SE430412B - Nya 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner med ulkusterapeutiska egenskaper - Google Patents
Nya 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner med ulkusterapeutiska egenskaperInfo
- Publication number
- SE430412B SE430412B SE7806674A SE7806674A SE430412B SE 430412 B SE430412 B SE 430412B SE 7806674 A SE7806674 A SE 7806674A SE 7806674 A SE7806674 A SE 7806674A SE 430412 B SE430412 B SE 430412B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- methyl
- diaminopropane
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title abstract 2
- -1 1,3-cyclopentadien-1-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 185
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 14
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006271 phenyl ethenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYTJGIQZYJQZNI-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1C(CCl)CNC1C1=CC=CC=C1 MYTJGIQZYJQZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- CVMGSLIGVVJSSH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CCl)C=C1OC CVMGSLIGVVJSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDQPFHXXXQBAIU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-hydroxypropyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound ClCC(O)CNC(=O)C1CCCCC1 BDQPFHXXXQBAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- XWJZCAOMAPZUFS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-hydroxypropyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(O)CCl XWJZCAOMAPZUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)Cl)C3 HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDGVFMSEVZEOSS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1C(CCl)NCC1C1=CC=CC=C1 HDGVFMSEVZEOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCCC1 VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZLLNQVCBFGDFB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-(oxiran-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NCC1OC1 TZLLNQVCBFGDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Cl ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NBLMXNVUSOBLSU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-2-fluorobenzamide Chemical compound ClCC(O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1F NBLMXNVUSOBLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNQJVGWDXCDBC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-hydroxypropyl)furan-2-carboxamide Chemical compound ClCC(O)CNC(=O)C1=CC=CO1 BCNQJVGWDXCDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMWLEFFXYZZTMP-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)NCC1CO1 PMWLEFFXYZZTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXROGXKLEFGNEW-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)NCC1CO1 PXROGXKLEFGNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRTWTVFDPBKQNU-MQQKCMAXSA-N (2e,4e)-hexa-2,4-dienoyl chloride Chemical compound C\C=C\C=C\C(Cl)=O GRTWTVFDPBKQNU-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- HGDZRSNJGRIAKS-GQCTYLIASA-N (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1OC HGDZRSNJGRIAKS-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWQCOILZTVNNAC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-anilinopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CNC1=CC=CC=C1 ZWQCOILZTVNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZQJTGQFHIRFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxylic acid Chemical class O1CCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 JWZQJTGQFHIRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWCAHFRVXVKKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-1-(furan-2-yl)-3-hydroxybutan-1-one Chemical class O1C(=CC=C1)C(=O)C(C(CN)O)N HJWCAHFRVXVKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQSJHDBZBDUAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(oxiran-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(=O)NCC1OC1 RBQSJHDBZBDUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical group OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SMUKODJVMQOSAB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(Cl)=O SMUKODJVMQOSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSOULPYDNPYTL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(oxiran-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1OC1 MHSOULPYDNPYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFGNTLIOUHOKN-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(methyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 OSFGNTLIOUHOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVPVDWQZAAZCM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Br)C=C1 AYVPVDWQZAAZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1 XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001546 Byrsonima crassifolia Species 0.000 description 1
- BACGSBLHELOJIM-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)[ClH]C(=O)Cl Chemical compound C1(CCCCC1)[ClH]C(=O)Cl BACGSBLHELOJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000208152 Geranium Species 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDOYNSNULCCQO-UHFFFAOYSA-N NC(C(CCl)O)C(C(C=C1)=CC2=C1OCCO2)=O Chemical class NC(C(CCl)O)C(C(C=C1)=CC2=C1OCCO2)=O YIDOYNSNULCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000489523 Veratrum Species 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCCC1 CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CXWMHIRIXVNVQN-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC=CC1 CXWMHIRIXVNVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHJGNRZEBCYEPK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound ClCC(O)CNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MHJGNRZEBCYEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSCZLRRDGXZSI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)methanimine Chemical compound ClC1=CC=C(N=C)C=C1 MOSCZLRRDGXZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940057613 veratrum Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
7806674-3 fulla farmakologiska och terapeutiska egenskaper. De har en ulkus- terapeutisk effekt utan inverkan på magsekretionen och det centrala nervsystemet. 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropanerna enligt uppfinningen har en starkare verkan, bättre fysiologisk fördragbarhet och större tera- peutisk bredd än hittills använda substanser. 1-acyl-Z-hydroxi-1,3-diaminopropanerna enligt uppfinningen har den allmänna formeln I /j-“š /RB R -co-NH-cH -cH-cH -N--, ”H 1 2 , 2 , \ .\ oH Rz -- ~ -- 114 vari R1 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-20 kolatomer, en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-7 kolatomer, en 1,3-pentadien- -1-ylgrupp, en cykloalkyl- eller cykloalkylmetylengrupp med vardera 3-7 kolatomer i ringen, som eventuellt kan vara substituerade med en metylgrupp, eller betecknar R1 en cykloalken- eller cykloalkenmety- lengrupp med vardera 5-7 kolatomer i ringen, som eventuellt är sub- stituerade med en metylgrupp, eller betecknar R1 en adamantyl- eller adamantylmetylengrupp, en fenylmetylen-, en fenyletenylen-, 3,4-di- metoxifenylmetylen-, 3,4-dimetoxifenyletenylengrupp, en dimetoxife- nyl-, 3,4-metylendioxifenyl-, 3,4-etylendioxifenyl-, 2-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl- eller 2-trifluormetylfenylgrupp, en 2-, 3- eller 4-py- ridylgrupp eller en 2-furylgrupp, R2 betecknar en väteatom, en rak eller grenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en metoxietylgrupp, Rs C -C -alkyl- eller C1-C3-alkoxigrupper, med undantag av de förenin- 1 3 gar, vari R1 betecknar 3,4-dimetoxifenyl, 2-trifluormetylfenyl el- och R4 kan vara lika eller olika och betecknar väte, halogen, ler 2-furyl, R2 betecknar metyl, R3 betecknar en väteatom och R4 betecknar 4-klor resp. R1 betecknar 3,4-dimetoxifenyl, R2 betecknar metyl, R3 och R4 betecknar tillsammans 3,4-dimetoxi resp. R1 beteck- nar 2-fluorfenyl, R2 betecknar metyl eller etyl, R3 betecknar en vä- teatom och R4 betecknar 4-klor resp. R1 betecknar 2-fluorfenyl, R2 betecknar metyl, R3 och R4 betecknar vardera en väteatom samt syra- additionssalter därav.
Som raka eller grenade alkylgrupper ifrågakommer för R1 t.ex. metyl, 7806674-3 etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, 2-metylpropyl, t.-butyl, pentyl, 2~pentyl-2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 3-pentyl, 1,1-dimety1- propyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1,1~dimetylbutyl, hep- tyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, oktyl, 3,4,4~trimety1pentyl, 1-me- tyl-1-etylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetra- decyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl el- ler eicosyl. Alkylgrupperna med 4-8 kolatomer föredrages.
Lämpliga alkenylgrupper är t.ex. vinyl, 1-propen-1-yl, allyl, 3~bu- ten-1-yl, 2,2-dimetylvinyl, 1,2-dimetylvinyl, 1-penten-1-yl, 1-hexen- -1-yl, 4-hexen-1-yl, 1-hepten-1-yl, 5-hepten~1-yl. Den föredragna alkylgruppen med 5 kolatomer kan även som 1,3-pentadien-1-ylrest in- nehålla 2 dubbelbindningar.
Som cykloalkylgrupper, som eventuellt kan vara bundna via en metylen- grupp till karboxamidgruppen, är t.ex. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl lämpliga. Dessa cykloalkyl- resp. cykloalkylmetylengrupper kan vara substituerade med en metyl- grupp. Som exempel ifrâgakommer 1-metylcyklopentyl, 1-metylcyklohexyl, 1-metylcykloheptyl. För enkelt omättade cykloalkenyl- resp. cykloal- kenylmetylengrupper ifrågakommer t.ex. 1-cyklopenten-1-yl, (1-cyklo- penten-1-yl)-metylen, (2-cyklopenten-2-yl)~metylen, 1-cyklohexen-1- ~yl, 3-cyklohexen-1-yl, (1-cyklohexen-1-yl)-metylen, (3-cyklohexen- -1~yl)-metylen, 4-cyklohepten-1-yl.
R2 betecknar företrädesvis väte eller metyl men kan även beteckna etyl, propyl, isopropyl eller metoxietyl.
R3 och R4 kan vara lika eller olika, varvid de kan beteckna väte, halogen, företrädesvis fluor eller klor, men även brom eller jod, alkyl, isynnerhet metyl men även etyl, propyl eller isopropyl eller alkoxi, företrädesvis metoxi men även etoxi, propoxi eller isoprop- oxi. Företrädesvis sker monosubstitutionen i 4-ställning med fluor eller klor.
De nya föreningarna erhålles genom att en 2-hydroxi-1,3-diaminopro~ pan med den allmänna formeln II / . RB 2-CH2 DH-CH2 É /r_:š2: \__J- R OH R2 4 NH 7806674-5' vari R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelse, omsättes med ett karbonsyraderivat med den allmänna formeln III R -C-X 1 ll o vari R1 har ovan angiven betydelse, och X betecknar halogen, en låg- molekylär alkoxigrupp eller 0-CO-Y, vari Y betecknar R1 eller en lågmolekylär alkoxigrupp, i ett inert lösningsmedel vid temperaturer mellan -10oC och defianvända lösningsmedlets kokpunkt vid normaltryck eller vid förhöjt tryck.
Företrädesvis utföres omsättningen i närvaro av ett syrabindande rea- gens, såsom t.ex. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, trietylamin eller pyridin. Satsade i överskott kan de tertiära aminerna dessutom tjäna såsom inerta lösningsmedel. Sâ- som inerta lösningsmedel är t.ex. metylenklorid, kloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, bensen, toluen eller klorbensen lämpliga.
Vid användning av en förening III, vari X betecknar en lågmolekylär alkoxigrupp, genomföres omsättningen lämpligen i ett slutet kärl, varvid även i överskott satsad ester kan tjäna såsom lösningsmedel.
Omsättningen kan påverkas gynnsamt genom tillsats av ett metallal- koholat såsom katalysator,såsom t.ex. aluminiumisopropylat.
