SE435275B - ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING NEW ETHIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING NEW ETHIC ACID DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE435275B SE435275B SE7907843A SE7907843A SE435275B SE 435275 B SE435275 B SE 435275B SE 7907843 A SE7907843 A SE 7907843A SE 7907843 A SE7907843 A SE 7907843A SE 435275 B SE435275 B SE 435275B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- propyl
- gaba
- sodium
- acetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
v9ovauz~z sz tig inhiberande effekt vad gäller verkan av H-aminobutyriska drketo- glutariska transaminaser. Föreningarna enligt uppfinningen har även kraftig farmakologisk aktivitet och i synnerhet markant: ziüfiçoxiska och antikonvulsiviska egenskaper. 0 _ Tillsammans medför dessa egenskaper troligen att förening- arna enligtuppfinningenblir värdefulla vid behandling av olika_slag av centralneurologiska störningar, vare sig det orsakas av cerebral ischemi eller ej. _ Den dagliga _dosen är företrädesvis mellan 400 och 2000 mg aktivt ämne oavsett doseringsform för en person med en vikt av ca 60 kg, exempelvis 1000 mg oralt eller rektalt per dag. v9ovauz ~ z sz tig inhibitory effect on the action of H-aminobutyric drketoglutaric transaminases. The compounds of the invention also have strong pharmacological activity and in particular marked: ziufiçoxic and anticonvulsant properties. Together, these properties are likely to make the compounds of the invention valuable in the treatment of various types of central neurological disorders, whether caused by cerebral ischemia or not. The daily dose is preferably between 400 and 2000 mg of active substance, regardless of the dosage form for a person weighing about 60 kg, for example 1000 mg orally or rectally per day.
Som exempel på sådana centralneurologiska störningar eller rubbningar orsakade av centralneurologisk dysfunktion kan följande anges: konvulsiviska tillstånd och anfall, som t.ex. epilepsi, korea- tiska tillstånd såsom Huntington's chorea, minnesförlust, svårighet- er med balans och uppmärksamhet samt även yrsel,.sänkning av artär- trycket och cefalalgiska och komatösa tillstånd. 0 U~aminobutyrsyra eller GABA är en viktig beståndsdel i hjärnan hos ryggradsdjur, Den utgör för närvarande den enda kända fysiologiska inhibitorn för pre- och postsynapsiska övergångar, vilka varit möjliga att isolera i hjärnan. Denna syra har vidare en mycket viktig funktion då det gällerkoreatiskapatienter, hos vilka man observerat cerebral depletion av GABA.' Den normala oxidativa metabolismen av kolhydrater leder framför allt till produktion av'ä-ketoglutarsyra via trikarboxylsyra- cykeln enligt Krebs. Härifrån sker en avvikelse som resulterar i bildning av GABA. I _ Olika enzym reglerar genom naturliga processer produktionen och sönder- delningen av denna syra och av GABA i sig själv som âteromvandlas till -ketoglutarsyra, vilken sistnämnda syra åter upptages i Krebs cykel.As examples of such central neurological disorders or disorders caused by central neurological dysfunction, the following can be stated: convulsive conditions and seizures, such as epilepsy, Korean conditions such as Huntington's chorea, memory loss, difficulties with balance and attention as well as dizziness, lowering of arterial pressure and cephalalgic and comatose conditions. U-aminobutyric acid or GABA is an important component in the brain of vertebrates. It is currently the only known physiological inhibitor of pre- and postsynaptic transitions, which have been possible to isolate in the brain. This acid also has a very important function in patients with cerebral depletion of GABA. The normal oxidative metabolism of carbohydrates leads above all to the production of ä-ketoglutaric acid via the tricarboxylic acid cycle according to Krebs. From here, a deviation occurs that results in the formation of GABA. Various enzymes regulate through natural processes the production and decomposition of this acid and of GABA itself which is converted back to -ketoglutaric acid, the latter acid being taken up again in Krebs' cycle.
Aktivitet av dessa enzym kan för sin del antingen accelereras eller inhiberas av många substanser.Activity of these enzymes, in turn, can be either accelerated or inhibited by many substances.
Det har framkommit att ättiksyraderivaten enligt uppfin- ningen har förmåga att åstadkomma en motståndskraftig inhiberaflåe effekt vad gäller verkan av 7-aminobutyriska N-ketoglutariska trans- aminaser eller GABA T som förstör_GADA. Denna inhiberande effekt höjer sålunda GABA-nivån i organismen.It has been found that the acetic acid derivatives of the invention have the ability to produce a resistant inhibitory effect on the action of 7-aminobutyric N-ketoglutaric transaminases or GABA T which destroys_GADA. This inhibitory effect thus raises the GABA level in the organism.
'Dessa biokemiska egenskaper kan troligen när de utnyttjas farmakologiskt och kliniskt åstadkomma framför allt en antikonvulsi- visk verkan mot antiepileptiska och antikoreatiska effekter.'These biochemical properties can probably, when used pharmacologically and clinically, produce above all an anticonvulsant effect against antiepileptic and antichoreate effects.
Föreningarna enligt uppfinningen har vidare visat sig 3 7907843-2 vara starka antianoxiska medel med speciell förmåga att fördröja anfall av huvudvärk på grund av syrebrist, d.v.s. av cerebral ischemi.The compounds of the invention have further been found to be strong antianoxic agents with special ability to delay attacks of headaches due to lack of oxygen, i.e. of cerebral ischemia.
Cerebral ischemi kan föranledas av ett antal faktorer, såsom t.ex. cerebral kärlbrist på grund av åldrande, blodproppar el- ler tumörer. För närvarande användes vanligen cerebrala kärlutvid-_ gande medel då det gäller att förhindra huvudvärk på grund av syre- brist eller vid behandling av cerebral kärlbrist och därav orsakade besvär, t.ex. centralneurologiska störningar såsom de ovan nämnda.Cerebral ischemia can be caused by a number of factors, such as e.g. cerebral vascular deficiency due to aging, blood clots or tumors. At present, cerebral vasodilators are commonly used to prevent headaches due to lack of oxygen or in the treatment of cerebral vascular deficiency and the problems caused thereby, e.g. central neurological disorders such as those mentioned above.
Sådana mediciner måste emellertid användas i överensstäm- melse med patientens vaskulära tillstånd. Eftersom föreningarna ver- kar mekaniskt, d.v.s. de utvidgar de minsta artärerna och Ökar blod- omloppet och följaktligen syremängden i hjärnan, är de ineffektiva vid t.ex. äderförkalkning.However, such medications must be used in accordance with the patient's vascular condition. Since the compounds act mechanically, i.e. they dilate the smallest arteries and increase blood circulation and consequently the amount of oxygen in the brain, they are ineffective in e.g. atherosclerosis.
