PL81084B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Schering A. G., Bergkamen (Republika Federal¬ na Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania 15a, 16a-metyleno-4-estren-l7P-olu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 15 wzorze 1, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, R2 oznacza atom wodoru lub reszte acylo- wa, R3 oznacza atom wodoru lub podstawiony albo niepodsitawiony, nasycony lub nienasycony nizszy rodnik alkilowy, X oznacza atom tlenu lub wodór i ugrupowanie o wzorze OR4, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru lub reszte acylowa.Jako nizsze rodniki alkilowe oznaczone symbo¬ lem R1 odpowiednie sa rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, zwlaszcza rodniki, jak metylowy, lub etylowy.Jako reszty acylowe oznaczone symbolami R2 lub R4 odpowiednie sa reszty acylowe farmakolo¬ gicznie dozwolonych kwasów, zwlaszcza wywo¬ dzace sie z kwasów ogólnie stosowanych do estry- fikacji (grupy alkoholowej w steroidach, jak na przyklad organiczne kwasy karboksylowe o 1—18 atomach wegla nalezace do szeregu alifatyczne¬ go, alicyklicznego, aromatycznego lub heterocy¬ klicznego, a które moga byc ewentualnie nasyco¬ ne lub nienasycone, jedno- lub wielozasadowe i/lub podstawione zwlaszcza podstawnikami, jak grupa alkilowa, hydroksylowa, ketonowa, aminowa lub atomami chlorowców. Do grupy tej nalezy zali¬ czyc najczesciej stosowane kwasy nieorganiczne.Jako kwasy odpowiednie sa nizsze, srednie i wyzsze kwasy karboksylowe, zwlaszcza o nie wiecej jak 15 atomach wegla, takie jak na przy- 15 20 klad kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslo¬ wy, ozomaslowy, walerianowy, oz©walerianowy, kapronowy, enanowy, kaprylowy, pelargonowy, kaprynowy, undecylowy, laurynowy, trójdecylowy, mirystynowy, pentadecylowy, trójmetylooctowy, dwuetylooctowy, Ill-rzed.-buitylooctowy, cyklopen- tylooctowy, cykloheksylooctowy, kwasy mono-, dwu- i trójchlorooctowe, aminoootowy, dwuetylo- aminooctowy, piperydynooctowy, morfolinooctowy, mlekowy, bursztynowy, adypinowy, benzoesowy, nikotynowy, izonikotynowy i fuirano-2-karbdksylo- wy.Nalezy wymienic najczesciej stosowane kwasy nieorganiczne, jak na przyklad kwas siarkowy i fosforowy.W celu uzyskania preparatów rozpuszczalnych w wodzie stosuje sie ogólnie znane i uzywane estry, na przyklad estry kwasu bursztynowego, adypino- wego, siarkowego i fosforowego, które ewentual¬ nie przeprowadza sie w sole metali alkalicznych.Jako oznaczone symbolem R3 nizsze rodniki al¬ kilowe odpowiednie sa rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, butylowy, winylowy, etynylowy lub buty- nylowy, zwlaszcza etynylowy. Rodnik alkilowy moze byc równiez podstawiony w odpowiedni spo¬ sób, purzy czym szczególnie korzystny jest rodnik chloroetynylowy.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami hor- 8108481084 monów steroidowych i dlatego tez moga byc sto¬ sowane w postaci farmaceutycznych preparatów.Steroidy o ogólnymi wzorze 1, w którym symbol R3 imiedzy innymi oznacza atom wodoru, wykazu¬ ja wysoka aktywnosc anaboliczna i androgenna tak, na przylad 18-metylo-15a, 16a-metyleno-19- nortestosteron oznaczony symbolem A w nizej po¬ danej taiblicy I, wykazuje znacznie korzystniejsze wlasciwosci w ogólnych badaniach testosteronów uwzgledniajacych wplyw wielkosci dawki na wa¬ ge pecherzyka nasiennego, prostaty jak i test na musculus levator ani, w porównaniu z propionia- nem testosteronu jako zwiazkiem standardowym, oznaczonym w tej tablicy symbolem B.Tablica I ilustruje wyniki badan przeprowadzo¬ nych na kastrowanych szczurach, którym podawa¬ no podskórnie dawki zwiazków oznaczonych wyzej symbolami A i B. 1 Zwiazek A B 18-metylo-15, 16-metyleno- 19-nor-testo- steron Propiondan tes¬ tosteronu Tablica I Dawka mg/zwie¬ rze/dzien 3 10 Peche¬ rzyk na¬ sienny mg 509 456 Prostata mg 319 298 1 Miliva- terani mg 63 68 | Nalezy równiez podkreslic, ze steroidy o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rs oznacza miedzy in¬ nymi nienasycona reszte alkilowa, charakteryzuja sie wysoka aktywnoscia gestagenna i na przyklad 18Hmetylo-17a-etynylo-15a, 16kxHmetyleno-19-norte- sitosteron oznaczony nizej symbolem C, wykazuje w tescie hamowania zapladniania jak i w tescie Claii- 30 berga znacznie korzystniejsze wlasciwosci w po¬ równaniu ze znanym 17-metylo-17a-etynylo-19- nortestosteronem, oznaczonym nizej symbolem D.Tablica II ilustruje wynijki badan aktywnosci obu wyzej wymienionych substancji C i D, prze- prowadizonych przy podskórnym podawaniu tych zwiazków królikom.Zwiazek G D 18-metylo- 17a-etynylo- 15 tyleno-19- nortestoste- ron 18-metylo- 17 19-nortesto- steron Tablica II Test hamowania zapladniania dawka w mg 0,3 0,5 aktyw¬ nosc aktyw¬ ny nie¬ aktyw¬ ny | Test Clauberga dawka (mg) 0,01 0,01 Mc Phail 2,2 Ifl Powyzsze wyniki uwidaczniaja znacznie korzyst¬ niejsze wlasciwosci zwiazków wedlug wynalazku, przy czym nalezy zaznaczyc, ze wyzsze estry zwiazków wedlug wynalazku charakteryzuja sie przedluzonym dzialaniem.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku an- drogenne zwiazki mozna stosowac miedzy innymi do leczenia tych schorzen, które sa zwiazane z bra¬ kiem substancji androgennych lub które wymagaja podawania zwiazków androgennych. Zwiazki gesta- genne moga byc stosowane, w preparatach anty¬ koncepcyjnych, pnzy czym komponent gestogen- ny laczony jest z komponentem hormonu o dzia- 56 60 laniu estrogennym. Zwiazki gestagenne mozna stosowac na przyklad w postaci preparatów przy zaburzeniach ginekologicznych. Preparaty zawie¬ rajace farmakologicznie czynne zwiazki wedlug wynalazku wytwarza sie w znany sposób przy uzyciu znanych substancji pomocniczych, nosni¬ ków i substancji smakowych. Preparaty te mozna podawac doustnie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, zawiesin lub roztworów, nato¬ miast przy podawaniu droga pozajelitowa odpo¬ wiednie sa zwlaszcza roztwory oleiste, jak na przy¬ klad w oleju sezamowym lub rycynowym, ewen¬ tualnie zawierajacym srodki rozcienczajace, jak5 81684 6 na przyklad benzoesan benzylu lub alkohol benzy¬ lowy. Stezenie substancji czynnej w wyzej wy¬ mienionych preparatach zalezy od wyboru danej formy preparatu.Zwiazki wedlug wynalazku mozna równiez sto¬ sowac jako produkty wyjsciowe do wytwarzania innych farmakologicznie cennych steroidów, zwlasz¬ cza takich, które mlozna wytworzyc na drodze znanych reakcji przeksztalcen zwiazku wyjscio¬ wego, jak na przyklad reakcji przegrupowania, uwodornienia, dehydracji itp.