SE1350184A1 - Förfarande för att öka effekten av en aktiverad, potentierad form av en antikropp - Google Patents

Abstract

Den föreliggande uppfinningen tillhandahåller ett förfarande för att öka effekten av en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl, genom att kombinera nämnda [antikropp mot en] endogen biologisk molekyl med en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot endoteliskt NO-syntas.Föreliggande uppfinning tillhandahåller också en farmaceutisk sammansättning innefattande a) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en endogen biologisk molekyl och b) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot NO-syntas.

Description

15 20 25 30 föreslagits att insulinresistens leder till inflammation i luftvägarna. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, Is There A Link? Pak J Physiol 2007; 3(1).

I endotelet syntetiseras kväveoxid frän L-arglnin av kväveoxidsyntas (NO-syntas).

NO-syntas förekommer i olika isoformer, inklusive en konstitutiv form (cNOS) och en inducerbar form (iNOS). Den konstitutiva formen föreligger i normala endotelceller och i vissa andra vävnader.

Den terapeutiska effekten av en extremt utspädd form (eller ultralåg form) av antikroppar som potentierats genom homeopatisk teknik (aktiverad, potentierad form) har upptäckts av dr. Oleg I. Epshtein. US-patent nr 7,700,096 presenterar en homeopatiskt potentierad form av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas. Den homeopatiskt potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas marknadsförs i Ryska Federationen och andra länder under namnet lmpaza®.

Det finns ett fortsatt behov av ett förfarande för att öka effekten av en aktiverad, potentierad form av en antikropp.

SAMMANFATTNING Enligt en aspekt tillhandahåller den föreliggande uppfinningen ett förfarande för att öka effekten av en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl, varvid nämnda förfarande innefattar att kombinera nämnda endogena biologiska molekyl med en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot endoteliskt NO-syntas. Föredraget innefattar förfarandeaspekten av uppfinningen tillförsel av nämnda kombination till en patient i behov av behandling med nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp.

I en variant är nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl en antikropp mot protein S-100. I en annan variant är nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl en antikropp mot prostataspecifikt antigen. I en annan variant är nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl en antikropp mot insulinreceptorn. I en annan variant är nämnda aktiverade, potentierade 10 15 20 25 30 form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl en antikropp mot angiotensinreceptor II.

I enlighet med en annan aspekt tillhandahåller uppfinningen en farmaceutisk sammansättning innefattande a) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl och b) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot NO-syntas. Föredraget innefattar den farmaceutiska sammansättningen en farmaceutiskt godtagbar bärare. Föredraget innehåller den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot endoteliskt NO-syntas en blandning de homeopatiska spädningarna C12, C30 och C200 som impregnerats i den fasta bäraren. Den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl kan vara en monoklonal, polyklonal eller naturlig antikropp. Det är att föredra att antikroppen mot human insulinreceptor är en polyklonal antikropp.

Det övervägs att den farmaceutiska sammansättningen innefattar en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en endogen, biologisk molekyl, beredd genom successiva hundradelsspädningar kombinerade med skakning av varje spädning. Det övervägs också att antikroppen mot endoteliskt NO-syntas är en monoklonal, polyklonal eller naturlig antikropp. Det är särskilt att föredra att antikroppen mot endoteliskt NO- syntas är en polyklonal antikropp. Det övervägs att den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot endoteliskt bereds successiva NO-syntas genom hundradelsspädningar kombinerade med skakning av varje spädning.

BESKRIVNING AV FIGURERNA Figur 1 - Illustration av effekten av testade beredningar på glukosnivån i blodplasma hos råttor med streptozotocininducerad diabetes mellitus.

Figur 2 - Illustration av effekten av testade beredningar dag 14 efter injektion på areaindikatorer för området under kurvan för koncentration och tid (AUC), vid glukostoleranstest av råttor med streptozotocininducerad diabetes mellitus.

Figur 3 - Illustration av effekten av testade beredningar på glukosnivån i blodplasma hos råttor med spontan, ej insulinberoende diabetes mellitus. 10 15 20 25 30 Figur 4 - Illustration av effekten av testade beredningar dag 28 efter injektion på areaindikatorer hos området under kurvan för koncentration och tid (AUC), vid glukostoleranstest av råttor med spontan, ej insulinberoende diabetes mellitus.

DETALJERAD BESKRIVNING Uppfinningen definieras med hänvisning till de bifogade patentkraven. Vad gäller patentkraven tillhandahåller följande ordlista de relevanta definitionerna.

Termen ”antikropp” såsom den används i denna text skall avse ett immunoglobulin som specifikt binder till, och därför definieras som komplementärt till, en särskild rumslig och polär organisering av en annan molekyl. Antikroppar, såsom de omnämns i patentkraven, kan innefatta ett komplett immunoglobulin eller ett fragment därav, de kan vara naturliga, polyklonala eller monoklonala och kan innefatta olika klasser och isotyper, såsom lgA, lgD, lgE, lgG1, lgG2a, lgG2b och lgG3, lgM etc.

Fragment därav kan innefatta Fab, Fv och F(ab')2, Fab', och liknande. Singularformen ”antikropp” inkluderar pluralformen ”antikropparf” Termen ”aktiverad, potentierad form” eller ”potentierad form”, används när den avser antikroppar som nämns i denna text för att beteckna en produkt av homeopatisk potentiering av vilken som helst initial lösning av antikroppar. ”Homeopatisk potentiering” betecknar användningen av homeopatiska förfaranden för att ge homeopatisk potens till en initial lösning av en relevant substans. Även om begreppet inte begränsas till detta, kan ”homeopatisk potentiering” exempelvis beteckna successiva spädningar i kombination med extern bearbetning, särskilt vertikal (mekanisk) skakning. l\/led andra ord utsätts en initial lösning av en antikropp för upprepade spädningar och flerfaldig vertikal skakning av varje lösning som erhållits, i enlighet med homeopatisk teknik. Den föredragna koncentrationen hos den initiala lösningen av antikroppar i lösningsmedel - föredraget vatten eller en blandning av vatten och etylalkohol - ligger i området från ungefär 0,5 till ungefär 5,0 mg/ml. Den föredragna proceduren för beredning av varje komponent, dvs. lösning av antikroppar, är användning av en blandning av tre spädningar med vatten eller med vatten och alkohol av den primära stamberedningen 0200 (modertinktur) av antikroppar, vilken spätts 10012, 10030 och 10 gånger, vilket 10 15 20 25 30 motsvarar homeopatiska hundradelsspädningar (C12, C30 och C200) eller användning av en blandning av tre spädningar i vatten eller vatten och alkohol av den primära stamberedningen av antikroppar, vilken spätts 10012, 10030 och 10050 gånger, vilket motsvarar homeopatiska hundradelsspädningar (C12, C30 och C50). Exempel på homeopatisk potentiering beskrivs i US-patenten nr 7,572,441 and 7,582,294, vilka inbegrips i denna text genom referens till dem i helhet och för deklarerat syfte. Medan termen ”aktiverad, potentierad form” används i patentkraven, används termen ”ultralåga doser” i exemplen. Termen ”ultralåga doser” blev en term inom detta område, vilken skapades genom studium och användning av den homeopatiskt utspädda och potentierade formen av substansen. Termen ”ultralåg dos” eller ”ultralåga doser” avses helt och hållet stödja och vara primärt synonym med termen ”aktiverad, potentierad form” som används i patentkraven.

Med andra ord, en antikropp har den ”aktiverade, potentierade” formen eller den ”potentierade” formen när tre faktorer föreligger. För det första är den ”aktiverade, potentierade” formen av antikroppen en produkt av ett beredningsförfarande som är väl accepterat inom det homeopatiska området. För det andra måste den ”aktiverade, potentierade” formen av antikroppen ha en biologisk aktivitet som fastställs med förfaranden som är väl accepterade inom modern farmakologi. Och för det tredje kan den biologiska aktivitet som uppvisas av den ”aktiverade, potentierade” formen av antikroppen inte förklaras genom närvaron av den molekylära formen av antikroppen i det homeopatiska förfarandets slutprodukt.

Den ”aktiverade, potentierade” formen av antikroppar kan exempelvis beredas genom att en initial isolerad antikropp i molekylär form utsätts för ett flertal successiva spädningar med tillhörande extern påverkan, såsom mekanisk skakning. Den externa bearbetningen under koncentrationsminskningen kan även åstadkommas genom exempelvis exponering för ultraljud, elektromagnetism eller andra fysiska faktorer. V. Schwabe ”Homeopathic medicines”, M., 1967, US-patenten nr 7,229,648 och 4,311,897 vilka i sin helhet och i deklarerat syfte inbegrips genom referens i denna text, beskriver sådana förfaranden, vilka är väl accepterade förfaranden för homeopatisk potentiering inom det homeopatiska området.

Detta förfarande ger upphov till en jämn reducering av molekylkoncentrationen hos den 10 15 20 25 30 initiala molekylära formen av antikroppen. Detta förfarande upprepas tills den önskade homeopatiska potensen uppnås. För den enskilda antikroppen kan den nödvändiga homeopatiska potensen fastställas genom att de mellanliggande spädningarna utsätts för biologiska tester enligt den önskade farmakologiska modellen. Även om begreppet inte begränsas till detta, kan ”homeopatisk potentiering” exempelvis beteckna successiva spädningari kombination med extern bearbetning, särskilt vertikal (mekanisk) skakning. Med andra ord utsätts en initial lösning av en antikropp för upprepade spädningar och flerfaldig vertikal skakning av varje lösning som erhållits, i enlighet med homeopatisk teknik. Den föredragna koncentrationen hos den initiala lösningen av antikroppar i lösningsmedel - föredraget vatten eller en blandning av vatten och etylalkohol - ligger i området från ungefär 0,5 till ungefär 5,0 mg/ml. Den föredragna proceduren för beredning av varje komponent, dvs. lösning av antikroppar, är användning av en blandning av tre spädningar med vatten eller med vatten och alkohol av den primära stamberedningen (modertinktur) av antikroppar, vilken spätts 10012, 10000 och 100200 gånger, vilket motsvarar homeopatiska hundradelsspädningar C12, C30 och C200, eller användning av en blandning av tre spädningar med vatten eller med vatten och alkohol av den primära stamberedningen (modertinktur) av antikroppar, vilken spätts 10012, 10000 och 10050 gånger, vilket motsvarar homeopatiska hundradelsspädningar C12, C30 och C50. Exempel på hur man erhåller den önskade potentieringen tillhandahålls också i t.ex. US-patenten nr 7,229,648 och 4,311,897, vilka för deklarerat syfte inbegrips i denna text genom referens. Det förfarande som beskrivs i denna text och som appliceras på den ”aktiverade, potentierade” formen av antikroppar förklaras mera i detalj nedan.

Det har förekommit betydande kontroverser gällande homeopatisk behandling av mänskliga patienter. l\/ledan den föreliggande uppfinningen stöder sig på accepterade homeopatiska förfaranden för att erhålla en ”aktiverad, potentierad” form av antikroppar, stöder den sig inte enbart på homeopati på mänskliga patienter för bevisning av aktivitet.

Det har förvånande nog upptäckts av uppfinnaren av den föreliggande patentansökan, och ofta demonstrerats i accepterade farmakologiska modeller, att den lösning som slutligen erhålls genom den successiva flerfaldiga spädningen av en initial molekylär antikroppsform har en fastställd aktivitet som inte är relaterad till närvaron av spår av den molekylära formen av antikroppen i den slutliga lösningen. Den ”aktiverade, 10 15 20 25 30 potentierade” form av antikroppen som presenteras i denna text testas för biologisk aktivitet i väl accepterade farmakologiska modeller för aktivitet, endera i lämpliga in vitro- experiment eller in vivo i lämpliga djurmodeller. De experiment som beskrivs nedan ger evidens för biologisk aktivitet i sådana modeller. Kliniska studier på människor bevisar också att den aktivitet som observerades i djurmodellen går bra att överföra på behandling av människor. Studier på människor påvisade också att de “aktiverade, potentierade” former som beskrivs i denna text är tillgängliga för behandling av specificerade mänskliga sjukdomar eller rubbningar, vilka är väl accepterade som patologiska tillstånd inom medicinsk vetenskap.

Vidare innefattar den patentsökta “aktiverade, potentierade” formen av antikropp enbart lösningar eller fasta beredningar vars biologiska aktivitet inte kan förklaras med närvaro av antikroppens molekylära form som återstår från den initiala startlösningen.

Med andra ord, medan det övervägs att den “aktiverade, potentierade” formen av antikroppen kan innefatta spår av den initiala molekylära formen av antikroppen, kan en person skicklig inom området inte med någon grad av trovärdighet tillskriva den observerade biologiska aktiviteten i de accepterade farmakologiska modellerna till kvarvarande molekylär form av antikroppen, på grund av den extremt låga koncentration av den molekylära formen av antikroppen som återstår efter de successiva spädningarna. Medan uppfinningen inte begränsas av någon särskild teori, kan emellertid den biologiska aktiviteten hos den “aktiverade, potentierade” formen av antikropparna i den föreliggande uppfinningen inte tillskrivas den initiala molekylära antikroppsformen. Föredragen är den “aktiverade, potentierade” form av antikropp i flytande eller fast form, i vilken koncentrationen av den molekylära formen av antikropp ligger under den gräns där den kan detekteras av accepterade analytiska tekniker, såsom kapillärelektrofores och högpresterande vätskekromatografi. Särskilt föredragen är den “aktiverade, potentierade” form av antikropp i flytande eller fast form, i vilken koncentrationen av den molekylära formen av antikropp ligger under Avogadros tal.

Inom farmakologin för molekylära former av terapeutiska substanser är det vanlig praxis att skapa en dos-respons-kurva, där nivån på den farmakologiska responsen avsätts i förhållande till koncentrationen hos det aktiva läkemedel som tillförs till patienten eller 10 15 20 25 30 som testas in vitro. Den minsta dos av läkemedlet som ger någon som helst avläsbar respons betecknas som tröskeldos. Det övervägs särskilt och är att föredra, att den ”aktiverade, potentierade” formen av antikroppar innefattar molekylära antikroppar, om sådana alls föreligger, med en koncentration som ligger under tröskeldosen för den molekylära antikroppsformen i den givna biologiska modellen.

Den kombinerade farmaceutiska sammansättningen enligt denna aspekt av uppfinningen kan vara i vätskeform eller i fast form. Var och en av de aktiverade, potentierade formerna av de antikroppar som innefattas i den farmaceutiska sammansättningen bereds från en initial molekylär form av antikroppen genom en process som är accepterad inom det homeopatiska området. De initiala antikropparna kan vara monoklonala eller polyklonala antikroppar som beretts i enlighet med kända förfaranden, vilka exempelvis beskrivs i lmmunotechniques, G. Frimel, M., “Meditsyna”, 1987, ss. 9-33; ”Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after” av Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - vol. 14. - N 1-2. ss. 33-55, båda inbegripna i denna text genom referens.

Monoklonala antikroppar kan erhållas med t.ex. hybridomateknik. Det inledandet steget av förfarandet innefattar immunisering baserad på de principer som redan utvecklats i förfarandet för beredningar av polyklonala antisera. Vidare steg i arbetet innefattar framställning av hybridceller som genererar kloner av antikroppar med identisk specificitet. Den separata isoleringen av dessa genomförs genom att använda samma förfaranden som i fallet med beredning av polyklonala antisera.

Polyklonala antikroppar kan erhållas genom aktiv immunisering av djur. För detta ändamål får exempelvis lämpliga djur (t.ex. kaniner) en serie injektioner med det lämpliga antigenet, exempelvis NO-syntas. Djurens immunsystem genererar motsvarande antikroppar som på bekant sätt samlas in från djuren. Detta förfarande möjliggör beredning av ett monospecifikt serum, rikt på antikroppar.

Om så önskas kan serumet som innehåller antikroppar renas, t.ex. genom användning av affinitetskromatografi, eller fraktionering genom saltutfällning jonbyteskromatografi. Det resulterande serumet, anrikat med antikroppar, kan användas 10 15 20 25 30 som ett utgångsmaterial för beredning av den aktiverade, potentierade formen av antikropparna. Den föredragna koncentrationen hos den resulterande initiala lösningen av antikroppar i lösningsmedel - föredraget vatten eller en blandning av vatten och etylalkohol - liggeri området från ungefär 0,5 till ungefär 5,0 mg/ml.

Den föredragna proceduren för beredning av varje komponent i kombinationsläkemedlet enligt den föreliggande uppfinningen är användning av en blandning av tre spädningar med vatten och alkohol av den primära stamberedningen av antikroppar som spätts 10012, 10030 och 10050 gånger, vilket motsvarar de homeopatiska honoraooisopäoningarna c12, cso ooh cso, eller som spons 10012, 1oo3° ooh 1oo2°° gånger, vilket motsvarar de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30 och C200.

För beredning av en fast doseringsform behandlas en fast bärare med den önskade spädning som erhållits genom det homeopatiska förfarandet. För att erhålla en fast doseringsform av kombinationen enligt uppfinningen impregneras bärarmassan med var och en av spädningarna. Båda ordningsföljderna vid impregneringen passar för beredning av den önskade kombinationsdoseringsformen.

