml torr toluen kokades 90 minuter under återlopp. Blandningen kyldes, tvättades med H20 och koksaltlösning och torkades över MQSO4; lös- ningsmedlet bringades att avdunsta på en Rotavapor-apparat. Titel- föreningen utvanns i form av ett färglöst skum. mm (coc131¿1,9o (s, 3), 3,55 (s, 2), 4,6 (m,2),. 4,95 (d, 1, J=4,5 H2), 5,03-5,21 (m, 3), 5,65 och 5,70 (Aßq, 1, J=4,5 Hz), 7,3 (s, 5) Och 7,5 (d, Nll, J=lO Hz).
Exemgcl 5. Framställning av p-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-k1or- sulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat.
Till 150 ml toluen, som destillerats och torkats medelst mole- kvlsikt, sattes 3,0 q (6 mmol) D-nitrobensyl-6-fenoxiacetamido~2;2- dímetvlponam-3-karboxylat-1-oxid och 1,3 g (6 mmol) N-klor-N-metyl- p-toluennulüwmmhißlandninqen upphettades 60 minuter under återlopp.
Den då erhållna reaktionsblandnlngen kyldes till rumstemperatur. En portion (15 ml) frånskildes, tvättades med vatten och koksaltlösning, torkades över maqnesiumsulfat och indunstades i vakuum till torrt tillstånd. NMR-spektrumet av återstoden gav vid handen att produkten var tíhflförøningen förorenad med någon liten mängd N-metyl-p-to1uen- sulfonamid. (min (cncf13) .S 1,88 (s, 3, al1y1-cn3), 5,0 (s, 2, vinyl-cnz) och 9,12 (s, 1, ,:11_1y1_-n). §§gmQgl_§¿ Framställning av p-nitrobensyl-3-metyl-2-(2-klor- sulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1-azvtidinyl)-3-butenoat. 425 ml toluen upphettades i en anordnjnq som innehöll en Dean- -"tark-vattenfälla för att medelst aznotropisk destillation avlägsna eventuellt närvarande fukt. På detta sätt avlägsnades 25 ml toluen.
Till den kvarvarande toluenen sattes 10,0 9 (20 mmol) p-nitrobensyl- G-fenoxiacntamido-2,2-dimety1penam-3-karboxylat-1-oxid, varvid to- lnenen hölls vid en temperatur något litet lägre än återloppstempera- tur. Toluvnen (200 ml) destillerades separat, och 4,0 g (22 mmol) N-klorftalimid tillsattes. Den sålunda erhållna lösninqen sattes i varmt tillstånd droppvis till lösnjnqcn av penicillinsulfoxidnstern 7810962-'6 under loppet av 30 minuter. Under hela tillsättníngstiden förblev blandningen en ljusqul lösning. Sedan kokades blandningen 55 minuter under återlopp, varefter man tog ut ett prov. NMR-analys (CDCl3) av detta prov gav vid handen, att praktiskt taget all penicillinsul- fwxídester överförts till titelföreningen.
Exemgel 7. Framställning av benshydryl-3-metyl-2-(2-klorsul- flnyl-4-oxo-3-íenoxiacetamido-1-aletidinyl)-3-butenoat.
Till 800 ml torkad tohun1 sattes 20 g benshydryl-6-fenoxiacet- amído-2,2-dimety1penam-3-karboxylat-1~oxíd. Blandningen kokades un- der återlopp i en anordning med Dean-Stark-vattenfälla för att azeo- ironiskt avlägsna eventuell fukt som kunde vara närvarande. Härigenom avlägsnades 100 ml toluen. Till blandningen sattes sedan 13,2 g N- -klorsuccinimid. Återloppskokningen íortsattes i 1,5 timme. Produk- ten analyserades medelst NMR, och analysresultaten bekräftade titel- föreningens struktur.
NMR (CDCl3)51,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (s, 1, J=4 Hz), 6,24 (kv, 1, J=4 Hz och 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15~7,4 (m, 15) och 8,0 (d, 1, J=8 Hz). ßgemgcl 8¿ Framställning av p-nítrobensyl-3-metyl-2-(2-klor- sulfinyl-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat. 500 ml toluen upphettades i en anordning med Dean-Stark-vatten- fälla för att medelst azeotropisk destillation avlägsna all even- tuellt närvarande fukt. Till den sålunda torkade toluenen sattes 1,0 g (2,4 mmol) p-nitrobensyl-6-acetamido-2,2-dimetylpenam-3-karb- oxylat-1-oxid. Den då erhållna blandningen kokades under återlopp, igen med användning av en Dean~Stark-vattenfälla för avlägsnade av eventuella ytterligare vattenmängder. Därefter kyldes blandningen, och 400 mg (2,9 mmol) N-klorsuccinimid tillsattes. Sedan kokades blandningen 1 timme under återlopp. Man tog ut ett prov av reaktions- hlandningen, och lösningsmedlet avlägsnades. Den sålunda erhållna produkten var tilelföreníngen, vilket visades medelst NMR-analys. mm (cnc13) 41,86 (rlred s, 3), 2,04, 2,09 (zs, s), 4,sn (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J=4 Hz), och 7,4 - 8 4 (kv, 4, aromatiska H).
I Exomgelm0¿ Framställning av 2,2,2-tríklorety]~3-metyl-2-[2- -klorsulfjnyl-4-oxo-3-(4' -nitrobensyloxíkarbamido)- l-azetidinyl7- -3-butenoal.
