SE426834B - Sett att framstella 15alfa, 16alfa-metylen-4-ostren-17beta-oler - Google Patents
Sett att framstella 15alfa, 16alfa-metylen-4-ostren-17beta-olerInfo
- Publication number
- SE426834B SE426834B SE7713896A SE7713896A SE426834B SE 426834 B SE426834 B SE 426834B SE 7713896 A SE7713896 A SE 7713896A SE 7713896 A SE7713896 A SE 7713896A SE 426834 B SE426834 B SE 426834B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methylene
- ethinyl
- methyl
- estren
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
7713896-4 2 Såsom acylgrupper R2 och R4 kommer fysiologiskt fördragbara syra- rester ifråga, som härrör från syror som vanligtvis används för för- estring av steroidalkoholer. Härtill räknas bl.a. organiska karbon- syror med 1-18 kolatomer, som tillhör den alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska serien och som kan vara mättade el- ler omättade, en- eller flerbasiska och/eller substituerade, varvid som exempel på substituenter skall nämnas alkyl-, hydroxi-, oxo- el- ler aminogrupper eller halogenatomer. Härtill räknas även de brukli- ga oorganiska syrorna.
Såsom syror kommer lägre, mellanliggande och högre karbonsyror, fö- reträdesvis sâdana med upp till 15 kolatomer, ifråga, av vilka exem- pelvis skall nämnas myr-, ättik-, propion-, smör-, isosmör-, vale- rian-, isovalerian-, kapron-, önant-, kapryl-, pelargon-, kaprin-, undecyl-, laurin-, tridecyl-, myristin-, pentadecyl-, trimetylättik-, dietylättik-, tert.-butylättik-, cyklopentylättik-, cyklohexylättik-, monoklorättik-, diklorättik- och triklorättik-, aminoättik-, dietyl- aminoättik-, piperidinoättik-, morfolinoättik-,'mjölk, bärnstens-, adipin-, bensoe-, nikotin- och isonikotinsyra och furan-2-karbonsyra..
Dessutom kommer de brukliga oorganiska syrorna, t.ex. svavel- och fosforsyra, ifråga.
För att framställa vattenlösliga preparat kommer_vanligtvis de bruk- liga estrarna ifråga. Såsom exempel skall nämnas estrar av bärnstens- syra, adipinsyra, svavelsyra och fosforsyra, som eventuellt överföres till alkalimetallsalter.
Då föreningarna framställda medelst sättet enligt uppfinningen upp- visar värdefulla steroidhormonegenskaper, kan de insättas såsom far- maceutika.
Sålunda utmärker sig steroider med formeln I genom en stark gestagen verkan. 18-metyl-17a-etinyl-15u,16u-metylen-19-nortestosteron (C) visar sig exempelvis i befruktningshämningstest samt i det brukliga Claubcrgtestet överlägsen den kända föreningen 18-mety1-17u-etinyl- -19-nortestosteron (D). I nedanstående tabell anges resultaten vid subkutan administrering av (C) och (D) på kaniner i befruktningshäm- ningstestet och i Clauberg-testet. 7713896-4, 3 Tabell B f kt ' - hšmninggtggï Clauberg_test Förening ' Dos (mg) Verkan Dos (mg) Me Phail C 18-metyl-17d-etinyl- -15d,16a-metylen- -19-nortestosteron 0,3 aktiv 0,01 2,2 D 18-metyl-17d-etinyl- -19-nortestosteron 0,5 inaktiv 0,01 1,0 Av tabellen framgår entydigt den högre aktiviteten, dvs den överlägs- na verkan av föreningarna enligt uppfinningen.
De högre estrarna av föreningarna enligt uppfinningen utmärker sig dessutom genom en protraherad verkan.
De gestagena föreningarna enligt uppfinningen kan exempelvis användas i antikonceptionspreparat, varvid de såsom gestagenkomponent insättes i kombination med en östrogenverksam hormonkomponent, t.ex. etinyl- östradiol, eller såsom ensam verksam komponent. De gestagena förenin- garna kan exempelvis även införas i preparat för behandling av gyne- kologiska störningar.
De nya föreningarna beredes för användning med de inom den galeniska farmacin brukliga tillsatserna, bârarna och smakkorrigerande ännena på i och för sig kända sätt till de brukliga läkemedelformerna. För oral administrering kommer isynnerhet tabletter, dragéer, kapslar, piller, suspensioner och lösningar ifråga och för parenteral administ- rering kommer isynnerhet oljelösningar, exempelvis sesamolja- eller ricinoljalösningar, ifråga, som eventuellt dessutom kan innehålla ett utspädningsmedel, t.ex. bensylbensoat eller bensylalkohol. Kon- centrationen av den verksamma substansen i de sålunda formulerade läkemedlen beror på administreringsformen.
Föreningarna framställda enligt uppfinningen kan även utgöra mellan- produkter för sådana farmakologiskt värdefulla steroider, som er- hålles genom i och för sig kända omvandlingsförfaranden, t.ex. om- lagring, hydrering, dehydrering etc.
