PL108419B1 - Method of producing sulfinyl chlorides - Google Patents
Method of producing sulfinyl chlorides Download PDFInfo
- Publication number
- PL108419B1 PL108419B1 PL1975185933A PL18593375A PL108419B1 PL 108419 B1 PL108419 B1 PL 108419B1 PL 1975185933 A PL1975185933 A PL 1975185933A PL 18593375 A PL18593375 A PL 18593375A PL 108419 B1 PL108419 B1 PL 108419B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- acid
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 121
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical class ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- -1 2-iodoethylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 212
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DTMXHYUPALBXFG-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n,4-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DTMXHYUPALBXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 3
- PEOTZIGODHAALI-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-enylazetidine Chemical compound CC=CN1CCC1 PEOTZIGODHAALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTUYOSMJKPGOSS-UHFFFAOYSA-N chlorocarbamic acid Chemical class OC(=O)NCl BTUYOSMJKPGOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007973 cyanuric acids Chemical class 0.000 description 2
- WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N dichloroacetamide Chemical compound NC(=O)C(Cl)Cl WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVKHOIUIPPOFH-ISTVAULSSA-N (2s,5r,6r)-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1[C@H]2SC(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C1=O LNVKHOIUIPPOFH-ISTVAULSSA-N 0.000 description 1
- UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethene Chemical group BrC=CBr UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBJXVMKLFINFS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 LYBJXVMKLFINFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCSJAFFQNJYRQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-(3-chlorophenyl)-3-methylurea Chemical compound CN(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC(Cl)=C1 FNCSJAFFQNJYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUWAJIBWQYNAV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-(4-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(N(Cl)C(=O)NCl)C=C1 HGUWAJIBWQYNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQCXXYUMOIHKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-phenylurea Chemical compound ClNC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 TUQCXXYUMOIHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGBJFSOWOKVKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O XKGBJFSOWOKVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKSPIBLOMDDGD-UHFFFAOYSA-N 2-(chlorocarbamoyl)benzenesulfonic acid Chemical compound ClN=C(O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O AYKSPIBLOMDDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFIRLLOEUJXNX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloroamino)-4-oxobutane-1-sulfonic acid Chemical compound ClN=C(O)CCCS(O)(=O)=O NZFIRLLOEUJXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCOKBLHXFKRSFA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SCOKBLHXFKRSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXCWWLUQNIHAI-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)=CN1CCC1 Chemical compound CC(C(O)=O)=CN1CCC1 KZXCWWLUQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZDYASOWUJVBJFL-UHFFFAOYSA-N ClN(C(NC)=O)Cl Chemical compound ClN(C(NC)=O)Cl ZDYASOWUJVBJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N ClNS(=O)=O Chemical class ClNS(=O)=O WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241001000287 Helvetia Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLCHBFJJGBEKJ-UHFFFAOYSA-N N-chloroethanesulfonamide Chemical compound ClNS(=O)(=O)CC SKLCHBFJJGBEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RMXVHZFHSKRNJN-UHFFFAOYSA-N chlorourea Chemical compound NC(=O)NCl RMXVHZFHSKRNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LWDBCTRJOMGAPB-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(Cl)Cl LWDBCTRJOMGAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGPATRDOYEZAY-UHFFFAOYSA-N dichloromethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C(Cl)Cl KGGPATRDOYEZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPVPXHQPQQRFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-chloro-n-cyclohexylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 CDPVPXHQPQQRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDQOGMPYSAZFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-chlorocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NCl ICDQOGMPYSAZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSLDKNUBFXDRG-UHFFFAOYSA-N methyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound COC(=O)N(Cl)Cl HXSLDKNUBFXDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWXAONSPQSLTH-UHFFFAOYSA-N methyl n-chlorocarbamate Chemical compound COC(=O)NCl WRWXAONSPQSLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- APZTZCAKUURTTG-UHFFFAOYSA-N n,3-dichloro-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 APZTZCAKUURTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLOGZRVYXAHRE-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GWLOGZRVYXAHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(Cl)Cl)C=C1 ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZOXUQBSBWDWQQ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(4-methylphenyl)propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 KZOXUQBSBWDWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTUFLWJRSZJPA-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(4-nitrophenyl)cyclohexanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N(Cl)S(=O)(=O)C1CCCCC1 NJTUFLWJRSZJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYAPSXIGOPIOH-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylcyclohexanesulfonamide Chemical compound C1CCCCC1S(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 YTYAPSXIGOPIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXVRBUZIOSARW-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 YEXVRBUZIOSARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJCTKGHKMARPX-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-ethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FGJCTKGHKMARPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFICRBPXWFJZFC-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UFICRBPXWFJZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZCYGRKEOWFAG-UHFFFAOYSA-N n-chlorocyclohexanecarboxamide Chemical compound ClNC(=O)C1CCCCC1 QQZCYGRKEOWFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKMOYYBYVVHQQ-UHFFFAOYSA-N n-chloromethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCl KFKMOYYBYVVHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QRUSAMIBASLVND-UHFFFAOYSA-N phenyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound ClN(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 QRUSAMIBASLVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVSGQIVJIHVKH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chloro-n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 WXVSGQIVJIHVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAIWRIKKCCMYIX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chloro-n-propylcarbamate Chemical compound CCCN(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 LAIWRIKKCCMYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVNNOMOBHNDRT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chlorocarbamate Chemical compound ClNC(=O)OC1=CC=CC=C1 FJVNNOMOBHNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYAFWKWGHFXITJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-chloro-n-(4-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 CYAFWKWGHFXITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlor¬ ków sulfinylu. Zwiazki te przedstawione sa wzorem ogól¬ nym 1, w którym Rx oznacza grupe ochraniajaca kwasowa grupe karboksylowa taka jak alkil zawierajacy 1—4 atomów' C, 2,2,2,-trójchlórowcoetyl, 2-jodoetyl, benzyl, p-nitroben- zyl, sukcynyloimidometyl, ftalimidometyl, p-metoksyben- zyl, benzhydryl, alkanoiloksymetyl zawierajacy 2—6 ato¬ mów wegla, dwumetyloalkil, fenacyl, lub p-chlorowcofena- cyl, przy czym kazdym z podstawników chlorowcowych moze byc chlor, brom lub jod, R oznacza grupe imidowa o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla lub 1,2 fenylenowa, lub R oznacza grupe amidowa o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcometylowa, ben¬ zyloksylowa, 4^nitrobenzyloksylowa, III rzed-butyloksylo- wa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 3- (2-chlorofenylo) -5-metylo-izoksazolylowa-4, lub R ozna¬ cza grupe R', taka jak grupa 1,4-cykloheksadienylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1 lub 2 atomami chlo¬ rowca, ochroniona grupa hydroksylowa taka jak grupa formyloksylowa, chloroacetoksylowa, benzyloksylowa, ben- zhydryloksylowa, trityloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa lub trójmetylosililoksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa, trój- fluorometylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub al- koksylowa o 1—4 atomach wegla lub R oznacza grupe o wzorze R,-(0)m-CH2, w którym R' posiada podane wyzej znaczenie i m jest 0 lub 1, lub R3 oznacza grupe o wzo¬ rze R'-CH-W w którym R* posiada podane wyzej znaczenie i W oznacza grupe formyloksylowa, chloroacetoksylowa, benzyloksylowa, benzohydryloksylowa, trityloksylowa, 4- 10 20 25 -nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililoksylowa lub aminowa podstawiona Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa, benzyloksy- karbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 4-nitro- benzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, l-karbometoksy-2-propenylowa utworzona z acetyloocta- nem metylowym lub trójmetylosililowa, dalej R oznacza grupe imidazolidynylowa o wzorze 5, w którym znaczenie R' zostalo podane wyzej, a U oznacza grupe nitrozowa lub acetylowa, lub R oznacza grupe imidowa o wzorze 6, w którym R' i m posiadaja podane powyzej znaczenie, a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla3 chlorowco- alkilowa o 1—3 atomach wegla, alkosylowa o 1—3 atomach wegla, lub grupe 2,2,2-trójchloroetoksylowa.W ostatnio wydanym patencie, Str Zjedn. Am. nr 