Vissa medel kan dessutom orsaka en tydlig cerebral kärl- utvidgning i de friska delarna varigenom cirkulationsjämvikten störs.In addition, some agents can cause a clear cerebral vasodilation in the healthy parts, thereby disturbing the circulatory balance.
Som en följd därav kan en minskning av blodtillförseln uppstå.As a result, a decrease in blood supply may occur.
Föreningarna enligt uppfinningen vållar däremot ej dessa nackdelar, eftersom de ej har mekanisk effekt utan direkt påverkar nervecellernas metabolism, utan att inverka på blodgenomströmningen.The compounds according to the invention, on the other hand, do not cause these disadvantages, since they do not have a mechanical effect but directly affect the metabolism of nerve cells, without affecting the blood flow.
I själva verket har de en sådan effekt att de åstadkommer större sparsamhet med och bättre utnyttjande av syret i nervcellerna. Dessa antianoxiska egenskaper kan också utnyttjas för att förhindra kramp- anfall eftersom de är allmänt känt att syrebrist kan framkalla så- dana anfall. _ I belysning av dessa olika egenskaper kommer föreningar- na enligt uppfinningen troligen att bli värdefulla antianoxiska me- del, t.ex. för behandling av centralneurologiska störningar orsaka- de av cerebral ischemi, speciellt i de fall då de klassiska läke- medlen är ineffektiva.In fact, they have such an effect that they achieve greater economy and better utilization of the oxygen in the nerve cells. These antianoxic properties can also be used to prevent seizures as they are generally known to be deficient in oxygen. In view of these different properties, the compounds of the invention are likely to be valuable antianoxic agents, e.g. for the treatment of central neurological disorders caused by cerebral ischemia, especially in cases where the classic medicines are ineffective.
För de sjukdomar som fordrar antikonvulsivisk terapi och speciellt då det gäller epilepsi finns det talrika mediciner med obestridlig effekt. Dessa klassiska medel, som t.ex. barbiturater och molekyler av liknande struktur, orsakar emellertid ett allmänt undertryckande av det centrala nervsystemet, vilket för övrigt för- klarar deras antikonvulsiviska verkan.For those diseases that require anticonvulsant therapy and especially in the case of epilepsy, there are numerous medications with undeniable effect. These classic means, such as barbiturates and molecules of similar structure, however, cause a general suppression of the central nervous system, which otherwise explains their anticonvulsant effect.
Av detta skäl orsakar sådana medel ofta icke önskade bieffekter, såsom svårigheter med att fixera uppmärksamheten, minsk- ning av intellektuell prestationsförmåga och sjukligt sömnbehov, samt även biologiska störningar av vilka de allvarligaste är av hematologisk natur. ?9078&3~2 Föreningarna enligt uppfinningen orsakar ej dessa nack- delar eftersom de ej generellt undertrycker det centrala nervsys- temet, utan tvärt om fungerar med hjälp av en ensymatisk «¿man.sm innefattande metabolismen av en neurotransmittor som är en fysiolo- gisk inhibitor, nämligen X-aminobutyrsyra. Vissa kända antikonvul- siviska medel är dessutom toxiska vid relativt små doser, medan'and- ra endast kan användas för behandling av en enda typ av epilepsi.For this reason, such agents often cause undesirable side effects, such as difficulty in fixing attention, a decrease in intellectual performance and a sick need for sleep, as well as biological disorders, the most serious of which are of a haematological nature. 9078 & 3 ~ 2 The compounds of the invention do not cause these disadvantages because they do not generally suppress the central nervous system, but on the contrary function by means of an enzymatic «¿man.sm comprising the metabolism of a neurotransmitter which is a physiological inhibitor , namely X-aminobutyric acid. In addition, some known anticonvulsants are toxic at relatively small doses, while others can only be used to treat a single type of epilepsy.
Föreningarna enligt uppfinningen har ej dessa nackdelar eftersom de har relativt låg toxicitet, och samtidigt haI'denánga amm- skaper som troligen gör dem användbara vid behandling av ett stort antal olika kramptillstànd. ' I Föreningar med en kemisk struktur liknande den hos före- ningarna enligt uppfinningen, nämligen dialkylättiksyraderivat, vil- ka har antikonvulsiviska egenskaper har beskrivits i den amerikanska patentskriften 3 325 361. En detaljerad undersökning har utförts med natrium-di-n-propylacetat, som är den föredragna föreningen i ovan- nämnda patentskrift. _ P Denna undersökning, vilken är rapporterad i J. of Neuro- chemistry, 1969, volym l6, s 869-873, visar att natrium-di-n-propyl- acetat kan höja nivån av intracerebral GABA genom inhibering av GABA T. Hittills har man icke känt till någon annan terapeutisk sub- stans med denna egenskap. På grund av denna egenskap har natrium-di- n-propylacetat kraftig antikonvylsivisk aktivitet och ett fifllstämügt egenartat verkningssätt. 7 Likaledes har det, såsom rapporterats i Bull. Soc. Sci.The compounds of the invention do not have these disadvantages because they have relatively low toxicity, and at the same time have the same properties that probably make them useful in the treatment of a large number of different seizure conditions. Compounds having a chemical structure similar to that of the compounds of the invention, namely dialkyl acetic acid derivatives, which have anticonvulsant properties have been described in U.S. Pat. No. 3,325,361. A detailed study has been carried out with sodium di-n-propyl acetate, which is the preferred compound in the above patent specification. This study, reported in J. of Neurochemistry, 1969, Volume 16, pp. 869-873, shows that sodium di-n-propyl acetate can increase the level of intracerebral GABA by inhibiting GABA T. To date. no other therapeutic substance with this property has been known. Due to this property, sodium di-n-propyl acetate has strong anticonvulsant activity and a very unique mode of action. 7 Similarly, as reported in Bull. Soc. Sci.
Vêt. et Mêd. comparëe, Lyon, 1970, Zz, s 3Ö3-325, visat sig att natrium-di-n-propylacetat har mycket markanta antianoxiska egenskap- er. I A För närvarande är natrium-di-n-propylacetat mycket ofta sålt som ett antiepileptiskt medel. _ Det har emellertid framkommit att ättiksyraderivaten med formeln I är mera aktiva som antikonvulsiva medel än natrium-di-n- propylacetat och har längre effektiv verkningstid än denna förening.Vêt. and Med. comparëe, Lyon, 1970, Zz, pp. 3Ö3-325, it has been found that sodium di-n-propyl acetate has very marked antianoxic properties. I A Currently, sodium di-n-propyl acetate is very often sold as an antiepileptic agent. However, it has been found that the acetic acid derivatives of formula I are more active as anticonvulsants than sodium di-n-propyl acetate and have a longer effective life than this compound.