Sättet enligt uppfinningen för framställning av 15u,16u-metylen-4- -östren-176-oler med den allmänna formeln I 7713896-4 X i vilken R1, R2, Rï X och R4 betecknar detsamma som ovan, känneteck- nas av att man på i och för sig känt sätt omsätter en 15u,16u-mety- len-17-oxo-5(6)- eller 5(10)-östren med den allmänna formeln II > II // Y där R1 betecknar detsamma som ovan och Y betecknar en företrädesvis som ketal skyddad ketogrupp, med en metallorganisk förening som av- ger resten R3, avspaltar en primärt införd skyddsgrupp och, allt ef- ter den slutligen önskade betydelsen av X, R2, R3 och R , eventuellt därefter på i och för sig känt sätt förestrar 17-hydroxigruppen.OCh/ eller reducerar 3-ketogruppen och förestrar i molekylen förekommande fria hydroxigrupper.
Omsättningen med en metallorganisk förening kan utföras medelst kän- da sätt, varvid den organiska resten är R3 och varvid det kan röra sig om en alkylmagnesiumhalogenid, t.ex. metylmagnesiumbromid eller -jodid, en alkenylmagnesium- och/eller alkenylzinkhalogenid, t.ex. vinylmagnesiumbromid eller allylmagnesiumbromid, en alkinylmagnesi- umhalogenid, t.ex. etinylmagnesiumbromid, propionylmagnesiumbromid eller propinylzinkbromid, eller en alkalimetallacetylid, t.ex. ka- liumacetylid.
Den använda metallorganiska föreningen kan även bildas in situ och bringas att reagera med 17-ketonen med formeln II. Sålunda låter man. exempelvis för omsättning med metallorganiska alkinylföreningar en alkin, kloralkin eller alkadiin och en alkalimetall inverka på keto- nen i ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av en ter- 7713896-4 tiär alkohol eller av ammoniak eventuellt vid förhöjt tryck.
Reduktionen av 17-ketogruppen utföres i en föredragen utföringsform vid förekomst av en, t.ex. som ketal, skyddad 3-ketogrupp. Ketal- resterna härrör från alkoholer, t.ex. etylenglykol och 2,2-dimetyl- -1,3-propandiol, som på brukligt sätt användes för att skydda fria oxogrupper.
Reduktionen av 3~ketogruppen kan utföras på för fackmannen kända sätt. Den kan exempelvis ske genom hydrering i närvaro av en bruklig katalysator, som i närvaro av väte åstadkommer reduktion av omättade sexringketoner. Reduktionen kan dock även utföras med metallhydrider eller hydridokomplexföreningar. Såsom exempel skall nämnas natrium- borhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumtrimetoxiborhydrid och li- tium-tert.-butoxialuminiumhydrid.
För den anslutande förestringen kommer de förfaringssätt, som brukar användas inom steroidkemin för förestring av steroidalkoholer, ifråga.
För acylering av en hydroxigrupp i 3-ställning skall exempelvis näm- nas omsättning med en syraanhydríd i närvaro av en tertiär amin vid rumstemperatur. För förestring av en 178-hydroxigrupp skall exempel- vis nämnas omsättning med syraanhydrider i närvaro av starka syror, t.ex. p-toluensulfonsyra, eller omsättning med en syraanhydrid i när- varo av en tertiär amin i värme. De sistnämnda förfaringssätten kan även användas för att omvandla 3,17-dihydroxisteroider till diacylat.
Avspaltningen av ketoskyddsgruppen utföres på för fackmannen kända sätt. Eör deketalisering kommer exempelvis mineralsyror, t.ex. per- klorsyra, svavelsyra eller klorvätesyra, eller organiska syror, t.ex. oxalsyra, ifråga.
Framställning av de som utgângsföreningar använda 15u,16a-metylen- -174mw-5(6)- eller 5(10-östrener med formeln II beskrives i form av ketaler medelst nedanstående exempel A och B.