I en föredragen utföringsform är utgångsmaterialet för beredningen av den aktiverade, potentierade formen som innefattar kombinationen enligt uppfinningen, en polyklonal, animalt odlat antikropp till det motsvarande antigenet, alltså NO-syntas och en endogen biologisk molekyl. För att erhålla den aktiverade, potentierade formen av polyklonala antikroppar mot NO-syntas kan det önskade antigenet injiceras som immunogen i ett försöksdjur, föredraget kaniner. För att erhålla polyklonala antikroppar mot NO-syntas är det möjligt att använda hela molekylen hos bovint NO-syntas med följande sekvens: SEQ ID NO:1 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala 31 35 40 45 Thr Pro His Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr 46 50 55 60 9 10 15 20 25 30 35 40 45 Leu 61 Trp 76 Gln 91 Val 106 Pro 121 Tyr 136 Arg 151 His 166 Arg 181 Gln 196 Thr 211 Leu 226 Gly 241 Tyr 256 Glu 271 Gly 286 Ala 301 Pro 316 Arg 331 Gly 346 Ser 361 Asn 376 Thr 391 Thr Glu Gln Leu Ala Tyr Leu Leu Asn Val Tyr Arg Asp Arg Ile Arg Pro Leu Trp Gly Thr Ile Thr Arg Leu Asp Pro Glu Ser Gln Arg Ala Phe Ile Ser Phe Gln Thr Phe Glu Glu Tyr Leu Glu Leu Ser Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Gly Arg Gln Ser Glu Glu Pro Asp Cys Ala Arg Gln Glu Asp Leu His Ala Glu Ile Glu Ser 65 70 75 GLys Ser Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser 80 85 90 Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys Ser Leu 95 100 105 Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro 110 115 120 Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln 125 130 135 Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu 140 145 150 Val Glu Ala Glu Val Ala Ser Thr Gly Thr Tyr 155 160 165 Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp 170 175 180 Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu 185 190 195 Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu Met Phe 200 205 210 Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn 215 220 225 Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg 230 235 240 Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly 245 250 255 Asp GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val 260 265 270 Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn 275 280 285 Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu 290 295 300 Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val 305 310 315 Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu 320 325 330 Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile 335 340 345 Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met 350 355 360 Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr 365 370 375 Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg 380 385 390 Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn 395 400 405 10 10 15 20 25 30 35 40 45 Leu 406 Asp 421 Glu 436 Val 451 Met 466 Pro 481 Lys 496 Leu 511 Tyr 526 Gly 541 Asp 556 Val 571 Glu 586 Ser 601 Asn 616 Lys 631 Thr 646 His 661 Leu 676 Cys 691 Gln 706 Ala 721 Arg 736 Ala His Gln Pro Val Trp Thr Met Ala Arg Glu Val Ser Ser Ser Arg Leu Phe Gly Gly Ala Ala Tyr Val His Lys Pro Asn Lys Phe Gly Ser Leu Tyr Thr Phe Pro Val Lys Arg Cys Gly Gln Ser Gln Arg Leu Ala Ala Ile Tyr GLy Lys Thr Glu Phe Asp Ser Ala Arg Ser Glu Phe Ala Glu Glu Cys Asp Leu His 410 Ala 425 Arg 440 Ser 455 Ile 470 Ser 485 Glu 500 Leu 515 Thr 530 Arg 545 Val 560 Thr 575 Ala 590 Pro 605 Cys 620 Ser 635 Cys 650 Phe 665 Arg 680 Glu 695 Glu 710 Ile 725 Ser 740 Ser Phe Thr Val Gly Gly GLys er Leu Ser Ala Thr Val Ala Met Ala Gly Arg Lys Ala Val Ser Phe Gly Ala Leu Glu Gln Ser Asp Ser Asn Val Phe Ala Arg Leu Leu Ala Phe Thr Phe Phe Ser Thr Gln Gln Ser Cys Leu Pro Lys Asn Lys Ala Phe Leu Asn Met His Pro Thr Gly Ala Gln Cys Pro Ala 11 Leu Phe Pro Thr Ala Gly Ala Arg Gln Asp Glu Gly Glu Lys Leu Asp Leu Val Leu Gly Val Lys Glu Ala 415 Met 430 Ala 445 Pro 460 Phe 475 Ala 490 Val 505 Val 510 Ser 535 Pro 550 His 565 Asp 580 Met 595 Ser 610 Val 625 Ser 640 Gly 655 Asp 670 Gly 685 Trp 700 Gly 715 Arg 730 Gly 745 Lys Lys Asp Val Arg Gly Lys Lys Tyr Arg Glu Pro Ser Tyr Ser Ala Ser Thr Gln Ala Glu Ser Leu Val His Trp Phe Tyr Ile Ile Ala Ala Val Ala Pro Gly Lys Ser Gly Arg Arg Gly Lys Glu Trp Gln Thr Leu Ala His Gln Thr Ser Thr Gln Leu Leu Glu Pro Ile Trp Ala Ala Leu Asp Ala Ala Lys Leu Ile Asp Trp Gln Pro Arg Ala Ile Gln Cys Val Asn Tyr Arg Arg Leu Tyr Glu Glu Ala Lys Arg Leu Val 420 Asn 435 Ile 450 Glu 465 Asp 480 Lys 495 Ser 510 Leu 525 Leu 540 Met 555 Leu 570 Gly 585 Asn 600 Phe 615 Arg 630 Gly 645 Pro 660 Glu 675 Leu 690 Phe 705 Ala 720 Gln 735 Pro 750 10 15 20 25 30 35 40 45 Gly 751 Leu 766 Ile 781 Gln 796 Leu 811 Thr 826 Gly 841 Thr 856 Pro 871 Pro 886 Arg 901 Val 916 Leu 931 Ser 946 Val 961 Gly 976 Val 991 Asp 1006 Ala Pro 1021 Ser Lys 1036 Arg Cys 1051 Ala Gln 1066 Arg Glu 1081 Leu Ser Leu Pro Val Glu Pro Leu Ser Ser Tyr Leu Thr Ala Leu Val Pro Pro Ile Val Val Gly Glu Ser Pro Arg Pro Glu Glu Glu Gln Pro Ala Cys Cys Tyr Phe Gly Ser Glu Pro Val His 755 Asn 770 Leu 785 His 800 Leu 815 Ala 830 Ser 845 Ala 860 Leu 875 Gln 890 Trp 905 Phe 920 Pro 935 Ala 950 Arg 965 Thr 980 Ile 995 Pro 1010 Arg Gly 1025 Leu Gln 1040 Gln Leu 1055 Arg Gly 1070 Asp Ser 1085 His Glu Leu Arg Asp Asp Ile Ala Leu Val Val Pro Trp Gln Leu Arg Leu Gln Glu Glu Lys Gln Pro Leu Leu Asn His Tyr Thr Ser Trp Phe Arg Val Cys Phe Pro Asp Val Pro Arg Gln Thr Gly Ser Glu Val Thr Arg Leu Trp Ser Leu Pro Gln Leu Gly Ile Trp Ala His Phe Lys Arg Ser Ala Ile Arg Gln Arg Phe Leu Glu Phe Val Gln Gly Asp Ser Ala Leu Gln Pro Leu Gly Thr 12 Met 760 Lys 775 Gln 790 Pro 805 Glu 820 Glu 835 Pro 850 Leu 865 Ser 880 Leu 895 Cys 910 Leu 925 Arg 940 Val 955 Leu 970 Leu 985 Pro Ser 1000 Val Gly 1015 Glu Arg 1030 Met Thr 1045 Tyr Arg 1060 Arg Val 1075 Tyr Val 1090 Lys Phe Ser Ser Gly Glu Cys Pro Val Asp Leu Lys Asp Arg Phe Asp Leu Thr Thr Ser Arg Pro Ala Pro Pro Tyr Glu His Gly Gly Gln Lys Phe Pro Leu Leu Asp Leu Gln Gln Thr Gly Asn Pro Ala Arg Leu Arg Pro GLys er Leu Ile Leu Gln Thr Ala Tyr Leu Pro Thr Arg Gly His Val Glu Thr Asp Pro Thr Ala Asp Leu Pro Ser Thr Leu Gly Leu Thr Asp Phe Val Ala Ile Thr Val 765 Thr 780 Tyr 795 Gly 810 Pro 825 Gly 840 Cys 855 Pro 870 Glu 885 Arg 900 Glu 915 Leu 930 Ser 945 Ala 960 Tyr 975 Pro 990 Pro Pro 1005 Gly Ile 1020 Ile Glu 1035 Gly Cys 1050 Gln Asp 1065 Phe Ser 1080 Leu Arg 1095 Ala Gln Pro Pro Pro Pro Ser Glu Pro Leu Leu Val Val His Asp 10 15 20 25 30 Thr Glu 1096 Gly His 1111 Leu Gln 1126 Leu Asp 1141 Arg Tyr 1156 Val Thr 1171 His Leu 1186 Asp Thr 1201 För att erhålla polyklonala antikroppar mot NO-syntas är det möjligt att använda hela molekylen hos humant NO-syntas med följande sekvens: Leu Met Thr Glu His Ser Arg Pro SEQ ID NO:2 Met Gly 1 Gly Leu 16 Pro Ala 31 Leu Pro 46 Gln Pro 61 Val 76 Asp Gly Asn Gly Thr Pro Pro GLys er Pro Ala Ala 1100 Phe Val 1115 Val Gln 1130 Ala Gly 1145 Glu Asp 1160 Arg Ile 1175 Gly Ala 1190 Gly Pro 1205 Leu Lys Leu Gly 20 Pro Ala 35 Ala Pro 50 Glu Gly 65 Ile Thr 80 Cys Thr Glu Cys Arg Asp Ile Arg Val Ser Leu Pro Glu Pro Tyr Pro Val Gly Ile Val Phe Thr Pro Val Gly Glu His Lys Asp His Asp Leu Ile Gly Gln Trp Ala Leu Pro Ser Phe Thr Arg 13 Arg Val 1105 Val Thr 1120 Ala Thr 1135 Gly Val 1150 Leu Thr 1165 Ser Phe 1180 Ala Phe 1195 Gln Glu 10 Gly Leu 25 Ser Arg 40 Pro Pro 55 Pro Arg 70 Leu Ser 85 Cys Leu Leu Met Glu Leu Leu Ser Asp Pro Cys Ala Ser Val Ala Cys Ala Gly Arg Arg Leu Pro Gly Gly Pro Ser Lys Gln GLys er Leu Thr Asp Asp Thr Gln Pro Pro Lys Ala Pro Asn Ala Leu Glu Arg 1110 Ser Val 1125 Met Glu 1140 Gln Gln 1155 Gln Glu 1170 Glu Arg 1185 Gly Pro 1200 Pro Cys 15 Gln Gly 30 Ser Leu 45 Leu Thr 60 Trp Glu 75 Gln Gln 90 Val Phe 10 15 20 25 91 Pro 106 Glu 121 Ser 136 Gln 151 Arg 166 Ala 181 Phe 196 Ile 211 Ser 226 Phe 241 Gln 256 Thr 271 Arg Gln Ser Glu Glu Pro Asp Cys Ala Arg Gln Glu Lys Leu Ile Val Ser Arg Ala Asn Ile Ile Asp LSU Leu Leu Lys Glu Glu Cys Arg His Thr Trp Gly Cys 95 Gln Gly 110 Ser Gln 125 Arg Ser 140 Ala Glu 155 Leu Val 170 Val Gly 185 Asp Cys 200 Ile Lys 215 Val Phe 230 Asn Ser 245 Ser Val 260 Ile Gln 275 Arg Ala Pro Arg GLys er Val Phe Arg Arg Tyr Pro Gln Arg His Ala Gly Ile Ser Ala Gln Leu Gly Gly 14 Ser Asp Gln Ala Ala Gln Ala Thr Arg Val Asp Trp 100 Pro 115 Phe 130 Ala 145 Thr 160 Lys 175 Trp 190 Gln 205 Asn 220 Cys 235 Arg 250 Pro 265 Thr 280 Gly Ile His Gly Gln Gly Glu Arg Pro Tyr Ala Pro Pro Asn Glu Thr Ala Lys Met Gly Gly Ala Asn Gly Pro Gln Gln Tyr Trp Leu Phe Asn Arg Gly Val Asn Ala Tyr Arg Gln Arg Gln Thr Leu Gly Tyr Glu Gly 105 Pro 120 Tyr 135 Leu 150 Leu 165 Asn 180 Val 195 Tyr 210 Arg 225 Asp 240 Arg 255 Ile 270 Arg 285 10 15 20 25 Phe 286 Glu 301 Glu 316 Tyr 331 Leu 346 Glu 361 Leu 376 Ser 391 Val 406 His 421 Lys 436 Pro 451 Asn Asp Leu His Ala Glu Ile Glu Ser Leu Ala Ala Ile Tyr Val Phe Pro Leu Phe Gly Asp Leu His Ala Arg Ser Phe Leu Pro Leu 290 Leu Leu Pro 305 Thr Leu Glu 320 Pro Ala Val 335 Pro Ala Ala 350 Thr Arg Asn 365 Val Ala Val 380 Trp Lys Asp 395 Ser Tyr Gln 410 Thr Ala Ser 425 Gly Gly Cys 440 GLys Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val 455 Leu Pro Trp Ser Pro Leu Cys Lys Leu Phe Pro Leu Glu Phe Asn Phe Cys Met Ala Ala Met Ala Gln Leu Ala Met Ser Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala 295 Val 310 Ala 325 Leu 340 Gly 355 Pro 370 Leu 385 Val 400 Val 415 His 430 Trp 445 460 Pro Leu Leu Leu Trp His Asp Glu Thr LSU Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Arg Thr Ile Ile Glu Trp Glu Val Leu Ile Met Tyr Arg Asn Val Asn Ile Pro Pro Arg Gly Ser Asn Thr Val Asp Glu Val Pro 300 Leu 315 Trp 330 Gly 345 Thr 360 Ile 375 Thr 390 Ala 405 His 420 Gln 435 Pro 450 465 Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 15 10 15 20 25 466 Lys 481 Phe 496 Gly 511 Ser 526 Leu 541 Tyr 556 Thr 571 Phe 586 Pro 601 Ile 616 Lys 631 Arg 646 Gly Lys Thr Glu Phe Asp Ser Ala Arg Ser Glu Phe Ser Glu Val Thr Arg Val Thr Ala Pro Cys Ser Cys Ala Val Met Gly Lys Val Phe Ala Glu Ser Ser Val 470 Ala 485 Ala 500 Ala 515 Arg 530 Ala 545 Ser 560 Gly 575 Leu 590 Gln 605 Asp 620 Asn 635 Phe 650 Lys Asn Lys Ala Phe Leu Asn Met His Pro Thr Gly Gly Ala Arg Gln Asp Glu Gly Glu Lys Leu Asp LSU Thr Val Val Ser Pro His Asp Met Ser Val Ser Glys Ser Arg Ala Tyr Pro His Phe 16 Gly Lys Lys Tyr Arg Glu Pro Ser Tyr Ser Ala 475 Ile 490 Ile 505 Ala 510 Ala 535 Val 550 Thr 565 Pro 580 Gly 595 Lys 610 Ser 625 Gly 640 655 Thr Ser Thr Gln Leu Leu Glu Pro Ile Trp Ala Arg Ala Ile Gln Cys Val Asn Tyr Arg Arg Leu Lys Ser Leu Leu Met Leu Gly Asn Phe Arg Gly Lys Leu Tyr Gly Asp Val Glu Ser Asn Lys Thr 480 Thr 495 Met 510 Gly 525 Arg 540 Glu 555 Val 570 Ser 585 Ser 600 Ser 615 Arg 630 Leu 645 660 10 15 20 25 Cys 661 Gly 676 Gln 691 Ala 706 721 Arg 736 Ile 751 Val 766 Val 781 Gly 796 Glu 811 Pro 826 Pro Ala Glu Glu Cys Asp Leu His Glu Arg Asp Ala Val Pro Phe Arg Glu Glu Ile Ser Val Asn Leu His Leu Ala Gly Ala Leu Ala Thr Phe Ala His Leu Asp Ile Leu Val Arg 665 Leu 680 Phe 695 Phe 710 Ser 725 Gln 740 Arg 755 Gln 770 Thr 785 Gly 800 Ser 815 Glu 830 Val Ala Gln Arg Cys Pro Ala Arg Ser Gly Val Arg Gln Val Leu Gly Val Lys Glu Lys Ser Gly Cys Val Leu Asp Asp Gly Trp Gly Arg Gly Met Lys Gln Pro Glu Glu Pro 17 Thr Gln Ala Glu Ser Leu Phe Ser Glu Pro Asp Lys Arg Arg 670 Gly 685 Gln 700 Asp 715 Trp 730 Gln 745 Gln 760 Thr 775 Gly 790 Asn 805 Pro 820 Gly 835 Leu Leu Asp Ala Ala Lys Leu Ala Arg Leu Arg Pro Ser Pro Glu Glu Ala Lys Arg Leu Thr Ala Gln Pro Ala Pro Pro Glu Leu Phe Ala Gln Pro Ile Thr Tyr Gly Pro Gly Cys Leu Cys Gln Ala Arg Gly Arg Ile Gln LSU Thr Gly Thr Gly 675 Gly 690 Ala 705 Ala 720 Tyr 735 Leu 750 Ser 765 Leu 780 Pro 795 Val 810 Glu 825 Pro 840 Leu 10 15 20 25 841 Arg Gln 856 Pro Gln 871 Glu Gln 886 Glu Glu 901 Glu Gln 916 Gln Leu 931 Pro Ser 946 Ala Tyr 961 Cys Ser 976 Cys Phe 991 Ser Leu 1006 Phe Arg 1021 Ala Leu Gln Trp Phe Pro Thr Arg Thr Ile Pro Gly 845 Leu Thr 860 Leu 875 Glu Leu 890 Lys Trp 905 Pro Ser 920 Leu Leu 935 His Pro 950 Thr Gln 965 Trp Leu 980 Arg Gly 995 Cys Ile 1010 Phe Trp 1025 Phe Leu Glu Phe Val Gln Gly Asp Ser Ala Leu Gln Phe Leu Ala Arg Ala Pro Glu Gly Gln Pro Val Glu Leu Ser Leu Cys Leu Arg Ile Leu Leu Ser Gly Arg 18 Asp Thr Ser Pro Pro Tyr His Gly Lys Phe 850 Ile 865 Leu 880 Gln 895 Thr 910 Ala 925 Tyr 940 Leu 955 Pro 970 Pro 985 Arg 1000 Thr Ala Asp Leu Pro Ser Thr Leu Gly Leu Pro Gly Thr 1015 Leu His Asp 1030 Ser Glu Pro Leu Leu Val Val His Asp Pro Gly Ile Pro Glu Arg Glu Leu Ser Ala Tyr Pro Pro Ile Glu 855 Pro Ser 870 Pro 885 Arg Tyr 900 Val Leu 915 Leu Thr 930 Ser Ala 945 Val Leu 960 Gly Val 975 Val Pro 990 Asp Pro 1005 Ala Pro 1020 Ser Lys 1035 10 15 20 25 Gly Leu 1036 Ser Gln 1051 Gln Arg 1066 Pro Asp 1081 Leu Ala 1096 Met Phe 1111 Thr Val 1126 Glu Ala 1141 His Glu 1156 Ser Arg 1171 Arg Gly 1186 Asn Ser 1201 Gln Leu Gly Asn Ala Val Gln Gly Asp Ile Ala Pro 1203 Pro Thr 1040 Asp His 1055 Val Phe 1070 Pro Lys 1085 Glu Val 1100 Cys Gly 1115 Arg Ile 1130 Asp Val 1145 Ile Phe 1160 Arg Thr 1175 Val Pro 1190 Pro Leu Gly Thr His Asp Leu Ile Gly Gln Trp Met Tyr Arg Tyr Arg Val Ala Gly Leu Ser Ala Thr Arg Val Val Val Thr Thr Val Thr Phe Phe 19 Leu Val 1045 Asp Glu 1060 Leu Thr 1075 Gln Asp 1090 Leu Cys 1105 Met Ala 1120 Glu Gly 1135 Leu Arg 1150 Leu Arg 1165 Ser Leu 1180 Asp Pro 1195 Phe Val Ala Ile Leu Thr Asp Asp Thr Gln Pro Gly Gln Phe Leu Glu Asn Met Gln Gln Glu Gly Cys Asn Ser Arg Arg Val Glu Gln Glu Arg Ser Arg Cys 1050 Ala Gln 1065 Arg Glu 1080 Thr Glu 1095 Gly His 1110 Leu Gln 1125 Leu Asp 1140 Arg Tyr 1155 Val Thr 1170 Gln Leu 1185 Asp Thr 1200 10 15 20 25 30 För att erhålla polyklonala antikroppar mot NO-syntas är det möjligt att använda SEQ ID NO: 3 Pro Trp Ala 1192 SEQ ID NO: 4 Phe 1195 Gly Ala Val Pro 1189 1192 SEQ ID NO: 5 His Leu Arg 1186 Asp Thr Pro 1201 SEQ ID NO: 6 Asp Thr Pro 1201 SEQ ID NO: 7 His Leu Arg 1186 SEQ ID NO: 8 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1190 Gly Pro 1205 Gly Pro 1205 Gly Ala Val Pro Trp 1190 1195 Ala Phe Asp 11941195 Ala Phe Asp 11951196 Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 20 ett fragment av NO-syntas, exempelvis valt från följande sekvenser: Arg 1185 Pro Pro Gly Pro 1200 Pro Pro Gly Pro 1200 Pro Pro Gly Pro 10 15 20 25 30 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205 Exempelförfarandet för beredning av de inledande polyklonala antikropparna mot NO-syntas kan beskrivas som följer. Under 7 till 9 dagar före blodprovstagning görs 1 till 3 intravenösa injektioner av det önskade antigenet på kaninerna för att öka nivån av polyklonala antikroppar i kaninernas blodomlopp. Efter immunisering tas blodprov för att testa antikroppsnivån. I typfallet uppnås den maximala nivån på immunreaktionen hos det lösliga antigenet inom 40 till 60 dagar efter den första antigeninjektionen. Efter att den första immuniseringscykeln genomförts får kaninerna en 30 dagar lång återhåmtningsperiod, efter vilken återimmunisering genomförs med en andra omgång på 1 till 3 intravenösa injektioner.

För att erhålla antiserum som innehåller de önskade antikropparna, samlas det immuniserade kaninblodet in från kaninerna och placeras i ett centrifugrör på 50 ml.

Produktkoagel som bildas på rörets väggar avlägsnas med en träspatel och en sticka placeras i det koagel som finns i rörets centrum. Blodet placeras sedan i en frys under en natt, vid en temperatur på omkring 40 °C. Följande dag tas koaglet på stickan bort och den återstående vätskan centrifugeras under 10 minuter med 13 000 varv per minut.

Den vätska som flyter upp är det antiserum som är målet. Det antiserum som erhålls är vanligen gult. 20 % NaNg, (viktoncentration) tillsätts till antiserumet, fram till den slutliga koncentrationen på 0,02 % och förvaras före användning i fryst tillstånd vid temperaturen -20 “C eller utan NaN3 vid temperaturen -70 °C. För att från antiserumet separera de antikroppar mot gammainterferon som är målet, är följande absorptionssekvens med fast fas lämplig: 10 ml av antiserum från kanin späds två gånger med 0,15 M NaCl, varefter 6,26 g Na2SO4 tillsätts, spädningen blandas och inkuberas under 12-16 timmar vid 4 °C.

Sedimentet avlägsnas med centrifugering, späds i 10 ml fosfatbuffert och dialyseras mot samma buffert under en natt vid rumstemperatur. Efter att sedimentet avlägsnats DEAE-kolonn fosfatbuffert.

Antikroppsfraktionen bestäms genom mätning av den optiska densiteten hos eluatet vid 280 nm. appliceras lösningen till en balanserad med 21 10 15 20 25 30 De isolerade råa antikropparna renas med hjälp av affinitetskromatografiförfarandet, genom att binda de erhållna antikropparna till NO- syntas som finns på den olösliga matrisen hos kromatografimediet, med påföljande eluering med koncentrerade vattenlösningar av salter.

Den resulterande buffertlösningen används som initial lösning vid det homeopatiska spädningsförfarandet som används för att bereda den aktiverade, potentierade formen av antikroppar. Den föredragna koncentrationen av de antigenrenade polyklonala kaninantikropparna mot NO-syntas hos den initiala stamberedningen är 0,5 till 5,0 mg/ml, föredraget 2,0 till 3,0 mg/ml.

De polyklonala antikropparna mot en endogen biologisk molekyl kan också erhållas genom ett förfarande som liknar förfarandet som beskrivits för antikroppar mot endoteliskt NO-syntas, med användning av ett adjuvans.

Den resulterande buffertlösningen används som initial lösning vid det homeopatiska spädningsförfarande som används för att bereda den aktiverade, potentierade formen av antikroppar.

Den aktiverade, potentierade formen av varje komponent i kombinationen kan beredas från en initial lösning genom homeopatisk potentiering, föredraget genom användning av förfarandet med proportionell koncentrationsminskning genom seriell spädning av 1 del av varje föregående lösning (med början av den initiala lösningen) i 9 delar (för tiondelsspädning) eller i 99 delar (för hundradelsspädning) eller i 999 delar (för tusendelsspädning) av ett neutralt lösningsmedel, varvid man börjar med en koncentration av den initiala antikroppslösningen i lösningsmedlet - föredraget vatten eller blandning av vatten och etylalkohol - i området från omkring 0,5 till omkring 5,0 mg/ml, med tillhörande yttre påverkan. Det är att föredra att den yttre påverkan innebär flerfaldig vertikal skakning (dynamisering) av varje spädning. Föredraget används separata behållare för varje påföljande spädning upp till den nödvändiga potensnivån eller utspädningsfaktorn. Detta förfarande är väl accepterat inom det homeopatiska området. Schwabe ”Homeopathic medicines”, l\/l., 1967, ss. 14-29, inbegripen i denna text och för det deklarerade syftet genom referens. 22 10 15 20 25 30 För att till exempel bereda en 12-hundradelars spädning (benämnd C12) späds en del av den initiala stamberedningen av antikroppar mot NO-syntas med koncentrationen 3,0 mg/ml i 99 delar neutralt vatten- eller vatten-alkohol-lösningsmedel (föredraget femtonprocentig etylalkohol) och skakas sedan vertikalt många gånger (10 eller fler) för att skapa den första hundradelsspädningen (benämnd C1). Den andra hundradelsspädningen (C2) bereds från den första hundradelsspädningen C1. Detta förfarande upprepas 11 gånger för att bereda den 12:e hundradelsspädningen C12. På så sätt representerar den tolfte hundradelsspädningen C12 en lösning som erhållits genom 12 seriella spädningar av en del av den initiala stamberedningen av antikroppar med en koncentration på 3,0 mg/ml i 99 delar neutralt lösningsmedel i olika behållare, vilket är likvärdigt med den homeopatiska hundradelsspädningen C12. Liknande förfaranden med den relevanta spädningsfaktorn utförs för att erhålla de önskade spädningarna.

