SE203478C1 - - Google Patents

Description

KLASS INTERNATIONELLSVENSK C07 d12 p:1/01 PATENT- OCH REGISTRERINGSVERKET tins. 2310/1958 inkom den 10/3 1958 utlagd den 26/7 196 THE BRITISH DRUG HOUSES LTD, LONDON, STORBRITANNIEN Sift att framstalla vissa i 1-stalltUng substituerade 4-fenyl-piperidinderivat med analgetisk verkan Uppflinnare: V Petrow och 0 Stephenson Prioritet begard fain den 12 mars 1957 (Storbritannien) Denna uppfinning kalif or sig till framstallningen av vissa i 1-st611ning substituerade 4-fenylpiperidinderivat, vilka äïø vardefulla p5 grund av sina analgetiska egenskaper.

Det är kant att piperidinderivat med den all- manna formeln RC6H CO (I) dir R betecknar en lagre alkoxi- eller lagre alkylraclikal innehallande frau 1 till 3 kolatomer och R' betecknar en metylradikal, ha utprdglade analgetiska egenskaper. Det är vidare kant, att de biologiska egenskaperna hos sadana foreningar i stor utstrackning hero pa arten av gruppen R', och att en andring av gruppen R', fran lagre alkyl och isynnerhet metyl i allmanhet leder till en markerad minskning i analgetisk aktivitet.

Det har nu overraskande visat sig, att man genom ersattning av metylgruppen (R') i f oreningar med ovansthende allmanna forme' I med 3-aryloxi-2-hydroxipropylresten (II) Ar0 • CH, • R2 C(OH). CH,- (II, ddr R2 betecknar irate eller en metylgrupp) erhaller foreningar med analgetisk verkan, vilken t. o. m. kan yam . stone an den hos de motsvarande foreningarna, i vilka R' betecknar en me tylgrupp.

Uppfinningen avser darfor ett satt att framstalla piperidinderivat med analgetisk verkan, kannetecknat darav, att ett piperidinderivat med formeln omsdttes med en lamplig 3-aryloxi4:2-epoxipropan med den allmanna formeln R2 I 0 I/ \ Ar • 0 - CH, • C--CH, eller med en lamplig 3-aryloxi-2-hydroxipropylklorid med den allmanna formeln 1=1.2 .As0 • CH,. C(OH). CH,. Cl i narvaro av en klorvateacceptor f6r erhallande av ett piperidinderivat med den allmanna formeln R2 Ar0C(OH)•CH2•N C,H, CUR' 2 i vilka formler Ar betecknar en fenyl-, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-metoxifenyl- eller lagre alkoxifenylradikal med 1-6 kolatomer i alkoxigruppen, o-, m- eller p-klorfenyl, o-, m- eller pbromfenyl-, o-, m- eller p-fluorfenyl eller o-, meller p-aminofenylradikal eller acylderivat (Way, betecknar vale eller en metylgrupp och R' betecknar en lagre alkoxi- eller lagre alkylgrupp innehallande 1-3 kolatomer. Klorvateacceptorn kan utgoras av natriumkarbonat eller natriumhydroxid.