'Störningar och dysfunktioner i det centrala nervsystemet, vare sig de är av ischemiskt ursprung eller ej, är talrika och ut- gör för närvarande några av de vanligaste åkommorna.Disorders and dysfunctions in the central nervous system, whether of ischemic origin or not, are numerous and are currently some of the most common disorders.
Av detta skäl är det mycket svårt för läkaren att bland de olika medel som står till hans förfogande välja det som är effek- tivt vid behandling av det ifrågavarande fallet. Då det gäller chorea, epilepsi eller något annat sjukligt tillstånd måste neurologen ofta 79078143-2 känna sig för genom att försöka olika mediciner, den ena efter den andra, till dess han finner det mest ändamålsenliga medlet.For this reason, it is very difficult for the physician to choose from the various means at his disposal what is effective in treating the case in question. In the case of chorea, epilepsy or any other morbid condition, the neurologist often has to feel for himself by trying different medications, one after the other, until he finds the most appropriate remedy.
I detta avseende kan föreningarna enligt upprínn;n¿en utgöra ett värdefullt tillskott till de terapeutiska resurser som ' står till läkarens förfogande och, om nödvändigt, vara lämpliga som ersättningsmedicin för ett läkemedel, vilket av någon orsak blivit ineffektivt, som t.ex. en förändring av patientens status eller till- vänjning.In this respect, the compounds may, according to the invention, be a valuable addition to the therapeutic resources available to the physician and, if necessary, be suitable as a substitute medicine for a medicinal product which for some reason has become ineffective, e.g. a change in the patient's status or habituation.
De föreningarenligt uppfinningen som visat sig vara spe- ciellt lämpliga vid behandling av centralneurologiska störningar, vare sig de orsakas av cerebral ischemi eller ej, och speciellt vid behandling av epilepsi är följande: Natrium-4-n-propyl-heptanoat och Natrium-5-n-propyl-oktanoat.The compounds of the invention which have been found to be particularly useful in the treatment of central neurological disorders, whether or not caused by cerebral ischemia, and in particular in the treatment of epilepsy are the following: Sodium 4-n-propyl heptanoate and Sodium 5- n-propyl octanoate.
Farmakologiska försök har utförts i avsikt att faststäl- la förekomsten av en motstándkraftig inhibitorisk effekt med avseen- de på verkan av ¥-aminobutyriska 8-ketoglutariska transminaser samt även antianoxiska och antikonvulsiviska egenskaper, vilka tillsam- mans kan göra föreningarna enligt uppfinningen användbara vid behand- ling av centralneurologiska störningar, vare sig de orsakas av cere- bralischemi eller ej.Pharmacological tests have been carried out with a view to establishing the presence of a resistant inhibitory effect with respect to the action of ¥ -aminobutyric 8-ketoglutaric transminases as well as antianoxic and anticonvulsant properties, which together may make the compounds of the invention useful in the treatment. central neurological disorders, whether or not they are caused by cerebral ischemia.
I. Inhibering av GABA T Detta försök utfördes Vin vitro" i absorptionscellen hos en dubbelstrâlig UV-spektrofotometer.I. Inhibition of GABA T This experiment was performed in vitro in the absorption cell of a double-beam UV spectrophotometer.
Aktiviteten hos GABA T bestämdes genom att detta enzym sammankopplades med ett överskott av succinosemialdehyd-dehydro-genas (NADP+) så att den hastighet med vilken succinosemialdehyd-dehydro- genas-koenzymet (NADPH) bildades minskades genom inverkan av GABA T.The activity of GABA T was determined by coupling this enzyme with an excess of succinosemialdehyde dehydrogenase (NADP +) so that the rate at which succinosemialdehyde dehydrogenase coenzyme (NADPH) was formed was reduced by the action of GABA T.
Kopplingen vid de tvâ reaktionerna var följande: GABA T GABA + fí-ketoglutaratl----) glutamat + succinosemialdehyd I närvaro av succinosemialdehyddehydrogenas, vars ak- tiva del är NADP+, var reaktionen följande: succinosemialdehyd + NADP+ + ' H20 '--*-~§ succinat + NADPH + H+ Hela reaktionen kan anges enligt följande: GABA + N-ketogultarat + NADP+ +~ H20 ________1> succinat + glutamat + NADPH -+ H+ U Aktiviteten av GABA T mättes genom att man följde reduk- tionshastigheten (V) för NADP+, vilken motsvarar en registrering av den optiska tätheten vid 340 m)1 på spektrofotometern. vsovaus~2 6 Bestämningen av aktivitetshastigheten för GABA T med den ovan bekskrivna metoden kan utföras med antingen begränsade koncent- rationer eller en mättad koncentration av ett av substratea, D före- varande fall GABA, varje gång i närvaro av en mättad koncentration' av det andra substratet, nämligenflš-ketogultaratu På Så Sätt är det möjligt att fastställa aktivitetshastigheten för GABA T i förhållan- de till GABA-koncentrationen och härigenom bestämma GABA-T-affiniteten för GABA. g g _ Liknande_mätning av GABA T-aktiviteten utfördes därefter i närvaro av olika koncentrationer (I) av en inhibitor, d.v.s. en förening enligt uppfinningen, för att fastställa den Senares effek- vitet. Denna effektivitet fick beteckningen Ki eller inhiberingskon- stanten och anger en ymets (GABA T) affinitet för inhibitorn.The coupling in the two reactions was as follows: GABA T GABA + f-ketoglutarate ----) glutamate + succinosemialdehyde In the presence of succinosemialdehyde dehydrogenase, the active part of which is NADP +, the reaction was as follows: succinosemialdehyde + NADP + + 'H 2 O' - * - § § succinate + NADPH + H + The whole reaction can be stated as follows: GABA + N-ketogultarate + NADP + + ~ H20 ________ 1> succinate + glutamate + NADPH - + H + U The activity of GABA T was measured by following the reduction rate (V ) for NADP +, which corresponds to a recording of the optical density at 340 m) 1 on the spectrophotometer. The determination of the activity rate of GABA T by the method described above can be performed with either limited concentrations or a saturated concentration of one of the substrates, D present GABA, each time in the presence of a saturated concentration of the the second substrate, namely fl š-ketogultaratu In this way, it is possible to determine the activity rate of GABA T in relation to the GABA concentration and thereby determine the GABA-T affinity for GABA. Similar measurements of the GABA T activity were then performed in the presence of different concentrations (I) of an inhibitor, i.e. a compound of the invention, to determine the effectiveness of the latter. This efficiency was termed Ki or the inhibition constant and indicates the affinity of a ym (GABA T) for the inhibitor.