A) 3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-18-metyl-15d,16d-metylen- -5(6)- eller 5(10)-östren-17-on. 46,2 g naturlig 18-metyl-18-nor-4,16-pregnadien-3,20-dion upphettas i 2,5 l hvnsen med 37,1 g 2,2-dimetyl-1,3-propandiol och 2,7 g p- -Lolutnsulfonsyra 6 timmar med vattenavskiljare och återflöde. Reak- tionslösningen tvättas efter avkylning med en mättad natriumvätekar- 2771ss9s-4- bonatlösning och med vatten, torkas över natriumsulfat och induns- tas i vakuum till torrhet. Den sålunda erhållna återstoden kromato- graferas på silikagel, och man erhåller, efter omkristallisering från diisopropyleter, 28,6 g naturlig_3,3-(2',2'-dimetyl-123'-propylen- dioxi)-18-metyl-19-nor-5,16- resp. 5(10)-16-pregnadien-20-on. Smp: 145-1ss°c. uv: :243 = 8530. ' 38,2 g naturlig 3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-18-metyl-19- -nor-5,16- resp. 5(10),16-pregnadien-20-on löst i 229 ml tetrahydro- furan sättes droppvis till en till -20°C kyld lösning av 29,2 g ka- lium-tert.-butylat i 343 ml dimetylformamid, 57 ml abs. tert.-buta- nol och 22,9 ml trimetylfosfit under genomledande av syra inom 30 minuter. Blandningen omröres därefter ytterligare 1 timme vid -ZOOC under genomledande av syra. Reaktionslösningen förs därpå in i med ättiksyra svagt surgjort isvatten. Den utskilda fällningen avfiltre- ras, tvättas väl med vatten, löses i metylenklorid och torkas över _ natriumsulfat. Den efter indunstning erhållna återstoden kromatogra- feras på silikagel och man erhåller, efter omkristallisering från diisopropyleter-metylenklorid, 15,5 g naturlig 17-hydroxi-3,3-(2',2'- -dimetyl-1',3'-propylendioxi)-18-metyl-19-nor-5,15- resp. 5(1Ü,15- -pregnadien-20-on. Smp.: 202-214°C._ 14,0 g naturlig 17-hydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)- -18-metyl-19-nor~5,15- resp. 5(10),15-pregnadien-20-on löses i 140 ml abs. tetrahydrofuran och därtill sättes 14,0 g litiumtri-tert.- butoxialanat och blandningen får stå 1 timme vid rumstemperatur.
Reaktionslösningen förs in i isvatten, surgöres med utspädd svavel- syra och extraheras med metylenklorid. Man kromatograferar den efter torkning och indunstning erhållna râprodukten på silikagel, varvid man erhåller 13,0 g naturlig 17,20-C-dihydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl- -1',3'-propylendioxi)-18-metyl-19-nor-5,15- resp. 5(10),15~pregnadi- en upphettas i 185 ml abs. eter och 185 ml abs. etylenglykoldimetyl- eter med 16,8 ml metylenjodid och 20,8 g zinkkoppar 5 timmar med återflöde. Därefter spädes blandningen med metylenklorid, tvättas med en mättad ammoniumkloridlösning och med vatten, torkas över nat- riumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Återstoden kromato- graferas på silikagel, varvid man erhåller 6,8 g naturlig 17,20ç-di- hydroxi-3,3-(2',2'¿dimetyl-1',3'-propylendioxi)-18-metyl-15a,16a-me- tylen-19-nor-S- resp. 5(10)-pregnen.
Till 9,0 g naturlig 17,20;-dihydroxi~3,3~(2',2'-dimetyl-1',3'-pro- 7713896-4 pylendioxi)-18-metyl-15u,16a-metylen-19~nor~5- resp. 5(10)-pregnen i 360 ml metylenklorid sättes 27 g pyridin-kromsyrakomplex (fram- ställt genom omsättning av krom(VI)oxid i pyridin och isolering av det utskilda komplexet) och blandningen omröres 3 timmar vid rums- temperatur. Reaktionslösningen filtreras genom ett porslinsfilter och filtratet indunstas i vakuum. Återstoden kromatograferas på silika- gel, varvid man erhåller 3,9 g naturlig 3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'- -propylendioxi)-18-metyl-15a,16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-17-on.
B) 3,3~(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-15a,16a-metylen-5(6)- eller 5(10)-östren-17-on. 5,0 g 19-nor-4,16-pregnadien-3,20-dion upphettas i 250 ml bensen med 4,0 g 2,2-dimetyl-1,3-propandiol och 300 mg p-toluensulfonsyra 2 tim- mar med vattenavskiljare och âterflöde. Man upparbetar blandningen såsom beskrivits i exempel A_ Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 4,9 g 3,3-(2',2'-dim/etyl-1',3'-propylendioxi)-19-nor- -5,16- resp. 5(10),16-pregnadien-20-on. UV: e239 = 9200. 5,0 g 3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-19-nor-5,16- resp. 5(10)A6-pregnadien-20-on omsättes med kalium-tert.-butylatlösning, syre och trimetylfosfit vid -50C såsom beskrivits i exempel A och upparbetas på samma sätt. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel och omkristallisering från diisopropyleter-metylenklorid, 1,5 g 17-hydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-19-nor-5,15- resp. 5(10),15-pregnadien-20-on. Smp.: 241-249°C. 44,5 g 17-hydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-19-nor- ~5,15~ resp. 5(10),15-pregnadien-20-on omsättes i 440 ml abs. tet- rahydrofuran med 45 g litium-tri-tert.-butoxialanat såsom beskrivits i exempel A och upparbetas på samma sätt. Man erhåller efter kroma- tografering på silikagel 37,6 g 17,205-dihydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl- -1',3'-propylendioxi)-19-nor-5,15- resp. 5(10),15-pregnadien. 35,6 g 17,20¿-dihydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'~propylendioxi)-19- -nor-5,15- resp. 5(10),15-pregnadien upphettas i 475 ml abs. eter och 475 m] abs. etylenglykoldimetyleter med 57,3 ml metylenjodid uvh 71,2 g zinkkoppnr 0! iimmv undvr omrörning med åtorflöde.