Enligt uppfinningen framstalles exempelvis foljande speciella nya foreningar: 1-(4'-etoxikarbonyl-4'-fenyl)piperidino- 3-o -toloxiprop an-2-ol och dess hydroklorid. 1- (4'- etoxikarbonyl- 4' - fenyl) -piperidino - 3 - p - acetamidofenoxipropan-2-ol, 1 (4'-etoxikarb ony1-4'-fenyl)-piperidino-3-p-aminofenmdprop an-2-ol-hydroklorid, 1-(4'- etoxikarbonyl-4'- feny1)-piperidino-3-fenoxipropan-2-ol och salter darav, 1- (4'- etoxikarbonyl-4' -fenyl) -piperidino -3-0 - klorfenoxipropan-2-ol och dess hydroklorid, 1 (4'-etoxikarb ony1-4'-feny1)-piperidino-3-m-tolmd-propan-2-ol och dess hydroklorid, 1- (4'- etoxikarbonyl- 4'-fenyl) -piperidino -3- ptoloxi-propan-2-ol och dess hydroklorid, 1 -(4'- etoxikarbonyl-4' -f enyl) -piperidino -3 -petoxikarbonylfenoxi-propan-2-ol och dess hydroklorid, 1 - (4' - etoxikarbonyl-4' -fenyl) - piperidino - 3 - o - fluorfenoxi-propan-2-ol och dess hydroklorid, 1-(4'-etoxikarbonyl-4'-fenyl) -piperidino - 2 - me - ty1-3-o-tolmd-propan-2-ol-hydroklorid, 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-o-allylfenoxi-propan-2-ol-hydroldorid, 1- (4' -etoxikarbonyl-4'-fenyl) -piperidino - 3 - mklorfenoxipropan-2-ol och dess hydroklorid, 1 -(4' - etoxikarbonyl- 4'- feny1)- piperidino -3- p - klorfenoxipropan-2-ol och dess hydroklorid, 1- (4' - etoxikarbonyl -4' - feny1)- piperidino- 3- 0metoxifenoxipropan-2-ol och dess hydroklorid samt 1-(4'-etwdkarb ony1-4'-feny1)-piperidino-2-metyl3-fenoxipropan-2-ol-hydroldorid.

Vid framstallningen av foreningar, i vilka Ar betecknar o-, m- eller p-aminofenyl, är det onskvart att skydda aminofenylgruppen i mellanprodukterna med de allmanna formlerna IV och VI och att senare aterstalla aminofenylgruppen genom kanda metoder.

Kondensation av epoxiderna (IV) eller klorhydrinerna (VI) med piperidinbaserna (V) kan astadkommas i franvaro av losningsmedel eller i narvaro av losningsmedel, exempelvis etanol, bensen eller lattpetroleum. De erhallna produkterna kunna isoleras direkt i kristalliniskt tillstand eller ocksa kunna de isoleras genom standardmetoder innefattande fraktionerad destination under nedsatt tryck.

Uppfinningen belyses i det fOljande narmare genom nagra exempel pa metoder for genomforande av sattet enligt uppfinningen.

Exempel 1. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-o-toloxipropan-2-ol (III: Ar = o-tolyl, R2 = H, R' = OEt).— 3-o-toloxi-1:2-epoxipropan (5,7 g) sattes till en losning av 4-etoxikarbonyl-4-fenylpiperidin (8,0 g) i lattpetroleum (10 ml, kokpunkt 60-80°C) och blandningen upphettades under aterflOde pa angbad i 3 timmar.

Efter kylning behandlades losningen med ett litet Overskott av en lOsning av klorvategas i etanol. Vid utspadning av den varma losningen med eter erh011s produkten som den kristalliniska hydrokloriden.

Denna renades genom omkristallisering ur etanol, och utskildes ur detta losningsmedel som vita prismaiiska kristaller med smaltpunkten 188-189°C. Hydrokloriden renades aven genom kristallisering ur vatten.

Exempel 2. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-p-acetamido-fenoxipropan-2-ol (III: Ar= = p-NHAc.13.2 = H, R' = OEt).— 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (20,6 g) sattes till en losning av 1-p-acetarnidofenoxi-2:3-epoxipropan (18,3 g) i 50 ml etanol. En svagt exotermisk reaktion intraffade och nar denna upphort upphettades blandningen pa angbad i 1 timme.

Efter avlagsnande av etanolen stelnade aterstoden. En del av produkten renades genom kristallisering ur etylacetat, varvid den bade en smaltpunkt 141 145°C. 1- (4'- etoxikarbonyl-4' -fenyl) -piperidino - 3 - p - aminofenoxipropan-2-ol-hydroklorid (III: Ar — = p.NH2. C21-14-, R2 = H, R' = 0E4— Ovanstaende acetamidoderivat (20 g) lostes i 50 ml etanol, behandlades med en losning av 8 g klorvatesgas i 50 ml etanol och blandningen upphettades under aterflode i 6 timmar. Efter avlagsnande av den etanoliska klorvatesyran vid reducerat tryck renades det aterstaende fasta materialet genom kristallisering ur en blandning av etanol och etylacetat for erhallande av produkten som sma vita kristaller med en smallpunkt av cirka 230°C (med sonderdelning).