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe 15a, l 1, w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, jesli poddaje sie redukcji lSct, 16 leno-174seto-5(6)- lub 5(10)-estren o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe ketonowa zwlaszcza oslonieta i stanowiaca ketal i ewentualnie uwodarnia slie nienasycony rodnik 17a-alkilowy i uprzednio wpro¬ wadzona grupe oslaniajaca grupe ketonowa od- szczepia sie i w zaleznosci od zadanego znaczenia symboli X, R2 i R4 w zwiazku koncowym ewen¬ tualnie w znany sposób estryfikuje sie grupe hy¬ droksylowa umiejscowiona w pozycji 17 i/lub re¬ dukuje grupe (ketonowa umiejscowiona w pozycji 3 i estryfikuje zawarte w zwiazku wolne grupy hydroksylowe.Redukcje grupy ketonowej umiejscowionej w po¬ zycji 17 mozna przeprowadzic za pomoca uwodor¬ nienia w obecnosci ogólnie znanego katalizatora stosowanego do redukcji grupy ketonowej w pier¬ scieniu piecioczlonowym wodorem. Mozna równiez prowadzic uwodornienie wodorkiem metalu. Jako tfego rodzaju donatory wodoru odpowiednie sa zwiedte kompleksowe wodorków metali, jak na przyklad w&derek sodowo-borowy, wodorek litowo- glimowy, wodorek sx^iowotrójmetoksyborowy oraz wodorek litowo-trój-III-rzed-butokisyglinowy.Redukcje mozna równiez prowadzic wedlug ogól¬ nie znanych metod za pomoca zwiazków metaloor¬ ganicznych, w których reszta organiczna jest iden¬ tyczna z grupa okreslona wyzej symbolem R3, a które moga stanowic halogenki aMlomagnezowe, jak na przyklad bromek lub jodek metylomagne- zowy, halogenek alkenylomagnezowy i/lub halo¬ genek alkenylocynkowy, jak na przyklad bromek winylomagnezowy lub bromek allilomagnezowy, bromek alkinylomagnezowy, jak bromek etynylo- magnezowy,bromek propinylomagnezowy lub bro¬ mek proplinylocynkowy, albo acetylenek metalu alkalicznego, jak acetylenek potasu. Zwiazki me¬ taloorganiczne stosowane jako srodek redukujacy mozna równiez wytwarzac in situ w celu bezposredniego poddania ich reakcji z 17-keto- nem o wzorze 2 i na przyklad w celu poddania reakcji zwiazku metaloorganicznego z ketonem w odpowiednim rozpuszczalniku dziala sie na keton zwiazkiem alkilowym, chloroalkinowym lub dwu- acetylenku metalu ziem alkalicznych i metalu al¬ kalicznego, zwlaszcza w obecnosci Ill-rzed.-alko- holu lub amoniaku ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem.Redukcje grupy 17-ketonowej w szczególnie ko¬ rzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku prowadzi sie na przyklad przy oslonieciu grupy ketonowej umiejscowionej w pozycji 3, stanowia¬ cej w tym przypadku grupe ketalowa. Reszty ke- talowe wywodza sie korzystnie z alkoholi ogólnie stosowanych do oslaniania grup ketonowych, jak na przeklad glikol etylenowy i 2,2-dwumetyló-l,3- propandiol.Nienasycone reszty alkilowe umiejscowione w pozycji 17 mozna uwodornic od odpowiednich 17 alkenylo- lub 17a-alkilosteroidów. Uwodornienie tych reszt prowadzi sie wedlug znanych metod zwlaszcza przez uwodornienie steroidu o nienasy¬ conej reszcie alkilowej umiejscowionej w pozycji 17 za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora.Jako katalizator uwodornienia stosuje sie na przy¬ klad katalizator palladowy lub tlenku palladu e- wentualnie osadzone na nosniku.Redukcje grupy ketonowej umiejscowionej w po¬ zycji 3 prowadzi sie wedlug metod ogólnie zna¬ nych dla steroidów, na przyklad przez uwodornie¬ nie w obecnosci ogólnie znanych katalizatorów, które umozliwiaja przeprowadzande redukcji 6- czlonowych ketonów za pomoca wodoru. Redukcje te mozna równiez przeprowadzic za pomoca wo¬ dorków metali lub zwiazków kompleksowych wo¬ dorków metali, sposród których mozna wymienic na przyklad wodorek borowo-sodowy, wodorek li- towo-glinowy, wodorek sodowo-trójmetoksybora- nowy jak i wodorek ljtowo-trój-lll-rzed.-butoksy- glinowym.Koncowa estryfikacje prowadzi sie wedlug me¬ tod ogólnie znanych i stosowanych w chemii ste¬ roidów przy estryfikacji grup alkoholowych w ste¬ roidach. W celu zacetylowania grupy hydroksylo¬ wej umiejscowionej w polozeniu 3 stosuje sie na przyklad bezwodnik kwasu w obecnosci IIlHrzejd.- aminy w temperaturze pokojowej. Estryfikacje grupy hydroksylowej umiejscowionej w polozeniu 170 prowadzi sie na przyklad za pomoca odpo¬ wiedniego bezwodnika kwasowego w obecnosci mocnego kwasu, jak na przyklad kwasu p-tolue- nosulfonowego albo za pomoca bezwodnika kwa¬ sowego w obecnosci Ill-rzed.-amkiy w podwyzszo¬ nej temperaturze. Te ostatnie sposród wymienio¬ nych metod sa równiez stosowane do dwuacylowa- nia 3,17-dwuhydroksysteroidów.Odszczepienie grupy oslaniajacej grupe ketono¬ wa prowadzi sie wedlug metod ogólnie znanych dla steroidów i na przyklad deketalHzacje prowa¬ dzic mozna za pomoca kwasów mineralnych, jak na przyklad kwas nadchlorowy, siarkowy lub solny albo kwasów organicznych, jak na przyklad kwas szczawiowy.ZwiazM wedlug wynalazku, jak wyzej wspom¬ niano moga byc stosowane do wytwarzanifca flar- maceutycznych preparatów w róznych formach uzytkowych.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja ale w ni¬ czym nie ograniczaja nizej podane przyklady, w których okreslenie „naturalny" uzyteprzed nazwa zwiazku chemicznego, oznacza produkt wyodrebnio¬ ny z substancji pochodzenia biologicznego, lub zwiazek biologicznie czynny, przy czym przyklady I i II wyjasniaja sposób wytwarzania produktu wyjsciowego, stanowiacego 15a, 16a-metyleno-17- 10 115 20 25 30 35 40 40 50 55 607 81084 8 -keto-5(6)- lub 5(10)-estren o ogólnym wzorze 2, w .postaci kejtalu, z którego wedlug znanych me¬ tod mozna wytworzyc wolne ketony.P r, z y k l a d I. Sposób wytwarzania 3,3-{2', 2'- -dwumetylo-r, 3'-propyleno(dwuoksy) -18-metylo- 15a, 16a-»metyleno-5<6)- lub 5(10)-estren-17-onu. 46,2 g naturalnego 18-metylo-19-nor-4,16-pregnadien- -3,20-dionu w 2,5 1 benzenu razem z 37,1 g 2,2-dwu- metylo^l,3-propandiolu i 2,7 g kwasu p-tolueno- sulfonowego umieszcza sie w kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna i nasadke do oddzielania wo¬ dy i utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna oziebia sie, przemywa roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, po czym krystalizuje z ete¬ ru dwuizopropylowego i uzyskuje 28,6 g natural¬ nego 3,3-(2',2'-dwumetylo-r, 3'-propylenodwuoksy- (18^metylo-19jnor-5,16- lub 5i(10'),16-pregnadien-20- onu o temperaturze topnienia 145;—155°C, oraz E24S w ultrafiolecie = 8530. 