Blandningen upparbutas såsom beskrivits i exempel A. Man erhåller efter kromatografering på silikagel 17,7 g 17,20C-dihydroxi-3,3- -(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-15a,16a-mety1en-19-nor-5- resp. 5(10)-pregnen. 7713896-4 8 17 g 17,205-dihydroxi-3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-15a, 16u-metylen-19-nor-5- resp. 5(10)-pregnen omsättes i 1,35 ml metylen- klorid med 51 g pyridin-kromsyra-komplex 1 timme vid rumstemperatur och upparbetas såsom beskrivits i exempel A. Man erhåller efter kro- matografering på silikagel 7,4 g 3,3-(2',-2'-dimetyl-1',3'-propylen- dioxi)-15u,16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-17-on. Ett från hexan omkristalliserat prov smälter vid 173-177°C.
De fria oxo-föreningarna kan medelst kända förfaringssätt framstäl- las av ketalerna.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa densamma.
Exempel 1 _ 900 mg magnesiumspân omsättes i 13 ml. abs. tetrahydrofuran med 2,93 ml etylbromid till etylmagnesiumbromid. Denna lösning sättes dropp- vis vid iskylning till 26 ml abs. tetrahydrofuran, genom vilken ace- tylen ledes. Till denna etinylmagnesiumbromidlösning sättes en lös- ning av 900 mg naturlig 3,3-(2',-2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)- -18-metyl-15a,16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-17-on i 25 ml abs. tetrahydrofuran och blandningen omröres 3 timmar vid rumstemperatur.
Till överskottet av grignardreaktionskomponent sättas därefter ammo- niumkloridlösning och vattenfasen extraheras med eter. Man erhåller efter torkning och indunstning 910 mg naturlig 3,3-(2,'-2'-dimety1- -1',3'-propylendioxi)-18-metyl-17a-etinyl-15a,16a-metylen-5- resp. s(1o)-östren-173-01.
NMR: ppm 0,86, 0,91, 0,98, 1,05, 1,06, 2,62, 3,30-3,70, 5,46 (cDc13l1 _ - IR: cm 3390, 3280, 2090, 1105, 1065 (KBr) Exempel 2 _ 900 mg rå naturlig 3,3-(2',-2'-dimetyl-1', 3'-propylendioxi)'18-me- tyl-17u-etinyl-15a,16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-176-ol upphet- tas i 10 ml metanol med 1,08 g oxalsyra i 2,5 ml vatten 45 minuter med återflöde. Blandningen spädes därefter med eter, tvättas neutral med vatten, torkas och indunstas i vakuum till torrhet. Återstoden kromatograferas på kiselgel. Man erhåller, efter omkristallisering från diisopropyleter, 500 mg naturlig 178-hydroxi-18-metyl-17a-eti- nyl-15u,16a-metylen~4-östren-3-on. Smp.: 189,5-191°C.
UV: 6240 = 17 200.' 7713896-4 Exempel 3 2,0 g magnesiumspån omsättes såsom beskrivits i exempel 1 till eti- nylmagnesiumbromid och därtill sättes 2,0 g 3,3-(2',2'-dimetyl- -1',3'-propylendioxi)-15d,16u-metylen-5- resp. 5(10)-östren-17-on i 20 ml abs. tetrahydrofuran och blandningen omröres 2; timme vid rumstemperatur. Man erhåller efter upparbetning 2,0 g 3,3-(2',2'- -dimetyl-1',3'-propylendioxi)-17a-etinyl-15a,16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-176-ol.
NMR: ppm 0,86, 0,91, 0,98, 1,05, 1,14, 2,62, 3,30-3,70, 5,46«IK13) IR: cm_1 3360, 3280, 2100, 1105, 1060 (KBr) Exempel 4 TiIl2,5 g1å3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendixoi)-17a-etinyl-15a, 16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-176-ol i 20 ml metanol sättes 2,0 g oxalsyra i 2,2 ml vatten och blandningen upphettas 2 timmar med återflöde. Blandningen upparbetas såsom beskrivits i exempel 2. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel och omkristallisering från diisopropyleter-metylenklorid, 1,2 g 17ß~hydroxi~17a-etinyl- -15a,16u-metylen-4-östren-3-on. Smp.: 145-146°C.
UV: 6239 = 17 700.
Exempel 5 600 mg naturlig 173-hydroxi-18-metyl-17d-etinyl-15a,16a-mety1en-4- -östren-3-on upphettas i 2 ml acetanhydrid och 2 ml pyridin 10 tim- mar i en kvävgasström med âterflöde. Blandningen hälles därefter i isvatten. Den utskilda fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas. För att spalta det därvid bildade 3-enolacetatet tages produkten upp i 30 ml metanol och upphettas med 0,3 ml konc. klor- vätesyra 15 minuter med återflöde. Fällningen, efter utfällning i isvatten, avfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 510 mg naturlig 17B-acetoxi-18- -mety1~17a-etinyl-15a,16a-metylen-4-östren-3-on. Smp.: 167,5-169,5°C (omkristalliserad från diisopropyleter). UV: 2240 = 17 600.