Man berodde en blandning av 300 ml 1,1,2-trikloretan och 10,26 g 2,2,2-trikloretyl-6-(4' -nitrobensyloxikarbamido)-2;2~dimetylpenam- -3-karboxylat-1-oxid. Blandningen kckades under âterlopp, varvid ca 75 ml av lösningsmedlet avlägsnades i och för befrämjande av reak- ..- -v-w-v .mvh-vyer øvngvv nngulapgnen gOKumer-“kofl f; .if 781Û962~6 2 tionsmedfets torkning. Sedan kyldes blandningen och man tillsatte först propylonoxid och därefter 4 q N-klorsuccinimid. Blandninqcns tempera- tur höjdes till 10200, och blandningen kokades 2,5 timmar med åter- lopp. Man tog ut ett prov av reaktionsblandningen, lösningsmedlet avdrevs, och NMR-analys av återstoden bekräftade titelföreningens struktur.
NMR (CDCl3)cf1,94 (bred s, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0- 5,4 (m, 3), 6,20 (d, 1, J=4 Hz), 7,55 (d, 2, J=8Hz), och 8,24 (d, 2, J=9 Hz). Éšgmgel 10.
A p-nitrobensyl-3-metyl~2-(2-klorsulfinyl-4-oxo-3-fenoxiacetamido- -l-azetidinyl)-3-butenoat framställdes genom att man företog en 30 min. âterflödesupphettning av en lösning av 1 g p-nitrobensyl-6-fenoxi- acetamidopenicillanat-1-oxid och 0,27 g N-klorsuccinimid i 40 ml 1,1,~ 2-trikloretan. Sedan sattes 0,27 g zinkklorid till reaktionsblandnin- gen. Därefter följde ytterligare 45 min. upphettning under âterflöde.
Då blandningen sedan avkylts till rumstemperatur tvättades den med 1N HC1 (2 ggr) och torkades (MgSO4), varpå den indunstades till torrt tillstånd i vakuum. Ett NMR~spektrum av produkten visade, att den ut- gjordes av den önskade föreningen p-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido- -3-exfretylencefam-4-karboxylat-1-oxid.
JL Den enligt A) framställda 3-exometylencefamföreningen kunde en- ligt nedanstkmde tillvägagångssätt (1) eller (2) överföras till mot- svarande 3-hydroxi-3-cefemderivat. (1) En lösning av 1,25 g p-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-exo- mety]encefam-4-karboxylat-1- oxid i 150 ml metylenklorid, innehållan- de ca 0,31 ml metanol, avgasades och kyldes till -30°C under kväve.
Ozon bubblades in i den kalla lösningen under ca 4 min. vid -30°C; den blâfärgade reaktionsblandningen värmdes till OOC, avgasades under förminskat tryck och utspäddes med ca 80 ml toluen. Den utspädda blandningen indunstades till liten volym under förminskat tryck i ett vattvnbad, som hölls vid ca 45OC. Produkten, p-nitrobensyl-7- fenoxiacutamjdo-3-hydroxi-3-cefvm-4-knrboxylat-1-oxid, bildades så- som un gel i koncentratet. Den nvfiltroradcs och torkades under va- kuum vid GOOC. Utbytet av produkten uppgick till 1,1 q (88%), och produkten smälte vid ca 130-1400C. Produktens identitet bekräftades genom analysdata. (2) 20 q p-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-exometylencefam-4- -karboxylat-1-oxid löstes i 400 ml acetonitril, som innehöll 10 ml § 3 »lf 0 " 7810962-6 ättiksyra. Lösningen kyldes till -15oC. Under 1 3/4 timme bringades en luftström med ca 2% ozon från en ozongenerator att passera genom den kalla lösningen, med en hastighet av ca 400 ml/min. En liten por- tion av den kalla reaktionslösningen kromatograferades på tunna si- llkaqelplattor, varvid man använde etylacetat:ättiksyra (20:1, volym/volym) för framkallningen. Det framkallade kromatogrammet visa- de endast ett spår av utgângsmaterialet. 3,0 ml dimetylsulfid sattes sedan till den kalla reaktionslösningen, varpå denna omrördes 30 min. vid -15°C. Den då utfällda produkten, p-nitrobensyl-7-fenoxiacetami- do-3-hydroxi-3-cefem-4~karboxylat-1-oxid, avfiltrerades och tvätta- des på filtret med 100 ml kall acetonitril. Produkten torkades i va- kuum, varvid man erhöll 17,85 g torrvikt (89,1%).
C Den enligt B), tillvägagångssätt (1) eller (2), framställda produkten kunde överföras till motsvarande 3-klor-3-cefem-4-karb- oxylat på följande sätt: 'r111 zo m1 aimetylformamia, som kyits till -1o°c, sattes 1,31 ml (d = 1,57) fosfortriklorid under omrörning. Man fortsatte omrörnin- gen i 10 min. och kylde lösningen till -55°C medelst ett torris-ace- tonbad. Till den kalla lösningen sattes droppvis en kall lösning av 2,51 g (5 mmol) p-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem- -4-karboxylat-1-oxid i 40 ml DMF. Efter denna tillsättning omrördes blandningen i ett is-saltbad vid -7OC under 1 timme och sedan vid rums- temperatur likaledes under 1 timme. Reaktionsblandningen extrahera- des med etylacetat, och extraktet tvättades 2 ggr med en utspädd lös- ning av natriumbikarbonat samt 2 ggr med saltvatten, varpå det tor- kades. Därefter indunstades extraktet i vakuum. Den orena produkten renades medelst kromatografi över 10 g silikagel, varvid man använde gradíenten 600 ml toluen till 600 ml 1:1 etylacetat:toluen, vol/vol.
Utbytet av den renade produkten, p-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3- -k1or-3-cefem-4-karboxylat, var 0,967 g (38,5% utbyte). Ett NMR- -spektrum av produkten bekräftade dess identitet. 1 :L-nn:

Claims (6)

7810962~6 ID Élâ"EJL3aEJíJíiLX
1. Mullanprodnkt för användning vid framställning av 3-substi- tuerade cefemderivat, k ä n n n t e c krn a d a v att den är en förening med formeln: 0 | || f() Rg-rï-rxrg /J J ~ ___ *M I T Lä” ,f, _” f' ' n (III) 0 \t+r I COOR vari R1 betecknar en skyddsgrupp för karboxylsyragruppen och R3 be- tecknar a) väte, C1-C3-alkyl eller 4-nitrobensyloxi; b) gruppen R' där R' betecknar fenyl; c) en grupp med formeln R' ~(O)m-CH2- vari R' har ovan angivna betydelse och m är 0 eller 1; eller d) en grupp med formeln R,-CH- i vari R' har ovan angivna betydelse och W betecknar skyddad amino.
2. Mellanprodukt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R3 är en grupp med formeln R'-(O)m~CH2-.
3. Mellanprodukt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d a v att R3 betecknar fenyl.
4. Mellanprodukt enligt något av kraven l-3, k ä n n e t e c k - n a d a v att m är O.
5. Mellanprodukt enligt något av kraven l-3, k ä n n e t e c k - n a d a v att m är 1.
6. Mellanprodukt enligt något av kraven l-5, k ä n n e t e c k - n a d a v att R1 är C1-C4~alkyl, 2,2,2-trihalogenetyl, 2-jodetyl, bensyl, p-nitrobensyl, succinimidometyl, ftalimidometyl, p-metoxi- bensyl, benshydryl, C2~C6-alkanoyloximetyl, dimetylallyl, fenacyl, eller p-haloqenfenacyl. J ä~
SE7810962A 1974-12-24 1978-10-20 Azetidinylbutenoatforeningar som mellanprodukter for framstellning av 3-substituerade cefalosporinderivat SE438331B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53627374A 1974-12-24 1974-12-24
US63273275A 1975-11-19 1975-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7810962L SE7810962L (sv) 1978-10-20
SE438331B true SE438331B (sv) 1985-04-15

