SE125128C1 - - Google Patents

Description

KLASS 30 h:2/ BESKRIVNING OFFENTLIGG3ORD AV KUNGL.

PATENT- OCH REGISTRERINGSVERKET BEVIL1AT DEN 7 APRIL 1949 PATENTTID FRAN DEN 1 JUNI 1944 PUBLICERAT DEN 7 JUNI 1949 Ans. den x/c 1944, nr 454111944.

THE JACQUES L()EWE RESEARCH FOUNDATION, INC., NEW YORK, N. Y., ANIERIKAS FORENTA STATER.

Satt att framstalla ett terapeutiskt preparat innehallande i vatten 15sliga terapeutiska model for intramuskular eller subkutan injektion samt ett menstruum avsett att anvandas vid framstallningen.

Uppfinaare: G. P. Pitkin.

Foreliggande uppfinning hanfor sig till ett fOrfaringssatt fir framstallning av terapeutiska preparat for intramuskular eller subkutan injektion. Speciellt avser uppfinningen framstallning av preparat, som innehalla olika vattenliisliga terapeutiska medel (ensamma eller kombinerade), sasom stimulantia, narkotika, lugnande medel och antikoagulerande medel, yid vilka det terapeutiska medlet befinner sig ett menstruum (extraheringseller losningsmedel eller barare) av sadan beskaffenhet, att den dosis av det terapeutiska medlet, som kan inforas I kroppen och tidryinden for dess effektiva verkan kan hogeligen alias, jamfort med de hittills ernadda basta resultaten.

Uppfinningen innefattar Oxen ett nytt menstruum, avsett att anvandas vid framstallningen av namnda terapeutiska preparat, av sadan beskaffenhet att en ornsesidig paverkan slier mellan menstruet och vissa bestandsdelar i kroppen, speciellt blodet, och varigenom det terapeutiska medlet avskiljes sasom genom en semipermeabel membran, som tillater drogen att verka pa dess normala salt men med en kontrollerad, frail giftverkningar fri hastighet.

Sattet att enligt foreliggande uppfinning framstalla ett terapeutiskt preparat, innehallande ett i vatten losligt terapeutiskt medel for intramuskular eller subkut ant injektion, kannetecknas i huvudsak darav, att man framstaller ett menstruum, innehallande 12 --30 % gelatin, 5-12 % dextros och 0,31,5 % attiksyra, genom gelatinets losning i sterilt, destillerat vatten samt tillsattning av dextrosen och attiksyran till gelatinlosningen, varpa det terapeutiska medlet loses i det framstallda menstruet, lampligen vid en ternperatur av cirka 38° C. Bland de omnamnda terapeutiska medlen ma namnas stimulantia, sasom suprarenin, digitalis, efedrin och adrenalin samt narkotika, sasom morfin, pan topon, dilaudid, kodein, den minnesforlust (amnesia) astadkommande drogen hyoscinhydrobromid, Oven benamnd skopolamin, det lugnande medlet natriumfenobarbital, antikoaguleringsmedlet heparin; de har namnda terapeutiska medlen Oro sadana, att de astadkomma en giftverkan, sa att endast relativt sma doser av dessa droger fO anvandas.

