SA95160081B1 - طريقة لعلاج امراض المناعة الذاتية auto-immune diseases باستعمال انترفيرونات من النوع 1 type one interferon - Google Patents
طريقة لعلاج امراض المناعة الذاتية auto-immune diseases باستعمال انترفيرونات من النوع 1 type one interferon Download PDFInfo
- Publication number
- SA95160081B1 SA95160081B1 SA95160081A SA95160081A SA95160081B1 SA 95160081 B1 SA95160081 B1 SA 95160081B1 SA 95160081 A SA95160081 A SA 95160081A SA 95160081 A SA95160081 A SA 95160081A SA 95160081 B1 SA95160081 B1 SA 95160081B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- interferon
- immune
- disease
- fed
- aforementioned
- Prior art date
Links
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 173
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 169
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 169
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 30
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 6
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 78
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 33
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 29
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 21
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 21
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 18
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 17
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 17
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 16
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 10
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 7
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 5
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 5
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 208000037187 Autoimmune Experimental Neuritis Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 101100442689 Caenorhabditis elegans hdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000004385 Conyza canadensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 241000134884 Ericales Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010025210 Lymphangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 101001054328 Mus musculus Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 101100095719 Mus musculus Sh2d2a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100260825 Mus musculus Tm9sf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000013557 Plantaginaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101001018322 Sus scrofa Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003164 cauda equina Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 108700029353 mouse Ifna Proteins 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000010472 type I IFN response Effects 0.000 description 1
- 230000014567 type I interferon production Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الإختراع بوجه عام بمجالات دراسة الجهاز العصبي، دراسة الجهاز المناعي وكيمياء البروتين. وبصورة خاصة أكثر، يتعلق الاختراع بطرق جديدة لعلاج الأمراض ذاتية المناعة بإستخدام إنترفيرونات interferons من النوع الأول.
Description
ل" طريقة لعلاج امراض المناعة الذاتية auto-immune diseases باستعمال انترفيرونات من النوع type one interferon ١ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الإختراع بوجه عام بمجالات دراسة الجهاز العصبي؛ دراسة الجهاز المناعي وكيمياء البروتين. وبصورة خاصة أكثر؛ يتعلق الإختراع بطرق جديدة لعلاج الأمراض ذاتية المناعة بإستخدام إنترفيرونات interferons من النوع الأول.
° إلتهاب الدماغ والنخاع الشوكي ذاتي المناعة الإختباري الحاد [EAE] هو عملية إلتهابية ذاتية المناعة للجهاز العصبي المركزي تلعب فيها T LOA دورا والتي تشبه مرض التصلب المتعدد البشري. lee (CR-EAE إلتهابية ذاتية المناعة مزمنة للجهاز العصبي المركزي تشبه التصلب المتعدد البشري [MS] كل في تعبيره المرضي والسريري؛ يوفر نموذجيا لتقييم عمليات التداخل التي من شأنها تغيير مسار
Vs المرض البشري ذاتي المناعي. البروتين الأساسي للنخاعين [MBP] هو مولد مضاد عصبي هام في حدوث هذا المرض. يمكن نقل CREAE في فئران SILA بشكل خاص بإتباع الحقن المقابلة hal خلية 7 خاص ببتيد MBP ٠٠١-884 المزرعة المشتركة بين خلايا 7 خاصة ٠١7-4١ ببتيد MBP مع ببتيد ترابط عرضي كيميائي يجعل LDA 7 قادرة على تحمل MBP في CR-EAE في الفأر [/811. Vo التعاطي غير الفموي؛ على سبيل المثال؛ المقابل لإنترفيرون فأر طبيعي ٠١[ © وحدات] يثبط EAE الحاد جزيئا ذي ذكور O08 لويس ويمنع تمركز EAE الحاد بزيادة عند تعاطيه في نفس يوم تطعيم al ga المناعة. السيتوكينات cytokines الأخرى التي يتم تعاطيها لا فميا Jie 1017-8 قد تقلل المرضي الأكلينيكي والإلتهاب في المخ والحبل الشوكي في 8/15. تعاطي إنترفيرون interferon - -177_البشري الطبيعي ٠ غير الفموي يمكن أن يقلل وظيفة خلية T وإنتاج جسم مضاد يعتمد على الخلية 7 في الإنسان. قد يمنع تعاطي 1777-0 البشري الطبيعي الفموي التطور الإختباري للعدوى
ا الفيروسية والطفيلية في الحيوانات. توفر EAE الحادة Lad gai لتوضيح قدرة المواد النشطة مناعيا التي يتم تعاطيها فميا للتأثير على مسار المرض ذاتي المناعة. الإنترفيرون IFN-oc— interferon البشري هو بروتين protein نشط مناعياً يمكن تعاطيه فميا في جرعات منخفضة لعلاج الأمراض الفيروسية في الحيوانات. © إنترفيرون-8 البشري؛ انترفيرون آخر من النوع الأول؛ يزيد تثبيط وظيفية الخلية في العمل في MS المتقدم ويقلل إنترفيرون-8 الفئراني شدة أعراض EAE الفثراني. نظراً للتتظيم المناعي والخصائص المضادة فيروسيا للانترفيرونات interferons من النوع الأول إستجابتها وإنتاجها يتم تقديرها في الأمراض ذاتية المناعة. يتميز إلتهاب المفاصل الرثواني بزايدة إنزيم سينسيتاز —Y] 0[ أوليجو دي نيلات OAS] يتم ٠ قياس فاعلية انترفيرون النوع الأول المختبر بسهولة؛ في كرات الدم البيضاء المحيطة الثانوية للحافز إنترفيرون- Bla يعرض إلتهاب المفاصل الرثواني النشسط إنتاج إنترفيرون - Bla منخفض بشكل كبير مقارنة بالمتبرعين العاديين. أمراض أخرى ذاتية المناعة؛ Jie الصدفية؛ الإلتهاب الجلدي التحساسي؛ تظهر ايضا إنتاج إنترفيرون منخفض. تظهر كرات الدم البيضاء المحيطية في مرض MS إنتاج غير نشط متماتل ٠ الإتترفيرونات interferons التوع الأول إستجابة للحافز الفيروسي أو مسبب الإنقسام الفنيلى والذي يتوازى مع شدة المرض نشاط الخلية القاتلة الطبيعية [NK] ضعيفة في MS : والتي ترتبط بشدة المرض» والتي من الممكن جعلها طبيعية بالعلاج coc (Os 8 ils الشواذ المسجلة لإنتاج أو الإستجابة للإنترفيرون من النوع الأول في المرض ٠ ذاتي المناعة تحت دراسات إرشادات متعددة قليلة بإستخدام إنترفيرونات interferons النوع الأول كعوامل علاجية في MS تستخدم هذه الدراسات تعاطي منظم لإنترفيرون من النوع الأول في جرعات مليون وحدة أو أكثر يوميا بدون تقدم (Sul ملحوظ. : دراسة تعاطي Bs i غير الفمي في نكسة مرض MS المخففة تقترح أن =V A مليون وحدة من إنترفيرون- 8 .8.0؛ ثلاث مرات أسبوعياً؛ يمكن أن تقلل Yo الإنتكاسات 40- 9650 وتقلل إلتهاب المخ كما هو مقدر بواسطة MRT المتسلسل. ض "٠
ا المجال السابق ضعيف في نقص الطرق المؤثرة في علاج الأمراض ذاتية المناعة بالتعاطي الفمي للسيتوكينات؛ مثل إنترفيرونات interferons النوع الأول يحقق الإختراع هذا الإحتياج والمطلب الساري المفعول لأمد طويل في المجال. الوصف العام للاختراع 0 هدذ الإحتراع توضيح أن التعاطي الفمي لإنترفيرون النوع الأول يمنع تكاثر مولدات الأجسام المضادة الحساسة؛ يثبط التعبير الإكلينيكي للإنتكاسات؛ ويقلل الإلتهاب خلال تغير السيتوكينات cytokines في CR-EAE الفأري. : هدف آخر للإختراع توضيح تأثير التعاطي الفمي لإنترفيرونات interferons النوع الأول قبل وبعد التحضين بواسطة GP-MBP في EAE الحاد.
٠١ هدف آخر للإختراع هو تثبيط التعبير الإكلينيكي للإصابة بالمرض ذاتي المناعة؛ تقليل النتيجة الثانوية المرضية ومنع السيتوكينات cytokines الإلتهابية بالتعاطي الفمي لمعدلات الإستجابة البيولوجية مثل إنترفيرونات interferons النوع الأول.
ض هدف الإختراع Lad توضح تأثير التعاطي الفمي لإنترفيرون- Blo الفتراني
٠ .على النتيجة الإكلينيكية؛ علم الإنسجة وإفراز إنترفيرون- » في إلتهاب العصب. التحساسي الإختباري؛ نموذج الكائن all لإعتلال الأعصاب وجذورها المنزوع
| النخاعين الإلتهابي الحاد أو متلازمة جيلان بارية. في تجسيم واحد للإختراع؛ يشترط إستخدام إنترفيرون النوع الأول في تصنيع دواء للإستخدام في علاج المرض ذاتي المناعة بالتعاطي الفمي؛ يتميز في هذا بإن
٠ جرعة الإنترفيرون المذكور تكون من 00 وحدة مناعية/ كجم ويبتلع في هذا الإنترفيرون السابق بعد التعاطي.
في مثال آخر للإختراع؛ يشترط إستخدام إنترفيرون النوع الأول في تصنيع دواء للإستخدام في خفض شدة تردد إنتكاسة التصلب المتعدد في الإنسان بالتعاطي الفمي؛ يتميز في هذا بإن الإنترفيرون المذكور يبتلع بعد التعاطي.
و في مثال Lad AT للإختراع؛ يشترط إستخدام إنترفيرون النوع الأول في تصنيع دواء للإستخدام في خفض الإلتهاب المصاحب للمرض ذاتي المناعة بالتعاطي الفمي؛ يتميز في هذا بإن الإنترفيرون المذكور يبتلع بعد التعاطي. في مثال آخر Lad للإختراع؛ يشترط إستخدام إنترفيرون النتوع الأول في © تصنيع دواء للإستخدام في منع بداية المرض ذاتي المناعة بالتعاطي الفمي؛ يتميز في هذا بإن الإنتترفيرون المذكور يبتلع بعد التعاطي وتكون فيه جرعة الإنترفيرون المذكور من 00 وحدة صناعية/ كجم إلى 79,0٠08 وحدة دولية/ كجم. وصف هذه zal المفضلة للإختراع معطى بهدف التوضيح. شرح مختصر للرسومات Ye ومن ثم فإن المادة التي يظهر فيها سمات؛ مميزات وأهداف الإختراع المذكورة أعلاه؛ بالإضافة إلى المواد الأخري التي ستصبح واضحة؛ يمكن الوصسول إليها وفهمها بالتفصيل؛ وبأكثر تحديد الأشكال البيانية المخغتصرة بإيجاز المذكورة سابقا قد يكون لها كمرجع أمثلة معينة خاصة بها والموضحة في الرسومات الملحقة؛ تكون هذه الرسومات جزء من المواصفة. يجب ملاحظة؛ بالرغم من ذلك؛ أن VO الرسومات الملحقة توضح الأمثلة المفضلة للإختراع ولهذا فهي لا تعتبر حدا لأهدافه. يوضح التعاطي الفمي أن التعاطي الفمي الفأري لإنترفيرون- 8]/» طبيعي يثبط الإنتكاسة الإكلينيكية في CR-EAE الفأري. بطعم مجموعتين من ستة حيوانات. يتبع هذا بالإصابة الأولى حيث تتم التغذية إما بإنترفيرون زائف أو ٠٠١ وحدة إنترفيرون- 8/» طبيعي ثلاث مرات أسبوعيا لمدة سبعة أسابيع. تظهر واحدة من ٠ التجربتين التمثيليتين V+ > SEM يوضح شكل ؟ أن التعاطي الفمي ل 59,000 وحدة إنترفيرون 8- a الفثراني يمنع المرض الإكلينيكي في BAB الحاد. أربعة مجموعات من CN : لويس تطعم بإنترفيرون زائف؛ Woven Nene أو Oven وحدة إنترفيرون- 8]/» J ys لمدة سبعة أيام سابقة للتحضين [-7] ولمدة YY يوم بعدها [VE] يعبر عن YO النتائج بمتوسط المقدار الإكلينيكي لكل مجموعة لكل يوم بعد التطعيم + SEM تظهر واحدة من التجربتين التمثيليتين. لا تظهر بيانات لكل من ٠,٠٠١ و Yee وحدة.