De mellanliggande spädningarna kan testas i önskad biologisk modell för att kontrollera aktivitet. De föredragna aktiverade, potentierade formerna för antikropparna som innefattas i kombinationen enligt uppfinningen är spädningarna C12, C30 och C200 för varje aktiverad, potentierad form. När blandningen av olika homeopatiska spädningar (främst hundradelsspädningar) av den aktiva substansen används som en biologiskt aktiv, flytande komponent, bereds varje komponent i blandningen (t.ex. C12, C30, C50, C200) separat enligt den ovan beskrivna proceduren, tills den näst sista spädningen erhålls (t.ex. till C11, C29 respektive C199) och sedan tillsätts en del av varje komponent till samma behållare enligt blandningens sammansättning och blandas med den nödvändiga mängden av lösningsmedlet (t.ex. med 97 delar för hundradelsspädning).

Det är möjligt att använda den aktiva substansen som en blandning av olika homeopatiska spädningar, t.ex. tiondels- och/eller hundradelsspädningar (D20, C30, C100 eller C12, C30, C50 eller C12, C30, C200 etc.) vilkas effektivitet bestäms experimentellt genom testning av spädningen i en lämplig biologisk modell, exempelvis i modeller som beskrivs i exemplen i denna text. 23 10 15 20 25 30 Under potentiering och koncentrationsreducering kan den vertikala skakningen ersättas med exponering för externt ultraljud, elektromagnetiska fält eller vilken som helst liknande procedur med externa stötar som accepteras inom det homeopatiska området.

Den fasta doseringsenhetsformen av den farmaceutiska sammansättningen enligt uppfinningen kan beredas genom att man använder impregnering av en fast, farmaceutiskt godtagbar bärare med blandningen av den aktiverade, potentierade formen av aktiva komponenter i vattenlösningar eller lösningar av vatten och alkohol, främst med ett förhållande 1:1 och av en lösning som används som flytande doseringsform. Alternativt kan bäraren impregneras med varje nödvändig spädning i följd.

Det är att föredra att den farmaceutiska sammansättningen i den fasta doseringsenhetsformen bereds från granulat av den farmaceutiskt godtagbara bäraren, vilket tidigare mättats med spädningen i vatten eller i alkohol och vatten av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar. Den fasta doseringsformen kan föreligga i vilken farmaceutiskt känd form som helst, innefattande en tablett, en kapsel, en sugtablett eller annat. Som en inaktiv farmaceutisk ingrediens kan man använda glukos, sukros, maltos, amylum, isomaltos, isomalt och andra mono-, oligo- och polysackarider som används vid framställning av farmaceutiska medel, liksom teknologiska blandningar av de ovan nämnda inaktiva farmaceutiska ingredienserna med andra farmaceutiskt godtagbara excipienter, exempelvis isomalt, crospovidon, natriumcyklamat, natriumsackarin, vattenfri citronsyra etc., inklusive smörjmedel, desintegreringsmedel, bindemedel och färgämnen. Föredragna bärare är laktos och isomalt. Den farmaceutiska doseringsformen kan vidare innefatta farmaceutiska excipienter av standardtyp, exempelvis mikrokristallin cellulosa och magnesiumstearat.

Exemplet med beredning av den fasta doseringsformen beskrivs nedan. För att bereda den fasta, orala formen impregneras laktosgranulatkorn på 100-300 pm med lösningar i vatten eller i vatten och alkohol av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot histamin, den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot NO- syntas och med den aktiverade potentierade formen av antikroppar mot en endogen 24 10 15 20 25 30 biologisk molekyl, i förhållandet 1 kg antikroppslösning för 5 eller 10 kg laktos (1:5 eller 1:10). För att mättnadsfuktning i den fluidiserade kokbädden i en anläggning med kokbädd (t.ex. utföra impregneringen exponeras laktosgranulatkornen för ”Hüttlin Pilotlab” från Hüttlin GmbH) med efterföljande torkning genom en uppvärmd luftström med en temperatur under 40 °C. Den uppskattade mängden av torkade granulatkorn (10 till 34 viktandelar), mättade med den aktiverade, potentierade formen av antikroppar placeras i en blandare och blandas med 25 till 45 viktandelar av ”icke- mättad”, ren laktos (används i syfte att minska kostnaden och för att förenkla och påskynda den tekniska processen utan att minska behandlingens effektivitet), tillsammans med 0,1 till 1 viktandel av magnesiumstearat och 3 till 10 viktandelar av mikrokristallin cellulosa. Den tablettmassa som erhålls blandas så att den blir enhetlig och formas till tabletter genom torrpressning (t.ex. i en tablettpress av typen Korsch - XL 400) så att det bildas runda tabletter på 150 till 500 mg, föredraget på 300 mg. Efter tablettformningen erhålls tabletter på 300 mg mättade med vatten-alkohol-lösning (3,0 - 6,0 mg/tablett) av kombinationen av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar.

Varje komponent i den kombination som används för att impregnera bäraren föreligger i form av en blandning av homeopatiska hundradelsspädningar, föredraget C12, C30 och C200.

Medan uppfinningen inte begränsas till någon speciell teori, anses det att den aktiverade, potentierade formen av de antikroppar som beskrivs i denna text inte innehåller den molekylära formen av antikroppen i en mängd tillräcklig för att en biologisk aktivitet ska kunna tillskrivas en sådan molekylär form. Den biologiska (den sammansättningen) enligt uppfinningen demonstreras utförligt i de bifogade exemplen. aktiviteten hos kombinationsläkemedlet kombinerade farmaceutiska I behandlingssyfte är det att föredra att kombinationen enligt uppfinningen tillförs mellan en till fyra gånger dagligen, föredraget två gånger dagligen, och att varje tillförsel innefattar en eller två enhetsdoseringsformer av kombinationen.

Uppfinningen illustreras vidare med hänvisning till de bifogade, ej begränsande exemplen. 25 10 15 20 25 30 EXEMPEL Exempel 1 Studie av effekten av en komplex beredning, innefattande ultralåga doser (ULD) av den aktiverade, potentierade formen av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) och mot endoteliskt NO-syntas (anti-eNOS), erhållna genom superspädning av initial stamberedning (koncentration: 2,5 mg/ml) (10012, 10000, 100200 gånger), motsvarande en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200 (förhållande: 1:1) (ULD av anti-S100+anti- eNOS), liksom studie av dess komponenter - den aktiverade, potentierade formen av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar i ultralåga doser (ULD) mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100), antigen renade och erhållna genom superspädning av initial stamberedning (10012, 10000, 100200 gånger, motsvarande en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200 och den aktiverade, potentierade formen av polyklonala kaninantikroppar i ultralåga doser mot endoteliskt NO-syntas (ULD av anti-eNOS), erhållna genom superspädning av initial stamberedning (10012, 10000, 100200 gånger), motsvarande en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200, varvid studien utfördes in vitro och avsåg bindning av standardliganden [0H]pentazocin till human rekombinant o1-receptor, vilket utvärderades med användning av radioligandförfarandet. Potentierat destillerat vatten (blandning av homeopatiska spädningar (C12+C30+C200) användes som testkontroll för beredningen.

Sigma-1-receptor (o1-receptor) - en intracellulär receptor som föreligger i det centrala nervsystemets celler, de flesta perifera vävnadernas celler och i immunceller.

Receptorer uppvisar en unik förmåga att translokeras, vilket åstadkoms av många psykotropa mediciner. Dynamiken hos sigma-1-receptorerna är direkt knuten till olika influenser som orsakas av beredningar som påverkar sigma-1-receptorerna. Dessa effekter innefattar reglering av aktivitetskanaler, exocytos, signalöverföring, ombildning av plasmamembranet (flottar bildas) och transport/metabolism av lipider. Allt detta kan bidra till plasticiteten hos neuronerna i en hjärna. Det finns evidens för att sigma-1- receptorerna har en modifierande effekt på alla de viktiga neuromedieringssystemen: de 26 10 15 20 25 noradrenerga, serotonerga, dopaminerga och kolinerga systemen samt att de har NMDA-justerbara glutamateffekter. neurodegenerativa sjukdomarnas patofysiologi (t.ex. Alzheimers sjukdom, Parkinsons Sigma-1-receptorn spelar en viktig roll i de sjukdom), i psykiatriska och känslomässiga rubbningar och vid stroke. Den är också del i inlärnings- och minnesprocesserna. Därför indikerar möjligheten att med läkemedel påverka effektiviteten i liganders interaktion med sigma-1-receptorn att det finns neuroprotektiva, antiischemiska, ångestdämpande, antidepressiva och antiasteniska komponenter inom spektrumet för läkemedlets farmakologiska aktivitet, vilket medger att man tar dessa läkemedel i beaktande som effektiva beredningar, särskilt för behandling av cerberovaskulära sjukdomar.

Under testet (för att mäta total bindning) överfördes 20 pl av den komplexa beredningen av ULD av anti-S100+anti-eNOS eller 10 pl av ULD av antikropp mot S-100 eller 10 pl av ULD av antikropp mot NOS till inkubationsmediet. l\/längden av ULD av anti-S100+anti-eNOS som överfördes till testkärlet när den komplexa beredningen testades var alltså identisk med mängden av ULD av antikropp mot S-100 och av ULD av antikropp mot NOS när de testades som enskilda beredningar, vilket gör det möjligt att jämföra effektiviteten hos kombinationsberedningen med den hos dess separata komponenter. 20 pl och 10 pl potentierat vatten överfördes till inkubationsmediet.

Vidare överfördes 160 pl (omkring 200 pg protein) av membranhomogenat från Jurkat-cellinjen (human leukemisk T-lymfocyt-linje) och slutligen 20 pl av tritiummärkt radioligand [3Hjpentazocin (15 nm).

För att mäta icke-specifik bindning överfördes 20 pl icke-märkt ligand, haloperidol (10 pM), till inkubationsmediet istället för beredningarna eller potentierat vatten.

Radioaktivitet mättes med en scintillometer (Topcount, Packard) och en scintilleringsblandning (Microscint 0, Packard) efter inkubation under 120 minuter vid 22°C i 50 mM Tris-HCI-buffert (pH = 7,4) och filtrering med glasfiberfilter (GF/B, Packard). Specifik bindning (under testet eller kontroll) beräknades som differensen mellan total bindning (under testet eller kontroll) och icke-specifik bindning. 27 Resultat presenteras som procentandel av specifik bindningshämning i kontroll (destillerat vatten användes som kontroll) (Tabell 1).

Tabell 1. % specifik bindning radioligand i % hämning kontroll av specifik Mängd per _ _ bindnin Testgrupp testkäfl 'la testet 2” testet Genomsnitt av g radioligand i kontroll ULD av 58,0 anti- s1oo+anti- 20 i" eNOS 48,4 35,5 42,0 ULD av 10 l 34,8 anti-s1oo i' 67,3 63,1 65,2 ULD av 10 I -54,3 anti-eNos t* 147,5 161,1 154,3 Potentierat 20 | 13,1 vatten t* 96,1 75,6 66,9 Potentierat 10 | -23,2 vatten i* 140,1 106,2 123,2 5 Beredningarnas effekt och potentierat vattens effekt på bindning av standardligand [3H]pentazocin till human rekombinant o 1-receptor Not: % specifik bindninq i kontroll = (specifik bindning under testet/specifik bindning i kontroll)* 100 %, % hämninq av specifik bindninq i kontroll = 100 % - (specifik bindning under 10 testet/specifik bindning i kontroll) * 100 %).

Resultat som visar en hämning över 50 % representerar signifikanta effekter hos de testade beredningarna, hämning från 25 % till 50 % bekräftar svaga till måttliga effekter, hämning under 25 % anses vara en insignifikant effekt av den testade beredningen och ligger inom bakgrundsnivån. 28 10 15 20 25 30 Betingelserna för denna testmodell visade alltså att den komplexa beredningen av ULD av anti-S100+anti-eNOS är mera effektiv än dess separata komponenter (ULD av anti-S100 och ULD av anti-eNOS) för att standardradioliganden [3H]pentazocin till human rekombinant o1-receptor. ULD av anti- S100 som överfördes till testkärlet 10 pl standardradioliganden [3H]pentazocin till human hämma bindningen av med hämmade bindningen av rekombinant o1-receptor, men effektens intensitet är lägre än den hos den komplexa beredningen av ULD av anti- S100+anti-eNOS. ULD av anti-eNOS, som överfördes till testkärlet med 10 pl, hade ingen effekt på bindningen av standardradioligand [3H]pentazocin till human rekombinant o1-receptor, och potentierat vatten som överfördes till testkärlet med 10 pl eller 20 pl hade ingen effekt på bindningen av standardradioligand [3H]pentazocin till human rekombinant o1-receptor.

Exempel 2.

Alzheimers sjukdom (AD) är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av en minskning av kognitiva funktioner, minnesförsämring, förvirring och känslomässig ombytlighet. Även om den huvudsakliga orsaken till denna patologi idag anses vara ackumulation av beta-amyloid, vilket leder till uppkomst av beta-amyloidplack och ihoptrasslade neurofibriller i hjärnvävnaden, anses AD också åtföljas av en rubbning i det kolinerga systemet. Detta utgör basen för att skapa AD-modeller med djur, med hjälp av det kolinerga systemets antagonist, skopolamin. injektion av skopolamin på försöksdjur (vanligen råttor eller möss) avbryter förmågan att lära sig och leder till ett försämrat minne.

Olika förfaranden användes för att bedöma de kognitiva funktionerna hos råttor och möss, inklusive Morris vattenlabyrint. Detta test går ut på att djuren släpps ned i en behållare med grumligt vatten från olika platser och måste titta efter en dold, fast plattform. Fördelen med detta förfarande är att det tillåter forskaren att övervaka processen med djurens träning (uppkomsten av idéer om den rumsliga belägenheten hos plattformen, oavsett var djuret släpptes ned i vattnet), så att minnesstyrkan kan bedömas (för detta ändamål genomförs testet med plattformen borttagen). 29 10 15 20 25 30 Effekten på råttor med skopolamininducerad amnesi av den kombinerade farmaceutiska sammansättningen enligt den föreliggande uppfinningen, vilken innefattar aktiverade, potentierade former av polyklonala, på antigen affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) och mot endoteliskt NO- syntas (anti-eNOS) i ultralåga doser som erhållits genom superspädning av lagrad stamberedning (med en koncentration på 2,5 mg/ml) 10012, 10000, 100200 gånger, motsvarande de homeopatiska hundradelsspådningarna C12, C30, C200 (ULD anti- S100 + anti-eNOS) studerades.

I en studie av effekten av läkemedlet ULD anti-S100 + anti-eNOS på råttor med skopolamininducerad amnesi (en modell av Alzheimers sjukdom) användes 48 råttor av hankön av linjen Rj: Wistar (Han) (vikt 180-280 g). Under 4 dagar injicerades råttorna subdermalt med normal saltlösning (n=12, intakta) eller skopolamin i en dos på 0,5 mg/kg (n=36) (skopolamininducerad amnesi). Råttor med skopolamininducerad amnesi delades upp i tre grupper och tillfördes intragastriskt destillerat vatten (7,5 ml/kg, n = 12, kontrollgrupp 1) eller ULD anti-S100 (7,5 ml/kg, n = 12, grupp 2) eller ULD anti-S100 + anti-eNOS (7,5 ml/kg, n = 12, grupp 3) intragastriskt under 9 dagar (4 dagar före injektionen av skopolamin, 4 dagar mot bakgrund av skopolamin och 1 dag efter den sista injektionen av skopolamin).

Träningssessioner i Morris vattenlabyrint genomfördes inom 4 dagar efter skopolamininjektionen, till 60 minuter efter tillförsel av de testade läkemedlen och 30 minuter efter tillförsel av skopolamin (4 på varandra följande test i intervall om 60 sekunder). Morris vattenlabyrint är en rund behållare (diameter - 150 cm, höjd - 45 cm) fylld med vatten upp till 30 cm (26-28 ° C). 18 cm från behållarens kant finns en dold plattform (diameter - 15 cm) belägen 1,5 cm under vattenytan. Grumligt vatten skapas genom tillsats av ett icke-giftigt färgämne (t.ex. mjölkpulver) så att plattformen blir osynlig. För varje test placerades djuret i labyrinten i en av utgångspunkterna, vilka ligger på samma avstånd från den dolda plattformen och djuret fick sedan söka plattformen. Om djuret inte kunde hitta plattformen inom 120 sekunder placerades djuret på plattformen och lämnades där 60 sekunder innan testet gjordes om. Under fyra test i slumpmässig ordning började djuren gå genom labyrinten två gånger från varje 30 10 15 20 startpunkt. Testen videofilmades och analyserades sedan vad gäller det avstånd som tillryggalades under letandet efter plattformen vid varje försök och den tid det tog att hitta plattformen. På dag 5 utfördes själva testet: plattformen togs bort från Iabyrinten och råttorna fick simma fritt under 60 sekunder. Den tid som de tillbringade på den plats där plattformen brukade vara registrerades.

Tillförseln av skopolamin försämrade signifikant djurens förmåga till inlärning. I kontrollgruppen ökade den tid som ägnades åt att leta efter plattformen och avståndet som djuren simmade medan de letade efter plattformen signifikant (Tabell 2, 3). Testet visar att djurens minne försämrades i kontrollgruppen: djuren i den här gruppen tillbringade mindre tid på den plats där plattformen brukade vara än vad intakta djur gjorde (Tabell 4). Tillförsel av ULD anti-S1OO ledde inte till någon förbättring av de studerade parametrarna (Tabell 2, 3, 4). Tillförsel av ULD anti-S100 + anti-eNOS ledde till en viss förbättring av inlärningen, vilket resulterade i kortare latenstid för letandet efter plattformen (Tabell 2) och mindre tillryggalagd sträcka (Tabell 3) inom 4 dagar efter träning, och en förbättring av minnet som visade sig i en ökning av den tid som tillbringades på den plats där plattformen brukade vara placerad (Tabell 4).

Tabell 2.

Period av sökande efter plattform, sek.

Grupp Träning 118 228 326 429 dagen dagen dagen dagen lntakta, n=12 54,7i6,2 30,8i2,8 26,9i5,1 20,5i3,6 Kontroll, n=12 100,1i6,8*** 92,4:9,3*** 81,4:10,7*** 77,7*_«9,4*** ULD anti-S100, n=12 106,8*_f7,0 99,3J_f7,8 95,6*_«9,0 80,4:11,1 ULD anti-S100 + anti- 94,4:7,2 90,7*_f8,2 78,3*_f8,6 60,1*_«10,2 eNOS, n=12 *** - differens gentemot intakta är signifikant, p<0,05 31 Distans tillryggalagd för att hitta plattform, cm Tabell 3.

Grupp Träning 1:a dagen 2:a dagen 3:e dagen 4:e dagen lntakta, n=12 '|O55,7i94,6 659,5i62,2 564,8i1'|9,3 406,'|i61,2 Kontroll, n=12 2587,1i2'|7,2*** 2559,6i250,5*** 2397,9i312,6 2366,1i293,8*** ULD anti- 2797212088 2865,2i255,1 2857,0i300,8 2457,4i344,4 S100, n=12 ULD anti-S100 2434,3i222,8 2529,9i282,7 2344,2i283,0 1905,1i343,7 + anti-eNOS, n=12 *** - differens gentemot intakta är signifikant, p<0,05 Tabell 4.

Tid tillbringad på platsen där plattformen brukade vara placerad, sek.

Grupp Test 0-30 sek. 30-60 sek. O-60 sek. lntakta, n=12 4o,s»_f4,1 363131: 3s,5i2,6 kontroll, n=12 1s,4»_f2,s*** 1s,sJ_«1,9*** 1s,si1,7*** ULD anti-s1oo, n=12 13,3»_f2,1 21 512,6 17,611 ,3 3:2 antfswo J' antfeNos' 19,114,s 23,s»_«2,2 21,2i2,5 *** - differens gentemot intakta är signifikant, p<0,05 32 10 15 20 25 I en modell av Alzheimers sjukdom var alltså tillförsel av komplexet ULD anti- S100 + anti-eNOS mer effektivtjämfört med tillförsel av ULD anti-S100 och bärare.

Exempel 3.

Den prekliniska forskningen studerade de ultralåga doserna (ULD) av aktiverade, potentierade former av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) renat på antigen och av endoteliskt NO-syntas (anti-eNOS), erhållna genom superspädning av initial stamberedning (koncentration: 2,5 mg/ml) (10012, 10030, 100200 gånger), motsvarande en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200 (förhållande: 1:1) (ULD anti-S100+anti-eNOS) vid behandling av ischemisk stroke orsakad av prefrontal cerebrokortical fototrombos hos råttor.

Akut cerebrovaskulär sjukdom (stroke i hjärnan) klassas som den tredje största dödsorsaken i utvecklade länder och en av de viktigaste orsakerna till handikapp hos människor (Gusev E.I., 2003; Janardhan V., QureshiA.l., 2004).