De med detta förfarande utvunna föreningarna med formeln I, vari R2 betecknar väte, kan genom efterföljande alkylering på i och för sig känt sätt överföras till de motsvarande N-alkylföreningarna. Detta sker t.ex. med de från litteraturen kända förfarandena för reduktiv karbonyl-aminering, såsom Leuckart-Wallach- resp. Eschweiler-Clarke- -reaktionen (se H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), sid. 126 och 131) eller genom alkylering med dialkylsulfater (se Houben-Weyl, XI/1 (1957), sid. 207 och följande).
Utgängsföreningarna med den allmänna formeln II kan framställas på det sätt, som beskrives av M. Chadwick et al, i J. Med. Chem. 9, sid. 874 (1966).
De erhållna föreningarna med den allmänna formeln I kan om så öns- kas genom omsättning med oorganiska eller organiska syror med i och för sig kända metoder överföras till sina fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. Såsom syror har t.ex. malonsyra, bärnstenssyra, 7806674-3 fumarsyra, maleinsyra, cyklohexylaminosulfonsyra, p-toluensulfon- syra, svavelsyra, klor- och bromvätesyra eller ortofosforsyra vi- sat sig vara lämpliga. 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropanerna med den allmänna formeln I / “-§\_ , R -CH-CH -N-/' f“= 3 I 2 I h\___f'\n4 2 _a.
R1-CO-NH~CH2 OH R vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, kan även fram- ställas genom att föreningar med den allmänna formeln IV R1-CO~NH-CH2~Z vari R1 har ovan angiven betydelse, och Z -CH(OH)-CH2-halogen före- trädesvis betecknar etylenklorhydringruppen eller -Q?-QHZ, omsättes med en anilin med den allmänna formeln V fi/Rß HN--\ \ 152 xrf.. vari R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, i närvaro av ett lösningsmedel vid rumstemperatur mellan 15°C och det använda lösnings- meaiets kokpunkt, aock högst 15o°c.
Omsättningen sker i allmänhet i ett lösningsmedel såsom t.ex. metanol, etanol, propanol, isopropanol, eter, dioxan, tetrahydrofuran, ben- sen, toluen, xylen, sulfolan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid resp. isättika.
Vid användning av en förening med formeln IV, vari Z betecknar -CH(OH)-CH2-halogen, kan den i överskott satsade anilinen med for- meln V ersätta lösningsmedlet, och omsättningen t.ex. genomföras vid 80-15000. Företrädesvis arbetar man vid temperaturer mellan 15 och 60OC i närvaro av en syraacceptor, såsom t.ex. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid.
Omsättningen av föreningen IV, vari Z betecknar en etylenepoxigrupp, med anilinen med den allmänna formeln V, kan t.ex. genomföras Vflfllös- 7806674-3 ningsmedlets kokpunkt. Reaktionen kan emellertid även ske i närva- ro av en katalysator. Så kan omsättningen t.ex. ske i isättika.
Utgångsföreningar med formeln IV, vari Z betecknar -CH(OH)-CH2-ha- logen, kan t.ex. utvinnas genom omsättning av 2-fenyl-5-klormetyl- oxazolidin med de alifatiska eller cykloalifatiska syrakloriderna, vari R1 har ovan angiven betydelse, på i och för sig känt sätt (H.E. Carter et al, J.Amer.Chem.Soc. 15 s. 2503 (1955), M. Bergman et al, Chem.Ber. 53 s. 1645 (1921)).
Utgångsföreningar med formeln IV, vari Z betecknar epoxietyl, kan t.ex. framställas enligt "Houben-Weyl", Methoden der Org. Chemie, 6/3, sid. 374 och följande (1965), genom att 1,2-halogenhydrinerna med formeln IV omsättes i närvaro av en stark bas, t.ex. pulverfor- mig natrium- eller kaliumhydroxid och ett inert lösningsmedel, såsom eter, dioxan, tetrahydrofuran, bensen eller toluen vid rumstempera- tur eller förhöjd temperatur. Även utan föregående isolering kan epoxiderna IV enligt ovanstående förfarande överföras till de önska- de 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropanerna I.
De med detta förfarande utvunna föreningarna med formeln I, vari R2 betecknar väte, kan genom efterföljande alkylering på i och för sig känt sätt överföras till motsvarande N-alkylföreningar.
Genom omsättning med oorganiska eller organiska syror kan på i och för sig känt sätt de erhållna fria baserna med den allmänna formeln I överföras till de önskade syraadditionssalterna. Från de erhållna syraadditionssalterna kan de fria baserna isoleras.
De nya föreningarna och salterna därav har värdefulla terapeutiska egenskaper, och de har isynnerhet en utpräglad ulkushämmande ver- kan. Det är känt att etiologin för ulkuslidandet är av mycket komp- lex natur. Eftersom med hittills använda farmaka endast en del av det mångfaldiga skeendet kan pâverkas, erhålles också endast be- gränsat resultat (se Blum, Schweiz. Med. Wochenschrift, 106 (1976) sid. 1457).
Enligt Demling (L. Demling, Klin. Gastroenterologie I (1973), sid. 202) störs vid mag- och tarmulceration jämvikten mellan de på slem- hinnan verkande aggressiva och defensiva faktorerna. En terapi mås- te därför vara inriktad på att återupprätta denna jämvikt. 7806674-z Hittills utförda terapeutiska försök har syftat till en reduktion av de aggressiva faktorerna (saltsyra, pepsin).
Antikolinergika, såsom t.ex. atropin, har inte gjort sig gällande inom ulkusterapin framförallt på grund av de redan vid låg dosering uppträdande biverkningarna. Antazida har ingen läkningsbefrämjande verkan. Deras terapeutiska värde inskränker sig till den smärtlind- rande komponenten, som efter nyare undersökningar för Ulcus duodeni bestridits (se Blum a.a.O.). Föreningar, avledda från glycyrrhetin- syra skall ha en ulkusterapeutisk effekt. Tungt vägande biverkningar såsom aldesteronliknande effekter med kaliumförlust, natrium- och vatten-retention, begränsar emellertid möjligheten till en omfattan- de användning. Psykofarmaka har ej hävdat sig inom ulkusterapin på grund av bristande verkan. Deras inverkan pâ det centrala nervsyste- met, såsom lugnande verkan och inverkan på motiliteten, är dessutom inte önskvärd inom poliklinikterapin.
Föreliggande föreningar har däremot en utpräglad direkt ulkushämman- de verkan vid god terapeutisk bredd utan att de påverkar magsekre- tionen. Härvid àterupprättas den genom sjukdomen störda fysiologis- ka jämvikten på slemhinnan.
Beskrivning av de farmakologiska undersökningsmetoderna 1. Akut toxicitet Den akuta 7-dagars toxiciteten bestämmes efter administrering en gång per os till vita, fastande NMRI-möss. Beräkningen av LD50-vär- det sker över EDV genom en probitanalys (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fisflmu-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, sid. 153 och följande). 2. Undersökning av indometacinulkus på råtta (Modifierad försöksanordning enligt U. Jahn och P.W. Adrian, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 19, (1969), sid. 36) Den substans, som skall undersökas, administreras per os till minst sex råttor av hankön med en kroppsvikt av 170-220 g i en volym av 0,5 ml suspensionsmedium/100 g kroppsvikt. Djuren i kontrollgruppen får motsvarande volym av suspensionsmediet. 1 timme efter administre- ringen får råttorna 20 mg/kg Indomethacin oralt i 0,5 ml suspensions- medium/100 g djurvikt för framkallning av ulcera. Djuren dödas 24 timmar efter administreringen av Indomethacin. 7806674-3 Utvärderingen sker modifierat enligt O. Münchow (Arzneim. Forsch., (Drug Res.) 4, (1954), sid. 341-344). Medelvärde och standardavvik- ning för ulkustalen beräknas, och därefter bestämmes den hämmande verkningen från test- och standardsubstansen i procent gentemot kont- rollerna. 3. Inverkan på magsekretion på sövd råtta (pH-mätning) För undersökning av substansinverkan på magsekretion användes den modifierade försöksanordningen enligt M.N. Ghosh och H.O. Schíld (Brit. K. Pharmacol. 13, (1958), sid. 54). Undersökningen genomför- des på sövda (uretannarkos) råttor av hankön med en vikt av 200-230 g. Härför administreras genom perfusion i râttmagarna via en kardia- och pylorus-kateter med 1 ml/min. en 1 n/4000 natriumhydroxidlösning. pH-värdet hos perfusatet, som lämnar magen via pylorus-katetern, mätes med ett kombinerat elektrodmätsystem och registreras kontinu- erligt. För bestämning av kontrollvärde sker efter en tid av 20 min. en intraperitoneal administrering av 10 mg/kg acetylkolin. Kontroll- värdet sättes till 100. Efter återupprättande av utgångsbasen admi- nistreras testsubstansen intraduodenalt. För utvärdering bestämmas ytintegralen numeriskt med hjälp av Simpsonschens regel. Sekretions- hämningen framgår av skillnaden mellan ytan före och efter administre- ringen av substansen.
Som exempel undersöktes följande nya föreningar med de beskrivna metoderna: 1. N1-acetyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 2. N1-hexanoyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 3. N1-hexadekanoyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan 4. N1-cyklopropylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diamino- propan 5. N1-cyklohexylkarbonyl-NZ-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 6. N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 7. N1-cyklohexylkarbonyl-N2-propyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan 8. N1-fenacetyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 9. N1-cinnamoyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 10. N1-(3,4-dimetoxicinnamoyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyb-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 7806674-3 11. N1-pikolinoyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan 12- N1-furoyl-N2-metyl-N2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan 13. N1-furoyl-N2-metoxietyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan 14. N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2~klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diami- nopropan 15. N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan -16. N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 17. N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-propyl-N2-(44klorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 18. N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 19- N1-furoyl-N2-metyl-N2-(4-isopropylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan.
Som standardsubstanser användes: A) atropinsulfat B) Sucus liquiritiae Nedanstående tabell I sammanställer de funna värdena. Det framgår entydigt att substanserna enligt uppfinningen har en bra ulkusver- kan vid avsaknad av magsekretionshämning.