ae بين الحيوانات التي يتم تغذيتها بإنترفيرون زائف» 9,080 وحدة ٠.7 > م* .»/] إنترفيرون- الفئراني الحاد يؤخر EAE يوضح شكل * أن التعاطي الفمي ل 17-02 في الإصابات الإكلينيكية. يطعم ثلاثة مجموعات من سبعة sale) بداية؛ يقلل شدة وسرعة ٠,٠١8 lad PBS عند اليوم صفر ويتم تعاطي CFA و MBP فثران لويس بواسطة © ]7-[ وحدة ©-1:1777 يوميا بداية من الأيام السبعة السابقة للتحضين 8,0٠١ وحدة أو تسجل القيم التي تمثل إلتهاب العصب التحساسي إكلينيكيا .]١ £4] يوم بعده VE ولمدة يظهر واحدة من التجربتين التمثيليتين. SEM + من السبعة حيوانات Ac gana لكل sad الفثراني الحاد يقلل EAE الفمي في hilFN-a يوضح شكل ؛ أن تعاطي المرض التراكمي وإلتهاب العصب التحساسي الإختباري للإصابات الإكلينيكية الحادة. ٠ لويس كما هو موضح في شكل 7. تسجل القيم OS تعاج ثلاثة مجموعات من سبعة التي تمثل إلتهاب العصب التحساسي الإختباري التراكمي إكلينيكيا لكل مجموعة من وحدة 9,00 0,01١ < dp بعد التطعيم ١١ إلى ٠١ السبعة حيوانات من اليوم interferon وحدة إنترفيرون ٠,٠٠١ كل من Lvs. مقابلاً oc— interferon إنترفيرون PBS وضبط »- VO فميا يقلل عدد البؤر hrlFN-oc يوضح شكل © أن تعاطي 0+ 0,0 وحدة مجموعة إنترفيرون. ثم يتبع ٠,0٠١ الإلتهابية في الحبل الشوكي مقارنة بالضابط و بالذبح؛ تعالج الإحبال الشوكية الحيوانية في شكل ؟ كما هو موضح في الطرق. يعبر يظهر واحد من الإختبارين SEM + عن النتائج ك # بؤر إلتهابية لكل حبل يتم التغذية بواسطة evs, وحدة يتم التغذية بها مقابلاً 8,0٠٠ 0,٠4 > *« التمثيليين ٠١ .PBS الضبط dc gana أو interferon وحدة إنترفيرون ٠ << وليس تحت الجلد؛ chad 101777-> أن تعاطي + + 0,0 وحدة ١ يوضح شكل يقلل التعاطي شدة الإصابات الإكلينيكية. يتم تطعيم “ مجموعات من ستة فثران لويس وحدة؛ أو ones عند اليوم صفر ولا تعالج؛ تطعم بواسطى CFA و MBP بواسطة يوميا بداية من الأيام السبعة السابقة hrlFN-o وحدة 5,٠0٠08١0 تحقن تحت الجلد بواسطة YO تسجل القيم التي تمثل إلتهاب الععسب [YEH] يوم بعدها 7١ للتحضين [-7] ولمدة
سالا التحساسي الإختباري يوميا إكلينيكيا لكل مجموعة من الستة حيوانات (SEM يظهر واحد من الإختبارين التمثيليين. يوضح شكل 7 أن تعاطي Lad hrlFN-a. في of idl المصابة ب EAE الحاد. يقلل شدة المرض التراكمي للإلتهاب العصب التحساسي للإصابات الإكلينيكية الحادة. ه تعالج ثلاثة مجموعات من ستة فئران لويس كما هو موضح في شكل +. تسجل القيم التي تمثل إلتهاب العصب التحساسي التراكمي إكلينيكيا لكل مجموعة من الستة حيوانات من اليوم ٠١ إلى اليوم VT بعد التطعيم. م* > 40,000 تتم تغذية الحيوانات غير المعالجة مقابلاً/ الحيوانات المعالجة تحت الجلد. يوضح شكل A أن تعاطي ++ 0,0 وحدة 1:1777-0 فميا يقلل عدد البؤر ٠ الإلتهابية في الحبل الشوكي مقارنة بالمجموعة الضابطة. يتبع بعملية الذبح؛ تعالج الحبال الشوكية للحيوانات في شكل + كما هو موضح سابقا وتقدر بشكل مستقل لبؤر الإلتهاب بمراقب واحدء؛ دون العلم بحالة العلاج. يعبر عن النتائج ك # بؤر إلتهابية لكل حبل + 8214. يظهر واحد من الإختبارين التمثيليين. co, of < *p تطعم 5,006 وحدة إنترفيرون مقابلاًء 5,005 وحدة معالجة تحت الجلد. Vo يوضح شكل 514 ١ب أن التعاطي الفمي لإنترفيرون a fo يختزل المرض الإكلينيكي في الفئران المصابين بالإلتهاب العصبي التحساسي الإختباري. يتم تغذية فئران لويس إما بواسطة ©00٠0 وحدة إنترفيرون- Bla (إنترفيرون) أو إنترفيرون- زائف (زائف) بداية من 7 أيام سابقة للتحضين بنخاعين عصبي محيطي بقري. الإصابة الإكلينيكية تكون Alle بشكل كبير في فئران الإنترفيرون الزائف (VY =n) OE oe ٠ إنترفيرون .)١١ =n) Plo - interferon تصل فئران أكثر في deed التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف عن المجموعة التي تمت تغذيتها بإنترفيرون Bla — interferon إلى إصابة إكلينيكية لأربعة أو أكثر (إنترفيرون زائف 7 من ١١ مقابل إنترفيرون Bla - interferon ؛ من ١١ فأر) (شكل 14( وتفقد 9672 أو أكثر من وزن جسمها (إنترفيرون interferon زائف ؛ من ١١ إنترفيرون- Bla ؟ من ١١ Ye فأر) (شكل (ed
- يوضح شكل ٠١ أن التعاطي الفمي لإنترفيرون- Blo الفثراني يختزل الإلتهاب وإنتاج إنترفيرون-7 في إلتهاب العصب التحساسي الإختباري. يتم تغذية فتثران لويس إما بواسطة 0060© وحدة إنترفيرون- Bron أو إنترفيرون زائف بداية من أيام قبل التحضين بنخاعين عصب محيطي بقري حتي Cy الذبح. كيمياء المناعة © الخلوية لجذور العصب القطني العجزي بإستخدام الجسم المضاد 801 (1: (Ver والجسم المضاد إنترفيرون )٠١ :١( 7- interferon عند اليوم VY بعد التحضين عند بداية المرض الإكلينيكي تظهر بالعات كبيرة موجبة EDT (شكل ٠١ "ب) في الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون- Blo مقارنة بالفئران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف (شكل ١٠د ١٠ه). مصحوبة ببالعات كبيرة موجبة 1201 مختزلة ٠ بها تعبير إنترفيرون /- أقل في الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون- 8/8 (إشكل ٠ج). مقارنة بالفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف (شكل ٠١ و) بارح ٠١ ميكرون. الوصف التفصيلي في الإختراع؛ يستحث تعديل المرض ومنع إنتاج السيتوكين الإلتهابي Ye بالتعاطي الفمي للسيتوكينات في BAE مما يوفر طرق مناسبة؛ فعالة وطويلة المدى لعلاج الأمراض ذاتية المناعة لمولد المضاد معروف في الإنسان؛ وبالأخص التصلب المتعدد. يوجه الإختراع مباشرة لإستخدام إنترفيرون النوع الأول لتحضير دواء لعلاج مرض ذاتي المناعة والذي به يتم تعاطي الدواء المذكور فميا. بوجه cole الإنترفيرون Ye المفيد في طرق الإختراع إما إنترفيرون-» وإنترفيرون-8. يمكن إشتقاق إنترفيرون النوع الأول من أي مصدر مناسب؛ وبشكل مفضلء يتم إختيار الإنترفيرون من ٠. . المجموعة التي تتكون من الإنترفيرون. البشري معاد الإتحادء الإنترفيرون الفثراني ٠: والإنترفيرون interferon الفأري. بوجه dale إنترفيرون النوع الأول المستخدم في الإختراع يتم تعاطيه بجرعة Yo تمنع بشكل فعال بداية أو إعادة الظهورء الخ؛ للمرض ذاتي المناعة. على سبيل
_q_ وحدة مناعية/ كجم إلى ٠٠ المثال؛ يمكن تعاطي الإنترفيرون بجرعة من حوالي وحدة مناعية/ كجم. 75,0٠8١ حوالي قد تكون إستخدامات الإختراع لأي حيوان مصاب بمرض ذاتي المناعة. إستخدامات الإختراع الإنسان. ai المفضل أكثر؛
° تتضمن الأمثلة التوضيحية للأمراض ذاتية المناعة التصلب المتعدد؛ algal المفاصل الرثواني؛ مرض السكرء الصدفية؛ الأمراض ذاتية المناعة الخاصسة - بالأعضاءء؛ إلتهاب الأعصاب وجذورها المنزوع النخاعين الإلتهابي المزمن؛ متلازمة جيلان بارية.
يستخدم الإختراع أيضا لتقليل مدة أو تزود نكسة التصلب المتعدد في الإنسان. Ye علاوة على ذلك؛ يستخدم الإختراع أيضا لمنع بداية المرض ذاتي المناعة. الأمثلة التالية معطاه بغرض توضيح أمثلة الإختراع المتنوعة وهي ليست إلتهابات عصبية تحساسية إختبارية للحد من الإختراع بأي طريقة. مثال ١ حث إلتهاب الدماغ والنخاع الشوكي ذاتي المناعة التجريبي. Yo تستحث إنتكاسه مزمنة من 2818 في أنثى فثران SILT بالغه ٠١ -١ أسبوع بإستخدام طريقة براون Broun و :YVA —YAt (149A) Lab-Invest <MCFarlin £0 كما هو معدل براسطة (YAAY) jimmunol.