Vid anvandning av narkotika ha goda resultat ernfitts med pfi foljande sat framstallda losningar: 1) gelatin 15 g, dextrospulver 7,g, attiksyra 0,35 g, suprarenin 200 mg, morfinsulfat 5 g, hyoscin-hydrobromid 90 mg saint destillerat vatten i sO stor mangd, aft blandningen blir 100 cm'; i genomsnitt 1 cm' ax denna losning Or lamplig dosis for att anvandas fore operation i kirurgiska fall. 2) Suprarenin 2 mg, hyoscin-hydrobromid 0,9 mg, morfinsulfat 50 mg, gelatin 150 mg, dextros 75 mg, attiksyra 3,5 mg, destillerat vatten 1 cm'. Denna sammansattning Or sfirskilt lamp-hg for kirurgiska fall, da man an-vander rygginargsbedovning, for att minska radslan, fall i blodtrycket, chock och smarta efter operationen. Vid inhalationsbeayningsmedel kan mangden suprarenin per cm' minskas till 0,3 mg utan att paverka verkningstiden for morfinen eller skopolaminen. Om hjartverksamheten Or lag (langsam), kan efedrin (50 mg) inforas i stallet for suprarenin. Ingredienserna i losningen kunna kombineras pa foljande sat: 15 g gelatin losas i BO cm' steriIt, destillerat vatten Over ett vattenbad, i vilket ternperaturen Mlles mellan 85 och 90° C. Ternperaturen far falla till mellan 50 och 55°, nar dextrosen, attiksyran och en procent isoamyl-hydrocuprein (eucupin)-dihydroklorid (anestetiskt konserveringsmedel) tillsattes f Or att forhindra oxidation av attiksyran, nar den upphettas, varjamte en tillracklig mangd vat-ten tillsattes for att det hela skall bliva 95 cm'. Vatskan placeras i sterila behallare och fOr- varas, underkastas prov pa bakteriefororening 2— — och provas aven for yaraktigheten av viskositeten. Sasom tidigare namnts, ãr losningen anvandbar for varje terapeutiskt medel, som vanligen anyandes f8r intramuskular eller subkutan injektion. Om losningen befinnes tillfredsstallande, uppvarmes den till c:a 40° C, :suprareninet, hyoscin-hydrobromiden och morfinen tillsattas, losas under omroring och en tillracklig mangd destillerat vatten tillsattes slutligen, sa att hela yolymen blir 100 cm'. Emellertid är det lampligare att framstalla ett menstruum med dubbel styrka och likaledes en losning av det terapeutiska medlet med dubbel styrka och att darefter sammanblanda dessa tva. Exempelvis kunna 100 cm' menstruum med 32 % gelatin, 15 % dextros och 1 % attiksyra beredas pa foljande satt: Till 320 g medicinskt rent gelatin s5.ttas 4 kallt, sterilt, destillerat vatten och omrorning sker konstant, sa att alla gelatinpartiklar fuktas. Gelatinet smaltes pa ett vattenbad och eventuella klumpar gnuggas bort. Om sh onskas, kan gelatinlosningen underkastas vakuum for borttagande av luftblasor, varefter den kyles, Mr stelna, anyo gores yalskeformig, anyo behandlas med vakuum saint sedan uppvarmes. 150 g dextros i pulveriserat skick sates till gelatinl5sningen, vilken ornrores tills dextrosen gatt i losning; eller ock kan man tillsatta 150 cm' klar glykos. Oin sa. onskas, kan lOsningen kokas i vakuum. Masson silas och 10 cm' isattiksyra tillsattas. Hartill är det lampligt att satta 2 g eucupin samt att omrora, tills den gatt I losning, varefter man for att forhindra fororening (bakteriesmitta) till-salter 10-50 cm' av 10 %-ig klorbutanol i alkohol (antiseptiskt konserveringsmedel). Lasningen utspades till 1000 cm'. Den utgor en fast kropp vid rumstemperatur. NO.r det anvanda terapeutiska medlet är stimulerande, narkotiskt eller lugnande (sasom t. ex. de ovan omnamnda medlen. eller andra av analog karaktar och med analoga. egenskaper) 18ses den onskade mangden av medlet eller medlen i 900 cm' destillerat vatten och darafter skall .dess temperatur aldrig hoj as Over 43° C, och lampligen icke Over 38° C. Gelatinblandningen uppvarmes till approximativt 38° C och den andra losningen utspades till 1000 cm'. De hada losningarna blandas omsorgsfullt, sa. ,att procenttalet f Or komponentema nedgar till half ten; blandningen far svalna, gores darefter any-o -vatskefornaig och insmaltes i ampuller. Ampullerna tillslutas under vakuum eller ock later man syret ersattas av kvave.