Föreningarna med den allmänna formeln I och salterna därav kan på känt sätt inarbetas i vanliga farmaceutiska beredningsformer,t.ex. i lösningar, suppositorier, tabletter, kapslar eller dragëer. En en- skild dos utgör för vuxna vid oral administrering 50-150 mg och dagsdosen 150-450 mg. 7806674-5 10 Tabell I Indomethacinulkus Hämning av magsekretionen LD50 p'°' Dos p.o. % häm- Dos p.o. % häm- Nr. (mg/kg) (mg/kg) ning (mg/kg) ning 1 2260 150 33 30_0 o 2 4320 150 44 300 0 3 >6s10 150 40 300 o 4 >1470 147 36 300 0 5 3200 150 47 300 o de >1470 150 40 300 0 7 >1470 150 34 300 0 a 3360 75 26 300 0 9 >6s10 ss 32 300 0 10 >6s10 75 32 300 0 11 3300 68 71 300 0 12 >1470 75 _ 29 300 0 13 >1470 75 35 300 0 14 >6700 75 33 300 0 15 >es10 75 32 300 0 16 >6s10 75 38 ' 300 0 17 >es10 75 34 300 0 10 >1470 75 33 300 0 19 >1470 75 31 300 0 A 7217 12 26 0,5 i.p.*) 100 0 B >10000 150 13 300 *) Atropin'visar vid låg dosering redan en stark hämning av magsek- retionen men har härvid ingen tillräcklig effekt på magsâret.
En högre dos användes ej på grund av de kända biverkningarna. 7806674-3 11 Nedanstående exempel belyser uppfinningen.
Exempel 1 27,0 g N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) löses i 300 ml kloroform. Till denna lösning sättes 16,5 g trietylamin.
Därefter tillsättes 15,4 g acetanhydrid i 50 ml kloroform droppvis vid rumstemperatur. Efter det att blandningen fått stå 15 timmar vid rumstemperatur försättes reaktionslösningen med vatten och blan- das väl. Den organiska fasen separeras, tvättas med vatten och tor- kas över natriumsulfat. Efter filtrering och indunstning av lösnings- medlet i vakuum utvinnes en oljig återstod, som kristalliserar ur etylacetat/eter. Man erhåller 19,1 g N1-acetyl-N2-metyl-N2-fenyl-2~ -hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 73-74°C. IR-spektrum (KBr): 1637 cm'1 (~coNH-).
Exempel 2 Om föreningen (IIa) enligt exempel 1 försättes med motsvarande mängd propionsyraanhydrid så erhålles N1-propionyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 75-77°C.
Exempel 3 Om föreningen (IIa) enligt exempel 1 försättes med motsvarande mängd smörsyraanhydrid så erhålles N1-butyryl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 55-56°C.
Exempel 4 Om istället för (IIa) N1-metyl-N1-(4~fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan (IIb) omsättes med motsvarande mängd smörsyraanhydrid enligt exempel 1, så erhålles N1-butyryl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 59-60°C.
Exempel 5 Om föreningen (IIb) omsättes med motsvarande mängd isosmörsyraan- hydrid enligt exempel 1, så erhålles N1-isobutyryl-N2-metyl-N2-(4- ~fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 110- 112°c.
Exempel 6 Om föreningen (IIb) enligt exempel 1 omsättes med motsvarande mängd valeriansyraanhydrid så erhålles N1-valeryl-N2-metyl-N2-(4-fluorfe- nyl)~2-hydroxi-1,34diaminopropan i form av en olja. 7806674-3 12 Exempel 7 Om föreningen (IIa) enligt exempel 1 omsättes med motsvarande mängd hexansyraanhydrid så erhålles N1-hexanoyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan i form av en olja.
Exempel 8 50,0 g N1-metyl-N1-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIc) löst i 500 ml kloroform försättes med 25,7 g trietylamin. Därefter tillsättes vid rumstemperatur och under omröring droppvis 24,8 g n- -butyrylklorid. Efter 16 timmar försättes reaktionslösningen med vat- ten och blandas väl. Den organiska fasen separeras, tvättas med vat- ten och torkas över natriumsulfat. Efter filtrering och indunstning av lösningsmedlet i vakuum erhålles en oljig återstod, som kristal- liserar ur etylacetat/petroleumeter. 45 g N1-butyry1-N2-metyl-N2- -(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3~diaminopropan utvinnes med en smält- punkt av 72-73oC.
Exempel 9 Enligt exempel 8 omsättes N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan (IIa) med motsvarande mängd 3,3-dimetylakrylsyraklorid till N1- -(3,3-dimetylakryloyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 75-77oC.
Exempel 10 Motsvarande exempel 8 omsättes N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan (IIa) med motsvarande mängd pivaloylklorid till N1-(2,2- -dimetylpropionyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 79-so°c.
Exempel 11 Motsvarande exempel 8 omsättes föreningen (IIc) med motsvarande mängd isovalerylklorid till N1-isovaleryl-N2-metyl~N2-(4-klorfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 80-82OC.
Exempel 12 Enligt exempel 8 omsättes föreningen (IIc) med motsvarande mängd hexanoylklorid till N1-hexanoyl-N2-mety1-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan med smältpunkt 79-80°C. IR-spektrum (KBr): 1634 cm- (-CONH-). 1 .7806674-3 13 Exempel 13 Motsvarande exempel 8 omsättes föreningen N1-metyl-N1-(4-fluorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIb) med motsvarande mängd kapronsy- raklorid till N1-hexanoyl-N2-metyl-N2-(4~fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan med smältpunkt 46-49oC. IR-spektrunn(KBr):1642cmf1(-GER-L Exempel 14 Om föreningen (IIb) omsättes med dietylacetylklorid enligt exempel 8 så erhålles N1-dietylacetyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan med smältpunkt 91-92°C.
Exempel 15 Om föreningen (IIc) omsättes med n-heptanoylklorid enligt exempel 8 så erhålles N1-heptanoyl~N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan med smältpunkt 70-71°C.
Exempel 16 21,5 g av föreningen (IIc) löses i 250 ml bensen. Efter tillsats av 15 ml pyridin tillsättes 16,3 g kapryloylklorid. Efter det att bland- ningen fått stå 15 timmar kan efter upparbetning av reaktionsbland- ningen enligt exempel 1 20,4 g N1-kapryloyl-N1-metyl-N2-(4-k1orfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan utvinnas från hexan med en smältpunkt av 55-s6°c.
Exempel 17 Om föreningen (IIb) enligt exempel 8 omsättes med 2-etylhexanoylklo- rid så erhålles N1-(2-etylhexanoyl)-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 73-75°C.
Exempel 18 En lösning av 21,5 g N1-metyl-N1-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan (IIc) i 15 ml pyridin och 250 ml metylenklorid försättes dropp- vis med 17,7 g pelargonsyraklorid under omröring. Först får reak- tionslösningen stå 6 timmar vid rumstemperatur, därefter värmes 2 timmar vid 40-45°C. Efter upparbetning av reaktionsblandningen erhål- les en rå olja, som efter filtrering över aluminiumoxid av andra ak- tivitetssteget med toluen/kloroform ger en olja, som kristalliserar ur eter/hexan. Man erhåller 16,9 g N1-nonanoyl-N2-metyl-N2-(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 62-64°C.
Exempel 19 Om föreningen (IIc) enligt exempel 18 omsättes med palmitinsyraklo- 7806674-3 14 rid så erhålles N1-hexadekanoyl-N2-metyl-N2-(4~klorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 78°C.
Exempel 20 Om föreningen (IIc) enligt exempel 12 omsättes med stearinsyraklorid så erhålles N1-oktadekanoyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan med en smältpunkt av 52-53oC.
Exempel 21 9 g N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) värmes med 150 ml etylaoetat 8 timmar i autoklav vid 130oC. Sedan lösningsmedlet drivits av, renas den råa oljan genom kolonnkromatografi på AIZO3 av andra aktivitetssteget under användning av metylenklorid. Man er- håller efter kristallisation ur etylacetat/eter 6,8 g N1-acetyl-N2- -metyl-N2~fenyl~2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 73- 74°c.
Exempel 22 Som en variant av exempel 21 värmes föreningen (IIa) med 150 ml etyl- acetat 8 timmar i autoklav vid 13Q°C, varvid 2 g aluminiumisopropylat tillsättes. För upparbetning av reaktionsblandningen avdrives lösnings- medlet i vakuum, den råa oljan löses i 150 ml etanol och behandlas under omröring vid 60°C med 50 ml 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxid- lösning. Efter 1,5 timmar destilleras etanolen av i vakuum. Ur åter- stoden utvinnes genom kristallisation ur etylacetat/eter 7,1 g N1- -acetyl-N2~metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 73-74°c.
Exempel 23 Om föreningen (IIa) enligt exempel 1 omsättes med hepten-6-syraklorid erhålles N1-(6-heptenoyl)-N2-metyl-N2-fenylf2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan såsom olja.
Exempel 24 11,2 g sorbinsyra, löst i 150 ml kloroform, försättes med 11,6 g tri- etylamin och 11,9 g klormyrsyraetylester vid 0-5°C. Efter 30 minuter kyles till -10°C, och av IIa tillsättes 18 g löst i 200 ml kloroform.
Efter 2 timmar vid rumstemperatur upparbetas reaktionsblandningen enligt exempel 1. Efter kristallisation i aceton/petroleumeter erhål- les N1-(2,4~hexadienoyl)-N2-metyl-N2~fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan med en smältpunkt av 187-189°C. 7806674-3 15 Exempel 25 Om föreningen (IIa) enligt exempel 8 omsättes med sorbinsyraklorid erhålles N1-(2,4-hexadienoyl)-NZ-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diami~ nopropan med smältpunkt 187~189OC.
Exempel 26 Om föreningen (IIa) enligt exempel 24 omsättes med den sammansatta anhydriden av trans-3-hexensyra erhålles N1-(3-hexenoyl)-N2-metyl- -N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i form av en olja.
Exempel 27' 19 g av föreningen (IIa) löses med 11,6 g trietylamin i 150 ml kloro- form och omsättes vid rumstemperatur med 11 g cyklopropylkarbonsyra- klorid. Efter det att blandningen fått stå 10 timmar, upparbetas en- ligt exempel 1. Man erhåller 23 g N1-cyklopropylkarbonyl-N2-metyl-N2- -fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 86-88°C ur aceton/petroleumeter. IR-spektrum (KBr): 1645 cm_1 (-CONH-).
Exempel 28 Om föreningen (IIa) enligt exempel 27 försättes med cyklobutylkarbon- syraklorid erhålles N1-cyklobutylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl~2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan i form av olja.
Exempel 29 Föreningen (IIa) omsättes enligt exempel 27 med cyklopentylkarbonsy- raklorid till N1-cyklopentylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi~ -1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 88-90 C.
Exempel 30 Föreningen (IIb) överföres enligt exempel 27 med cyklopentylkarbo- nylklorid till N1-cyklopentylkarbony1-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 90-92 C.