3843682, opisano sposób wytwarzania estrów kwasu 2-metyleno-i-(2^ chlorosulfinylo-4-keto-3-imido-l-azetydynylo) -propano-2- -karboksylowego-1, nazwanych zwiazkami „2-chlorosul- finylo-3-imido-azetydynonu-4". Zwiazki te wytwarza sie z odpowiednich estrów sulfotlenku penicyliny poddajac je reakcji z chlorkiem sulfurylu, prowadzonej w temperaturze od 75 °C do okolo 120 °C. Zwiazki wytworzone tym znanym sposobem sa tylko wyjatkowo 3-imido podstawionymi 2- -chlorosulfinyloazetydynonami-4, poniewaz sposób ogra¬ nicza sie do stosowania estrów sulfotlenku 6-imidopenicy- liny jako produktu wyjsciowego. Nie opisano tam stosowania lub mozliwosci stosowania tego, co byloby korzystniejsze i latwiej dostepne, a mianowicie estrów sulfotlenku 6-amido- penicyliny, wlaczajac w to, w powszechny sposób otrzymy¬ wane pochodne sulfotlenku penicyliny wystepujacych w naturze Penicyliny G i/lub Penicyliny V. 108 419108 419 3 W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3843682 opisano próby prowadzenia reakcji z uzyciem estru sulfotlenku 6-amido-penicyliny jako materialu wyjsciowego, produkt otrzymany stanowil mieszanine nie zawierajaca 2-chloro- -sulfinyloazetydynonu-4, lub, co najwyzej zawierajaca zwiazek ten w ilosciach tak malych, ze byly niewykrywalne zwyklymi metodami analitycznymi.Opisana uprzednio metoda wymaga nieobecnosci atomu wodoru przy grupie amidowej w pozycji 6 sulfotlenku penicyliny, co pociaga za soba nieodzownie takie utrudnie¬ nia jak, po pierwsze, zastapienie podstawnika w pozycji 6 w wystepujacych w naturze penicylinach, podstawnikiem imidowym i po drugie, usuniecie tego podstawnika imido- wegó, po zakonczeniureakcji, w celu umozliwienia ponownej acylacji i uzyskania pozadanego antybiotyku jako produktu koncowego. : : Obecnie stwierdzono, ze mozna otrzymac pochodne chlorku z estrów sulfotlenku 6-amido-penicyliny, zmieniajac warunki reakcji jak i zmieniajac stosowany srodek chlorow¬ cujacy. To zapobiega uprzednio zaobserwowanej koniecz¬ nosci blokowania wodoru amidowego w pozycji 6 wyjscio¬ wego sulfotlenku penicyliny za pomoca przeprowadzenia tego zwiazku w odpowiednia pochodna imidowa. Niniejszy wynalazek dotyczy takiego sposobu, jak równiez dotychczas niedostepnych zwiazków wytwarzanych ta metoda.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków 2-chlorosulfinyloazetydynonu-4, polegajacego na reakcji estru sulfotlenku penicyliny z srodkiem chlorowcujacym typu N-chloro prowadzonej w temperaturze od 75 °C do okolo 135 °C. Na chlorki sulfinylowe mozna dzialac chlor¬ kiem cynowym w celu wytworzenia sulfotlenku 3-egzome- tyleno-cefamu, pólproduktu do wytwarzania antybiotyków cefalosporanowych.Sposób wedlug wynalazku, wytwarzania chlorków sulfi- nylu o wzorze 1, w którym R i R± posiadaja powyzsze zna¬ czenie polega na reakcji sulfotlenku penicyliny o wzorze 2, w którym R i Rt posiadaja powyzsze znaczenie ze srodkiem chlorowcujacym typu N-chloro w temperaturze od 75°C do okolo 135 °C, w obojetnym rozpuszczalniku i w bezwodnym srodowisku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki chlorków sulfinylu o wzorze 7, w którym R3 posiada podane wyzej znaczenie, a Rt oznacza grupe ochraniajaca kwasowa grupe karboksylowa, korzystnie taka, która latwo usuwa sie dzialaniem kwasu lub za pomoca uwodornienia jak alkilowa, b 1^-4 atomach .wegla, 2,2,2-trójchlorowcoetylowa, 2-jodo- etylowa, benzylowa, p-nitrobenzylowa, sukcynimidomety- lowa, ftalimidometylowa, p-metoksybenzylowa, benzhydry- lowa, alkanoiloksymetylowa o 2—6 atomach wegla, dwu- metyloallilowa, fenacylowa, lub p-chlorowcofenacylowa, w kazdej z powyzszych grup chlorowcowych, chlorowiec Oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Korzystnie stosuje sie jako grupe ochraniajaca kwasowa grupe karboksylowa chlorku sulfinylu o wzorze 1, nastepujace grupy, na przy¬ klad: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II rzed.-butylowa, izobutylowa, III rzed.- -butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, 2,2,2-trójbromoetylowa, 2-jodoetylowa, benzylowa, p-nitrobenzylowa, sukcynimido- metylowa, p-metoksybenzylowa, ftalimidometylowa, ben- zhydrylowa, acetoksymetylowa, fenacylowa, p-chlorofe- nacylowa, p-bromofenacylowa, piwalioloksymetylowa i pro- pionoksymetylowa.Najbardziej dogodnymi grupami ochraniajacymi kwaso¬ wa grupe karboksylowa sa grupy: metylowa, benzylowa, 4 p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, benzhydrylowa i 2,2,2-trójchloroetylowa.Funkcje amidowa nowego chlorku sulfinylowego o wzo¬ rze 7, okresla wzór R3-C-NH-. Dogodna podklase funkcji amidowych stanowi taka grupa podstawników, w której R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcometylowa, grupe benzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, III rzed.-butyloksylowa, 2,2,2-trój- chloroetoksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 3- (2-chloro- fenylo) -5-metyloizokazolilo-4, lub R3 oznacza grupe R', taka jak grupa 1,4-cykloheksadienylowa, grupa fenylowa lub grupa fenylowa podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, ochroniona grupa hydroksylowa grupa nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub R3 oznacza grupe o wzorze R'-(0)m-CH2-, w którym R' posiada podane wyzej znaczenie, a m jest 0 lub 1.Grupa R3 w szczególnosci oznacza atom wodoru oraz 20 grupy takie jak: metylowa, etylowa, n-propylowa izopro¬ pylowa, chlorometylowa, bromometylowa, benzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, III-rzecL-butyloksylowa, 2A2-trój- chloroetoksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 1,4-cyklohek¬ sadienylowa, fenylowa, 2-chloiofenylowa 3,4-dwuchloro- 25 fenylowa, 3-chloro-4-fhiorofenylowa, 3-formyloksyfenylo- wa, 4-nitrofenylowa, 2-cyjanofenylowa, 4-trójfluorometylo- fenylowa, 3-metylofenylowa, 2-etylofenylowa, 4-n-propylo- fenylowa, 4-III rzed.-butylofenylowa, 2-metoksyfenylowa, 4-etoksyfenylowa, 3-izopropyloksyfenylowa, 4-izobutylo- 30 ksyfenylowa, 1,4-cykloheksadienylometylowa, benzylowa, 3-bromobenzylowa, 2,5-dwuchlorobenzylowa, 4-chloroace- toksybenzylowa, 2-nitrobenzylowa, 3-cyjanobenzylowa, 4- -trójfluorometylobenzylowa, 3-metylobenzylowa, 4-n-bu- tylobenzylowa, 2-metoksybenzylowa, 3-izopropoksybenzy- 35 Iowa, 1,4-cykloheksadienyloksymetylowa, fenoksymetylowa, 3-jodofenoksymetylowa, 4-fluorofenoksymetylowa, 3-ben- zyloksyfenoksymetylowa, 4-benzhydryloksyfenoksymetylo- wa, 3-trityloksyfenoksymetylowa, 4-nitrobenzyloksyfeno- ksymetylowa, 4-trójmetylosililoksyfenoksymetylowa, 3-ni- 40 trofenoksymetylowa, 4-cyjanofenoksymetylowa, 2-trójfluo- rometylofenoksymetylowa, 3-metylofenoksymetylowa, 4-n- -propylofenoksymetylowa, 4-n-butylofenoksymetylowa, 3- -metoksyfenoksymetylowa, 4-etoksyfenoksymetylowa, a- - (chloroacetoksy) -1,4-cykloheksadienylometylowa, a-(4- ,_ -nitrobenzyloksykarbonyloamino) -1,4-cykloheksadienylo¬ metylowa, a- (trójmetylosililoksy) -4-bromobenzylowa, a- 7trityloksybenzylowa, a- (4-metoksybenzyloksy) benzylowa, a- (2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino) benzylowa, a - (trójmetylosililoamino) -4-fluorobenzylowa, a,4 -dwu (formyloksy) benzylowa, a - (4-metoksybenzyloksykarbo- nyloamino) -4-benzhydryloksybenzylowa, a-benzyloksy-3- -nitrobenzylowa, a- (III rzed.-butoksykarbonyloamino)-4- -trójfluorometylobenzylowa, a-formyloksy -4-metylóbenzy- lowa, a-(benzyloksykarbonyloamino) -4-metoksybenzylo- wa, a-formyloksy -3-izopropoksybenzylowa, lub 3-(2- -chlorofenylo) -5-metyloizoksazolilowa-4.Definiujac grupe R3 zastosowano kilkakrotnie okreslenie „ochroniona grupa aminowa" i „ochroniona grupa hydro¬ ksylowa". 60 Okreslenie „ochroniona grupa aminowa" odnosi sie do grupy aminowej podstawionej jedna z zazwyczaj stosowa¬ nych grup ochraniajacych grupe aminowa. Takich jak grupa III rzed.-butyloksykarbonylowa, grupa benzyloksykarbo- nylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 4-nitrobenzy- 65 loksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 1-108 419 5 -karbometoksy-2-propenylowa utworzona wraz z acetylo- octanem metylowym, lub trójmetylosililowa.Inne typowe grupy ochraniajace grupe aminowa opisal: J.W. Barton w „Protective Groups in Organie Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Rozdzial 2. Kazda z tych grup mozna uznac za odpowiednia do okreslenia „ochroniona grupa aminowa".Okreslenie „ochroniona grupa hydroksylowa" odnosi sie do grup latwo ulegajacych odszczepieniu polaczonych z grupa hydroksylowa, takich jak grupa formyloksylowa, grupa chloroacetoksylowa, grupa benzyloksylowa, grupa benzhydryloksylowa, grupa trytyloksylowa, grupa 4-nitro- benzyloksylowa, lub trójmetylosililoksylowa. Inne grupy ochraniajace grupe hydroksylowa, wraz z opisanymi przez OB. Reese w „Protecting Croups in Organie Chemistry"; supra, Rozdzial 3, sa zgodne z okresleniem „ochroniona grupa hydroksylowa".Powyzsze definicje nie opisaly wyczerpujaco grup och¬ raniajacych grupy hydroksylowa, aminowa i karboksylowa.Zadaniem tych grup jest ochrona grup funkcyjnych w czasie procesu wytwarzania pozadanego produktu. Grupy ochra¬ niajace usuwa sie po zakonczeniu procesu nie naruszajac czasteczki. Wiele tego rodzaju grup ochraniajacych znanych jest w chemii i metode te zastosowano w niniejszym wy¬ nalazku., W zwiazku o wzorze 1, grupa R moze oznaczac grupe imidowa o wzorze 3. Te cykliczna grupe, opisano za pomoca R2 polaczonego z ukladem azot-karbonyl, wytwarza sie w reakcji grupy 6-aminowej kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) lub estru 6-APA z kwasem dwukarboksylowym lub bezwodnikiem lub inna aktywna jego odmiana, z naste¬ pujaca po tym reakcja wytworzonej pochodnej z alkilo- chlorowcomrówczanem o 1—4 atomach wegla, na przyklad, chloromrówczanem etylowym, w obecnosci zasady orga¬ nicznej. R2 oznacza grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla lub 1,2-fenylowa i moze byc uznany za reszte kwasu dwukarboksylowego. Cykliczny imid zostal wytworzony 2 takiego kwasu dwukarboksylowego, jego bezwodnika, lub jego odpowiedniej reaktywnej pochodnej.Cykliczne imidy mozna wytworzyc na przyklad, z kwasów takich jak maleinowy, metylomaleinowy- lub ftalowy, lub ich odpowiednich bezwodników, jak równiez z pokrewnych zwiazków i ze zwiazków o podobnej reaktywnosci. Inne przy¬ klady cyklicznych bezwodników opisanego typu podano miedzy innymi w Journal of Organie Chemistry, Tom 26, str. 3365—3367 (Pazdziernik, 1961). Kwas 6-ftalimido- penicylanowy mozna takze wytworzyc z 6-APA i N-karbo- ^toksyftalimidu