Konstanten anges i koncentrationsenheter, i förevarande fall i mmol per ml, och kan bestämmas genom att man uppritar alla kurvor motsvarande ëš = f (I) för en mättad koncentration av GABA och för olika begränsade koncentrationer av GABA.The constant is given in units of concentration, in the present case in mmol per ml, and can be determined by plotting all the curves corresponding to ëš = f (I) for a saturated concentration of GABA and for different limited concentrations of GABA.
Skärningspunkten för dessa kurvor bestämmer ifrågavarande Ki eller den koncentration av inhibitorn som behövs för att fullstän- digt stoppa aktiviteten hos GABA T. Ju lägre Ki-värdet är desto stör- re effektivitet har föreningen enligt uppfinnigen då detgällerinhi- bering av GABA T. _ Följande experimentella förfarande tillämpades: I absorptionscellen (optisk passage: l cm, volymzca l ml) infördes följande lösningar: _ l 0,5 ml av en l,5-molar lösning avlnatriumsülfatf 0,05 ml av en molar buffertlösning med pH = 7,9 0,05 ml av en 0,1-molar lösning av merkapto-etanol 0,05 ml av en 20 mg/ml lösning av NADP+ 0,125 ml av en lösning av GABÄ 0,03 ml av den 40 mg/ml lösning av GABASE (d.v,s. ett bakterieenzym isolerat ur Pseudomonas fluorescens innehållande en blandning av X-aminobutyriska dehyddehydrogenasl. 0,125 ml av en lösning av den förening som skulle testas.The intersection of these curves determines the Ki or the concentration of the inhibitor needed to completely stop the activity of GABA T. The lower the Ki value, the greater the effectiveness of the compound of the invention in inhibiting GABA T. experimental procedure was applied: The following solutions were introduced into the absorption cell (optical passage: 1 cm, volume 1 ml): 0.5 ml of a 1,5-molar solution of sodium sulfate 0.05 ml of a molar buffer solution of pH = 7.9 0.05 ml of a 0.1 molar solution of mercaptoethanol 0.05 ml of a 20 mg / ml solution of NADP + 0.125 ml of a solution of GABÄ 0.03 ml of the 40 mg / ml solution of GABASE ( i.e., a bacterial enzyme isolated from Pseudomonas fluorescens containing a mixture of X-aminobutyric dehyde dehydrogenase 0.125 ml of a solution of the compound to be tested.
Olika mätningar av den optiska densiteten gjordes med varierande koncentrationer av GABA och av försöksföreningen. Även kontrollförsök utfördes på så sätt att lösningen av försöksförening- en ersattes med 0,125 ml vatten.Different measurements of the optical density were made with varying concentrations of GABA and of the test compound. Control experiments were also performed in such a way that the solution of the test compound was replaced with 0.125 ml of water.
Innehållet i absorptionscellen fick stå i 10 minuter vid BOOC och den enzymatiska reaktionen påbörjades genom att 0,1 ml 79078113-2 av en 0,02~molar lösning av Afketoglutarat infördes i adsorntions- cellen. Slutvolymen var 1,03 ml. Reaktionen följdes därefter ge- nom spektrofotometrisk registrering av reduktionshastigheten för NADP+ vid 340 m/u och vid 30°C. Den optiska densiteten registre- rades automatiskt var 30:de sekund.The contents of the absorption cell were allowed to stand for 10 minutes at BOOC and the enzymatic reaction was started by introducing 0.1 ml of a 0.02 molar solution of Afketoglutarate into the adsorption cell. The final volume was 1.03 ml. The reaction was then monitored by spectrophotometric recording of the reduction rate of NADP + at 340 m / h and at 30 ° C. The optical density was automatically recorded every 30 seconds.
Med det ovan beskrivna förfarandet undersöktes nedanstående föreningar enligt uppfinningen. j Z De farmaceutiskt godtagbara alkalimetallsalterna med formeln I, som t.ex. natriumsalterna, är i själva verket fördelaktigare än själva syrorna. De har en mycket mindre irriterande verkan på den övre delen av matsmältningskanalen än syrorna.By the method described above, the following compounds of the invention were examined. The pharmaceutically acceptable alkali metal salts of formula I, such as e.g. sodium salts, are in fact more beneficial than the acids themselves. They have a much less irritating effect on the upper part of the digestive tract than the acids.
'De farmaceutiskt godtagbara alkalimetallsalterna med formeln I är sålunda obestridligen överlägsna de motsvarande syrorna.Thus, the pharmaceutically acceptable alkali metal salts of formula I are undeniably superior to the corresponding acids.
Härigenom kan de icke önskade bieffekterna i avsevärd grad reduceras, då salterna användes för terapeutiskt bruk.In this way, the undesired side effects can be considerably reduced when the salts are used for therapeutic use.
Natrium-4-n-propyl-heptanoat (förening A) Natrium-5-n-propyl-oktanoat (förening B) Följande Ki registrerades för dessa föreningar enligt uppfin- ningen: Tabell I Förening Ki (i mmol/ml) A 1,05 i 0,20 B 1,18 i 0,50 Ett jämförande försök utfört med natrium-di~n-propylacetat vid samma betingelser gav ett Ki av 0,8 mmol/ml. Detta resultat visar att föreningen A liksom även föreningen B är något mindre aktiva i detta försök än natrium~di-n-propylacetat. _ II Antianoxisk aktivitet Verkan vid anoxiska anfall orsakade av gallamintrijodetylat Injektion av en tillräckligt stor dos av en syntetisk kurare- liknande substans, såsom gallamintrijodetylat, på möss orsakar diafragmaparalys, varefter djuret dör på grund av asfyxi.Sodium 4-n-propyl heptanoate (Compound A) Sodium 5-n-propyl octanoate (Compound B) The following Ki was recorded for these compounds according to the invention: Table I Compound Ki (in mmol / ml) A 1, 05 in 0.20 B 1.18 in 0.50 A comparative experiment performed with sodium di-n-propyl acetate under the same conditions gave a Ki of 0.8 mmol / ml. This result shows that compound A as well as compound B are slightly less active in this experiment than sodium di-n-propyl acetate. II Antianoxic activity Effect in anoxic seizures caused by gallamine triiododylate Injection of a sufficiently large dose of a synthetic courier-like substance, such as gallamine triiododylate, into mice causes diaphragm paralysis, after which the animal dies due to asphyxia.