Exempel 31 Föreningen (IIc) överföres enligt exempel 8 med cyklopentylkarbon- syraklorid till N1-cyklopentylkarbonyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2- ~hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 94-96°C.
Exempel 32 Enligt exempel 27 löses 23 g 3-anilino-2-hydroxi-1-aminopropan i 350 ml kloroform och försättes med 16,6 g trietylamin och slutligen med 7806674-5 16 22,1 g cyklohexylkarbonsyraklorid. Man erhåller 27 g N1-cyklohexyl- karbonyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 149-15o°c, kristailissraa ur etanol.
Exempel 33 19 g N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) omsättes en- ligt exempel 27 med 15,5 g cyklohexylkarbonsyraklorid. Efter det att blandningen fått stå 12 timmar vid rumstemperatur upparbetas reak- tionsprodukten enligt exempel 1. Man erhåller 25,8 g N1-cyklohexyl- karbonyl-N2-metyl-N2~fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i kristallin form från bensen/petroleumeter med en smältpunkt av 83-85°C. IR- spektrum (Kan: 1642 cm* (-coNH-).
Exempel 34 Som modifiering av exempel 33 löses 19 g av föreningen (lla) i 150 ml pyridin. I den iskylda lösningen droppas 15,5 g cyklohexylkarbon- syraklorid. Efter en reaktionstid av 12 timmar är utbytet av isole- rad N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan 25 g. Smältpunkten är 83-85°C.
Exempel 35 Som en variant av exempel 33 löses 9 g av föreningen (IIa) i 200 ml bensen och sättes till 10 ml cyklohexylkarbonylklorid. Efter värm- ning 4 timmar under återloppskokning tillsättes 50 ml 10%-ig vatten- haltig natriumhydroxidlösning och omröres 1 timme vid ca 600C. Efter upparbetning enligt exempel 1 erhålles 11 g N1-cyklohexylkarbonyl- -N -metyl-N -fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 83-85°C. 2 2 Exempel 36 Som en variant av exempel 33 löses 12,8 g cyklohexylkarbonsyra i 300 ml kloroform. Efter tillsats av 11,1 g trietylamin tillsättes vid O-500 11,9 g klormyrsyraetylester. Efter 30 minuter kyles till -10°C, och en lösning av 18 g av föreningen (IIa) i 200 ml kloroform tillsättes. Efter det att blandningen fått stå 2 timmar vid 0-SOC upparbetas reaktionsblandningen. Utbytet av N1-cyklohexylkarbonyl- -N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan utgör 20,4 g med en smäitpunkt av 83-s5°c.
Exempel 37 7,8 g av den enligt exempel 32 erhållna N1-cyklohexylkarbonyl-N2- -fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropanen värmes i 54 ml myrsyra med 27 7806674-3 17 ml 36%-ig vattenhaltig formalinlösning under 3 timmar på vattenbad.
För upparbetning hälles blandningen på is. Den med utspädd natrium- hydroxid till alkalisk reaktion justerade lösningen extraheras med kloroform. Eñær vanlig upparbetning, såsom beskrives i exempel 1, erhålles 6,2 g N1-cyk1ohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 83-85°C.
Exempel 38 2,3 g av den enligt exempel 32 erhållna N1-cyklohexylkarbonyl-N2-fe- nyl-2-hydroxi-1,3~diaminopropanen omröres i 30 ml dioxan med 2,5 g natriumkarbonat i 5 ml vatten och 2,7 ml dimetylsulfat under 30 minu- ter vid GOOC. Blandningen försättes med 5 ml 10%-ig natriumhydroxid- lösning och temperaturen upprätthâlles ytterligare 10 minuter. Där- efter avdrives lösningsmedlet i vakuum, och substansen isoleras, så- som beskrives i exempel 1, ur kloroform. Genom kristallisation erhål- les 1,6 g N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan med smältpunkt 83-85°C.
Exempel 39 Om N1~(2-metylfenyl)-2~hydroxi-1,3-diaminopropan omsättes med cyklo- hexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, erhålles N1-cyklohexylkar- bonyl~N2-(2~metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 100-1o3°c.
Exempel 40 ~ -»-- ~- » ~ - - ~ -- - ~« Om N1-(3-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan omsättes med cyklo- hexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, erhålles N1-cyklohexylkar- bonyl-N2-(3-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 142-14s°c.
Exempel ål Om N1-(2-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan omsättes med cyklo- hexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, erhålles N1-cyklohexylkar~ bonyl-N2-(2-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt sv-s9°c.
Exempel 42 Om N1-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan omsättes med cyklo- hexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, erhålles N1-cyklohexyl- karbonyl-N1~(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 148-1so°c. 7806674-3 18 Exempel 43 Om N1-(3-klor-2-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan omsättes med cyklohexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, erhålles N1-cyk- lohexylkarbonyl~N2-(3-klor-2-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan med smältpunkt 124-126°C.
Exempel 44 Om N1-(2,6-dimetylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan omsättes med cyklohexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, erhålles N1-cyklohexyl- karbonyl-N2-(2,6-dimetylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smält- punkt 100-1o1°c.
Exempel 45 Om cyklohexylkarbonsyraklorid omsättes enligt exempel 32 med a) N1~metyl~N1-(4-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan b) N1-metyl-N1-(3-klorfenyl)-2~hydroxi-1,3-diaminopropan c) N1-metyl-N1-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1;3-diaminopropan d) N1-metyl-N1-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan e) N1-metyl~N1-(4-metoxifenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan f) N1-metyl-N1-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan g) N1-metyl-N1-(3,4-dimetoxifenyl)~2-hydroxi-1,3-diaminopropan h) N1-metyl~N1-(4-isopropylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i) N1-etyl~N1-fenyl-2~hydroxi-1,3-diaminopropan k) N1-pnq¶drN1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan l) N1-isopropyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan eller m) N1-metoxietyl-N1-fenyl-2~hydroxi-1,3-diaminopropan e sa erhålles a) N1-cyklohexylkarbonyl-NZ-metyl-N2-(4-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan, smp. 11O~113OC b) N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-(3-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan, smp. 121-123oC c) N1-cyklohexylkarbønyl-N2-metyl~N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan, smp. 112-117°C d) N1-cyklqhexylkarbonyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3- ~diaminopropan, smp. 105-106°C e) N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-(4-metoxifenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan, smp. 95-98 C f) N1-cyklohexylkarbonyl-N2~metyl-N2-(3,4-diklorfenyl)-Zfhydroxi-1,3- -díaminopropan, smp. 136-138°C 7806674-3 19 g) N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-(3,4-dimetoxifenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan, smp. 104-105°C h) N1-cyk1ohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-(4-isopropylfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan, smp. 107-108°C i) N1-cyklohexylkarbonyl-N2-etyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan, smp. 87-8900 k) N1-cyklohexylkarbonyl-N2-propyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diamino- propan, smp. 84-85OC l) N1~cyklohexylkarbonyl-N2-isopropyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diamino- propan, smp. 80-82°C eller m) N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metoxietyl-NZ~fenyl-2-hydroxi-1,3-diami- mopropan, smp. 118-120°C.
Exempel 46 Enligt försdksbetingelserna i exempel 38 värmes 3,8 g N1-cyklohexyl- karbonyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i 30 ml dioxan med 4,1 g natriumkarbonat i 6,9 ml vatten efter tillsats av 6,0 ml dietyl- sulfat 30 minuter till GOOC. Den såsom i exempel 38 isolerade råa oljan ger efter rening över preparativ skiktkromatografi (kiselgel- plattor PF - 254 Fa.Merck, med kloroform/etylacetat/etanol 70/70/30 såsom rörlig fas) 2,1 g ur cyklohexan kristalliserande N1-cyklohexyl- karbony1-N2-etyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt sv-s9°c.
Exempel 47 Genom omsättning av N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) med 1-metyl-cyklohexylkarbonsyraklorid enligt exempel 32 er- hålles N1-(1-metylcyklohexylkarbonyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan med smältpunkt 83-85OC.
Exempel 48 Om föreningen (IIa) omsättes med cyklohexylacetylklorid enligt exem- pel 32, erhâlles N1-cyklohexylacetyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan med smältpunkt 100-101°C. gxemgel 49 Om N1-metyl-N1-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan omsät- tes med cyklohexylacetylklorid enligt exempel 32, så erhålles N1- -cyklohexylacetyl-N2-metyl-N2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diami- nopropan med smältpunkt 118-12100. 7806674-3 20 Exempel 50 _ Om N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) omsättes med (3-cyklohexen-1-yl)-karbonylklorid enligt exempel 32, så erhålles N1-(3-cyklohexen-1~yl-karbonyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan med smältpunkt 87-88°C.
Exempel 51 Om föreningen (IIa) omsättes med cykloheptylkarbonsyraklorid enligt exempel 32, så erhålles N1-cykloheptylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2- -hydroxi~1,3-diaminopropan med smältpunkt 89-91OC.
Exempel 52 Om föreningen (IIa) omsättes med 1-adamantylkarbonylklorid enligt exempel 32, så erhålles N1-(1-adamantylkarbonyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 120-122OC. I Exempel 53 Om föreningen (IIa) omsättes med 1-adamantylacetylklorid enligt exem- pel 32, så erhålles N1-(1-adamantylacetyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 143-14400.
Exempel 54 Om föreningen (IIc) omsättes med 1-adamantylacetylklorid enligt exem- pel 32, sâ erhålles efter isolering och efterföljande överföring till hydrokloriden N1-(1-adamantylacetyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropanhydroklorid med smältpunkt 166-17000.
Exempel 55 Om fenacetylklorid enligt exempel 8 omsättes med a) N1-metyl-N1-fenyl-2~hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) b) N1-metyl-N1-(4-fluorfenyl)-2~hydroxi-1,3-diaminopropan (IIb) eller c) N1-metyl-N1-(4-klorfenyl)~2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIc) o sa erhålles _ a) N1~fenacetyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 82-84°C b) N1-fenacetyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan med smältpunkt 84-8É°C eller c) N14kmacetyl-N2~metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan med smältpunkt 88-90oC. 7806674- 3 21 Exempel 56 Som modifikation av exempel 55a återloppskokas 3,6 g N1-metyl-N1- -Eenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIa) med 3,2 g fenacetylklorid i 80 ml bensen 4 timmar. Därefter tillsättes 50 ml 10%-ig vattenhal- tignatriumhydroxidlösning och omröres grundligt 1 timme vid ca 60°C.