Modellen med fotoinducerad trombos uppfyller nästan alla krav för en experimentell modell av fokal cerebral ischemi. Det förfarande som utvecklades av Watson (Watson B. et al., 1985) baseras på effekten av ljus med en våglängd på 560 nm på det fotosensitiva pigmentet Bengal rose som introducerats i blodomloppet. Aktiva syreformer bildas och orsakar ökning av endotelceller och blodplättar och bildande av proppar som stänger till vaskulära lumina. Förfarandet med inducering av ischemisk hjärnskada genom användande av fotoinducerad trombos är tekniskt enkelt och ligger nära kliniska former av ischemisk stroke i hjärnan. En stor fördel med denna modell är att den är icke-invasiv, dvs. den kräver inte kraniotomi och återskapar därför mer exakt den kliniska bilden av cerebral trombos.

Trettiosju Wistar-råttor av hankön (vikt: 150-180 g, ålder: 2-3 månader) inkluderades i studien av aktiviteten hos ULD anti-S100+anti-eNOS hos råttor med ischemisk stroke orsakad av prefrontal cerebrokortical fototrombos. Bilateral fokal 33 10 15 20 25 30 ischemisk skada i det prefrontala cerebrala cortex hos råttor inducerades genom att använda Watsons förfarande med fotokemisk trombos (Watson B. D. et al., 1985) modifierat av |.V. Viktorov (Romanova G.A. et al, 1998). Bengal rose (treprocentig lösning) injicerades i halsvenen på sövda råttor (n=37) (anestesimedel: kloralhydrat 300 mg/kg, intraperitonealt). Genom att använda ett fiberoptiskt knippe (3 cm i diameter) levererades ljusstrålen från en halogenlampa (24 V, 250 W) till skallens yta ovanför det frontala cortex hos den vänstra och den högra hjärnhalvan för att inducera fototrombos.

Fiktivt opererade råttor (n=6) utsattes för samma procedur, utom tillförsel av Bengal rose och exponering för en halogenlampas ljus. Den intakta gruppen omfattade 6 råttor.

Fem dagar före och 9 dagar efter induceringen av stroke tillfördes följande beredningar till råttor med fototrombos: destillerat vatten (kontroll-fototrombos, 5 ml/kg dagligen, n=12), ULD anti-S100 (5 ml/kg dagligen, n=7) och ULD anti-S100+anti-eNOS (5 ml/kg dagligen, n=6). På dag 8 efter operationen (eller den fiktiva operationen) utfördes test av betingad passiv undvikandereflex (conditioned passive avoidance reflex, CPAR) för att bedöma inlärningsförmåga och minne hos råttorna. Råttorna placerades i en enhet som bestod av en upplyst plats förbunden med ett mörkt utrymme, där djuren utsattes för elektriska stötar på fötterna på 0,45 mA, varigenom det av djuren vanligen föredragna mörka utrymmet blev farligt. Utveckling av betingad passiv undvikandereflex testades nästa dag. Då placerades djuren i det upplysta utrymmet. Tiden som gick före första besöket i det mörka utrymmet registrerades. Om en råtta undvek det mörka utrymmet under en lång tid, drogs slutsatsen att den mindes faran (elektrisk stöt). Ju längre väntetiden före besöket i det mörka utrymmet var, desto bättre var minnet.

Volymen på strokeskadan bedömdes morfologiskt hos en andel råttor i de experimentella grupperna under dag 9.

Hos kontrollråttorna orsakade fototrombosen uppkomst av ett stort strokeområde och ledde därför till minnesförsämring: CPAR-reproduktion försämrades med 9,6 % jämfört med intakta råttor och med 22,9 % jämfört med fiktivt opererade råttor (Tabell 5).

Tillförsel av ULD anti-S100 minskade strokevolymen med 42,2 % och förbättrade minnet med 14,0 % jämfört med kontroll-fototrombosgruppen. Tillförsel av of ULD anti- 34 10 15 S100+anti-eNOS var mera effektivt: strokevolymen minskade med 44,0 % och reproduktionen av den betingade reflexen [ökade] med 33,4 % jämfört med kontroll- fototrombosgruppen.

Tillförsel av den komplexa beredningen av ULD anti-S100 + anti-eNOS var alltså mera effektiv än enkomponentsberedningen av ULD anti-S100.

Tabell 5.

Volym hos fokal Latensperiod för CPAR stroke (mm3), antal (sekunder) antal djur djur lntakta - 135,8 i 28,8; n=6 Fiktivt opererade - 159,3 i 18,7; n=6 Kontroll-fototrombos 3,41 i 0,5; n=9 122,8 i 20,9; n=12 Fototrombos+ ULD anti-S100 1,97 i 0,6; n=4 140,0 i 26,5; n=7 Fototrombos++ ULD anti- 1,91 i 0,5; n=4 163,8 i 16,2; n=6 S100+anti-eNOS Exempel 4.

Studie av kombinationen av den ”aktiverade”, potentierade formen av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn, i en blandning av homeopatiska spädningar på C12, C30, C200, med den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas, i en blandning av homeopatiska spådningar på C12, C30, C200 utfördes för effekt på SHR-råttor i en hypertensionsmodell.

Kombinationen av den ”aktiverade“, potentierade formen av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn, i en blandning av homeopatiska spädningar på C12, C30, C200, med den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas, i en blandning av homeopatiska spädningar på 35 10 15 20 25 30 C12, C30, C200 studerades i effekt på SHR-råttor i en hypertensionsmodell. Undersökningar utfördes på 40 råttor av hankön från SHR-linjen Iösningsform för (vikt 350150 g, ålder 4,5 - 5 månader) med hypertension, vilka delades in i 4 grupper på 10 djur vardera.

Under 28 dagar behandlades djuren som följer. Grupp 1 - 2,5 ml/kg av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av human angiotensin ll-AT1-receptor (en blandning av vattenlösningarna C12, C30, C200) i kombination med 2,5 ml/kg destillerat vatten, Grupp 2 - 2,5 ml/kg av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas (en blandning av vattenlösningarna C12, C30, C200) i kombination med 2,5 ml/kg destillerat vatten, Grupp 3 - 5 ml/kg av den kombinerade farmaceutiska sammansättningen (en blandning av vattenlösningarna C12, C30, C200 för varje komponent) och Grupp 4 - 5 ml/kg destillerat vatten.

Systoliskt blodtryck (SBP) hos vakna råttor mättes med hjälp av en indirekt metod i en svansartär (med en manschett) en gång i veckan och 9 timmar efter den sista tillförseln av mediciner.

Alla testade sammansättningar visade blodtryckssänkande effekt (p<0,05): vid den 28:e dagen hade det systoliska blodtrycket (SBD) minskat jämfört med den initiala nivån i Grupp 1 med 20,6 %, i Grupp 2 med 14,4 % och i Grupp 3 med 27,6 %. I kontrollgruppen 4 var ändringarna i SBD 1,6 % jämfört med de initiala värdena.

Resultaten visar en klar synergistisk blodtryckssänkande effekt av den kombinerade farmaceutiska sammansättningen.

Exempel 5.

Studie av kombinationen av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200, med den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200 utfördes för effekt på NISAG-råttor i en hypertensionsmodell. 36 10 15 20 Kombinationen av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot ett C- terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200 och den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endotelie-NO-syntas, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200 studerades i lösningsform för effekt på NISAG-råttor i en hypertensionsmodell.

Undersökningar utfördes på 50 råttor av hankön från NlSAG-linjen (vikt 300 g, ålder 4 månader) med ärftligt betingad, stresskånslig arteriell hypertension, varvid de delades in 5 grupper om 10 djur vardera.

Djuren erhöll följande medikamenter oralt, en gång dagligen under 28 dagar: Grupp 1 - 2,5 ml/kg av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot ett C- terminalt fragment av human angiotensin ll AT1-receptor (en blandning av spädningarna C12, C30, C200) i kombination med 2,5 ml/kg destillerat vatten, Grupp 2 - 2,5 ml/kg av den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas (blandning av spädningarna C12, C30, C200) i kombination med 2,5 ml/kg destillerat vatten, Grupp 3 - 5 ml/kg av den kombinerade farmaceutiska sammansättningen (en blandning av de homeopatiska vattenspädningarna C12, C30, C200 av varje komponent), Grupp 4 - 5 ml/kg (dos 10 ml/kg) av jämförelsepreparatet (losartan) och Grupp 5 - 5 ml/kg destillerat vatten.

Två gånger i veckan, 2 till 6 timmar efter tillförsel av VSD-antikroppar och losartan, mättes det systoliska blodtrycket (SBP) genom en indirekt metod i en svansartär (med en manschett). Tabell 6 visar förändringsdynamiken hos det systoliska blodtrycket i råttor av NISAG-linjen, mätt med en indirekt metod.

Tabell 6. lndikator Initialt SBP i SBP efter 28 Ajämfört med % av den mmHg dagars den initiala initiala medicintillförs nivån, i mmHg nivån el i mmHg VSD-antikroppar mot ett 176 150 -26 -14,7 % C-terminalt fragment av human angiotensin ll AT1-receptor 37 10 15 20 VSD-antikroppar mot 175 164.5 -10.5 -6 % endoteliskt NO-syntas Kombinationsmedicin på 179.5 140 -39.5 -22 % bas av VSD-antikroppar mot ett C-terminalt fragment human av angiotensin ll AT1- receptor och mot endoteliskt NO-syntas Losartan 173.5 140.5 -33 -19 % Kontroll (destillerat 181 vatten) 178 -3 -1,6 % Exempel 6.

Den experimentella studien undersökte effekterna av antikroppar mot det C- terminala fragmentet av insulinreceptor ß-underenheten, affinitetsrenade på antigen, i ultralåga doser, erhållna genom superspädning av den initiala stamberedningen 10012, 1oo3°, 1oo2°° (ULD anti-lR), affinitetsrenade på antigen, i ultralåga doser, erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 gånger (ULD anti-ULD anti-eNOS), liksom kombinationen av ultralåga doser av antikroppar mot det C-terminala fragmentet av gånger antikroppar mot endoteliskt NO-syntas, insulinreceptor ß-underenheten och ultralåga doser av antikroppar mot endoteliskt NO- syntas (ULD anti-IR + ULD anti-eNOS).

I studien användes 150 Wistar-råttor av hankön (vikt vid undersökningens början 250-300 g, ålder 3,5-4 månader). 10 råttor var intakta. Resten injicerades intravenöst med streptozotocin med dosen 50 mg/kg (experimentmodell av diabetes mellitus). 72 timmar efter injiceringen av streptozotocin valdes råttor med en glukosnivå i blodplasman som inte låg under 12 mmol/l och delades in i 7 grupper (20 råttor i varje), vilka under 21 dagar fick destillerat vatten (5 ml/kg/dag, en gång dagligen intragastriskt), insulin® (8 enheter/kg/dag, subkutant), Rosiglitazone® (8 mg/kg/dag, två gånger dagligen intragastriskt), ULD anti-IR (2,5 ml/kg/dag, i en volym på 5 ml/kg/dag, en gång dagligen intragastriskt), ULD anti-IR + ULD anti-eNOS (5 ml/kg/dag, en gång dagligen intragastriskt), och även Rosiglitazone® och insulin® tillsammans eller ULD anti-IR + 38 10 15 20 25 30 ULD anti-eNOS och insulin®, i enlighet med ett intagsschema som motsvarade varje beredning (som den beskrivits ovan). lntakta råttor fick samma volym destillerat vatten.

På dag 7, 14 och 21 av beredningsinjektionerna på råttorna mättes glukosnivån i blodplasman vid fasta med en enzymatisk metod (glukosoxidasmetoden) med användning av ”glukos-FKD-satser” (Ryssland).

Ett oralt giukostoleranstest (OGTT) utfördes dag 14 i studien (dag 14 av tillförseln av beredning) enligt standardmetoden (Du Vigneaud and Karr, 1925). Råttorna fastade på vatten under 18 timmar. Senaste tillförsel av testsubstanser ägde rum 60 minuter före testet. lntakta råttor fick samma volym destillerat vatten. Glukos tillfördes i en glukoslösning med 50 viktprocent vatten (1 g/kg av råttans vikt). Serumglukos i ett blodprov från en svansven mättes med användning av en ”Glukos-FKD-sats” (OOO ”Pharamaceutical and clinical diagnostics, Russia, wvvw.fkd.ru) efter 0, 30, 60, 90, 120 min. Den genomsnittliga arean under kurvan (AUC) som visar koncentration av blodglukos över tid beräknades. injektion av streptozotocin ledde till en betydande ökning av glukosen i blodplasman hos råttorna, jämfört med de intakta djuren (18 mmol/l mot 3,5 mmol/l, p<0,05). I ULD anti-IR-gruppen var glukosnivån lägre vid dag 7, 14 och 21 av beredningsinjektionerna med i genomsnitt 22-28 % jämfört med kontrollgruppen, men skillnaden nådde dock inte en statistiskt signifikant nivå. Kombinationen av ULD anti-IR och anti-eNOS var mer effektiv, minskningen av glukosnivån på dag 14 och 21 i (p<0,05 Referensberedningen, Rosiglitazone, sänkte också glukosnivån på dag 14 och 21 av experimentet var 47 % respektive 42 % jämfört med kontroll). experimentet, men effekten nådde statistiskt signifikant nivå enbart dag 14 av experimentet (36 %, p<0,05 jämfört med kontroll).

Insulin som injicerades med halva den effektiva dosen, (valt i den inledande studien) sänkte glukosnivån mest effektivt under alla observationsperioder (ned till nivån för den intakta kontrollen). (Figur 1). Det bör tas med i beräkningen att korttidsverkande insulin användes i studien och att glukosnivån i blodplasma mättes 1 timme efter vilket injektionen, även påverkade effekten av den halva insulindosen på blodglukosnivån. Mot denna bakgrund var det inte möjligt att helt och hållet bestämma 39 10 15 20 25 30 effekten av den kombinerade användningen av insulin och Rosiglitazone eller av insulin och komplexet ULD anti-IR + anti-eNOS.

En störning av glukostoleransen (reduktion i kroppens användning av glukos) är en av de allra viktigaste indikatorerna vid diagnos och behandling av diabetes mellitus.

Hos intakta djur ökades glukostoleransen mest effektivt enligt det orala glukostestet (dag 14 av beredningsinjektionerna) om den komplexa beredningen ULD anti-IR + ULD anti- eNOS och insulin tillfördes var för sig. Rosiglitazone minskade också arean under kurvan för koncentration över tid (ökad glukostolerans), men dess effektivitet var inte statistiskt signifikantjämfört med kontrollgruppen (Figur 2).

Exempel 7.

Den experimentella studien undersökte effekterna av antikroppar mot det C- terminala fragmentet av insulinreceptor ß-underenheten, affinitetsrenade på antigen, i ultralåga doser, erhållna genom superspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 100200 (ULD anii-iR), endoteliskt No-synias, affinitetsrenade på antigen, i ultralåga doser, erhållna genom hyperspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10030, 1002°° gånger (ULD anti-ULD anii-eNos), liksom kombinationen av ultralåga doser av antikroppar mot det C-terminala fragmentet av gånger antikroppar mot insulinreceptor ß-underenheten och ultralåga doser av antikroppar mot endoteliskt NO- syntas (ULD anti-IR + ULD anti-eNOS).

I studien användes 36 Goto-Kakizaki-råttor av hankön (vikt vid studiens början 250-280 g, ålder 10-12 veckor). Råttor av denna linje kännetecknas av spontan utveckling av icke insulinberoende diabetes. Djuren delades in i 3 grupper (12 råttor i varje) och erhöll endera destillerat vatten (5 ml/kg, en gång dagligen intragastriskt) eller ULD anti-IR (2,5 ml/kg en gång dagligen intragastriskt) eller ULD anti-IR + ULD anti- eNOS (5 ml/kg, en gång dagligen intragastriskt) under 28 dagar. Glukosnivån i blodplasma mättes med hjälp av en glukosanalysator (Beckman, Fullerton, California, USA) före början av preparatinjektionerna och på dag 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 av preparatinjektionerna. På dag 28 genomfördes ett glukostoleranstest (glukos p.0., 1 0/k9)- 40 10 15 20 25 30 lnjektion av ULD anti-IR ledde till en signifikant (p<0,05) sänkning av glukosnivån i blodplasma hos råttor, användningen av komplexet ULD anti-IR + ULD anti-eNOS var emellertid mera effektiv (p<0,001 jämfört med kontroll) (Figur 3).

Resultaten bekräftades genom data från ett glukostoleranstest som utfördes på dag 28 av preparatinjektionerna (Figur 4). lnjektion av ULD anti-IR ledde till en ökning av glukostoleransen (statistiskt insignifikant sänkning med 44 % av arean under kurvan jämfört med kontroll). Samtidigt var den reduktion av denna parameter (arean under kurvan), vilken orsakades av injektion av komplexet ULD anti-IR + ULD anti-eNOS 62 %, och denna var statistiskt signifikantjämfört med kontrollen (p<0,05).

Exempel 8.

Följande beredningar användes: Tabletter på 300 mg impregnerade med vatten- och alkohollösning (3 mg/tablett) av den aktiverade, potentierade formen av polyklonal kaninantikropp mot hjärnspecifikt protein S-100, renat på en antigen, i ultralåga doser (ULD anti-S100), koncentration på 2,5 mg/ml)10012, 10000, 100200 gånger, motsvarande en blandning av erhållen genom superspädning av stamberedning (med en de homeopatiska spädningarna C12, C30, 200. Tabletter på 300 mg impregnerade med den farmaceutiska sammansättningen innefattade vatten- och alkohollösning (6 mg/tablett) av den aktiverade, potentierade formen av polyklonal affinitetsrenad kaninantikropp mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti S-100) och mot eNOS (anti-eNOS) i ultralåga doser (ULD) erhållen genom superspädning av initial lösning (med en koncentration på 2,5 mg/ml) 10012, 10000, 100200 gånger, motsvarande en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200 (ULD anti-S100+anti-eNOS); tabletter på 300 mg impregnerade med den farmaceutiska sammansättningen innefattade vatten- och alkohollösning (3 mg/tablett) av den aktiverade, potentierade formen av polyklonala eNOS-antikroppar från kanin, renade på antigen, i ultralåga doser (ULD anti-eNOS), erhållna genom superspädning av initial lösning (med en koncentration på 2,5 mg/ml) 10012, 10000, 100200 gånger, motsvarande en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200; och som placebo tabletter på 300 mg 41 10 15 20 25 30 innehållande excipienter: laktos (laktosmonohydrat) 267 mg, mikrokristallin cellulosa 30 mg, magnesiumstearat 3 mg.

De studerade låkemedlens effektivitet vid behandling av yrsel (vertigo) och andra symptom på åsksjuka utvärderades i en modell för kinetos eller åksjuka/åksjukor, som uppkommer vid olika vegetativa vestibulusrubbningar. Yrsel är det typiska tecknet på skador av olika typer på vestibulumanalysatorn, inklusive funktionsrubbning av vertebrala basilarissystemet, sjukdom i det centrala nervssystemet (CNS) etc. Yrsel är ett tecken vestibularnerven och cochleasystemet, cirkulationsrubbningar i det på åksjuka, tillsammans med andra vestibulära-vegetativa rubbningar som innefattar tre typer av reaktion: vestibulär motorisk reaktion (nystagmus och undvikandereaktion), vestibulär sensorisk reaktion (förutom yrsel även nystagmus eller reaktion som efter rotation och försvarsrörelser) och vegetativ reaktion (illamående, kräkningar, svettningar, palpitationer, värmekänsla, variationeri puls och blodtryck).

En dubbelblind, placebokontrollerad jämförande studie utfördes i parallella grupper bestående av 15 somatiskt friska individer - män och kvinnor i ålder från 15 till 60 år (medelålder 33,3*_fO,75 år) med låg (n=5,33 %) eller medelhög (n=10,67 %) grad av motståndskraft mot åksjuka för att testa anti-åksjukeegenskaper hos olika sammansättningar. Grupp 1 fick ULD anti-S100+anti-eNOS, Grupp 2 fick ULD anti-S100 och Grupp 3 fick anti-eNOS.

För att simulera tillståndet vid åksjuka och utvärdera effektiviteten av de studerade läkemedlen användes den lämpligaste och mest erkända kinetosmodellen - test med kontinuerlig, kumulativ effekt av accelerationer (continuous cumulative effect of accelerations by Coriolis, CCEAC). Initial tolerans av CCEAC-testet var inte längre än 5 minuter hos alla försökspersoner. Vestibulåra-vegetativa rubbningar orsakade av den kinetiska effekten (CCEAC) registrerades med användning av komplexa diagnostiska förfaranden, vilka innefattade undersökning av försökspersonen, kvantitativ utvärdering av rubbningar i vestibulär-vegetativ sensitivitet (Halle-skalan), analys av variationer i puls (heart rate variability, HRV) och självskattning av funktionellt tillstånd (välmående, aktivitet, stämning eller WBAl\/l, well-being, activity, and mood). Som effektivitetskriteria 42 10 15 20 25 30 för den aktuella behandlingen bedömdes dynamiken i toleransen och längden på återhämtningsperioden vid kinetisk påverkan, liksom förändring av indexerad evidens för sensoriskt motoriska reaktioner (nystagmus), HRV-index (med användning av Biocom Wellness Scan system, utvecklat av AWS, LLC i enlighet med den internationella standarden från European Cardiologists Association (sammanslutningen av europeiska kardiologer) och North American Electrophysiology Association (nordamerikanska elektrofysiologisammanslutningen) samt WBAl\/I-data. Säkerhetsdata var karaktär, evidens för och uppkomstsätt för troliga negativa händelser (Adverse events, AE) i studerade läkemedlens påverkan på index som karakteriserar det centrala nervsystemets funktion samband med läkemedelsintaget under behandlingsperioden, de (reaktion på rörligt objekt (reaction on moving object, RMO), tiden för enkel motorisk reaktion (time of simple motor reaction, TSMR), dynamiken i fysiska och funktionella faktorer (puls (heart rate, HR)), systoliskt och diastoliskt blodtryck (systolic and diastolic blood pressure, SBP, DBP), Stanges test, tolerans av fysisk aktivitet (index enligt Harvard-stegtestet). Säkerheten bedömdes efter tillförsel av en enda dos och efter en 7- dagars behandlingstillförsel av kombinationen ULD anti-S-“IOO och ULD anti-eNOS.