38,2 g naturalnego 3,3<2,2/-dwumert;ylo-l,,3/-pro- pylenodwuoksy(-18-metylo-19-nor-5,16- lub 5(10),16- pregnadien-20-onu rozpuszcza sie w 229 ml tetra- hydrofuranu, po czym uzyskany roztwór wkrapla sie w ciagu 30' minut do oziebionego do tempera¬ tury —20°C roztworu 29,2 g III-rzed.-butylanu po¬ tasu w 343 ml dwumetyloformamidu, 57 ml abso¬ lutnego Jll-rzed.-butanolu i 22,9 nil trójmetylofos- forynu, przy przepuszczaniu strumienia tlenu przez mieszanine reakcyjna.Mieszanine reakcyjna po zakonczeniu wfcraplania utrzymuje sie jeszcze w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze —20PC przy dalszym mieszaniu i wpro¬ wadzaniu strumienia tlenu. Mieszanine poreakcyj¬ na rozprowadza sie nastepnie w wodzie lodowej slabo zakwaszonej kwasem octowym, po czym wy¬ dzielony osad odsacza sie, przemywa dobrze wo¬ da, rozpuszcza w chlorku metylenu i suszy siar¬ czanem sodu. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik a uzyskana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym i krysitalizuje z miesza¬ niny eter dwuizopropylowy/chlorek metylenu.Otrzymuje sie 15,5 g naturalnego 17-hydroksy- 3,3(2/,2,-dwumetylo-l,,3,-propylenodwuoksy)-18-me- tylo-19-nor-5,15- lub 5(lQ),15-pregnadien-20-onu o temperaturze topnienia 2i02^214°C. 14,0 g naturalnego 17-hydroksy-3,3(2',2'-dwume- tylo-1^3'-propylenodwuoksy-(18-metylo-19-nor-5,15- lub 5<,10),15-pregnadien-20l-onu rozpuszcza sie w 140 ml absolutnego te/trahydrofuranu i zadaje 14,0 g trój-III-rzed-butoksyglioianem litu, po czym pozostawia mieszanine reakcyjna na okres 1 go¬ dziny w temperaturze otoczenia.Mieszanine poreakcyjna rozprowadza sie z lo¬ dowa woda, zakwasza rozcienczonym kwasem siar¬ kowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt suszy sie, po czym odparowuje rozpuszczal¬ nik a otrzymany surowy produkt chromatografuje na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 13,0 g na¬ turalnego 17,20 £-dihydroksy-3,3(2',2'-dwumetylo-l', 3'-propylenodwuoksy)-18-metylo-19-nor-5,15- lub 5{10),15-pregnadienu. 10,4 g naturalnego 17,20 i-3,3(2',2'-dwumetylo- l,,3'-propylenodwuksy)-18-metylo-19-n)or-5,15- lub 5i(10)15-pregnadienu w 185 ml absolutnego eteru i. 185 ml absolutnego dwumetyloeteru glikolu ety- 5 lenowego ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlod¬ nica zwrotna razem z 16,8 ml jodku metylu i 20,8 g cynku-miedzi. Mieszanine poreakcyjna rozcien¬ cza sie chlorkiem metylenu, myje nasyconym roz¬ tworem chlorku amonu i woda, suszy siarczanem 10 sodu i odparowuje do suchosci pod obnizonym cis¬ nieniem.Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym i otrzymuje 6,8 g naturalne¬ go, 17,20 §-dwuhydroksy-3,3(2',2'-dwumetylo-l',3'- 15 propylenodwuoksy)-18-metylo-15a, 16-metyleno-19- nor-5- lub 5(10)-pregnenu. 9,0 g naturalnego 17,20 l-dwuhydroksy-3,3{2',2'- dwumetylo-r,3,-piropylenodwuoksy)-18-metylo-15a, 16a-metyleno-19-nor-5- lub 5{10)-pregnenu w 350 20 ml chlorku metylenu zadaje sie 27 g zwiazku kom¬ pleksowego kwasu chromowego z pirydyna (wy¬ tworzonego przez poddanie reakcji tlenku chro¬ mu z pirydyna i wyodrebnienie otrzymanego kom¬ pleksu) i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 25 pokojowej.Mieszanine poreakcyjna saczy sie przez saczek ze spiekanego szkla, a przesacz odparowuje sie do suchosci pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana po¬ zostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko- 30 wym i uzyskuje 3,9 g naturalnego 3,3-<2',2'-dwu- metylo-l'-3'-propylenodwuoksy(18-meltylo-15a, 16 metyleno-5 lub 5{10)-estren-17-onu.Przyklad II. Otrzymywanie 3,3-<2/r2/-dwume- tylo-l'-3'-propylenodwuoksy)-15a, lGa-metyleno- 35 5(6)- lub 5(10)-estren^l7-onu. 5,0 g 19-nor-4,16- pregnadien-3,2i0-dionu w 250 ml benzenu razem z 4,0 g 2,2-dwumetylo-l,3-propandiolu i 300 mg kwa¬ su p-toluenosulfonowego ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna 40 i,nasadke do azeotropowego usuwania wody, po czym mieszanine poreakcyjna poddaje dalszej ob¬ róbce wedlug sposobu opisanego w przykladzie I.Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 4,9 g 3,3(2,,2'-dwumetylo-l,,3,-propy- 45 lenodwuoksy)-19-nor-5,16- lub 5(10),16-pregnadien- 20-onu o E289 w ultrafiolecie = 9200. 5,0 g 3,3-(2',2'- dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy) - 19-nor-5,16- lub 5i(10),16-pregnadien-20-onu poddaje sie reakcji w (temperaturze —5°C, z roztworem III-rzed-buty- 5° lanu potasu, tlenem i trójmetylofosforynem wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. Po chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym i krystalizacji z eteru dwuizopropylowego/chlorku metylenu uzy¬ skuje sie lJB g 17-hydroksy-3,3-(2',2'-dwumetylo-r, 55 3'-propylenodwuoksy)-19-nor-5,15- lub 5(10),15- pregnadien-20— onu o temperaturze topnienia 241— 249°C. 44,5 g n-hydroksy-S^-^^-dwumetylo-l', 3'-propylenodwuoksy)-19-nor-5,15- lub 5(10),15- pregnadien-20-onu w 440 ml absolutnego tetrany- 60 drofuranu zadaje sie 45 g trój-III-rzed-butoksy- glinianu/litu wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie I. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 37,6 g 17,20 ?-dwuhydroksy-3,3-(2',2'- dwumetylo-r-3'-propylenodwuoksy) - 19-nor-5,15,- 65 lub 5(10),15-pregnadienu.81084 9 10 35,6 g 17,20 £-dwuhydroksy-3,3-(2',2'-dwumetylo- l',3'-propylenodwuoksy)-19-nor-5,15- lub 5(10),15- pregnadienu w 475 ml absolutnego eteru i 475 ml absolutnego eteru dwumetylowego glikolu etyleno¬ wego, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z 57,3 ml jodku me¬ tylenu i 71,2 g cynku-miedzi, w ciagu 6,5 godzin, po czym przerabia dalej wedlug sposobu opisane¬ go w przykladzie I. Po chromaitografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 17,7 g 17,20 §-dwu- hydroksy-3,3-(2',2'-dwume!tylo - l',3'-propylenodwu- oksy)-15a, 16a-metyleno-19-nor-5- lub 5(10)-preg- nenu. 17 g 17,20 |-dwuhydroksy-3,3-(2',2'-dwumetylo- l',3'-propylenodwuoksy)-15a, 16a-imetyleno-19-nor- 5- lub 5(l'0)-pregnenu oraz 1,35 ml chlorku mety¬ lenu i 51 g zwiazku kompleksowego pirydyny z kwasem chromowym utrzymuje sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze otoczenia, po czym przera¬ bia dalej wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie I.Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzy¬ skuje sie 7,4 g 3,3-(2',2'-dwumetylo-r,3'-propyleno- dwuoksy)-15a, 16 onu, który po krystalizacji z heksanu topi sie w temperaturze 173—177°C.Przyklad III. 12,0 g naturalnego 3,3-(2',2'- dwumety'lo-l',3'-propylenodwuoksy)-18-metylo - 15a, 16a-metyleno-5- lub 5i(10)-estren-17-onu w 20O ml absolutnego tetrahydrofuranu zadaje sie 12,0 g trój-III-rzed.butoksyglinianu litu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine poreakcyjna rozprowadza sie z lodowa woda, za¬ kwasza rozcienczonym kwasem siarkowym, ekstra¬ huje chlorkiem metylenu i faze metylenowa prze¬ mywa do odczynu obojetnego, po czym suszy, od¬ parowuje rozpuszczalnik i pozostalosc chromato- grafuje na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 11,5 g naturalnego 3,3-(2',2'-dwumetylo-r,3'-propy- lenodioksy)-18-metylo-15a, 16a-metyleno-5- lub 5i(10)-estren-17p-olu.Przyklad IV. 11,5 g naturalnego 3,3-(2'.2'- dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy)-18-metylo - 15a. 16a-metyleno-5- lub 5(lO0-estren-17G-olu w 414 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym pod- 8,3 g kwasu szczawiowego w 83 ml wody. Miesza¬ nine poreakcyjna rozprowadza sie z lodowa woda i wytracony osad odsacza, a nastepnie rozpuszcza w chlorku metylenu. Ekstrakt suszy sie i odparo¬ wuje a otrzymana pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 7,0 g natural¬ nego 17p-hydroksy-18-metylo-15a, 16a-metyleno-4- estren-3-onu E240 w ultrafiolecie = 16200.Przyklad V. 2,0 g 3,3(2',2'-dwumetylo-l',3'- propylenodwuoksy)-15ia, 16a-metyleno-5- lub 5(10)- estren-17-onu w 30 ml absolutnego tetrahydrofu- ranu zadaje sie 2,0 g trój-III-rzed.butoksyglinianu sodu wedlug sposobu opisanego w przykladzie I.Otrzymuje sie 1,95 g 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3'-pro- pylenodwuoksy)-15«x, 16a-metyleno-5- lub 5(10)- estren-17J3-olu.Przyklad VI. 1,95 g 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3'- propylenodwuoksy)-15a, 16a-metyleno-5- lub 5(10)- estren-17|3-olu w 70 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, razem z 1,4 g kwasu szczawiowego w 14 ml wody, po czym mieszanine poreakcyjna przerabia sie dalej wedlug sposobu opisanego w 5 przykladzie 1. Po chromatografii na zelu krzemion¬ kowym uzyskuje sie 1,5 g 17(3-hydroksy-15a, 16 metyleno-4-estren-3-onu o E239 w ultrafiolecie = 17500w Przyklad VII. 900 mg wiórków magnezu w 10 13 ml absolutnego tetrahydrofuranu zadaje sie 2,93 ml bromku etylu do uzyskania bromku ety- lo-magnezowego. Otrzymany roztwór bromku ety- lo-magnezowego, wkrapla sie do chlodzonego lo¬ dem 26 ml absolutnego tetrahydrofuranu przy 15 przepuszczaniu strumienia acetylenu przez miesza¬ nine reakcyjna. Nastepnie do roztworu bromku etynylomagnezowego dodaje sie roztwór 900 mg naturalnego 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3'-propyleno- dwuoksy)-18-metylo-15a, 16a-metyleno-5- lub 5(10)- 20 estren-17-onu w 25 ml absolutnego tetrahydrofu- ranu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze otoczenia. Nadmiar odczynnika Grignarda zadaje sie nasyconym roztworem chlorku amonu a war¬ stwe wodna ekstrahuje sie eterem. Warstwe etero-: 25 wa suszy sie, odparowuje rozpuszczalnik i otrzy¬ muje 910 mg naturalnego 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3'- propylenodwuoksy)-18-metylo-17a-etyriylo-15a, 10a- metyleno-5- lub 5:(10)-estren-17|3-olu.Przyklad VIII. 900 g surowego, naturalnego 30 3,3-(2,,2,-dwumetylo-l,,3'-propylenodwuoksy) - 18- metylo-17a-etynylo-15a, 16a-metyleno-5- lub 5(10)- estren-17J3-olu w 10 ml metanolu razem z 10 ml metanolu i 1,8 g kwasu szczawiowego w 2,5 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- 35 nica zwrotna w ciagu 45 minut. Mieszanine po¬ reakcyjna rozciencza sie eterem, warstwe eterowa przemywa sie woda az do uzyskania obojetnego od¬ czynu, po czym suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc chro- 40 matografuje sie na zelu krzemionkowym. Po re¬ krystalizacji z eteru dwuizopropylowego uzyskuje sie 500 mg naturalnego 17(3-hydroksy-18-metylo- 17 temperaturze topnienia 189,5—191°C i E240 w ultra- « fiolecie = 17200.Przyklad IX. Z 2,0 g wiórków magnezu wy¬ twarza sie bromek etynylomagnezowy wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie VII, po czym do roztworu otrzymanego odczynnika Grignarda do- so daje dalszej obróbce wedlug sposobu opisanego w dwuoksy)-15a, 16 onu w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu i mie¬ sza w temperaturze otoczenia w ciagu 2,5 godzi¬ ny. 55 Po dalszej obróbce otrzymuje sie 2,0 g 3,3-(2'.2'- dwumetyloHl^-propylenodwuoksy) - 17a-etynylo- 15a, liSa-metyleno-S- lub 5i(10)-estren-flf7P-olu.Przyklad X. 2,0 g surowego 3,3-(2',2'-dwume- tylo-l',3'-propylenodwuoksy)-17 60 metyleno-5- lub 5(10')-estren-173-olu. W 20 ml metanolu zadaje sie 2,0 g kwasu szczawiowego w 2,2 ml wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin razem z daje sie 2,0 g 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3'-propyleno- 65 przykladzie VIII. Po chromatografii na zelu krze-11 81084 12 mionkowym i krystalizacji z mieszaniny eteru dwuizopropylowego/chlórku metylenu uzyskuje sie 1,2 g 170-hydroksy-17 4-estren-3-onu o temperaturze topnienia 14S— 146°C i E^B w ultrafiolecie = 177O0.Przyklad XI. 5,0 g naturalnego 170^hydroksy- 18-metylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu w 20 ml pirydyny razem z 10 ml bezwodnika octowego utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozprowadza sie z lodowa woda, a wyftracony osad odsacza i roz¬ puszcza w chlorku metylenu.Warstwe chlorku metylenu przemywa sie ko¬ lejno rozcienczonym kwasem solnym, woda, roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i woda, po czym su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 5,5 g naturalnego 170-acetoksy-18-metylo-15«, 16a- metyleno-4-estren-3-onu o E240 w ultrafiolecie = = 17100.Przyklad XII. 1,0 g 