Efter upparbetning enligt exempel 1 erhålles efter avdrivning av den torkade lösningen 3,7 g kristallin N1-fenacetyl-N2-metyl-N2-feny1-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 82-84°C ur aceton/eter.
Exempel 57 Exempel 55c varieras genom att 7,5 g fenylättiksyrametylester värmes med 10,7 g av förening (IIC) i 100 ml toluen under âterloppskylning 6 timmar. Den kylda lösningen försättes med vatten och blandas väl.
Därvid utfaller icke omsatt förening (IIc) och separeras genom filt- rering. Ur den organiska fasen av filtratet erhålles efter upparbet- ning enligt exempel 8 och efterföljande kristallisation ur aceton/ petroleumeter 4,0 g N1-fenacetyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2;hydroxi- -1,3-diaminopropan med smältpunkt 88-90°C.
Exempel 58 Om 3,4-dimetoxifenylacetylklorid enligt exempel 8 omsättes med för- eningen (IIc) så erhålles N1-(3,4-dimetoxifenylacetyl)-N2-metyl-N2- -(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan, vars p-toluensulfonat har en smäitpunkt av 170-172°c.
Exempel 59 Om cinnamoylklorid enligt exempel 55 omsättes med föreningarna (IIa), (IIb) eller (IIc) så erhålles a) N1-cinnamoyl-NZ-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 121-123°c b) N1-cinnamoyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan med smältpunkt 116-118°C eller c) N1-cinnamoyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan med smältpunkt 114-115°C.
Exempel 60 Enligt exempel 8 erhålles genom omsättning av 3,4-dimetoxicinnamoyl- klorid och förening (IIc) N1-(3,4-dimetoxicinnamoyl)-N2-metyl-N2- -(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 119-123°C. 7806674-3 22 Exempel 61 Till en lösning av 23,0 g N1-metyl-N1-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan (IIc) och 12,1 ml trietylamin i 200 ml kloroform sättes droppvis vid rumstemperatur under omröring 15,3 g nikotinoyl- klorid i 50 ml kloroform. Reaktionslösningen försättes efter 16 timmar med vatten och blandas väl, varefter den organiska fasen tvät- tas med vatten och torkas över natriumsulfat. Den efter filtrering och indunstning av lösningsmedlet i vakuum erhållna oljiga återsto- den kristalliserar ur bensen. Man erhåller 26,5 g N1-nikotinoyl-N2- -metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 112-114°c.
Exempel 62 Om föreningen (IIc) enligt exempel 55 omsättes med isonikotinoylklo- rid, erhålles efter överföring av den isolerade amiden till hydro- klorid N1-isonikotinoyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan-hydroklorid med smältpunkt 180-182oC.
Exempel 63 13,5 g pikolinsyra löses i 250 ml kloroform och 15 ml trietylamin och försättes vid 0-SOC med 12 ml klormyrsyraetylester. Efter 30 minuter kyles till -1o°c, och en 1ösn1ng.av 21,5 g N1-mety1-N1-(4- -klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan (IIc) i 200 ml dimetylform- amid tillsättes. Temperaturen får åter stiga till 0-5°C. Efter 2 timmar avdrives lösningen i vakuum, återstoden löses i kloroform och upparbetas på motsvarande sätt. Genom kristallisation av den isole- rade råa oljan i bensen erhålles 22 g N1-pikolinoyl-N2-metyl-N2-(4- -klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 106-107°C.
Exempel 64 Om furoylklorid omsättes enligt exempel 8 med a) N1-metyl-N1-(2-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan b) N1-metyl-N1-(3-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan c) N1-metyl-N1-(3,4-dimetoxifenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan d) N1-metyl-N1-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan eller e) N1-(2-metoxietyl)-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan så erhålles 8) N1-furoyl-NZ pan som olja -metyl-N2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamínopro- 7806674-3 23 b) N1-furoyl-N2-metyl-N2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopro- pan med smältpunkt 86-880C c) N1-furoyl-N2-metyl-N2-(3,4-dimetoxifenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- propan med smältpunkt 81-83°C d) N1-furoyl~Ní¶EtyLq%43,4-diklorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 73-77oC eller e) N1-furoyl-N2-(2-metoxietyl)-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diami- nopropan med smältpunkt 106-108°C.
Exempel 65 Till en lösning av 36,0 g N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diamino- propan och 22 g trietylamin i 400 ml kloroform sättes vid rumstempera- tur under omröring 40,0 g 3,4-dimetoxibensoylklorid i 50 ml kloroform droppvis. Reaktionslösningen försättes efter 16 timmar med vatten, varefter den separerade organiska fasen tvättas med vatten och torkas över natriumsulfat. Den efter filtrering och indunstning av lösnings- medlet i vakuum erhållna oljiga återstoden kristalliserar ur aceton/ petroleumeter. Man erhåller 56,5 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl- -N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 141-143°C.
Exempel 66 Som en variant av reaktionsbetingelserna i exempel 65 omröres 5 g dimetoxibensoylklorid i 100 ml dioxan med 4,5 g N1-metyl-N1-fenyl-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan och 4 g pottaska under 12 timmar. Den filtrerade lösningen drives av i vakuum, och den erhållna återstoden värmes i 50 ml metanol med 15 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning 1 tim- me vid GOOC. Lösningsmedlet drives av i vakuum och substansen isole- ras ur kloroform, såsom beskrives i exempel 65. Ur aceton/eter er- hålles 5,8 g kristallin N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 141-142oC.
Exempel 67 Som en variant av reaktionsbetingelserna i exempel 65 löses 10,2 g veratrumsyra i 300 ml kloroform och 6,2 g trietylamin och försättes vid 0-SOC med 6,7 g klormyrsyraetylester. Efter 30 minuter kyles till -10°C, och en lösning av 10,1 g N1-metyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan i 150 ml kloroform tillsättes. Temperaturen får där- efter åter stiga till 0-SOC. Efter 2 timmar upparbetas lösningen såsom beskrives i exempel 65. Genom kristallisation av den isolera- de råa oljan erhålles 12,9 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-g2- -fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 141-143 C. 7806-674-3 24 Exempel 68 Enligt de reaktionsbetingelser, som beskrives i exempel 65-67 kan från motsvarande N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner och motsva- rande dimetoxi-, 3,4-metylendioxi- eller 3,4-etylendioxibensoesy- raderivat de i tabell 1 anförda 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diamínopropaner- na framställas.
Tabell 1 Smp. OC N1-(2,3-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-97 N1-(2,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 132-134 N1-(3,5-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan . 128-130 N1-(2,6-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 140-142 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan olja N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2-klorfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan 114-116 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-klorfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan 168-170 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan olja N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-bromfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan 166-168 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-metoxifenyl)-2- -hydroxi-1,3~diaminopropan 125-127 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2-metylfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan 122-125 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(3-metylfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan _ 96-100 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(3~klor-2-metylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan-hydroklorid 158-163 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2,6-dimetylfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan 99-101 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(3-klorfenyl)- -2-hydtoxi-1,3-diaminopropan 155-159 7906674-s 25 Smg. OC N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-bromfe- nyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 103-105 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-fluorfe- nyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 132-134 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-mety1fe- nyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 104-108 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-isopro- pylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 107-108 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4s-diklor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 138-142 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-etyl-N2-fenyl-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan 143-145 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-propyl-N2-(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 126-128 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-isopropyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 103-104 N1-(3,4-metylendioxibensoyl)-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 158-160 N1-(3,4-metylendioxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4- -klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 140-143 N1-(3,4-etylendioxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4- -klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 186-187 Exemgel 69 Enligt exempel 65 omsättes 39,6 g N1-metyl-N1-(4-fluorfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan i 35,0 ml kloroform under tillsats av 23,0 g trietylamin med 33,0 g 2-fluorbensoylklorid under 14 timmar. Efter motsvarande upparbetning erhålles 44,1 g N1-(2-fluorbensoyl)-N2-me- tyl-N2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i kristallin form från toluen med en smältpunkt av 95-96°C.
Exempel 70 3,6 g N1-etyl-N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan uppvärmes med 4,0 g 2-fluorbensoylklorid i 100 ml bensen 6 timmar under âterloppskyl- ning. Därefter tillsättes 20 ml 10%-ig vattenlösning av natriumhydr- oxidcxm omröres väl 1,5 timme vid ca 60°C. Faserna separeras och den organiska fasen upparbetas såsom beskrives i exempel 65. Efter kro- matografi på aluminiumoxid av aktivitetssteget I med kloroform/toluen erhålles 3,8 g N1-(2-fluorbensoyl)-N2-etyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan, som kristalliserar ur isøpropanol/cyklohexan med en 7806674-3 26 smältpunkt av 84-85oC.
Exempel 71 På samma sätt som i exemplen 69 och 70 framställes från motsvarande N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner och motsvarande 2-fluor-, 4-fluor- eller 2-trifluormetyl-bensoesyraderivat de i tabell 2 sam- manställda 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropanerna.
Tabell 2 Smp. OC N1-(2-fluorbensoyl)~N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- diaminopropan Olja N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(2-klorfenyl)-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 79-81 N1-(2-fluorbensoyl)-NZ-(4-klorfenyl)-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 156-157 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 151-152 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(2-metylfenyl)-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 90-94 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(3-metylfenyl)-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 74-76 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(4-isopropyl- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 81-83 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-dimetoxi- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-97 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-diklorfe- nyl)-1,3-diaminopropan 100 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-propyl-N2-fenyl-2-hydroxir 1,3-diaminopropan 63-64 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-isopropyl-N2-fenyl-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan 101-102 N1-(4-fluorbensoyl)-N2~metyl-N2-(4-isopropylfenyl)- 2-hydroxi-1,3-diaminopropan 142-143 N1-(4-fluorbensoyl)-N2-etyl-N2-fenyl-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 94-96 N1-(4-fluorbensoyl)-N2-propyl-N2-fenyl-2-hydroxi- 1,3-diaminopropan 96-97 7806674-3 27 smE. °c N1-(2-trifluormetylbensoyl)-N2-metyl-N2-fenyl- 2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-98 N1-(2-trifluormetylbensoyl)-N2-metyl-N2-(4-fluor- fenyl)-2~hydroxi-1,3-diaminopropan 88-89 Exempel 72 På samma sätt som i exempel 65 omsättes 25,9 g N1-mety1-N1-(4-brom- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i 200 ml kloroform med 13,1 g furan-2-karbonsyraklorid i närvaro av 11,1 g trietylamin under 14 timmar vid rumstemperatur. Efter upparbetning av reaktionsblandnin- gen erhålles ur isopropanol 21 g kristallin N1-furoyl-N2-mety1-N2- ~(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 106- 1o7°c.