Miller et al. كا حل/: OTA بإيجاز» يحقن كل فأر تحت الجلد على جزء محلوق من الخاصرة اليمنى بواسطة ١,7 مل مستحلب يحتوي على ١ مجم متجانس حبل شوكي فئران متنتاسل [MSCH] ٠٠ في ١٠# مل محلول مالح منظم فوسفات و 0,07 مجم مل فطري جرثومي بشري [Difco Labs, Detroit, MI] H37Ra[MT] في ,© مل مساعد فريوند Freund غير مكتمل [IFA] بعد سبعة أيام؛ تحقن الفثران بطريقة Ales في الخاصرة اليسرى. تظهر علامات إكلينيكية بدائية للمرض بين الأيام ١“ و YO بعد التحضين. تتدرج حدة المرض الإكلينيكية للإصابة بالنكسة كما يلي بواسطة مراقبة YO الإصابة بالعمر: صفر- لا يوجد مرض؛ )= ضعف الطرف الخلفي القليل أو المعتدل؛ =Y ضعف الطرف الخلفي المتوسط أو الهزع المعتدل؛ “*- ضعف الطرف
١ ضعف الطرف الخلفي الشديد أو الهزع المتوسطء =f canal الخلفي المتوسط إلى الكساحة مع -+ dan gall الكساحة مع ما لا يزيد عن ضعف الأطراف الأربعة =o ضعف الأطراف الأربعة الشديدة أو الهزع الحاد. الحيوانات التي تم تسجيلها بطريقة أسابيع والتسجيل الأسبوعي المتراكم تحصي عن طريق أخذ متوسط A -7 العمر لمدة ثلاثة تسجيلات للإسبوع [الإثنين؛ الأربعاء؛ الجمعة] لكل مجموعة من الحيوانات. © ١ مثال cytokine التغذية بالسيتوكين وحدة] ٠٠١ =] بتتبع الإصابة المبدأية؛ تتم تغذية الحيوانات بجرعة مختلفة * ٠١ xt فئراني خلوي المناعة pro - طبيعي فأري [إنترفيرون Bla إنترفيرون- أو إنترفيرون- Lee Biomolecular Research Inc., San Diego, CA], مل [IRU ٠١
Lee Biomolecular Research مل [IRU ١ > فأري زائف [المناعة الخلوية Bla [مولد بطريقة مطابقة لإنترفيرون- »8/8 ماعدا المزارع التي Inc., San Diego, CA, تحث الإنترفيرون الزائف)] بإستخدام سرنجة سعة 0,¥ سعة مزودة بأبرة ذات طرف مرات أسبوعياً A200 [Thomas Scientific, Swedesboro, NJ] ٠١ كروي سعة أسابيع الإنترفيرون الزائف المستخدم كضابط A -7 [الأثنين؛ الأربعاء؛ الجمعة] لمدة Ve حيث يتم تغيير طبيعة الإنترفيرون حراريا قد يحتفظ ببعض الفاعلية المناعية. ٠ مثال [GP-MBP] نخاعين خنزير غينيا الأساسي protein تحضير بروتين مل ميثانول درجة £Y جم من الحبل الشوكي لخنزير غينيا إلى Yo يضاف حرارة -<١٠عم وتتجانس بواسطة مجانس أنسجة. يضاف 9,4 مل كلوروفورم درجة Yo دقيقة عند درجة ٠١ تتجانس لمدة دقيقتين إضافيتين وتمزج لمدة (OY = حرارته | Oe دقيقة إضافية؛ ترشح المادة خلال طبقتين ١ حرارة الغرفة؛ ثم عند "م لمدة ورقة ترشيح واتمان. تغسل ١ # مثلج و Buchner شاش معقم خلال دورق بوشنر مل أسيتون درجة حرارته -١٠تم ثم يعاد تعليقها في ٠١ قطعة النسيج برفق بواسطة ترشضح مرة of دقيقة عند Ye مل ماء مقطر غير متأين بارد؛ ثم تمزج لمدة 4 YO
-١١- للمعلق Sonicated مل ماء مقطر غير متأين بارد. يتم عمل ٠ ثانية ويعاد تعليقها في لتسهيل إعادة التعليق للكرية في ماء مقطر غير متأين. ١ بواسطة حمض هيدروكلوريك Y=pH تضبط عجينة النسيج/ ماء إلى pH عياري ويمزج طوال الليل عند 08 بعد الطرد المركزي طوال الليل؛ يعاد ضبط دقيقة عند ؛*م ترشح المادة الطافية VO Bad ع »٠١.٠٠٠ إلى ؟ ويطرد مركزيا © 1 =pH ورقة واتمان ويحتجز سائل الترشيح. يضبط سائل الترشيح عند ١ # خلال دقيقة عند ؛"م؛ ثم يطرد مركزيا عند ١ عياري ويمزج لمدة ٠١ HCL بواسطة دقيقة عند ؛*م. يقاس حجم المادة الطافية ويضساف سلفات 10 Baad ع٠ مل؛ تمزج المادة الطافية في درجة ٠٠١ fan 77,7 أمونيوم إلى التركيز النهائي لمدة 10 دقيقة عند g x Ve, eve دقيقة ثم تطرد مركزيا عند Ve حرارة منخفضة لمدة 0 ٠ مل ماء مقطر غير متأين. تتديلز الكرية معادة التعليق في ١ م ويعاد تعليقها في مقطر غير ele وزن جزيئي مقابل Aves =U] أنبوبة ديلزة منخفضة الوزن الجزيئي عند وميم بالتحليل الطيفي للأشعة فوق البنفسجية. protein متأين يعين تركيز البروتين 9670 =Y النخاعين الأساسي؛ يتم تحضير protein لضبط نقاوة مستحضر بروتين يتم ترشيح نقاوة .CuCly ويصبغ بواسطة 6,7 مولار SDS-PAGE ممال جل NO بواسطة [GP-MBP] نخاعين خنزير غينيا الأساسي protein مستحضر بروتين كيلو دالتون. KD YA حزمة مثال ؛ مستحضر خلية عقدة لمفاوية وطحال أسابيع من بداية التغذية وتزال خلايا عقد أدبية A = تقتل حيوانات بعد ٠ : am ٠0 وطحال مجففة ويتم عمل معلقات خلية مفردة خلال شبكات ستانلس سلكية يضاف ACK يتم تحلل الخلية الحمراء في معلقات خلية الطحال بواسطة ¥ مل محلول إلى الكرية ويسمح للتفاعل بالإستمرار لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة. مثال ه المعمل AT تكاثر الخلية vo
-١١- | سبعة أيام بعد الإصابة بالنكسة الإكلينيكية؛ تذبح الفثران» تجمع عقد لمفاوية فخذية أربية مجففة وتزرع في المعمل لتعيين الإستجابات التكاثرية لخلية 7 الخاصسة مولدة المضاد. يتم تحفيز مولد المضاد بواسطة مولد مضاد عند إما صفر أو ٠٠١ ميكروجم/ مل GP-MBP] أو [MT وتحفيز الإنقسام الفتيلي بواسطة ConA عند Y,0 © ميكروجم/ مل بتحضين خلايا العقدة اللمفاوية عند ٠١ XY ” خلية/ حفرة في Crand Island, NY] RPMI ,61500] مضاف إلية in Jae 9٠ 90١ [Whittaker Bioproducts, Walkersville, MD] [FCS] بيروفات صوديوم 96١ «[Gibco, Crand Island, NY] جلوتامين [Gibco] 961 بنسيلين/ ستربتومايسين؛ 00 ميكرمولار -١ مركابتو إيثانول. يتم تحضين الطبقات عتد 965 ٠ ثاني أكسيد الكربون. ويتم ترطيبها عند 77"م لمدة ؛ أيام في هذا الوقت تخفق الخلايا بواسطة ؟ ميكرو :© ثلاثي PH] :0 وتجمع بعد VA ساعة على جامع أتوماتيكي. يقاس [PH] dtd الممتص في عداد الوميض [السائل] بيكمان. تصفى المزارع ثلاث مرات ويعبر عن النتائج ك ACPM مثال > No علم الأنسجة : بعد الذبح؛ تزال الحبال الشوكية وتثبت مغمورة في 90٠١ فورمالين منظم طبيعي لمدة أسبوعين على الأقل. بعد التثبيت؛ يتم شطر المخاخ على المستوي الأقصي؛ وتقسم الحبال بالتمام على المستوي الأفقي عند فواصل مم تقريبا ويتم معالجتها إلى البارافي. تقسم كتل البارافين die 8007 ميكرون؛ تصبغ الأجزاء ٠ القصيرة بهيماتوكسيلين وأيوزين وبواسطة صبغة زرقاء ثابتة- JPAS/Luxol هيماتوكسيلين وتفحص بميكروسكوب ضوئي. تقدر أجزاء الحبل بشكل مستقل للبؤر الإلتهابية بمراقب العمر؛ دون معرفة بحالة علاج الحيوانات قبل الذبح. تؤخذ عينة من نسيج الحبل الشوكي بطريقة مطابقة لكل حيوان وتعد أعداد البؤر الإلتهابية لكل جزء ٠١ >[ خلية إلتهابية] في البرانشيمة.
س١ مثال ١ تحليل السيتوكين خلايا طحال من إنترفيرون زائف و ٠٠١ وحدة إنترفيرون- Bla فأري لحيوانات معالجة تزرع بواسطة ConA ]0,¥ ميكروجم/ مل] عند ٠٠١ x) خلية/ © .مل في Ve سم مزرعة نسيج في دورق لمدة 8؛ ساعة في جهاز تحضين مركب [Cop 8 9645 هواء عند OY تجمع المادة الطافية عند YE و fA ساعة بعد تنشيط ConA وتجميده عند -76*م بعد الطرد المركزي. تقاس lS sad iY) بإستخدام إختبار ELISA للطبقة الصلبة. يتم تحضين مضاد- (IL-2 مضاد- 11-10 أو مضاد إنترفيرون-7 [Phar Mingen, San Diego, CA] على أطباق عيار حجمي ٠ دقيق 96 حفرة من بلاستيك بولي فينيل ب ١.01 مولار alata كربونات (PHI.6) طوال الليل عند 4ثم. تغلق الأطباق بواسطة 967 BSA في محلول ملحي فوسفات منظم لمدة lela VY يضاف ٠٠١ ميكرولتر من المادة الطافية بتخفيفات متعددة والتي . تعاير للجزء الخطي من inte الممتص/ التركيز في ثلاثة أضعاف وتحضن aad ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد Jue الأطباق © مرات بمحلول ملح فوسفات V0 منظم توين Tween (960.,05)؛ يضاف ٠٠١ ميكرولتر إنزيم بيروكسيداز مرتبط بجسم مضاد أحادي المستعمرة أنترليوكين (بعلاج موضعي إضافي محدد مختلف عن الجسم المضاد الأول المستخدم لتغطية طبق البولي فينيل) بتركيز Teal ٠٠٠١ :١ دقيقة. بعد ذلك؛ تضاف مادة بيروكسيداز ه- فينيلين ثنائي أمين ثنائي هيدروكلوريد ويقاس الإمتصاص عند ٠ 49 نانومتر. يتم إنشاء منحنيات قياسية بكميات مختلفة من ٠ إنترليوكينات مختلفة. يجرى التحليل الإحصائي بإستخدام إختبار © للطلاب أحادي التزييل. يثبط التعاطي (add لإنترفيرونات interferons النوع الأول الفأرية المرض الإكلينيكي؛ الإلتهاب ويمنع الإستجابات التكاثرية ل MBP Yo من ١ إلى ٠١ وحدات من إنترفيرون النوع الأول الذي يتم تعاطيه فمياً يكون لها تأثير مناعي ولكنها غير ملائمة لوقف النكسات الألكينية. ولذلك؛ يتم تغذية ل
-¢\— مجموعتين من ستة فئران 511/1 محصنة بانتر فيرون زائف أو ٠٠١ وحدة أنترفيرون - B foc طبيعي فأري ثلاثة مرات إسبوعياً بداية من اليوم (OBE بعد الشفاء من الإصابة الأولى لا تختلف مجموعة التسجيلات الإكلينيكية بعد الإصابة الأولية بشكل كبير بين المجموعات المختلفة. تحدث النكسات الإكلينيكية بعد 5٠6 يوم © تقريباً من التطعيم. توضح التسجيلات الأكلينيكية إختلافات كبيرة في نتيجة التغذية بالإنترفيرون الزائف في مقابل الحيوانات التي يتم تغذيتها بواسطة ٠٠١ وحدة إنترفيرون - foc 8 فأري طبيعي [©< 0,07 إنظر شسكل .]١ تحدث مجموعتي نكسات رئيسية في المجموعة التي تمت تغذيتها بالإنترفيرون الزائف في خلال سبعة أسابيع مع زيادة في الضعف العصبي. المجموعة التي تعاطت إنترفيرون- B foc ٠ فأري طبيعي Lad تخضع لإصابة مفردة متأخرة دون تخلف ضعف عصبي. يضعف التعاطي الفمي لإنترفيرون - for 8م الفأري الطبيعي حدة المرض ويقلل المجموعة المسجلة بين الإصابة الأولية والنكسة. يمنع تنشيط Con A لخلايا العقدة اللمفية الفخذية المجففة في التغذية : بالإنترفيرون الزائف مقارنة بالحيوانات التي يتم تغذيتها بواسطة ٠٠١ وحدة NO إنترفيرون- B foc فأري طبيعي ٠,4٠١ + cpm AAYYY] مقابل 46ر8٠ cpm + ٠ ,؟]. يتم إختبار خلايا العقدة اللمفية من الحيوانات التي تمت تغذيتها بالإنترفيرون الزائف بواسطة MBP مولدة إستجابة تكاثرية قوية؛ لكن تمنع هذه الإستجابة بقوة في الحيوانات التي تمت تغذيتها بإنترفيرون- for م فأري طبيعي [07 ٠,0 دم + ALY مقابل 478 Jos + cpm Ys لتعيين ما إذا كان هناك منع لمولد المضاد حساس آخرء تكاثر محدد لمولد مضاد للعقدة اللمفية الفخذية المجففة إلى مولد المضاد الحساس الثاني يتم فحصه؛ سل الفطر البكتيري للفصائل البشرية [847]؛ مكون انلقاح 115011. تولد خلايا العقدة اللمفية من الحيوانات التي تم تغذيتها بإنترفيرون زائف إستجابة تكاثرية قوية إلى MT لكن هذه الإستجابة تقل كثيراً في الحيوانات التي تم تغذيتها بواسطة ٠٠١ وحدة YO إنترفيرون- B foc فأري طبيعي [67,401 AOY + cpm مقابل ,© cpm + JAA £Y
م -١ تفحص الحيوانات أيضاً نسيجياً بعد 10 يوم من التحصين. توجد بؤر إلتهابية أقل بكثير في المجموعة التي تم تغذيتها بالإنترفيرون ]٠,١ + ٠,©5[ مقارنة بالمجموعة التي تم تغذيتها بالإنترفيرون القياسي الزائف PIV) + VA] > 8.,.]. وهكذاء فإن التعاطي الفمي لإنترفيرونات interferons التوع الأول الفأرية الطبيعية يمكن أن يثبط © المرض الإكلينيكي, يقلل الإلتهاب ويمنع تكاثر MBP و MT مثال 4 يتلازم تثبيط النكسة بالتعاطي الفمي لإنترفيرون- foo م بإنخفاض إفراز إنترفيرون a= تتصاحب شدة المرض في BAE بإفراز إنترفيرون - Con A iad ayy ٠ ا لخلايا الطحال. ولذلك يتم حث WA الطحال المجمعة من كل من التغذية الزائفة [ه < 0] أو التغذية بواسطة ٠٠١ وحدة =n] 0] إنترفيرون- for | فأري بواسطة Y,0] Con A ميكروجم/ مل] عند ٠١ XY) ' خلايا / مل لمدة يومين وتفحص المواد الطافية بواسطة ELISA الطبقة الصلبة [11-2» (IL-10 إتترفيرون - fy يقلل التعاطي الفمي إنترفيرون- foo م بشكل قوي إنترفيرون - y الوسيط للإلتهاب [تجربة # ١
Jak Ve زائف 7,500 نانوجم/ مل + ٠٠0 مقابل ٠٠١ وحدة طحال ٠,٠٠٠١ نانوجم/ مل + #2505600 7؛ طحال زائف V0A نانوجم/ مل + ٠٠١ وحدة طحال Y EY مقابل 7 TY نانوجم/ مل ١٠ < TP OYE .,. مقارنة بالإنترفيرون الزاقف الضابط]. يوجد أيضاً إنخفاض في (IL-2 عامل نمو الخلية 7 وزيادة في إنتاج 11-10 على الرغم من أن هذه التغيرات لا تحقق الأهمية الإحصائية.
