SE127901C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: F. J. Kirehmeyer och E. E. Moore.

Prioritet begiird frdn den 26 augusti 1944 (Amerileas fOrenta stater).

Foreliggande uppfinning avser ett satt att framstalla vattenlosliga substanser med bade bakteriostatiska och vasokonstriktiva egenskaper.

Den bakteriostatiska verkan av para-aminobensolsulfonamid (aven kallad sulfanilamid) och 'Agra av dess derivat, sfisom sulfatiazol, sulfadiazin och sulfacetimid, ar valkand. Dessa lakemedel tillhora samtliga den grupp, som vanligen kallas sulfapreparat. De ha funnit en vidstraekt anvandning vid behandlingen och forebyggandet av infektioner fororsakade av sjukdomsalstrande kokker.

Pa grund av sulfapreparatens begransade lOslighet i sa.dana vatskor, som kunna anvandas vid behandling av levande, animaliska vavnader, ha de funnit anvandning huvudsakligen i fast form. Preparaten ha salunda anvants som torrt pulver, tabletter, salvor och pastor (vilka aro blandningar av den fasta kemikalien med uppmjukande rare) och suspensioner av det fasta amnet i vat-ten eller andra vatskor.

Vattensuspensionen är otillfredsstallande av — mango. orsaker. Kemikalien maste namligen, fOr att kunna verka, forst lbsas. Om suspensionen anbringas pa en yta, torkar vatskan och lamnar kvar det fasta sulfapreparatet, vilket liksom varje fast, frammande kropp har icke onskvarda, irriterande egenskaper. Man liar framstallt losningar av 'Agra av sulfapreparaten genom att losa natriumsalterna i vatten. Emedan sulfapreparaten aro svaga syror, aro deras losningar alltid alkaliska med ett pH av 8,4-11,0. Derma alkalitet ar irriterande pa kansliga hinnor sasom slemhinnorna i nasa och ogon.

A.ndamalet med foreliggande uppfinning ãr att astadkomma en terapeutiskt verksam substans med bade bakteriostatiska och vasokonstriktiva egenskaper, vilken sub stans ãr mera lattloslig i vatten an de hittills kanda produkterna med sficlana terapeutiska egenskaper. Uppfinningen bygger pa valet av Nracyl-paraminobensolsulfonamid for framstallning av salter med en vasokonstriktiv amin. De bildade salterna aro vattenlosliga aven vid surt pH. Det ar med hjalp av dem mbjligt att framstalla terapeutiskt verksamma losningar, som icke irritera nasans och ogats slemhinnor.

Foreliggande uppfinning avser ett satt aft framstalla vattenlosliga substanser, som ha bade bakteriostatiska och vasokonstriktiva egenskaper, vilket fOrfarande huvudsakligen kannetecknas darav, aft man later Nracyl-para-aminobensolsulfonamider reagera med vasokonstriktiva aminer i narvaro av ett losningsmedel, for att bilda ett salt som den onskade substansen.

Aminens vasokonstriktiva egenskaper bibeha.1- las 1 saltet och aro Onskvarda i lOsningar av sulf apreparat fOr behandling av nasans slemhinnor. N1acyl-para-aminobensolsulfonamider aro foreningar med den allmanna konstitutionsformeln 0 SO,NH — C — R /\ / \ 2 dar R ar en icke toxisk kolvateradikal Kolatomerna i bensolkarnan kunna numreras sfisom visas i konstitutionsformeln och foreningen kan ants& aven benamnas Nracyl-p-aminobensolsulfonamid. N1acetyl-foreningen ar kand som sulfacetimid och saljes under olika handelsbeteckningar sfisom »albucich och )>sulamyd».

Bland de vasokonstriktiva aminer, som aro anvandbara vid sattet enligt uppfinningen kunna namnas efedrin, desoxiefedrin, 3,4-dihydroxifenylpropanolamin, a -hydroxi-P-metyl-aminoetyl- 3 - hydroxibensol och adrenalin (epinefrin). Nracylpara-aminobensolsulfonimiderna reagera med vasokonstriktiva aminer i molekylara forhallanden under bildning av kemiska foreningar, vilkas lOs- 2— — ningar aro i det narmaste neutrala och aven kunna goras svagt sura utan att sulfapreparatet ut- falles. Vid anvandning av efedrin-sulfacetimid ar det exempelvis mi5jligt att framstalla en vattenlosning, som har bade bakteriostatisk och vaso- konstriktiv verkan samt dessutom har ett pH av 6,5. Sulfacetimid ar vid rumstemperatur loslig i vatten till en koncentration av endast ungefar 1 procent. Efedrinsaltet har en lbslighet, som mojliggor framstallning av en losning innehallande Over 10 procent sulfacetimid.