Om gelatinet icke utsattes f8r h5gre varme eller kokas, bevaras den ljusa barnstensfargen. Klorbutanol kan inforlivas i den andra losningen, om sA. onskas. Den alkohol, vani klorbutanolen är lost, verkar sasom ett konserveringsmedel och ett hardningsmedel for gelatinet. Den forhindrar att massan blir flytande med tiden. Det är lampligt att anvan da lika mangder av de hada lOsningarna, ehuru detta icke an nodvandigt, och procentsatserna kunna variera pa. nedan angivet satt. Vidstrackt anvandning ay heparin, som an ett viktigt medel for forebyggande och botande av blodpropp (trombosis) och tendenser hartill, har forhindrats av nodvandigheten att anvanda detta lakemedel genom kontinuerlig venos droppning eller genom upprepade intravenosa injektioner. Denna besvarliga och dyrbara teknik, som krAver konstant kontroll av utbildad personal och bast utfores p0. ett sjukhus, kan icke anvandas under de langvariga behandlingar, som 5.ro nodvandiga fOr vissa trombotiska tillstand. Dessutom skulle de enorma mangder heparin, som erfordras vid denna teknik for ernaende av erforderlig terapeutisk niva, medfora kostn.ader, som ofta forhindra anvandningen av detta vardefulla medel. Genom att heparin, inkorporerat i det nya menstruet enligt uppfinningen, infores I kroppen subkutant eller intramuskulart, ernas en langsam och jamn frigoring av heparinet, anvandningen av lakemedlet forenklas och det for ernaende av de onskade resultaten erforderliga kvantumet heparin minskas vasentligt. Pa detta satt kan heparin alltsh sakert, praktiskt och ekonomiskt aavandas under langa tidsperioder.

Framstallning av ampuller innehallande heparin kan ske p0. fOljande salt: Menstruum av dubbel styrka beredes pa ovan angivet salt. Heparinlosningen beredes genom att epinefrin loses i nagra fa droppar 19 %-ig HC1, varefter destillerat vatten tillfores i tillrãcklig mangd for att losa efedrinsulfat, eucupin-dihydroklorid, klorbutanol och heparin. Harefter tillsattes tillraeldigt mycket destillerat yatten for an giva den for dubbel styrka erforderliga volymen och slutligen tillsattes menstruet, sa att den slutliga volymen erhalles. En lamplig sammansattning Kristalliserat natriumsalt av heparin 100,o mg Epinefrin-hydroklorid 1,0 » Efedrin-sulf at 23,o » Klorbutanol 0,» Eucupin-dihydroklorid 1,o » Menstruum ay dubbel styrka q.s. ad. 2,o cm° Dubbla mangden heparin kan anvandas; de karlsammandragande amnena epinefrin-hydroklorid och efedrinsulfat kunna utelamnas, om de icke aro onskvarda, och kvantiteten menstruum kan minskas till ungefar halften, men da tenderar heparinet att forbliya i kristallform. Efter omsorgsfull blandning fylles produkten i narvaro ay kvave pa ambrafargade (barnstensfargade) ampuller och utsattes f8r angsterilisering under tre pa varandra f01- jande dagar under 15 min. varje dag. Varje sats underkastas sterilitetsproy och kontrol.. av pH-vardet. — —3 Ehuru losningar kunna beredas med en sammanhallande, seg substans, shsom gelatin, for att astadkomma i huvudsak en molekylar inkapsling av drogen vid injektion, liar det utronts att nar preparaten beredas med gelatin enbart och injicieras i kroppen, de icke bibehollo sina viskosa, sammanhallande egenskaper yid kontakt med de alkaliska kroppsvatskorna. Den. geleliknande massa, som bildades, var nagot kornig, brots ned vid latt tryck och var nastan oloslig. Den liknar kommersiellt gelatin till utseendet och har lik- nande styrka. Den forsamringgelatinet, som astadkommes i levande vavnader, kan demonstreras genom att neddoppa rent gelatin i citratblod, blodserum eller vattenlosning och hâlla det vid kroppstemperatur under 3 a 4 timmar. Genom att de sammanhallande egenskaperna ga fOrlorade, sker darf Or en fOr tidig frigoring eller utlosning av de terapeutiska medlen. Det liar utronts att cm losningen surgores pled 99 %-ig attiksyra i tillracklig mangd for att hstadkomma ett pH-varde forenligt med kroppsvavnaden, t. ex, 7 a losningens viskositet kan bibehallas under en langre tid och verkan av de terapeutiska medlen utstrackas i samma forhallande. Det har vidare utronts att omdextros till- sattes till losningen, dennas forsamring kan fOrhindras oeh dess adhesivverkan forlangas till och Over 24 timmar. Genom att Oka alla tre ingredienserna till olika styrkor kan primarabsorption fordroj as under 3 a. 4 timmar och den totals_ elimineringen forhindras vida mer an 42 timmar. Dessutom har man fun-nit, att attiksyran genom att bryta ned de rOda blodkropparna skapar en relativt neutral zon, som salunda fOrbattrar eller fOrstarker den semipermeabla viskosa skiljevaggen eller membranen och i varje fall fororsakar att drogmangden i sin helhet inkapslas; detta utgor det andra fordrojnings- och kontrollsteget for medlets absorption.