Ingen av försökspersonerna hade tagit några läkemedel under en månad innan de deltog i studien. Efter screening fördelades försökspersonerna slumpmässigt i fyra grupper (Grupp 1 - ULD anti-S100+anti-eNOS, Grupp 2 - ULD anti-S100, Grupp 3 - ULD anti-eNOS och Grupp 4 - placebo).

På studiens första dag (Besök 1) registrerades försökspersonernas initiala funktionella och psyko-fysiologiska status, försökspersonerna gavs sedan 5 tabletter av de respektive ULD-antikropparna, följt av utförandet av CCEAC-testet. Testets tidslängd och AE detekterades med hjälp av en komplex diagnostisk undersökning. Under de följande 2-6 registrerades, vegetativa-vestibulära rubbningar relaterat till åksjuka dagarna fick försökspersonen 1 tablett tre gånger dagligen av det relevanta läkemedlet.

På den 7:e dagen (Besök 2) fick försökspersonerna samma dosering som den första dagen (Besök 1). Uppsättningen av diagnostiska studier genomfördes före och efter CCEAC-testet. Studien organiserades på ett sådant sätt att forskarpersonalen enbart arbetade med en försöksperson. Studien var parallell och utfördes under den första 43 10 15 20 25 30 halvan av en dag, då vanligen 4 personer deltog, en person för varje läkemedel och en för placebo. Följande tre veckor var en rensningsperiod, i slutet av vilken det nya läkemedlet eller placebo skrevs ut till försökspersonerna i varje grupp och studiecykeln upprepades (Besök 1, tiden för intag av läkemedel, Besök 2). Under studien deltog alltså varje försöksperson i fyra studiecykler. Det betyder att varje försöksperson deltog i varje grupp med en tre veckors rensningsperiod mellan varje cykel. Detta gjorde det möjligt för forskaren att jämna ut påverkan av olika individuella särdrag hos en försöksperson på behandlingens effekt. Analysen av läkemedelseffekt utfördes på data från alla försökspersoner som genomgick hela perioden av den studerade läkemedelstillförseln enligt studieprotokollet (n=15).

Evidensfaktorerna gällande symptom på åksjuka (yrsel, illamående, inaktivitet, blek hud, svettning etc.) efter kinetisk påverkan (CCEAC) mot bakgrund av en enda dags intag av de studerade läkemedlen visade att alla försökspersoner hade uppnått ungefär samma status av åksjuka, eftersom evidensen från av läkaren-forskaren utvärderade symptom på vegetativ rubbning på Halles skala inte skilde sig signifikant mellan grupperna (Tabell 7, Besök 1). Den kinetiska effekt som ger liknande symptom som åksjuka var emellertid olika i de fyra grupperna beroende på vilket läkemedel som intogs av försökspersonerna i studien (Tabell 8, Besök 1). En dags intag av beredningen av ULD anti-S100 + anti-eNOS ledde till den mest tydliga effekten mot åksjuka, vilken inte bara manifesterade sig i signifikant mer toleranstid i CCEAC-testet (104,10 i 13.14 sek mot 68,50 i 6,57 sek i gruppen med ULD anti-S100; 75,00 i 6,79 sek i gruppen med ULD anti-eNOS och 61,30 i 3,15 sek i placebogruppen) men även i minsta tid för nystagmus (9,90 i 1,20 sek mot 13,50 i 1,51; 16,10 i 1,68 respektive 13,30 i 1,12 sek) och i maximalt kort återhämtningsperiod (96,90 i 13,54 sek mot 194,20 i 18,45; 202,50 i 21,72 respektive 241,70 i 38,41 sek).

Ungefär likadana indexvärden registrerades vid Besök 2 efter erhållande av en läkemedelsbehandling över tid. För att åstadkomma liknande symptom på åksjuka (Tabell 7, Besök 2) utsattes de försökspersoner som erhållit sammansättningen med ULD anti-S100 + anti-eNOS (Tabell 8, Besök 2) under 7 dagarför den längsta tiden med kinetisk påverkan. Den mest uttalade effekten mot åksjuka hos sammansättningen med 44 10 15 20 25 30 ULD anti-S100 + anti-eNOS uttrycktes som signifikant mindre nystagmustid (9,50 i 1,38 sek, p <0.01) och varaktighet hos återhämtningsperioden (117,90 i 15,65 sek, p <0,01).

Enkomponentsberedningen ULD anti-S100 hade en effekt mot åksjuka som bättre toleransindex i CCEAC-testet, bättre nystagmustid och återhämtningstid än i placebogruppen (Tabell 8, Besök 1 och 2), men effekten av ULD anti-S100 var sämre än effekten av sammansättningen med ULD anti-S100 + anti-eNOS.

Enkomponentsberedningen ULD anti-eNOS visade ingen effekt mot åksjuka, eftersom resultaten av CCEAC-testet och den påföljande återhämtningsperioden inte visade någon signifikant skillnad mot placebogruppen (Tabell 8, Besök 1 och 2). Jämförande analys av indexvärden i CCEAC-testet i grupperna med ULD anti-S100 + anti-eNOS och ULD anti-S100 vid endagsintag av läkemedlen har visat att tillsatsen av ULD anti-eNOS ökade toleransen för kinetisk effekt med 52 %, reducerade nystagmustiden med 27 % och bidrog till reduceringen av återhämtningsperioden efter avslutad kinetisk påverkan med 50 %, inklusive varaktighet för yrsel med 49 %. Det viktigaste bidraget från komponenten ULD anti-eNOS var emellertid påvisandet av effekten i en sammansatt beredning (sammansättningar av ULD anti-S100 + anti-eNOS) som ett läkemedel som intogs över tid, vilket uttrycktes som med mer än 30 % överstigande det resultat som erhölls i gruppen med ULD anti-S100 vad gäller toleransfaktorn för kinetisk effekt och nystagmusvaraktighet (gäller för var och en av parametrarna). Dessutom uttrycktes ökningen av effekten vid Besök 2 vid intag av sammansättningen ULD anti-S100 + anti- eNOS i större utsträckning jämfört med enkomponentsberedningen ULD anti-S100, vad gäller toleransindex i CCEAC-testet och nystagmusvaraktighet jämfört med data från Besök 1, vilket bekräftas av ändring av dessa indexvärden med 30 % och 4 % (jämfört med 21 % och 0 % i gruppen med ULD anti-S100). Vid bedömning av de effekter mot åksjuka som läkemedlens egenskaper har lades särskild vikt vid den möjliga påverkan av läkemedlen på stabiliteten i det autonoma nervsystemet (ANS), speciellt vad gäller en ändring av balansen mellan de sympatiska och parasympatiska delarna. För detta ändamål analyserades vid varje besök HRV-parametrar vid vila och när funktionstesten utfördes (andning och ortostatiska test). 45 Tabell 7.

Index från Halles skala, beroende på använd beredning, efter utförande av CCEAC-test Halles skala (poäng) Beredning Besök 1 Besök 2 (endagsintag) (intag över tid) (n=15, MisE) (n=15, MisE) ULD anti-S100 + anti- 12,00*_fO,63 12,30*_f0,59 eNOS ULD anti-S100 13,30*_fO,65 12,30*_fO,46 ULD anti-eNOS 13,10*_fO,78 12,00*_fO,55 Placebo 13,40iO,77 13,30*_f0,45 Tabell 8 Dynamiken i indexvärden från CCEAC-test, beroende på använd beredning Besök 1 (endagsintag) Beredning Tolerans vid Nystagmustid, Återhämtningstid, CCEAC-test, sek. sek sek (n=15, lvliSD) (n=15, IVHSD) (n=15, lvliSD) ULD anti-S100 + anti- 104,10i13,14 ** 9,90*_f1,2O * 96,90*_«13,54 *** eNOS ULD anti-S100 68,50i6,57 >< 13,50*_«1,51 194,20*_«18,45 ><><>< ULD anti-eNOS 75,00i6,79 16,10:1,68 20250121 ,72 Placebo 61 ,30i3,15 13,30:1,12 241 ,70:38,41 P-värde i Kruskal-Wallis- 0.0182 0.0658 0,0001 test 1 46 10 15 Besök 2 (intag över tid) test 1 ULD anti-S100 + anti- 134,70i20,24 ** 9,50i'|,38 ** 117,90i15,65 ** eNOS ULD anti-S100 82,70i10,33 13,50i1,69 167,50i14,72 X ULD anti-eNOS 74,30i9,49 X 17,30i2,4O XXX 2092012162 XX Placebo 63,70*_f3,91 15,00*_f1,47 199,60i31,19 P-värde i Kruskal-Wallis- 0,0341 0,0244 0,0061 Noter: 1 för fastställande av signifikant differens mellan grupperna användes Kruskal- Wallis-testet. Om testet visade en signifikant differens med p<0,05 vid jämförelse av grupperna med varandra användes Mann-Whitney-testet. * signifikant differens vid jämförelse med placebo, p<0,05, ** signifikant differens vid jämförelse med placebo, p<0,01, *** signifikant differens vid jämförelse med placebo, p<0,001.

X signifikant differens vid jämförelse med ULD anti-S100 + anti-eNOS, p<0,05, X X signifikant differens vid jämförelse med ULD anti-S100 + anti-eNOS, p<0,01, XXX signifikant differens vid jämförelse med ULD anti-S100 + anti-eNOS, p<0,001.

Analys av HRV vid vila (sittande position) före och efter CCEAC-testet (Tabell 9) visade att försökspersoner som erhöll de studerade läkemedlen hade en tendens till ökad SDNN, vilket indikerar en ökning av variationen i puls på grund av parasympatisk påverkan pä hjärtrytmen. Som respons pä kinetisk päverkan ökade värdet för RMS-SD i alla behandlingsgrupper, 47 vilket kännetecknar aktivitet hos den parasympatiska komponenten i den autonoma regleringen. I de grupper som erhöll ULD anti-S100 + anti-eNOS och ULD anti-S100 visades en ökning av HF, vilket också indikerar en förändring mot den parasympatiska länken i den autonoma balansen. Efter genomförande av CCEAC-testet i alla grupper förelåg alltså en ökning av de parasympatiska effekterna på pulsen.

Tabell 9 HRV-parametrarna hos deltagarna i studien vid vila före och efter kinetisk påverkan Besök 1 (endagsintag) Besök 2 (intag över tid) Parameter Efter Efter CCEAC- Efter Efter CCEAC- läkemedelsi test läkemedelsint test ntag ag ULD anti-S100 + anti-eNOS-gruppen (MiSD) SDNN, msek 57,7i5,5'| 68,2i7,42 59,4i5,03 65,6i4,66 RIVISSD, msek 43,1i6,77 51,4i9,22 47,0i6,21 47,6i5,33 TP, msek¿ 979,0i186,06 1678,3i397,1'|# 1067,2i167,24 1381 ,Oi'| 66,30 LF, msekz 437,5i709,6 709,6i'|78,72 391,9i75,61 588,5i87,48 HF, msekl 171,5i5'|,O8 228,4i76,79 206,5i58,32 218,5i43,96 LF/HF, C.u. 4,2iO,82 4,9iO,83 3,3iO,83 4,2iO,9'| ULD anti-S100-gruppen (lvliSD) SDNN, msek 60,9i4,62 70,9i5,9O 59,1i4,80 68,8i4,87 Rl\/ISSD, msek 44,3i5,39 50,6i6,56 42,4i4,63 47,8i5,57 48 TP, msekz 832,21124,93* 1342,81217,09 841,41149,93 1288,01163,52 # LF, msek¿ 315,2152,38* 550,9172,44# 313,6166,71 540,7187,57# HF, msek¿ 151,4141,19 247,0169,53# 138,3138,42 187,1139,8O LF/HF, c.u. 3,010,54 4,010,72 2,810,53 4,010,52 ULD anti-eNOS-gruppen (M1SD) SDNN, msek 67,417,73 78,616,14 65,818,68 69,015,23 RI\/ISSD, msek 53,018,86 58,417,68 59,6112,45 52,215,3O TP, msek. ¿ 1307,81324,24 1841,11359,79# 1232,31292,51 1275,41172,47 LF, mSekÅ 576,51167,07 849,91194,2# 527,21167,07 562,1189,38 HF, msek¿ 313,31139,9O 285,3165,92 218,9174,78 216,3163,72 LF/HF, c.u. 3,610,87 3,910,82 3,711 ,14 3,810,58 Placebogrupp (M1SD) SDNN, msek 64,616,1O 75,716,42 61,116,72 70,816,79 RMSSD, msek 50,917,74 53,116,62 44,616,63 44,315,31 TP, msek. ¿ 1062,21150,02 1917,81318,96# 898,81169,62 1418,51227,59 # LF, msek¿ 440,6177,30 832,41181,15 334,8175,94 611,41113,64# HF, msekz 253,9159,95 266,7161,94 166,0148,14 174,1144,96 LF/HF, c.u. 3,410,72 5,011 ,33 3,410,93 4,810,83 Not: * signifikant differens jämfört med placebo, ps0,05), 49 10 15 # signifikant differens jämfört med baslinjeparametrar, ps0,05.

Analys av HRV i övergångslägen visade att endagsintag av sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS ökade reaktionstiden (13,9 i 1,14, p s 0,05) och stabiliseringstiden (24,2 i 1,28, p S 0,05) i jämförelse med ULD anti-S100 och placebo.

Samma faktorer överskred värdena för placebogruppen efter den kinetiska påverkan, vilket visade den positiva effekten av det kombinerade läkemedlet på reaktion hos ANS (ökad tolerans för ändringar i kroppsposition). Den minsta skillnaden mellan maximal och minimal puls i andningstestet bekräftade en bättre balans mellan de två delarna av ANS efter erhållande av en endagsdos av sammansättningen ULD anti-S100 + anti- eNOS (25,1 i 2,66 slag/minut, p s 0,05). I slutet av veckobehandlingen noterades den stabiliserande effekten på balansen i ANS efter CCEAC-testet (med ortostatiskt test och andningstest) även i gruppen som erhöll sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS (Tabell 10 och 11).

Tabell 10 HRV-parametrar hos deltagare i studien vid ortostatiskt test före och efter kinetisk påverkan Besök 1 (endagsintag) Besök 2 (intag över tid) Parameter Efter Efter Efter Efter Iäkemedelsintag CCEAC-test Iäkemedelsintag CCEAC-test ULD anti-S100 + anti-eNOS-grupp (MiSD) Reaktion på 1,30i0,06 1,40i0,04 1,30i0,06 1,40i0,06 fysisk aktivitet, c. u.

Reaktionstid, sek 13,9i1,14*>< 12,7i1,24* 11,8i0,57 11,7i1,09 Stabiliseringstid, 24,2i1,28*>< 21,9i1,44* 20,6i0,74 22,4i1,44*>< sek ULD anti-S100-grupp (l\/liSD) Reaktion på 1,40i0,04 1,30i0,04 1,30i0,04 1,30i0,05 fysisk aktivitet, c. 50 U.

Reaktionstid, sek 7,6011,05 10,611,55 9,711 ,21 10,011 ,73 Stabiliseringstid, 15,111 ,16* 18,311 ,43 18,011 ,18 18,011,80 sek ULD anti-eNOS-grupp (M1SD) Reaktion på 1,3010,04 1,3010,04 1,50 1 0,12 1,3010,04 fysisk aktivitet, c. u.

Reaktionstid, sek 8,2010,94 9,1011,12 9,2 1 0,77 8,310,70 Stabiliseringstid, 16,511 ,02 17,111 ,33 19,0 1 2,04 16,710,98 sek Placebogrupp (M1SD) Reaktion på 1,3010,04 1,3010,04 1,40 1 0,06 1,3010,06 fysisk aktivitet, c. u.

Reaktionstid, sek 9,511 ,28 8,110,90 10,4 1 1,58 8,811 ,09 Stabiliseringstid, 18,310,94 16,811,09 18,0 11,37 16,511,11 sek.

Not: * signifikant differens jämfört med placebo, ps0,05), >< signifikant differens jämfört med ULD anti-S100, ps0,05.

Tabell 11.

HRV-parametrar hos deltagare i studien vid andningstest före och efter kinetisk påverkan Besök 1 (endagsintag) Besök 2 (intag över tid) Parameter Efter Efter Efter Efter läkemedelsintag CCEAC-test läkemedelsintag CCEAC-test ULD anti-S100 + anti-eNOS-grupp (I\/|1SD) Korrelation 51 max HR/min HR, 1,5 i 0,05* 1,5 i 0,06 1,5 i 0,05 1,5 i 0,05 c.u.

Differens max HR - min 25,1 i 2,66* 26,5 i 2,77 26,5 i 2,37 24,9 i 2,24* HR, slag/min.

ULD anti-S100-grupp (MiSD) Korrelation max HR/min HR, 1,5i0,06 1,6i0,05 1,5i0,04 1,6i0,06 c.u.

Differens max HR - min 27,7i2,68 27,2i2,40 25,7i2,24 26,9i2,67 HR, slag/min.

ULD anti-eNOS-grupp (|\/|iSD) Korrelation max HR/min HR, 1,5i0,05 1,5i0,04 1,5i0,06 1,6i0,05 c.u.

Differens max HR - min 26,7i2,44 26,2i2,04 27,7i2,47 27,3i2,12 HR, slag/min.

Placebogrupp (I\/|iSD) Korrelation max HR/min HR, 1,6i0,07 1,6i0,06 1,5i0,05 1,6i0,05 c.u.

Differens max HR - min 31 ,2i3,06 28,2i2,50 27,7i2,37 29,2i2,44 HR, slag/min.

Not: * signifikant differens jämfört med placebo, ps0,05), 52 10 Resultaten av självskattning av funktionell status (välmående, aktivitet, stämning) av försökspersonerna, vilken utfördes av deltagarna i studien efter simuleringen av (CCEAC-tester) i försökspersonerna i alla grupper gav ”genomsnittliga” poäng för var och en av åksjuka början och i slutet av behandlingen, visade att parametrarna (Tabell 12). Mot bakgrunden av intag av läkemedel var CCEAC- toleransen alltså tillfredsställande. De största ökningarna jämfört med placebogruppens data i slutet av den 7:e medicineringsdagen (mer än 10 %), observerades i gruppen med sammansättningen av ULD anti-S100 + anti-eNOS.

Tabell 12 Dynamiken hos parametrar för självskattning av funktionell status (välmående, aktivitet, stämning) hos deltagarna i studien Parameter Besök 1 (endagsintag) Besök 2 (intag över tid) ULD anti-S100 + anti-eNOS-grupp (MrSE) Välmående 4,3*_f0,26 4,6iO,27 Aktivitet 4,2*_f0,20 4,2iO,22 Stämning 5,0*_fO,16 5,2iO,13 ULD anti-S100-grupp (lvliSE) Välmående 3,7iO,21 4,3iO,22 Aktivitet 3,610, 1 7 4,010, 1 9 Stämning 4,5i0,16 4,9*_fO,19 ULD anti-eNOS-grupp (NHSE) Välmående 3,9*_f0,25 4,1iO,26 Aktivitet 3,8:O,25 3,9J_fO,23 Stämning 4,4i0,19 4,6*_fO,19 53 10 15 Placebogrupp (MiSE) Välmående 4,0iO,24 4,OJ_fO,24 Aktivitet 3,8*_fO,2O 3,7*_fO,26 Stämning 4,3*_fO,20 4,7iO,24 Under observationsperioden observerades att de studerade beredningarna tåldes väl. lnge Säkerhetsanalysen innefattade data från alla deltagare i studien. negativa händelser associerade med tillförseln av läkemedel identifierades. Alla deltagare i undersökta grupper slutförde behandlingen på de premisser som etablerats av studiens protokoll, inga försökspersoner lämnade studien i förtid.

Enligt resultaten av fysisk undersökning, inklusive indikatorer för puls, systoliskt och diastoliskt blodtryck och enligt data från Harvard-stegtestet registrerades inga onormala värden hos försökspersonerna under studien (Tabell 13). Inga identifierade normala området. I detta fall rapporterade alla förändringar låg utanför det försökspersoner ett tillfredsställande välmående.