Family

ID=27065078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7810962A SE438331B (sv) 1974-12-24 1978-10-20 Azetidinylbutenoatforeningar som mellanprodukter for framstellning av 3-substituerade cefalosporinderivat

Country Status (14)

Country Link
AR (2) AR213084A1 (sv)
CS (1) CS192522B2 (sv)
DD (1) DD123601A5 (sv)
DK (1) DK585775A (sv)
ES (1) ES443828A1 (sv)
GR (1) GR58604B (sv)
IE (1) IE42189B1 (sv)
IL (1) IL48564A (sv)
PH (1) PH20183A (sv)
PL (1) PL108419B1 (sv)
RO (1) RO68210A (sv)
SE (1) SE438331B (sv)
SU (1) SU644383A3 (sv)
YU (1) YU324775A (sv)

Also Published As

Publication number Publication date
SU644383A3 (ru) 1979-01-25
AR213084A1 (es) 1978-12-15
AR229151A1 (es) 1983-06-30
IL48564A0 (en) 1976-01-30
YU324775A (en) 1982-10-31
IL48564A (en) 1979-09-30
DK585775A (da) 1976-06-25
CS192522B2 (en) 1979-08-31
DD123601A5 (sv) 1977-01-05
RO68210A (ro) 1981-08-30
SE7810962L (sv) 1978-10-20
GR58604B (en) 1977-11-10
PL108419B1 (en) 1980-04-30
IE42189B1 (en) 1980-06-18
PH20183A (en) 1986-10-16
IE42189L (en) 1976-06-24
ES443828A1 (es) 1977-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1136132A (en) Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
CA1080713A (en) Process for the manufacture of 3-substituted-hydroxy-crotonic and isocrotonic acid derivatives
SE449489B (sv) Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet
US4081440A (en) Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides
SE405857B (sv) Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening
IE43845B1 (en) 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives
SU546282A3 (ru) Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров
KR840000865B1 (ko) β-락탐-함유 항균제의 제조방법
US4093800A (en) Process for preparing cepham compounds
US4713450A (en) 2-thiacephems and (5R) penems derivatives
US4007202A (en) Azetidine derivatives
SE438331B (sv) Azetidinylbutenoatforeningar som mellanprodukter for framstellning av 3-substituerade cefalosporinderivat
US4704385A (en) 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
US4057540A (en) 4-Chloroazetidinone-1-(2&#39;,3&#39;-dichloroisopropyl) acetates and process for preparing same
JPS6058920B2 (ja) セフアロスポリン類縁体
CH636617A5 (en) Process for preparing cephalosporin analogues
US4534898A (en) 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives
US3941779A (en) Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives
DE2429166A1 (de) Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins
US4960880A (en) Alkenylsilylazetidinone intermediates for carbapenems
US4362880A (en) Chemical process
FI93359B (sv) Förfarande för framställning av 7 -(skyddad amino eller acylamino)-3-metyl-1-karba-(1-detia)-(2 eller 3)-cefem-4-karboxylatföreningar
US4129731A (en) Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
US3985746A (en) 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
GB2079744A (en) 6-Alkyl-2-functionalized penems

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7810962-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7810962-6

Format of ref document f/p: F