Det har utronts att stabila, palitliga, intramuskulart eller subkutant anvandbara lOsningar kunna framstallas genom att dari inkludera ett sammanhallande adhesivmedel, lampligen av gelatinkaraktar, surgjort med attiksyra och forstarkt med dextros f8r att Oka och stabilisera dess viskositet tillrackligt mycket utan att vasentligen forhindra absorption av de terapeutiska medicinska amnena, och f Or att fOrlanga och fordroja frigorandet av terapeutiska amnen eller medel, sasom heparin, suprarenin, morfin och/eller skopolamin under en avsevard tidrymd utan att fordrOja deras eliminering, sedan deras terapeutiska funktioner fullgjorts. I allmanhet kunna vasentliga avvikelser goras i de anvanda proportionerna. Dessa proportioner kunna avsevart varieras beroende ph olika faktorer, av vilka vissa omsesidigt paverka varandra. Bland dessa faktorer Oro egenskaperna hos den specielle patient, som behandlas, patien tens ,allmanna tillstand, den grad av kansloloshet eller bedovning, som skall astadkommas, det blodtryck, som skall uppratthallas, behandlingens varaktighet, beskaffenheten av de anvanda terapeutiska medlen, lakarens teknik och uppfattning, och talrika andra faktorer. De lampligaste losningarna innehalla i viktsprocent: 12-Vo gelatin, 5-12 % dextros, 0,3-1,5 % attiksyra for ernaende av ett med kroppsvavnaderna forenligt pH-varde, t. ex. 7 0 8, den vattenlosliga drogen eller drogerna samt destillerat vatten. Dylika mangder gelatin, dextros och attiksyra ha befunnits tillrackliga for att forstarka losningen och reglera elimineringen av de terapeutiska medlen fran 24 till 30 timmar.

Enar menstruet Or vattenhaltigt, bora de anvanda medlen. vara tillrackligt vattenlosliga for att bibehalla spanningslikhet eller tonicitet (osmotiskt tryck) med losningen for att f Orhindra nagon drog fran att fallas ut, nar blandningen har statt under en langre tid. Till foljd av menstruets sammansattning sker en inkapsling av drogen eller det terapeutiska medlet i tva stadier eller steg, f5rst molekylar inkapsling eller inkapsling i finfordelat tillstand med tillhj alp av en viskOs vehikel, vans viskositet icke far vara sa lag, att den tillater alltfor hastig frigoring av medlet och icke sa hog, att den retarderar frigaringen av medlet sh mycket, att dess effektivitet reduceras. Det Or att observera, att gelatin, dextros och attiksyra samverka for astadkommande air onskad viskositet. Detta forsta inkapslingssteg Or icke tillrackligt f Or ernhende av de har asyftade resultaten, enar det icke Or tillrackligt stabilt under vasentlig tidslangd och kan fkorsaka for tidig frigoring av drogen med darav foljande icke-onskvarda resultat, sasom ovan framhallits. Det andra inkapslingssteget Or inkapsling i massa, alltsa av medlet i dess helhet, ph grund av verkan av attiksyran i narbelagna delar av vavnaderna och harigenom astadkommes full kontroll under en Hug tidsperiocl utan flagon osaker och slumpvis verkan. Molekylarinkapslingen Or emellertid viktig for kontroll under den tid, under vilken attiksyran kan verka, och astadkommer frigoring av attiksyran, sedan den injicierade massan liar bildat en ficka i vavnaden, sh att de erforderliga stabila forhallandena for inkapsling av drogmassan dess helhet har astadkommits. Den hemolytiska (blodlosliga) membranen for inkapslingen forsvinner vanligen ph tva 0 fyra dagar.