Y. يوضح الإختراع أن التعاطي الفمي لإنترفيرونات interferons النوع الأول يمكن أن يعدل الإستجابة البيولوجية في CR-EAE عندما يتم التعاطي بعد شفاء الحيوانات من الإصابة الأولية. عندما يتم إعطاؤه بجرعات مناسبة؛ يشبط التعاطي الفمي لإنترفيرونات interferons النوع الأول النكسات الإكلينيكية؛ يقلل الإلتهاب ويمنع تكاثر الخلايا المنشطة من العقدة اللمفية الفخذية المجففة؛ المواقع الطبيعية
Yeo للتردد ات العالية لخلايا 7 المنشطة من مولدات المضادات التي يتم تعاطيها تحت الجلد. وهكذاء فإن إنترفيرونات interferons النوع الأول نشطة عن طريق التعاطي
-١- بتأثيرات مناعية هامة في أجزاء مناعية حساسة. يقلل التعاطي الفمي ail خلايا الطحال. dy = الذي يحث إفراز إنترفيرون Con A للإنترفيرون بشكل كبير حتى بعد فترة 6 أسابيع بعد التطعيم و ؛ أسابيع بعد الإصابة MBP يمكن وقف تكاثر الاولية.
وهكذا فإن السيتوكينات cytokines التي يتم تعاطيها فمياً؛ التي تفتقر إلى النسيج المحصن لمنع هضم البروتين the protein في البلعوم الفمي وباقي القناة
الهضمية؛ قادرة على منع تكاثر مولدات المضادات الحساسة السابقة. ضعف الاستجابة المناعية المؤسسة والمتطورة هو قضية علاجية هامة. قد يحسن تعاطي مولدات المضادات للنخاعين الحيواني عن طريق الفم مسار CR-EAE ٠ قد يقلل التعاطي الفمي للبروتينات النخاعين حدة الإصابات في مرضي ذكر DR2-MS الإكلينيكي في الفثران وخنازير غينيا ويقلل النتائج الثانوية المرضية لمولدات المضادات للنخاعين في CR-EAE وتردد خطوط الخلية 7 الخاصة MBP في الأشخاص ذو النخاعين المعالج. ومع ذلك؛ في المحاولات البشرية والإختبارات الحيوانية؛ يوجد تثبيط جزئي فقط للمرض الإكلينيكي أو الباثولوجي مقترحة أن المواد ٠ الأخرى النشطة Lelia التي يتم تعاطيها فمياً قد تكون أفضل من مولدات المضادات آلية التعديل المناعي لإنترفيرون النوع الأول الذي يتم تعاطيه فمياً غير معروفة. التأثيرات التعديلية WAY اللمفية المنشطة بواسطة Con A على إستجابات الإنقسام الفتيلي لخلايا الإستجابة العادية يمكن إلغاءها بإضافة مضاد مصل إنترفيرون ٠ خلية دم بيضاء بشرية في المعمل؛ قد يمنع هذا إنتاج العوامل المناعية المستحثة بإنترفيرون = ac على سبيل المثال. مثبط الإستجابة المناعية الذائب [SIRS] وعامل ٠ > التثبيط المشتق [MQ-SF] المشتق من الخلية الكبيرة All قد تكون خلايا 7 المحيطية لازمة لإنتاج الإنترفيرون بعد تحفيز هذا الإنقسام الفتيلي. ومع ذلك؛ فإن التعاطي الفمي لجرعة إنترفيرون - oc منخفضة في الفتئران لا ينتج معدلات يمكن Yo إكتشافها من إنترفيرون - > في الدم بالمقابلة بالتعاطي عن طريق الصفاق؛ ولا يمكن إعاقة تأثيره بدورة الأجسام المضادة للإنترفيرون. التأثير ال neutropenic لتعاطي
—\y—
ALE all الإنترفيرون الفمي يمكن تقله بالحقن بخلايا الدم وليس المصل للحيوانات
IL-6 IL-2 أن EAE للجهاز العصبي المركزي في mRNA يقترح تحليل سيتوكين في المرض الحاد لكن خلال تثبيت أعراض هذه السيتوكينات Analy - وإنترفيرون ولذلك فإن Th مع زيادة معدلات 11-10 والتي يمكنها أن تنظم خلايا JS cytokines إنترفيرون النوع الأول قد يكون جزئ تعديل مناعي يحث العوامل المثبطة؛ مثل ©
TM و MBP Jie يمنع الإستجابة لمولدات المضادات المناعية «IL-10 بإيجاز؛ التعاطي الفمي لمعدلات الإستحابة البيولوجية مثل إنترفيرونات التوع الأول توفر طرق إستجابة مناعية ممنوعة غير سامة؛ مناسبة interferons ومستمرة يتم توصيل معدلات الإستجابة البيولوجية عن طريق التعاطي الفمي مما يوفر طرق أخرى لعلاج الأمراض ذاتية المناعة. Ve ٠١ مثال حث إلتهاب الدماغ والنخاع الشوكي الإختباري الحاد. أسبوع ٠١-8 يتم حث 2/81 في إنثى فتران لويس عمرها [Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN], النخاعين protein بإستخدام مستحلب يحتوي على أجزاء متساوية من بروتين yo سل الفطر البكتيري للفصائل [CFA] كامل Freund's ومساعد PBS الأساسي في في S.C تحصن فئران لويس [Difco Labs, Detroit, MI] [MT] H37Ra البشرية 500 sMBP ميكروجم 5٠ مل مستحلب يحتوي على ١,١ المؤخرة بواسطة في مساعد 00'5ن©2. تظهر العلامات الأولية للمرض بين الأيام 9 و MT ميكروجم بعد التحضين. تتدرج حدة المرض الإكلينيكية للإصابة الأولية كما يلي بمراقب ١١ Ye ضعف خفيف في الطرف - ١ العمر: صفر - لا يوجد مرض؛ )= ذيل مترهل؛ ضعف كلى للطرف الخلفىئى =f الخلفي؛ ؟ = ضعف متوسط فى الطرف الخلفى؛ وسلس بول. يحسب متوسط التسجيل الإكلينيكي اليومي بتعيين متوسط التسجيل لكل مجموعة لكل يوم من الإصابة. تسجيل إلتهاب العصب التحساسي التراكمي الإختباري حدوث المرض وفترة العلامات (JSS الإكلينيكي هو حدة المرض الإكلينيكي المتحد © الإكلينيكية داخل معامل مقارنة واحد يتم حسابه بجمع كل التسجيلات اليومية لكل
م١ الفثران في المجموعة المعالجة بين بداية ونهاية الإصابة وقسمتها على إجمالي عدد Jada of dll المجموعة المعالجة. يجرى التحليل الإحصائي على البيانات المجمعة من تجربتين متماثلتين على الأقل. مثال ١١ © تعاطي الإنترفيرون سبعة olf سابقة للتحصين [Ve] ولمدة 7١ يوم بعدها [+ VE يتم تغذية الفثران إما بواسطة إنترفيرون زائفء een 2,000 أو yn ee وحدة إنترفيرون foc - 8 فئراني طبيعي [cytimmune rat 11 + B, 4.0 x 10° IRU/ml, Lee Biomolecular Research, Inc.San Diego, CA] Ye [hr IFN-ocy; 3.0 x 10°[U/ml, أو إلترفيرون = بشري معاد الإتحاد Schering Corp, Kenilworth, NJ] بإستخدام سرنجة مزودة بطرف إبرة كروي سعة ٠١ [Thomas scientific, Swedesboro, NJ] Yo توضع في الجزء الخلفي من البلعوم الفمي أو يتم حقنها تحت الجلد بواسطة دواء زائف PBS (placebo) أو ++ 6,4 وحدة hr إنترفيرون = oc يومياً. يعاد تشكيل الإنترفيرونات interferons المجففة بالتجميد بواسطة DPBS وتخفف ٠٠0١0 /١ إلى /١ 6 . يتم تحضير المستحضر الطبيعي الزائف بطريقة مطابقة للإنترفيرون B foc - interferon ٠٠ الفثراني الطبيعي (Ky لا يتم حثه بفيروس نيوكاسل Newcastle تحضير بروتين protein النخاعين الأساسي لخنزير غينيا [07-1087]؛ أي تجاتنس وهدم؛ وتنقية حمضية ل (MBP تحضير خلية عقدة Add وطحال؛ LS الخلية 7 في المعمل وتحليل السيتوكسين cytokine يتم إجراءهم كما هو موضح سابقاً. د
-١4- ١١ مثال علم الأنسجة formalin فورمالين 96٠١0 بعد الذبح؛ تزال الحبال الشوكية وتثبت مغمورة في منظم طبيعي لمدة أسبوعين على الأقل. بعد التثبيت؛ تقسم الحبال بالتمام على المستوى عند احم paraffin الأفقي عند فواصل ¥ مم تقريباً ويتم معالجتها بالبارافين © ميكرون؛ وتصبغ الأجزاء الصغيرة [« = 0] بواسطة هيماتوكسيلين وأيوزين [PAS [Luxol وبواسطة صبغة زرقاء سريعة - لوكسول hematoxylin and eosin وتفحص بالمجهر الضوئي. تقدر أجزاء الحجبل بشكل chematoxylin هيماتوكسيلين مستقل لبؤر الإلتهاب بمراقب عمي؛ دون معرفة حالة علاج الحيوانات قبل الذبح. تؤخذ عينة من نسيج الحبل الشوكي بطريقة مطابقة لكل حيوان وتحصى أعداد البؤر Ye خلية إلتهابية) البرانشيمية. يتم التحليل الإحصائي بإستخدام ٠١ >( الإلتهابية للجزء إختبار للباحث ثنائي التذييل.
VY مثال إنترفيرون ألفا/ بيتا فئراني طبيعي يعدل المرض الإكلينيكي؛ يمنع الإستجابة .GP-MBP التكاثرية وتقلل الإلتهاب ل ٠ أسابيعم تحصن بأجزاء ٠١-8 أربع مجموعات من ستة فثران لويس عمرها ثم تصاب على التوالي بداية من اليوم التاسع وحتى اليوم CFA و MBP متساوية من يتم تغذية كل of) 64] يوم بعدها YY سبعة أيام قبل التحصين [-7] ولمدة .7 5.36 أو en Neen مجموعة من الحيوانات إما بواسطة إنترفيرون كاذب تسجل PBS مل 6,١ م فثراني من النوع الأول يومياً في Joo = وحدة إنترفيرون Ye بعد التحصين. توضح نتائج ١١6 إصابة كل الحيوانات بالمرض الإكلينيكي حتى اليوم فحص العمى لمجموعة التسجيلات الإكلينيكية اليومية إختلافات كبيرة في النتيجة الإكلينيكية في الحيونات التي تمت تغذيتها بالزائف مقابل الحيوانات التي تمت تغذيتها ولكن ليس في ١7-19 م بالأخص عند الأيام foc وحدة إنترفيرون- Oye بواسطة وحدة. الفكران. المعالجة Foes أو 1,00 ١0 الحيونات التي تمت تغذيتها بواسطة YO م فئراني طبيعي بها قمة المرض أقل خطورة foc وحدة إنترفيرون- 0,0 ve بواسطة £Y
للا من التي في المجموعة الزائفة؛ ويعاد شفاء المجموعة التي تم علاجها بواسطة ee 0,0 وحدة إنترفيرون- for | أسرع و retumed إلى الخط الرئيسي أسرع من المجموعة المعالجة بالزائف [شكل oF البيانات غير واضحة بخصسوص ٠.٠٠١ و ٠ وحدة]. تسجيل الإصابة الإكلينيكية لإلتهاب العصب التحساسي التراكمي © التجريبي للحيوانات المعالجة بواسطة ev 0,0 وحدة إنترفيرون- > فئراني طبيعي أقل بشكل كبير من المجموعة الضابطة التي تمت تغذيتها بواسطة إنترفيرون Cdl [التغذية بواسطة 5,٠٠ co Y + ٠,5 وحدة مقابل التغذية بإنترفيرون زائف» ١,7 + .].,١7 > P »" تفحص الحيوانات أيضاً نسيجياً عند ١١ يوم بعد التحصين. توجد بر إلتهابية أقل في المجموعة المعالجة بإنترفيرون- ]١ YU 8 for مقارنة Ve بمجموعة الإنترفيرون الزائف الضابط [Yon] على الرغم لا تبلغ الأهمية الإحصائية بسبب العدد القليل من الحبال الشوكية المفحوصة للمجموعة P] [3 = n] < + يمنع تكاثر Con A عقدة ليمفية مأبضية مجففة من com ٠7754 + 136.7٠5 من الحيوانات التي تمت تغذيتها بالزائف إلى cpm 7766 + 8,17١ في الحيوانات ١5 _التي تمت تغذيتها بإنترفيرون- 0١ | foc ,© وحدة. تحفز خلايا عقدة لمفية مأبضية مجففة من معالجة بإنترفيرون زائف و v0 0,0 وحدة بواسطة أيونو مايسين + PMA وتوضح HS منخفقض من الحيوانات المعالجة بواسطة الزائف [6 cpm ٠٠١,١ + 00 0,006 وحدة opm 1,1١١١[ + 177]. لا تتضح إختلافات تشكيلية في تكاثر MBP أو MT بين الحيوانات التي تمت تغذيتها والتي تمت تغذيتها بالزائف في ٠ العقدة اللمفية المأبضية المجففة. لا يوجد منع أيضاً في العقدة اللمفية المساريقية غير المجففة أو الطحال إلى Con A أو أيونو مايسين/ PMA في الحيوانات المعالجة : بالإنترفيرون. وهكذاء تمنع أنواع إنترفيرونات interferons النوع الأول الخاصة شدة المرض الإكلينيكي الحاد عندما تعطى بجرعات مناسبة. قد يكون منع التكاثر من Yo التعاطي الفمي لإنترفيرون - B foc بسبب التأثير المباشر للإنترفيرون والذي يدخل مجرى الدم خلال القناة الهضمية أو بطريقة غير مباشرة. في المعمل علاج إنترفيرون yy
النوع الاول للعقدة اللمفية المأبضية المجففة وخلايا الطحال التي يتم فحصها من الحيوانات المحصنة لكن المعالجة بالزائف توضح تأثيرات مماثلة لعلاج الكائن الحي. لا يوجد تأثير واضح على تكاثر Con A في العقدة اللمفية المأبضية المجففة أو خلايا الطحال المعرضة للإنترفيرون ٠٠١-١[ وحدة] في المعمل؛ بالمقابلة بتعاطي الكائن © الحي للإنترفيرون فمياً والذي يقل به تكاثر العقدة اللمفية المأبضية المجففة. وهكذاء قد يلعب التأثير غير المباشر لإنترفيرون النوع الأول دور خلال النسيج اللمفاوي المرتبط
بالقناة الهضمية.