Exempel 6 500 mg naturlig 17S-hydroxi-18-metyl-17d-etinyl-15a,16d~metylen-4- -östren-3-on upphettas i 2 ml smörsyraanhydrid och 2 ml pyridin 10 timmar i hvävgasström vid 160°C. Blandningen upparbetas därefter såsom beskrivits i exempel 5 och 3-enolestern spaltas på samma sätt.
Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 450 mg natürlig 176-butyryloxi-18-metyl-1Tu-etinyl-15a,16u-metylen-4-östren-3-on. vv; C240 = 16 eoo. 7713896-4 10 Smp.: 118-122°C (omkristalliserad från pentan).
Exempel 7 500 mg naturlig 17ß-hydroxi-18-metyl-17a-etinyl-15a,16a-metylen-4- -östren-3-on upphettas i 2 ml önantsyraanhydrid och 2 ml pyridin 17 timmar i kvävgasström vid 170°C. Blandningen upparbetas därefter såsom beskrivits i exempel 5 och 3-enolestern spaltas på samma sätt. överskottet av önantsyra avlägsnas genom vattenângdestillation. Den efter extraktion med eter erhållna produkten kromatograferas på sili- kagel, varvid man erhåller 380 mg naturlig 17ß4heptanyloxi-18-metyl- -17a-etinyl-15a,1Ga-metylen-4-östren-3-on som olja. UV: s240 = 17000 Exempel 8 400 mg 173-hydroxi-17a-etinyl-15a,16a-metylen-4-östren-3-on omsättes i 2 ml acetanhydrid och 2 ml pyridin såsom beskrivits i exempel 5 och upparbetas på samma sätt. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 390 mg 176-acetoxi-17a-etinyl-15a,16a-metylen-4-östren- -3-on. vv; 2240 = 17 100. ' Exempel 9 150 mg 176-hydroxi~17u-etinyl-15u,1Gu-metylen-4-östren-3-on omsät- tes i 1 ml smörsyraanhydrid och 1 ml pyridin såsom beskrivits i exem- pel 5 och upparbetas på samma sätt. Man erhåller, efter kromatogra- fering på silikagel, 130 mg 17ß-butyryloxi-17a¥etinyl-15a,16a-metyler -4-östren-3-on. UV: s239 = 17 400.
Exempel 10 h 7 150 mg 176-hydroxi-17a-etinyl-15a,16a~metylen-4-östren-3-on omsät- tes i 1 ml önantsyraanhydrid och 1 ml pyridin såsom beskrivits i exer pel 5 och upparbetas pâ samma sätt. Man erhåller, efter kromatografei ring på silikagel, 140 mg 175-heptanoyloxi-17a-etinyl-15u,16u-metyle1 -4-östren-3-on som olja, UV: s239 = 17 200. 0 Exempel 11 Till 250 mg naturlig 17ß-hydroxi-18-metyl-17a-etinyl-15d,16a-mety- len-4-östren-3-on i 20 ml abs. tetrahydrofuran sättes 800 mg liti- um-tri-tert.-butoxialanat och blandningen omröres 1 timme vid rums- temperatur. ßlundníngvn rörus därefter in i isvnttcn, surgöres med utspädd svavelsyra, extraheras med metylenklorid och metylenklorid- fasen tvättas neutral. 240 mg råprodukt erhålles efter torkning och indunstning. Män erhåller, efter omkristallisering från diisopropyl- eter, 140 mg naturlig 38,178-dihydroxi-18-metyl-17u-etinyl-15u,16a- 7713896-4 11 -metylen-4~östren. Smp.: 183-187OC. gkempel 12 Till 300 mg 178-hydroxi-17u-etinyl-15a,16a-metylen-4-östren-3-on i 25 ml abs. tetrahydrofuran sättes 950 mg 1itiumtri-tert.~butoxi- -alanat och blandningen omröres 1 timme vid rumstemperatur. Blandnin- gen upparbetas såsom beskrivits i exempel 11. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 250 mg 3ß,17B-dihydroxi-17a-etinyl- -15a,16a-metylen-4-östren. UV: 5209 = 3800.
Exempel 13 _ 300 mg naturlig 3ß,176-dihydroxi-18-metyl-17a-etinyl-15u,16a-mety- len-4-östren får stå i 1 ml pyridin med 0,5 ml acetanhydrid 18 tim- mar vid rumstemperatur. Blandningen röres in i isvatten. Den utskil- da fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Man erhål- ler 320 mg naturlig 176-hydroxi-35-acetoxi-18-metyl-17u-etinyl-15a, 16u-metylen-4-östren. Smp.: 117-118,5°C.