170-hydroksy-15a, 16a- metyleno-4-estren-4-onu w 4 ml pirydyny razem z 2 ml bezwodnika kwasu octowego poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w przykladzie XI. Po dalszej przeróbce i krystalizacji z heksanu, otrzymuje sie 820 mg 170-acetoksy-15a,16a-mety- leno-4-es(tren-3-onu o temperaturze topnienia 13©,5—140,5°C i Em, w ultrafiolecie = MU* Przyklad XIII: 600 mg naturalnego 170-hy- droksy-18-metylo-17a-etynylo-15 estren-3-onu razem z 2 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego i 2 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przy przepuszcza¬ niu strumienia azotu przez mieszanine reakcyjna.Mieszanine poreakcyjna rozprowadza sie z lodo¬ wa woda, wytracony osad odsacza, przemywa wo¬ da i suszy, po czym w celu rozlozenia otrzyma¬ nego w czasie reakcji octanu 3-enolu rozpuszcza w 30 ml metanolu, dodaje 0,3 ml stezonego kwa¬ su solnego, i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut.Z roztworu wytraca sie osad za pomoca lodowej wody. Osad odsacza sie, myje woda i suszy. Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 510 mg naturalnego 170-acetoksy-18-metylo- 17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu.Próbka produktu po krystalizacji z eteru dwu- izopropylenowego topi sie w temperaturze 167,5— 160,5°C i wykazuje E240 w ultrafiolecie = 17000.Przyklad XIV. 500 mg naturalnego 170-hy- droksy-18-metylo-17a-etynylo-15a, 16 estren-3-onu w 2 ml bezwodnika kwasu maslowe¬ go i 2 -ml pirydyny utrzymuje sie w temperaturze 160°C, w ciagu 10 godzin przy przepuszczaniu stru¬ mienia azotu przez mieszanine reakcyjna, po czym przerabia sie dalej i wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIII rozszczepia sie ester 3-enolu.Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzy¬ muje sie 450 mg naturalnego 170-butyryloksy-18- -metylo-17a-etynylo-15 -onu. Próbka produktu po krystalizacji z pentanu topi sie w temperaturze 118—122°C i wykazuje £240 w ultrafiolecie = 16900.Przyklad XV. 5O0 mg naturalnego 170-hydro- ksy-18-metylo-17a-etynylo-15a, 16a-metyleno-4- estren-3-onu w 2 ml bezwodnika kwasu enanto¬ wego z 2 ml pirydyny utrzymuje sie w tempera¬ turze 170°C w ciagu 17 godzin przy przepuszcza¬ niu strumienia azotu przez mieszanine reakcyjna, po czym rozszczepia sde ester 3-omolu wedlug slpo- 5 sobu opisanego w przykladzie XIII. Nadmiar kwa¬ su enantowego usuwa sie za pomoca destylacji z para wodna. Produkt ekstrahuje sie eterem, wy¬ odrebnia i chromatografuje na zelu krzemionko¬ wym. Otrzymuje sie 380 mg naturalnego 170-hep- 10 tanodoksy-18 - metylo-17a-etynylo-15 no-4-estren-3-onu w postaci oleju o Egu w ultra¬ fiolecie = 17000.Przyklad XVI. 17p-hydroksy-17ct-eitynylo-15al 16a-metyleno-4-estren-3-onu w 2 ml bezwodnika 15 kwasu octowego z 2 ml pirydyny poddaje sie re¬ akcji wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIII. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 300 mg 170-acetoksy-17a-etynylo- 15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu o E,^ w ultrafio- 20 lecie 171O0.Przyklad XVII. 150 mg 170-hydroksy-17a- etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu w 1 ml bezwodnika kwasu maslowego i 1 ml pirydyny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w 25 przykladzie XIII. Po chromatografii na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 130 mg 170-butyrylo- ksy-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren - 3-onu eE^p ultrafiolecie = 17400.Przyklad" XVHZ 1SL* mg^ 13fe-hydroksy-17a- 30 etynylo-15a,16a-metyleno-4-estrer*awiv m k boL, bezwodnika kwasu enantowego, z 1 ml pirydyna poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIII. Po chromatografii na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 140 mg 170-heptanoilo- 35 ksy-i7a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu w postaci oleju o ^ w ultrafiolecie = 17200.Przyklad XIX. 250 mg naturalnego 170-hy- droksy-18-metylo-17 estren-3-onu w 20 ml absolutnego tetrahydrofura- 40 nu zadaje sie 800 mg trÓj-III-rzed-butoksyglinia- nu litu i miesza w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine poreakcyjna rozprowa¬ dza sie z lodowa woda, zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym i ekstrahuje chlorkiem mety- 45 lenu. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie woda az do obojetnego odczynu, po czym suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru dwuizopropylowego i otrzymuje 140 mg natural¬ nego 30, 170-dwuhydroksy-18-metylo-17a-etynylo- 50 15a,16a-metyleno-4-estronu o temperaturze topnie¬ nia 183—187°C.Przyklad XX. 300 mg 170-hydroksy-17 nylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu zadaje sie 950 mg w trój-III-rzed-butoksyglinianu sodu i miesza w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po chro¬ matografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 250 mg 30, 170-dwuhydroksy-17a-etynylo-15a,16a- metyleno-4-estrenu. w Przyklad XXI. 300 mg naturalnego 30, 170- dwuhydroksy-18-metylo-17 tyleno-4-estronu w 1 ml pirydyny razem z 0,5 ml bezwodnika kwasu octowego utrzymuje sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym 65 rozprowadza sie lodowa woda, a wytracony osad13 81084 14 odsacza, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 320 mg naturalnego 170-hydroksy-30-acetoksy-18- -metylo-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estrenu o temperaturze topnienia 117—118,5°C.- Przyklad XXII. 250 mg 30, 170-dwuhydroksy- 17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estrenu w 1 ml pi¬ rydyny razem z 0,5 ml bezwodnika octowego pod¬ daje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie XXI. Otrzymuje sie 200 mg 170-hydroksy- -30-acetoksy-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4 - es- trenu.Przyklad XXIII. 