مثال Ve تعديل EAE الفئراني الحاد بواسطة التعاطي القمي لإنترفيرون ألفا البشضري ٠ - معاد الإتحاد قد يظهر إنترفيرون النوع الأول البشري فاعلية بأشكال مختلفة في (of dl خنازير bie عجول جنوتوبيوتيك cgnotobiotic الخيول والخنازير؛ والقطط» إنترفيرون بشري معاد الإتحاد [hr IFN-o] مادة متجانسة. يمكن أن توفر تثبيط مناعي لكل وحدة من الفاعلية عن المستحضرات الطبيعية؛ تستخدم. لمدة سبعة أيام قبل التحصين [-7] ولمدة YY يوم بعدها [+؟١]؛ يتم تغذية كل مجموعة من YO الحيوانات إما بواسطة ٠,00١ PBS وحدة أو 9,0٠١ وحدة إنترفيرون- oc بشري معاد الإتحاد يومياً. تحضن ثلاثة مجموعات من سبعة Oi لويس عمرها ٠١-8 أسبوع ثم تعرض للإصابة بداية من اليوم ٠١ وتمتد حتى اليوم NT يتم تسجيل إصابة كل الحيوانات بالمرض الإكلينيكي حتى اليوم ٠١ بعد التحضين. كما هو واضح في شكل oF تظهر الحيوانات التي تمت تغذيتها بواسطة PBS و ٠,0٠١ وحدة ٠ إنترفيرون- oc معاد الإتحاد إصابات حادة خطيرة بداية من اليوم ٠١ وتصل إلى ذروة الخطورة عند اليوم VE تظهر الحيوانات التي تمت تغذيتها بواسطة 5,660 وحدة إنترفيرون- oc بشري معاد الإتحاد بداية إصابة bale حدة مرض منخفضسة عند القمة وإنحلال مبكر للإصابة. التسجيل الإكلينيكي للإلتهاب العصبي التحساسي التراكمي الإختباري للحيوانات المعالجة بواسطة 9,٠00 وحدة إنترفيرون- oc بشري YO معاد الإتحاد تكون أقل بكثير من الحيونات التي تمت تغذيتها UJ بواسطة PBS ضابط أو ٠,0٠١ وحدة [شكل ؛]. وهكذاء يثبط التعاطي الفمي لإنترفيرون- > البشري معاد
الال الإتحاد بداية الإصابات الإكلينيكية ب EAE في فأر لويس عندما يتم تعاطيها قبل التطعيم. le ita بالذبح بعد ١ يوم من التحصين؛ تفحص الحيوانات أيضاً نسيجيا. توجد بؤر إلتهابية أقل بكثير في المجموعة التي تمت تغذيتها بواسطة 5,000 وحدة إنترفيرون- » بشري معاد الإتحاد مقارنة بمجموعة PBS الضابطة أو المجموعة © التي تمت تغذيتها بواسطة ٠,٠ ee وحدة إنترفيرون- oc بشري معاد الإتحاد JS]
Jo yo مثال تعدل جرعات فمية لكن غير مكافئة لإنترفيرون »> بشري معاد الإتحاد يتم تعاطيه غير فمياً المرض الإكلينيكي. ٠١ يعدل إنترفيرون- » بشري معاد الإتحاد متعاطي فمياً المرض الإكلينيكي ويقلل الإلتهاب في الحبل الشوكي. تفحص الفعالية النسبية للكميات المكافئة للتعاطي الفمي مقابل التعاطي غير الفمي لإتترفيرون- oc بشري معاد الإتحاد. تحصن ثلاثة مجموعات من ستة فثران لويس Wy لا تعالج ؛ يتم تغذيتها بواسطة 5,000 وحدة إنترفيرون- oc بشري معاد الإتحاد أو تحقن بواسطة ve 0,0 وحدة إنترفيرون- » VO بشري معاد الإتحاد S.C. لمدة سبعة olf سابقة للتحصين [-7] ولمدة YY يوم بعدها [+؟٠١]. تسجل إصابة كل الحيوانات بالمرض الإكلينيكي حتى اليوم VA بعد التحصين. الفئران المعالجة بواسطة Bang 5,٠٠0 ٠0 إنترفيرون- oc بشري معاد الإتحاد فمياً بها شدة مرض أقل عند ذروة المرض وسرعة شفاء أعلى مقارنة بالمجموعة غير المعالجة [شكل 1]. في الواقع؛ المجموعات غير المعالجة والمعالجة S.C. لها Ye منحنى تسجيلات إصابة إكلينيكية متشابهة dan مقترحة أن إنترفيرون » البشري معاد الإتحاد له تأثير بسيط أول ليس له تأثير على المرض الإكلينيكي. توضح تسجيلات الإصابة الإكلينيكية للإلتهاب العضبي التخساسي التراكمي الإختباري إختلافات كبيرة 7 في النتيجة الإكلينيكية في الحيوانات غير المعالجة/ المعالجة SC مقابل التي تمت تغذيتها [شكل 7]. لا يوجد إختلاف كبير بين الحيوانات غير المعالجة والمعالجة S.C. VA YO | يوم بعد التحصين. تذبح الحيوانات وتفحص نسيجياً. توجد بؤر إلتهابية أقل بكثير
0 —Yv- في المجموعة التي تمت تغذيتها بواسطة 9009 وحدة مقارنة بالمجموعة المعالجة
JA بواسطة 00 0,0 وحدة [شكل SC
PBS والتي تم حقنها بواسطة PBS تظهر الضوابط التي تمت تغذيتها بواسطة نتائج مماثلة. في هذه الحالة إما أنه يتم تغذية أربعة مجموعات من ستة فكران S.C. تغذى بواسطة 9,560 وحدة (PBS بواسطة S.C. تحقن PBS لويس بواسطة © إنترفيرون- »> بشري معاد الإتحاد أو تحقن بواسطة 5,000 وحدة إنترفيرون : يوم بعدها 7١ لمدة سبعة أيام قبل التحصين [-7] ولمدة S.C بشري معاد الإتحاد oc - تحصن جميع الحيوانات عند اليوم صفر. تسجل الحيوانات إصابة بالمرض [£4] بعد التحصين وتذبح. تسجيلات الإصابة الإكلينيكية بإلتهاب ٠١ الإكلينيكي حتى اليوم العصب التحساسي التراكمي الإختباري تكون أقل بشكل كبير في الحيونات التي يتم ٠ بشري معاد الإتحاد ]0 ,)#0 7,.] مقارنة بالتغذية بواسطة oc تغذيتها بإنترفيرون- لا يوجد إختلاف هام بين حيوانات التي تمت .]... © > PI ].,4 < Y,0] PBS والتي تمت تغذيتها بواسطة 9,086 وحدة ]..,4 + 1,7[ S.C تغذيتها بالزائف حتى او كانت الحيوانات [o,f + 7,١[ 8.©. إنترفيرون- »> بشري معاد الإتحاد المعالجة بها تسجيلات إصابة عالية بإلتهاب العصب التحساسي التراكمي الإختباري. V0 المتعاطي بداية المرض S.C وهكذاء لا يستطيع إنترفيرون- > البشري معاد الإتحاد الإكلينيكي الحاد عند إعطاءه بجرعات فمية إكلينيكية مائعة. ١١ مثال المستحث بالإنقسام y - يمنع التعاطي الفمي لإنترفيرون- > إنتاج إنترفيرون الفتيلي في العقد اللمفية المأبضية المجففة. YX. .Con A مع إفراز إنترفيرون = / بعد تحفيز EAE تتلازم شدة المرض في بعد ض VA لذلك؛ يتم تحفيز خلال الطحال وخلايا العقدة اللمفية المأبضية المجففة [اليوم التحصين] من كل من الفئران التي تمت تغذيتها بالزائف أو بواسطة 85,0088 وحدة ميكروجم/ مل] لمدة ¥,0] Con A إنترفيرون- »> البشري معاد الإتحاد بواسطة أن ١ توضح النتائج في جدول ELISA إسبوعين وتفحص المادة الطافية بواسطة YO ض 7 ا yi تتوسط oy التعاطي الفمي لإنترفيرون- » البشري معاد الإتحاد يقلل إنترفيرون الإلتهاب؛ في العقدة اللمفية المأبضية المجففة لكن ليس في الطحال. ١ ١ جدول مع نقص إفراز (sof AY يرتبط منع المرض الإكلينيكي بواسطة التعاطي الفمي إنترفيرون- # في العقدة اللمفية المأبضية المجففة 5.,... طحال ١ زائف عقدة عقدة لمفية زائف طحال 0,00 لمفية [نانوجم/ مل] محصنة of من [VA خلايا طحال وخلايا عقدة لمفية مأبضية مجففة [اليوم
Y,0] Con A gag إنترفيرون sang ©5000 تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف و © خلية/ مل لمدة 8؛ ساعة. تجمع المواد الطافية عند ' ٠١ x) ميكروجم/ مل] عند بعد الطرد المركزي. يقاس Ve = وتجميدها عند Con A بعد تتشيط dela £A للمادة الصلبة يعبر عن النتائج المعطاة في ELISA بإستخدام فحص y إنترفيرون- مقارنة بالعقدة ©,٠0868 نانوجم/ مل تظهر البيانات المتحدة من تجربتين. العقدة اللمفية .,. #6 < pag اللمفية ٠ كما يقابل Led النوع الأول التي يتم تعاطيها interferons إنترفيرونات الجرعات .5.0 النموذجية؛ يتم توضيحها بالإختراع كمعدلات إستجابة بيولوجية لل الحاد في فثران لويس عند تعاطيها قبل الحساسية والإصابة EAE في MBP
Led النوع الاول التي يتم تعاطيها interferons الإكلينيكية. تعدل إنترفيرونات
Bll الإصابات الإكلينيكية جزئياً؛ تقلل عدد البؤر الإلتهابية في الحبل الشوكي. تقلل Vo وتقلل إنتاج إنترفيرون 7 في العقدة PMA وأيونومايسين/ Con A غير المحدد بواسطة اللمفية المأبضية المجففة. يقترح هذا أن إنترفيرون - > يكون أكثر فاعلية عن طريق cytokines التعاطي الفمي؛ وله تأثيرات مناعية واضحة؛ وتؤكد أن السيتوكينات الخاصة قادرة على منع المرض الإكلينيكي عند إعطاءه عبر القناة المعدية المعوية.