Tabell 13 Dynamiken hos fysiska parametrar och tolerans av fysisk ansträngning hos deltagare i studien före och efter kinetisk påverkan Besök 1 (endagsintag) Besök 2 (intag över tid) Parameter Efter Efter CCEAC- Efter Efter CC EAC- läkemedelsintag test läkemedelsintag test ULD anti-S100 + anti-eNOS-grupp (lvliSE) HR (slag/min) 74,6*_f3,36 68,4*_f3,67 74,1*_f3,1O 67,7*_f2,62 Systoliskt 123,4*_f2,83 125,9*_f4,08 121 ,8*_f2,65 128,3i4,25 blodtryck (mmhg) Diastoliskt 74,0i3,09 79,3i2,62 76,2i2,43 80,3:3,3O blodtryck 54 (mmhg) Stegtest, index - 53,6*_f2,6O - 52,3*_f2,09 ULD anti-S100-grupp (MiSE) HR (slag/min) 73,5i2,57 69,7*_f2,78 72,1*_f2,84 67,7J_f2,39 Systoliskt 127,5*_f2,55 133,5*_f4,77 127,1*_f2,55 129,9*_f5,06 blodtryck (mmhg) Diastoliskt 75,5*_«2,65 82,6*_«3,31 74,9*_«2,41 82,3*_«3,19 blodtryck (mmhg) Stegtest, index - 50,6*_f1,71 - 53,0:1,63 ULD anti-eNOS-grupp (MiSE) HR (slag/min) 76,5*_«2,59 67,311 ,98 77,3*_«2,02 70,1*_«3,23 Systoliskt 127,3:3,14 131,5:5,16 123,5:3,06 129,3:4,13 blodtryck (mmhg) Diastoliskt 75,2*_f2,24 80,3*_f2,66 73,9*_f2,83 81 ,O*_f3,22 blodtryck (mmhg) Stegtest, index - 51 ,8*_«2,12 - 51,2*_f2,21 Placebogrupp (lVliSE) HR (slag/min) 74,5*_f2,78 68,9*_f3,46 73,9*_f3,23 72,3:3,58 Systoliskt 125,3*_f3,3O 133,3*_f4,73 124,3*_f2,83 126,9*_f3,95 blodtryck (mmhg) Diastoliskt 76,212, 1 5 81 ,7:2,83 75,411 ,86 79,7i3,03 blodtryck (mmhg) Stegtest, index - 50,0*_f2,03 - 50,1i1,99 55 10 15 20 Förutom de hemodynamiska parametrarna undersöktes följande fysiologiska parametrar hos försökspersonerna, för utvärdering av säkerheten hos de undersökta läkemedlen och möjlig negativ påverkan på det centrala nervsystemets funktioner: (RMO (reaction on moving object, reaktion på rörligt objekt), SMRT (simple motor reaktionstid), RA attention, (attention span, och ASF (stabilitetsfaktor uppmärksamhet)). Dessutom utfördes Stanges test för att bedöma reaction time, enkel motorisk (range of uppmärksamhetsområde), AS uppmärksamhetstid) hypoxitoleransen.

Enligt de resultat som erhölls (Tabell 9) hade varken endagarsintaget eller intaget av läkemedel över tid någon signifikant effekt på de aktuella parametrarna. Index för sensorisk motorisk aktivitet (SMRT, RMO) skilde sig inte från placebogruppens resultat före och efter CCEAC-testet vid båda besöken. Studier av data för sådana komplicerade funktioner som volym och stabilitet hos uppmärksamhet visade att de undersökta läkemedlen varken före eller efter CCEAC-testet förändrade graden av koncentration, och att förändringen i uppmärksamhet inte skilde sig från placebogruppens.

Analys av test för fysisk ansträngning medan man håller andan visade en tendens till ökning av försökspersonernas hypoxitolerans (Tabell 14). Längden för tid som man håller andan ökade i Stanges test efter att alla de undersökta läkemedlen intagits. Det var emellertid bara intag av kombinationssammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS som visade att deltagarna höll andan under en signifikant längre tid efter den kinetiska påverkan (68,1 i 18,8 sek vid baslinjen och 91 ,7 i 27,4 sek efter CCEAC- test, p <0,05). Ökningen av hypoxitoleransen noterades också när Genchs test (Stanges test) användes (hålla andan vid utandning, p <0,05). 56 Tabell 14 Dynamiken hos parametrar rörande psyko-fysiologisk status hos deltagarna i studien före och efter kinetisk påverkan Besök 1 (endagsintag) Besök 2 (intag över tid) Parameter Efter Efter Efter Efter läkemedelsintag CCEAC- läkemedelsintag CCEAC- test test ULD anti-S100 + anti-eNOS-grupp (M1SE) SMRT 257,518,67 268,9110,18 269,619,75 279,9112,24 RMO, c.u. 50,113,92 49,514,50 47,314,86 47,013,54 RMO, % av träff på mål 3,010,95 4,511 ,15 5,311,58 4,011 ,11 AS, sek 5,210,34 5,210,35 5,210,41 5,110,40 Uppmärksamhetsomràde, 41 ,712,36 39,912,38 38,112,17 37,512,04 sek ASF 17,411 ,66 17,211,51 18,011,71 18,811 ,72 Stanges test 68,114,85 91 ,717,07* 71 ,816,02 85,519,36 Genchs test 47,114,03 50,113,94 46,713,28 48,114,52 ULD anti-S100-grupp (M1SE) SMRT 258,919,95 282,4113,56 268,4111,37 279,119,20 RMO, c.u. 58,116,40 57,516,34 55,115,06 53,815,02 RMO, % av träff på mål 3,711,50 2,010,82 2,310,83 5,011 ,69 AS, sek 6,010,40 6,410,52 6,210,42 6,010,41 Uppmärksamhetsområde, 42,612,68 42,112,27 42,712,30 41,912,52 sek ASF 14,511,16 14,911,26 15,311,13 15,411,18 Stanges test 59,014,09 72,616,19 64,514,93 75,915,67 Genchs test 47,114,48 49,414,69 48,314,30 48,814,14 ULD anti-eNOS-grupp (M1SE) 57 10 SMRT 257,718,49 279,4114,23 266,7113,19 275,5111,44 RMO, c.u. 48,313,67 51 ,914,39 52.514,79 49,614,22 RMO, % av träff på mål 2,310,83 2,010,82 3,311,26 5,711 ,68 AS, sek 5,910,25 6,010,34 5,510,24 5,910,33 Uppmärksamhetsområde, 41 ,912,10 43,812,39 41 ,312,00 42,512,22 sek ASF 13,711,34 14,811,31 15,611,24 14,111,40 Stanges test 62,515,49 69,515,09 56,713,34 73,117,98 Genchs test 43,113,51 45,713,15 43,413,77 45,814,03 Placebogrupp (M1SE) SMRT 267,617,64 290,1111,33 281 ,119,78 263,316,85 RMO, c.u. 60,718,31 54,115,57 51 ,113,69 52,615,38 RMO, % av träff på mål 3,711,03 3,711,24 3,310,93 4,311 ,61 AS, sek 6,110,71 5,710,36 5,510,32 5,910,71 Uppmårksamhetsområde, 41 ,912,09 42,412,81 41 ,312,18 39,612,26 sek ASF 14,511 ,64 14,511,79 15,311,55 15,911 ,58 Stanges test 63,714,71 67,916,90 64,815,94 83,0112,24 Genchs test 44,712,52 47,113,3O 43,712,71 47,813,78 Studien som använde sig av experimentell åksjuka visade alltså effektiviteten hos kombinationssammansättningen enkomponentsberedningen ULD ULD-S100. anti-S100 De + anti-eNOS undersökta läkemedlen och hos ökade försökspersonernas stabilitet vid kinetik påverkan, efter simulering av de kliniska och fysiologiska effekterna av åksjuka, och bidrog till en mildare klinisk process vid åksjuka samt snabbare återhämtning hos försökspersonerna efter avslutad behandling.

Dessutom visades det att kombinationssammansättningen (sammansättningen ULD anti-S10O + anti-eNOS) ökade de enskilda komponenternas effektivitet mot åksjuka.

Effektiviteten hos kombinationssammansättningen ULD anti-S1OO + anti-eNOS för 58 10 15 20 25 30 kontroll av de vestibulära-autonoma och sensoriska reaktionerna hos en kropp med experimentell åksjuka ökar vid intag över tid. Det bör noteras att ULD anti-eNOS i form av enkomponentsberedning inte har en skyddande effekt mot åksjuka, men när det kombineras med ULD anti-S100 ökar det signifikant den senare beredningens effekt mot åksjuka, vilket manifesterar sig vid endagsintaget, alltså vid kortfristigt intag av läkemedlet. Den bästa förmågan att anpassa övergångsprocesser - dvs. att påverka reaktiviteten hos den parasympatiska och den sympatiska delen av ANS, liksom de anpassningsbara egenskaperna hos ANS - vid ett tillstånd av åksjuka (att öka toleransen för plötsliga förändringar av kroppsposition) observerades hos sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS, vilket är en viktig del av läkemedlets egenskaper mot åksjuka. Sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS och enkomponentsberedningen ULD anti-S100 är säkra när de används som en beredning mot åksjuka, vilket även gäller när förarfunktioner utförs, och har ingen negativ påverkan på de fysiska och psyko-fysiologiska parametrarna, Kombinationssammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS och ULD anti-S100 kan rekommenderas som förebyggande medel och för att minska effekten av åksjuka (inklusive sjösjuka, flygsjuka och bilsjuka) till personer med låg och medelhög grad av stabilitet. Kombinationssammansättningen är mycket säker och uppvisar inga negativa effekter på kvaliteten hos professionella uppgifter.

Exempel 9.

För att kombinationssammansättningen enligt föreliggande ansökan vid behandling av studera egenskaperna hos den farmaceutiska psykoorganiskt syndrom användes tabletter med en vikt på 300 mg. Tabletterna impregnerades med den farmaceutiska sammansättningen innehållande lösningar av vatten och alkohol (6 mg/tablett) av aktiverade, potentierade former av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) och mot (anti-eNOS) i (ULD), superspädning av initial lösning (med koncentrationen 2,5 mg/ml) 10012, 10030, 100200 endoteliskt NO-syntas ultralåga doser erhållna genom 59 10 15 20 25 gånger, vilket motsvarar en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200 (”ULD anti-S100 + anti-eNOS”).

Patienterna i kontrollgruppen erhöll tabletter på 300 mg, impregnerade med den farmaceutiska sammansättningen innehållande lösningar av vatten och alkohol (6 mg/tablett) av aktiverade, potentierade former av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-'l00 (anti-S100) i ultralåga doser (ULD), erhållna genom superspädning av initial lösning (med koncentrationen 2,5 mg/ml) 10012, 1oo3°, 1oo2°° gånger.

Studien omfattade patienter diagnostiserade med psykoorganiskt syndrom efter trauma. Psykoorganiskt syndrom kännetecknas av följande tre symptom: svagt minne, minskad intelligens och brist på känslomässig kontroll (Walther Buels triad) Studien var en oblindad, randomiserad, jämförande klinisk prövning i parallella grupper, av effektivitet och säkerhet i behandlingen av patienter med psykoorganiskt syndrom efter trauma (den första gruppen patienter tog beredningen med ULD anti- S100, den andra gruppen patienter beredningen med ULD anti-S100+anti-eNOS).

Studien omfattade 6 patienter i åldrarna 35 till 90 år (genomsnittlig ålder 70,83 i 21,95) diagnostiserade med psykoorganiskt syndrom.

Det kontrollerades att patienterna överensstämde med följande kriterier för inkludering och exkludering: lnkluderingskriterier: 1. Patienter diagnostiserade med encefalopati till följd av trauma och med psykoorganiskt syndrom, eller med encefalopati med komplex etiologi (vaskulär, efter trauma) och med psykoorganiskt syndrom, bekräftat genom patentens medicinska historik, neurologiska undersökningar och medicinska journaler. 2. Patienter utan förändring i samtidig behandling under minst en månad före Besök 1. 3. Inget behov av förändring i samtidig behandling under observationsperioden. 60 10 15 20 25 30 4. Inget behov av förskrivning av immunoreglerande läkemedel under de följande 6 månaderna. 5. Patienter med en utbildningsnivå tillräcklig för att på ett adekvat sätt kommunicera med forskaren och studiens samordnare. 6. Patienter som av forskaren bedöms som pålitliga och beredda att genomföra alla schemalagda kliniska besök, test och procedurer som stipuleras i protokollet. 7. Patienter med en giltig hemadress.

Exkluderingskriterier: 1. Hjärnkirurgi i den medicinska historiken. 2. Akut myokardisk infarkt. 3. Stroke med blödning. 4 Diagnostisering med psykos, bipolär sjukdom eller schizoaffektiv rubbning i den medicinska historiken. 5. Allvarlig depressiv rubbning enligt kriterierna i depressionsmodulen i den internationella neuropsykiatriska mini-intervjun (MINI). 6. Faktorer/tillstånd av medicinsk eller annan karaktär som i forskarens tycke kan påverka testresultaten för patienterna i studien. 7. Svaren ”2A”, “2B”, "2C" eller ”3” i avsnitt ”l” i Becks frågeformulär för depression (aktiva självmordstankar med viss avsikt till handling, utan specifik plan, eller aktiva självmordstankar med specifik plan och avsikt). 8. Autoimmun sjukdom i den medicinska historiken. 9. Akut leverskada eller allvarlig cirros (klass C enligt Child-Pugh). 10. Icke åtgärdad rubbning i sköldkörtelns funktion. 11. Dekompenserad arteriell hypertension i den medicinska historiken. 12. Allvarlig eller dekompenserad hjärtkärlsjukdom, leversjukdom, njursjukdom, metabolisk, respiratorisk eller hematologisk sjukdom, symptomatisk perifer vaskulär sjukdom eller annat medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt forskarens åsikt kan påverka patientens deltagande i studien eller kan leda till längre sjukhusvård eller förnyad sjukhusvård under tiden för studien. 61 10 15 20 25 30 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Sjukdomar och tillstånd vilka enligt forskarens åsikt kan hindra patienten från att delta i studien.

Intag av läkemedel innefattande ULD anti-eNOS eller läkemedel innefattande ULD anti-S100 före deltagande i studien.

Intag av alla slags antidepressiva beredningar, inklusive beredningar av växter eller homeopatiska beredningar.

Intag av alla slags ångestdämpande beredningar, inklusive beredningar av växter eller homeopatiska beredningar.

Intag av immunomodulerande beredningar, inklusive beredningar av växter eller homeopatiska beredningar.

Behandling med systemiska steroider inom en månad före Besök 0.

Deltagande i en annan studie av läkemedlet innefattande ULD anti-eNOS eller av läkemedlet innefattande ULD anti-S100, om patienten har intagit åtminstone en dos av beredningen.

Deltagande i andra kliniska studier inom 1 månad före deltagande i denna studie.

Graviditet, amning, omöjlighet att använda adekvat preventivmedel under studieperioden och inom en månad efter sista intag av det undersökta läkemedlet.

Föreliggande av allergi (intolerans) mot någon komponent i läkemedlen, inklusive laktosintolerans.

Patienter som tar narkotiska läkemedel och neuroleptika, alkoholberoende, psykiatriska sjukdomar hos patienter.

Patienter som är personal på det center som är direkt relaterat till studien och/eller som är familjemedlemmar till personal på det center som är direkt relaterat till den pågående studien. ”Familjemedlemmar” är make/maka, föräldrar, barn, syskon.

Deltagande i prövningen av läkemedlet eller förmodat erhållande av kompensation eller deltagande i den juridiska processen, allt enligt forskarens uppfattning. 62 10 15 20 25 Efter inkludering fastställande av patientens överensstämmelse med kriterierna för eller exkludering, fördelades patienterna slumpmässigt i två undersökningsgrupper: en grupp av patienter som erhöll ULD anti-S100 (3 patienter, kvinnor- 33,33 %, män - 66,66 %, genomsnittlig ålder- 71,33 i 16,25 år) och en grupp av patienter som erhöll ULD anti-S100 + anti-eNOS (3 patienter, kvinnor - 66,66 % män - 33,33 %, genomsnittlig ålder - 70,33 i 30,66 år).

Under denna studie genomfördes fem besök. Behandlingen varade från Besök 1 till Besök 4, under i genomsnitt 84 i 5 dagar. Besök 4 (dag 84 i 5) utgjorde studiens första slutpunkt, följt av en uppföljningsobsen/ation. Uppföljningsfasen varade från Besök 4 till Besök 5 (dag 168 i 5 i genomsnitt).

I säkerhetsanalysen inkluderades data från alla patienter som deltog i studien (n = 6). Under studien registrerades god tolerans av läkemedlet. Inga negativa händelser registrerades. Alla patienter i de undersökta grupperna slutförde behandlingen enligt protokollet, inga patienter lämnade studien i förtid.

Effekten av beredningen av ULD anti-S100 + anti-eNOS vad gäller de huvudsakliga kliniska tecknen och symptomen på psykoorganiskt syndrom - på (NPI, inventering, avsnittet för intensitet) och på tillhörande obehag för den person som tar intensitet neuropsychiatric inventory, intensity section - neuropsykiatrisk hand om patienten (NPI, neuropsychiatric inventory, Distress section - neuropsykiatrisk inventering, avsnittet för obehag) eller på patientens kognitiva funktioner (The l\/lini l\/lental State Examination, l\/ll\/ISE - miniundersökning av mentalt tillstånd, l\/ll\/lSE) - bedömdes. Vid Besök 4 upptäcktes en förbättring av nyckelsymptomen för psykoorganiskt syndrom, med statistisk reduktion enligt intensitetsavdelningen i den neuropsykiatriska inventeringen NPI, från 91,0i15,13 till 69,0i+6,24, p<0,05) liksom en reduktion i obehagsavnittets poäng enligt den neuropsykiatriska inventeringen NPI (från 44,33i17,78 till 36,33i3.21, p<0,05) (Tabell 15).

I den patientgrupp som fick enbart ULD anti-S100 upptäcktes ingen klinisk förbättring. 63 10 En skillnad mellan patientgrupperna vad gäller den totala poängen enligt aV intensitetsavdelningen i den neuropsykiatriska inventeringen NPl i slutet behandlingen var också statistiskt signifikant med p<0.05.

Tabell 15.

NPl NPl (obehag) ADS-ADL l\/ll\/lSE (intensitet) ULD anti- S100+anti-eNOS före behandling 91 ,O+15,13 44,33+17,78 42,66+4,93 22,33+3,21 ULD anti- S100+anti-eNOS efter behandling 69,0+6,244*# 36,33+3,21* 52,0+5,57 22,66+2,08 ULD anti-S100 före behandling 114.0+25,53 45,66+14,47 33,0+13,89 22,33+4,16 ULD anti-S100 efter behandling 99,66+18,0 49,0+17,05 31 ,66+10,69 23,0+4,36 * - p från baslinje <0,05; # - p från kontroll <0,05 I den genomförda kliniska studien upptäcktes alltså en positiv effekt av den kombinerade farmaceutiska sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS på de huvudsakliga kliniska tecknen på psykoorganiskt syndrom och en tendens till effekt på kognitiva funktioner konstaterades att läkemedlet tåldes väl. Inga läkemedelsrelaterade negativa händelser registrerades. hos personer 64 med psykoorganiskt syndrom.

Dessutom 10 15 20 25 Exempel 10.

För att sammansättningen enligt föreliggande ansökan, för behandling av Alzheimers sjukdom, studera egenskaperna hos den kombinerade farmaceutiska användes tabletter med vikten 300 mg. Tabletterna impregnerades med den farmaceutiska sammansättningen, innehållande vatten-alkohollösningar (6 mg/tablett) av aktiverade, potentierade former av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) och mot endoteliskt NO-syntas (anti-eNOS) i ultralåga doser (ULD), erhållna genom superspädning av den initiala lösningen (med koncentrationen 2,5 mg/ml) 10012, 10000, 100200 gånger, vilket motsvarar en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200 (förhållande 1:1) (“ULD anti-S100 + anti-eNOS”).

Patienterna i kontrollgruppen erhöll tabletter på 300 mg impregnerade med den farmaceutiska sammansättningen innehållande vatten-alkohollösningar (3 mg/tablett) av aktiverade, potentierade former av polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) i ultralåga doser (ULD), erhållna genom superspädning av den initiala lösningen (med koncentrationen 2,5 mg/ml) 10012, 10030, 100200 gånger, vilket hundradelsspädningarna C12, C30, C200 motsvarar en blandning av de homeopatiska Studien inkluderade patienter som diagnostiserats med Alzheimers sjukdom.

Alzheimers sjukdom karakteriseras av demens (ej medfödd demens, stabil försämring av kognitiv aktivitet med säkerställd förlust av tidigare inhämtad kunskap och praktiska färdigheter eller oförmåga att inhämta ny kunskap).

Studien var en oblindad, randomiserad, jämförande klinisk studie av effektivitet och säkerhet hos behandlingen i två parallella grupper (beredningar av ULD anti-S100 och av ULD anti-S100+anti-eNOS) vid behandling av patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom.

Studien inkluderade 6 patienter i åldern 55 - 64 år (genomsnittlig ålder 59,0 i 3,58) som diagnostiserats med mild till måttlig Alzheimers sjukdom. 65 10 15 20 25 30 Det kontrollerades att patienterna överensstämde med följande kriterier för inkludering och exkludering: lnkluderingskriterier var som följer: 1.

Patienter diagnostiserade med mild till måttlig Alzheimers sjukdom, bekräftad genom medicinsk historik, neurologiska undersökningar och medicinskajournaler.

Patienter utan förändring i samtidig behandling under minst en månad före Besök 1.

Inget behov av förändring i samtidig behandling under observationsperioden.

Inget behov av förskrivning av immunoreglerande läkemedel under de följande 6 månaderna.

Patienter med en utbildningsnivå tillräcklig för att på ett adekvat sätt kommunicera med forskaren och studiens samordnare.

Patienter som av forskaren bedöms som pålitliga och beredda att genomföra alla schemalagda kliniska besök, test och procedurer som stipuleras i protokollet.

Patienter med en giltig hemadress.

Exkluderingskriterier var som följer: :'>.W!\°.-* Hjärnkirurgi i den medicinska historiken.

Akut myokardisk infarkt.

Stroke med blödning.

Diagnostisering med psykos, bipolär sjukdom eller schizoaffektiv rubbning i den medicinska historiken.

Allvarlig depressiv rubbning enligt kriterierna i depressionsmodulen i den internationella neuropsykiatriska mini-intervjun (MINI).

Faktorer/tillstånd av medicinsk eller annan karaktär som i forskarens tycke kan påverka testresultaten för patienterna i studien.

Svaren ”2A”, ”2B”, ”2C” eller ”3” i avsnitt ”l” i Becks frågeformulär för depression (aktiva självmordstankar med viss avsikt till handling, utan specifik plan, eller aktiva självmordstankar med specifik plan och avsikt). 66 10 15 20 25 30 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

Autoimmun sjukdom i den medicinska historiken.

Akut leverskada eller allvarlig cirros (klass C enligt Child-Pugh).

Icke åtgärdad rubbning i sköldkörtelns funktion.

Dekompenserad arteriell hypertension i den medicinska historiken.