100 mg naturalnego 30, 170 dwuhydroksy-18-metylo-17a-etynylo-15a,16a - me- tyleno-4-estrenu i 1 ka kwasu octowego ogrzewa sie razem w stru¬ mieniu azotu, pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozprowadza sie z lodowa woda, wytracony osad odisacza, przemywa woda i suszy. Po chromatografii na zelu krzemion¬ kowym uzyskuje sie 00 mg naturalnego 3(3, 170- -dwuacetoksy-18-metylo-17a-etynylo-15a,16a - me- tyleno-4-estrenu.Przyklad XXIV. 125 mg 30,170Hdwuhydroksy- -17a-etynylo-15a,16anmetyleno-4-estrenu w 1 ml pi¬ rydyny razem z 1 ml bezwodnika kwasu octowego utrzymuje sie w atmosferze azotu w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin i pod¬ daje dalszej obróbce wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXIII. Po chromatografii na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 70 mg 30,170-dwuaceto- ksy-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estrenu.Przyklad XXV. 200 mg naturalnego 170-ace- toksy-18- stren-3-onu w 20 ml absolutnego tetrahydrofura¬ nu zadaje sie 670 mg trój-III-rzed-butoksygUnianu litu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym poddaje dalszej obróbce we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie XIX. Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 160 mg naturalnego 30-hydroksy-170-acetoksy- 18-metylo-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4 - estrenu.Przyklad XXVI. 150 mg 17-acetoksy-17- etynylo-15a,16a-metyleno-4-esitren-3-onu w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu zadaje sie 500 mg trój-III-rzed-butoksyglinianu litu i miesza w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym poddaje sie dalszej obróbce wedlug sposobu opi- sonego w przykladzie XIX. Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 106 mg 30-hy- droksy-17-acetokisy-17-etynylo-15a,16a-me(tyleno-4- -estrohai.Przyklad XXVII. 1,0 g naturalnego 3,3-(2',2'- dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy) - 18-metylo- 15o,16a-metyleno-5- lub 5(10)-estren-17-onu roz- puszcza sie w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu po czym zadaje roztworem odczynnika grignarda wytworzonego z 1 g wiórków magnezu, 3,25 ml bromku etylu i 15 ml absolutnego tetrahydrofu¬ ranu, po czym miesza w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze pokojowej.Mieszanine poreakcyjna zadaje sie roztworem chlorku amonu, oddziela faze wodna i ekstrahuje eterem. Polaczone organiczne fazy przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 960 mg surowego, naturalnego 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3'- propylenodwuoksy) - 18 - metylo - 17a-etynylo-15ct, 16a-metyleno-5- lub 5{lO)-estren-170olu.Przyklad XXVIII. 300 mg surowego, natural¬ nego 3,3-(2^2/-dwumetylo-l',3'-propylenodioksy)-18- 5 metylo-17a-etynylo-15a,16a^metyleno-5- lub 5(10)- estren-170-olu w 10 ml metanolu razem z 300 mg kwasu szczawiowego w 1,5 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, po czym poddaje sie dalszej obróbce ia wedlug sposobu opisanego w przykladzie VIII. Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 130 mg naturalnego 170-hydroksy-18-metylo- 17a-etylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu o Eut ultrafiolecie = 16900. 15 Przyklad XXIX. Do roztworu metylku litu uzyskanego z 185 mg litu i 0,83 ml jodku metylu w 15 ml absolutnego eteru dodaje sie roztwór 670 mg trans-dwuchloroetylenu w 3 ml absolut¬ nego eteru i miesza w ciagu 1,5 godziny w tem- 20 peraturze otoczenia. Do wytworzonego w ten spo¬ sób roztworu chloroacetylidku litu wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 500 mg naturalnego 3,3- (2',2'-dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy) - 18-me¬ tylo- 15a,16a-mefcyleno-5- lub 5{10)-estren-17-onu w 25 20 ml absolutnego toluenu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 go¬ dzin.Po zakonczeniu reakcji, nadmiar odczynnika roz¬ klada sie roztworem chlorku amonu przy chlodze- 30 niu mieszaniny reakcyjnej, po czym mieszanine ekstrahuje sie eterem, faze organiczna przemywa woda i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 520 mg surowego, naturalnego 3,3-(2',2'-dwume- tylo-l',3/-propylenodwuoksy)-18-metylo-17a - chlo- 35 roetynylo-16ct,16a^metyleno-5- lub 5{lO)-estren-170- olu.Przyklad XXX. 520 mg surowego, naturalne¬ go 3,3-(2/,2/-dwumetylo-l/-3'-propylenodwuoksy)-18- metyleno-17a- chloroetynylo - 15a, 16a - metylenó-5- 40 lub 5(lO)-estren-170-olu w 20 ml metanolu i 500 mg kwasu szczawiowego w 2,5 ml wody ogrzewa sie razem pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 mi¬ nut, po czym poddaje dalszej obróbce wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie VIII. Po chromato- 45 grafii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 280 mg naturalnego 170-hydroksy-18-metylo-17a-chlo- roetynylo- 15a,16a-metyleno-4-estren-3-onu o Emo w ultrafiolecie = 17200.Przyklad XXXI. 300 mg naturalnego 3,3- 5° (2/,2/-dwumetylo-l/,3/-propylenodwuoksy) - 18-me- tylo-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-5- lub 5(10)- estren-170-olu w 50 ml benzenu wolnego od tiofe¬ nu uwodornia sie wodorem w obecnosci 200 mg katalizatora Lindlar'a az do pochloniecia 2 rów- 55 nowazników wodoru. Nastepnie odsacza sie katali¬ zator a przesacz odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymuje sie 300 mg surowe¬ go naturalnego 3,3(2',2'-dwumetylo-r,3'-propyleno- dwuoksy)-18-metylo-17a-etylo-15a,16a - metyleno- «o 5- lub 5(lO)-estren-170-olu.Przyklad XXXII. 500 mg naturalnego 170- hydroksy - 18-metylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3- onu w 15 ml kolidyny razem z 5 ml bezwodnika kwasu laurynowego utrzymuje sie w stanie wrze- w nia, w atmosferze azotu, w ciagu 5 godzin, po81084 15 16 czym poddaje dalszej obróbce wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie XV. Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzyskuje sie 392 mg 170-do- dekanoksy-18 - metylo-15a,16a-metyleno-4^estren- 3-onu w postaci oleju o slabo zóltym zabarwieniu charakteryzujacego sie w ultrafiolecie E240 = 16600.Przyklad XXXIII, 150 mg naturalnego 30, lyp-dwuhydroksy -, 18-metylo-17a-etynylo-15ct*16a- metyleno-4-estrenu razem z 1 ml bezwodnika kwa¬ su enantowego i 0,5 ml pirydyny utrzymuje sie w temperaturze, pokojowej w ciagu 15, godzin, po czym poddaje dalszej obróbce wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie XXI. Otrzymuje sie 100 mg naturalnego 17|3-hydroksy-3|3-heptanoksy-18-mety- lo-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estrenu w posta¬ ci oleju.Przyklad XXXIV. 