و7١ بشكل مدهش؛ فإن كل من إنترفيرون - oc البشري معاد الإتحاد والأنواع الخاصة للإنترفيرون الفثراني الطبيعي تستخدم في الإختراع. الإنترفيرونات interferons الطبيعية هي خليط من ١4 نوع تحتي منفصل يتضمن النوع التحتي إنترفيرون - ,.ته والتي قد تكون مكون صغير من النوع الطبيعي. يظهر الإنترفيرون © البشري فاعلية بعض الأنواع المتعارضة؛ ومع ذلك؛ فإن التأثير المناعي للنوع التحتي إنترفيرون - :> قد يوفر كمية أكبر نسبياً بواسطة الفاعلية المائعة/ إجمالي وحدات الفاعلية للعغنصر الأكثر أهمية لوقت المناعة في الفأر. التأثيرات المضادة للتكاثر للإنترفيرون المتعاطي فمياً تكون أكبر في العقدة اللمفية المأبضية المجففة من العقد اللمفية المأبضية غير المجففة. يمنع أيضاً التعاطي ٠ الفمي لإنترفيرون - ec إنتاج إنترفيرون - 7 في العقدة اللمفية Ap afl المجففة. العقدة اللمفية Ladd) المجففة هي مساحات طبيعية مجففة لمولدات المضادات التي يتم تعاطيها تحت الجلد ولذلك فمن المحتمل أن تكون مستودع للترددات العالية لخلايا T الخاصة MBP الحساسة. السيتوكينات cytokines التي يتم تعاطيها فمياً قد تؤثر بشكل مفضل على التكاثر وإنتاج السيتوكين عند مواقع Jay Sl المناعي مقارنة Ve بالتعاطي النظامي. منع إفراز إنترفيرون -7 في الجزء المناعي المنطقي المنشط بواسطة إنترفيرون- oc قد يقلل التأثر الإلتهابي لخلايا خاصة - MBP في الجهاز العصبي المركزي. إنترفيرون- »> الفمي مؤثر في منع EAE بالمقارنة بجرعات S.C. النموذجية. في المعمل لا يمنع الإنترفيرون تكاثر Con A في العقدة اللمفية المأبضية في تضاد Ye لتعاطي PO. للجسم الحي. وهكذاء فإن طريقة التعاطي حرجة وقد تعين الآلية المناعية للإنترفيرون. البروتينات proteins التي قد لا تبقى المارة خلال القناة الهضمية قد تعرض Lind فاعلية متع مناعية عبر الغشاء اللمفاوي المتصل بالقناة الهضمية [GALT] في البلعوم الفمي. لذلك يوفر التعاطي الفمي جهاز توصيل دواء بديل للسيتوكيتات العلاجية في علاج الأمراض ذاتية المناعة بتوليد خلايا تتظيم مناعي YO .عبر الجهاز المناعي للقناه الهضمية.
آلية التعديل المناعي للتعاطي الفمي لانترفيرون النوع الأول غير معروفة. التأثيرات التعديلية للخلايا اللمفاوية المنشطة Con A على إستجابات الإنقسام الفتيلي للخلايا المستجيبة الطبيعية يمكن إبطالها بإضافة مضاد مصل إنترفيرون خلية بيضاء بشرية في المعمل والتي قد تعدل إنتاج العوامل المناعية المستحثة بواسطة إنترفيرون cc - © على سبيل المثال مثبط إستجابة مناعية ذائب [SIRS] وعامل تثبيط مشتق من خلية كبيرة بالعة (ماكروفاج) “'[2840-57] قد تكون خلايا 7 المحيطية لازمة لإنتاج الإنترفيرون بعد تحفيز هذا الإنقسام الفتيلي. ومع ذلك؛ فإن التعاطي الفمي لجرعة إنترفيرون منخفضة في الفئران لا تعطي معدلات واضحة للإنترفيرون في الدم في تضاد مع التعاطي عن طريق الصفاق؛ ولا يمكن إعاقة تأثيرها بدورة أجسام مضاده ٠ الإنترفيرون. قد ينتقل التأثير النيتروبيني لتعاطي الإنترفيرون الفمي بحقن خلايا الدم وليس المصل للحيوانات المستقبلة. بطرقة مماثلة؛ يمكن تحفيز الخلايا في عجينة باير بعد التعاطي الفمي لمولد المضاد في الفئران الذي يقلل الإستجابة المكيفة في المعمل. ولذلك؛ قد يكون إنترفيرون النوع الأول جزء تعديل مناعي يتم إنتاجه بخلايا 7 منشطة وخلايا مناعية أخرى والتي تحت العوامل المثبطة؛ مثل SIRS و 44-57 VO تتمنع الإستجابة لمولدات المضادات المناعية MBP ie يوضح الإختراع أن علاج إنترفيرون- » الفمي مناسب لتجفيف نكسة التصلب المتعدد وأمراض أخرى ذاتية المناعة غير عصبية مزمنة حيث يظهر تعاطي إنترفيرون - »> الفمي ليكون أكثر فاعلية من جرعات تعاطي إنترفيرون - » غير الفمي المكافئة. وهكذاء؛ فإن التعاطي الفمي لمعدلات الإستجابة البيولوجية للسيتوكين Je ٠ إنترفيرون - » توفر طرق فعاله لتعديل الإصابات الإكلينيكية لمولد المضاد الذاتي عند التعاطي قبل الحساسية. ٠ الطريقة الفمية هي نظام توصيل دواء مناسبة (Sly تسمح جرعات سيتوكينات منخفضة بشكل كبيرء تقلل الأثار الجانبية وتعزز الفعالية. £Y
—YV- ١١ مثال التحصين وزن؛ تتحصن بواسطة ١7٠١ VO (Harlan إنثى فئثران لويس (هارلان مجم (وزن رطب) نخاعين عصبي محيطي مستحلب في حجم متساوي من مساعد ٠ مجم سل. 8 لكل مل فريوند. ٠١ والذي يحتوي على (CFA) كامل (Freund) فريوند ©
Jos «shall ميكرو لتر داخل مؤخرة القدم الخلفية ٠٠٠0 يحقن المولد المناعي في طبقاً لطريقة (Pel- Freeze-TX) نخاعين عصبي محيطي من جذور حبل شوكي بقري
Methads Engymol., 31(partA),435,1975. النورتون» ١8 مثال تعاطي الإنترفيرون ٠ يوم بعد 7١ بداية من السبعة الأيام السابقة للتحصين حتى الذبح عند foo = وحدة إنترفيرون ©0٠0١ التحضين؛ يتم تغذية الفئران إما بإنترفيرون- ذائف أو فثران طبيعي 8 (Cytimmune rat IFN-oc/f 1 0% U/ml, Lee Biomolecular Reseach Inc, San
Diego,CA) \o يعد تشكيل الإنترفيرون المجفف بالتجميد بماء معقم» يخفف في محلول ملحي ويتم تعاطيه في جرعة )+ مل يومياً بإستخدام سرنجة مزودة (PBS) منظم فوسفات موضوعة (Thomas Scientific, Swedes boro,NJ) سعة Yo بأبرية كروية الطضرف في بلعوم فمي خلفي. 14 مثال Ye تقييم اكلينيكي يومياً بدأية من اليو السابع بعد التحضين وتقدر أكلينيكياً JU توزن طريقة مشي غير Fda fie Bd) بإستخدام المقياس التالي: صفرء طبيعي؛ صدفية شديدة؛ 0 الكساحة؛ 1 كساحة مشتملة على of صدفية معتدلة؛ FF طبيعية؛ كساحة مشتملة على الطرف الأمامي وإصابة الجهاز التنفسي؛ oF الطرف الأمامي؛ Ye مختصر أو حيث كما هو موضح بواسطة A ل
سا7 Haln et al., Acta Neuropathol.82; 60-65 (1991) يتم حساب الوزن المفقود لكل حيوان كالفرق بين الوزن وقت الذبج وأقصى وزن ويتم التعبير عنه بالنسبة المئوية من الحد الأقصى للوزن. o اف ا إختبارات التكاثر عند الذبح في اليوم Yo بعد التحضين» تزال العقد اللمفية المأبضية المجففة والطحال. يتم عمل معلقات خلية مفردة بالإنتقال خلال شببكات سلك ستانلس Ae ميكرومتر يتم إجراء تحلل الخلية الحمراء في معلقات خلية Jab بإضافة ¥ مل Ve محلول And ACK الدواء. يتم تجميع خلايا طحال الحيوانات والعقد اللمفية المجففة لكل مجموعة علاج لمزرعة المعمل. يتم تحضين الطحال بأكمله أو تجمعات العقدة اللمفية عند "١. XY خلية/ مل بواسطة سل- M عند ٠١ ميكرو جم/ SP26 «Ja عند ١ ميكرو fan مل SP26] هو ببتياد neurotogenic مسن YU حمسض isd (Rostami et al., J.Neuroimmunol.,30;145-151(1990) synthesized in the ٠ ¢Department of Analytical Chemistry at the University of Texas], كونانافالين A ل (Concanavalin عند ,1 ميكسرو جسسماإمسل (Sigmw Chemical Co., St.Louis,MO) في «(Gibco, Grand Island, NY) RPMI أيوتومايسين عند ٠٠١ نانو جم/ (Calbiochem, La Jolla,CA) Ja بالإتحاد مع إستر ٠ بالميتايل حمض ميريستك (PMA) عند ١نانو جما|امل (Sigmw Chemical Co, St.Louis,MO) مضاف إليه Jae Jae 96٠١ جيني (FCS; Whittaker Bioproducts, Walkersviila,MD) مل مولار بيزوفات صوديوم ¢(Gibco,Grand Island,NY) ¥ مل مولار جلوتامين ٠٠١ (Gibco) وحدة بنسيللين/ ستربتومايسين؛ و *٠ ميكرو مولار 7- ميركابتو إيثانون. تحضن الأطبقات Yo عند 965 ثاني أكسيد الكربون ويتم ترطيبها عند SFY لمدة ؛ أيام. عند هذا الوقت تخفق الخلايا مع ؟ ميكرو :© من ATA ثلاثي (CH) وتجمع بعد VA ساعة على جامع
اتوماتيكي. يقاس إمتصاص (CH) dTd في عداد الإيماض السائل بيكمان. تكرر المزارع ثلاث مرات ويعبر عن النتائج ACPM مثال YY تحليل السيتوكين 0 خلايا عقدة لمفية مأبضية مجمعة مجففة وخلايا طحال مجمعة من حيوانات إختبارية مصاحبة بإلتهاب عصبي تحساسي معالجة تحت تغذيتها بإنترفيرون زائف و ve 00 وحدة إنترفيرون فثراني تزرع مع Con A )0,¥ ميكرو جم/ مل)؛ سل. M ٠١( ميكرو جم/ (Ja أو 26 ١( SP ميكرو جم/مل) عند ٠١ 7١ خلية/ مل في دوراق مزرعة نسيج سعة VO سم" لمدة EA ساعة في جهاز تحضين مرطب 9658 ٠ ثاني أكسيد كربون/ 91645 هواء عند YY تجمع المواد الطافية بعد الطرد المركزي وتجمد عند-٠7”م. يقاس إنترفيرون-» بإستخدام إختبار 2115/8 للطبقة الصلبة. يتم تحضين مضاد إنترفيرون- (Pharmingen,San Diego,CA) oc على أطباق معايرة دقيقة بلاستيك بولي Jud 97 فتحة مع ١09 مولار منظم كربونات Ph) - 3,7( طوال الليل عند ؛"م. تفلق الأطباق بواسطة %Y البومين مصل بقري (BSA) في PBS VO لمدة Y ساعات. يضاف ٠٠١ ميكرو لتر من المواد الطافية بمعايرة تخفيفات Ae gi إلى الجزء الخطي من منحنى الإمتصاص/ التركيز ثلاث مرات وتحضن لمدة ساعةعند درجة حرارة الغرفة. بعد غسل الطبق 0 مرات بواسطة توين PBS (760.06)؛ يضاف ٠٠١ ميكرو لتر إنزيم بيروكسيداز مرتبط بجسم مضاد أحادي المستعمرة إنترفيرون - oc (بمقياس أبيتوبيك مختلف عن الجسم المضاد الأول ٠ المستخدم لتغطية طبق البولي فينيل) عند تركيز ٠٠٠١ :١ لمدة 6١ دقيقة. على التوالي» يضاف مادة بيروكسيداز ©- فينيلين ثنائي أمين ثنائي هيدوكلوريد؛ ويقاس الإمتصاصن عند ٠ 48 نانو متر. تتولد متحنيات قياسية بكميات إنترفيرون-> مختلفة. مثال YY علم الأنسجة Yo تقتل فئران بالتشبع بمحلول ملحي تحت مخدر خماسي باربيتال عند اليوم Yo بعد التحضين. يزال ذيل الفرس ويقسم. يثبت الجزء البعيد %Y,0 بارا فومالدهيد/ ل
.وم ©,/ جلوتار الدهيد في PBS لمدة ؛- 1 ساعات؛ يعالج بأوزميوم طوال الليل في "7 رباعي أكسيد اوزميوم؛ يجفف ويطمر في إيبون. يتم تحضير أربع إلى خمس كتل من الجذور القطنية العجزية المنخفضة من كل حيوان. تصبغ أجزاء تمثيلية #, ميكرون من كل جزء بواسطة صبغة زرقاء طولوين. ° يجرى التقدير الهستولوجي لنزع النخاعين والإلتهاب في كل جزء بإستخدام المقياس الثاني ((Hahn et al,1991) نوع النخاعين + -١ محاور d LB منزوعة ead حول وريدية أو مبعثرة؛ +7- بور عديدة لنزع نخاعين حول الوريد؛ =v+ تزع نخاعين شامل حول الوريد ومندمج؛ الإلتهاب+ -١ خلية إلتهابية قليلة منتشرة أحادية التواه في أحيان كثيرة ظهارة عصب تحتي؛ +7 = حصار حول الوريد بخلايا ٠ إلتهابية أحادية المستعمرة؛ =F حصار حول الوريد واسع متعدد البؤرة وإلتهاب عصبي داخلي ad الإنتشار. تحسب تسجيلات الإصابة لكل حيوان بتقسيم العدد الكلي لنزع النخاعين والإلتهاب على عدد الجذور العصبية في الأجزاء. تقرأ الشرائح بواسطة باحث (MP) والذي هو غير مدرك للتحضين أو نظام العلاج المناسب للعينات. Yo يجمد الجزء الأقرب من ذيل الفرس )2 Y سم) بسرعة في مثيل بيوتان مبرد في نيتروجين ويخزن عند- OV تقطع أجزاء متقابلة طولها A ميكرون على cryostat يثبت إثير مثلج ويستخدم لكيمياء الخلية المناعية. مثال YY كيمياء الخلية المناعية مل يتم إجراء كيمياء الخلية المناعية بإستخدام الأجسام المضادة التاليه: 1 :١ ED ٠ (خلايا بالعة)ء W3/13 (خلايا لمفية: «(Harlan Bioproducts for Science.