Allvarlig eller dekompenserad hjärtkärlsjukdom, leversjukdom, njursjukdom, metabolisk, respiratorisk eller hematologisk sjukdom, symptomatisk perifer vaskulär sjukdom eller annat medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt forskarens åsikt kan påverka patientens deltagande i studien eller kan leda till längre sjukhusvård eller förnyad sjukhusvård under tiden för studien.

Sjukdomar och tillstånd vilka enligt forskarens åsikt kan hindra patienten från att delta i studien.

Intag av läkemedel innefattande ULD anti-eNOS eller läkemedel innefattande ULD anti-S100 före deltagande i studien.

Intag av alla slags antidepressiva beredningar, inklusive beredningar av växter eller homeopatiska beredningar.

Intag av alla slags ängestdämpande beredningar, inklusive beredningar av växter eller homeopatiska beredningar.

Intag av immunomodulerande beredningar, inklusive beredningar av växter eller homeopatiska beredningar.

Behandling med systemiska steroider inom en månad före Besök 0.

Deltagande i en annan studie av läkemedlet innefattande ULD anti-eNOS eller av läkemedlet innefattande ULD anti-S100, om patienten har intagit åtminstone en dos av beredningen.

Deltagande i andra kliniska studier inom 1 månad före deltagade i denna studie.

Graviditet, amning, omöjlighet att använda adekvat preventivmedel under studieperioden och inom en månad efter sista intag av det undersökta läkemedlet.

Föreliggande av allergi (intolerans) mot någon komponent i läkemedlen, inklusive laktosintolerans. 67 10 15 20 25 30 23. Patienter som tar narkotiska läkemedel och neuroleptika, alkoholberoende, psykiatriska sjukdomar hos patienter. 24. Patienter som är personal pä det center som är direkt relaterat till studien och/eller som är familjemedlemmar till personal på det center som är direkt relaterat till den pägäende studien. ”Familjemedlemmar” är make/maka, föräldrar, barn, syskon. 25. Deltagande i eller förmodat erhällande av prövningen av läkemedlet kompensation eller deltagande i den juridiska processen, allt enligt forskarens uppfattning.

Efter fastställande av patientens överensstämmelse med kriterierna för inkludering eller exkludering, fördelades patienterna slumpmässigt i två undersökningsgrupper: en grupp av patienter som erhöll ULD anti-S100 (3 patienter, kvinnor - 100 %, män 0 %, genomsnittlig älder - 59,0 i 3,6 är, en grupp av patienter som erhöll ULD anti-S1OO + anti-eNOS (3 patienter, kvinnor - 66,66 % män - 33,33 %, genomsnittlig älder -59,0 i 4,36 är).

Under denna studie genomfördes fem besök. Behandlingen varade frän Besök 1 till Besök 4, under i genomsnitt 84 i 5 dagar. Besök 4 (dag 84 i 5) utgjorde studiens första slutpunkt, följt av en uppföljningsobservation. Uppföljningsfasen varade frän Besök 4 till Besök 5 (dag 168 i 5 i genomsnitt).

I säkerhetsanalysen inkluderades data frän alla patienter som deltog i studien (n = 6). Under studien registrerades god tolerans av läkemedlet. Inga negativa händelser registrerades. Alla patienter i de undersökta grupperna slutförde behandlingen enligt protokollet, inga patienter lämnade studien i förtid.

Effekten av beredningen av ULD anti-SiOO + anti-eNOS vad gäller de huvudsakliga kliniska tecknen och symptomen pä Alzheimers sjukdom - på intensitet (NPI, avsnittet för intensitet) och tillhörande obehag för den person som tar hand om patienten (NPI, neuropsychiatric inventory, intensity section - neuropsykiatrisk inventering, neuropsychiatric inventory, Distress section - neuropsykiatrisk inventering, 68 10 15 20 avsnittet för obehag), liksom på patientens kognitiva funktioner (The Mini l\/lental State Examination, l\/ll\/ISE - miniundersökning av mentalt tillstånd) - bedömdes. Vid Besök 4 upptäcktes en förbättring av nyckelsymptomen för Alzheimers sjukdom, med statistisk reduktion enligt intensitetsavdelningen i den neuropsykiatriska inventeringen NPI (från 24,33: 4,73 till 12,0i3,46, p<0,05) (Tabell 16).

Vid slutet av behandlingen upptäcktes även en tendens till minskning av obehaget för den person som tog hand om patienten, liksom en reduktion av aktivitet i patientens dagliga liv (emellertid utan statistiskt signifikant differens, möjligen på grund av det låga antalet patienter som ingick i studien).

Vidare upptäcktes en tendens till förbättring av kognitiva funktioner enligt MMSE- poäng, från 23,66i3,21 till 26,66*_f1,53 poäng, men denna differens lyckades emellertid inte heller nå statistiskt signifikanta värden, vilket likaledes kan bero på det låga antalet deltagare.

Samma slutbedömning för patienter som erhöll ULD anti-S100 visade ingen förbättringstrend, förutom en statistiskt ej signifikant förbättring an MMSE-poängen, från 22,66iO,58 till 23,33*_fO,58 poäng.

Dessutom var en skillnad mellan patientgrupperna vad gäller totala l\/ll\/ISE-poäng statistiskt signifikant i slutet av behandlingen, med p<0,05.

Tabe|l16.

NPl(intensitet) NPI ADCS-ADL l\/l|\/ISE (obehag) ULD anti- 24,33i4,73 9,66:1,53 71,0i6,56 23,66*_f3,21 S100+anti-eNOS före behandling ULD anti- 12,0:3,46* 5,0:3,61 74,33:2,51 26,66:1,53# S100+anti-eNOS efter behandling ULD anti-S100 35,66i5,5O 22,33i5,50 61,66*_f5,13 22,66*_f0,58 före behandling 69 10 15 20 25 ULD anti-S100 efter behandling 38,33i8,5 23,0i5,0 61 ,33i5,86 23,33i0,58 * - p från baslinje <0,05; # - p från kontroll <0,05 I den genomförda kliniska studien upptäcktes alltså en positiv effekt av den kombinerade farmaceutiska sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS på de huvudsakliga kliniska tecknen och symptomen på Alzheimers sjukdom och en tendens till effekt på kognitiva funktioner hos personer med Alzheimers sjukdom. Dessutom konstaterades att läkemedlet tåldes väl. Inga läkemedelsrelaterade negativa händelser registrerades.

Exempel 11.

Grupp 1 - gruppen med aktivt läkemedel, erhöll tabletter på 300 mg impregnerade med den farmaceutiska sammansättningen innehållande lösningar av vatten och alkohol (6 mg/tablett) av aktiverade, potentierade former av polyklonala kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100 (anti-S100) och mot endoteliskt NO- syntas (anti-eNOS) i ultralåga doser (ULD anti-S-100 + ULD anti-eNOS), renade på antigen, erhållna genom superspädning av initial lösning (med koncentrationen 2,5 mg/ml) 10012, 10030, 100200 gånger, vilket motsvarar en blandning av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200, Grupp 2 - jämförelsegruppen, erhöll tabletter på 300 mg, impregnerade med en vatten-alkohol-lösning (3 mg/tablett) av aktiverade, potentierade former av polyklonala kaninantikroppar mot hjärnspecifikt protein S-100, renade på antigen, i ultralåga doser (ULD anti-S100), erhållna genom superspädning av initial lösning 10012, 10030, 10050 gånger, motsvarande de homeopatiska spädningarna C12, C30, C50.

Grupp 3 - kontrollgruppen (placebo) erhöll tabletter på 300 mg, innehållande excipienter (laktosmonohydrat - 267 mg, mikrokristallin cellulosa - 30 mg, magnesiumstearat - 3 mg). 70 10 15 20 25 30 Effekten av det aktiva läkemedlet ULD anti-S100 + anti-eNOS vid behandling av patienter med uppmärksamhetsstörningssyndrom och hyperaktivitetsrubbning (ADHD) undersöktes i en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 146 barn i åldern 6 till 12 år (genomsnittlig ålder 9,3i0,24 år) som slumpmässigt indelades i tre grupper med olika behandlingar. Under 12 veckor fick patienterna i grupp nr 1 (n=46) sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS, 2 tabletter jämförelsegrupp 2 (n=50) erhöll ULD anti-S100, 2 tabletter två gånger dagligen; två gånger dagligen; deltagarna i deltagarna i kontrollgrupp 3 (n=50) fick 2 tabletter två gånger dagligen. Alla patienter som inkluderades i studien uppvisade kliniskt tydlig ADHD, vilket bekräftades av höga poäng på bedömningsskalan för ADHD-symptom (ADHDRS-IV-Home Version): 33,8 i 0,92 i grupp 1; 32,5 i 1,14 i grupp 2 och 33,6 i 0,91 i grupp 3. De flesta barnen enligt CGl-ADHD- frågeformuläret för allvarlighetsgrad hos ADHD. Totalpoängen enligt denna skala var 4,0 kännetecknades av en måttlig allvarlighetsgrad av ADHD, i 0,02 poäng i grupp 1, 4,0 i 0,03 poäng i grupp 2 och 4,0 i 0,00 poäng i grupp 3.

Inledningsvis hade alltså patienterna i de tre grupperna liknande indikatorer på allvarlighetsgrad av ADHD. Enligt resultaten av neurologisk, klinisk, laboratoriemässig och instrumentell undersökning vid tidpunkten för inskrivning i studien upptäcktes inga anomalier hos någon patient. Under de 12 veckornas behandling undersöktes patienterna sex gånger av en läkare. Under denna tid registrerade läkaren-forskaren dynamiken i intensiteten i klinisk presentation av ADHD (totalpoäng på skalan ADHDRS- IV-Home Version) och sjukdomens allvarlighetsgrad (enligt CGI-ADHD-frågeformuläret för allvarlighetsgrad), utvärderade behandlingens säkerhet. övervakade medicinförskrivningen och behandlingen samt Analysen av effektiviteten i 12-veckorsbehandlingen i tre grupper visade en nedgång med mer än 25 % från den initiala totala poängsumman på skalan ADHDRS- IV-Home Version hos 75 % (n = 36) av barn som behandlats med sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS, hos 66 % (n = 33) av patienter som behandlades med ULD anti-S100 och hos 56 % (n = 28) av barnen som fick placebo. Skillnader mellan effektiviteten i grupperna, med en mer detaljerad bedömning som tog i beaktande trenivågraderingen av förbättrat tillstånd (reduktion av det totala poängantalet på skalan 71 10 15 20 25 ADHDRS-IV med <25 %, 25-49,9 % eller 2 50 % från baslinjen), presenteras i Tabell 17.

Signifikant förbättring med en reduktion av det totala poängtalet med 50 % eller mer från baslinjen observerades hos 52 % av barnen i grupp 9, vilka fick ULD anti-S100 + anti- eNOS och hos 34 % av barnen i grupp 2 som fick ULD anti-S1OO (jämfört med 8 % av patienterna i grupp 3 som fick placebo).

Signifikant minskning (p <0,001) av kliniska implikationer av ADHD jämfört med tillståndet observationsgrupperna. En positiv dynamik var mer märkbar hos patienter i grupperna 9 det initiala uppkom redan efter 2 veckors behandling i alla tre och 2, eftersom signifikanta differenser identifierades mellan dem, genom skillnader i totala poäng i ADHDRS-IV-Home Version, inte bara i förhållande till screeningbesöket, men vid jämförelse med index för grupp 3 som fick placebo. Under de följande veckorna av behandlingen ökade effektiviteten i behandlingen med sammansättningen ULD anti- S100 + anti-eNOS och enkomponentsberedningen ULD-S100, mest signifikant i gruppen med aktivt läkemedel (p <0,05). Den resulterande minskningen av totalt poängtal på skalan ADHDRS-IV-Home Version hos barnen i grupp 9 med ULD anti- SlOO + anti-eNOS var 16,5 poäng, för patienterna i grupp 2 med ULD anti-S100 var den 12,4 poäng (jämfört med 6,3 poäng i grupp 3 med placebo). Som resultat av 12- veckorsbehandlingen minskade intensiteten i kliniska implikationer av ADHD hos barn som behandlats med sammansättningen ULD anti-S1OO + anti-eNOS med nästan hälften (-48,8 %) och hos patienter som behandlades med ULD anti-S100 med mer än en tredjedel (-38,2 %) jämfört med baslinjen. intaget av sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS eller ULD anti-SlOO påverkade båda symptomklustren för ADHD, vilket bekräftades av den bedömda dynamiken i två sektioner av skalan ADHDRS-IV-Home Version. Vidare var behandlingen med sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS signifikant mera effektiv än behandlingen med enkomponentsberedningen ULD anti-S100 vad gäller graden av påverkan på intensiteten i implikationerna och på uppmärksamhetsstörning och hyperaktivitet/impulsivitet. 72 10 15 20 25 30 Den positiva behandlingseffekten av det aktiva läkemedlet ULD anti-S100 + anti- eNOS och jämförelseläkemedlet ULD-S100 visades genom utvärdering av patienternas behandlingsresultat på en skala för bedömning av allvarlighetsgrad hos ADHD (CGI- ADHR-Frågeformulär för allvarlighetsgrad) (Tabell 17). Hos nästan en fjärdedel av patienterna i gruppen med ULD anti-S100 + anti-eNOS group minskade sjukdomens allvarlighetsgrad från måttlig till mild och även till minimal, vilket bekräftades av en reduktion med 15 % av medelvärdet på skalan CGI-ADHR-Frågeformulär för allvarlighetsgrad, efter 3 månaders behandling (från 4,0 i 0,02 till 3,4 i 0,06, p <0,001).

Effekten av behandlingen med enkomponentsberedningen ULD anti-S100 var något lägre och visade -10 % på skalan CGI-ADHR-Frågeformulär för allvarlighetsgrad, efter 3 månader (jämfört med 5 % för placebogruppen). Säkerhetsanalysen innefattade data från alla patienter som deltog i studien. Under hela observationsperioden förelåg god tolerans - jämförlig med hos placebo - av det aktiva läkemedlet ULD anti-S100 + anti- eNOS och jämförelseberedningen ULD anti-S100. Negativa händelser rapporterades för en patient i gruppen med ULD anti-S100 (led av huvudvärk under fjärde veckan) och för en patient i placebogruppen (gick i sömnen under den andra månaden av observation).

Dessa negativa händelser associerades inte med behandlingen. Dessutom observerades under behandlingen enskilda fall av akut respiratorisk sjukdom, vilket inte heller associerades med studien. Alla patienter i de undersökta grupperna slutförde behandlingen i enlighet med det schema som etablerats av studieprotokollet, inga patienter lämnade studien i förtid. Frånvaron av patologiska förändringar enligt fysisk undersökning av patienterna och upprepad analys av laboratorieparametrar bekräftade säkerheten i den studerade behandlingen.

Enligt resultaten av den (puls, SBP, DBP, kroppstemperatur) registrerades inga patologiska förändringar hos patienterna under fysiska undersökningen behandlingen. Skillnader i analysgrad beroende på besök och i de jämförda grupperna nådde inte statistisk signifikans och översteg inte gränsen för tillåtna fysiologiska avvikelser. Den höga graden av efterrättelse vid behandlingen gav dessutom vid handen att de studerade beredningarna var både effektiva och säkra. I slutet av den tredje behandlingsmånaden var efterrättelsen vid behandlingen 99,8 i 1,15 % och 98,8 i 2,25 73 10 15 % i grupp 9 med ULD anti-S100 + anti-eNOS respektive i grupp 2 med ULD anti-S100 (jämfört med 74,6 i 2,54 % i grupp 3 med placebo).

Studien sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS och i enkomponentsberedningen ULD- S100 vid behandling av barn med ADHD. Den tydligaste behandlingseffekten under 12- veckorsbehandlingen observerades för det sammansatta läkemedlet (ULD anti-S10O + demonstrerade följaktligen effektiviteten och säkerheten i anti-eNOS), vilket visade sig i positiv dynamik för kliniska symptom hos majoriteten (75 %) av barnen. Sammansättningen ULD anti-S100 + anti-eNOS hade korrigerande verkan på båda symptomklustren för ADHD och som ett resultat observerades signifikant minskning av uppmärksamhetsstörningar och hyperaktivitet hos patienter med ADHD.

Tabell 17. Dynamiken i totala poäng enligt skalan ADHDRS-IV-Home Version i slutet av 12 veckors behandling Andel patienter med minskning av totala poäng enligt skalan ADHDRS-IV-Home Version Patientgrupper Mindre än 25,0 % från baslinje 25,0 - 49,9 % från baslinje 50,0 % från baslinje ULD anti-S100 + anti- 12 (25 %) 11 (23 %) 25 (52 %) f” eNos, n=4s ULD anti - s1oo, n=so 17 (34 %) 16 (32 %) 17 (34 %) t” Placebo, n=5o 22 (44 %) 24 (48 %) 4 (s %) Differensen är signifikant i förhållande till placebogruppen: ti* p 74 Tabell 18. Dynamiken i evidens för kliniska implikationer av ADHD enligt skalan ADHDRS-IV-Home Version Behandling gåttifeïflgšsfrffi; uLD anfi-s1oo, n=so macebø, n=5o SSfGQ _. ,, _. . .. .

Varde A fran Varde A fran Varde A fran (MiSE) baslinje (MiSE) baslinje (MiSE) baslinje Totalt poängtal 33,8 32,5 33,6 Screening i0,96 i 1,14 i 0,91 24,1 -28,7°/° 25,1 28,8 2 veckor i0,97 *** i 1,03 -22,8 % i 1,26 -14,3 % # *** # *** 22,6 -33,1°/° 22,7 29,9 4 veckor :#098 *** i 1,23 -30,2 % i 1,06 -11,0 % *** ## *** 19,4 -42,6% 20,8 29,0 6 veckor èig95 *** i 1,06 -36,0 % i 1,25 -13,7 % *** #13 *** 18,9 -44,1% 20,9 27,6 8 veckor èiá0å94 *** i 1,30 -35,7 % i 1,35 -17,9 % *** ### *** 17,3 -48,8% 20,1 27,3 12 veckor gå? *** i 1,21 -38,2 % i 1,48 -18,8 % *** ### *** Uppmärksamhetsstörningar 18,4 17,4 18,4 Screening i0,55 i 0,57 i 0,43 2 veckor 123 '30'4 % 13,7 -21,3 % 16,1 -12,5 % i0,57 75 *** # i 0,68 i 0,66 *** # *** 11,6 -37,0 % 12,9 16,4 4 Veckor i0,56 i 0,79 -25,9 % i 0,57 -10,9 % *** ### *** ### *** 10,7 -41,8 % 11,9 6 veckor 10,54 i 0,64 61,6 % 180 fi, -13,0 % *** fifif ### 10,3 -44,0 % 11,5 15,1 8 VeCk0r iOgâ i 0,70 -33,9 % i 0,76 -17,9 % Hc* *** ### *** 9,7 -47,3 % 11,4 14,9 12 veckor iQššgl i 0,68 -34,5 % i 0,78 -19,0 % *Hc *** ## *** Hyperaktivitetlimpusivitet 15,4 15,1 15,2 Screening i0,61 i 0,77 i 0,62 11,3 -26,6 % 12,7 11,4 2 VGCKOI' i0,63 -24,5 % i 0,74 -16,4 % i 0,61 11,0 -28,6 % 9,8 13,5 4 veckor i0,62 i 0,64 -35,1 % i 0,67 -11,2 % *** ### *** ### ** 8,7 -43,5 % 8,9 12,9 6 veckor iO,59 i 0,64 -41,1 % i 0,73 -15,1 % *** ## *** ### ** 8 Veckor 8,6 -44,2 % 9,5 -37,1 % 12,5 -17,8 % 76 10 10,60 i 0,76 i 0,81 fmf- ## fm* ## *fm 7,6 -50,6 % 8,7 12,5 12 Veckor 10,57 i 0,70 -42,4 % i 0,82 -17,8 % fm* ###& *fm ### *fm Not: Differensen är signifikantjämfört med baslinjeparametrar: * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001.

Differensen är signifikant i förhållande till placebogruppen: f p<0,05, fi* p Differensen är signifikant ijämförelse med gruppen som fick uLD anti-emo; 8* p 77 Tabell 19. Dynamiken i allvarlighetsgraden för ADHD enligt skalan CGI-ADHD-allvarlighet Parameter ADH D Allvarlighetsgrad lVliSE A från baslinje ULD anti-S100 + anti-eNOS, n=48 Screening 4,0*_f0,02 4 veckor 3,6*_f0,02** -10 % 12 veckor 3,4*_f0,06*** -15 % ULD anti-S100, n=50 Screening 4,0*_f0,03 4 veckor 3,8*_f0,06** -5 % 12 veckor 3,6:0,08*** -10 % Placebo, n=50 Screening 4,0*_f0,01 4 veckor 3,9*_«0,05 -2,5 % 12 veckor 3,8i0,06*** -2,5 % Differensen är signifikant jämfört med baslinjeparameter: ** p<0,01, *** p<0,001.

Exempel 12.

Dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie av effekten av en kombination av aktiverade, potentierade former av antikroppar mot det C-terminala fragmentet av angiotensin ll AT1-receptorn, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200, och aktiverade potentierade former av antikroppar mot endoteliskt NO- syntas, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200 på mänskliga patienter med kronisk hjärtsvikt, för att utvärdera nyckelparametrar för CHF-patologi. 78 10 15 20 25 80 patienter (CHF av (FC) ll-IV, vänstra ventrikelns utstötningsfraktion (LVEF) mindre än 40 %) delades in 4 lika stora behandlings- och kontrollgrupper för en studie på 6 månader. Bakgrundsbehandlingen avbröts inte funktionsklass (bisoprolol ß-blockerare, ACE-hämmare enalapril, aspirin (om ej kontraindikerat), tillförsel av diuretika, nitrater, digoxin tilläts också). Grupp 1 erhöll den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1- receptorn (blandning av de homeopatiska spådningarna C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Grupp 2 erhöll den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas (blandning av de homeopatiska spådningarna C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Grupp 3 erhöll sammansättningen innefattande både aktiverad, potentierad form av antikroppar mot ett den kombinerade farmaceutiska C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn (blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200) och den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas (blandning av de homeopatiska spådningarna C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Grupp 4 erhöll placebo (3 tabletter/dag, n=20). Grupperna var jämförbara vad gäller ålder, kön och allvarlighetsgrad (klass av CHF och LVEF) samt sjukdomens varaktighet.