Flera av fOreningarna ha isolerats i fast form. I praktiken, dar losningen ar den onskade produkten, ãr det icke nodvandigt att forst framstalla den torra, fasta foreningen, emedan losningen kan erhallas genom att blanda aminen, N1acyl-sulfapreparatet och vatten, eller genom att blanda saItet av aminen och en syra med sal-Let av Nracyf-sulfapreparatet och en has i den onskade mangden vatten. En losning kan exempelvis framstallas genom att i molekylart forhallande blanda efedrin och Nracyl-p-aminobensolsulfonamid (aven kallad sulfacetimid) med vat-ten eller genom att blanda efedrinhydroklorid och natriumsulfacetimid med vatten.

I foreningen efedrin-sulfacetimid forefinnas alkaloiden och sulfapreparatet i forhallandet 1 del efedrin pa 1,29 delar sulfacetimid. I praktiken har det befunnits onskvart att astadkomma ett terapeutikum, i vilket sulfapreparatets terapeutiska verkan Sr mera framhavd jamfort med den vasokonstriktiva verkan, an vad som erhalles med ovan angivna forhallande i efedrin-sulfacetimidforeningen. Omradet fOr onskvard vas(); konstriktiv verkan ligger speciellt mellan en halv till omkring en procent efedrin och omradet fOr NH2— (.\\"'/\\ — SO2NH(COCH2) — < den onskade verkan av sulfapreparatet ligger mellan cirka 21/2-5 procent, med ett forhallande av cirka 5 till 1 mellan sulfapreparatet och vasokonstriktorn. Det her visat sig, att i narvaro av en given koncentration vasokonstriktor i forening med ett sulfapreparat i kemiskt ekvivalenta koncentrationer, den onskade ytterligare mangden av sulfapreparatet kan tillsattas i form av natriumsaltet och samtidigt pH-vardet, som ar nara eller nagot under 7, kan bibehallas utan att det bildas flagon fanning. Detta har icke varit miijligt vid de tidigare kanda, terapeutiska produkterna. Om man vid dessa efterstravade en lOsning innehallande ett sulfapreparat i effektiv koncentration, var det nadvandigt att gore losningen alkalisk till ett pH av minst 8,4. En sa starkt alkalisk lbsning verkar irriterande pa slemhinnorna.

De fasta foreningar, som bildas vid reaktion mellan sulfapreparat och en vasokonstriktiv amin, kunna isoleras i ren form sasom visas i exempel I.

Exempel I.

En losning av 1,07 g (0,005 mol) sulfacetimid i 10 ml metylalkohol forenades med en lOsning ay 0,8g efedrinalkaloid i 10 ml metylalkohol. Alkoholen avlagsnades genom destination pa vattenbad. Aterstoden kristalliserade lake spontant eller after att ha fatt sta flagon lid. Det erhallna gummiartade materialet togs upp i cirka 15 ml etylacetat under uppvarmning. Vid avkylning kristalliserade efedrinsulfacetamidforeningen ut och tog i kristallerna upp etylacetat. De bildade kristallerna hade fUljande kemiska sammansattning: CHOHCH(CH3)NH(CH3) •112 CH3CO2C211 Det i kristallerna inghende etylacetatet kan avlagsnas genom upphettning till cirka 78° C vid ett tryck av 40 mm. Den erhallna efedrinsulfacetimiden smalte yid 78° C och dess sammansattfling kontrollerades genom analys.

Pa samma salt kunna framstallas pseudoefedrinsulfacetimid med en smaltpankt av 72-74° C och desoxiefedrinsulfacetimid med en smaltpunkt av 65-67° C.

I stallet for sulfacetimid kan man anvanda andra sulfapreparat, i vilka sulfacetimidens acetylgrupp Sr ersatt med flagon annan acylgrupp sasom propionyl, akryloyI, krotonoyl, bensoyl och. 3,4-dimetyl-bensoyl.

I stallet for efedrin kan man anvanda andra vasokonstriktiva aminer sasom desoxiefedrin, a-hydrox4-metylaminoety1-3-hydroxibensol, 3, 4-dihydroxifenyl-propanolamin och adrenalin (aven kallat epinefrin).

Exempel Efedrinsalt av sulfacetimid 2,29 g aq. dest. q. S. 100ml Blanda det fasta, forut framstallda saltet med 95 ml vatten och los under paskyndande av losningen genom omroring eller fOrsiktig uppvarmning cm sá onskas. Spad at losningen till 100 ml med destillerat vatten. Till denna losning kan sattas tillracklig mangd koksalt for att gra den isoton, varigenom man kan forebygga uppkomsten av sadana smartkanslor, som ibland atfolja anbringandet av icke isotona losningar pa slemhinnor. Pa grund av att denna -losning icke innehaller nagot antioxidationsmedel, maste den anvandas Mom nagra f dagar efter framstallningen.