stosujac metode opisana przez Y.G.Perrona, i wspólpracowników w Journal of Medicinal Chemistry, Tom 5, (1962), str. 1016.Grupa R moze takze oznaczac grupe imidazolidynylowa o wzorze 5, w którym U oznacza grupe nitrowa lub acetylowa i R' oznacza grupy: 1,4-cykloheksadienylowa, fenylowa, lub fenylowa podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, ochro¬ niona grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluoro- metylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla.Grupa odpowiadajaca tym danym jest grupa 2,2-dwu- metylo-3-nitrozo-5-keto- (podstawiona) -imidazolidynylo- wa-1 lub grupa 2,2-dwumetylo-3-acetylo-5-keto- (podsta¬ wiona) -imidazolidynylowa-1. Podstawnik R' przy weglu w pozycji 4 we wzorze 5 oznacza zazwyczaj nastepujace grupy: 1,4-cykloheksadienylowa, fenylowa, 3-bromofeny- lowa, 2-chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-jodofenylowa, 3-chloro-4-fluorofenylowa, 2-chloro -4-bromofenylowa, 4- 6 -formylooksyfenylowa, 3-formyloksyfenylowa, 4-nitrofeny- lowa, 2-cyjanofenylowa, 3-trójfluorometylofenylowa, 4- -metylofenylowa, 3-etylofenylowa, 4-izopropylofenylowa, 4-t-butylofenylowa, 3-metoksyfenylowa, 2-etoksyfenylowa, 5 4-n-propoksyfenylowa, 3-izopropoksyfenylowa, lub 4-izo- butoksyfenylowa.Ponadto, grupa R moze byc grupa imidowa o wzorze 6, w którym R' oznacza grupy: 1,4-cykloheksadienylowa, grupe fenylowa, lub grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 10 atomami chlorowca, ochroniona grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m jest 0 lub 1, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, 15 grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, lub 2,2,2-trój- chloroetoksylowa.Grupe imidowa tak zdefiniowana, przedstawia grupa dwuacyloaminowa, w której jedna z czasteczek acyloamino- wych zawiera grupe R^OJm-CHi-, czego przykladem sa 20 podane wyzej opisane grupy.Druga czasteczka acyloaminowa zawiera grupe R4 taka jak na przyklad grupa metylowa- etylowa, n-propylowa, izopropylowa, chlorometylowa, bromometylowa, 2-chloro- etylowa, 2-jodoetylowa, 3-chloropropylowa, 2-chloropro- 25 pylowa, 1-chloropropylowa, 2-bromoetylowa, fhioroetylowa, 2-fluproetylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, lub 2,2,2-trójchloroetoksylowa.Wyjsciowy zwiazek, sulfotlenek penicyliny, w którym R oznacza opisana powyzej grupe imidazolidynylowa wy-: 30 twarza sie znanymi metodami poddajac reakcji z acetonem penicyline o wzorze 8 lub jej wolny kwas w umiarkowanie zasadowych warunkach, w celu otrzymania labilnej pochod¬ nej o wzorze 9.Wytworzony zwiazek przeprowadza sie w stala N-nitro- 35 zowa lub N-acetylowa pochodna dzialaniem azotynu sodowego lub bezwodnika kwasu octowego, prowadzac reakcje w kwasnym srodowisku i obnizonej temperaturzer Otrzymany produkt mozna poddac utlenianiu do sujfo-. tlenku stosujac znane metody. Szczególowy opis postepo- 40 wania podano w pracy Gottsteina i wspólpracowników, J. Org. Chem. 37, (1972) 2765 .i Heusler'a, „Helvetia Chimica Acta". 55 (1972) 388.Wszystkie zwiazki wyjsciowe, sulfotlenki penicylin, sa latwo wytwarzane z dostepnych, wystepujacych w naturze 45 penicylin takich jak Penicylina G i/lub Penicylina V.Kwas 6-aminopenicylanowy (6-APA) mozna otrzymac z którejs wystepujacych w przyrodzie penicylin odszcze- piajac grupe 6-acylowa stosujac jedna ze znanych w chemii penicylin metod. 50 Mozliwe jest wytworzenie, jedna ze znanych metod i z 6-APA, kazdego z wyjsciowych zwiazków opisanych w wynalazku. Na przyklad kwas 6-APA mozna przepro¬ wadzic w pozadany ester za pomoca grupy karboksylowej-3 jedna z licznych metod. Nastepnie, grupe aminowa kwasu 55 6-AP mozna zacylowac otrzymujac odpowiednia z grup opisanych jako R. Osiaga sie to poddajac kwas 6-AP reakcji z aktywna forma kwasu planowanej grupy acylowej. Tymi zaktywizowanymi postaciami kwasu sa odpowiednie chlorki kwasowe, bezwodniki, lub zaktywizowane estry takie jak 60 ester pieciochlorofenylowy.Penicyline mozna utleniac do sulfotlenku stosujac rózne metody lacznie z reakcja penicyliny z kwasem m-chloro- nadbenzoesowym lub nadjodanem sodowym.Opisane przemiany, rozklad penicyliny do kwasu 6-ami- 65 nopenicylanowego, estryfikacje, acylowanie i utlenianie108 419 7 mozna prowadzic w dowolnej kolejnosci pozwalajacej na uzyskanie zamierzonej strukturalnej modyfikacji. W kazdym przypadku wszystkich takich przemian mozna dokonac za pomoca metod, warunków i odczynników rzeczywiscie latwo dostepnych i dobrze znanych.Sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie estry sulfotlenku penicyliny o wzorze 10, w którym m jest 0 lub 1, a Rj oznacza grupe ochraniajaca kwasowa grupe karboksylowa.Odpowiednio, dogodnymi chlorkami sulf nykwymi o wzo¬ rze 1 sa te zwiazki o wzorze 11, w którym m jest 0 lub 1 i Rtoznacza grupe ochraniajaca kwasowagrupekarboksylowa.Chlorki sulfinylowe wytwarzane sposobem wedlug wyna- JazkUj z których niektóre sa zwiazkami nowymi, powstaja w reakcji estru sulfotlenku penicyliny z srodkiem chlorow¬ cujacym typu N-chloro prowadzonej w podwyzszonej temperaturze.Okreslenie „srodki chlorowcujace typu N-chloro" odno¬ si sie do odczynników posiadajacych co najmniej jeden atom chloru zwiazany bezposrednio z atomem azotu, i strukture pozostalego fragmentu czasteczki lub czasteczek o sile prze¬ suniecia elektronowego dostatecznej do wytworzenia, jako produktu ubocznego w reakcji powstawania chlorku sul- finylowego, zwiazku zawierajacego azot, o nastepujacych wlasciwosciach. Zwiazek zawierajacy azot w swojej cza¬ steczce, wytworzony w opisany sposób, powinien po pierw¬ sze odpowiadac budowa wyjsciowemu srodkowi chlorow¬ cujacemu typu N-chloro z tym, ze atom wodoru zastepuje atom chloru. Po drugie, zwiazek zawierajacy azot powinien byc obojetny wobec chlorku sulfinylowego, w duzej mierze dzieki przesunieciu elektronowemu wczasteczce.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku stosuje sie srodki chlorowcujace typu N-chloro o wzorze 12, w którym R7 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, grupe fenylowa, lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, bromu, grupa metylowa lub nitrowa, a R5 oznacza grupe R*-X-, w której Il* oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, grupe fenylowa, lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, bromu, grupa me¬ tylowa, lub nitrowa, a X oznacza O O O II II II -N-C-, -C-, -O-C-, lub -S02-, lub R7 i R5 wziete razem I Cl z atomem azotu, z którym sie lacza tworzac strukture heterocykliczna o wzorze 13, w którym Y oznacza grupe O-fenylenowa, lub grupe -(CH2)n-, w której n jest 2 lub 3; lub strukture o wzorze 14, w którym Z oznacza Y o podanym wyzej znaczeniu, lub grupe o wzorze O II -N-C-N- lub -CA2-N-, w którym A oznacza atom wodoru II I Cl Cl Cl lub grupe metylowa.Powyzsza definicja okresla wiele typów dogodnych w stosowaniu N-chloro zwiazków mogacych znalezc zasto¬ sowanie w wytwarzaniu chlorku sulfinylowego. Do zwiaz¬ ków tych zaliczaja sie: moczniki, amidy, karbaminiany, sulfonamidy, sulfoimidy, imidy, hydantoiny, i kwasy izocyjanomoczowe.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie N- chloromocznik o ogólnym wzorze 15, w którym R7 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach 8 wegla, grupe cykloheksylowa, grupe fenylowa, lub grupe; fenylowa podstawiona atomem chloru, atomem bromu, grupa metylowa, lub nitrowa, a R6 oznacza grupe alkilowa, o 1—3 atomach wegla; grupe cykloheksylowa, grupe feny- 5 Iowa, lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru,, atomem bromu, grupa metylowa lub nitrowa.Definicji powyzszej odpowiadaja nastepujace moczniki: NjN^dwuchloro-N-metylomocznik; NjN^dwuchloro-N-etylo-N-cykloheksylomocznik; 10 N,N'-dwuchloro-N-fenylomocznik; N,N'-dwuchloro-N,N'-dwufenylomocznik; N,N'-dwuchloro-N-(p-tolilo) mocznik; N,N'-dwuchloro-N- (m-ehlorofenylo) -N'-metylomocznik; N^-dwuctóoro-NjN^-dwucykloheksylomocznik; 15 NaN^dwuchloro-N-izopropylo-N'- (p-tolilo) mocznik; NjN^dwuchloro-N-fenylo-N^propylomocznik; N^-dwuchloro-N-cykloheksylo-N'- (p-nitrofenylo) mo¬ cznik; N,N,N*-trójchloro-N-metylomocznik; lub 20 N,N,N'-tró}chloro-N-fenylomoeznik.Korzystnie stosowanym sposobem wedlug wynalazku N-chloro-amidami sa zwiazki o wzorze ogólnym 16, w którym R7 i R6 posiadaja podane powyzej znaczenie.Definicji powyzszej odpowiadaja, nastepujace amidy: 25 N-chloroacetamid, N-chloroamid, kwasu propionowego, N-chloro-N-mctyloacetamidr N,N, dwtichloroacetamid, N-chlóro-N-cykloheksyloacetamid, N^hloTO^N-etykwmud kwasu benzoesowego, N-chloroamid kwasu p-chlorobenzo- esowego, N-chloroamid kwasu toluenowego, Nnchloro-N- 30 -fenyfoamid kwan propionowego, N-chloro-^N- (m-bromo- fenylo) amid kwasu maslowego, N-chloroamid kwasu szesciowodorobenzoesowego, lub N-2y4-trojchloroacetanilid.Do wytwarzania chlorków sulfinylowych sposobem wedlug wynalazku mozna zastosowac korzystnie N-chloro 35 karbaminiany o wzorze ogólnym 17, w którym R7 i R6 posiadaja opisane wyzej znaczenie.Takimi karbaminianami sa miedzy innymi: N,N-dwuchlorokarbaminian metylu, N,N-dwuchlorokar- baminian etylu, N,N-dwuchlorokarbaminian fenylu, N,N- 40 dwuchlorokarbaminian cykloheksylu, N-chlorokarbaminian metylu, N-chlorokarbaminian etylu, N-cykloheksylo-N- -chlorokarbaminian etylu, N-chlorokarbaminian- fenylu, N-fenylo-N-chlorokarbaminan fenylu, N-chlorokarbami¬ nian p-tolilu, N-metylo-N-chlorokarbaminian m-chlorofe- 45 nylu- N-cykloheksylo-N-chlorokarbaminian cykloheksylu, N-p-tolilo-N-chlorokarbaminian izopropylu, N-propylo-N- -chlorokarbaminian fenylu, lub N-p-nitrofenylo-N-chloro- karbaminian cykloheksylu.Do wytwarzania chlorków sulfinylowych sposobem 50 wedlug wynalazku mozna zastosowac korzystnie N-chloro sulfonamidy o wzorze 18, w którym R6 i R7 posiadaja podane znaczenie.Przykladowymi sulfonamidami sa: N,N-dwuchloroben- zenosulfonamid, N,N-dwuchlorometanosulfonamid, N,N- 55 -dwuchlorocykloheksanosulfonamid, N,N-dwuchloro-p-to- luenosulfonamid, N-chlorometanosulfonamid, N-cyklohek- sylo-n-chlorobenzenosulfonamid, N-cykloheksylo-N-chloro- etanosulfonamid, N-chlorobenzenosulfonamid, N-fenylo- -N-chlorobenzenosulfonamid, N-chloro-p-toluenosulfona- 60 mid, N-etylo-N-chloro -m-nitrobenzenosulfonamid, N-me- tylo-N-chloro-m-chlorobenzenosulfonamid, N-metylo-chlo- ro-p-toluenosulfonamid, N-cykloheksylo-N-chlorocyklohek- sanosulfonamid, N-p-tolilo -N-chloroizopropanosulfonamid, N-propylo-N-chlorobenzenosulfonamid, lub N-p-nitrofe- 65 