250 mg naturalnego 3|3-hy- droksy-17|3-acetoksy _ 18-metylo - 17a-etynylo-15a, 16a^metyleno-4-estrenu razem z 2,5 ml kolidyny i 1,5 ml. bezwodnika kwasu kaprylowego utrzymu-, je sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 go¬ dzin po czym poddaje dalszej przeróbce wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXI, i otrzymuje 180 mg 17p-acetoksy-3p-oktanoiloksy-18-metylo- 17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estrenu w postaci oleju.Przyklad XXXV. Do 30 ml cieklego amonia¬ ku, dodaje sie w temperaturze —80° do —60°C sladowa ilosc azotanu zelaza III a nastepnie por¬ cjami 1,4 g sodu % tym, ze porcje sodu dodaje sie, w odstepach uwarunkowanych zniknieciem nier bieskiego zabarwienia roztworu. Po zakonczeniu dodawania metalu, do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie wolno 2,5 g l,4-dwuchlorobutinu-2 i miesza dalej w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie 500 mg naturalnego 3,3-(2',2'-dwumetylo-r,3'- propylenodwuoksy)- 18 -metylo-15a,16a-metyleno- 5- lub 5(10)-estren^l7-onu w ,10 ml absolutnego tetrahydrofuirarau i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze —40°C.Nastepnie rozklada sie chlorek amonu i odpa-: rowuje amoniak w temperaturze pokojowej, a uzy¬ skana pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje. Otrzymuje sie 350 mg 3,3(2',2'-dwuimety- lo-r,3'-propylenodwuoksy)- 18 -metylo-17a-buta- dienylo-15a,16 Przyklad XXXVI. 350 ,mg naturalnego, surowego 3,3-(2',2'-dwumetylo - l',3'-p(ropylenodwuoksy)-18- metylo- 17a -butadiinylo-15a,16cMmetyleno-5- lub 5 (10)-esitren-17p-olu w 15 ml metanolu razem z 350 mg kwasu szczawiowego w 2 ml wody ogrze¬ wa sie w ciagu 45 minut, po czym poddaje dal¬ szej obróbce wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie VIII. Po chromatografii na zelu krzemion¬ kowym uzyskuje sie 150 mg naturalnego 17|3-hy- dro/ksy- 18 -metylo-17a-butadienylo-15a,16a-mety- leno-4-estren-3-onu o E289 — w ultrafiolecie = = 16600.Przyklad XXXVII. 400 img naturalnego 3,3- (2',2'-dwumetylo - r,3/-plropylenodwuoksy)-18-me- tylo-17a-etynylo-15a,16a-.metyleno-5- lub 5(10)-e- stren-17|3-olu w 50 ml benzenu wolnego od tiofe¬ nu uwodarnia sie wodorem w obecnosci 250 mg katalizatora Lindlar'a, az do pocliloniecia 1 rów¬ nowaznika wodoru. Nastepnie odsacza sie kataliza¬ tor, a przesacz odparowuje do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 350 mg surowego, naturalnego 3,3-(2',2'-dwumetylo-r,3'-propyleno- 5 dwuoksy)- 18 -metylo-17a-winylo-15a,16 no-5- lub 5(10)-estren-17l3-olu.Przyklad XXXVIII. 350 mg surowego natu¬ ralnego 3,3-(2/,2,-dwumetylo-l/,3,-propylenodwu- oksy)~ 18 rjnetylo-17a-winylo-15a,16a-metyleno-5- 10 lub 5(10)-estren-17|3-olu w 15 ml metanolu razem z 350 mg kwasu szczawiowego w 2,0 ml wody, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 35 minut, po czym poddaje dal¬ szej obróbce wedlug opisanego w przykladzie VIII. 15 Po chromatografii na zelu krzemionkowym uzys¬ kuje sie 230 mg naturalnego 17|3-hydroksy-18-me- metylo-17a-winy lo-15 o E24o (w ultrafiolecie) = 16500. 20 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (27)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 15a,16 sftren-17|3-olu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 25 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub reszte acylowa, R3 oznacza atom wo¬ doru lub podstawiony albo niepodstawiony, nasy¬ cony lub nienasycony nizszy rodnik alkilowy, X oznacza atom tlenu lub/i ugrupowanie o wzorze 30 OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub resz¬ te acylowa, znamienny tym, ze poddaje sie reduk¬ cji 15a,16a-metyleno-17-keto-5(6)-lub 5(10)-estren o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe ketonowa zwlaszcza 35 oslonieta i stanowiaca ketal i ewentualnie uwodor¬ nia sie nienasycony rodnik 17a-alkilowy i uprzed¬ nio wprowadzona grupe oslaniajaca grupe keto¬ nowa odszczepia sie i w zaleznosci od zadanego znaczenia symboli X, R2 i R4 w zwiazku konco- 40 wym ewentualnie w znany sposób estryfikuje sie grupe hydroksylowa umiejscowiona w pozycji 17 i/lub redukuje, grupe ketonowa umiejscowiona w pozyoji 3 i estryfikuje zawarte w zwiazku wolne grupy hydroksylowe. 45

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-(2/,2/^dwumetylo-l,,3/-pro- pylenodwuoksy)-18-metylo-li5a,16a-imetyleno-5- lub 5(10)-estren-17p-ol, z kwasem szczawiowym w me¬ tanolu i otrzymuje lT^-hydroksy-lS^metylo-lS-a, 50 l©a-metyleno-4-estren-3-on.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-{2',2'-dwumetylo-l'3'-propy- lenodwuoksy)-15 17(Jol, z kwasem szczawiowym w metanolu i otrzy- 55 muje 17P-hydroksy-15a,16aimetyleno-4-estren-3-on.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-{2',2'-dwumetylo-r,3'-pro- pylenodwuoksy)- 18 jmetylo-17a-etynylo-15a,16«- metyleno-5- lub 5(10)-estren-17(3-ol z kwasem szcza- 60 wiowym w metanolu i otrzymuje 17|3-hydroksy-18- metylo-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-on.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 3,3-(2/,2'-dwumetylo-l,,3,-pro- pylenodwuoksy-17a-etynylo-li5a, 16aHmetyleno-5- 65 lub 5(10)-estren-17|3-ol, z kwasem szczawiowym w17 81084 18 metanolu i otrzymuje 170-hydroksy-17a-etynylo- 15a,16a-inetyleno-4-estren-3-on.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 170-hydroksy-l'5a,16a-metyle- no-4-es*ren-3-on, z bezwodnikiem kwasu octowego 5 i otrzymuje 170-acetoksy-15a,16a-metyleno-4- estaen-3-on.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 170-hydroksy-18-metylo-17a-e- tynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-on z bezwodni- M kiem octowym i otrzymuje 170-acetoksy-18-meity- lo-il7a-etymylo-15

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 170-ihydroksy-18Hmetylo-17a- etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-on, z bezwod- 45 nikiem kwasu maslowego i otrzymuje 170-butyiry- loksy- 18 -metylo-17a,-etynylo-15a,16a-metyleno-4- estren-3-on.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 170-hydroksy-18-metylo-17a- 20 etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren^3-on z bezwod¬ nikiem kwasu enantowego i otrzymuje sie 170-hep- tanoiloksy- 18 -metylo-17a^etynylo-15a,16a-mety no-4-estren-3-on.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze u reakcji poddaje sie 170-hydroksy-17ia-etynylo-15«, 16a-metyleno-4-estren-3-on, z bezwodnikiem kwa¬ su octowego i otrzymuje 170-autoksy-17va-etynylo- 15a,16ia-ffnetyleno-4-estren-3-on.

11. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze 30 reakcji poddaje sie 170-hydroksy-17a-etynylo- -li5a,16onraetyleno-4-estren-3-on, z bezwodnikiem kwasu maslowego i otrzymuje 170-butyryloksy- -17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-on.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze * reakcji poddaje sie 170-hydroksy-i7a-etyinylo-16a, 16a-metyleno-4-esftren-3-on, z bezwodnikiem kwa¬ su enantowego i otrzymuje 170-heptanoiloksy-17a- etyinylo-15a,16a-metyleno-4-estiren-3-on.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze *° poddaje sie uwodornieniu 17Pnhydroksy-18-mety- k-17a-etynyk)-(15a,16a-metyleno-4-estrein-3-on, za pomoca trój-III-rzed-butoksygliniainu litu i otrzy¬ muje 30, 170Kiwuhydroksy-18-metylo-17a-etynylo- 16ia,16«i-metyleno-4-estren. tt

14. Sposób wedlug zastrz. 1 i 13, znamienny tym, ze poddaje sie uwodornieniu 170-hydroksy-17-ety- nylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-on, za pomoca trój Ill-nzed-butoksyglinianu sodu i otrzymuje 3(3 170-dwuhydroksy-17a-etynylo - 15a,16a-metyleno- w 4-estren.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 30, 170^dwuhydroksy-18-mety- lo-17a-etynylo-15a,l€a-metyleno-4-estren, z bez¬ wodnikiem kwasu octowego i otrzymuje 170-hy- 55 droksy-30-autoksy-18^metylo-17a-etynylo - 15a,16a- metyleno-4-estren.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 30, 170-dwuhydroksy-17a-ety- nylo^l5a,16a-metyleino-4-esitren z bezwodnikiem «o kwasu octowego i otrzymuje 17p-hydroksy-30-ace- toksy-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 30, 170-dwuhydroksy-18-mety- lo-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren, z bez- « wodnikiem kwasu octowego i otrzymuje 30, 170- dwuacetoksy-18Hmetylo-17a-etynylo - 16a,16a-me- tyleno-4-estjren.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 30, 170-dwuhydroksy-17aHety- nylo-15a,16aHmetyleno-4-estren-3-on z bezwodni¬ kiem kwasu octowego i otrzymuje 30, 170-dwu- acetoksy-17a-etynylo-15a,16a-metyleno-4-estren.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie uwodornieniu 170-acetoksy-18-metylo- 17a-etynylo-li5a,16a-metyleno-4-estren-3-on, za po¬ moca trój Ill-rzed-ibutoksyglinianu litu i otrzymu¬ je 30,hydroksy-170-acetoksy-18-metyilo-17-etynylo- 15«,16a-metyleno-4-estren.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie uwodornieniu 170-acetoksy-17a-etyny- lo-15 III reed-butoksyglinianu sodu i otrzymuje 30-hy- droksy^170-acetoksy-l7a-etynylo-15a,16a-metyleno- 4-estren.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-(2/,2'-dwumetylo-l,,3'-pro- pylenodwuoksy)-18-anetylo-17a-etylo-16a,16a-mety- leno-5 — lub 5 wiowym w metanolu i otrzymuje 170-hydroksy-18- metylo-17a-etylo-15a,16a-metyleno-4-estren-3-on.

22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-(2',2/-dwumetylo-l',3,-pro- pylenodwuoksy)-18-metylo-17a^chlapoetynylo - 15a, lfla-imetyleno-5- lub 5 szczawiowym w metanolu i otrzymuje 170-hydlro- ksy-18-metylo-ll7a-cih'lloroetyinylo- 15 4-estren-3-on.

23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 170-hydroksy-18-metylo-15o, 16a-tmetyleno-4-estren-3-on, z bezwodnikiem kwasu octowego i otrzymuje 170-acetoksy-18-metylo-15u, 16a-metyleno-4-estren-3-on.

24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 30, 170-dwuhydroksy-18-mety- lo-17a-etynylo-16a,16a-!mety*leno-4-estren, z bez¬ wodnikiem kwasu enamftowego i otrzymuje 170- -hydroksy-30-heptamoiloksy-18-metyilo-17a-etynylo- -15a,l6a-metyieno-4-estren.

25. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 'poddaje sie* reakcji 30-hydroksy-170-acetoksy-18- metylo^l7a-etynylo-16a,16a-metyleno-4-estren z bezwodnikiem kwasu kaprylowego i otrzymuje 170-acetoksy-30-oktanoiloksy-18-metylo-l7a-etymy- lo- 15a,16a-metyleno-4-estren.

26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-(2',2'-dwumetylo-l',3/ipro- pylenodwuoksy)-18-metylo-17 metyleno-5- lub 5(lO)-estren-170-ol, z kwasem szczawiowym w metanolu i uzyskuje 170-hydro- ksy-18-metylo-'17a-'buta!diinylo-15a,16a-metyleno-4- es-tren-3-on.

27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3,3-(2/,2/-dwumetylo-l/,3/-(pro- pylelnodwuoksy)-18-metylo - il7a-wimylo - 15 metyleno-5- lub 5(lO)-estren-170-ol, z kwasem szczawiowym w metanolu i otrzymuje 170-hydro- ksy-18-metylo-17a-wiinylo-15a,16a^metyletno-4- estren-3-on.81084 ZO Dr i zo ir 2 ERRATA W lamie 9, w wierszu 46 od góry jest: chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym pod- powinno byc: chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin ra¬ zem z W lamie 10, w wierszu 50 jest: daje dalszej obróbce wedlug sposobu opisa¬ nego w powinno byc: daje sie 2,0 g 3,3-/2',2'-dwumetylo-l/, 3'-pro- pyleno Dru; W lamie 10, w wierszu 63 i 64 jest: chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin ra¬ zem z daje sie 2,0 g 3,3-/2',2'-dwumetylo-l',3'- propyleno- powinno byc: chlodnice zwrotna w ciagu 2 godzin po czym poddaje dalszej obróbce wedlug sposobu opi¬ sanego PL PL PL PL PL PL PL PL