En dos av den förening som skulle testas administrerades intra- peritonealt till grupper bestående av 20 möss, 5 minuter innan man intraperitonealt administrerade 16 mg/kg gallamintrijodetylat.One dose of the compound to be tested was administered intraperitoneally to groups of 20 mice, 5 minutes before intraperitoneally administering 16 mg / kg of gallamine triiododylate.
Försöksföreningen administrerades så att varje grupp fick en större dos än den närmast föregående gruppen.The test compound was administered so that each group received a larger dose than the immediately preceding group.
Den tid djuren överlevde noterades och jämfördes med samma tid för kontrolldjuren, vilka ej fått någon dos av försöksföre- ningen. överlevnadstiden fastställdes genom att man med 79ovanz~2 Û.) 'njšílp av ett elektrokárlciilogréinlregistrerade hjärtstilleståndet. antianoxisl: effekt förlängde vid dessa betingel- ser djurens överlevnadstid. 'i-“šljande resultat registrerades med föreningarna erzliflggt uppfiínningen: Tabell II L-“örenizlg ladministrerad dos % förlängning av överlevnadsperio- i mg/ïcg g den jämfört med liontrolldjuren 1:. 245 e l i 24 f,- _ 185 - _ 12 l l Ett jämförande försök utfört med natrium-di-n-pro- pylacetat vid samma betingelser visade att en dos av 5š0 mg/kg l av denna förening förlängde överlevnadstiden med 30 íál jämfört med kontrolldjuzcen. _ Tabell II ovan visar att vid försöksdosen föreningen A verkade vara något mer aktiv än natrium-di-n-liropylacetat.The time the animals survived was noted and compared with the same time for the control animals, which did not receive any dose from the experimental compound. the survival time was determined by registering an electrocardiogram of cardiac arrest with 79ovanz ~ 2 Û. antianoxisl: effect prolonged the survival time of the animals under these conditions. The following results were recorded with the compounds of the invention: Table II L- “örenizlg ladined dose% prolongation of survival- in mg / ïcg g it compared with the lion trolls 1 :. 245 eli 24 f, - _ 185 - _ 12 ll A comparative experiment performed with sodium di-n-propyl acetate under the same conditions showed that a dose of 5š0 mg / kg l of this compound extended the survival time by 30 μl compared to the control dose . Table II above shows that at the test dose compound A appeared to be slightly more active than sodium di-n-liropylacetate.
III Antikonvulsivisk aktivitet Detta försök utfördes på möss i avsikt att fast- ställa huruvida föreningarna enligt uppfinningen, när de gavs intraperitonealt i preventivt syfte, hade förmåga att vid spe- ciella doser skydda några av djuren mot epileptiska anfall or- sakade av en adekvat och i förväg bestämd dos av pentylente- trazol, vilken dos i frånvaro av föreningen skulle vara 'IOO šIá-igt riödaïldê. l _ _ _ _ Itförsölïeizutfördee på grupper bestående av '10 möss.III Anticonvulsant activity This experiment was performed on mice in order to determine whether the compounds of the invention, when given intraperitoneally for prophylactic purposes, were capable of protecting at special doses some of the animals against epileptic seizures caused by an adequate and predetermined dose of pentylenetetrazole, which dose in the absence of the compound would be '100 šIá-igt riödaïldê. l _ _ _ _ Itförsölïeizutfördee on groups consisting of '10 mice.
*Jarje grupp av djur fick intraperitonealt en dos av den före- ning som skulle testas på så sätt att varje grupp fick en stör- re dos än den närmast föregående gruppen. 'lå minuter efter ad- :iinistreringen av försöksföreningen fick varje djur intraperi- tonealt '[25 Ing/kg pentylentetrazol. Den procentuella antalet dödsfall noterades 4 timmar efter injektioneli av den sistnämnda förening och resultatet angavs som procelntuell protektion.* Each group of animals received a dose intraperitoneally of the compound to be tested in such a way that each group received a larger dose than the immediately preceding group. 'minutes after the administration of the test compound, each animal received intraperitoneally' [25 Ing / kg pentylenetetrazole. The percentage of deaths was noted 4 hours after injection of the latter compound and the result was reported as percent protection.
De med föreningarna enligt uppfinningen erhållna re- sultaten ges i följande tabell: _ 'maten III 1:'líj1.~eniu¿; Administrerad dos i mg/kg l lrooentuell protektion Å 'V75 l 85 .B 185 ~ ' 85 Ett jämförande försök *utfördes med natrium di-n-pro- pylacetat vid samma betingelser ochl detta visade att en dos av 9 vøevaßs-2 ~_' 1 _/_-:»;_' :rv -fieïliJ-ix. 1 rreuizr :fijfcl-šr-.xde 'tiil få a* 651129211 l-ï-t Ére-aift .:":razo].-:ï_ m". acer ade anfall. .The results obtained with the compounds according to the invention are given in the following table: - the food III 1: 'líj1. ~ Eniu¿; Dose administered in mg / kg / lrooentual protection Å 'V75 l 85 .B 185 ~' 85 A comparative experiment * was performed with sodium di-n-propyl acetate under the same conditions and this showed that a dose of 9 vøevaßs-2 ~ _ '1 _ / _-: »; _': rv -fi eïliJ-ix. 1 rreuizr: fi jfcl-šr-.xde 'tiil få a * 651129211 l-ï-t Ére-aift.: ": Razo] .-: ï_ m". acer ade anfall. .
Det observerades att föreningarna A och 5 var aktiva -vfat-.fiflzr- en .läizg re tis"- sr-ernfloó 2221 naiïriuxn-fii-n-nropv] sweet-at . .. a. .L . Q ' ' ' ' “lšfï -.r_j,/l-:_; av ^' w-riingç A och 'PID mg/lz;¿ av :Y-'Jrerling B, vilka áoscr k*ía ger ca inr %~igt sïyóc mot pentylantetrazol- = l l , .eïzg/clcïzfç- ':*«ffl1.ce::acl,e * sÃlul-ficírl-f cïjuifelu. till /JfC re,e¿:»el:ti.ve m, çå 2111111 'l tilisçe efter aocrïlirflistreringen.It was observed that compounds A and 5 were active -vfat-.fi fl zr- en .läizg re tis "- sr-ern fl oó 2221 naiïriuxn-fii-n-nropv] sweet-at. .. a. .L. Q '' '' ' Lšfï -.r_j, / l -: _; av ^ 'w-riingç A and' PID mg / lz; ¿av: Y-'Jrerling B, which áoscr k * ía ger ca inr% ~ igt sïyóc mot pentylantetrazol- = ll, .eïzg / clcïzfç- ': * «f fl1. ce :: acl, e * sÃlul-ficírl-f cïjuifelu. till / JfC re, e¿:» el: ti.ve m, çå 2111111' l tilisçe efter aocrylic tr istrations.
DLÉJL-elrci; ger en flis av 250 11=¿:/1'.¿; 'natriuIa-rii-n-prog3-1- flcotat i iettu försök endast ÉO %~i¿t sÉ;dd åt djuren 1 timre ' -sf öJ-linis'trfari':1;'je.n.DLÉJL-elrci; gives a chip of 250 11 = ¿: /1'.¿; 'natriuIa-rii-n-prog3-1- fl quoted in this experiment only ÉO% ~ i¿t sÉ; dd to the animals 1 timre' -sf öJ-linis'trfari ': 1;' je.n.
Ytterli¿are fïreök atiörda mei föreningarna enligt 'visat att :Lilig b , az-:ilazïxli etr erfid íJit-r-.x cirleeflt , »L gcfiíç:Lniryjeïav ;= «. Get ovan “u-=,-;;í a.) en dos av 'lf-Tj -aq/lcj; av fr =dflacle 55 ç-à -av :mössan mot jeentylentetrazol-incluceiralíe anfall. l'. Afut toxicitet Den alçuta toxicnltcaten bestämdes möss. Jíiírvid gavns ií_vo1itra1;ee1*itonealt en eos av den förening; som skulle 'testas till o.:.'u_-n';>«:.r "Desiz-Éeïuie av 5 attans, på så. sätt att varje »__¿ru__p¿;> *gick en *IIcf-.Lfl-ff dos lin den nšír1nast föregåendre gjruvfipen.Ytterli¿are fïreök atiörda mei associations as' shown that: Lilig b, az-: ilazïxli etr erfid íJit-r-.x cirleeflt, »L gcfiíç: Lniryjeïav; =«. Get above “u - =, - ;; í a.) A dose of 'lf-Tj -aq / lcj; av fr = dflacle 55 ç-à -av: cap against jeentylentetrazole-incluceiralíe seizures. l '. Afut toxicity The alçuta toxicnltcate was determined in mice. Jíiírvid gavns ií_vo1itra1; ee1 * itonealt en eos av den förening; which would be 'tested to o.:.'u_-n';> «:.r "Desiz-Éeïuie of 5 attans, in such a way that each» __¿ru__p¿;> * went a * IIcf-.Lfl- ff dos lin den nšír1nast föregåendre gjruv fi pen.
E Ljainie resUJJtaft registrerades med föreningarna. en- ' 'l Irfli "15 bara: .l ß 1-'5111- 'torc-çpemltisïi; bruk :a.~11rzi.x1fi.:_:t.:. af-as naturl'í¿¿tv';l:.; före- u-Lyf-arnz; enlijc fixiningzen. generellt i f orm av en larmacelltfinfsl: ni - 1 ler veteriníír-iedicinsï: lfçozrgj1osi.t:ï.on så-.sonl en enlietsdof: lfinilïlfli; .fr-Éšr det önfisl-Uaóe admiizj.streringssšíttet, vilken komïmsitnlon son: eQ:- irixf “oesft-:lndecíel inrlehzållen? :minst en fikccaning; enligt u; firinin I:or.{bina'tio1: med en faiffaalc-efutislf; bärare eller e:-:ci'¿,:ï_ent därför. 59-511* oral administrering kan lconipositnfloïiezi f öreli :ga i form av exenpelvis ei belagd eller icke belagd tablett, en hård eller n-jul: gelatinktagsel, en suspension. eller en sirap. Alternativt Elan Lcofnpositioneii llaa formen av supposítorier för reíïtal admini- :ltrenring eller av en lösning, eller eusf-ension “för perenteral ad- ;-~.:ï.nistr<-:rir1g;.E Ljainie resUJJtaft was registered with the associations. en- '' l Irfli "15 bara: .l ß 1-'5111- 'torc-çpemltisïi; bruk: a. ~ 11rzi.x1 fi.: _: t.:. af-as naturl'í¿¿tv'; l:.; før- u-Lyf-arnz; enlijc fixiningzen. generellt if orm av en larmacellt fi nfsl: ni - 1 ler veteriníír-iedicinsï: lfçozrgj1osi.t: ï.on så-.sonl en enlietsdof: lfinilïlfli; .fr-Éšr det ön fi sl-Uaóe admiizj.streringssšíttet, which komïmsitnlon son: eQ: - irixf “oesft-: lndecíel inrlehzållen?: at least one fikccaning; according to u; firinin I: or. {bina'tio1: with a faiffaalc-efutislf; 59-511 * For oral administration, lconipositn fl oïiezi may be in the form of, for example, a coated or uncoated tablet, a hard or n-Christmas gelatin gel, a suspension or a syrup. Alternatively, Elan Lcofnpositioneii llaa the form of suppositories for real administration or of a solution, or eusf-ension 'for perenteral ad-; - ~.: Ï.nistr <-: rir1g ;.
I form av -eiihetsdoser kan kompositionen innehålla ”":\'¿-C-5G(.I- mg* aktiv beståndsdel per enhetssdos för oral administre- :t-ízng; /J-OO-'ICGU mg aktiv "oestiflndsdel per enhetsios för relïtal aci- lzinistrerii eller 'lOO-ll-Ci; 1115,- aktiv “oeetaåndsclel för yparenteïcal aó_mini-=.treri~fl¿;.In unit dosage form, the composition may contain "": \ '¿-C-5G (.I- mg * active ingredient per unit dose for oral administration; / J-OO-'ICGU mg active ingredient per unit dose. for relïtal aci- lzinistrerii or 'lOO-ll-Ci; 1115, - active “oeetaåndsclel for yparenteïcal aó_mini - =. treri ~ fl¿ ;.
De' terayeutislïaæ lcompositfllonerna enlig QUALITY 79078!1-š~2 “O tillredes genom att minst en av föreningarna med formeln I kombineras med minst en lämplig bärare eller excipient därföro nxennel på lämpliga bärare eller exnipienter är talk, magnesium- stearat, laktos, saokaros, kolloidal kiselsyra, karboximetglcellu- losa, stärkelse, kaolin, levilit, mannitol, kakaosmör.The 'QUALITY 79078! 1-š ~ 2' O compound of composition according to QUALITY 79078 is prepared by combining at least one of the compounds of formula I with at least one suitable carrier or excipient, therefore nxennel on suitable carriers or excipients are talc, magnesium stearate, lactose, lactose, lactose , colloidal silicic acid, carboxymethylgcellulose, starch, kaolin, levilite, mannitol, cocoa butter.
Följande exemyel åskådliggör framställningen av före- ningarna med formel I. flxempel 1 Framställning av natrium-5-n-propyl-oktanoat GJ â:s:es9rrë:9ëEes9l I en kolv värmdes 45O,4Ûg (0,8 mp,) 5-n-propy1-4,5- -oktandiol (kokpunkt 442-44400 vid E mm Hg) under àterflöde till- sammans med 400 ml ättiksyraanhydrid 5 timmar. Den sålunda bilda- de ättiksyran och ättiksyraanhydriden i överskott destillerades av och den därvid erhållna återstoden värmdes under återflöde ytterligare 50 minuter. Acetylderivatet som då bildades hydro- -rades sedan vid rumstemperatur och i isättika, vilken tillförts galladium/bariumsulfat. Därefter filtrerades reaktionsblandningen.The following example illustrates the preparation of the compounds of formula I. Example 1 Preparation of sodium 5-n-propyl octanoate GJ: s: es9rrë: 9ëEes9l In a flask was heated 45O, 4Ûg (0.8 mp,) 5-n -propyl-4,5- -octanediol (boiling point 442-44400 at E mm Hg) under reflux together with 400 ml of acetic anhydride for 5 hours. The excess acetic acid and acetic anhydride thus formed were distilled off and the residue thus obtained was heated under reflux for a further 50 minutes. The acetyl derivative then formed was then hydrogenated at room temperature and in glacial acetic acid, to which galladium / barium sulfate was added. Then the reaction mixture was filtered.
Det i filtratet föreíintliga 5-n-propyl-4-oktylacetatet (kok- ounkt 108-44000 vid 5 mm Hg) íörtvålades sedan genom tillsats av en metanolisk lösning av kaliumhydroxid. I lå detta sätt erhölls 5-n-propwl-oktanol som kokade vid 405% vid 0,1 mm Hf., i b) â:s:2E2rzl:9E§ea§zre I en kolv sattes 86 g (0,5 mol) av den ovan framställ- da 5-n-propyl-oktanolen dronpvis till enii förväg kyld lösning av 194 g kromsyraanhydrid i 1,7 l isättika innehållande 195 ml vatten, varvid man var noga med att hålla blandningen vid en temperatur av OOC under ca 2 timmar och vid rumstemperatur under 24 timmar. Efter denna tidsperiod tillsattes 8,5 l vatten och blandningen extraherades med kloroiorm, Sålunda erhölls 5-n-propy'-oktansyra som kokade vid 12600 vid 5 mm Hg.The 5-n-propyl-4-octyl acetate present in the filtrate (b.p. 108-44000 at 5 mm Hg) was then saponified by the addition of a methanolic solution of potassium hydroxide. In this way, 5-n-propyl octanol was obtained which boiled at 405% at 0.1 mm Hf., Ib) â: s: 2E2rzl: 9E§ea§zre In a flask was added 86 g (0.5 mol) of the above-prepared 5-n-propyl-octanol dropwise to a pre-cooled solution of 194 g of chromic anhydride in 1.7 l of glacial acetic acid containing 195 ml of water, being careful to keep the mixture at a temperature of 0 ° C for about 2 hours and at room temperature for 24 hours. After this time, 8.5 L of water was added and the mixture was extracted with chloroorm. Thus, 5-n-propy'-octanoic acid was boiled at 12,600 at 5 mm Hg.
Genom att följa den ovan beskrivna proceduren men insatta de lämpliga utgångsprodukterna framställdes nedanstående Jörening: Eöreninr Koknunkt, OC 4-n-propyl-heptansyra 106-40? (1 mm Hg) c) I Natrium-5-n-progyl-oktanoat I en kolv löstes 18,6 g (0,1 mol) 5-n-propy1-oktan- syra, i en tillräcklig volym vatten, Därefter tillsattes en lös- ning av 4 3 (0,1 mol) natriumhydroxid i vatten och blandningen in- dunstades till torrhetfl Den sålunda erhållna återstoden sköljdeu med etyleter och förvarades i en exsickator vid vakuuna M 7907843-2 sätt el-T-:íills natrium-E-n-propyl-olfbæ-noat.By following the procedure described above but using the appropriate starting products, the following Jörening was prepared: Eöreninr Koknunkt, OC 4-n-propyl-heptanoic acid 106-40? (1 mm Hg) c) In Sodium 5-n-progyl-octanoate In a flask, 18.6 g (0.1 mol) of 5-n-propyl-octanoic acid were dissolved in a sufficient volume of water. solution of 4 3 (0.1 mol) of sodium hydroxide in water and the mixture was evaporated to dryness. The residue thus obtained was rinsed with ethyl ether and stored in a desiccator in vacuo in the manner of sodium hydroxide solution. -propyl-olfba-note.
Cêezioirl aifi; följa dei ovan beskrivna proceduren fram- stlll neci-flaatåiëllcíe förening: iYlreInIne; 1'1";fi7ri11:.n-4~:1-j_j ro'_*_:ff].-11ep17 ano ut . ygï-I var i en Fifi-H lösning? av a) natriun-å-n-propyl-oktarloat z 7,95 b) natriuïrn-ÅL-zx-prolayl-llqfi;anoal: : 7, 5 .fïnsonrj-:tiorzsbanclell fför denna Ofl-h lösning; i infrarött i områ- -iu-t 'l 400 - 'I *LOO cm-/l 'var 1751* _ :Jiafbi-iilm-5-n-propyl-oki:annat: '1 590, 'l 570, 'I 470, '15 450, 'l 450. n) natriuïn-Afii-j-J?opyl-heïatanoat:'l 530, ”I 550, 'l -l?_0, 'I 450, 'I 445.Cêezioirl ai fi; follow the procedure described above fram- stlll neci- fl aatåiëllcíe compound: iYlreInIne; 1'1 "; fi7ri11: .n-4 ~: 1-j_j ro '_ * _: ff] .- 11ep17 ano ut. Ygï-I var i en Fifi-H lösning? Av a) natriun-å-n- propyl octarloate z 7.95 b) sodium-αL-zx-prolayl-llq an; anoal:: 7, 5 .finzonrj-: thiorzsbanclell for this Ofl-h solution; in infrared in the range- -iu-t 'l 400 - 'I * LOO cm- / l' var 1751 * _: Jiafbi-iilm-5-n-propyl-oki: annat: '1 590,' l 570, 'I 470, '15 450,' l 450. n) sodium a-fi i -jJ? opyl-heiatanoate: 'l 530, ”I 550,' l -l? _0, 'I 450,' I 445.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB28416/74A GB1485269A (en) | 1974-06-26 | 1974-06-26 | Pharmaceutical compositions containing acetic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7907843L SE7907843L (en) | 1979-09-21 |
| SE435275B true SE435275B (en) | 1984-09-17 |
Family
ID=10275286
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7507297A SE427926B (en) | 1974-06-26 | 1975-06-25 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ETHIC ACID DERIVATIVES |
| SE7907843A SE435275B (en) | 1974-06-26 | 1979-09-21 | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING NEW ETHIC ACID DERIVATIVES |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7507297A SE427926B (en) | 1974-06-26 | 1975-06-25 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ETHIC ACID DERIVATIVES |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6041058B2 (en) |
| AR (2) | AR205748A1 (en) |
| AT (1) | AT341490B (en) |
| CA (1) | CA1041015A (en) |
| CH (2) | CH609668A5 (en) |
| DE (1) | DE2528025A1 (en) |
| DK (1) | DK288775A (en) |
| ES (1) | ES438905A1 (en) |
| FI (1) | FI66834C (en) |
| FR (1) | FR2276036A1 (en) |
| GB (1) | GB1485269A (en) |
| HU (1) | HU174772B (en) |
| IE (1) | IE42947B1 (en) |
| IT (1) | IT1049449B (en) |
| NL (1) | NL7507253A (en) |
| NO (1) | NO146905C (en) |
| NZ (1) | NZ177837A (en) |
| OA (1) | OA05039A (en) |
| SE (2) | SE427926B (en) |
| YU (2) | YU40439B (en) |
| ZA (1) | ZA753800B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2558154B1 (en) * | 1984-01-16 | 1986-08-29 | Pf Medicament | C10 TO C20 BRANCHED FATTY ACIDS USEFUL AS MEDICAMENTS, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
| GB2323703B (en) * | 1997-03-13 | 2002-02-13 | United Microelectronics Corp | Method to inhibit the formation of ion implantation induced edge defects |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2484486A (en) * | 1946-05-15 | 1949-10-11 | Eastman Kodak Co | Preparation of carboxylic acids by the reduction of beta lactones |
| US2484500A (en) * | 1947-10-28 | 1949-10-11 | Eastman Kodak Co | Preparation of propionic acids by reduction of beta propiono lactones |
| FR2442M (en) * | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | Dipropylacetic acid and its derivatives as new central nervous system depressants. |
-
1974
- 1974-06-26 GB GB28416/74A patent/GB1485269A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259339A patent/AR205748A1/en active
- 1975-06-12 IE IE1323/75A patent/IE42947B1/en unknown
- 1975-06-13 ZA ZA00753800A patent/ZA753800B/en unknown
- 1975-06-13 FR FR7518489A patent/FR2276036A1/en active Granted
- 1975-06-16 NZ NZ177837A patent/NZ177837A/en unknown
- 1975-06-18 NL NL7507253A patent/NL7507253A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-06-18 HU HU75LA870A patent/HU174772B/en unknown
- 1975-06-23 CA CA229,907A patent/CA1041015A/en not_active Expired
- 1975-06-24 DE DE19752528025 patent/DE2528025A1/en not_active Withdrawn
- 1975-06-25 NO NO752270A patent/NO146905C/en unknown
- 1975-06-25 SE SE7507297A patent/SE427926B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-06-25 DK DK288775A patent/DK288775A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-06-25 IT IT24734/75A patent/IT1049449B/en active
- 1975-06-25 AT AT487575A patent/AT341490B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-06-25 YU YU1629/75A patent/YU40439B/en unknown
- 1975-06-26 JP JP50079960A patent/JPS6041058B2/en not_active Expired
- 1975-06-26 OA OA55538A patent/OA05039A/en unknown
- 1975-06-26 CH CH325278A patent/CH609668A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-06-26 FI FI751888A patent/FI66834C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-06-26 ES ES438905A patent/ES438905A1/en not_active Expired
- 1975-06-26 CH CH832675A patent/CH609667A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-11-24 AR AR261324A patent/AR212236A1/en active
-
1979
- 1979-09-21 SE SE7907843A patent/SE435275B/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-11 YU YU598/83A patent/YU41539B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1845978B1 (en) | Substituted pyrazolo-pyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use | |
| EP0760664A1 (en) | Use of pteridine derivatives as no-synthase inhibitors | |
| US8093260B2 (en) | Aporphine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| SU993817A3 (en) | Process for preparing indolysine derivatives | |
| WO1990008130A1 (en) | Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament | |
| EP0713704A1 (en) | 2-Amino-1,3-thiazines as nitric oxide synthase inhibitors | |
| EP0655242A1 (en) | Use of coumarin derivatives in the treatment of NO induced disorders | |
| JPH051780B2 (en) | ||
| US4025649A (en) | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same | |
| CN115974854B (en) | Phenol alkenyl phthalide pyrazolone compound, and preparation method and application thereof | |
| EP0485583B1 (en) | Use of tetrahydroisoquinoline derivatives for preparing antitumoral drugs | |
| SE435275B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING NEW ETHIC ACID DERIVATIVES | |
| FR2465742A1 (en) | NOVEL ANTIBIOTIC USEFUL AS AN AGENT FOR INHIBITING THE ENZYMATIC ACTIVITY OF GLUCOSIDASE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USES THEREOF | |
| JPH0359913B2 (en) | ||
| US5556862A (en) | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives | |
| FR2514768A1 (en) | PHOSPHORAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| US3751408A (en) | Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions | |
| JPH04368359A (en) | Analgesic and vasodilator containing capsaicin derivative or its acid ester as effective component | |
| PL142315B1 (en) | Process for preparing novel 1,1-dioxides of 6-aminoalkylpenicillanic acids and their derivatives | |
| DE69323998T2 (en) | PHARMACEUTICAL ACTIVE FLAVILIUM COMPOUNDS | |
| WO2022206654A1 (en) | Quinone compound and pharmaceutical use thereof | |
| EP0485232A1 (en) | Neovascularisation inhibitors | |
| BE818335R (en) | Antibacterial compsns - contg. 3-fluoro-d-alanine and an n-substd. cycloserine | |
| DE2643303A1 (en) | HYPOGLYKAEMICALLY ACTIVE DRUG | |
| WO1991009833A1 (en) | Use of 9,10-dihydrophenanthrene derivatives to prepare an antitumoral drug, and novel derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7907843-2 Effective date: 19890725 Format of ref document f/p: F |