Exempel III.

Sulfacetimid 1,29 g efedrinalkaloid 1,00 g aq. dest. q.s. 100ml Tag upp ingredienserna i stone delen av vattnet och tillsatt ytterligare av detsamma till fulla volymen. Det är mojligt att framstalla en limning av femton ganger sa stark koncentration, churn — — en koncentration av en halv till en procent efedrin och tva till fern procent sulfacetimid har befunnits vara mest andamalsenlig.

Om man onskar en storre halt Nracyl-sulfapreparat, kan detsamma tillsattas sasom natriumsaltet tillsammans med efedrinsaltet av sulfapreparatet sasom visas i fOljande exempel.

Exempel IV.

Sulfacetimid 4,514 g efedrinsulfat 2,0g natriumhydroxid U. S. P. 0,84 g natriumtiosulfat 0,20 g aq. dest. q.s. 200,00 ml Los natriumhydroxiden i 185 ml destillerat vatten, tillsatt sulfacetimiden och, nar denna har lost sig, efedrinsulfatet. I denna losning loses natriumtiosulfatet och tillsattes ytterligare destillerat vatten, sá att losningen far en volym av 200 ml. Losningen Or isoton och har ett pH av 6,4.

Exempel V.

Sulfacetimid 4,514 g natriumbydroxid 0,81g efedrinsulfat 1,0g metyl-para-hydroxibenso a I; 0,g natriumklorid 0,336 g natriumtiosulfat 0,g aq.dest.q.s. 200,0ml Los forst metyl-para-hydroxibensoatet i 185 ml vatten under uppvarmning. Tillsatt sedan de andra ingredienserna i ovan angivna ordningsfOljd, varvid iakttages att den foregaende ingrediensen lost sig innan nasta tillsattes. Tillsatt slutligen sa mycket vatten att losningen far en volym av 200 ml. Denna losning är isoton och liar ett pH av 6,4.

Exempel VI.

Sulfacetimid 4,514 g natriumhydroxid 0,84g desoxiefedrin-hydroklorid 1,0g metyl-para-hydroxibensoat 0,g natriumklorid 0,836 g natriurntiosulfat 0,g aq. dest. q.s. 200,0ml Losningen framstalles pa samma satt som i exempel IV. Den erhallna produkten or isoton och har ett pH av 6,39.

Exempel VII.

Sulfacetimid 9,028 g natriumhydroxid 1,68g efedrinsulfat 2,0g metyl-para-hydroxibensoat 0,1g natrium-metabisulfit 0,g aq. dest. q.s. 200,0ml Framstall losningen enligt exempel V. Denna losning ar nagot hyperton och har ett pH av 6,5. Den innehaller bade efedrinsaltet och natriumsaltet av sulfacetimiden.

Reduktionsmedlen, sasom natriumtiosulfatet och natrium-metabisulfiten, ha till uppgift att forhindra oxidationen av sulfacetimiden till shadliga produkter. Denna oxidation visar sig som en missfargning. Metyl-para-hydroxibensoatet motverkar mOgelbildning. Natriurakloriden anvandes for att Ora losningen isoton. Om sa onskas kunna tillsattas farg- och luktmedel.

I ovansthende exempel har losligheten for bade efedrinet och sulfapreparatet bkats. For speciella andamal skulle det salunda vara mojligt att framstalla efedrinlosningar med hOgre efedrinkoncentration an som kan uppnas i vatten, ehuru den pa levande manniskor vanligen anvanda koncentrationen icke Or sa hog, att man kan utnyttja denna egenskap.

Claims (4)

Patentansprak:

1. San att framstalla vattenhisliga substanser med bade bakteriostatiska och vasokonstriktiva egenskaper, kannetecknat darav, att Nracylpara-aminobensol-sulfonamider fa reagera med vasokonstriktiva aminer i narvaro av ett 10sningsmedel for att bilda ett salt sasom den onskade substansen.

2. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att Nracetyl-para-aminobensolsulfonamid bringas att reagera med efedrin.

3. Satt enligt patentanspraket 1, kdnneteeknat darav, att N1acetyl-para-aminobensolsulfonamid bringas att reagera med desoxeifedrin.

4. Salt enligt nagot av patentsnpraken 1-3, kannetecknat darav, att losningsmedlet, sedan reaktionen natt silt slut, ayldgsnas for erhallande av reaktionsprodukten i fast form. Stockholm 1950. Kungl. Boktr. P. A. Norstedt & S5ner 500089