Exempel 3. 1-(4'-etmdkarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-fenoxipropan-2-ol.

En blandning av 4-etox.ikarbony1-4-fenyl-piperidin (8,2 g) och 3-fenoxi-1:2-epoxipropan (5,3 g) i lattpetroleum (20 ml, kokpunkt 60-80° C) upphettades pa angbad i 1 timme. Produkten kristalliserade vid kylning och renades genom kristallisering ur vattenhaltig etanol under bildning av sma skinande nalar med en smaltpunkt av 111°C.

Den ovannamnda basen omvandlades till hydrokloriden i koncentrerad etanolisk losning. Den senare foreningen kristalliserade ur en blandning 3 av etanol och eter i skinande vita prismer med en smaltpunkt av 178-179°C.

Andra salter av 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)- pip eridino-3-fenoxiprop an-2-ol.

Hydrobromiden utskildes ur etanol i vita nalar med smaltpunkten 163-164°C.

Det sura sulfatet utskildes ur etanol i kornformiga kristaller med smaltpunkten 181-183°C. Dessa stelnade pa nytt och smalte darefter Ater vid 263-264°C (med sonderdelning). Nar smaltpunkten undersoktes mycket langsamt no terades icke den lagre smaltpunkten.

Divatefosfatet kristalliserade ur vattenhaltig etanol i vita nalar med smaltpunkten 174175°C.

Hypofosfitet utskildes ur blandningar av etanol och eter i vita nalar med smaltpunkten 114,7-- 116,5°C (korr.).

Sulfamatet utskildes ur etanol i sparsamt lasliga kristaller med smaltpunkten 166°C.

Glycerofosfatet hade smaltpunkten 153-154°C efter kristallisering ur en blandning av etanol och eter.

Metansulfonatet kristalliserade ur etanol i nalar med smaltpunkten 150-151°C.

Isetionatet erholls som skinande plattor med en smaltpunkt av 131-133°C efter kristallisering ur en blandning av etanol och eter.

Laktatet hade smaltpunkten 132-133°C efter kristallisering ur en blandning av etanol och eter.

Tartratet utskildes ur vatten innehallande en liten mangd etanol i sma vita nalar med smaltpunkten 137-138°C.

Exempel 4. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-o-klorfenoxipropan-2-ol. 3-o-klorfenoxi-1:2-epoxipropan (7,1 g) sattes till en %suing av 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin i lattpetroleum (10 ml, kokpunkt 60-80°C). Blandningen upphettades pa angbad i tva timmar och produkten utskildes vid kylning. Basen renades genom kristallisering ur vattenhaltig etanol och hade smaltpunkten 81-83°C. Hydrokloriden hade smaltpunkten 171-172°C efter kristallisering ur en blandning av etanol och eter.

Exempel 5. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-m-toloxipropan-2-ol.

En blandning av 3-m-toloxi-1:2-epoxipropan (8,2 g) och 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (11,7 g) i lattpetroleum (15 ml, kokpunkt 60-80°C) upphettades pa angbad i tre timmar. Basen, vilken utskildes vid kylning, renades genom kristallisering ur vattenhaltig etanol eller ur lattpetroleum (kokpunkt 60-80°C) och bildade vita krusiga nalar med smaltpunkten 80-81°C.

Hydrokloriden kristalliserade ur en blandning av etanol och eter i mycket sma skinande nalar med smaltpunkten 157-159°C.

Exempel 6. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-p-toloxipropan-2-ol.

Till en losning av 4-etoxikarbony1-4-fenylpipe ridin (12,5 g) i 25 ml absolut etanol sattes 10,75 g 2-hydroxi-3-p-toloxipropylklorid och darefter 2,85 g vattenfritt natriumkarbonat. Blandningen upphettades pa angbad under aterflode i fern timmar. Den kyldes, utspaddes val med vatten och den gurnmiartade oljan extraherades med kloroform. Kloroformextraktet tvattades med vatten och kloroformen avdestillerades. Den aterstaende oljan stelnade hastigt. Den renades genom kristallisering ur en blandning av etanol och lattpetroleum (kokpunkt 60-80°C) eller ur vattenhaltig etanol, varvid basen erholls som vita krusiga nalar med smaltpunkten 111-113°C. Hydrokloriden kristalliserade ur en blandning av etanol och eter i smâ vita nalar med smaltpunkten 152-154°C.