nylo-N-chlorocykloheksanosulfonamid. l108 419 9 Do wytwarzania chlorków sulfinylowych sposobem -wedlug wynalazku mozna zastosowac sulfonamid o wzorze 19, w którym Y oznacza grupe o-fenylowa, grupe -CH2- -CH2-, lub grupe -CH2-CH-CH2-.Do zwiazków tych naleza miedzy innymi: N-chloroimid kwasu o-sulfobenzoesowego, N-chloroimid kwasu 0-sul- ibpropionowego, i N-chloroimid kwasu y-sulfomaslowego.Do wytwarzania chlorków sulfinylowych sposobem we¬ dlug wynalazku mozna zastosowac równiez N-chloroimidy o wzorze 20, w którym Z oznacza grupe o-fenylenowa, grupe -CH2-CH2-, lub grupe -CH2-CH2-CH2-. Do zwiazków tych naleza miedzy innymi: N-chloroftalimid, N-chloro¬ imid, kwasu bursztynowego i N-chloroimid kwasu glutaro- wego.Do wytwarzania chlorków sulfinylowych mozna zastoso¬ wac równiez N,N-dwuchlorohydrantoiny o wzorze ogólnym 21, w którym A oznacza atom wodoru, lub grupe metylowa, a zaliczyc do tej grupy zwiazków mozna: 1,3-dwuchloro- liydantoine, l,3-dwuchloro-5-metylohydantoine i 1,3-dwu- chloro-5,5-dwumetylohydantoine. Nastepna grupe srodków chlorowcujacych stanowia kwasy izocyjanomoczowe do laórych nalezy kwas N,N*,N"-trójchloroizocyjanomoczowy o wzorze 22. - Wiele ze stosowanych sposobem wedlug wynalazku srodków chlorowcujacych typu N-chloro jest latwo osiagal¬ nych i wszystkie mozna wytworzyc stosujac metody dobrze znane w chemii organicznej. Nizej podaje sie literature .zródlowa dotyczaca tego tematu: Bachand i wspólpraco¬ wnicy, J. ORG. Chem. 39 (1974) str. 3136—3138; Theila- cker i wspólpracownicy, Liebigs Ann Chem. 703, (1967) ^tr. 34—36; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Tom V/3, str. 796—810.Najbardziej korzystnie stosuje sie sposobem wedlug wynalazku, jako srodki chlorowcujace typu N-chloro, .N-chloroimidy, a w szczególnosci N-chloroimid kwasu bursztynowego i N-chloroimid kwasu ftalowego.Reakcje sulfotlenku penicyliny z srodkiem chlorowcuja¬ cym przeprowadza sie mieszajac 1 do 1,5 mola srodka chlorowcujacego z molem estru sulfotlenku penicyliny.Mozna zastosowac takze wiekszy nadmiar srodka chlorow¬ cujacego, jakkolwiek nie daje to efektu. Korzystnie stosuje sie od 1,0 do 1,1 mola srodka chlorowcujacego na mol estru sulfotlenku penicyliny. Wytworzona mieszanine, korzystnie rozpuszczona w dogodnym obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, ogrzewa sie w temperaturze 75 °C -do 135 °C. Korzystnie stosuje sie temperature reakcji .100—120 °C, a najlepiej temperature okolo 110°C.Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik organiczny" odno¬ si sie do rozpuszczalnika organicznego, który w warunkach tworzenia sie chlorku sulfinylowego nie reaguje ani z od¬ czynnikami, ani z produktem reakcji. Dogodnie stosuje sie obojetne rozpuszczalniki organiczne o temperaturze wrzenia równej temperaturze, w której zachodzi reakcja, takie jak: na przyklad, weglowodory, aromatyczne takie jak benzen, toluen, etylobenzen lub kumen; chlorowcopochodne we¬ glowodorów takie jak czterochlorek wegla, chlorobenzen, bromoform, bromobenzen, dwuchloroetylen, 1,1,2-trój- chloroetan, lub dwubromoetylen, alifatyczne nitryle takie jak acetonitryl lub propionitryl, i inne dogodne obojetne .rozpuszczalniki.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki o temperaturze wrzenia zamykajacej sie w zakresie temperatur, w którym moze byc prowadzona reakcja, dzieki czemu wrzenie mie¬ szaniny reakcyjnej potwierdza przebieg reakcji w odpowied¬ niej temperaturze. Szczególne warunki reakcji wymagaja 10 zastosowania jako rozpuszczalnika toluenu lub 1,1,2-trój- chloroetanu, i prowadzenia reakcji w temperaturze nizszej od temperatury wrzenia.W trakcie prowadzenia procesu sposobem wedlug wyna- 5 lazku wymagane jest zachowanie srodowiska bezwodnego.Okreslenie „srodowisko bezwodne" nie oznacza calkowitego braku wilgoci, lecz koniecznosc unikania w mieszaninie powaznych ilosci wilgoci. Uzyskuje sie to dzieki stosowaniu znanych metod pozwalajacych na otrzymanie bezwodnego 10 srodowiska reakcji. Srodek chlorowcujacy, poniewaz za¬ zwyczaj reaguje z woda, nie jest zródlem wilgoci w miesza¬ ninie, zazwyczaj wilgoc do mieszaniny reakcyjnej wprowa¬ dza sie z rozpuszczalnikiem, dlatego rozpuszczalnik poddaje sie przerobowi majacemu na celu usuniecie z niego resztek 15 wody. Rozpuszczalnik mozna osuszyc w stopniu tutaj pozadanym za pomoca srodka suszacego, który pochlonie wode i zostanie dogodnie usuniety z rozpuszczalnika.Typowymi srodkami suszacymi sa bezwodne: siarczan sodowy, siarczan magnezowy, weglan sodowy, weglik 20 wapniowy, wodorek wapniowy, siarczan potasowy, tlenek wapniowy, i sita molekularne.W przypadku, gdy rozpuszczalnik tworzy z woda azeotro- py, wilgoc usuwa sie ogrzewajac rozpuszczalnik do wrzenia z zastosowaniem znanych typów nasadek azeotropowych 25 na przyklad nasadki typu Dean-Starka lub nasadki typu Barett'a, w których zbiera sie wode po azeotropowym oddestylowaniu.Wilgoc moga równiez zawierac estry sulfotlenku peni¬ cyliny. Wode z tych zwiazków mozna usuwac poddajac 30 sulfotlenek penicyliny osuszaniu któras ze znanych metod, wlaczajac w to suszenie pod zmniejszonym cisnieniem w niskiej temperaturze, nie wyzszej od 50 °C. Prócz tego, estry sulfotlenku penicyliny mozna rozpuscic w rozpusz¬ czalniku i poddac azeotropowemu usuwaniu wody. 35 Mieszanine, w sklad której wchodzi ester sulfotlenku penicyliny oraz srodek chlorowcujacy typu N-chloro zazwyczaj ogrzewa sie w podanym zakresie temperatur w ciagu 0,5—4 godzin- korzystnie w ciagu 1—2 godzin.Po uplywie tego czasu wyodrebnia sie z mieszaniny reak- 40 cyjnej chlorek sulfinylowy, zazwyczaj na drodze odparo¬ wania iozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Chociaz chlorek sulfinylowy mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej, nie jest to konieczne w przypadku, gdy poddaje sie go dalszym reakcjom. 45 Stwierdzono równiez, ze w wielu przypadkach zachodzi koniecznosc wprowadzenia do mieszaniny reakcyjnej nie-zasadowego zwiazku wiazacego kwas. Z pewnych powodów, dotad niejasnych pojawiaja sie w srodowisku reakcji niewielkie ilosci chlorowodoru. Nie-zasadowy 50 zwiazek wiazacy kwas pozostaje nieczynny w normalnych warunkach, w normalnej nie zawierajacej chlorowodoru mieszaninie reakcyjnej, jakkolwiek uaktywnia sie w sposób dostateczny do reakcji z wytworzonym chlorowodorem, usuwajac go ze srodowiska reakcji. 55 Typowymi nie-zasadowymi zwiazkami wiazacymi kwas sa takie zwiazki jak tlenek etylenu, tlenek propylenu, epichlorhydryna, l,2-epoksy-3-fenoksypropan. Zwiazki te nie wykazuja wlasciwosci zasad, ale mimo to reaguja i usu¬ waja ze srodowiska reakcji substancje kwasowe. Dokladna 60 dyskusje na temat tych odczynników zamieszczono w: Chem. Ind., 88, (1959), Husberg i Tien; oraz w pracy Buddrus'a w Angew. Chem. Internat. Edit., Tom 11 (1972), str. 1041—1050.Ilosc zwiazku wiazacego kwas nie jest scisle okreslona. 65 Korzystnie powinna to byc ilosc pozwalajaca na zwiazanie108 419 11 calej ilosci chlorowodoru, który móglby sie wytworzyc.Chociaz nadmiar nie-zasadowego zwiazku wiazacego kwas nie powoduje zmian w procesie wytwarzania chlorku sulfinylowego, nadmiar zwiazku wiazacego kwas bedzie mial znaczenie wtedy, gdy mieszanine reakcyjna zawierajaca chlorek sulfinylowy poddaje sie dalszemu przerobowi do odpowiedniego sulfotienku 3-egzometylenocefamu. Szcze¬ gólnie korzystne jest oczyszczenie chlorku sulfinylowego, przed reakcja zamkniecia pierscienia prowadzona z uzyciem chlorku cynowego, od nadmiaru nie-zasadowego zwiazku wiazacego kwas jak równiez od produktów reakcji tego zwiazku z chlorowodorem.Typowy sposób wytwarzania chlorku sulfonylowego sposobem wedlug wynalazku polega na zmieszaniu molo¬ wych równowazników sulfotienku penicyliny i srodka chlorowcujacego typu N-chloro w dogodnym osuszonym wstepnie rozpuszczalniku. Wytworzona mieszanine ogrzewa sie do pozadanej temperatury reakcji, która jest wyzsza wtedy, gdy substancja wyjsciowa jest sulfotlenek 6-amido- penicyliny, niz wtedy gdy substancja wyjsciowa jest sul¬ fotlenek 6-imidopenicyliny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w pozadanej temperaturze w ciagu zamierzonego czasu.Korzystnie, stosuje sie taki rozpuszczalnik, który pozwala na to, zeby temperatura x< akcji byla temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Po uplywie czasu potrzebnego na przeprowadzenie reakcji, reakqe przerywa sie obnizajac temperature do temperatury pokojowej i mieszanine reakcyjna przemywa sie woda i suszy nad dogodnym nie¬ organicznym srodkiem suszacym. Produkt chlorek sulfi¬ nylowy uzyskuje sie po odparowaniu rozpuszczalnika jako bezpostaciowe cialo stale.Inna odmiana tej typowej metody wytwarzania polega na rozpuszczaniu estru sulfotienku penicyliny w wybranym rozpuszczalniku, ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze reakcji i wkropleniu srodka chlorowcujacego typu N-chloro samego lub w rozpuszczalniku do ogrzewanej mieszaniny.Po zakonczeniu wkraplania, mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w opisanych warunkach. Przerób mieszaniny moze byc zblizony lub identyczny z opisanym.Jak juz pisano, chlorki sulfinylowe wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku sa dogodnymi pólproduktami i mo¬ zna poddac je dzialaniu katalizatora Friedla-Craftsa, na przyklad chlorku cynowego, co spowoduje zamkniecie pierscienia i wytworzenie odpowiedniego sulfotienku 3-egzometylenocefamowego.Produkty cyklizacji, sulfotlenki 3-egzometylenocefamowe sa dogodnymi pólproduktami w produkcji antybiotyków.Sulfotlenki mozna poddac w znany sposób redukcji, za¬ zwyczaj za pomoca trójchlorku fosforu, lub trójbromku fosforu w dwumetyloformamidzie, w celu wytworzenia odpowiednich 3-egzometylenocefamów.Egzometylenocefamy znajduja zastosowanie w wytwa¬ rzaniu nowych antybiotyków cefamowych o wzorze 23, w którym B oznacza, na przyklad atom chloru, atom bromu, hib grupe metylenowa. Tego typu przemiane chemiczna zwiazków 3-egzometylenocefamowych opisano w litera¬ turze chemicznej (R.R. Chauvette i P.A. Pennington, „Journal of the American Chemical Society", 96, 4986 (1974)).Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzania estru metylowego kwasu 2-metylo-l- (2-dwuchlorosulfinylo) -4-keto-3-ftalimido-l- -azetydynylopropeno-2-karboksylowego-1.Roztwór 18,8 g (50 milimoli) estru metylowego 1-tlenku 12 kwasu 6 P-ftalimido-2,2-dwumetylopenamo-karboksylowe- go-3 i 6,7 gb (milimoli) N-chloroimidu kwasu bursztyno¬ wego w 1000 ml suchego czterochlorku wegla, ogrzewa sie wrzeniu w ciagu 70 minut. Mieszanine schladza sie, po 5 czym przemywa woda i solanka. Po suszeniu nad MgS04 rozpuszczalnik odparowuje sie i otrzymuje 19,5 g (95 %) tytulowego zwiazku w postaci bezbarwnego ciala stalego.Widmo NMR (CDC13) potwierdza, ze zwiazek ten jest chlorkiem sulfinylowym. 