IN CR3) ٠٠١ :١ CD 56 : على ماكروفاجات (خلايا بالعة)؛ خلايا محببة؛ خلايا متفرعة؛ (Pharmingen, CA إنترفيرون - .(Genzyme, MA) ٠١ :١ oc توضع أجزاء A ميكرون مجمدة في مصل أرنب طببعي لمدة Vo دقيقة؛ ثم تحضن مع جسم Yo مضاد أولي لمدة ساعة؛ تغسل بواسطة (PBS تحضن مع جسم مضاد ثانوي ببيوتين لمدة ساعة؛ تغسل في PBS تحضن مع بيروكسداز (Vectastain) ABC لمدة £0 vy دقيقة؛ تغسل وتتطور بواسطة ثنائي أمينو بنزيدين وبيروكسيد هيدروجين. تتجمع بواسطة 960,01 بيروكسيد هيدروجين محضن سابقاً مع أجسام مضاداه آولية إلى
OF إنترفيرون ». تسجل شدة وتوزع الصبغة في الجذور العصبية في صورة متوسط و +7 شديد. (V+ خفيف؛ Ye مثال © الأعراض الأكلينيكية بعد التحضين وتظهر الأعراض ٠١ الفثران في فقد الوزن عند اليوم Tas أو بعده. يتطور إلتهاب ١١ يبدا الشفاء عند اليوم Lan ١١ العصبية الأولى عند اليوم ٍ فأر (9650) مع تسجيل إصابة YY من ١١ العصب التحساسي الإختباري الحاد في حيوان تحت تغذيته ١١ أكلينيكية لأربعة (كساحة شديدة) أو أكثر ويموت ¥ من ٠ بعد التحضين؛ بينما لا يموت أي من الحيواتات Vo و ١4 بإنترفيرون زائف في اليوم تسجيل الإصابة الأكلينيكية في الفئثران التي .8 foe - التي تمت تغذيتها بإنترفيرون 4,؟؛ إلتهاب التحاسي + 4,١ تسجل VY) =n) تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف - يكون أعلى بكثير منه في الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون (SD + الإختياري إختبار ويلكوكسون رانك). تطور co, oF SP), EE 7,7 تسجل ١ =n) عق No فئران أكثر في المجموعة التي تمت تغذيتها بإنترفيرون كاذب تسجيل إصابة أكلينيكة تفقد الحيوانات التي تمت تغذيتها بإنترفيرون Biles بشكل (AY لأربعة أو أكثر (شكل - زائف أكثر من 9676 من وزن جسمها عن الحيوانات التي تمت تغذيتها بإنترفيرون .)8 4 (شكل 8 /*
Yo مثال Yo تكاثر الخلية والسيتوكينات ض من الحيوانات التي تمت تغذيتها Con A يقل تكاثر خلية طحال إلى مقارنة بالحيوانات التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف (الطحال: B foc - بإنترفيرون + AYO فئراني 8 foo - مقابل إترفيرون 8,194 + ١١4 OVA إنترفيرون- زائف (t= إختبار co, ١6 <© SEM + متوسط 14 YO
الام يكون إنتاج إنترفيرون - oc بعد التحفيز بواسطة 26 SP بخلايا عقدة لمفية وطحال من الفئران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف أعلى من إنتاج إنترفيرون - oc بخلايا العقدة اللمفية والطحال من of Jl التي تمت تغيتها بإنترفيرون - B foo كما هو مقاس بواسطة ELISA لكن لا يصل الإختلاف للأهمية الإحصائية (العقدة اللمفية: © حم + 7,4 تانو جم/ مقابل ١٠, جم نانوجم/ مل؛ الطحال: ٠,4 + ١١,4 نانو جم/ مل مقابل ,+ + ٠,8 نانو جم/ ca المتوسط + (SEM التغنية بالإنترفيرون الزائف مقابل التغذية بإنترفيرون - A PP JB foe 4,0( يلاحظ إختلاف في إنتاج إنترفيرون - » بعد التحفيز بواسطة Con A أو السل. 14. مثال ١؟ Yo علم الأنسجة يظهر علم الأنسجة للإجزاء المغمورة في إيثون نزع نخاعين أقل خطورة في الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون - (SEB for (تسجيل إصابة خخ حر متوسط + (SD مقارنة بالفئران التي تمت تغذيتها بانترفيرون زائف (تسجيل إصابة PP, YT ١ © .,. إختبار ) لكن لا يوجد إختلاف هام في الإلتماب في VO مجموعة الحيوانات (تسجيل ٠,7 + ٠.١ Ala) مقابل ١ 754 EVA تظهر كيمياء المناعة الخلوية مع الجسم المضاد 0011656 إعداد كبيرة من الخلايا الإلتهابية لكل من الجذور العصبية حول الوعائية والمرشحة بشكل لذيل الفرس في كل من الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون - >/ 8 وإنترفيرون زائف عند ذبحها في اليوم .7١ معظم هذه الخلايا تكون كبيرة بالعة موجبة البلعمة EDT ولا ٠ تلاحظ إختلافات هامة بين الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون - for 8 فتراني والحيوانات التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف في إمتداد الإلتهاب. تذبح مجموعة من الفئران إما بإنترفيرون - =n) 8 foc ؟) او بإنترفيرون زائف =n) “) مبكراً في مسار المرض في اليوم VY بعد التحضين. يتم إجراء كيمياء المناعة الخلوية لتقدير إنتاج إنترفيرون-» في موضعه؛ والذي يلاحظ إرتفاعه حتى YO _اليوم ١ فقط في إلتهاب العصب التحساسي الإختياري؛ بالإضافة إلى الإلتهاب. الترشيح بواسطة LDA بالعة موجبة EDI وخلايا لمفية 173/13 سيكون أقل خطورة
سإ في الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون - foe 8 عن الضوابط التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف. توجد صبغة إنترفيرون- » في مساحات إلتهاب كثيف على سطح الخلايا الإلتهابية. يوضح شكل ٠١ أن صبغة إنترفيرون- > تقل بشكل ملحوظ في الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون - B foc مصحوبة بإلتهاب إنتشاري أقل.
° يقلل التعاطي الفمي لأنواع خاصة من إنترفيرون - B foc مقارنة بالإنترفيرون الزائف شدة إلتهاب العصب التحساسي الإختياري؛ مسبباً إنخفاض كبير في تسجيل الإصابة بالمرض الأكلينيكي وفقدان وزن أقل. البيانات النسيجية؛ تجمع في اليوم ٠١ بعد التحضين؛ عندما يبداً celal مظهر نزع نخاعين أقل من المجموعة المعالجة بإنترفيرون - B foc بدون تغيير إمتداد الإلتهماب. عن اليوم ١“ بعد
٠ التحضين. يختزل إنتاج إنترفيرون- > لا في موضعه بالإضافة إلى الإلتهاب كما هو مقدر بواسطة كيمياء المناعة الخلويتز تظهر دراسات التكاثر لخلايا العقدة اللمفية
المجففة وخلايا الطحال تكاثر مختزل إلى ConA في فئران إلتهاب العصب التحساسي الإختباري التي تمت تغذيتها بإنترفيرون - B foc مقارنة بالضوابط التي تمت تغذيتها بإنترفيرون زائف. يظهر تحليل السيتوكسي إنتاج إنترفيران- oc مختزل بعد التحضير SP 26 Aad sy NO مولد المضاد الخاص بنخاعين العصب المحيطي القادر على حث إلتهاب العصب التحساسي الإختباري بالإجمالي؛ يوضح الإختراع من التعاطي الفمي ض لانترفيرون - foe 8 يقلل شدة إلتهاب العصيب التحساسي الإختباري بإختزال إنتاج إنترفيرون- ه. وهكذاء يوضع الإختراع تأثير التعديل المناعي لتعاطي إنترفيرون - foc 8 الفمي على الجهاز المناعي للعائل.
أ الآلية التي بها إنترفيرون - B fac على الجهاز المناعي غير معروفة لكنها قد تتضمن تأثير ات على عجائن باير في النسيج اللمفاوي المصاحب للقناة الهيضمية (GALT) حيث يمكن توليد الخلايا المعدله. قد يحث إنترفيرون - oc عوامل تنظيم © مناعي مشتقة من 008+ WIA 7 المسئولة عن تعديل المسرض. يقترح إنتاج إنترفيرون - » المنخفض المصاحب لتعاطي إنترفيرون = foc 8م alll مع وظيفي
- والتي تنتج إنترفيرون BAB النظامي والموجود Thi محتمل المساعدة 1 التي تشبه YO
£Y veo المسببة لإلتهاب الدماغ للمرض المستحث بشكل T يؤدي هذا إلى إنقاص الخلية .» فعال أو غير فعال. يتضح أن التعاطي غير الفمي لإنترفيرون- »> يزيد كل من إلتهاب العصسب التحساسي الإختباراي المستحث بالنخاعين والذي تلعب فيه الخلية- 1 دور مع زياادة بينما Rall العلامات الإكلينيكية والشواذ النسيجية والطفح المؤكسد المعزز بالخلايا 0 يحث oc ينتج التأثير العكسي بالتعاطي غير الفمي لمضاد الجسم المضاد لإنترفيرون- شوان في المعمل. DA على Lie المعبر TT النوع 1 و MHC Lad > إنترفيرون سيتوكين إلتهابي متحرر بواسطة 11:104+ خلايا -1. يستطيع coc إنترفيرون- يعبر عنه على الخلايا البالعة والخلايا الطلائية والخلايا IT تنظيم 14011 بزيادة النوع oc البالعة المنشطة التي تلعب دور هام في بلعمه النخاعين. يظهر تعبير إنترفيرون- - ٠ المختزل والإلتهاب المختزل عند بداية المرض الإكلينيكي للحيوانات التي تمت تغذيتها التقييم النسيجي عند نهاية المرض؛ عندما يبداً الشفاء» يظهر .8 foc - بإنترفيرون نزع نخاعين مختزل ولكن لا يظهر إلتهاب في الحيوانات التي تمت تغذيتها يقترح إنترفيرون = > المنخفض والإلتهاب في المراحل المكبرة .8 for - بإنترفيرون » ونزع التخاعين المنخفض في المراحل المتأخرة للمرض دور حرج لانترفيرون- VO في المسار المرضي لإلتهاب العصب التحساسي الإختباري. قد تعزو القدرة على تقليل تأثير coe المرض في المراحل المتأخرة إلى التثبيط الجزئي لإنتاج إنترفيرون- السيتوكينات الأخرى والمتوسطات الإلتهابية وحث إلتهاب العصب التحساسي الإختباري أيضاً. بإختصار؛ الإنترفيرون الفمي هو معدل إستجابة بيولوجي مؤثر في المرض Ye المعدل في مرض ذاتي المناعة إختباري آخرء إلتهاب العصب التحساسي الإختباري. تظهر نتائج الإختراع في إلتهاب العصب التحساسي الإختباري مرض مختزل في. موضحاً أن التعاطي الفمي لانترفيرون B for = الفثران التي تمت تغذيتها بإنترفيرون مفيد في علاج الأمراض العصبية التي تلعب بها المناعة البشرية دور مثل B foc - متلازمة جيلان باريه أو إلتهاب الأعصاب وجذورها المتعدد الإلتهابي متزوع YO (CIDP) النخاعين المزمن
ا : كل برءات الإختراع والنشرات المذكورة في هذه المواصفة هي صيغغ دلالية لمستويات هؤلاء الخبراء في المجال الذي يخصهم الإختراع. أي براءة إختراع أو نشرة هنا مدمجة بمرجع لنفس الإمتد اد كما لو كانت نشرة ada مشار إليها بشكل خاص أو مستقل حتى يتم إدماجها بالمرجع. ° أحد خبراء المجال يستطيع أن يدرك بسهولة أن الإختراع يتكيف جيداً لتتفيذ الأهداف والحصول على النهايات والمميزات المذكورة.