Exempel 7. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-p-etoxikarbonylfenoxi-propan-2-ol. 3-p-etoxikarbonylfenoxi-1:2-epoxipropan (9,6 g) sattes till en %suing av 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin i =petroleum (20 ml, kokpunkt 6080°C) och blandningen upphettades pa angbad i 3 timmar. Basen stelnade vid kylning. Den kristalliserade ur en blandning av etanol och petroleum (kokpunkt 60-80°C) i vita krusiga nalar, smaltpunkt 86-88°C.

Hydrokloriden utskildes ur en blandning av etanol och eter i sma vita nalar med smaltpunkten 174-176°C.

Exempel 8. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-fenylypiperidino-3-o-fluor-fenoxi-propan-2-ol.

Denna forening framstalldes genom omsattning av 3-o-fluorfenoxi-1:2-epoxipropan (7,9 g) med 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (11 g) i lattpetroleum (20 ml, kokpunkt 60-80°C).

Den kristalliserade ur etanol i vita nalar, smaltpunkt 80-81°C.

Hydrokloriden utskildes ur en blandning av etanol och eter och hade smaltpunkten 159°C.

Exempel 9. 1-(4'-etmdkarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-o-allyl-fenoxipropan-2-ol-hydroklorid.

Till en losning av 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (12,7 g) i lattpetroleum (15 ml, kokpunkt 60-80°C) sattes 3-o-allylfenoxi-1:2-epoxipropan (10,35 g) och blandningen upphettades pa angbad i 2 timmar.

Efter kylning behandlades blandningen med ett litet overskott av etanolisk klorvatesyra. Hydrokloriden utskildes omedelbart och renades genom kristallisering ur 20 -0/0 etanol och bildade sma vita skinande plattor med smaltpunkten 198-200°C.

Exempel 10. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-2-metyl-3-o-toloxi-propan-2-ol-hydroklorid.

En blandning av 3-o-toloxi-2-mety1-1:2-epoxipropan (6,8 g) och 4-etmdkarbony1-4-fenylpiperidin (8,9 g) i =petroleum (20 ml, kokpunkt 60-80°C) upphettades pa angbad i 2 timmar. Efter avlagsnande av lOsningsmedel omvandlades den viskosa aterstoden direkt till hydrokloriden 4 I etanolisk losning. Den renades genom kristallisering ur en blandning av etanol och eter och hade smaltpunkten 177°C.

Exempel 11. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-m-klorfenoxi-propan-2-ol.

Denna forening framstalldes genom kondensation av 3-m-klorfenoxi-1:2-epoxipropan (9,25 g) med 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (11,7 g) i lattpetroleum (40 ml, kokpunkt 60-80°C). Den kristalliserade ur vattenhaltig etanol i vita nalar, smaltpunkt 89-90°C.

Hydrokloriden utskildes ur en blandning av etanol och eter och hade smaltpunkten 162163°C.

Exempel 12. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-p-klorfenoxipropan-2-ol.

En blandning av 3-p-klorfenoxi-1:2-epoxipropan (8,0 g) och 4-etox.ikarbony1-4-fenylpiperidin (10,0 g) i lattpetroleum (25 ml, kokpunkt 6080°C) varmdes pa angbad i 2 timmar. Produkten utskildes vid svag kylning. Den renades genom kristallisering ur vattenhaltig etanol varvid det erholls vita nhlar med smaltpunkten 103-104°C.

Hydrokloriden utskildes ur en blandning av etanol och eter i vita nalar med smaltpunkten 165-166°C.