10 NMR (CDC13) ó 1,97 (szerokie) s, 3/, 3,86 (s. 3), 5,5 (szerokie, s. 2), 5,2 (d. 1, J-2 Hz), 5,77 (d. 1, J-4 Hz) 5,9 (d. 1, J-4 Hz) i 7,83 (m. 4).Przyklad II. Wytworzenie estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 2-metylo-l- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-ftali- 15 mido-l-azetydynylo)-propeno-2-karboksylowego-l.Roztwór 49,7 g (0,1 mola) estru p-nitrobenzylowego < 1-tlenku kwasu 6 p-ftalimido-2,2-dwumetylopenamo-kar- boksylowego-3 i 13,4 g (0,1 mola) N-chloroimidu kwasu bursztynowego w 1,5 litra 1,2-dwuchloroetanu, ogrzewa 20 sie we wrzeniu w ciagu 70 minut. Mieszanine schladza sie, przemywa woda i solanka, a nastepnie osusza nad MgS04.Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 3 godzin, uzyskujac 52,0 g zwiazku tytulowego. 25 NMR (CDCI3) S 1,97, (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J-t Hz), 5,91 (d, 1, J-5 Hz), 7,83 (m, 8Ar H's).Przyklad III. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 2-metylo-2-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksy- acetamido-1 -azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-1. 30 Roztwór 500 mg (1 mmol) estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopena- mokarboksylowego-3 i 134 mg (1 mmol) N-chloroimidu kwasu bursztynowego w 40 ml dobrze osuszonego 1,1,2-trój- chloroetanu ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 90 minut. 35 Mieszanine schladza sie, po czym przemywa woda i solanka, suszy i odparowuje roztwór pod zmniejszonym cisnieniem.Widmo NMR potwierdza, ze zwiazek tytulowy otrzymano z prawie ilosciowa wydajnoscia.NMR (CDCI3) S 1,91 (szerokie s, 3), 4,53 (s, 2), 5,05 40 (szerokie s, 1), 5,23 (m, 2), 5,33 (s, 2) 5,57 (d, 1, J-4,5 Hz), 6,18 (dd, 1, J-4,5 Hz) i 6,9 — 8,1 (m, 9, Ar H).Przyklad IV. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 2-metyk-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksy- acetamido -1-azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-l. r 45 Mieszanine 6,0 g (12 mmoli) estru p-nitrobenzylowego ; 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopena- mo-3-karboksylowego-3 w 500 ml suchego toluenu ogrzewa sie we wrzeniu przez 10 minut stosujac nasadke Dean- -Starka w celu usuniecia sladów wody. Po zakonczeniu 50 etapu osuszania dodaje sie 1,8 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego i ogrzewa mieszanine we wrzeniu w ciagu 90 minut. Mieszanine po zakonczeniu reakcji do tempera¬ tury okolo 50°C i odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac chlorek sulfinylowy. 55 PrzykladV. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-1-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-formamido- -1-azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-l.Roztwór 1,43 g estru p-nitrobeirzytowego 1-tlenku kw*- su 6 (3-formamido-2,2-dwumetylopenamo-karboksylowego-3 69 i 500 mg N-chloroimidu kwasu bursztynowego w 40 ml suchego 1,1,2-trójchloroetanu ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 90 minut. Mieszanine chlodzi sie, przemywa woda i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo NMR potwierdza €5 powstanie w reakcji zwiazku tytulowego.108 419 13 NMR (CDC13) 6 1,91 (szerokie s, 3), 5,03 (szerokie s, 1), 5,20 (m, 2), 5,34 (s, 2), 5,62 (d, 1, J-4 Hz), 6,12 i 6,3 (ABg, 1, J-4,5), i 7,4 — 8,4 (m, 4, Ar H' s).Przyklad VI. Wytwarzanie estru 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3- -fenyloacetamido- -1-azetydynylo) -propeno-2-karboksylo- wego-1.Roztwór 500 mg 2,2,2-trójchloroetylowego 1-tlenku kwasu 6 P-fenyloacetamido-2,2-dwumetylopenamo-karbo- ksylowego-3 i 134 mg N-chloimidu kwasu bursztynowego w 40 ml suchego toluenu ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 90 minut. Mieszanine schladza sie, przemywa woda i solan¬ ka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik na wy¬ parce obrotowej. Zwiazek tytulowy otrzymuje sie w postaci bezbarwnej piany.NMR (CDCI3) S 1,90 (s, 3), 3,55 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,95 (d, 1, J-4,5), 5,03—5,21 (m, 3), 5,65 i 5,70 (ABg, 1, J-4,5 Hz), 7,3 (s, 5) i 7,5 (d, NH, J-10 Hz).Przyklad VII. Wytwarzanie estru metylowego kwa¬ su 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-) 2', 2,-dwume- tylo^-nitrozo-S' -keto^-fenyloimidazolidynylo-r (1-aze- tydynylo)^propeno-2-karboksylowego-1.Do 55 ml suchego benzenu, uprzednio osuszonego za pomoca azetropowego usuwania wilgoci, dodaje sie 0,896 g (2 mmole) estru metylowego 1-tlenku kwasu 6-(2,2-dwu- metylo-3-nitro-5-keto-4-fenylimidazolidynylo-1) -2,2-dwu- metylopenamo-karboksylowego-3 i 0,536 g (4 mmole) N-chloroimidu kwasu bursztynowego. Przez mieszanine przepuszcza sie azot i ogrzewa we wrzeniu w ciagu godziny.Otrzymana mieszanina reakcyjna jest roztworem o kolorze jasno zólto-zielonym. Mieszanine ochladza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt jak pozostalosc. Widmo NMR potwierdza obecnosc produktu w postaci chlorku sulfinylowego.NMR (CDCI3) 6 1,88 (s, 3, CHC(CH3):CH2), 2.03 (s, 3, boczny lancuch CH3)3 2.14 (s, 3, boczny lancuch CH3), 3.76 (s, 3, COOCH3), 5.03—5.15 (m, 3, CHC(CH3): CH2), 5,46 (1, s, boczny lancuch — CH), 5.77 (d, 1, J= 5.0 Hz, C5-H), 6.02 (d, 1, J= 5.0 Hz, C6-H), 7.32—7,8 (m, 5, ArH).Przyklad VIII. Wytwarzanie estru metylowego kwa¬ su 2-metylo-1- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-ftalimido-1-aze- tydynylo)-propeno-2-karboksylowego-1.Do 300 ml czterochlorku wegla dodaje sie 3,7 g (10 mmoli) estru metylowego 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2- -dwumetylopenamo-karboksylowego-3 i 2,2 g (10 mmoli) N-chloro-N-metylo-p-toluenosulfonamido. Mieszanine o- grzewa sie we wrzeniu w ciagu 90 minut. Nastepnie mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, przemywa woda i solanka, suszy nad siarczanem magnezowym i dzieli na dwie równe porcje. Z pierwszej porcji odparowuje sie do sucha rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek tytulowy jako pozostalosc. Strukture tego produktu potwierdza analiza widma NMR.NMR (CDCI3) ó 2,0 (s, 3, allilowy CH3), 3,84 (s, 3 CH3 estrowe), 5,1 (s, 2, winylowy CH2), 5,2 (s, 1, C4-H), i 5,6—6,0 (m, 2, C6-H i C7-H).Przyklad IX. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 2-metylo-1- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-feno- ksyacetamido- 1-azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-1.Do 150 ml destylowanego i suszonego na sitach moleku¬ larnych toluenu dodaje sie 3,0 g (mmoli) estru p-nitroben¬ zylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido-2, 2-dwu- metylopenamo-karboksylowego-3 i 1,3 g (6 mmoli) N- -chloro-N-metylo-p-tolueno-sulfinamidu. Mieszanine o- 14 grzewa sie we wrzeniu w ciagu 60 minut. Wytworzona mieszanine reakcyjna schladza sie do temperatury pokojo¬ wej. Próbke o objetosci 15 ml oddziela sie, przemywa woda i solanka, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje 5 rozpuszczalnik do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Widmo NMR potwierdza obecnosc w próbce tytulowego zwiazku zanieczyszczonego pewna iloscia N-metylo-p-to- lueno-sulfonamidu.NMR (CDCI3) S 1,88 (s, 3, allilowy CH3), 5,0 (s, 2, 10 winylowy CH2), i 5,12 (s, 1, allilowy H).Przyklad X. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 2-metylo-1-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-feno- ksyacetamido-1-azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-1. 425 ml toluenu ogrzewa sie w zestawie zaopatrzonym 15 w nasadke azeotropowa Dean-Starka w celu azeotropowego usuniecia z rozpuszczalnika wody, oddestylowuje sie w ten sposób 25 ml toluenu. Do pozostalej ilosci toluenu dodaje sie 10,0 (20 mmoli) estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido -2,2-dwuetylopenamo-karboksy- 20 lowego-3, i ogrzewa roztwór toluenowy do temperatury troche nizszej od temperatury wrzenia. Oddestylowuje sie 200 ml toluenu i dodaje 4,0 g (22 mmoli) N-chloro- ftalimidu. Powstaly cieply roztwór wkrapla sie do roztworu estru sulfotlenku penicyliny w ciagu ponad 30 minut. 25 Mieszanina przybiera jasno-zólte zabarwienie. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 55 minut, po czym pobiera sie próbke. Widmo NMR pobranej próbki potwierdza prawie calkowita przemiane estru sulfotlenku penicyliny w tytulowy zwiazek. 33 Przyklad XI. Wytwarzanie estru benzhydrylowego kwasu 2-metylo-1- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyace- tamido-1 -azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-1.Do 800 ml suchego toluenu dodaje sie 20 g estru benz¬ hydrylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwu- :5 metylopenamo-karboksylowego-3. Mieszanine ogrzewa sie w zestawie, w którego sklad wchodzi nasadka Dean-Starka sluzaca do azeotropowego usuwania wilgoci, usuwa sie w ten sposób 100 ml toluenu. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 13,2 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego. 43 Ogrzewanie we wrzeniu prowadzi sie przez 1,5 godziny Widmo NMR produktu potwierdza obecnosc struktury tytulowego zwiazku.NMR (CDGI3) ó 1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (s, 1, J-4Hz), 6,24 (g, 1, J-4Hz i 8 Hz), 45 6,95 (s, 1), 7,15—7,4 (m, 15), i 8,0 (d, 1, J-8 Hz).Przyklad XII. Wytwarzanie estru .p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 2-metylo-1-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-aceta- mido-1 -azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-1.W celu usuniecia wilgoci ogrzewa sie 500 ml toluenu 50 w zestawie, w którego sklad wchodzi nasadka azeotropowa Dean-Starka. Do otrzymanego suchego toluenu dodaje sie 1,0 g (2,4 mmoli) estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-acetamido-2,2-dwumetylopenamo-3-karboksylowe- go. Wytworzona mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrze- 55 niu stosujac nasadke Dean-Starka w celu usuniecia dodatko¬ wej ilosci wody, która moze byc obecna w roztworze.Nastepnie mieszanine schladza sie i dodaje 400 mg (2,9 mmola) N-chloroimidu kwasu bursztynowego i ogrzewa we wrzeniu w ciagu godziny. Pobiera sie próbke mieszaniny 60 reakcyjnej i odparowuje rozpuszczalnik. Analiza widma NMR potwierdza tozsamosc tego produktu z 2 zwiazkiem tytulowym.NMR (CDCI3) 3 1,86 (sz, s, 3), 2,04—2,09 (s, s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 65 1, J-4Hz) i 7,4^8,4 (g, 4, ArH).108 419 15 Przyklad XIII. Wytwarzanie estru 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-) 4,-nitrobenzyloksy-karbamido (-1-azetydynylo) -propeno- -2-karboksylowego-l.Przygotowuje sie mieszanine 10,26 g estru 2,2,2-trój- chloroetylowego 1-tlenku kwasu 6-(4'-nitrobenzyloksykar- bamido) -2,2-dwumetylopenamo-karbossylowego-3 w 300 ml 1,1,2-trójchloroetanu. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu odparowuje okolo 75 ml rozpuszczalnika w celu usuniecia wody ze srodowiska reakcji. Po czym mieszanine schladza sie i dodaje tlenku propylenu, a nastepnie 4 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego. Temperature mie¬ szaniny podnosi sie do 102 °C i ogrzewa we wrzeniu w ciagu godziny. Pobiera sie próbke roztworu reakcyjnego z której odparowuje sie rozpuszczalnik. Analiza widma NMR po¬ twierdza jej tozsamosc ze zwiazkiem tytulowym.NMR (CDC13) ó 1,94 (sz. s, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0—5,4 (m, 3), 6,20 (d, 1, J-4 Hz), 7,55 (d, 2, J-8 Hz), i 8,24 (d, 2, J-9 Hz).Przyklad XIV. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-) (N- -fenoksyacetylo)-N- (2', 2', 2'-trójchloroetoksykarbonylo) amino (-l-azetydynylo)-propeno -2-karboksylowego-l.Przygotowuje sie mieszanine o skladzie: 4,855 g (10 rnmoli) estru p-nitrbbenzylowego kwasu 6-fenoksyaceta- mido-2,2-dwumetylopenamo -karboksylowego-3, 16,94 g (80 mmoli) chloromrówczanu 2,2,2-trójchloroetylowego, 18 ml N,0-bis-trójmetylosililo -trójfluorometyloacetamidu i 20 ml chlorku metylenu. Mieszanine o opisanym wyzej skladzie pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 7 godzin i pozos¬ tawia znowu w temperaturze pokojowej do nastepnego dnia i ogrzewa ponownie dodatkowo w ciagu 6 godzin. Po za¬ konczeniu ogrzewania odparowuje sie z mieszaniny roz¬ puszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i utwo¬ rzony roztwór benzenowy dodaje sie do duzego nadmiaru heptanu. Wydzielona nierozpuszczalna substancje odsacza sie, rozpuszcza w benzenie i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym z uzyciem eluantu benzen-octan etylu.Otrzymuje sie 4,76 g (72% wyd.) produktu, którym jest ester p-nitrobenzylowy kwasu 6- (N-fenoksyacetylo)-N- - (2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo) -amino -2,2-dwumetylo- penamo-karboksylowego-3.NMR S 1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J-12 Hz), 4,99 (d, 1, J-12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8—7,4 (m, 5), 7,53 (s, 2, J-9 Hz) i 8,22 (d, 2, J-9 Hz). 2,54 g (3,84 mmola) tego produktu dodaje sie do 75 ml acetonu. Mieszanine schladza sie do —70°C i wprowadza do niej nadmiar ozonu z szybkoscia 1,17 mmola/minute w ciagu 9 minut, w trakcie tej czynnosci mieszanina reakcyj¬ na przybiera niebieskie zabarwienie. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze —70°C w ciagu 35 minut, a po uplywie tego czasu ogrzewa sie ja do temperatury pokojowej i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,76 g estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu -N- (fenoksyacetylo) -N- (2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)- -amino-2,2-dwumetylopenamo-karboksylowego-3.NMR S 1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J-5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J-5 Hz) 6,8—7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J-9 Hz) i 8,20 (d, 2 J-9 Hz).Do 40 ml suchego benzenu dodaje sie 792 mg (okolo 1 mmola) otrzymanego w opisany sposób produktu i 155 mg 16 (okolo 1,2 mmola) N-chloroimidu kwasu bursztynowegD.Wytworzona mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu godziny. Widmo NMR mieszaniny potwierdza obecnosc zwiazku tytulowego. 5 NMR S 1,92 (s, 3), 4,87 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26. (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J-5 Hz), 5,95 (d, 1, J-5 Hz), 6,10 (d, 1, J-5 Hz), 6,8—7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J-9 Hz) i 8,23 (d, 2, J-8 Hz). 10 Zastrzezeniapatentowe 1. Sposób wytwarzania chlorków sulfinylu o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza grupe ochraniajaca kwaso¬ wa grupe karboksylowa taka jak alkil zawierajacy 1—4 ato¬ mów C, 2,2,2-trójchlorowcoetyl, 2-jodoetyl- benzyl, p-nitro- 15 benzyl, sukcynyloimidomstyl, ftalimidometyl, p-metoksy- benzyl, benzhydryl, alkanoiloksymetyl zawierajacy 2—6 atomów wegla, dwumetyloalkil, fenacyl, lub p-chlorowco- fenacyl, przy czym kazdym z podstawników chlorowcowych moze byc chlor, brom lub jod, R oznacza grupe imidowa 20 o wzorze 3, w którym R2 oznacza alkenylenowa grupe o 2—4 atomach wegla lub 1,2-fenylenowa, lub R oznacza grupe amidowa o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkiiowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcometylowa, benzybksylowa, 4-nitrobenzyloksylo- 25 wa, III, rzed.-butyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 3-(2-chlorofenylo) -5-metyloizo- ksazolylowa-4, lub R oznacza grupe R', taka jak grupa 1,4-cyklohelsadienylowa, fenylowa lub grupa fenylowa podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, ochroniona grupa 30 hydroksylowa taka jak grupa formyloksylowa, chloroaceto- ksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, trytyloksy- lowa, 4-nitrobenzylowa lub trójmstylosililoksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, .35 lub R oznacza grupe o wzorze R'- (0)m-CH2-, w którym R' posiada podane wyzej znaczenie i m jest 0 lub 1, lub R3 1 oznacza grupe o wzorze R'-CH-W, w którym znaczenie R* zostalo podane powyzej i W oznacza grupe formyloksylowa, 40 chloroacetoksylowa, benzyloksylowa, benzohydryloksylowa, trityloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililoksy- lowa lub aminowa podstawiona III rzed.-butyloksykarbony- lowa,benzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbony- lowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetok- 45 sykarbonylowa, l-karbometoksy-2-propenylowa utworzona z acetylenooctanem metylowym lub trójmetylosililowa, lub dalej R oznacza grupe imidazolidynylowa o wzorze 5, w którym znaczenie R' zostalo podane wyzej, a U oznacza grupe nitrozowa lub acetylowa, znamienny tym, ze 50 sulfotlenek penicyliny o wzorze 2, w którym R i R± posiadaja powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji z srodkiem chlo¬ rowcujacym typu N-chloro w temperaturze od 75° do okolo 135 °C w obojetnym rozpuszczalniku w bezwodnym srodowisku. 55 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci nie-zasadowego zwiazku wiazacego kwas. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w toluenie jako rozpuszczalniku. 60 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R7 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cyklo- heksylowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona 65 atomem chloru, bromu, grupa metylowa lub nitrowa,108 419 17 a R5 oznacza grupe R6-X, w której R6 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, feny- lowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, i bromu, grupa metylowa lub nitrowa, a X oznacza Cl-N-C-O, o I II -C-O, -C-O- lub -S02, lub R7 i R5 polaczone razem z ato- I I mem azotu tworza strukture heterocykliczna o wzorze 13, w którym Y oznacza grupe o-fenylenowa, lub grupe - (CH2)n w której n oznacza 2 lub 3, lub strukture o wzorze 14, w którym Z oznacza Y o podanym wyzej znaczeniu lub O Ml I grupe o wzorze Cl-N-C-N-Cl lub -CA2-N-, w których A I Cl oznacza atom wodoru lub grupe metylowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- imid kwasu bursztynowego* 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- ftalimid. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-m3tylo-l-(2- -chlorosulfinylo-4-keto -3-ftalimido-1-azetydynylo)-prope- no-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester metylowy 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylo-penamokarbo- ksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-ftalimido -1-azetydynylo) -prope- no-2-karboksylowego-l, ester metylowy 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylo -penamokarboksylowego-3 pod¬ daje sie reakcji z N-chloro-N-metylo-p-toluenosulfona- midem. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto-3-ftalimido -1-azetydynylo)- -propeno-2-karboksylowego, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2-dwume- tylo-penamokarboksylowego-3 z N-chloroimidem kwaou bursztynowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto -3-fenoksyacetamido-1-azetydy¬ nylo)-propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimi¬ dem kwasu bursztynowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto-3-fenoksyacetamido -1-azetydy- nylo)-propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2 dwumetylo-penamokarboksylowego-3 z N-chloro-N- -metylo-p-toluenosulfonamidem. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto-3-fenoksyacetamido -1-azetydy- nylo)-propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroftali- midem. 18 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-formamido-1-azetydynylo)-pro- peno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitro- 5 benzylowy 1-tlenku kwasu 6-formamido-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 z N-chloroimid^m kwasu bur¬ sztynowego. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-mety- 1J lo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamido -1-azety¬ dynylo) -propeno-2-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji ester 2,2,2-trójchloroetylowy 1-tlenku kwasu 6-fenyloace- tamido -2,2-dwumetylo-penamokarboksylowego-3 z N- -chloroimidem kwasu bursztynowego. 