Exempel_lí 250 mg 3ß,1VB-dihydroxi-17a-etinyl-15a,16u-metylen-4-östren omsättes i 1 ml pyridin med 0,5 ml acetanhydrid såsom beskrivits i exempel 13 och upparbetas på samma sätt. Man erhåller 260 mg 17B-hydroxi-3B- acetoxi-17a-etinyl-15a,16a~metylen-4-östren. UV: EZO9 = 3300. ¶Éë¶ÉÉ-lÉ . 100 mg naturlig 38,178-dihydroxi-18-metyl-17u-etinyl-15a,16a-mety- len-4-östren upphettas i 1 ml pyridin och 1 ml ättiksyraanhydrid 10 timmar i kvävgasström med återflöde. Blandningen röres därefter in i isvatten. Den utskilda fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller efter kromatografering på silikagel, 60 mg na- turlig 38,17ß-diacetoxi-1Emetyl-17u-etinyl-15a,16a-metylen-4-östren.
UV: 6209 = 3600.
Exempel 16 125 mg 38,17ß-dihydroxi-17u-etinyl-15a,16u-metylen-4-östren upphet- tas i 1 ml pyridin och 1 ml ättiksyraanhydrid 10 timmar i kvävgas- ström med återflöde. Blandningen upparbetas såsom beskrivits i exem- pel 15. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 70 mg 3ß,17ß-diacetoxi-17a-etinyl-15u,16a-metylen-4-östren. UV: ezog ~ 3350. åëflfålll Till 200 mg naturlig 178-acetoxi-18-metyl-17u-etinyl-15u,16a-metylen- 7713896-4 12 -4-östren-3-on i 20 ml abs. tetrahydrofuran sättes 670 mg litium- tri-tert.-butoxialanat och blandningen omröres 1 timme vid rumstem- peratur. Blandningen upparbetas såsom beskrivits i exempel 11. Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 160 mg naturlig 36- -hydroxi-17ß-acetoxi-18-metyl-17u-etinyl-15d,16a-metylen-4-östren.
UV: s = 3550. 209 Exemgel 18 -_ *Till 150 mg 176-acetoxi-17u-etinyl-15u,16u-metylen-4-östren-3-on i 15 ml abs. tetrahydrofuran sättes 500 mg litiumtri-tert.-butoxi-ala- nat och blandningen omröres 1 timme vid rumstemperatur. Blandningen upparbetas såsom beskrivits i exempel 11. Man erhåller, efter kroma- tografering på silikagel, 105 mg 38-hydroxi-178-acetoxi-17a-etinyl- -15u,16a-metylen-4-östren. UV: 6209 = 3600.
Exemgel 19 Till en metyllitiumlösning, framställd av 185 mg litium och 0,83 ml metyljodid i 15 ml abs. eter, sättes 670 mg trans-dikloretylen i 3 ml abs. eter och blandningen omröres 1š timme vid rumstemperatur.
Till denna lösningav litiumkloracetylid sättes droppvis 500 mg na- turlig 3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-18-metyl-15a,16a-mety- len-5- resp. 5(10)-östren-17-on löst i 20 ml abs. toluen inom 15 mi- nuter och därefter upphettas blandningen 2% timme med âterflöde. över- skottet av reaktionskomponent sönderdelas därefter under kylning med en ammoniumkloridlösning. Blandningen spädes med eter och tvättas neutral med vatten.Man erhåller, efter indunstning 520 mg rå natur- lig 3,3-(2',2'-dimetyl-1',3'-propylendioxi)-18-metyl-17u-kloretinyl- -15a,16a-metylen-5- resp. 5(10)-östren-176-ol.
Exempel 20 520 mg rå naturlig 3,3-(2',2'-dimetyl-1',-3'-propylendioxi)-18-metyl- -17a-kloretinyl-15u,16u-metylenw5- resp. 5(10)-östren-17ß-ol.upphet- tas i 20 ml metanol med 500 mg oxalsyra i 2,5 ml vatten 45 minuter med återflöde. Blandningen upparbetas såsom beskrivits i exempel 6.
Man erhåller, efter kromatografering på silikagel, 280 mg naturlig 176-hydroxi-18-metyl-17a-kloretinyl-15a,1&r¶ætylen-4-östren-3-on.
UV: C240 = 17 200.
Exemgel 21 150 mg naturlig 36,178-dihydroxi-18-metyl-17a-etinyl-1Sa,16a~mety- len-4-östren får stå vid rumstemperatur 15 timmar med 1 ml önant- syraanhydrid och 0,5 ml pyridin. Man erhåller, efter upparbetning 7713896-4' 13 såsom beskrivits i exempel 13, 100 mg naturlig 17ß-hydroxi-3B-hep- tanoyloxi-18-metyl-17a-etinyl-15a,16u~metylen-4-östren som olja.
UV:E210 = 3100.
Exempel 22 250 mg naturlig 36-hydroxi-176-acetoxi-18-metyl-17a-etinyl-15u,16d- -metylen-4-östren får stå vid rumstemperatur 18 timmar med 2,5 ml kollidin och 1,5 ml kaprylsyraanhydrid. Man erhåller, efter upparbet- ning såsom beskrivits i exempel 13, 180 mg 17ß-acetoxi-3ß-oktanoyl- oxi-18-metyl-17u-etinyl-15a,16a-metylen-4-östren som olja.