Före och efter behandlingen utvärderades patienterna avseende effekten av de initiala undersökningsparametrar: tillförda läkemedlen på vaskulär förändring och endotelieförsämring, vilket är viktigt för CHF-processen och sjukdomens fortskridande. Läkemedlens effekt på processen med vaskulär förändring utvärderades med pulsvågshastigheten (PWV) (”Colson”-systemet) i karotid-femorala (CF) (elastisk typ) och karotid-radiella (CR) (muskeltyp) segment av artärer.

Tabell 20 visar dynamiken i pulsvågshastighet i karotid-femorala (CF) (elastisk typ) och karotid-radiella (CR) (muskeltyp) segment av artärer.

Tabell 20.

Grupper/ ULD1 av antikr¿ ULD av antikr mot Kombination av ULD Placebo Parametrar mot C-terminalt endoteliskt NO- av antikr mot C- fragment av syntas terminalt fragment av angiotensin ll AT1- angiotensin ll AT1- receptorn receptorn och ULD 79 10 15 20 (^) står för initialt värde (&) står för 6 månader efter början av tillförseln (*) står för att differensen mot initialt värde kan verifieras med ett p-värde < 0,05. (#) står för att differensen mot gruppen som fick ULD av antikr mot C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn kan veriferas med ett p-värde < 0,05. ($) står för att differensen mot gruppen som fick ULD av antikr mot endoteliskt NO-syntas kan verifieras med ett p-värde < 0,05. (1) ULD står för uitralåga doser. (2) Antikr står för antikroppar Efter 6 månaders behandling visade endast grupp 3 en påvisbar effekt för den patentsökta farmaceutiska sammansättningen, vad gäller stelheten hos artärer av muskulär typ. Grupp 1 som erhöll ULD av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn och grupp 3 som fick den kombinerade farmaceutiska sammansättningen enligt uppfinningen uppvisade en påvisad ökning av styvheten i artärer av elastisk typ.

Exempel 13.

Dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie av effekten av en kombination av aktiverade, potentierade former av antikroppar mot det C-terminala fragmentet av angiotensin ll AT1-receptorn, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200, och aktiverade potentierade former av antikroppar mot endoteliskt NO- syntas, i en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200 på mänskliga patienter med kronisk hjärtsvikt, för att utvärdera nyckelparametrar för livskvalitet. 80 avantikr mot endoteliskt NO- syntas ^ & A% ^ & A% ^ & A% ^ A% CF,m/c 9,7: 8: - 10,1 9,8: -2,9710,8 8,6: - 8,2: 8,2:0,5 0,1 0,5 0,6 14,8* :0,5 0,4 : 0,6 20,3* 0,4 0,3 CR,m/c 8,6 8,9 2,9 8,8: 8,3: -5,7 8,9 7,6: - 9,1: 9,7:0,3 6,4* : : 0,1 0,3 : 0,7 15,6* 0,3 0,2 0,3 0,5 #$ 10 15 20 25 30 80 patienter (CHF av funktionslass (FC) ll-IV, vänstra ventrikelns utstötningsfraktion (LVEF) mindre än 40 %) delades in 4 lika stora behandlings- och kontrollgrupper för en studie på 6 månader. Bakgrundsbehandlingen avbröts inte (bisoprolol ß-blockerare, ACE-hämmare enalapril, aspirin (om ej kontraindikerat), tillförsel av diuretika, nitrater, digoxin tilläts också). Grupp 1 erhöll den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1- receptorn (blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Grupp 2 erhöll den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas (blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Grupp 3 erhöll sammansättningen innefattande både aktiverad, potentierad form av antikroppar mot ett den kombinerade farmaceutiska C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn (blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200) och den aktiverade, potentierade formen av antikroppar mot endoteliskt NO-syntas (blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30, C200) (3 tabletter/dag, n=20). Grupp 4 erhöll placebo (3 tabletter/dag, n=20). Grupperna var jämförbara vad gäller initiala undersökningsparametrar: ålder, kön och allvarlighetsgrad (klass av CHF och LVEF) samt sjukdomens varaktighet. Före och efter behandlingen utvärderades patienterna gällande livskvalitet (Minnesota- och Kansasformulären), morfologiska parametrar avseende hjärtat och tolerans för fysisk aktivitet.

Tabell 3 visar resultaten av studien i form av dynamiken i basparametrarna för behandlingseffektivitet.

Efter 6 månaders behandling uppvisade patienterna i grupp 1, vilka behandlades med ULD av antikroppar mot ett C-terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn, en signifikant förbättring av livskvaliteten, förbättring av den vänstra ventrikelns systoliska funktion och en ökad tolerans för fysisk aktivitet. Grupp 2 visade en påvisad minskning av ångest- och depressionsnivåer och ökning av livskvaliteten, vilket utvärderas med Kansas-frågeformuläret. Studien bekräftade att den maximala behandlingseffekten erhölls med den kombinerade farmaceutiska sammansättningen enligt uppfinningen i kombination med CHF-behandling av standardtyp, vilken gavs till 81 10 patienter i grupp 3 som visade en påvisad positiv dynamik i alla parametrar som undersöktes.

Kombinationen av aktiverade (potentierade) former av antikroppar mot ett C- terminalt fragment av angiotensin ll AT1-receptorn och mot endoteliskt kväveoxid-syntas (NO-syntas) i den farmaceutiska sammansättningen enligt uppfinningen (kombinationsläkemedel) ger en oväntad synergistisk behandlingseffekt, vilket indikerar en förstärkt påverkan pä vaskulär förändring och endotelierubbningar, vilket är kritiskt för CHF-processen och sjukdomens fortskridande, liksom också på förbättringen av patienternas livskvalitet, pä morfologiska parametrar hos hjärtat och tolerans för fysisk aktivitet, vilket bekräftas av kliniska försök.

Resultaten presenteras i Tabell 21.

Tabell 21 Grupper/ ULDl av antikr¿ mot C- ULDS av antikr mot Kombination av ULD Placebo Parametr terminalt fragment endoteliskt av antikr mot C- ar angiotensin ll AT1- NO-syntas terminalt fragment receptorn angiotensin ll AT1- receptorn och av antikr mot endoteliskt NO- syntas ^ & A% ^ & A% ^ & A% ^ & A% Minnesota 40,81 32,01 47,51 39,113,8 48,1 43,9 48 3+ Ézgfi -17,6 3,8 -15,2 4,9 '271 37' _ ' 122 2,8 ** 1 3,7 1 2,8 ' ' M ' wx9<$ Kansas4 81 5 65 7 ' 72 01 ' 82,11 70,115,5 ' 83,8 -14,s 1 82 - 11,7 Éï* 17,3 '251 :få - 7,2 2,3 ,, ' ' 1 3,5 ' 25 M>~$ 82 HAosä 11,34 + 15 31 _ 8 410 9 ' 1621 1621 ' ' - 1731 1591 125109" - 18,5 1 -30,3 1 1 1 - 8,1 110 1,7 2,1 1,3 N11 $$ 48,1 1,1 1,1 Fc cHFb 27* 2 zio 1,” _ 17 3 2,910 2,710, _ 7 3 3,01 mio” - 2,71 2,510 _ 6 2 0,1 1 2 0,2 #$ 36,6 0,1 1 FF Lv? 2711* 33,611,5* 28,21 25,31 25,31 3416:19 26,41 28,01 , 24,0 15 17 10,3 11 36,7 1 1 14 6,3 0,9 1 1 1 *M # $ 1 1 6 minuters gångtest 378,7 419,6 416,8 378,7 450,1 409,1 383,1 390,5 1 1 10,8 1 8,8 1 1 18,9 1 4,8 1 15,3 1 11,9 12,4 13,7*** 17,2 12,4 17,7" # $ 11,5 *k 9:* *** angiotensin ll AT1-receptorn kan verifieras med ett p-värde < 0,05. - p-värden < 0,05, 0,01 respektive 0,001 #- differensen mot gruppen som fick ULD av antikr mot C-terminalt fragment av $, $$ - differensen mot gruppen som fick ULD av antikr mot endoteliskt NO-syntas kan verifieras med p-värden på 0,05 respektive 0,01. (1 )-ULD står för ultralåga doser (2) Antikr står för antikroppar (3) ”Minnesota” betyder Minnesota-frågeformuläret 83 10 15 20 25 30 (4) “Kansas” betyder Kansas-frågeformuläret (5) HADS avser totalpoäng HADS (6) FC CHF står för patienter med kronisk hjärtsvikt, funktionsklass (7) FF LV avser den fraktion av vänster ventrikel som fungerar.

Exempel 14.

För att studera egenskaper hos den föreslagna farmaceutiska sammansättningen vid behandling av patienter med godartad prostatahyperplasi användes tabletter pä 300 mg, mättade med den farmaceutiska sammansättningen innehållande vatten-alkohol- lösningar (6 mg/tablett) av aktiverade, potentierade polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot prostataspecifikt antigen (anti-PSA) och mot endoteliskt NO-syntas (anti-eNOS) i ultralåga doser (ULD), framställda genom ultraspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10000, 100200 gånger, vilket motsvarar blandningen av de homeopatiska hundradelsspädningarna C12, C30, C200 (ULD anti-PSA +anti-eNOS), och tabletter på 300 mg, mättade med den farmaceutiska sammansättningen (3 mg/tablett) polyklonala, affinitetsrenade kaninantikroppar mot prostataspecifikt antigen i ultralåga innehållande vatten-alkohol-lösningar av aktiverade, potentierade doser (ULD), framställda genom ultraspädning av den initiala stamberedningen 10012, 10000, 100200 gånger, vilket blandningen av de hundradelsspädningarna C12, C30, C200 (ULD anti-PSA). motsvarar homeopatiska Godartad prostatahyperplasi (Benign prostatic hyperplasia, BPH) är en av de vanligaste rubbningarna hos män (Bruskewitz R.C., 2003; Rosen R., 2003): å ena sidan visar epidemiologiska studier som utförts i Ryssland att det sker en gradvis ökning av förekomst av BPH från 11,3 % hos 40-49 år gamla män till 81,4% hos 80-åringar (Gorilovskiy, L.l\/l., 1999), å andra sidan bekräftar demografiska studier som utförts av WHO en signifikant ökning av befolkningen över 60 år, som är större än varje annan befolkningsgrupp.

Huvudsymptomen vid godartad prostatahyperplasi är symptom i de nedre urinvägarna, vilka kan orsaka betydande obehag och minska livskvaliteten (Bruskewitz R.C., 2003; Lepor H., 2004; O'Leary l\/l.P., 2005). I allvarliga fall kan sjukdomen åtföljas 84 10 15 20 25 av komplikationer, (Stepanov, V.N., 1999; Jacobsen S.J., 1997; Lepor H., 2004). BPH associeras också med utveckling av erektil dysfunktion hos patienter (Bruskewitz R.C., 2003; Daly l\/IP, 2005). som akut urinretention, urinvägsinfektion, erythruri, njursvikt En oblindad, komparativ studie av parallella grupper, vad gäller effektivitet och säkerhet hos de farmaceutiska sammansättningarna innehållande ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS och hos ULD anti-PSA för att förbättra urinvägsrubbningar som orsakats av godartad prostatahyperplasi (BPH), omfattade 40 patienter, valda i enlighet med inkluderings-/exkluderingskriterier. Patienterna indelades slumpvis i 2 grupper - en grupp erhöll 1 tablett 3 gånger dagligen under 12 veckor (n=21) av ULD anti-PSA+anti- eNOS, och en annan erhöll 1 tablett 3 gånger dagligen under 12 veckor (n=19) en ULD anti-PSA. Grupperna var jämförbara i ålder, allvarlighetsgrad hos BPH-symptomen, urineringsparametrar och prostatavolym.

Studien inkluderade patienter över 45 års ålder, med en historik av BPH och med motsvarande symptom från de nedre urinvägarna under inte kortare tid än 6 månader, lPSS213, prostatavolym enligt transrektal ultraljudsundersökning 230 cm3, med maximal urinflödeshastighet mellan 24 ml/s och S15 ml/s och minimivolym resturin lika med 125 ml, med PSA-nivå S4 ng/ml. Ett nödvändigt inkluderingskriterium var att inget intag av följande läkemedel fanns i de medicinska journalerna under 6 månader före deltagande i studien: finasterid, dutasterid eller annat experimentellt läkemedel, och under 4 veckor före deltagande i studien inget intag av 0:1-adrenoreceptor-blockerare och örtmediciner, och inga hämmare av fosfordiesteras typ 5 eller andra behandlingar mot erektil dysfunktion under 4 veckor före deltagande i studien.

Studien hade behandlingsmetoder mot BPH, inklusive transuretral prostataresektion, termoterapi, inkluderade inte patienter som undergått invasiva transuretral nålablation, stentangioplastik eller annat, eller patienter med malign onkologisk sjukdom, akut urinretention, stenar i urinblåsan, urinledarstriktur, l\/larions sjudom, infektioner i genitalier/urinvägar i en fas av aktiv inflammation med flera. 85 10 Klinisk effektivitet hos de farmaceutiska sammansättningarna bedömdes genom förbättring av de kliniska symptomen i de nedre urinvägarna, vilket utvärderades med IPSS-frågeformuläret (International Prostate Symptom Score, internationellt poängsystem för prostatasymptom), urineringsparametrar (maximal och genomsnittlig urinflödeshastighet, urineringsvolym, volym av resturin) och prostatavolym på bas av data från transuretralt ultraljud (TU); dessutom utvärderades erektil dysfunktion på bas av data som erhölls med llEF-frågeformuläret (International Index of Erectile Function, internationellt index för erektil dysfunktion). Resultaten av studien visas i Tabell 22 och 23. 86 Tabell 22.

ULD anti-PSA ULD anti-PSA + ULD anti-eNos n/N(%) in., 12 A, n/N in., 12 A,cp 1 960001 veckor, cp (%)1 9600/11 veckor, Sn- genom SH- genom Sn. Sn.

'F53 19/19 17,3 11,9 -5,9 20121 13,0 10,5 -5,3 pQang Q°'-,P°ä"9 19/19 20/21 1000 3,4 2,4 -1,0 952 3,4 2,3 -1,1 (iivskvaiitet) ( i) i ») IIEF, poäng 2/19 4/21 (4055) 17,3 13,3 0,3 (4940) 17,5 13,9 1,4 Qmax,m|/s (maximal 16/19 10,3 13,1 2,2 15121 11,7 13,7 2,0 urinflödes- (842) (7114) hastighet) Qave,m|/s (9en0m- 15/19 13/21 3444449 478,9) 5,3 7,1 1,3 (8547) 5,3 7,1 1,3 unnflodes- hastighet) V, ml 10/19 - 15/21 (u4inegings_ (5246) 213,3 203,3 44,8 (7444) 203,7 252,0 43,3 voym Rv, mi 15-19 14/21 (restvcflym 478,9) 23,3 19,4 -4,3 466,6) 19,1 14,1 -5,0 unn) Pv,cm~* 13/19 15/21 (prostatam (9447) 55,9 43,9 -7,0 (7144) 57,0 52,4 -4,3 ym) 1 - täljaren är ett antal patienter (n) som uppvisar förbättring, nämnaren är det totala antalet patienteri studien (N). 87 10 15 Tabell 23 Dynamiken i underordnade skalor för symptom med blockering och irritation, samt fråga 7 i IPSS-frågeformuläret ULD anti-PSA ULD anti-PSA +anti-eNOS ivisso Besök ivisso Besök Mist) ivisso Besök 1 2 Besök 1 2 Biöekering 1o,os3,o2# ö,5»_f2,s1*** s,2»_f2,9ö ö,oss,s9** irrir. 7,5»_«2,21 s. 5,311 ,9o*** 7,812, 1 6& 4,5J_«2,34*** 718 frågan 2,1 10,78 1 910,75 2,3»_fo,9o 1,4J_«o,9s*** Biöek., %¿ -33,4s26,s5 -25,2s34,5o irrit., %2 28,211 730 -4o,3»_f3o,35 -2,os 7:e frågan, %2 49,ö1## -37,7»_«s9,23 * - p<0,05 jfr. m. baslinje; ** - p<0,01 jfr. m. baslinje; *** - p<0,001 jfr. m. baslinje ## - p<0,01 jfr. m. ULD anti-PSA 2 - visar minskning jämfört med baslinjen i %, genomsnittligt gruppvärde Erhållna data bekräftar att både ULD anti-PSA och ULD anti-PSA + ULD anti- eNOS användes för effektiv behandling av symptom från de nedre urinvägarna, för ökning av den genomsnittliga och maximala urinflödeshastigheten, för förbättring av patienternas livskvalitet (Tabell 22). Behandlingen var inte långvarig (12 veckor) och därför undersökningsgrupp. ULD anti-PSA påverkade inte urineringsvolymen, vilken ökade hos kunde ingen minskning av prostatavolym observeras i någon enbart 52,6 % av patienterna, och i genomsnitt visade gruppen en viss statistiskt insignifikant minskning av urineringsvolymen med 11,8 ml (5,4 %) jämfört med baslinjevärdena. Samtidigt visade patienter som behandlats med ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS en ökning av urineringsvolymen hos 71,4 % och en volymökning med i genomsnitt 48,3 ml (23,7 %) jämfört med baslinjen. 88 10 15 20 25 En analys av dynamiken hos symptom med blockering och irritation enligt underordnade skalor i IPSS, liksom evidens gällande nykturi (fråga 7 i IPSS) visade att båda de farmaceutiska sammansättningarna bidrog till en minskning av symptom med blockering och irritation, liksom en minskning av nykturisymptom. Samtidigt var ULD anti-PSA +anti-eNOS mer effektivt, jämfört med ULD anti-PSA, vad gällde att minska symptom på irritation i de nedre urinvägarna (28,2 % jämfört med 40,3 %, p<0.05) och nattligt urineringsbehov (2,0 % jämfört med 37,7 %,).

Det bör noteras att ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS också är mer effektivt jämfört med ULD anti-PSA vad gäller att förbättra patienternas erektila funktion. I gruppen med ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS ökade den totala IIEF-poängen (International Index of Erectile Dysfunction, internationellt index för erektil dysfunktion) med 19 % hos patienterna (i gruppen med ULD anti-PSA med 10,5%) - den genomsnittliga ökningen av IIEF-poäng i ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS-gruppen var 8 % jämfört med 4,5 % i ULD anti-PSA-gruppen.

De farmaceutiska sammansättningarna visade en utomordentlig säkerhetsprofil, inga negativa effekter relaterade till tillförseln av läkemedlen observerades under studien.

ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS visade följaktligen bättre effektivitet jämfört med ULD anti-PSA vid behandling av urineringsproblem orsakade av godartad prostatahyperplasi. Dessutom framkom en större positiv effekt på erektil dysfunktion hos patienter, vad gäller ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS jämfört med ULD anti-PSA. 89

Claims (15)

10 15 20 25 30 PATENTKRAV

1. Farmaceutisk sammansättning innefattande a) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot en endogen biologisk molekyl och b) en aktiverad, potentierad form av en antikropp mot endoteliskt NO-syntas.

2. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vidare innefattande en farmaceutiskt godtagbar fast bärarsubstans.

3. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 2, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp mot endoteliskt NO-syntas föreligger i form av en blandning av de homeopatiska spädningarna C12, C30 och C200, impregnerade på nämnda fasta bärarsubstans.

4. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp mot en endogen biologisk molekyl är en monoklonal, polyklonal eller naturlig antikropp.

5. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 4, vari nämnda antikropp mot en endogen, biologisk molekyl är en polyklonal antikropp.

6. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vari nämnda aktiverade, potentierade form av en antikropp mot en endogen biologisk molekyl bereds genom successiva hundradelsspädningar och tillhörande skakning av varje spädning.

7. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 1, vari nämnda antikropp mot endoteliskt NO-syntas är en monoklonal, polyklonal eller naturlig antikropp.

8. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 2, vari nämnda antikropp mot endoteliskt NO-syntas är en polyklonal antikropp.

9. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 3, vari den aktiverade, potentierade formen av en antikropp mot endoteliskt NO-syntas bereds genom successiva hundradelsspädningar och tillhörande skakning av varje spädning.

10. Farmaceutisk sammansättning enligt nägot av patentkraven 1 till 9, för användning för att öka effekten av den aktiverade, potentierade formen av antikroppen mot den endogena biologiska molekylen. 90 10 15

11. Farmaceutisk sammansättning för användning enligt patentkrav 10, avseende en patient i behov av behandling med nämnda aktiverade, potentierade form av antikroppen.

12. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 10 eller 11, vari nämnda aktiverade, potentierade form av antikroppen mot den endogena, biologiska molekylen är antikroppen mot protein S-100.

13. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 10 eller 11, vari nämnda aktiverade, potentierade form av antikroppen mot den endogena, biologiska molekylen är antikroppen mot prostataspecifikt antigen.

14. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 10 eller 11, vari nämnda aktiverade, potentierade form av antikroppen mot den endogena, biologiska molekylen är antikroppen mot insulinreceptorn.

15. Farmaceutisk sammansättning enligt patentkrav 10 eller 11, vari nämnda aktiverade, potentierade form av antikroppen mot den endogena, biologiska molekylen är antikroppen mot angiotensin-receptor ll. 91