Claims (1)
- عناصر_الحماية -١ ١ إستخدام إنترفيرون النوع الأول type one interferon لتصنيع دواء للإستخدام في 7 علاج المرض ذاتي المناعة auto-immune disease بالتعاطي الفموي. يتميز بأن Y تكون جرعة هذا الإنترفيرون المذكور من ١ © وحدة مناعية/ كجم إلى Yo, ve وحدة | ؛ . مناعية/ كجم وأن هذا الإنترفيرون المذكور سابقاً ينحل بعد التعاطي. ض -Y ١ إستخدام كما هو مذكور في العنصر )¢ والذي به يتم إختيار الإنترفيرون المذكور oY | إنترفيرون- ألفا alpha-interferon وإنترفيرون- بيتا .alpha-interferon ١ *- إستخدام كما هو مذُكور في العنصر ١ أو العنصر oY والذي فيه يتم إختيار إ: 7 الإنترفيرون المذكور من إنترفيرون بشري معاد الإتحاد human recombinant.murine interferon وإنترفيرون فأري 181 interferon إنترفيرون جرذي cinterferon والذي به يتم إختيار oF إلى ١ إستخدام كما هو مذكور في أي من العناصر -4 ١ ١" المرض ذاتي المناعة المذكور من cal ail) المتعدد «multiple sclerosis التهاب 5 المفاصل الرثواني ctheumatoid arthritis مرض السكر «diabetes mellitus الصدفية ؛ «psoriasis المرض ذاتي المناعة الخاص بالأعضاء organ specific auto-immune disease © إعتلال الأعصاب وجذورها المتعدد الإلتهابي منزوع النخاعين المزمن chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy 1 ومتلازمة جيلان VY بارية .Guillain-Barre syndrom —o ١ إستخدام إنترفيرون النوع الأول type one interferon في تصنيع دواء للإستخدام " في تقليل شدة أو تردد نكسة التصلب المتعدد multiple sclerosis الإتسان بالتعاطي ' _الفموي؛ متميزاً في هذا بأن الإنترفيرون المذكور ينحل بعد التعاطي.اا -١ ١ استخدام كما هو مذكور في العنصر ©؛ والذي به يتم إختيار الإنترفيرون المذكور Y من إنترفيرون- ألفا alpha-interferon وإنترفيرون - .beta-interferon Gu ١ ' 7- استخدام كما هو مذكور في العنصر © أو العنصر ١ والذي به يتم إختيار " الإنترفيرون المذكور من إنترفيرون بشري معاد الإتحاد human recombinant dnterferon 5 إنترفيرون جرذي ratinterferon وإنترفيرون فأري .murine interferon ٍِ A) استخدام إنترفيرون النوع الأول type one interferon في تصنيع دواء للإستخدام ُ في تقليل الإلتهاب المصاحب للمرض ذاتي المناعة auto-immune disease بالتعاطي YO الفموي؛ يتميز في هذا بأن جرعة الإنترفيرون المذكور تكون من 00 وحدة مناعة / ؛ كجم إلى 79,0086 وحدة مناعة/ كجم وأن الإنترفيرون المذكور ينحل بعد التعاطي. ١ 4- استخدام كما هو مذكور في العنصر oA والذي به يتم إختيار الإنترفيرون المذكور "من إنترفيرون alpha-interferon W— وإنترفيرون- بيتا _beta-interferon -٠١ ١ استخدام كما هو مذكور في العنصر + أو العنصر 4 والذي به يتم إختيار " الإنترفيرون المذكور من إنترفيرون بشري معاد الإتحاد human recombinant dnterferon 7 إنترفيرون جرذي rat interferon وإنترفيرون فأري .murine interferon -١١ ١ إستخدام كما هو مذكور في أي من العناصر +4 إلى ٠١ والذي به يتم إختيار ا " المرض ذاتي المناعة من التصلب المتعدد cmultiple sclerosis إلتهاب المفاصل ¥ الرثواني rheumatoid arthritis مرض السكر (diabetes mellitus الصدفية psoriasis ¢ المرض ذاتي المناعة الخاص بالأعضاء organ specific auto-immune Pic) «disease © الأعصاب وجذورها المتعدد منزوع التخاعين الإلتهابي المزمن chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy 1 ومتلازمة جيلان VY باره .Guillain-Barre syndromسجر 7 ١ ؟١- استخدام إنترفيرون النوع الأول type one interferon في تصنيع دواء للإستخدام في منع بداية المرض ذاتي المناعة inhibiting the onset of an auto-immune disease ¥ وذلك بالتعاطي الفمويء يتميز في هذا ol الإنترفيرون المذكور ينحل بعد؛ . التعاطي وأن جرعة الإنترفيرون المذكور تكون من ٠ © وحدة مناعية/ كجم إلى م a 6 وحدة مناعية/كجم.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22663194A | 1994-04-12 | 1994-04-12 | |
| US40827195A | 1995-03-24 | 1995-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA95160081B1 true SA95160081B1 (ar) | 2005-09-19 |
Family
ID=26920717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA95160081A SA95160081B1 (ar) | 1994-04-12 | 1995-06-28 | طريقة لعلاج امراض المناعة الذاتية auto-immune diseases باستعمال انترفيرونات من النوع 1 type one interferon |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0752884B1 (ar) |
| JP (1) | JPH09511989A (ar) |
| KR (1) | KR100424212B1 (ar) |
| AT (1) | ATE271879T1 (ar) |
| AU (1) | AU695260B2 (ar) |
| CA (1) | CA2187550A1 (ar) |
| DE (1) | DE69533311T2 (ar) |
| DK (1) | DK0752884T3 (ar) |
| ES (1) | ES2224124T3 (ar) |
| IL (1) | IL113280A (ar) |
| NZ (1) | NZ284276A (ar) |
| SA (1) | SA95160081B1 (ar) |
| WO (1) | WO1995027502A1 (ar) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5906816A (en) * | 1995-03-16 | 1999-05-25 | University Of Florida | Method for treatment of autoimmune diseases |
| US6372206B1 (en) | 1989-03-02 | 2002-04-16 | University Of Florida | Orally-administered interferon-TAU compositions and methods |
| AU724689B2 (en) | 1996-05-09 | 2000-09-28 | Pharma Pacific Pty Ltd | Method of treatment |
| AUPN976596A0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-05-30 | Pharma Pacific Pty Ltd | Stimulation of host defence mechanisms |
| US7144574B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-12-05 | Maxygen Aps | Interferon β variants and conjugates |
| US7431921B2 (en) | 2000-04-14 | 2008-10-07 | Maxygen Aps | Interferon beta-like molecules |
| US6531122B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-03-11 | Maxygen Aps | Interferon-β variants and conjugates |
| CZ2002521A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2002-05-15 | Maxygen Aps | Nové molekuly podobné interferonu beta |
| UA86749C2 (en) * | 2002-09-27 | 2009-05-25 | Байоджен Айдек Ма Инк. | THERAPIES FOR CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY USING INTERFERON-в |
| CA2511209A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-15 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Agent for treatment of pemphigoid |
| US20210228687A1 (en) * | 2018-06-01 | 2021-07-29 | Ilc Therapeutics Ltd | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA878295B (en) * | 1986-11-06 | 1988-05-03 | Amarillo Cell Culture Co. Inc. | Treatment of immuno-resistant disease |
-
1995
- 1995-04-06 IL IL11328095A patent/IL113280A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 ES ES95916293T patent/ES2224124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 KR KR1019960705724A patent/KR100424212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 CA CA002187550A patent/CA2187550A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-11 AU AU22839/95A patent/AU695260B2/en not_active Ceased
- 1995-04-11 AT AT95916293T patent/ATE271879T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 WO PCT/US1995/004420 patent/WO1995027502A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-11 DE DE69533311T patent/DE69533311T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 EP EP95916293A patent/EP0752884B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 NZ NZ284276A patent/NZ284276A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 DK DK95916293T patent/DK0752884T3/da active
- 1995-04-11 JP JP7526504A patent/JPH09511989A/ja active Pending
- 1995-06-28 SA SA95160081A patent/SA95160081B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100424212B1 (ko) | 2004-07-21 |
| DK0752884T3 (da) | 2004-11-22 |
| EP0752884B1 (en) | 2004-07-28 |
| WO1995027502A1 (en) | 1995-10-19 |
| JPH09511989A (ja) | 1997-12-02 |
| KR970702063A (ko) | 1997-05-13 |
| IL113280A0 (en) | 1995-07-31 |
| IL113280A (en) | 2004-12-15 |
| ATE271879T1 (de) | 2004-08-15 |
| EP0752884A4 (en) | 1999-04-07 |
| CA2187550A1 (en) | 1995-10-19 |
| EP0752884A1 (en) | 1997-01-15 |
| NZ284276A (en) | 2000-07-28 |
| AU2283995A (en) | 1995-10-30 |
| DE69533311D1 (de) | 2004-09-02 |
| AU695260B2 (en) | 1998-08-13 |
| ES2224124T3 (es) | 2005-03-01 |
| DE69533311T2 (de) | 2005-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hsieh et al. | CCR2 deficiency impairs macrophage infiltration and improves cognitive function after traumatic brain injury | |
| JP2765585B2 (ja) | 肺異常治療のための方法および組成物 | |
| JP2021121596A (ja) | 放射線防護及び放射線誘発性毒性緩和のためのｉｌ−１２ | |
| Koh et al. | BCG infection in allergen-presensitized rats suppresses Th2 immune response and prevents the development of allergic asthmatic reaction | |
| JP2000510122A (ja) | 低用量ｉｌ―２による免疫応答の刺激 | |
| Litzlbauer et al. | Oral and subcutaneous therapy of canine atopic dermatitis with recombinant feline interferon omega | |
| Gelfand et al. | Fexofenadine modulates T-cell function, preventing allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness | |
| SA95160081B1 (ar) | طريقة لعلاج امراض المناعة الذاتية auto-immune diseases باستعمال انترفيرونات من النوع 1 type one interferon | |
| Lauenstein et al. | Pituitary adenylate cyclase‐activating peptide receptor 1 mediates anti‐inflammatory effects in allergic airway inflammation in mice | |
| AU2015228878A1 (en) | Interleukin-2 for treating food allergy | |
| WO2013058640A2 (es) | Método de extracción, comprobación y conteo de extracto dializado de leucocitos de origen bazo de tiburón, para la obtención de factor de transferencia potencializado, específicamente diseñado para su uso como tratamiento contra la enfermedad conocida como asma | |
| Aizman et al. | The combined treatment of Copaxone and Salirasib attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice | |
| JP2012025765A (ja) | 造血におけるｉｌ−１２の使用 | |
| ES2255484T3 (es) | Terapia con chaperonina 10 y beta-interferon para la esclesosis multiple. | |
| Bingham et al. | Post-injury conditioning with lipopolysaccharide or lipooligosaccharide reduces inflammation in the brain | |
| RU2166959C2 (ru) | Способ лечения аутоиммунных заболеваний с использованием интерферонов типа i | |
| Novoselova et al. | Production of heat shock proteins, cytokines, and nitric oxide in toxic stress | |
| Wolf et al. | Insulin-like growth factor-I/insulin-like growth factor binding protein-3 alters lymphocyte responsiveness following severe burn | |
| Frisbie et al. | Evaluation of autologous conditioned serum using an experimental model of equine osteoarthritis. | |
| Vriesendorp et al. | Oral administration of type I interferon modulates the course of experimental allergic neuritis | |
| US11110149B2 (en) | Method for predicting and monitoring the efficacy of low-dose IL-2 and hydroxychloroquine therapy in autoimmune diseases and its long-term use in autoimmune-related conditions | |
| Pelidou et al. | Inflammation and severe demyelination in the peripheral nervous system induced by the intraneural injection of recombinant mouse interleukin‐12 | |
| Peng et al. | Interferon-γ and a factor derived from trypanosomes cause behavioural changes in the rat | |
| JP2008500948A6 (ja) | 造血におけるｉｌ−１２の使用 | |
| TWI631946B (zh) | 一種組合物用於製備預防或治療免疫過敏性呼吸道疾病的藥物的用途 |