Exempel 73 På samma sätt som i exempel 67 löses 11,2 g furan-2-karbonsyra i 300 ml kloroform och 11,1 g trietylamin, och vid 0~5oC tillsättes 11,9 g klormyrsyraetylester. Efter 30 minuter kyles till -10°C, och en lös- ning av 25,9 g N1~metyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i 200 ml kloroform tillsättes. Därefter får temperaturen åter stiga till O-SOC. Efter en reaktionstid på 2 timmar upparbetas lösningen, såsom beskrives i exempel 65. Man erhåller från isopropanol 23,2 g N1-furoyl-N2~metyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 1o5~1o7°c.
Exempel 74 Pâ samma sätt som i exemplen 72 och 73 framställes ur motsvarande N1-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner eller N1-alkyl-N1-fenyl-2- -hydroxi-1,3~diaminopropaner med furankarbonsyraderivat de i tabell 3 sammanställda 1-furoyl~2-hydroxi-1,3-diaminopropanerna.
Tabell 3 ' smp. °c N1-furoyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3~ ~diaminopropan 132-134 N1-furoyl-N2~(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 125-127 N1-furoyl-N2-(4-metoxifenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 113-116 N1-furoyl-N2~metyl-N2-(4-fluorfenyl)-2~hydroxi- -1,3-diaminopropan Olja 7806674-3 28 Smp. OC N1-furoyl-N2-metyl-N2-(4-metylfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 87-88 N1-furoyl-N2-metyl-N2-(4-isopropylfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan 112-113 N1-furoyl-NZ-etyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 81-82 N1-furoyl-N2-propyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 104-105 N1-furoyl-N2-isopropyl-NZ-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan 89-90 'Exempel 75 Till en lösning av 39,5 g 2-fenyl-5-klormetyloxazolidin i 150 ml kloroform och 16 ml pyridin sättes vid -400C 15,7 g acetylklorid droppvis under omröring. Denna lösning värmes till rumstemperatur.
Efter 14 timmars reaktionstid tillsättes 100 ml koncentrerad salt- syra. Efter grundlig blandning spädes den separerade vattenfasen med vatten till den dubbla volymen och mättas med natriumklorid.
Genom extraktion med metylenklorid erhålles efter torkning och av- drivning av lösningsmedlet 19,7 g N-acetyl-2-hydroxi-3-klor-1-amino- propan i form av en olja, som utan ytterligare rening kan upparbetas vidare. 15 g av N-acetyl-2-hydroxi-3-klor-1-aminopropanen sättes till 6,1 g pulverformig kaliumhydroxid i 200 ml dioxan. Efter tillsats av 14 g 4-kloranilin omröres 14 timmar vid rumstemperatur. Lösningen filtre- ras och lösningsmedlet avdrives i vakuum. Den oljiga återstoden upp- tages i litet etanol. Efter tillsats av eter kristalliserar 8 g N1- -acetyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 123-124°c.
Exempel 76 Som en variant av exempel 15 löses 4,7 g N-acetyl-2-hydroxi-3-klor- -1-aminopropan med 4,0 g 4-kloranilin i 50 ml isopropan och omröres med 10 ml 30%-ig vattenlösning av natriumhydroxid 14 timmar vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen spädes med toluen, den organiska fa- sen separeras, tvättas med vatten och torkas över natriumsulfat. Ef- ter filtrering och indunstning av lösningsmedlet i vakuum erhålles en oljig återstod. Denna digereras med eter för separering av icke omsatt 4-kloranilin. Därefter kristalliserar såsom beskrives i exem- 7806674-3 29 pel 65 3,0 g N1-acetyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 123-124oC ur etanol/eter.
Exempel 77 6,8 g av den enligt exempel 75 erhållna N1-acetyl-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropanen värmes i 54 ml myrsyra med 27 ml 36%- ig vattenlösning av formalin 3 timmar på vattenbad. För upparbetning hälles blandningen på is. Den med utspädd natriumhydroxidlösning till kalisk reaktion justerade lösningen extraheras med kloroform. Den or- ganiska fasen separeras, tvättas med vatten och torkas över natrium- sulfat. Efter filtrering och indunstning av lösningsmedlet i vakuum utvinnes en oljig återstod, som kristalliserar ur etylacetat/eter.
Man erhåller 4,8 g N1-acetyl-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan med smältpunkt 85-86°C.
Exempel 78 3,0 g av den enligt exempel 75 utvunna N1-acetyl-N2-(4-klorfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropanen omröres i 45 ml dioxan med 3,7 g natri- umbikarbonat i 7,5 ml vatten och 4,1 ml dimetylsulfat under 30 minu- ter vid 6000. Därefter tillsättes 10 ml 10%-ig natriumhydroxidlös- ning och temperaturen hålles ytterligare 10 minuter. Därefter avdri- ves lösningsmedlet i vakuum, och substansen löses i kloroform. Efter upparbetning enligt exempel 75 erhålles 2,0 g N1-acetyl-N2-metyl-N2- -(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 85-86oC.
Exempel 79 Om 19,8 g 2-fenyl-5-klormetyl-oxazolidin omsättes enligt exempel 75 med 14,7 g cyklohexylkarbonylklorid i 8 ml pyridin och 100 ml kloro- form, så erhålles efter kristallisation ur eter/petroleumeter 14,0 g N-cyklohexylkarbonyl-2-hydroxi-3-klor-1-aminopropan med smältpunkt 90-91°c. 4,4 g av den på detta sätt erhållna amiden omsättes enligt exempel 75 med 2,2 g anilin i 50 ml dioxan under tillsats av 1,3 g kalium- hydroxid. 3,0 g N1-cyklohexylkarbonyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diami- nipropan med smältpunkt 149~150°C erhålles kristallin ur etanol.
Exempel 80 1 g N-metylanilin värmes med 2,0 g N-cyklohexylkarbonyl-2-hydroxi- -3-klor-1-aminopropan 2 timmar till 130°C. Efter kylning av reak- 7806674-3 30 tionslösningen löses i kloroform och tvättas med utspädd vattenlös- ning av natriumhydroxid. Efter upparbetning såsom i exempel 75 erhål- les en rå olja, som renas igenom kolonnkromatografi på aluminiumoxid med aktivitetssteget II med toluen/metylenklorid. Ur etylacetat er- hålles 1,4 g N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan med smältpunkt 83-85OC.
Exempel 81 .
Som en variant av exempel 80 omsättes 2,2 g N-cyklohexylkarbonyl-2- -hydroxi-3-klor-1-aminopropan och 1,3 g N-metylanilin med 0,7 g ka- liumhydroxid i 50 ml dioxan enligt exempel 79. Man erhåller 2,3 g N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 83-85OC ur bensen/petroleumeter.
Exempel 82 _ Om N-cyklohexylkarbonyl-2-hydroxi-3-klor-1-aminopropan enligt exem- pel 75 omsättes med 3-klor-2-metylanilin, så erhålles N1-cyklohexyl- karbonyl-N2-(3-klor-2-metylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 122-123°c.
Exempel 83 6,0 g N-cyklohexylkarbonyl-2-hydroxi-3-klor-1-aminopropan omröres i 80 ml eter med 1,8 g pulverformig kaliumhydroxid 18 timmar vid rums- temperatur. Efter tillsats av natriumsulfat filtreras lösningen och indunstas i vakuum. Vid avkylning kristalliserar 4,5 g N-cyklohexyl- karbonyl-2,3-epoxi-1-aminopropan med smältpunkt 78-80°C. 2,5 g av den på detta sätt framställda epoxiden värmes med 1,5 g N-metylanilin och 0,8 g isättika 5 timmar till 60oC. Därefter löses reaktionsbland- ningen i kloroform, tvättas med vattenhaltig natriumhydroxid och upp- arbetas såsom beskrives i exempel 77. Ur etylacetat erhålles 2,6 g N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-NZ-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 1 kristallin form med en smäitpunkt av 83-s5°c.
Exempel 84 Som en variant av exempel 83 värmes 1,8 g N-cyklohexylkarbonyl-2,3- -epoxi-1-aminopropan med 1,1 g N-metylanilin i 50 ml isopropanol 6 timmar under âterloppskylning. Efter avdrivning av lösningsmedlet i vakuum erhålles enligt föregående exempel 1,6 g ur etylacetat kris- talliserande N1-cyklohexylkarbonyl-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- diaminopropan med en smältpunkt av 83-85oC. 7eo6s74-s 31 Exempel 85 Enligt exempel 75 erhålles ur 2-fenyl-5-klormetyloxazolidin med 3,4- -dimetoxifenylacetylklorid N-(3,4-dimetoxifenylacetyl)-3-klor-2- -hydroxi-1-aminopropan med smältpunkt 128-130°C. Härur kan enligt exempel 73 ur bensen/tetrahydrofuran N-(3,4-dimetoxifenylacetyl)-2,3- -epoxi-1-aminopropan framställas med en smältpunkt av 71-74°C. 5,2 g av ovan beskrivna epoxiförening värmes med 1,2 g ättiksyra och 2,9 g N-metyl-4-kloranilin 5 timmar vid 6000. Efter upparbetning såsom i exempel 84 erhåller man en olja, som efter omsättning med p-toluensulfonsyra och efter digerering med petroleumeter kristalli- serar ur aceton såsom p-toluensulfonsyrasaltet. Man erhåller 6,0 g N1-(3,4-dimetoxifenylacetyl)-N2-metyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan~p-toluensulfonat med en smältpunkt av 170-172°C.
Exempel 86 Enligt exempel 75 erhåller man ur 9,1 g N-furoyl-2-hydroxi-3-klor-1- -aminopropan (smältpunkt 73-74oC) med 2,6 g kaliumhydroxid i 130 ml tetrahydrofuran 7,0 g N-furoyl-2,3-epoxi-1-aminopropan, som utan re- ning omsättes vidare i form av en rå olja med 4,6 g 3-fluoranilin och 2,7 g ättiksyra. Efter upparbetningen erhåller man 4,6 g N1- -furoyl-N2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i form av en olja.
Exempel 87 4,5 g N1-furoyl-N2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan vär- mes enligt exempel 77 i 31 ml myrsyra med 15,5 ml 36%-ig vattenlös- ning av formalin 3 timmar på vattenbad samt upparbetas enligt exem- pel 67. Man erhåller 2,2 g N1-furoyl-N2-metyl-N2-(3-fluorfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan med en smältpunkt av 86-88°C, kristalli- serad ur isopropanol/eter.