UV:6209 = 3200..
Jämförelseexempel Föreningarna enligt uppfinningen undersöktes beträffande gestagen verkan i jämförelse med motsvarande 156,166-metylen-föreningar, vil- ka är förut kända genom danska patentskriften 119 429.
Undersökningsresultaten har sammanställts i nedanstående tabell. En- ligt det ovan beskrivna Clauberg-testet bestämdes, efter subkutan app- licering av de verksamma substanserna, den sekretoriska omvandlingen av Endometrium på kastrerade kaniner. Bestämningen skedde medelst Mc Phail-skalan (bedömningsgrader 1-4, varvid 1 = ingen verkan och 4 = fullständig omvandling). 7713896-4 14 Clauberg-Teet s.k.
Förening 'Dos (mg) neïnail 175-hydroxí-18~metyl- 0,5 5,2 -17u-etínyl-15a,16a-metylen- '0,1 5,1 -4-östren-3-on 0,0§ 2,0 0,01 1,5 «7ß~acet0xi-13-mety1- 0,1 5,2 -17a-etinyl-15a,16a-metylen ' 0,05 5,0 -4-östren-3-on 0,01 1,0 17B-hydroxi-18-metyl-' 0,5 2,9 -17u-etinyl-155,16fi-mety1en- 0,1 1,8 -4-östren-š-on 0,03 1,0 (danska patentet 119 429) 17E4nydroxi-17a-etínyl- 0,1 2,5 -151,16:-metylen-4-östren 0,03 1,2 -5-on 0,01 1,1 17§-hy§roxí-1?a-etínyl- 1,0 1,9 -153,163-metylen-4-östren-E-on 0,1 1,0 (danska patent 115 585) Av tabellen framgår att 1Ba,16u-metylenföreníngarna enligt uppfinningen är ca 10 ggr verksammare än de kända 15ß,16fi-me- tylenföreníngarna.
Claims (1)
1. 7713896- 4_ 15 Patentkrav Sätt att framställa 150,16a-metylen-4-östren-17ß~oler med den all- männa formeln I X i vilken R1 betecknar en metyl- eller etylgrupp, R2 betecknar en väteatom eller en acylgrupp med 1-18 kolatomer eller en oorganisk syrarest, R3 betecknar en etinyl- eller kloretinylgrupp och X betecknar en syreatom eller grupperingen /H / ï oR4 där R4 betecknar en väteatom eller en acylgrupp med 1-18 kolatomer eller en oorganisk syrarest, k ä n n e t e c k n a t av att man om- sätter en 15a,16u-metylen-17-oxo-5(6)- eller 5(10)~östren med den allmänna formeln II II i vilken R1 betecknar detsamma som ovan och Y betecknar en företrä- desvis som ketal skyddad ketogrupp, med en metallorganisk förening som avger resten R3, avspaltar en primärt införd skyddsgrupp och, allt efter den slutligen önskade betydelsen av X, R2, R3 och R4, eventuellt därefter på i och för sig känt sätt förestrar 17-hydroxi- gruppen och/eller reducerar 3-ketogruppen och förestrar i molekylen iörekommande fria hydroxigrupper. ANFURDA PUBLIKATIONER; DK 119 429 (co7c -169/10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2207421A DE2207421C3 (de) | 1972-02-11 | 1972-02-11 | 15α, 16α -Methylen-4-östren-17β -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7713896L SE7713896L (sv) | 1977-12-07 |
| SE426834B true SE426834B (sv) | 1983-02-14 |
Family
ID=5836211
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7301935A SE403781B (sv) | 1972-02-11 | 1973-02-12 | Sett att framstella 15 alfa, 16 alfa-metylen-4-ostren- 17 beta-oler |
| SE7514513A SE409329B (sv) | 1972-02-11 | 1975-12-22 | 15 alfa, 16 alfa-metylen-4-ostren-17 beta-oler till anvendning som kontraceptionsmedel |
| SE7713896A SE426834B (sv) | 1972-02-11 | 1977-12-07 | Sett att framstella 15alfa, 16alfa-metylen-4-ostren-17beta-oler |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7301935A SE403781B (sv) | 1972-02-11 | 1973-02-12 | Sett att framstella 15 alfa, 16 alfa-metylen-4-ostren- 17 beta-oler |
| SE7514513A SE409329B (sv) | 1972-02-11 | 1975-12-22 | 15 alfa, 16 alfa-metylen-4-ostren-17 beta-oler till anvendning som kontraceptionsmedel |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5829317B2 (sv) |
| KR (1) | KR780000156B1 (sv) |
| AT (1) | AT327413B (sv) |
| AU (1) | AU467306B2 (sv) |
| BE (1) | BE795241A (sv) |
| CA (1) | CA997753A (sv) |
| CH (2) | CH590883A5 (sv) |
| CS (1) | CS193019B2 (sv) |
| DD (1) | DD102379A5 (sv) |
| DE (1) | DE2207421C3 (sv) |
| DK (1) | DK131037B (sv) |
| EG (1) | EG10914A (sv) |
| ES (1) | ES410933A1 (sv) |
| FI (1) | FI52225C (sv) |
| FR (1) | FR2181719B1 (sv) |
| GB (1) | GB1425636A (sv) |
| GR (1) | GR63160B (sv) |
| HU (1) | HU165253B (sv) |
| IE (1) | IE37266B1 (sv) |
| IL (1) | IL41506A (sv) |
| NL (1) | NL177217C (sv) |
| NO (2) | NO140304C (sv) |
| PH (1) | PH9370A (sv) |
| PL (1) | PL81084B1 (sv) |
| RO (1) | RO73527A (sv) |
| SE (3) | SE403781B (sv) |