Exempel 13. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-3-o-metcudfenoxipropan-2-ol. 3-o-metoxifenoxi-1:2-epoxipropan (9,0 g) sattes till en losning av 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (11,7 g) i lattpetroleum (25 ml, kokpunkt 6080°C) innehallande nagra droppar etanol, och blandningen npphettades under aterfltide i 2 tiramar. Den produkt, som utskildes vid kylning, renades genom kristallisering ur vattenhaltig etanol under bildning av vita nalar, smaltpunkt 89-90°C.

Hydrokloriden utskildes ur en blandning av etanol och eter i vita nalar med smaltpunkten 147-148°C.

Exempel 14. 1-(4'-etoxikarbony1-4'-feny1)-piperidino-2-mety1-3-fenoxipropan-2-ol-hydroklorid.

En blandning av 3-fenoxi-2-mety1-1:2-epoxipropan (8,2 g) och 4-etoxikarbony1-4-fenylpiperidin (11,65 g) i lattpetroleum (25 ml, kokpunkt 60-80°C) upphettades pa angbad i 2 tinunar. Efter avlagsnande av losningsmedel omvandlades den oljeartade basen direkt till hydrokloriden i etanolisk losning. Den senare kristalliserade ur en blandning av etanol och eter i vita 'Alm med smaltpunkten 171-172°C.

Beskrivning av forsok.

Den analgetiska aktiviteten bestamdes hos moss sasom beskrivits av Bianchi och Fran-. ceschini (Brit. J. Pharmacol. 1954, 9, 280).

Moss injicerades subkutant med var och en av de foreningar som skulle provas och antalet djur i analgesi 30, 60 och 90 min efter administreringen registrerades. 90 moss anvandes for vardera foreningen vid foljande dosnivaer: 1-(4'-etoxikarbony1-4'-fenyl)-piperidino-3-fenoxipropan-2-ol och 1-(4`-etoxikarbony1-4')-piperidino3-fenoxipropan vid 0,195, 0,39, 0,78, 1,56 och 3,12 mg/kg kroppsvikt. Petidin vid 3,12, 6,25, 12,5, 25 och 30 mg/kg kroppsvikt.

Foreningarna anvandes som hydrokloriderna och lostes i destillerat vatten.

De injicerade volymerna hollos konstant vid 0,5 m1/20 g kroppsvikt och forsoken genomfOrdes samtidigt med de tre foreningarna som skulle provas.

Toxicitetsforsok utfordes aven med de tre foreningarna.

Foljande resultat erhollos med hydrokloriderna av 1- (4' - etoxikarb ony1-4'-feny1)-piperidino -3-fenoxiprop an-2-ol \ CO OEt /-0 CH, CHOH CH,—N\ /ph 1-(4`-etoxikarbony1-4`-feny1)- piperidino-3 -fenoxi-propan COOEt \-0 CH, CH2C112-1■T/ \>

Claims (4)

Patentanspriik:

1. satt att framstalla 4-fenyl-piperidinderivat med analgetisk verkan, kannetecknat darav, att ett piperidinderivat med formeln C61-1, /COR' \ /\ \N/ omsattes med en lamplig 3-aryloxi-1:2-epoxipropan med den allmanna formeln 11.2 I 0 I/ \ Ar•O•CH,-CCH, i vilka formler Ar betecknar en fenyl-, o-, m- eller p-tolyl-, o-, m- eller p-metoxifenyl- eller lagre alkoxifenylradikal med 1-6 kolatomer i alkwdgruppen, o-, m- eller p-klorfenyl-, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl eller o-, m- eller p-aminofenylradikal eller acylderivat ddrav, R2 betecknar vate eller en metylgrupp och R' betecknar en lagre alkoxi- eller lagre alkylgrupp innehallande 1-3 kolatomer.

2. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att klorvdteacceptorn är natriumkarbonat eller natriumhydro)dd.

3. Salt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att kondensationen av 3-aryloxi-1:2-epoxipropanen med piperidinderivatet genomferes i franvaro av losningsmedel.

4. Salt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att kondensationen av 3-aryloxi-1:2-epoxipropanen med piperidinderivatet genomfores i narvaro av etanol, bensen eller lattpetroleum. AnfOrda publikationer: Patentskrifter fran Sverige 166 674; USA. 2 508 653, 2 498 430.