15 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(2-chloro¬ sulfinylo-4-keto-3-) 2,,2,-dwumetylo-3l -nitrozo-5,-keto-4'- -fenylimidazolidynylo-r (-1-azetydynylo) -propeno-2-ka- rboksylowego-1 poddaje sie reakcji ester metylowy 1-tlenku kwasu 6-(2,2-dwumetylo^3-nitrozo -5-keto-4-fenylimida- zolidynylo) -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego. 16. Sposób wytwarzania chlorków sulfinylu o wzorze 25 ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe ochraniajaca kwa¬ sowa grupe karboksylowa taka jak alkil zawierajacy 1—4 atomów C, 2,2,2-trójchlirowcoetyl, 2-jodoetyl- benzyl- p-nitrobenzyl, sukcynyloimidometyl, ftalimidometyl, p- -metoksybenzyl, benzhydryl, alkanoiloksymetyl, zawieraja- 30 cy 2—ó atomów wegla, dwumetyloalkil, fenacyl lub p- -chlorowcofenacyl, przy czym kazdym z podstawników chlorowcowych moze byc chlor, brom lub jod, R oznacza grupe imidowa o wzorze 6, w którym R' oznacza grupe 1,4-cykloheksadienylowa, fenylowa, lub grupe fenylowa 25 podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, chroniona grupe hydroksylowa, taka ja1* grupa formyloksylowa, chloroaceto- ksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, trytyloksy- lowa, 4-nitrobenzyloksylowa lub trójmetylosililoksylowa, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa 40 o 1—1 atomach wegla, lib alsoksylowa o 1—4 atomach wegla, m jest 0 lub 1 i R4 oznacza grupe alkilowa, o 1—3 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, lub grupe 2,2,2-trój- chloroetoksylowa, znamienny tym, ze sulfotlenek penicy- 45 liny o wzorze 2, w którym R i Rx posiadaja powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji z srodkiem chlorowcujacym typu N-chloro w temperaturze od 75° do okolo 135°C w obojetnym rozpuszczalniku w bszwodiym srodowisku. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze re- 50 akcje przeprowadza sie w obecnosci nie zasadowego zwiazku wiazacego kwas. 18. Sposób wedlug zastrz. 16 lub 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w toluenie jako rozpuszczalniku. 19. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R7 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, fenylowa lab grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, bromu, grupe metylowa lub nitrowa, a R5 oznacza grupe R6-X, w której R6 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, feny¬ lowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, i bromu, grupa metylowa lub nitrowa, a X oznacza Cl-N-C =108 419 19 O =0, -C= 0, -C-O- lub -S02-, lub R7 i Rs polaczone I razem z atomem azotu tworza strukture heterocykliczna o wzorze 13, w którym Y oznacza grupe o-fenylowa lub grupe - (CH2)n-, w której n oznacza 2 lub 3, lub strukture o wzorze 14, w którym Z oznacza Y o podanym wyzej O I II I znaczeniu lub grupe o wzorze C1-N--C—N-Cl lub-CA2-N-, I Cl w których A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa. 20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- imid kwasu bursztynowego. 21. Sposób wedlug zastrz. 19, znrmi nny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- ftalimid. 22. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru benzhydrylowego kwasu 2-metylo- -1-(2-chlorosulfinylo -4-keto-3-fenoksyacetamido -1-aze- tydynylo) -propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester benzhydrylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimi- dem kwasu bursztynowego. 10 15 20 23. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-mety- lo-l-(2-chlbrosulfinylo -4-keto-3-acetamido -1-azetadyny- lo)-propeno-2-karboksylowego-l poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-acetamido-2,2-dwume- tylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego. 24. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-metylo-l- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-) 4'-nitrobenzylo- ksykarbamido (-l-azetydynylo)-propeno -2-karboksylowe- go-1 poddaje sie reakcji ester 2,2,2-trójchloroetylowy, 1-tlenku kwasu 6- (4'-nitrobenzyloksykarbamido)-dwume- tylopenamo-karboksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego. 25. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo) -4-keto-3- [(N-fenoksy- acetylo) -N-(2,2,2-trójchloroetoksykarboksylo) -amino]-1- -azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-l poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-N-(feno- ksyacetylo)-N-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-amino-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-1 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego.R 0 0 RrC-NH- V*ór 4 X.-t-CH, 0 Uzór 6108 419 0 Rj-C-NH 0 CL 50 N C-CH5 V COORi Itlzór T O R-CH-C-NH^Y^^CHs "V^CH5 COOR, Wzór 8 O CH5 CH$ CH5CH5 J_4 0 COOR.Wzór 3 0 9 ;0)m-CH2-C-NHx s \ COOR1 O Wzór 40 o CL I <(0)m-CHrC-NHv .s0 O" "'W Wzór H Rr.COOR, 'N N-Cl Y NN *W « \.RC0 Rf J. J J Hzór H N ct—rsi-c—n-cl CX Uzór 1$ R, ¦'?- N \ CL Hzór 46 O R Rc-O-C-N^ XCL Mror ff108 419 R.-50.-N-CL Hak 18 9 c.Y N—Cl Wzór *9 N-a 5 «r°r 20 0 A2-C-C N-Cl er 5 A/rdr £/ Wzór & Cl o-c/flkc=o Cl-N^N-Cl o CO OH MkórZS O LZG Z-d 3, z. 816/1400/80. n. 95 + 20 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL
Claims (25)
1. Zastrzezeniapatentowe 1. Sposób wytwarzania chlorków sulfinylu o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza grupe ochraniajaca kwaso¬ wa grupe karboksylowa taka jak alkil zawierajacy 1—4 ato¬ mów C, 2,2,2-trójchlorowcoetyl, 2-jodoetyl- benzyl, p-nitro- 15 benzyl, sukcynyloimidomstyl, ftalimidometyl, p-metoksy- benzyl, benzhydryl, alkanoiloksymetyl zawierajacy 2—6 atomów wegla, dwumetyloalkil, fenacyl, lub p-chlorowco- fenacyl, przy czym kazdym z podstawników chlorowcowych moze byc chlor, brom lub jod, R oznacza grupe imidowa 20 o wzorze 3, w którym R2 oznacza alkenylenowa grupe o 2—4 atomach wegla lub 1,2-fenylenowa, lub R oznacza grupe amidowa o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkiiowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcometylowa, benzybksylowa, 4-nitrobenzyloksylo- 25 wa, III, rzed.-butyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 3-(2-chlorofenylo) -5-metyloizo- ksazolylowa-4, lub R oznacza grupe R', taka jak grupa 1,4-cyklohelsadienylowa, fenylowa lub grupa fenylowa podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, ochroniona grupa 30 hydroksylowa taka jak grupa formyloksylowa, chloroaceto- ksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, trytyloksy- lowa, 4-nitrobenzylowa lub trójmstylosililoksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, .35 lub R oznacza grupe o wzorze R'- (0)m-CH2-, w którym 2. R' posiada podane wyzej znaczenie i m jest 0 lub 1, lub R3 1 oznacza grupe o wzorze R'-CH-W, w którym znaczenie R* zostalo podane powyzej i W oznacza grupe formyloksylowa, 40 chloroacetoksylowa, benzyloksylowa, benzohydryloksylowa, trityloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililoksy- lowa lub aminowa podstawiona III rzed.-butyloksykarbony- lowa,benzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbony- lowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetok- 45 sykarbonylowa, l-karbometoksy-2-propenylowa utworzona z acetylenooctanem metylowym lub trójmetylosililowa, lub dalej R oznacza grupe imidazolidynylowa o wzorze 5, w którym znaczenie R' zostalo podane wyzej, a U oznacza grupe nitrozowa lub acetylowa, znamienny tym, ze 50 sulfotlenek penicyliny o wzorze 2, w którym R i R± posiadaja powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji z srodkiem chlo¬ rowcujacym typu N-chloro w temperaturze od 75° do okolo 135 °C w obojetnym rozpuszczalniku w bezwodnym srodowisku. 55
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci nie-zasadowego zwiazku wiazacego kwas.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w toluenie jako rozpuszczalniku. 60
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R7 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cyklo- heksylowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona 65 atomem chloru, bromu, grupa metylowa lub nitrowa,108 419 17 a R5 oznacza grupe R6-X, w której R6 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, feny- lowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, i bromu, grupa metylowa lub nitrowa, a X oznacza Cl-N-C-O, o I II -C-O, -C-O- lub -S02, lub R7 i R5 polaczone razem z ato- I I mem azotu tworza strukture heterocykliczna o wzorze 13, w którym Y oznacza grupe o-fenylenowa, lub grupe - (CH2)n w której n oznacza 2 lub 3, lub strukture o wzorze 14, w którym Z oznacza Y o podanym wyzej znaczeniu lub O Ml I grupe o wzorze Cl-N-C-N-Cl lub -CA2-N-, w których A I Cl oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- imid kwasu bursztynowego*
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- ftalimid.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-m3tylo-l-(2- -chlorosulfinylo-4-keto -3-ftalimido-1-azetydynylo)-prope- no-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester metylowy 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylo-penamokarbo- ksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-ftalimido -1-azetydynylo) -prope- no-2-karboksylowego-l, ester metylowy 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylo -penamokarboksylowego-3 pod¬ daje sie reakcji z N-chloro-N-metylo-p-toluenosulfona- midem.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto-3-ftalimido -1-azetydynylo)- -propeno-2-karboksylowego, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-ftalimido-2,2-dwume- tylo-penamokarboksylowego-3 z N-chloroimidem kwaou bursztynowego.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto -3-fenoksyacetamido-1-azetydy¬ nylo)-propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimi¬ dem kwasu bursztynowego.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto-3-fenoksyacetamido -1-azetydy- nylo)-propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2 dwumetylo-penamokarboksylowego-3 z N-chloro-N- -metylo-p-toluenosulfonamidem.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo -4-keto-3-fenoksyacetamido -1-azetydy- nylo)-propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroftali- midem. 18
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-formamido-1-azetydynylo)-pro- peno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester p-nitro- 5 benzylowy 1-tlenku kwasu 6-formamido-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 z N-chloroimid^m kwasu bur¬ sztynowego.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-mety- 1J lo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamido -1-azety¬ dynylo) -propeno-2-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji ester 2,2,2-trójchloroetylowy 1-tlenku kwasu 6-fenyloace- tamido -2,2-dwumetylo-penamokarboksylowego-3 z N- -chloroimidem kwasu bursztynowego. 15
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(2-chloro¬ sulfinylo-4-keto-3-) 2,,2,-dwumetylo-3l -nitrozo-5,-keto-4'- -fenylimidazolidynylo-r (-1-azetydynylo) -propeno-2-ka- rboksylowego-1 poddaje sie reakcji ester metylowy 1-tlenku kwasu 6-(2,2-dwumetylo^3-nitrozo -5-keto-4-fenylimida- zolidynylo) -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego.
16. Sposób wytwarzania chlorków sulfinylu o wzorze 25 ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe ochraniajaca kwa¬ sowa grupe karboksylowa taka jak alkil zawierajacy 1—4 atomów C, 2,2,2-trójchlirowcoetyl, 2-jodoetyl- benzyl- p-nitrobenzyl, sukcynyloimidometyl, ftalimidometyl, p- -metoksybenzyl, benzhydryl, alkanoiloksymetyl, zawieraja- 30 cy 2—ó atomów wegla, dwumetyloalkil, fenacyl lub p- -chlorowcofenacyl, przy czym kazdym z podstawników chlorowcowych moze byc chlor, brom lub jod, R oznacza grupe imidowa o wzorze 6, w którym R' oznacza grupe 1,4-cykloheksadienylowa, fenylowa, lub grupe fenylowa 25 podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, chroniona grupe hydroksylowa, taka ja1* grupa formyloksylowa, chloroaceto- ksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, trytyloksy- lowa, 4-nitrobenzyloksylowa lub trójmetylosililoksylowa, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa 40 o 1—1 atomach wegla, lib alsoksylowa o 1—4 atomach wegla, m jest 0 lub 1 i R4 oznacza grupe alkilowa, o 1—3 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, lub grupe 2,2,2-trój- chloroetoksylowa, znamienny tym, ze sulfotlenek penicy- 45 liny o wzorze 2, w którym R i Rx posiadaja powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji z srodkiem chlorowcujacym typu N-chloro w temperaturze od 75° do okolo 135°C w obojetnym rozpuszczalniku w bszwodiym srodowisku.
17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze re- 50 akcje przeprowadza sie w obecnosci nie zasadowego zwiazku wiazacego kwas.
18. Sposób wedlug zastrz. 16 lub 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w toluenie jako rozpuszczalniku.
19. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R7 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, fenylowa lab grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, bromu, grupe metylowa lub nitrowa, a R5 oznacza grupe R6-X, w której R6 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, feny¬ lowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, i bromu, grupa metylowa lub nitrowa, a X oznacza Cl-N-C =108 419 19 O =0, -C= 0, -C-O- lub -S02-, lub R7 i Rs polaczone I razem z atomem azotu tworza strukture heterocykliczna o wzorze 13, w którym Y oznacza grupe o-fenylowa lub grupe - (CH2)n-, w której n oznacza 2 lub 3, lub strukture o wzorze 14, w którym Z oznacza Y o podanym wyzej O I II I znaczeniu lub grupe o wzorze C1-N--C—N-Cl lub-CA2-N-, I Cl w których A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- imid kwasu bursztynowego.
21. Sposób wedlug zastrz. 19, znrmi nny tym, ze jako srodek chlorowcujacy typu N-chloro stosuje sie N-chloro- ftalimid.
22. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru benzhydrylowego kwasu 2-metylo- -1-(2-chlorosulfinylo -4-keto-3-fenoksyacetamido -1-aze- tydynylo) -propeno-2-karboksylowego-l, poddaje sie reakcji ester benzhydrylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimi- dem kwasu bursztynowego. 10 15 20
23. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-mety- lo-l-(2-chlbrosulfinylo -4-keto-3-acetamido -1-azetadyny- lo)-propeno-2-karboksylowego-l poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-acetamido-2,2-dwume- tylopenamokarboksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego.
24. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-metylo-l- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-) 4'-nitrobenzylo- ksykarbamido (-l-azetydynylo)-propeno -2-karboksylowe- go-1 poddaje sie reakcji ester 2,2,2-trójchloroetylowy, 1-tlenku kwasu 6- (4'-nitrobenzyloksykarbamido)-dwume- tylopenamo-karboksylowego-3 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego.
25. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo) -4-keto-3- [(N-fenoksy- acetylo) -N-(2,2,2-trójchloroetoksykarboksylo) -amino]-1- -azetydynylo) -propeno-2-karboksylowego-l poddaje sie reakcji ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6-N-(feno- ksyacetylo)-N-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-amino-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-1 z N-chloroimidem kwasu bursztynowego. R 0 0 RrC-NH- V*ór 4 X.-t-CH, 0 Uzór 6108 419 0 Rj-C-NH 0 CL 50 N C-CH5 V COORi Itlzór T O R-CH-C-NH^Y^^CHs "V^CH5 COOR, Wzór 8 O CH5 CH$ CH5CH5 J_4 0 COOR. Wzór 3 0 9 ;0)m-CH2-C-NHx s \ COOR1 O Wzór 40 o CL I <(0)m-CHrC-NHv .s0 O" "'W Wzór H Rr. COOR, 'N N-Cl Y NN *W « \. RC0 Rf J. J J Hzór H N ct—rsi-c—n-cl CX Uzór 1$ R, ¦'?- N \ CL Hzór 46 O R Rc-O-C-N^ XCL Mror ff108 419 R.-50.-N-CL Hak 18 9 c. Y N—Cl Wzór *9 N-a 5 «r°r 20 0 A2-C-C N-Cl er 5 A/rdr £/ Wzór & Cl o-c/flkc=o Cl-N^N-Cl o CO OH MkórZS O LZG Z-d 3, z. 816/1400/80. n. 95 + 20 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53627374A | 1974-12-24 | 1974-12-24 | |
| US63273275A | 1975-11-19 | 1975-11-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL108419B1 true PL108419B1 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=27065078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975185933A PL108419B1 (en) | 1974-12-24 | 1975-12-23 | Method of producing sulfinyl chlorides |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR213084A1 (pl) |
| CS (1) | CS192522B2 (pl) |
| DD (1) | DD123601A5 (pl) |
| DK (1) | DK585775A (pl) |
| ES (1) | ES443828A1 (pl) |
| GR (1) | GR58604B (pl) |
| IE (1) | IE42189B1 (pl) |
| IL (1) | IL48564A (pl) |
| PH (1) | PH20183A (pl) |
| PL (1) | PL108419B1 (pl) |
| RO (1) | RO68210A (pl) |
| SE (1) | SE438331B (pl) |
| SU (1) | SU644383A3 (pl) |
| YU (1) | YU324775A (pl) |
-
1975
- 1975-11-27 GR GR49472A patent/GR58604B/el unknown
- 1975-11-28 IL IL48564A patent/IL48564A/xx unknown
- 1975-11-28 IE IE2595/75A patent/IE42189B1/en unknown
- 1975-12-17 DD DD190223A patent/DD123601A5/xx unknown
- 1975-12-19 YU YU03247/75A patent/YU324775A/xx unknown
- 1975-12-22 DK DK585775A patent/DK585775A/da unknown
- 1975-12-23 PL PL1975185933A patent/PL108419B1/pl unknown
- 1975-12-23 ES ES443828A patent/ES443828A1/es not_active Expired
- 1975-12-23 SU SU752301603A patent/SU644383A3/ru active
- 1975-12-23 AR AR261749A patent/AR213084A1/es active
- 1975-12-23 CS CS758834A patent/CS192522B2/cs unknown
- 1975-12-24 RO RO7584302A patent/RO68210A/ro unknown
-
1977
- 1977-12-09 AR AR270300A patent/AR229151A1/es active
-
1978
- 1978-10-20 SE SE7810962A patent/SE438331B/sv not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-05 PH PH22740A patent/PH20183A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR213084A1 (es) | 1978-12-15 |
| CS192522B2 (en) | 1979-08-31 |
| AR229151A1 (es) | 1983-06-30 |
| IL48564A (en) | 1979-09-30 |
| PH20183A (en) | 1986-10-16 |
| YU324775A (en) | 1982-10-31 |
| IL48564A0 (en) | 1976-01-30 |
| SE438331B (sv) | 1985-04-15 |
| SU644383A3 (ru) | 1979-01-25 |
| RO68210A (ro) | 1981-08-30 |
| IE42189B1 (en) | 1980-06-18 |
| DK585775A (da) | 1976-06-25 |
| IE42189L (en) | 1976-06-24 |
| ES443828A1 (es) | 1977-04-16 |
| DD123601A5 (pl) | 1977-01-05 |
| GR58604B (en) | 1977-11-10 |
| SE7810962L (sv) | 1978-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08507085A (ja) | アゼチジノンの合成方法 | |
| US4675399A (en) | Cyclization process for β-lactams | |
| US4081440A (en) | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides | |
| US4052387A (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| US4075203A (en) | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides | |
| EP0060120B1 (en) | Process for preparing 4-haloazetidin-2-ones | |
| US4166816A (en) | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates | |
| PL108419B1 (en) | Method of producing sulfinyl chlorides | |
| KR910004090B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| US4159266A (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| JPS6114152B2 (pl) | ||
| US4983732A (en) | Method of deprotection of 3-amino azetidinones | |
| US4165316A (en) | Process for preparing sulfinyl chlorides from penicillin sulfoxides | |
| JPS6114153B2 (pl) | ||
| US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
| US5142039A (en) | β-lactam antibiotics | |
| US4176231A (en) | Process for preparing 3-exomethylenecepham sulfoxides | |
| JPH0699387B2 (ja) | アゼチジノン中間体の製造方法 | |
| IE42190B1 (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| KR790000944B1 (ko) | 설피닐 클로라이드의 제조방법 | |
| DE3880229T2 (de) | Verfahren zum entschuetzen von 3-aminoazetidinonen. | |
| US4038275A (en) | Process for preparation of 3-hydroxymethylcephems | |
| US5393882A (en) | Bicyclic β-lactam antibiotics | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process |