Kliniska experiment ha visat, att den nya subkutant anvandbara losningen, som Or verksam tillsammans med de fiesta terapeutiska medel, som anvandas for subkutant eller intramuskulart bruk, forlanger de terapeutiska verkningarna av narkotika, sasom morfin, pantopon, kodein, dilaudid och lugnande medel frau de hittills sasom maximala — — ansedda tre a fyra timmarna till 24-36 timmar, sarntidigt som mojligheterna eller riskerna for giftverkningar undanroj as. Relativt stora doser morfin, t. ex. 005 g med 0,065 g pantopon, kan anvandas och behandlingen med heparin ken vasentligt forbattras. Nar mera an en dreg tillsattes for terapeutiska andamai, frigoras dessa droger fran losningen och absorberas i kroppsvavnaderna eller vatskorna i omsesidigt beroende av -varandra; d. v. s. en. drog kan icke frigtiras mera eller absorberas hastigare an de andra medfoljande drogerna.

De olika ingredienserna och sammansattningarna i denna beskrivning aro endast avsedda sasom exempel och andra kunna vara ekvivalenta harmed Mom ramen for uppfinningen. Det kanske bor tillaggas, att det nya preparatet liknar blodserum, speciellt manniskoblodserum, till sitt utseende och sin konsistens, men har betydligt storre viskositet, varjamte det är pa ett onskvart sat fritt fran olj or, fetter och proteinamnen med undantag av att det innehaller en kolloidal substans, namligen gelatin. Med andra ord liknar det nya preparatet koncentrerat blodserum och har fibrinogen-liknande blodkoagulerande egenskaper med retardation av oxidationen (som normalt sker Mom 20 min.) av sadana instabila terapeutiska medel som adrenalin, efedrin, pituitrin, antuitrin, pitressin, pitoein och andra. Menstruet maste givetvis till slut kunna resorberas av patienten och icke kvarlamna flagon frammande kropp.

Enar gelatin, dextros och attiksyra aro inaktiva utom pa det sattet, att de fungera for att kontrollera frigorandet av drogen eller det terapeutiska medlet, och det synes m8jligt att med fordel anvanda denna blandning med de manga droger, som ovan namnts, är det troligt att den ocksa kan anvandas for liknande andamal tillsammans med vasentligen alla vattenlosliga droger, som aro lampliga for subkutan eller intramuskular injektion, Tare sig de aro redan kanda eller i framtiden kunna bliva upptackta.

Claims (9)

Patentanspra.k:

1. Salt att framstalla ett terapeutiskt preparat, innehallande ett i vatten losligt terapeutiskt medel f Or intramuskular eller subkutan injektion, kanneteckn.at darav, att man framstaller ett menstruum, innehallande 12-30 % gelatin, 5-12 % dextros och 0,3 —Ls % attiksyra, genom gelatinets losning i sterilt, destillerat vatten samt tillsatter dextrosen och attiksyran till gelatinlosningen, varpa det terapeutiska medlet loses i det framstallda menstruet, lampligen vid en ternperatur av c:a 38° C.

2. satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att gelatinlOsningen utsattes for vakuum for bortskaffande ax luftbubblor, innan dextrosen och attiksyran losas i densamma.

3. Salt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att gelatinlosningen kyles, far stelna, Ater gores flytande och Ater utsattes for vakuum, innan dextrosen och attiksyran 10- sas dari, varefter blandningen kokas i vakuum.

4. Satt enligt nagot av foregaende patentansprak, kannetecknat darav, att till menstruet sattes ett anestetiskt och antiseptiskt konserveringsmedel.

5. satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att det tillsatta terapeutiska medlet innehaller ett eller flera av foljande suprarenin, digitalis, efedrin, adrenalin, morfin, pantopon, dilaudid, kodein, hyoscinhydrobromid, natriumfenobarbital och heparin.

6. Satt enligt patentartspraket 1, kannetecknat darav, att till det framstallda menstruet sattes ett karlsammandragande medel.

7. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att menstruet, innehallande det terapeutiska medlet, far stelna och darefter anyo gores flytande vid en temperatur under c:a 45° C samt inneslutes i ampuller i varo av syre.

8. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att det terapeutiska medlet loses i destillerat vatten, innan det tillsattes menstruet, vilket innehaller lost gelatin, dextros och attiksyra i en motsvarande hogre procenthalt for utspadning med det losta terapeutiska medlet. 9. Ett menstruum for ett terapeutiskt preparat, avsett att anvandas vid utforande av forfaringssattet enligt na.got av foreghende patentansprak, kannetecknat darav, att det innehaller 12-30 % gelatin, 5-12 % dextros och 0,3-1,3 % attiksyra, losta i destillerat vat-ten. Stocknolm 191

9. ICungl. Boktr. P. A. Norstedt & Muer 490089