| SU (1) | SU513628A3 (sv) |
| YU (1) | YU35035B (sv) |
| ZA (1) | ZA73944B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007027636A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027637A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT274653B (de) * | 1966-11-10 | 1969-09-25 | Alexander Schoeller & Co Kg | Stapelbarer, quaderförmiger, geschlossener Transportbehälter aus Kunststoff für feinkörnige Schüttgüter und Flüssigkeiten |
-
0
- BE BE795241D patent/BE795241A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-02-11 DE DE2207421A patent/DE2207421C3/de not_active Expired
- 1972-12-29 PL PL1972159970A patent/PL81084B1/pl unknown
-
1973
- 1973-01-11 DD DD168198A patent/DD102379A5/xx unknown
- 1973-01-16 DK DK24273AA patent/DK131037B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-01-23 FI FI730169A patent/FI52225C/sv active
- 1973-01-24 ES ES410933A patent/ES410933A1/es not_active Expired
- 1973-01-31 CS CS73748A patent/CS193019B2/cs unknown
- 1973-01-31 YU YU243/73A patent/YU35035B/xx unknown
- 1973-02-06 IE IE190/73A patent/IE37266B1/xx unknown
- 1973-02-06 CA CA163,029A patent/CA997753A/en not_active Expired
- 1973-02-07 EG EG49/73A patent/EG10914A/xx active
- 1973-02-08 AT AT112473A patent/AT327413B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-09 CH CH186373A patent/CH590883A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-09 IL IL41506A patent/IL41506A/en unknown
- 1973-02-09 PH PH14330*UA patent/PH9370A/en unknown
- 1973-02-09 SU SU1891803A patent/SU513628A3/ru active
- 1973-02-09 FR FR7304678A patent/FR2181719B1/fr not_active Expired
- 1973-02-09 GR GR1318A patent/GR63160B/el unknown
- 1973-02-09 CH CH535776A patent/CH593995A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-09 ZA ZA730944A patent/ZA73944B/xx unknown
- 1973-02-09 NO NO528/73A patent/NO140304C/no unknown
- 1973-02-10 HU HUSE1666A patent/HU165253B/hu unknown
- 1973-02-10 KR KR7300246A patent/KR780000156B1/ko active
- 1973-02-10 RO RO7373805A patent/RO73527A/ro unknown
- 1973-02-12 AU AU52076/73A patent/AU467306B2/en not_active Expired
- 1973-02-12 JP JP48017357A patent/JPS5829317B2/ja not_active Expired
- 1973-02-12 NL NLAANVRAGE7301974,A patent/NL177217C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-12 GB GB682173A patent/GB1425636A/en not_active Expired
- 1973-02-12 SE SE7301935A patent/SE403781B/sv unknown
-
1975
- 1975-12-22 SE SE7514513A patent/SE409329B/sv not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-12-07 SE SE7713896A patent/SE426834B/sv not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-14 NO NO782754A patent/NO143065C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2669767C (en) | Progesterone receptor antagonists | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| US4389345A (en) | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs | |
| TW518339B (en) | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
| JP2717792B2 (ja) | 新規な７−置換１９−ノルステロイド、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| DK143604B (da) | 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| EP0411733A2 (de) | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one | |
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| SE445225B (sv) | Sett att framstella steroidforeningar | |
| EP0411736B1 (de) | 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one | |
| SE426834B (sv) | Sett att framstella 15alfa, 16alfa-metylen-4-ostren-17beta-oler | |
| US4016269A (en) | 17α-HYDROXY-1,3,5(10),15-ESTRATETRAENES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| US3084159A (en) | 3-enol ethers of 3-oxo-delta-6-aminomethyl steroids and process for preparing same | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| Klimstra et al. | Anabolic Agents. A-Ring Conjugated Enone Androstane Derivatives1a | |
| US5866559A (en) | 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| JPS6321680B2 (sv) | ||
| US3401181A (en) | 17alpha-araliphatylestra-1, 3, 5 (10)-triene-3, 11beta, 17beta-triols and esters thereof | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| JP4922918B2 (ja) | プロゲステロン受容体モジュレーター |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7713896-4 Effective date: 19890425 Format of ref document f/p: F |