Exempel 88 Till en lösning av 15,0 g 2-fenyl-5-klormetyloxazolidin i 200 ml klo- roform och 6 ml pyridin sättes vid -40°C under omröring 15,2 g 3,4- -dimetoxibensoylklorid och 40 ml kloroform droppvis. Lösningen vär- mes till rumstemperatur. Efter 14 timmars reaktionstid tillsättes 20 ml koncentrerad saltsyra, och faserna blandas väl 10 minuter och separeras. Den separerade vattenfasen spädes med den dubbla volymen vatten och mättas med koksalt. I 7806674--3 32 Genom extraktion med kloroform erhåller man efter torkning och av- drivning av lösningsmedlet 15,0 g N-(3,4-dimetoxibensoyl)-3-klor-2- -hydroxi-1-aminopropan i form av en olja, som utan vidare rening åter kan omsättas. Den ur etanol/toluen kristalliserande substansen smäl- ter vid 104-1o6°c.
Till 1,8 g finpulveriserad kaliumhydroxid i 160 ml dioxan sättes 8,2 g av ovanstående substans och 4,0 g 4-kloranilin. Efter omröring 14 timmar vid rumstemperatur filtreras lösningen och drives av i vakuum, och den återstående resten upptages i kloroform och tvättas med vat- ten. Efter torkning och avdrivning av lösningsmedlet erhålles 5,1 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i form av en oljig återstod, som kristalliseras ur aceton. Smältpunkt 168-17o°c.
Exempel 89 3,5 g N-(3,4-dimetoxibensoyl)-2-hydroxi-3-klor-1-propylamin omröres i 250 ml bensen med 0,8 g finpulveriserad kaliumhydroxid 16 timmar vid rumstemperatur. Lösningen filtreras och avdrives i vakuum. Efter kristallisation ur toluen erhålles 2,5 g N-(3,4-dimetoxibensoyl)-2,3- -epoxi-1-aminopropan med en smältpunkt av 108-111OC. 2,4 g av ovan beskrivna epoxid värmes med 1,9 g 4-brom-N-metylanilin och 0,7 g ättiksyra 16 timmar vid 6000. Den därefter i kloroform upp- lösta reaktionsblandningen tvättas med vatten, torkas över natrium- sulfat och filtreras. Efter avdrivning av lösningsmedlet erhålles 2,6 g oljig N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan. Den ur aceton/petroleumeter kristalliserande substansen smälter vid 103-105°C.
Exempel 90 4,2 g N-(3-klor-2-hydroxipropyl)-3,4-dimetoxibensamid omröres i 75 ml dioxan med 3,0 g 4-bromanilin och 1,0 g pulveriserad kaliumhydr- oxid 6 timmar vid 30-40°C. Den filtrerade lösningen avdrives i va- kuum och den resterande råa oljan filtreras över aluminiumoxid med aktivitetssteget II med kloroform/etylacetat. 2,7 g N1~(3,4-dimetoxi- bensoyl)-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan kristalliserar ur aceton/petroleumeter med smältpunkt 166-168°C.
Exempel 91 4,1 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diamino- 7806674-3 33 propan värmes i 19 ml myrsyra och 10 ml 36%-ig vattenlösning av formalin 3 timmar på vattenbad. Den därefter med is försatta reak- tionslösningen justeras till alkalisk reaktion med utspädd natrium- hydroxidlösning, och substansen isoleras ur kloroform. 3,3 g N1- -(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-di- aminopropan kristalliserar ur etylacetat med smältpunkt 103-105°C.
Exempel 92 _ 3,4 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diami- nopropan löses i 60 ml dioxan, försättes med 2,5 g natriumbikarbonat i 5 ml vatten och efter tillsats av 2,7 ml dimetylsulfat värmes 0,5 timme vid 60-70oC. Därefter röres lösningen med 10 ml 15%-ig natrium- hydroxidlösning, lösningsmedlet avdrives i vakuum och substansen iso- leras ur kloroform. Man erhåller 2,0 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2- -metyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 103-1os°c.
Exempel 93 Enligt exempel 88 omsättes 5,6 g N-(3-klor-2-hydroxipropyl)-3,4-di- metoxibensamid med 1,2 g kaliumhydroxid och 2 g anilin i 350 ml ben- sen. 3,1 g isolerad N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropan omsättes i form av rä olja enligt exempel 92 i 30 ml dioxan med 4,1 ml dietylsulfat och 2,7 g natriumbikarbonat i 5,6 ml vatten. Man erhåller 1,3 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-etyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan. Substansen kristalliserar ur etylacetat med smältpunkt 143-145°c. ëxempel 94 2,4 g N-(2,3-epoxipropyl)-3,4-dimetoxibensamid och 1,2 g n-metylani- lin värmes i 30 ml toluen 5 timmar under àterloppskylning. Därefter indunstas reaktionslösningen i vakuum till torrhet, och den erhållna återstoden filtreras över aluminiumoxid aktivitetssteg II med kloro- form/toluen. 2,2 g N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan erhålles kristallin ur aceton/petroleumeter med en smältpunkt av 141-143oC.
Exemgel 95 Enligt exempel 89 omsättes 14,5 g N-(3,4-metylendioxibensoyl)-2-hydr- oxi-3-klor-1-aminopropan med smältpunkt 128-130°C med 3,5 g kalium- hydroxid i 600 ml bensen. Reaktionslösningen omröres därefter över natriumsulfat, filtreras och indunstas i vakuum. Ur den koncentrera- 7806674--5 34 de lösningen erhålles 1o,5 g N-(3.4-metylendißxibensoyl)~2,3-eP°Xi- -1-aminopropan med smältpunkt 117-119OC. 2,2 g av ovan beskrivna epoxid värmes med 1,5 g 4-klor-N-metylenani- lin och 1 ml isättika 6 timmar vid 60°C. Efter upparbetning enligt exempel 89 erhålles 2,0 g N1-(3,4-metylendioxibensoyl)-N2-mety1-g2- (4_k10rfeny1)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 140-143 C, kristalliserad ur metylenklorid/eter.
Exempel 96 Enligt exempel 89 erhålles ur N-(2,3"eP°XïPr0PY1)“3,4'metYlendi°Xi' beneemia een 4-kieranilin N1-(3,4-metylendioxibensoyl)-N2-(4-klor- r 0 fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smaltpunkt 158-160 C.
Exempel 97 Enligt exempel 91 omsättes 9,3 9 N1“(3:4'mêtY1endí0XibenS0Y1)"NZ"(4' -klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i 54 ml myrsyra och 27 ml 36%-ig formalin. Den isolerade substansen kristalliserar ur metylen- klorid/eter. Man erhåller 1 g N1-(3«4“m@tYlenÖi0XibênSyl)-N2"metYl“ ~N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 140-143oC.
Exempel 98 Enligt exemplen 88-97 erhålles från N1~dimetoxibensoyl-, (3,4-mety- lendioxibensoyl)- eller (3,4~etylendioxibensoyl)-3~klor-2-hydroxi-1- -aminopropanerna motsvarande 1-acyl-2-hydroxi-N2-fenyl-1,3~diamino- propaner eller 1-acyl-2-hydroxi-N2-alky1-N2-fenyl-1,3-diaminopropa- ner, varvid eventuellt de förstnämnda acylföreningarna kan alkyleras.
Tabell 4 Smp. OC N1-(2,3-dimetoxibensoyl)-N2~metyl-N2~(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-97 N1-(2,4-dimetoxibensoyl)~N2-metyl-N2-(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3~diaminopropan 132-134 N1-(3,5-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-k1or- _ fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 128-130 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-fluor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 132-134 7806674-3 35 smg. °c N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-metyl- fenyl)-Z-hydroxi-1,3-diaminopropan 104-108 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-mefiyl-N2'(4-iS0' propylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 107-108 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-di- klorfenyll-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 138-142 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-propyl-N2-(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 126-128 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-isopropyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 103-104 N1-(3,4-etylendioxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 186-187 N1-(2,6-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(4-klor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 140-142 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2-klorfenyl)- -Z-hydroxi-1,3-diaminopropan 114-116 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-fluorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan olja N1-(3¿4-dimetoxibensoyl)-N2-(4-metoxifenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 125-127 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2-metylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 122-125 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(3-metylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-100 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(3-klor-2-metyl- fenyl)-2~hydroxi-1,3-diaminopropan-hydroklorid 158-163 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-(2,6-dimety1fenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 99-101 N1-(3,4-dimetoxibensoyl)-N2-metyl-N2-(3-k1or- fenyl)-2-hyäroxi-1,3-diaminopropan 155-159 §xempel 99 Om 2-klormetyl-5-fenyloxazolidin enligt exempel 88 omsättes med 2- -fluorbensoylklorid erhåller man N-(3-klor-2-hydroxipropyl)-2-fluor- bensamid med smältpunkt 77-78°C. 3,9 g av ovan beskrivna substans omsättes enligt exempel 88 med 2,0 g N-metylanilin och 1,0 g kalium- hydroxid i 50 ml dioxan och upparbetas. Man erhåller 1,0 g N1-(2- -fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminøpropan med smält- punkt 91-92°C, krístalliserad ur isopropanol/cyklohexan. 7806674-5 36 Exempel 100 Enligt exempel 89 omsättes 2,3 g N-(3-klor-2-hydroxi-propyl)-2-fluor- bensamid med kaliumhydroxid till N-(2,3-epoxipropyl)-2-fluorbensamid.
Som en variant av betingelserna i exempel 12 värmes den erhållna råa oljan utan rening med 1,1 g N-metylanilin i 50 ml toluen 6 timmar under återloppskylning. Efter avdrivning av lösningsmedlet kristal- liserar ur isopropanyl/cyklohexan 1,6 g N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl- -NZ-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 91-92°C.
Exempel 101 Enligt exempel 99 erhåller man vid omsättning av N-(3-klor-2-hydroxi- propyl)-2-fluorbensamid med anilin N1-(2-fluorbensoyl)-N2-fenyl-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan i form av olja.
Exempel 102 2,9 g N1-(2-fluorbensoyl)-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan vär- mes i 25 ml dioxan med 3,0 g natriumbikarbonat i 6 ml vatten och 4,4 ml dietylsulfat 30 minuter till 60°C. Efter upparbetning enligt exem- pel 93 erhålles 1,5 g N1-(2-fluorbensoyl1-N2-etyl-NZ-fenyl-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan med smältpunkt 84-85°C ur isopropanol/cyklohexan.
Exempel 103 Enligt exemplen 99-102 erhålles från motsvarande N1-(2-fluorbensoyl)-, N1-(4-fluorbensoyl)- eller N1-(2-trifluormetylbensoyl)-3-klor-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropanerna motsvarande 1-acyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropaner eller 1-acyl-N2-alkyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-diami- nopropaner, varvid de förstnämnda acylföreningarna eventuellt kan alkyleras.
Tabell 5 ---- o Smp. C N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(2-klorfenyl)-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan 79-81 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 156-157 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(4-bromfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 151-152 N1-(2-f1uorbensoyl)-N2-(2-metylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 90-94 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-(3-metylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 74-76 7soee74-3 37 smg . °c N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(4-f1uor- fenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 95-96 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(4-iso- propylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 81-83 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-di- metoxifenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-97 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(3,4-di- klorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 100 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-propyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 63-64 N1-(2-fluorbensoyl)-N2-isopropyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 101-102 N1-(4-fluorbensoyl)-N2-metyl-N2-(4-iso- propylfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 142-143 N1-(4-fluorbensoyl)-N2-etyl-N2~fenyl-2- -hydroxi-1,3-diaminopropan 94-96 N1-(4-fluorbensoyl)-N2-propyl-N2-fenyl- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-97 N1-(2-trifluormetylbensoyl)-N2-metyl-N2- -fenyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 96-98 N1~(2-trifluormetylbensoyl)-N2-metyl-N2- -(4-fluorfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan 88-89 Exempel 104 Om 2-klormetyl-5-fenyloxazolidin enligt exempel 88 omsättes med 2-furankarbonsyraklorid så erhålles N-furoyl~3-klor-2-hydroxi-1- -aminopropan med smältpunkt 73-75oC.
Enligt exempel 89 framställes från 20,4 g av ovan nämnda förening 300 ml tetrahydrofuran med 6,0 g kaliumhydroxid 10 g N-(2,3-epoxi- propyl)-furan-2-karbonsyraamid i form av olja.
Härav omsättes 8,2 g substans med 3,2 ml isättika och 8,2 g 4-brom- anilin enligt exempel 12 och upparbetas. Ur den råa oljan kristal- liserar vid rivning med eter 6,0 g N1-furoyl-N2-(4-bromfenyl)~2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan. Den ur etylacetat/petroleumeter omkristalli- serade substansen smälter vid 132-133°C. 87806674-3 38 Exemgel 105 i 4,8 g N1-furoyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan i 27,0 ml myrsyra och 13,5 ml 36%-ig formalinlösning värmes 3,5 timmar på vattenbad. Den på is hällda reaktionsblandningen upparbetas enligt exempel 91. Man erhåller 3,3 g ur isopropanol kristalliserande N1- -furoyl-N2-metyl-N2-(4-bromfenyl)-2-hydroxi-1,3-diaminopropan med smältpunkt 1o6-1o7°c.
Exempel 106 Enligt exemplen 104 och 105 framställes från N1-furoyl-3-klor-2-hydr- oxi-1,3-diaminopropan motsvarande N1-furoyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3- -diaminopropaner eller N1-furoyl-N2-alkyl-N2-fenyl-2-hydroxi-1,3-di- amínopropaner, varvid de förstnämnda acylföreningarna eventuellt kan alkyleras.
Tabell 6 SmE. OC N1-furoyl-N2-(4-klorfenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 125-127 N1-furoyl-N2-(4-metoxifenyl)-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 113-116 N1-furoyl-N2-metyl-N2-(4-fluorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan olja N1-furoyl-N2-metyl-N2-(4-metylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 87-88 N1-furoyl-N2-metyl-N2-(4-isopropylfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 112-113 N1-furoyl-N2-etyl-N2-fenyl-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan . 81-82 N1-furoyl-N2-propyl-N2-(4-klorfenyl)- -2-hydroxi-1,3-diaminopropan 104-105 N1-furoyl-N2-isopropyl-N2-fenyl-2-hydroxi- -1,3-diaminopropan 89-90
Claims (1)
1. 7806674¥3 59 Patentkrav 1-acyl-2-hydroxi-1,3fdiaminopropaner med den allmänna formeln_I R -co-NH-CH -cH-cH -N / R3 1 2 , 2 , __ ~ oH R 2 R4 vari R1 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-20 kol- atomer, en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-7 kolatomer, en 1,3-pentadien-1-ylgrupp, en cykloalkyl- eller cykloalkyl- metylengrupp_med vardera 3-7 rinqkolatomer, som eventuellt är substituerade med en metylgrupp, eller betecknar R1 en cykloalken- eller cykloalkenmetylengrupp med vardera 5-7 ringkolatomer, som eventuellt är substituerade med en metyl- grupp, eller betecknar R1 en adamantyl- eller adamantylmetylen- grupp, en fenylmetylen-, fenyletenylen-, 3,4-dimetoxi-fenyl- metylen-, 3,4-dimetoxifenyletenylengrupp, en dimetoxifenyl-, 3,4-metylendioxifenyl-, 3,4-etylendioxifenyl-, 2-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl- eller 2-trifluormetylfenylgrupp, en 2-, 3- eller 4-pyridylgrupp eller en 2-furylgrupp, R2 betecknar en väteatom, en rak eller grenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en metoxietylgrupp, R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, C1-C3-alkyl- eller C1-C3-alkoxigrupper, med undantag av de föreningar, vari R1 betecknar 3,4-dimetoxi- fenyl, 2-trifluormetylfenyl eller 2-furyl, R2 betecknar metyl, R3 betecknar en väteatom och R4 betecknar 4-klor, resp. R1 betecknar 3,4-dimetoxifenyl, R2 betecknar metyl, R3 och R4 betecknar tillsammans 3,4-dimetoxi resp. R1 betecknar 2-fluor- fenyl, R2 betecknar metyl eller etyl, R3 betecknar en väteatom och R4 betecknar 4~k1or resp. R1 betecknar 2-fluorfenyl, R2 betecknar metyl, R3 och R4 betecknar vardera en väteatom, samt syraadditionssalter därav. 7806674-3 Säfifiäññfäš Uppfinningen avser nya 1-acyl-2-hydroxi-4,5-diaminopropa- ner med den allmänna formeln I R R -co-NH-cs -on-cs - - 5 1 2 , 2 I on R2 Ra vari H4 betecknar en rak eller grenad.alkylgrupp med 1-20 kol- atomer, en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-7 kolatomer, en 1,5-pentadien-1-ylgrupp, en cykloalkyl- eller cykloalkylmetylen- grupp med vardera 5-7 ringkolatomer, som eventuellt är substitue- rade med en metylgrupp, en cykloalken- eller cykloalkenmetylen- grupp med vardera 5-7 ringkolatomer, som eventuellt är substitue- rade med en metylgrupp, en adamantyl- eller adamantylmetylengrupp, en fenylmetylen-, fenyletenylen-, 3,4-dimetoxi-fenylmetylen-,' 5,4-dimetoxifenyletenylengruppg en dimetoxifenyl-, 3;4-metylen- dioxífenyl-, 5,4-etylendioxifenyl-, 2-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl- eller 2-:rifluormetylfenylgrupp, en 2-, 3- eller 4-pyfiaylgrupp .eller en 2-furylgrupp, R2 betecknar en väteatom, en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en metoxíetylgrupp, H5 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halo- gen, C4-C3-alkyl- eller G1-G3-alkoxigrupper, med undantag av de föreningar, vari R1 betecknar 5,4-dimetoxífenyl, 2-trifluorme- tylfenyl eller 2-furyl, R2 betecknar metyl, R5 betecknar en väte- atom och R4 betecknar 4-klor, respektive R1 betecknar 5,H-dimetoxi- fenyl, R2 betecknar metyl, R5 och Ru betecknar tillsammans 5,4- -dimetoxi respektive R1 betecknar 2-fluorfenyl, R2 betecknar me- tyl eller etyl, RB betecknar en väteatom och En betecknar 4-klor respektive R4 betecknar 2-fluorfenyl, R2 betecknar metyl, H5 och En betecknar vardera en väteatom, samt syraadditionssalter därav. Dessa föreningar har en utpräglad ulkushämmande verkan utan att de påverkar magsaftsekretionen_eller det centrala nervsystemet negativt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7806674A SE430412B (sv) | 1978-06-08 | 1978-06-08 | Nya 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner med ulkusterapeutiska egenskaper |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7806674A SE430412B (sv) | 1978-06-08 | 1978-06-08 | Nya 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner med ulkusterapeutiska egenskaper |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7806674L SE7806674L (sv) | 1979-12-09 |
SE430412B true SE430412B (sv) | 1983-11-14 |
Family
ID=20335154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7806674A SE430412B (sv) | 1978-06-08 | 1978-06-08 | Nya 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner med ulkusterapeutiska egenskaper |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SE (1) | SE430412B (sv) |
-
1978
- 1978-06-08 SE SE7806674A patent/SE430412B/sv unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7806674L (sv) | 1979-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0004920B1 (de) | Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
RU2102389C1 (ru) | Разветвленные алкиламинопроизводные тиазола или их возможные стереоизомеры или их соли присоединения с минеральной или органической кислотой, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона, и алкиламино-производные тиазола в качестве промежуточных соединений | |
DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
CS275837B6 (en) | Method of production of new cycloalkan0-|1,2b¨-indole sulfonamides | |
DE69132167T2 (de) | Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel | |
DE3826846A1 (de) | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
US5705524A (en) | Thiepane compounds | |
DE69119013T2 (de) | Benzen-, Pyridin-, Pyrimidinderivat | |
CH645100A5 (de) | Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DK158351B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
CZ323094A3 (en) | Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
DE69411589T2 (de) | Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung | |
US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
EP0191045B1 (en) | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives | |
NO147749B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive n-acryl-2-hydroxy-1,3-diaminopropaner | |
SE430412B (sv) | Nya 1-acyl-2-hydroxi-1,3-diaminopropaner med ulkusterapeutiska egenskaper | |
CA1042905A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
WO1999005095A1 (fr) | Composes d'aminocycloalcane | |
JPH0377191B2 (sv) | ||
AU609067B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols | |
NO132835B (sv) | ||
DE69223422T2 (de) | Benzothiadiazinderivate | |
US4020071A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
DE2720968C2 (de) | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |