SA119410056B1 - مركب مضاد للسرطان - Google Patents
مركب مضاد للسرطان Download PDFInfo
- Publication number
- SA119410056B1 SA119410056B1 SA119410056A SA119410056A SA119410056B1 SA 119410056 B1 SA119410056 B1 SA 119410056B1 SA 119410056 A SA119410056 A SA 119410056A SA 119410056 A SA119410056 A SA 119410056A SA 119410056 B1 SA119410056 B1 SA 119410056B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- fitc
- aaa
- cells
- cancer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 sethyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 4
- KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims 3
- 101150082527 ALAD gene Proteins 0.000 claims 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(C)CCC2=C1 GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMCUVBSHZXQITN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)CCC(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC IMCUVBSHZXQITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 claims 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims 1
- 208000016444 Benign adult familial myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 241000269420 Bufonidae Species 0.000 claims 1
- 101100176198 Caenorhabditis elegans nst-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000272173 Calidris Species 0.000 claims 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 claims 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 102100023328 G-protein coupled estrogen receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101000829902 Homo sapiens G-protein coupled estrogen receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 1
- 206010027783 Moaning Diseases 0.000 claims 1
- 101100043050 Mus musculus Sox4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000867030 Myxine glutinosa Homeobox protein engrailed-like B Proteins 0.000 claims 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 claims 1
- 102100026827 Protein associated with UVRAG as autophagy enhancer Human genes 0.000 claims 1
- 101710102978 Protein associated with UVRAG as autophagy enhancer Proteins 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 claims 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims 1
- 241000769223 Thenea Species 0.000 claims 1
- 241001377894 Trias Species 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims 1
- NMVXNVWKRKXXKZ-UHFFFAOYSA-N acenaphthylene-1,2-dione Chemical compound C1=CC(C(C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1.C1=CC(C(C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 NMVXNVWKRKXXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010017893 alanyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 claims 1
- 108010084094 alanyl-alanyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 208000016427 familial adult myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 claims 1
- ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N flubendiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(=O)NC(C)(C)CS(C)(=O)=O ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000144980 herd Species 0.000 claims 1
- 208000021319 infantile-onset periodic fever-panniculitis-dermatosis syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000020588 necrotizing soft tissue infection Diseases 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCNRQYHSJVEIGH-ASTDGNLGSA-M sodium;5-benzo[e]benzotriazol-2-yl-2-[(e)-2-phenylethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(N2N=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=N2)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 PCNRQYHSJVEIGH-ASTDGNLGSA-M 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000000772 tip-enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 99
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 19
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 6
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- 230000007035 DNA breakage Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N (-)-gambogic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(\C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- AFPRJLBZLPBTPZ-UHFFFAOYSA-N acenaphthoquinone Chemical compound C1=CC(C(C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 AFPRJLBZLPBTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- XHFVGHPGDLDEQO-ZETCQYMHSA-N (R)-4'-phosphopantothenic acid Chemical compound OP(=O)(O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O XHFVGHPGDLDEQO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OOKUTCYPKPJYFV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CN1C=C[NH+]=C1 OOKUTCYPKPJYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEBYHVDMCQKNZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-piperazin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC(N2CCNCC2)=N1 SDEBYHVDMCQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMRAWQBXLQUGB-UHFFFAOYSA-N 7H-pyrrolo[2,3-h]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 HVMRAWQBXLQUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040006 Annexin A1 Human genes 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100038026 DNA fragmentation factor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710182628 DNA fragmentation factor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100038023 DNA fragmentation factor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000007989 Effector Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010089510 Effector Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000012288 TUNEL assay Methods 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAINDZZBLPQSEX-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)(O)[O-].S(=O)(=O)(OC)O Chemical compound [N+](=O)(O)[O-].S(=O)(=O)(OC)O YAINDZZBLPQSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- GHXRKGHKMRZBJH-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O GHXRKGHKMRZBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N butanedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- NMGSERJNPJZFFC-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;sulfuric acid Chemical compound OC(O)=O.OS(O)(=O)=O NMGSERJNPJZFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010042238 caspase-activated deoxyribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000003783 cell cycle assay Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N epiisogambogic acid Natural products O1C2(C(C3=O)(CC=C(C)C(O)=O)OC4(C)C)C4CC3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1OC(CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N gambogic acid Natural products C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(/C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010406 interfacial reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N isogambogic acid Natural products CC(=CCc1c2OC(C)(CC=C(C)C)C=Cc2c(O)c3C(=O)C4=CC5CC6C(C)(C)OC(CC=C(C)/C(=O)O)(C5=O)C46Oc13)C QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005776 mitochondrial apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000027829 mitochondrial depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940061278 prodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002495 two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركب مضاد للسرطان عبارة عن مركب له الصيغة البنائية التالية: 4 أو ملح مقبول دوائيا منه.
Description
مركب مضاد للسرطان Anti-Cancer Compound الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الكشف عن طلب براءة الاختراع الحالي بمركبات دائرية مغايرة لها نشاطات مناسبة بيولوجيا ¢ ودوجه (ald بمركب مضاد للسرطان هجين دائري مغايرء يشبه القفص»؛ متعدد دائري A 3g تخليقه. يشكل السرطان مجموعة من أمراض مميتة محتملة تتميز بانقسام غير منظم وإلغاء تنظيم آليات الموت المبرمج للخلية. الآثار الجانبية المرتبطة باستخدام العوامل العلاجية الكيميائية الحالية وتطوير مقاومة العقار تشكل عقبات رئيسية أمام علاج السرطان الفعال. بالتالي» هناك حاجة دائمة إلى تحديد وتطوير عوامل مضادة للسرطان جديدة ذات فعالية محسنة وتقليل الآثار الجانبية لاستكمال الاستراتيجيات العلاجية الكيميائية الحالية. لا يزال تطوير عوامل جديدة مضادة للسرطان 0 ذات انتقائية عالية وسمية منخفضة مجالا للبحث المكثف. الاستماتة؛ موت الخلية المبرمج استجابة لمحرضات محددة؛ أمر بالغ الأهمية ALY بقاء التوازن الفسيولوجي بين نمو الخلية وموت الخلية. يمكن حدوث موت الخلايا المبرمج عن طريق مسارين رئيسيين : مسار خارجى؛ الذي ينجم عن ارتباط clay الموت "death ligands مع 'مستقبلات الموت "death receptors ومسار الميتوكونداريا mitochondrial داخلى المنشاء 5 الذي يبدأ عن طريق السمية الخلوية. يتم تنظيم كلا المسارين عن طريق مجموعة من البروتيازات 5 المعروفة باسم كاسبازات 08508565. استهداف هذه المسارات عن طريق العقاقير العلاجية الكيميائية هو استراتيجية علاجية مثبتة للسيطرة على نمو الورم وتقدم السرطان. تحتوي الجزيئات متعددة الوظائف الهجينة التى تحمل أكثر من كيان حامل خاصة دوائية واحد؛ حيث يمارس كل كيان نشط فرديا أنماط مختلفة من alll على إمكانيات خاصة في علاج 0 الأمراض متعددة العوامل؛ المعقدة؛ مثل السرطان. لتحقيق هذه الغاية؛ توفر المركبات المشابهة
للقفص فرصة للانضمام إلى العديد من الوحدات النشطة في بناء مدمج واحد. على سبيل (Jha جرى تحديد حمض جامبوجيك (gambogic acid وهو مركب يشبه القفص طبيعي التواجد؛ كعامل مضاد لورم قوي وجرى إنهاء مرحلة التجارب السريرية 18!. يشير التقييم البيولوجي لمشتقات حمض الجامبوجيك إلى أن الأشطر المحيطية هي مواقع مناسبة لتعديل متنوع؛ بينما شطر غير مشبع-0؛8 في الحلقة القفصية ضروري لنشاط مضاد للورم. مع ذلك؛ فإن التقارير عن الدراسات المضادة للسرطان من دوائر مغايرة تشبه القغفص تشمل العديد من الوحدات الحاملة الخاصة الدوائية في جزيء واحد نادرة. تتواجد الشظايا البنائية الأيزوكوينولين Isoquinoline والبيورلوأيزوكوبنولين pyrroloisoquinoline في عدد كبير من أشباه القلويات النشطة حيويا التي قد تحمل خصائص 0 مضادة للسرطان. تظهر مشتقات البيبريدينون piperidinone المطمورة مع مجموعة كريونيل carbonyl غير مشبع--0] نشاط قوي وواعد ضد خطوط الخلية السرطانية. بوجه خاص؛ يظهر 3- مكرر (أربليدين)-4- بيبريدينونات 3,5-bis(arylidene)-4-piperidones قيم IC50 في نطاق الميكرومولار المنخفض إلى نطاق دون الميكرومولار ضد عدد من خطوط الخلية. تشير الخصائص المتألقة لمشتقات البيبريدينون إلى استخدامها المحتمل كعوامل علاجية. أخيراء أظهرت 5 بعض مشتقات أسينافثو[0-2.1] بيرول acenaphtho[1,2-blpyrrole نشاط دون الميكرومولار ضد خطوط خلايا سرطانية معينة؛ مما Ging على دمج هذه الوحدات في بناءات دائرية مغايرة هجينة من أجل دراسة هيئتها الفارماكولوجية. التفاعلات متعددة المكون (MCR) multi-component reactions هي من بين أكثر الطرق فعالية لتحقيق التعقيد Anal) والتنوع مع الحد الأدنى من الخطوات التخليقية. لذلك؛ فإن 0 تصميم MCRS الانتقائي للتخليق صديق البيئة (الأخضر) لدوائر مغايرة متنوعة ذات أهمية بيولوجية هو تحدي مستمر يواجه في طليعة الكيمياء العضوية التخليقية. هناك فئة أخرى من التحولات القادرة على توليد روابط عديدة في عملية واحدة هي إضافات دائرية [2+3] [3+2] 5 ».م التي جرى استخدامها على نطاق واسع لتوليد جزيئات معقد من مواد بادئة متاحة بسهولة في خطوة تخليقية واحدة. يتم التعرف على نطاق واسع على السوائل الأيونية
كمذيبات 'صديقة للبيئة' تعمل كبديل للمذيبات العضوبة المتطايرة ومناسبة لتنفيذ تفاعلات عضوية متنوعة. تطور التفاعلات متعددة المكون فى السوائل الأيونية غير مستكشفة نسبيا.
بالتالى» فإن الهجين الدائري المغاير المشابه للقغفص مفيد كعامل مضاد للسرطان لحل المشاكل المذكورة أعلاه هو المطلوب.
الوصف العام للاختراع مركب مضاد للسرطان هو مركب له الصيغة البنائية التالية: Rr Br ل Un | } 0 0 و 4 أو ملح مقبول دوائيا منه. 0 1 سوف تصبح هذه الميزات وغيرها من ميزات asst الحالي واضحة بسهولة عند إجراء
شرح مختصر للرسومات
الشكل 1 يوضح برنامج تخطيطي تمثيلي من أجل تحضير مركب 4 هجين دائري مغاير يشبه القفص متعدد دائري طبقا لتجسيد الموضوع الحالي.
الشكل 2 يبين تحولات كيمياثية 13C NMR 5 TH مختارة لمركب 4 هجين دائري مغاير. دائري.
الشكل 4 هو رسم بياني يوضح السمية الخلوية لمركب 4 هجين دائري مغاير على خلايا dua yu بشرية مختلفة - 017 101116 NCI-H460 Jurkat - جرى قياسها بعد 24 المذكورة من اختبارات MTT التي أجريت في ثلاث نسخ).
الشكل 5 هو رسم بياني يوضح التأثيرات المضادة للانقسام لمركب 4 هجين دائري مغاير ) 20-1 ميكرومولار) على خلايا dela 24 2a Jurkat 4 48 ساعة من العلاج (يستخدم كامبتوثيسين CPT) camptothecin 40 ميكرومولار) كمقارن إيجابي).
الأشكال 5)6—(1)6( توضح تحليل قياس التدفق الخلوي لموت الخلية المبرمج في خلايا Jurkat : تلوين Annexin V-FITC/IP لخلايا Jurkat غير (UT) untreated dallas 0 (الأشكال 6()-6(ب))؛ خلايا dallas Jurkat مع ¢CPT) CTP مقارن إيجابي) (الأشكال 6ج)-6(د))؛ وخلايا dallas Jurkat مع مركب 4 هجين دائري مغاير بعد 48 ساعة من العلاج (الأشكال 6(ه)-6)). الشكل 6(ز) هو رسم بياني يوضح النسب المئوية WAT مبوبة كما يلي: حية (خلايا حيوية)؛ Plt (تنخر)ء ANnexinV+ (موت خلية مبرمج مبكر)؛ +/008:001؛ +01 (موت الأشكال 7()-7(د) هي رسومات بيانية تصور تحليل تأثيرات مركب 4 هجين دائري مغاير على توزيع دورة الخلية لخلايا 81انال: تلوين يوديد بروبيديوم propidium iodide لخلايا Jurkat غير (UT) dallas (الشكل 7())؛ خلايا dallas Jurkat مع CPT (001؛ مقارن إيجابي) (الشكل 7)«(( وخلايا dallas Jurkat مع مركب 4 (الشكل 7(ج)) بعد تحضين لمدة 0 468 ساعة كما تم تحليلها عن طريق قياس التدفق الخلوي. الشكل 7(د) هو رسم بياني يصور النسب المئوية لخلايا مبوية كما يلي: مرحلة 0/61 فرعية؛ .G2/M 5 «GO/GH
الشكل 08) يصور تحليل قياس تدفق خلوي لتكسير DNA لخلايا Jurkat غير dallas (خط رمادي فاتح) » خلايا dallas مع مركب 4 (خط أسود) ‘ وخلايا معالجة مع CPT (خط رمادي غامق) بعد 48 ساعة من المعالجة الملونة لاختبار TUNEL الشكل 8(ب) هو رسم بياني يصور النسب المثوية WAL مبوية موجبة TUNEL 5 الأشكال 9()-9(ج) تصور تحليل قياس تدفق خلوي لفقدان احتمال غشاء الميتوكونداريا MMP) أو (PAM في تلوين JC-1 لخلايا Jurkat غير معالجة (UT) (الشكل 9())؛ خلايا Jurkat معالجة مع <CPT) CPT مقارن إيجابي) (الشكل 9(ب))؛ وخلايا dallas Jurkat مع مركب 4 بعد 48 ساعة من المعالجة كما تم تحليلها عن طريق قياس التدفق الخلوي (الشكل 9(ج)). 10 الشكل 9(د) هو رسم بياني يصور النسب المئوية لخلايا إيجابية MMP لكل حالة معالجة. الأشكال 10 )10—(1 )2( تصور تحليل قياس التدفق الخلوي لإظهار كاسباز -3 في خلايا ye Jurkat معالجة (UT) موسومة FITC (الشكل 10())؛ في خلايا Jurkat معالجة مع «CPT) CPT مقارن إيجابي) (الشكل 10(ب))؛ وخلايا Jurkat معالجة مع مركب 4 (الشكل 2)10(( بعد التحضين sad 48 ساعة كما تم تحليلها عن طريق قياس التدفق الخلوي. الشكل 10(د) يصور تحليلات بيانات لخلايا مبوية متمثلة بخط يظهر خلايا Jurkat غير معالجة (خط رمادي فاتح)؛ معالجة مع مركب 4 (خط أسود) 5 CPT (خط رمادي غامق). الشكل 10(ه) هو رسم بياني يصور النسب المئوية WIA مبوية إيجابية كاسباز-3. الوصف التفصيلي: يتضمن المركب المضاد للسرطان المركب الهجين الدائري المغاير الشبيه (Gals المتعدد الدائري التالى:
ENG | a J بل 7- 9 . 25 4 أو ملح مقبول دوائيا منه. يتضمن ملح مقبول دوائيا أي ملح غير سمي للمركب (Jal الذي يحضر عن طريق تفاعل حمض حر مع قاعدة عضوية أو غير عضوية مناسبة. أمثلة على هذه الأملاح (Canal لكن لا تقتصر على؛ أسيتات «acetate بنزين سلفونات 060726065100816 بنزوات 1686 بيكريونات bicarbonate بيسلفات cbisulfate بيترترات cbitartrate بورات borate بروميد cbromide كالسيوم calcium إديتات كالسيوم 6061816 «calcium كامسيلات ccamsylate كريونات ccarbonate كلوريد «chloride كالفولانات «clavulanate 0 سيترات JU (citrate هيدروكلوريد «dihydrochloride إديتات cedetate إديسيلات cedisylate إستولات cestolate إسيلات 1816/ا65؛ فومارات (fumarate جلوكبتات cgluceptate جلوكونات (gluconate جلوتامات glutamate جليكولليل أرسائيلات cglycollylarsanilate هكسيل ربسورسينات chexylresorcinate هيدرايامين «<hydrabamine chydrobromide aug yg ne هيدروكلوريد chydrochloride هيدروكسي نفثوات chydroxynapthoate 5 يوديد dodide أيزوقيونات isothionate لاكتات dactate لاكتوبيونات «Jactobionate لاورات 18101816 مالات «malate ماليات «maleate مانديلات <mandelate مسيلات 1165/1816 ميثيل بروميد 11610/10101106 ميثيل نيترات cmethylnitrate ميثيل سلفات imethylsulfate موكات 1706816 نابسيلات «napsylate نيترات (nitrate أوليات oleate أوكسالات oxalate باماوات 0850718016 بالميتات (palmitate 20 بانثوثينات (panthothenate فوسفات/ ثنائي فوسفات
«phosphate/diphosphate بولي جالاكتورونات cpolygalacturonate بوتاسيوم هم ساليسيلات Salicylate صوديوم sodium ستيارات stearate أسيتات قاعدية (subacetate سكسينات (succinate تانات ctannate ترترات (tartrate توكلات 16001816 توسيلات 1816/ا05]؛ ثلاثي إثيوديد driethiodide فاليرات valerate
5 قد تتضمن الأحماض مع أملاح الإضافة الخاصة بها التي يمكن تكوينها أحماض هيد روهاليك hydrohalic acids على سبيل المثال حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid وحمض هيدرويدروميك chydrobromic acid وأيضا aes فوسفوريك «phosphoric acid حمض نيتريك (nitric acid أحماض كريوكسيليك carboxylic acids أحادية الوظيفة وثنائية الوظيفة؛ أحماض كريوكسيليك هيدروكسي Jie chydroxy carboxylic acids حمض أستيك
0 800 806106؛ حمض مالييك acid 07181616 حمض سكسينيك succinic acid حمض فوماريك dfumaric acid حمض ترتريك acid 18118116 حمض ساليسيليك «salicylic acid حمض أسكوربيك sorbic acid وحمض لاكتيك dlactic acid وكذلك أحماض سلفونيك sulphonic acids مثل حمض =p تولوين سلفونيك p-toluenesulphonic acid وحمض نفثالين -5.1- ثنائي سلفونيك .naphthaline—1,5-disulphonic acid
15 يمكن استخدام المركب المضاد للسرطان كمقوم نشط في التركيبة الدوائية لعلاج مرض انقسامي؛ مثل السرطان. قد يتضمن السرطان واحد على الأقل من سرطان الدم؛ سرطان الثديي؛ سرطان القولون» وسرطان الرئة. قد تتضمن التركيبة الدوائية المركب المضاد للسرطان ومادة حاملة؛ sale مخففة أو مادة مسوغة مقبولة دوائيا. قد تتضمن طريقة علاج مرض انقسامي؛ مثل السرطان؛ إعطاء كمية فعالة علاجيا من مركب مضاد للسرطان إلى مريض بحاجة لذلك. كما
0 سوف يفهم الماهرين في فن علاج السرطان؛ فإن المصطلحات Calle’ "معالجة" أو 'علاج” لا تعني بالضرورة أن السرطان قد تم علاجه بالكامل؛ لكنها تشمل أي تثبيط لتكرار خلايا السرطان و/أو تقليل حجم الورم في شخص تمت معالجته. يمكن إعطاء المركب المضاد للسرطان عن طريق أي طريق تقليدي للإعطاء؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرء عن طريق الوريد؛ عن طريق الفم؛ تحت الجلد؛ داخل العضل؛ داخل الأدمة وعن طريق غير معوي.
يمكن تحقيق التخليق الانتقائي الفراغي للمركب 4 عن طريق تفاعلات متسلسلة ثلاثية
المكون لأجل 5.3- مكرر [()-0- برومو فنيل ميثيليدين] ob) هيدرو-(4)111- بيربدينون 3,5-bis(E)—-p—bromophenylmethylidene]tetrahydro—-4(1H)-pyridinone (البناء 1)؛ أسينافثين كوينون acenaphthenequinone (البناء 2) وحمض 4:3:2:1- رباعي
هيدر وأيزوكوبنولين-3- كربيوكسيليك 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic 0 (البناء 3) في سائل أيوني؛ مثل 1- بوتيل-3- dine إيميدازوليوم بروميد 1-butyl=3— ([bmim]Br) methylimidazoliumbromide تحت شروط ميكروويف. برنامج تخليق تمثيلي للمركب 4 هو الموضح في الشكل 1. الإضافة الدائرية-[2+3] ثلاثية المكون بين 5.3- مكرر djl -)([ ميثيليدين ميثيليدين] رباعي هيدرو-(4)111- بيريدينون غير المستبدل-لا 1؛
0 أسينافثين كوينون 2 وحمض 4:32+1- رباعي هيدر وأيزوكوينولين-3- كريوكسيليك 3 في [bmin]Br توفر المركب 4 الهجين الدائري المغاير الشبيه بالقفص المتعدد الدائري بإنتاجيات ممتازة le) الأقل 792). في بروتوكول تجرببي نموذجي؛ كما سيتم وصفه أيضا في الأمثلة اللاحقة؛ يخضع خليط متساوي المولارية من المواد البادئة 1 2 و3 في 100 مجم من [bmim]Br إلى إشعاع ميكروويف عند 100"مئوية لمدة 9 دقائق. بعد اكتمال التفاعل» يعزل
5 المركب الناتج عن طريق الاستخلاص وينقى إضافيا بتحليل كروماتوجرافي عمود. يظهر الترقيم الذري الاعتباطي للمركب 4 ظاهر في الشكل 2.
يتم توضيح بناء المركب 4 باستخدام دراسات مطيافية بالأشعة تحت الحمراء Infrared (IR) ورنين مغناطيسي نووي (NMR) Nuclear Magnetic Resonance يوضح في الشكل 2 تحولات كيميائية 13C NMR 5 1H مختارة.
يوضح في الشكل 3 اقتراح ميكانيكي معقول لحساب تشكيل المركب 4 عن طريق البروتوكول المكشوف aie هنا. في البداية؛ يعتقد أن التفاعل البيني لأجل +001100[8] مع مجموعة الكربونيل للأسينافثين كوينون 2 من خلال ارتباط هيدروجين يزيد من القدرة المحبة للإلكترون لكربون الكربونيل؛ لتسهيل الهجوم المحب للنواة للنيتروجين والهيدروجين لحمض 43261 رباعي هيدروأيزوكوبنولين-3- كربوكسيليك 3. إزالة التميه اللاحق وإزالة الكريوكسيلية
decarboxylation 25 المصاحب يوفر عندئذ أزومثينيليد 906 5. التفاعل البيني
لأجل [DIMmMIBr مع مجموعة الكريونيل لأجل 5.3- مكرر [(2)-0- برومو فنيل ميثيليدين]
ob) هيدرو-(4)111- بيربدينون 1 من المفترض أن ينشط الرابطة المزدوجة الخارجية؛ مما
يسمح بتفاعل الإضافة الأولية للأزومثينيليد مع ]- كربون الناقص الإلكترون الإضافي لأجل 1
ليتوفر سبيروبيرولوأيزوكوبنولين spiropyrroloisoquinoline 6. بعد ذلك التفاعل البيني لأجل [DiMm]Br 5 مع مجموعة الكربونيل الثانية لحلقة الأسينافثين كوينون للسبيروبي رولوأيزوكوبنولين 6
من المفترض أن تزيد من القدرة المحبة للإلكترون لكربون الكربونيل» مما يسهل تشكيل بناء حلقي
إضافي عن Goh تفاعل وظيفة أمينية لحلقة البيريدون مع مجموعة كربونيل البروكسيمات
.4 مما يؤدي إلى تشكيل المركب proximate carbonyl
سوف يدرك الماهر في الفن هذه الآلبة المقترحة غير محدودة لعملية تخليق المركب A
10 كما هو موصوف بالتفصيل هناء يتم إجراء اختبار السمية الخلوية للمركب 4 على أربعة خطوط خلية سرطانية بشرية - MCF7 3 101116 (NCI-H46G (JURKAT - مع كامبتوثئيسين (CPT) كمقارن إيجابي. يتم تحديد التأثيرات التثبيطية للمركب 4 على خلايا سرطانية MCF7 3 1101116 (NCI-H46G (JURKAT عن طريق اختبار MTT (3-[54- ثنائي ميثيل ثيازول-2- يل]-5:2- ثنائي Jud تترازوليوم بروميد 3-[4,5-dimethylthiazol-2-
(YI]-2,5-diphenyltetrazolium bromide 5 تعرض الخلايا السرطانية إلى المركب 4 عند تركيزات متنوعة من 1 5؛ 10» ¢15 و20 ميكرومولار لفترات تحضين مختلفة من 24 ساعة و48 ساعة. يثبط انقسام الخلايا السرطانية بشكل كبير بطريقة معتمدة على التركيز لمدة 24 و48 ساعة؛ مع وجود النشاط الأكثر فعالية بعد 48 ساعة (الشكل 5). عند مقارنة المقارن الإيجابي CPT )40 ميكرومولار)؛ أظهر المركب 4 تثبيط أعلى عند تركيز 15 ميكرومولار و20
0 ميكرومولار. قيم 1050 (نصف التركيز التثبيطي الأعلى) للمركب 4 على خلايا JURKAT عند 4 ساعة و48 ساعة تبلغ 15.56 ميكرومولار و10.33 ميكرومولار؛ على التوالي (الشكل 4).
موت الخلايا المبرمج هي عملية فسيولوجية يتم التحكم بها وراثياء تمنع انقسام الخلايا المتضررة عن طريق تنشيط موت الخلية. يمكن أن يبدأ موت الخلية المبرمج بعدة مسارات. أظهرت دراسات سابقة أجريت على أدوية أخرى مضادة للسرطان؛ Jie سيسبلاتين cisplatin أو
— 1 1 — باكليتاكسيل (paclitaxel تحريضا لمسارين مختلفين لموت الخلية؛ التنخر وموت الخلايا المبرمج؛ لتحديد ما إذا كان التأثير المضاد للانقسام للمركب 4 يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج للخلية؛ يتم تحديد النسبة المئوية لخلايا JURKAT التى تمر يموت الخلايا المبرمج عن طريق تحليل قياس التدفق الخلوي بعد تلوين الخلايا مع FITC Annexin V ويوديد برويديوم
WIA FACScan في أربع مجموعات مختلفة؛ كما كشف تحليل JURKAT وقعت خلايا (PI) سليمة (سلبية FITC Annexin V ودوديد برودديوم»؛ "حية") » خلايا خضعت لموت الخلايا المبرمج المبكر (ايجابية «FITC Annexin Y وسلبية يوديد «("ANNexXinV" aging yn وخلايا أظهرت موت الخلايا المبرمج المتأخر أو التنخر (إيجابية FITC Annexin V ويوديد برويديوم؛ JAnnexinV+' 10 +اط") ومجموعة خلية ميتة al) يوديد برويديوم؛ Ls. ('Pl+' هو موضح فى الأشكال 06)-6(ز)؛ بعد 48 ساعة من المعالجة مع المركب 4؛ لوحظ تراكم كبير AnnexinV+ بالنسبة للخلايا المعالجة مع 010. تم تحديد 5745.21 712.54 من الخلايا بأنها في موت الخلايا المبرمج المبكر (ANNeXinV+) عند المعالجة مع المركب 4 CTP على التوالي. بالمثل؛ تم تحديد 746.32 و714.33 من WAN بأنها في موت الخلايا المبرمج المتأخر 5 (+/01«ع00م؛ (Pl+ عند المعالجة مع المركب 4 3 (CTP على التوالي. يعتبر تكسير DNA سمة رئيسية في موت الخلايا المبرمج؛ ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى تنشيط نوكلياز ils endonucleases als المنشاً الذي يحفز انقسام الحمض النووي الكروماتين chromatin إلى شظايا الجسيم النووي البيني لتقريبا 180 زوج أساسي. يمكن تقييم موت الخلايا المبرمج نوعيا عن طريق مراقبة اتجاهات تكسير «DNA على سبيل JEL باستخدام 0 اختبار توسيم نهاية كسر dUTP ترانسفيراز ديوكسي نيكلوتيديل طرفي terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP (اعالالا1). بالنسبة لخلايا JARKAT غير المعالجة؛ تشير نتائج اختبار TUNEL إلى خط أساسي ثابت لخلايا إيجابية TUNEL بعد العلاج مع المركب 4 لمدة 48 ساعة؛ هناك زبادة كبيرة في عدد الخلايا الإيجابية TUNEL عند المقارنة مع خلايا المقارن أو غير المعالجة. بالتالي» أظهرت خلايا JARKAT المعالجة بالمركب
4 زبادة تكسير DNA وهي dad) المميزة لموت الخلايا المبرمج. بالنسبة إلى خلايا JURKAT المعالجة مع CTP (المقارن) (الأشكال 08)-8(ب)). تظهر الخلايا السرطانية إلغاء تنظيم دورة الخلية وتعرض كثيرا شذوذات دورة خلية وتراكم طفرات؛ مما يؤدي إلى انقسام غير متحكم فيه وعدم ثبات جيني. لذلك؛ يعد انقطاع دورة الخلية هدفا مهما من أجل علاج السرطان. تعالج خلايا JURKAT مع المركب 4 لمدة 48 ساعة وتلون مع يوديد البروبيديوم لتحديد نسبة الخلايا التي خضعت لموت الخلايا المبرمج أو موت الخلية حسب التحليل عن طريق قياس التدفق الخلوي. زادت النسبة المئوية للخلايا المعالجة بالمركب 4 في المرحلة 5 بشكل ملحوظ؛ بينما زادت الخلايا في المرحلة 60/61 الفرعية بشكل معتدل عند المقارنة بالخلايا غير المعالجة. انخفضت النسبة المئوية للخلايا المعالجة بالمركب 4 0 في المرحلة 60/61 و .G2/M تشاهد نتائج مماثلة في الخلايا المعالجة مع CTP التي أظهرت أنماط مماثلة من تحفيز توقف دورة الخلية. بالتالي؛ تشير هذه النتائج إلى أن المعالجة بالمركب 4 لخلايا JURKAT تخلق إعاقة كبيرة لدورة الخلية في المراحل 5 و 60/61 الفرعية (الأشكال 7-7(د)). تعتبر نقاط الفحص هي المسارات التي توقف تقدم دورة الخلية في استجابة للإجهاد الخلوي. تعتبر استهداف مسارات نقاط الفحص هي استراتيجيات مضادة للسرطان محتملة لأن 5 إبطال وظيفة نقطة الفحص يدفع الخلايا الورمية تجاه موت الخلايا المبرمج ويعزز فعالية العلاج الأورام. يعتبر نزع استقطاب غشاء الميتوكوندرايا هو حدث مبكر في موت الخلايا المبرمج. العوامل العلاجية الكيميائية تحفز عادة موت الخلايا المبرمج من خلال مسار الميتوكونداريا. يتم تحديد تقييم تأثير العلاج بالمركب 4 على نزع استقطاب غشاء الميتوكونداريا باستخدام قياس 0 اتتدفق الخلوي بعد التلوين بصبغة حساسة لاحتمال الميتوكونداريا 1-©ل. يلاحظ انخفاض كبير في احتمال غشاء الميتوكونداريا (WAM) في JURKAT WA المعالجة بالمركب 4 مقارنة مع LAY المقارنة (غير المعالجة) (الأشكال 9()-9(د)). تشير هذه النتيجة إلى أن المركب 4 يعزز تمزق احتمال غشاء الميتوكونداريا في خلايا JURKAT يتم قياس إظهار كاسباز -3 باستخدام تلوين FITC أظهرت خلايا JURKAT المعالجة 5 بلمركب 4 إظهار كاسباز-3 مرتفع عن الخلايا المعالجة مع CPT المقارن (الأشكال 10()-
— 3 1 — 0ه)). يعتقد أن كاسبازات موت الخلايا المبرمج تنشط في سلسلة البروتياز التي فيها كاسبازات قمية منشطة في استجابة لمحرضات موت الخلايا المبرمج مباشرة تنشط كاسبازات الجلاد (المستجيب) في عملية مسيطر عليها بدقة. من بين كاسبازات المستجيب؛ يلعب كاسباز-3؛ وهو عضو فى عائلة بروتياز السيستين «cysteine protease دورا رئيسيا فى مرحلة تنفيذ كل من مسارات (الميتوكونداريا) داخلي Lana) و(مستقبل الموت) خارجي Lindl لموت الخلايا المبرمج عن طريق انقسام العديد من البروتينات الخلوية الرئيسية؛ مثل بولي (ريبوز (ADP بوليمراز Poly (PARP) (ADP ribose) polymerase مبط DNase منشطة بكاسباز inhibitor of ((ICAD) caspase-activated DNase والعديد من الأنواع الأخرى. بأخذ النتائج الملخصة أعلاه في مجملها في الاعتبار؛ تكون هذه الزيادة في إظهار 0 الكاسباز-3 بعد المعالجة مع المركب 4 على الأرجح بسبب حث موت الخلايا المبرمج من خلال مسارات موت الخلايا المبرمج فى الميتوكوتداريا . يمكن أن يظهر المركب 4 نشاط مضاد للسرطان على نطاق واسع بطريقة معتمدة على الجرعة. تشير النتائج من الاختبارات الموصوفة هنا إلى أن المركب 4 يمكن أن يفيد في تحفيز موت الخلايا المبرمج المتعلق بالمسار داخلي المنشاً. بالتالي فإن المركب 4 هو مركب مضاد 5 للسرطان وعامل علاج كيميائي واعد. يتم توضيح التعاليم الحالية عن طريق الأمثلة التالية. الأمثلة تخليق عام وطرق ad ترد نقاط الانصهار (Mp) melting points غير مصححة وبتم أخذها باستخدام أنابيب 0 شعرية مفتوحة. تسجل أطياف C13 (1H و NMR ثنائية الأبعاد على أداة Bruker 500 ميجا هرتز في 010013 باستخدام رياعي ميثيل سيلان (TMS) tetramethylsilane كمعيار داخلي. يستخدم برنامج Bruker قياسى خلال المواصفة . تعطى التحولات الكيميائية بأجزاء فى المليون (قياس-56) وتعطى ثوابت الاقتران بالهيرتز. تسجل أطياف IR على أداة FT-IR 2000 نظام
-4 1 — (KBr) Perkin Elmer تجري التحليلات العنصرية على محلل 2400 Perkin Elmer .(Waltham, MA, USA) Series ١١ Elemental CHNS مثال 1 طرق ومواد تجريبية من أجل تخليق المركب 4 يتم تعريض خليط متساوي المولارية من 5.3- مكرر [(2)-0- برومو فنيل ميثيليدين] ob, هيدرو-(4)111- بيربدينون 1 Sig) 0.100 جم)؛ أسينافثين كوينون 2 Mie) 0.046 جم) وحمض 4:32:1- رباعي هيدر وأيزوكوبنولين -3- كريوكسيليك 3 (p> 0.045 Die) في 0 مجم من +00117[8] للإشعاع في مخلق ميكروويف CEM عند 100"مثوية لمدة 9 دقائق. بعد اكتمال التفاعل» كما يتحدد عن طريق تحليل كروماتوجرافي رقيق الطبقة thin-layer chromatography 0 (©11)؛ يضاف إيثيل أسيتات (10 ملليلتر) ويقلب خليط التفاعل sad 15 دقيقة. تتفصل بعدئذ طبقة إيثيل الأسيتات وتغسل مع ele )50 ملليلتر) jag المذيب تحت ضغط منخفض ٠. تجفف المادة المترسبة الناتجة في فراغ وتخضع لتحليل كروماتوجرافي عمود من خليط إثير بتروليوم- إيثيل أسيتات (4:6) للحصول على مركب 4 نقي. بيانات التمييز من أجل المركب 4 التمثيلي: نحصل عليه كمادة صلبة بلون بني باهت؛ )0.155 can 792)؛ نقطة الانصهار = 1685-3 ”مثوية؛ IR (KBr): 1599, 1688, 3423 00-1: 1H NMR (500 MHz, CDC13): 6H 2.85 (dd, 1H, J=15.0, 13.5 Hz, H-18), 2.99 (d, 1H, J= 12.0 Hz, H-25), 3.07 (dd, 1H, J= 15.0, 5.0 Hz, H-18), 3.23 (d, 1H, J = 13.5 Hz, 11-13). 3.34 (d, 1H, J = 17.0 Hz, H-24), 3.59 (d, 1H, J = 13.5 Hz, H-13). 3.63 0 (dd, IH, J = 17.0, 3.0 Hz, H-24), 4.22-4.26 (m, 2H, H-20 and H-25), 4.40-4.45 (m, 1H, H-19), 6.17 (s, 1H, H-26), 6.27 (d, 2H, J= 9.0 Hz,
ArH), 6.73 (d, IH, حل 7.5 Hz, ArH), 7.03 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.11- 7.14 (m, 1H, ArH), 7.17 (d, 1H, J= 6.5 Hz, ArH), 7.21-7.24 (m, 3H,
— 1 5-
ArH), 7.35-7.38 (m, IH, ArH), 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.47-7.51 (m, 3H, ArH), 7.58 (d, IH, حل 8.0 Hz, ArH), 7.62 (d, IH, J = 6.5 Hz, ArH), 7.72 (d, IH, J = 8.0 Hz, ArH). 13C NMR (125 MHz, CDCI3): 8C 34.35, 47.93, 51.79, 52.83, 56.31, 62.96, 72.62, 94.41, 121.23, 121.43, 122.80, 124.34, 125.88, 125.97, 126.39, 126.55, 127.43, 127.53, 5 127.70, 130.66, 130.77, 130.95, 131.07, 131.77, 131.86, 132.00, 132.69, 133.61, 134.37, 135.22, 135.33, 135.70, 136.63, 136.77, 138.40, 196.46. التحليل المحسوب لأجل :C40H30Br2N202 © 65.77؛ لا ¢4.14 لاا £3.83 الموجود: 10 نف 65.98« H ¢4.30 لال J3.71 مثال 2 الأنشطة البيولوجية للمركب 4 المواد والطرق: يشترى DMEM (رقم كتالوج 81111)؛ مصل بقري جنيني Fetal Bovine Serum (قم كتالوج (RM10432 و0085 (رقم كتالوج (TL1006 من 1111/6018 (مومبي؛ الهند). يتم الحصول على يوديد بروبيديوم (رقم كتالوج 556463)؛ APO-DIRECTTM (رقم كتالوج
FITC (رقم كتالوج 560901)؛ FITC Rabbit Anti— Active Caspase-3 «(556381 Annexin V Apoptosis Detection Kit | (رقم كتالوج 556547(¢ MitoScreen JC-1 Kit (رقم كتالوج 551302( من BD Biosciences (سان خوسيه؛ كاليفورنيا؛ الولايات المتحدة 0 الأمريكية) aug الحصول على كامبتوثيسين (رقم كتالوم 09911) من Sigma-Aldrich (سانت لويس» ميسوري» الولايات المتحدة الأمريكية). - 9 ِ ات أل vo. نْ
— 1 6 —
يتم تحضير المحاليل التخزينية من 1 مللي مولار مركب 4 وكامبتوثيسين )40 ميكرومولار) على التوالي؛ في .DMSO تجرى تخفيفات إضافية من Sl 0 1« 13 و20 ميكرومولار في (DMEM) Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium من أجل علاج الخلايا السرطانية.
dey 5 الخلية يتم الحصول على خطوط 7--01/ا (خلية سرطانية ثديية بشرية)؛ 101116 (خلية سرطانية قولونية بشرية)؛ 01-11460ل1 (خلية سرطانية رئوية غير صغيرة بشرية)؛ و JURKAT (لمفغومة خلية T بشرية) من National Centre for Cell Science (005ل؛ بونيء؛ الهند). تزرع جميع الخلايا فى وسط DMEM - باستثناء خلايا JURKAT التى يجري زراعتها فى وسط RPMI 0 - وتستكمل مع 710 مصل بقري جنيني (HiMedia) الهند) مع بنيسيلين penicillin )100 وحدة دولية/ ملليلتر) وستريتوميسين streptomycin )100 ميكروجرام/ ملليلتر) عند 7منوية في جو رطب من 75 002 في الهواء. يتم استخدام الخلايا المزروعة بنسبة تشابك نسيج خلوي 785-75 من أجل الاختبارات. توضع الخلايا الملتصقة في تربيسين trypsin تحصى وتبذر في أطباق من 96 عين من أجل الدراسات الحيوية. تترك الخلايا لتلتصق طوال اليل قبل المعالجة في التجارب. تغسل خلايا JURKAT مع (D-PBS تحصى وتبذر في أطباق من 96 عين من أجل دراسات قابلية الاستمرار. اختبار السمية الخلوية يتم تحديد السمية الخلوية للمركب 4 لخلايا JURKAT عن طريق اختبار 3-(5:4- ثنائي ميثيل ثيازول-2- يل)-562- ثنائي فنيل تترازوليوم بروميد (MTT) بإيجاز تبذر الخلايا مع تركيزات متنوعة للمركب 4 - بصفة خاصة 1( 5 10 15ء و20 ميكرومولار - في طبق من 96 عين عند كثافة 20000 خلية لكل عين وتحضن لمدة 24 ساعة و48 ساعة عند 7مئوية؛ في محضن 002. يجري اختبار MTT طبقا لتعليمات الصانع وتقاس امتصاصية الخلايا المعالجة وغير المعالجة في قارئ صفيحة صغيرة عند طول dase 570 نانومتر. تتمثل
النتائج بالنسبة المئوية لقابلية الاستمرار = ASTOR (خلايا معالجة) - الخلفية]/[2570 (خلايا غير معالجة) - الخلفية]) x 100. تجري كل معالجة في ثلاث نسخ N) - 3). اختبار موت الخلايا المبرمج يجري اختبار موت الخلايا المبرمج باستخدام FITC Annexin V Apoptosis «RD Biosciences) Detection Kit ١ 5 سان خوسيه؛ كاليفورنيا؛ الولايات المتحدة الأمريكية). يتم تحليل شدات التألق من Ply Annexin V مقترن مع FITC في خلايا معالجة بالمركب 4؛ معالجة بمقارن وغير معالجة باستخدام قياس التدفق الخلوي. lads تبذر خلايا JURKAT (61071 خلية/ عين) في طبق من 6 عين. بعد النمو طوال الليل؛ تعالج الخلايا مع المركب 4 IC50) 10.33 ميكرومولار) لمدة 48 ساعة. بعد الإضافة في تربيسين» تطرد الخلايا مركزيا عند x 1000 0 9 لمدة 10 دقائق؛ وتعلق الكرية بلطف في 100 ميكرولتر محلول منظم ارتباط FITC Annexin V ثم تحضن مع 5 ميكرولتر من FITC Annexin V في الظلام لمدة 10 دقائق عند 5مئوية. تطرد بعدئذ الخلايا مركزيا عند 2000 دورة في الدقيقة لمدة 5 دقائق؛ يعاد تعليقها بلطف في 500 ميكرولتر محلول منظم ارتباط FITC Annexin ١/ ويضاف 5 ميكرولتر من Pl في حمام ثلج؛ بعد قياس التدفق الخلوي «(BD FACS Calibur) سان خوسيه؛ كاليفورنيا» الولايات المتحدة الأمريكية) يتم تحليل خلايا الموت المبرمج باستخدام برنامج Quest اا08. تحليل دورة خلية يجري تقييم مرحلة دورة الخلية حسب الوصف عن طريق Grassi وآخرين (2007). تطلى خلايا Jurkat عند ]610% خلية/ (pe في طبق من 6 (pe لمدة 12 ساعة ثم تعرض الخلايا للمركب في وسط خالي من المصل وتحضن لمدة 48 ساعة إضافية. يتم استخدام قيمة 0 050 (10.33 ميكرومولار) المحددة من اختبار السمية الخلوية لكل تعرض في اختبار دورة الخلية. بعد الوضع في تريسين» تطرد الخلايا مركزيا عند 1000 g لمدة 10 دقائق؛ ويعاد تعليق الكرية في 085. يتم إكمال التثبيت عن طريق إضافة إيثانول بارد 770 لمدة على الأقل ساعتين. تطرد الخلايا المثبتة مركزيا عند 1000 x 9 لمدة 10 دقائق؛ ويعاد تعليق الكرية في 5. بعد 60 ثانية؛ تطرد الخلايا مركزيا كما في السابق؛ ويعاد تعليق الكرية في 1 ملليلتر يوديد
بروبيديوم (PI) لتلوين المحلول. مباشرة بعد 15 دقيقة من التحضين عند 37*مثوية؛ يتم تحليل LIA لتحديد مرحلة دورة الخلية باستخدام مقياس التدفق الخلوي «BD FACS Calibur) سان خوسيه؛ كاليفورنيا» الولايات المتحدة الأمريكية) مع طول موجة إثارة من 488 نانومتر وانبعاث عند 0 نانومتر باستخدام برنامج Cell Quest من أجل التحليل. تمثل البيانات المقدمة ثلاثة تجارب مستقلة على الأقل أجريت في ثلاث نسخ N) - 3). تكسير DNA عن طريق اختبار TUNEL تتم مراقبة تكسير DNA في خلايا JURKAT المعالجة؛ المعالجة بمقارن وغير المعالجة
لتحديد مراحل موت الخلايا المبرمج. بإيجاز» تتم معالجة خلايا JURKAT )610%1 خلية/ عين) مع المركب 4 عند 10650 (10.33 ميكرومولار)؛ CPT عند 1050 (40 ميكرومولار)؛ أو بدون
0 معالجة لمدة 48 ساعة؛ ثم تحصد. يتم تجميع الخلايا الطافية والملتصقة في أنبوب طرد مركزي ثم تغسل مرتين مع 085. يتم تثبيت الخلايا مع إيثانول مبرد بالثلج 770 عن طريق التحضين عند 405320 لمدة 30 دقيقة. يعاد تعليق LAY المثبتة في محلول منظم غسل؛ ثم تغسل مرتين عن طريق الطرد المركزي. تتم إضافة 50 ميكرولتر من محلول توسيم DNA عند 37“مئوية لمدة 60 دقيقة. تشطف كريات الخلايا مع محلول منظم ثم يعاد تعليقها مع 0.5 ملليلتر من محلول
5 منظم تلوين PI/RNase وتحضن لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يجري قياس التدفق الخلوي للكشف عن تكسير BD FACS Calibur) DNA سان خوسيه؛ كاليفورنيا» الولايات المتحدة الأمريكية). اختبار احتمال غشاء الميتوكونداريا (WAM)
يتم تحديد احتمال غشاء الميتوكونداريا (WAM) باستخدام 0-1ل»؛ وهي صبغة
0 كربوسيانين carbocyanine تألقية Smiley) وآخرين» 1991). «lab تبذر خلايا JURKAT )610%1 خلية/ عين) في طبق من 6 عين. بعد 48 ساعة من التعرض للمركب 4 عند ١050 )10.33 ميكرومولار)؛ CPT عند IC50 (40 ميكرومولار) أو بدون «lie تحصد WAN ثم تثبت مع إيثانول dpe بالثلج 770 متبوعا بالتحضين عند -20"مئوية لمدة 30 دقيقة. تحضن كل من كريات الخلايا مع 2.5 ميكرومولار 0-1ل لمدة 15 دقيقة عند 2053037 في الظلام. بعد
Claims (3)
- عناصر الحماية 1- مركب مضاد للسرطان؛ يشمل الصيغة البنائية التالية:Br. Br SUN ثرت 0 C0 أو ملح مقبول دوائيا منه. 2- تركيبة دوائية تشمل المركب طبقا لعنصر الحماية 1؛ ومادة حاملة؛ Bale مخففة أو مادة مسوغة مقبولة دوائيا. 3- المركب طبقا لعنصر الحماية 1؛ للإستخدام في تصنيع دواء لعلاج مرض انقسامي في مريض. 4- المركب من عنصر الحماية 3؛ حيث يكون المرض الانقسامي هو سرطان. 5- المركب من عنصر الحماية od حيث يختار السرطان من المجموعة المتكونة من على الأقل 0 واحد من سرطان الدم؛ سرطان الثديي؛ سرطان القولون» وسرطان A 6- المركب من عنصر الحماية 4؛ حيث السرطان هو سرطان الدم. 7- طريقة لإنتاج المركب طبقا لعنصر الحماية 1؛ تشمل الخطوات: خلط 5.3- مكرر [()-0- برومو فنيل ميثيليدين] رياعي هيدرو -(4)111- بيريدينون «3,5-bis(E)—-p-bromophenylmethylidene]tetrahydro-4(1H)-pyridinone 5 أسينافثين cacenaphthenequinone (su حمض 4¢3¢21— رباعي هيدروأيزوكوبنولين - 3- كريوكسيليك —151,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—3—carboxylic acid بوتيل-3- ميثيل إيميدازوليوم بروميد ([bmim]Br) 1-butyl-3-methylimidazoliumbromide لتشكيل خليط؛ تعريض الخليط للإشعاع مع ميكروويف؛ و تبريد الخليط بعد التعرض للإشعاع لتشكيل مادة مترسبة.8- الطريقة من عنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل الخليط على كميات متساوية المولارية من 563“ مكرر [()-0- برومو فنيل ميثيليدين] ob هيدرو -(4)111- بيريدينون 3,5-bis(E)—p— «bromophenylmethylidene]tetrahydro—4(1H)—-pyridinone أسينافثين كوبنون acenaphthenequinone وحمض 4¢3¢2¢1— ely هيدر وأيزوكوبنولين -3- كريوكسيليك.1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3—carboxylic acid 5 9- الطريقة من عنصر الحماية 7 حيث ple [bMIMIBr عن سائل أيوني. 0- الطريقة من عنصر الحماية 7 تشمل أيضا الخطوات: غسل المادة المترسبة في إيثيل أسيتات sethyl acetate و تجفيف المادة المترسبة. 0 11- الطريقة من عنصر الحماية 10؛ تشمل أيضا الخطوات: إخضاع المادة المترسبة المجففة إلى تحليل كروماتوجرافي عمود من خليط إثير بتروليوم.ethyl acetate أسيتات (Li) - petroleum etherBr حي ايح الي الا a Na - Pod 8 الاي Br. الام أ الا د To خب 1 Neves ا الى الي i RE me Le & Pi, ame Ne § TPR) - eg el ١ ] نط [ 3 OF Lon ف ا 0 ب —— سدح ااا لاسا 1 ب Ne 0 + و ويفا: 4 دقائق Su ال اع0 . ّ: الي ا شر 7 3 4 داق ل ١ ْ ذا اا الجا اف = " Pe = لب ال AE 5 } FOO SNE GEN oe” a 5 ريخا ا وسار ا ري ا فى تش الدانا لي لوووط ممح HN RCS { م 3 } 1 7 3 الس ار ow ٍِ ١ | روابط جديدة منكونة mee yo 4 5 لالح ا ىا wm Ted JFL ا ب 1" نا هرد + I afd ERIN Yi 1 OF LAF ل هدر PRE i «gf ب >t 3 i an بج “oN ) : JA FoR Teor ad, م mm تخ توق ا i ’ mos d, YL EY 5 = Thy > Br Hh NN TSG FOS Na ليها ا اي لحن ريا NT TY 0 7 i إْ i hp ‘ 1 1 1 i 3 <1 8 i oi vey Yeo ا Me eT Ne N ‘ : 0 ب Ea ’ NE J Co : i سد ee YY اتا ee 1974 قوط اي 0 SR Er rete - قل يت ا ؟ YRS سييست 3 - o 0 eT Fra حا السشه م لي ~ : i. EEE $ 5 3 لح اا د الخ اخ و كر BASRA دكت hemmed TY ATK NE ا 174 1 ؛ ض 1 الا 3 RR 2H سق ytd Eo { Se الال § H { iy EVEN: .ّ 1 3 Wh : ا 4 نحا 1 ا ال ارح كن ب : 3 اي لاسي أ ال R Biron . oo 0 { TE 1 EB 3 i : ب EE ا ty 3 oT WEN لاس ' مل ا ا ب : = a 3 8 1 1 ا سابع ~ 5 قرا هرت IF EA A | Ye 5 he Ry 1 0 8 . LEY AY : جز ير IVS > أل ل oF SSN م . a Raton - PE] YY oe dV, em Vast oY AR ا TTR اخ رك ولف ز اس برعت + .2 هرد شكل ؟8: إ: a ; >, N A} ا ا الام" ٌ {os MN Bu ee Bu 2 Br ; Ys ل ردم i 8 : i ad Fg Noo oF H مت ار LAR ERE rtm Be AT م8 و Ww NTS i I ¥ 3 Br, Re, الأ X © 1 اياي نه 1 3 ا ا 18# ا ف 5 pa on 8: 0 LES انين الي با اع لاد لاد # 3 HH H i Jr : 3 3 5 i . Le 5 2 : i go ا So ل ب i 0 Hr 8 ا 1 To EEE 5 م الف ا 8 ٌ م 3 I حا A 27 الح HS EAE ال a = INET BE ين 0 5 3 PUTIN FI. i AA 3 KY اللي م HOOD an orn 2 الى NS 8 ل ا ص p Ct 8 Ng yd 3 2 سا 5 I SRI a BE Te Pa LS i i ! اج ا 01 اموق .ينيم 4. FR $ JERR +S Ea 7 of 8 H NE TN CET CO SY CC NE 7 ايد Ea ول RA i fm” ا ¥ A SR ينانا 3 Ee 5 0 ; 84 ا As rg fod Ns pee ¥ Ym od 0 ل A و 7 Se TR, unin $.0 H م ال \ اميت ب 3 TE 0 > 2 i = 7 |S ww : i ¥ ¥ i. 4 Moy PT قير 1 i En 8 اليك ا ااا 9 a “EM, Be X 1 1 الح Px . ١ وي ASE AN ا Sy 1 حجن ب مم 8 8 R13 : 81 0 8 ب 2 ro Bb ا Yona, of Sign يي NE Ae سا اا 0 3 1 PLE اي rn SOW, LEE NT ا & Fey ١ per WH H 8 ااي ا ل الي ESAT 7 7 i i B13 5 انث الا = Sp i a © شكلوا hd H ERR ض 8 ساعة 2 5 ؟ ساعة ا تي ا حو % cy 0 يخ EA ساعة Tri & 0 |0 : a AR a4 Te 0 ل ب 0 0 Ty N EX د 4 by No ا ا ب Ne Ne ل 8 RY. سي الخلا ا 5 NES NN XN RN] ¥ % = جع | م بم اللا aul i SY WJ 2 bee A & XE ON BAS ore ER) sx 3 ROR Nk a ا ال LRN NG EK dat] wr Nay AN ) تم ؟ :0 الا فر 1 JETT. ARN SE. BER nn B Sc LS : NK مشر A J جا ie ى KS . ب AN, : OF A له A الها ل & رح SS ل ب od - Al نج > حي p. ال خطوط الخلية We مكل ¢ ججح i EEN «١ Sa <1 RR 8 و جر يني اجر نين SER ~~ & كا دو 0 See © 98 وجزبني جرامي 1 Sa fm } إٍْ قن See ٠١ وجزيني جرامي ا aes Sas YO بذ أ { Se $s Ta بيني جز mt 1 Sd 3 PE 3 5 : : YZ ميكروجزيني جر امي و ٠٠٠: 3 8 : 88 + متت rep 8 5 ب اج 4[ : SON 3 ¥ we } CPT pe مير وجز يني جز امي { boo 0 | 3 IE 7 3 4 ed ا 3 Ne تدصح ال ال ny I BN PNR 0 ْ ال ال . دمي i SRG Baad BREE اذ ory SRE ا SEE | aod VaR SN ير الم H a BRE RN ay any 3 WE tel RIEL : 3 nh Wh Than ااا ا VOR NRE LE ER ا VRE OO BEN Een Zr BON HE ال PONE OS San ment ead OEE FEET ا الا LE aa ME Bel bo SR A RN a PIN ml BRS Weld SNR MME ia iim Eid U2 NE a Sa Aen Vos XP DINE sey band اس الا اللا ا PON RES الو NE SE iE eR a td EDA Pie Fay 722 : NERY a RNR id NRE 4 J NCE HE ERA Rn LENE Ne 2A ساعة YE ساعة 1 - ا لمعالجة شكا FER RAW A NW: Saal GENE 4 ا لست ا ست مسمس ا سا اتنا الا ا ا ل UN 3 0 ; i 4 5 3 0 8 nN ~ bY er 5 i الي RTE \ > 0 3 م مااي اما axl ااانا : > BEE ¢ . 3 RI YS ERE NE SI ERs JA TA SN pd We 1 SE NRA SR NS § الا الا ا ا IO ؟ 0 ال Coo en mt eh uy SOT ade 3 * و اليد ا ال SEIN WG EEO oR CTH ب By . EER Rate تير تا د اي وا ارا مي 3 Py « Ph EES i عا Ca Sk EE EE SR اراي ماتخ 6 المي اد 2 1 8 TEE) 0 الك الك اح رح ا حال ب ا 8 3 تاج لكك اميتي Toads اك الى NEON ا يل اليا ال : of » - FE RCI Leg RTA, a cn 0 ل ا ا ول سم —— ات ل ا الا اا أ اع أده سا ات ع ا ا ل 3 3 فيكت TAT ميد ا ا ER Son 3 ب i الا ا ع كد )ثلا N ا EE ETL Ea a { ; ran Rs hye N 3 H ني PEER SE TRIAS, 3 ١ ; Tetra od a i § ان ا ا اا 1 Fond NORE FN N RIT AN Ae i i ودبت ا لأ N 3 ل ل م ie : ا OF SSN & wer ATT N 3 fos § N REE N المي معي جا ا يت mg AAS المت حا الا م م حا لالم تالامح yA 0 = a ry ع 4 يق iY, و ٠ x Rl !ا Sey TIPE «i 9 بلمسعسمة FITC ; 3 1 ل ( CY TERE ACER EES JURKAT : X ¥ rr] Ye | i : : aA i ا SERRA SRA AAA ar EL ran ل N : 41 : k Rd I ¥i . 3 امس ا سا م ا ا > i LY 3 ذه 1 ١ الى i اا 8 4 i H 3 5“ ل 03 1 4 i 4 pled > يحبA. 3 Yea Aw a | Seas 8 3 ; 1 so : i od 8 ¥ Te £ 1 \ SUE 3 i 3 aia WN 3 PANEER 8 ا م 1 1 ا ا افد ري ا Nn Nk NC, I 5 8غ ع 0 ا لمجت ل خخ تيا تش Joe Rane SEES ا ديد د هيد يد حمطا مويف as نيد تمي fa لست الات مونم SE خا عيب Bl سدحلا eae 3 . A Y «© 4 3 ayy Ya Ye "Ya “Ax جا الل 9 وح لد ا 3 FITC Annexin ¥ و 0 1 شكل 17 :(٠ 2 6 ٠ 1 اخ اانا + 1-0 د ا : LI A { اي ب + Cg R 0 كر جلا ااام Se PE 3 > 4 : ا ل 3 ce as 0 اح اا Na 3 الاق ات Lr سا wa X 3 . SORE Sr » A TE ا ا 3 HARE = Sa ميم ددا جح الح مب نسحن لحت امن برل .)لوا نس ذا ب SNA 3 Las SERS i I ee ES : cy od CCAR Cay 0 AS SE ال لأس R 0# A AR 3 دن - es 3 Ro rs ا tg ed Seedy Hi A I TY a yy TEEN OR ey 2 FITC Annex بح = } a (a) شكل ااانا - 3-0 وول rr 2 _— - Ploy i ; Foo ry SAN ANNAN yest 3 81 : 3 ¥ + ا اسه اا را اا ات الا 3 د ٠ ER M2 ل ْ As \ ity § oF 0: ال J3 . 8 8 CE ¥ NW SA \ الها صفر RY Whi ااا i VE الب 3 4 ٠ 4 ٠ vy R iy & E لما لحك XT FITU Annexin V (97 شكل— 2 7 — i, JURKAL-4 ا _ سآنلا لاخبببم'73ات ٍ ١ S— 1 3 5 H h 1 i 1 ٠ i > 1 ب N Sle a a N 3 ea bem or RE 1 1 ا ا “© ا نت ال ار od هم اذا لأ 0 “Xe ان : ا ا ا م TONER 4 vr TS NIECE i i vo EEE ال 3 3 ET AY i N 3 الاج % Y h! 5 3 Lo 5 ل ; 3 won 31 . | : 1 ب ان متا الم لت تنا دمت اليد ا ا حم ا ا ا و سق preted AY Ya Ya Ye ER FITC Apnexm V شكل ؟(ه) TRC AT 1 FOS J. Lt] 3 \¥..1 La: { اا i : A : . 4خ 1 : AY 3 SrA rE ATA TA A ARR ا م RA gr | M2 3 0" A | : ao \ \V/ : i AE " 5 77 1 8 وج SENN N B 2 ا 4 0 jr _ oC - صفر . | SP oan 8 ىس 8 EN 3 OO) OW Sapna, “ ا eed ie ء ¥ N h + * A! » 0 hl * ¢ 3 x FITC Apnexin V LL + (5) شكلYaw 88 نا 3 AN AGEN ب" Live OH es 0 P 1 R 3 0 oe 2 Ae FLA Bs EE ERTS as ET SEN . ga A AEE ERE 3 نب der نا 8 ا يت AMOI Vo ° SIREN SR Rees Ne ARR RR DRE FIR A yx eb P+ ROR 2 IE A Aer ys ; 1 ل كو Re Hi AIReXIn vr, 1 Ted BEN NE —— SL oR NE AON 3 8 » ZNO 3 2 ERR 3 الح 3 LN FY HO SRS eo PN Da 5 ال cig STINT 3 RR الما =o BS ox Sa nig 3 Ta SEN: 3 BERS BEER NE 1 FOREN PACER SE Era a + 3 A SNR Yoana SEALY 5 ص oa NS N IRENE Lig Bing “4a x Xone add HEE 8 : 3 SY RE > NG RoR HER vg Bas 8 ال ال ل 3 gen HEHE INANE pS NE RENIN BE : لالم CRUE OX NR PHU HEAR . 2 3 hha $s Ide RITE ARH 2 8 Side haa Yow So aS RORY SOR S04 vid BY ON © os Yl RES REN ANA svesrs LO SERS Nin SER 0 BURT OGRE الا 3 + لمت امم AR Sead REAR 2 het SOR RON aa Nad Bung TRB AR TCoN 3 RON PRY WIRE CREREN Nae Bata NER للست aed p " لا : aa Sia 2 : De Gra 8 ب SRE ااي ; 0 na TLR EEN AAR RII As ang : ¥ TES IE SIT يغ ب ضر RES 3a REE FORAGE morn © REE ARIF a IR rasnonne اا A LO pa SNR ا = 01 CPT { اج + العفار في ay i ب 3 8 زب هيب ِ— 2 9 — v JURKATUT بج a الج بم A A LeG ! 1 : سم I 3 5 _ ا (3 ERY] i YY ب 4 3 3 3 : 3 FN ب 0 ' ; Na. "8 صقر mr NN Sk متسر ٍ 8 SE oppo صفر Yes يج Nea FAN Yao بروديديوم Hag (hv شكل JURKAT-CPTHCR0 Yb ا oe مو م Gn GOA CUT nei سمط 5 Cl bomen (27M ا ١ ا ْ 0 i i i 3 ٍ' 1 H Noa £3 i \ i N : oo tay i Bi 1 ) 1 “4 3 Aa k ou . 1 ans - سسسب تسا ا :ٍ prey hey بو ae Tore FLOP و وأ يوديد بروييثيوم شكل «(ب)٠ 3 0 ٠ : JURKAT-4 X 4 TT VLE BURGE سسا ا GOGH ُ تسسا 5 1 8 : ال سس VY { g | } A ood 3 ] is J : \ 8 3 ] خخ 1 FON. 0" Se \ ل ا ا صا اتام صفر DAR 3 ies roe Fea LE an Tee Are 3 © اي يوديد بروييديوم (2) شكل ا 018 5" العا = ا ال Hs 04 0 د EX Ne 8 ا ال 88 ا أ ميا ال ا لي ب a Re SR 3 Tat 24 NIE ال : } o's NE i 5 Hd Bd 7 ا NS a اال ال ”كه RN ل" : — Yu - XN RE لاا D 31 0 © الا FIT SE SEE 0 - بلغ ال - 2 ا © Lo Bm 0 ب 8 ل Be ذا RRL OB IEE: EE ا BEE 1] BEE EE i. 5 El n ان BEL BRL WEL . ب i " oN } On he oN AY A A030 Ed Ly LX ie H } لعقار شكل للد)X FY J - N 3 ابا oy oa 2 g 8 pe ا 8 N YY ع 1 د ٍ 0 3 c.f 3 5 3 i 4 SE 3 : حب R Ng 2 ¥ 3 bs - 3 $78. 3 d NOE 3 : 1 ا 2 NN % FX x FIX &.3 : 9 3 RE i : NEE 8 3 ا §N : : 3X 8 ب 3 5 > ni ¥ 5 RX 3 ¢ ب : 4 * 3 Xo REE EE 8 7 El 3 NER 3 7 : BY: اَم ّ of ¥ 5 Ry 3 iE : 1 % NN EB ل Fu oT ا ا & F RE Th: 1 § be k on 2 od ER.Mes ل ١١ متسس ا ا هد وج د ايل مير لديل يفا حير لدج جد امد بم تحر ديد احيرا 4+ سر Sd pod Aix 5 i] Ad > 3 LE ١ ا + ’ h 3 h % 5 y x اله لدي 5 5 FITC A & (ha شكل YO xy N H 2 ES 4 1 72 ٍِ 3 % i - 3) 3 x» N FINNS 2 امس و ا ا ١ + BANE Te i أ ل حا ا تي ااي EN § UATE TY : ¥ ا الا عا حال اك 7 : الم ل 2 NE jo H BEE TA SS PARR LE oo 1 ARE LATER N لحي ل م ار ل 2a [EECA en a a a? i FRE ارا الاي توا 3 RN FRG] aed Bimini REWER Se i FEIN SR INIT TE Ey ال ال اي ان na ا اا اتا by § TER EL TAY EUR CER ANE EE SRR Tk FOUR PGES RACE SR Fo ار كعك ما كا + : ا ارح حك ارجح ده ممم مص ججح TINA SEE 1 ا اد I ا ا ما ب اتح ا ل ام تا اع اا ل ا ا ني ا ل ل ا ل مسقل SUITE ELAR SEA NOREEN Ay N iH 4 TP EP 8 01 وج 0 ا ١ 8 (A شكلURKARUT JURKAT ps اميت الح ا ع تاللا * أ RRNA AAA المج لالض Ae em A AAAS NAAN NS الست لص ده RZ 3 < 3 ب x . <5 " © «aR POY eg TE ho, el and PT 3 BOL BNR 3 8 ل كي SC Ge : : ا > متي حا كخم اج *+ ىن الخ ال ؟ «٠ NONE ب * 3 SX $s اج 3% 3 A الاي pe 3 ESR 1 ام لين 3 hE Soe xe 8 ل نيا > Se «oO اط 3 : 1: en RT الي 1 اب ١ 3 pe Na 1 ا 1 3“ لس iF ga ابد yy 3 ب جد ny oR N ب LI و : 1 EE - ba hoe = ~ 3 ضكر y Sr NN اه لات جد تح NA RAN AA ORAS x pe + = ال اه اال > a DREN لا > REE 4 RN 2 خياد ااا + : 0: 8 ب : Seay « 4 + 4 » TX + 5 ٠ ل <> 3 ال { ل 3 J : 1 حرج re عن يحص اه ب : لخن نال 1- 0 SX AAA AAAS AA AA ANA AA AAA AAA OAR PRA لجسي FN " ديع a : RY J E 3 ال k } P= 1 i { : ا ا «Fa ov a 1 LI WE 3 PES NP # خلا i VAY TUE lewd ا لجال i ” ل .3 ب WORE 3 7 ادي ا لا ا H px 3 CTIA RR NE > 7 3 1 ماي PCE CPR براك ¢ يت“ أحمحي ; SN د XWp lr Tae $ Pa 5 إن لاا لشفو الح يع tS E Ee SS 324 3 wy N ES Be PENNE 0 lat و ws : ال اتات د + # يذو جم I XW i ™ fe VAT ANNE i سد 3 ENERGIE ا § ee « 4 oN 3 R 3 < Ya SS 7 iN . 3 ai H 1 J z YY ay SF : x ny ¢ 3 1S N > + ا 5 wit N : bo 4 i Lo «© 3 2 1: : 3 ا 1 fat od J ST on i co ine في Yok ايه امد مسد اتن at ا eamane Shas aves coat hh Rai 1 الا ا اال متايد اانا Set ال لم انس ا تيبي 3 i H ! Sox 4 ¥ x N Sey و ١ + A. RI vy م د ازا. 8 <5H >A TEN JURBAT-4-1US0 0 JL 3 a > د م سم يي أ + أ NASA جح موري جح SNR in . Ns 4 3 J 1 ~ 1 B - . 1 a 1 PE re - \ 3 3 BS Le a RES Es . ٠ ١ 0 >“ X المح + > LAR SE EN SL ho $ EE NA * § ب 3 ~ Ld > - 3 © 5 لخي لاا Sf : 1 RB: MITES RNS a E > ال محا 1 ا based : > ¥ 1 oN ata xe! 3 roy 2 in الل CARE ا ل 5 نب َ 3 مج EN ب كي الا اا PY 3 ! Lene dp tty 3 ve, aR be ا aR of he SA ب SEER i ; 3 AZ ak ast i 2 2 5 AA SNN ove Lt IEEE INVERT III. SUTIN I 3 3 SATIS EEE SS 3 مود 0 ; RX A of ا a i. اليد. + § 3 @ ; SE } يو ذا 1# 1 < fad 3 Loud د rg Nis + 1 1 ا 8 : 9 * 3 ¥ LIN AER MN جو PTET bs ve MYT al الجا SS a 9 \ \ احج 0 سخ 0 0 YY, IL TN أ » املاط 14-30 q es ~ Nh 5 a yg FAME BREEN CN: 5 اماي aa اك الت ات الاح لعي = "5 لت دا ا ل رع الحا ل ا oman en UE TE مكل a2 a TERN TERS NT له ا الال 1 AI A TNA he ارا اااي ٌ تت لت ا لا 3 او a لي يح الا م ١ Eats TREE ERNE RR NE ا SB CEPR امد حي ا : BYE AUER SERRE . ERR A Yoh SERN ام Fak ART NE RR اخ Sian Ir NL A TR PLES د = Yes AS IVE تيا AE ke) RNR RO RUS Tv in NE BY كياد الك ات ee واي لح ياي ANAT STR حي bo EERIE AE EET RD STN ا اا RTL ال ا ال ال ا تا ا ات اا dae : Ia IEE TOE ERE AAO كد ال تاج ل AA لما متي تايا انراد هن A جد ل ا الا ال حت اا TT اما ل الوح ا احا يا RR ال po را تا اط RE : 1 PENCE اخ ا ا 5 اد اي احا ا ا لا تا تاج 1 اا لاا لا حي ا شاي الا اع SR . aS الت Xa تتا تتا تا i SLUR ا تا SATIN AE TY es AR rn RANA ANNA NR SHH Arter مسد يت لس مي لا الما Ede Py N 1ن OPT 8 الال ل - + zal 3 ب { شكل 4 (د> HIRKATUT epee AAAS rt RAAF AAR ES 7 : ji H $Y a 4 i E 3 ات TNA ern Ra i 4 NIE ey 3 Vb H i 0 8 3 8 ا J Ay 0 { : F 3 Xs $ ad i i *"3 TN i 4 ; 5 NG od i.ON TT { Yess عا خاب راي ااذه 1 لخن PEF الم N ty + vy . Ty + iy © CASPASE 3-FITC )(٠١ شكل لخجعنةانا 10 سي ع الا ———————————— TE ————— لجا . م 0 B ar PPR VY Mi eee) a4 SEN 85 3 0 ! ” iN NE { Fa اذ 0: 1 : ) ا لب : 8 ب ' ' 9 إْ "م ANA NST 1 PLC pe nab sR ) سوا sn NR نب A! » } أ * : 4 0 0 ٠ i AY 0 CASPASE 3-FITC )ب(٠١ شكلNe 50ل لش _ ا النستبت اث اع M2 EYE ; 3 \ '™ خيس it » ’ NN \ 77] so . No ba ; 7) NN“ ' ة p EN YN 4 : 0 ا : ! دآ مدان لع ع حت ادي 3 مسقا SSS wy _ ١ ’ VENA AAA AAT : Tey, RE EW وا" 3 CASPASE 3.FITC )ج(٠١ شكل opm | i vol <> & د ل 1 1 Add MH PA! 0 1 8 ا ا i } i : 1 1 § 1 1 ا 8 “od | t ! 1 i 3 8 SIE 3 i 2 | A 2 ] § 1 ff iy 3 1: | ا | - ل 3 ¢ § 1 3 vd 0 | TER ARNE.JO BUCA Cian SN Sass 0 0 Ye X 3 a TY.Ya CASPASE 3-FITC (9 شكل b! wk YN 3 3 3 3 3 3 3 3 3 by 3 IS 8 3 >“ 8 ب 3 3 ed x * ed SUTRA ar a 2 : 1 i - a EE اع الى اا كبن الى 8: by ان نا يد الا الا ا لد ل ال ل أل ال جا أ ا الا ترجا لاي ا عي كي ا نلعن عي ان أ ا ااي ها عى احى اجر حي ين اا الى الاك ا دا الس لد اال لاا لا ا ليا نا ار ان اال أن ااي ال ا ال > ارلا TY 2 ان ال اق ل ألا أن اد للد ال قا FT الا WT ذن ار اللا لي 3 SUS ROT STE أل الات للا لالت ال انرا ان الا د nd 3 ال ICR PE Be EE انا نا اد د لا BS Flam WT GT الا wo قات د ال ل الا ™ 3 Fo ا WN ST TE Far oe TE ان ¢ 3 ST الات قا الا الاي الا eR Fo للد ال لف ال اا ألا ال ااي + اك الا اا لكي ا لكي كلى عا اا PA: وال ال الا اي ال ل ال لا 3 3 No eT ار ال اا a ل لا أل ال ال اا ال ا ا ل 4 7 ال ال ا AE ل ا أ ا ال ا ا ل لا ادا لان لاد tn ks LC SEE SAC نا SS ات ان wT ew > 3 FET ST SUE SE A Fal FE GT RT SY 3 § Ya a Ee eT Pen a لاا الا 3 RE TT ee ST Fae A ين الاي hae جم ES Fgh SE لد ارات Ta ET aT ادا ا ال ار NY = x No ا TT اا ا لا أن ا ¥ nT a ET a ا لين + FLT a NT لد اي RNY GL NRT غير RT ان اد a. 3 ل ا نت ا اا ا ا ا 3 3 STI الات a a Ee كي لت أ اليا كن الي أي يا ااي نذا دي ان ل ار الا ا ا كا ا الا حير BS ل جات ا لا ا ل ل ET EY Food كي الى اي FAT ا كي أن hy اك ايا انر أن الك OJ AS Rl عالى اك الا اا ا الم لانن ا لكين كين باج 3 FT ا el ا د RT ات أ الع A TE Ts الا بي لك ا اي م أي ار كي لين ا لجل اليا ل أي الا من ليب
- 2 .
- 3 FT SE Wet 3 عن كي N 7 ان ات نا الي ا ابن لني اليد الل 4 Nog, * Ee) 3 الا الي ال وا اا الحا ER ل ل ان ات لل وان د ان ال ادا ب Ri avd CSET ل ا ال ال لي اي ند ا ال ال EOS SL الي ا را ا الم ا الح Te ا ا ال اد ال الا ا ل ال 3 اع EF ra 3 Fo EE الا لا ال لي a الا اي لاه RC RRC JR § سحا By A الات قن Wl ل 3 اي AR REE SR x Fog a I اا ان اد Te لاا قي لا EIR CARR i Na ATW Ta oa CR SPA > ong ay ل § Ft ني SS A EY يع aa at add كن + ال ليرا اق ال ال الك ا ا ا د ا ا الا ا ل a ا الت ان = hs PTT ديا RAR > SLA IN aE oo PIE PCS REN ال ابم ¥ لد ل ا ل ا SC Pe ا ان اا قد نام الا ال اا ال ES AT AT ا ا داقن ان الي ادن لاا ااا § ال ان ال اي ل 3 تيا رخ SE CA FN RT Fol الجن اين Fa el we 3 JE RT Gl a LY ا ار الات ليد ا لال اي ا ان الحا by FS Fe SR 8 لاد الا ا اين TNT LE ال الك DAT ا د ا Se AY FATT ل الا ا ات الا لا ا ل TG ET ا ل نا اف ادا ا اا ا لا ال ل اننا الا الت أن 8 اللاي أ نا اد ان ان ا ير لان ال aT اد الت دنا ال الا ا ا 3 RAT at a الأ اد اا ey Fo TE SST EET د by FY ne اا ال Te UX اجا عن الجن ماج TT اي ا 4 : الا ال الا ل ال ان ال ا ال LS ا ا لا SE ل دا ا ا ال ا ات ا ال عن كين ل ا ا الا اي 3 NSTI NAN AON NIN TNE NAN) ايا اا الا لها ل RRC GPR) Fae ATES ا ا ال اللا ا الي كي ا ا يا فى ىا العا ايع WT NETS ات ا الي ا al ان ات ان اق 3 ال الت ا ات ا ا ARON اا ان اي الا اناد ال JE ا ا ل ا لاد ا ا اند الات POE aT ار ات ل ات NEE a ا ارا ا كين اكد كن od ل ل ا ل أن الت كد ل ان ا + آي راح اننا ااال لنت ا ا اا ل AT NT ا ال أي ات ال ل ا ال ل م اي اكع بن 3 EA Ea ND We اد ل ان ل ان الا ان ار ا ل و ال ا ان الا لان لاد ل اد ال ا ال انث PL ARENAS ee rd مسد لا عاد جا لمحا لحت ا EE ال ل ا oi AN الات لمح حي د ا aman ٍ بتكي > جب TER : 7 Th ¥ : 5 + ¥ iN FGI wy 0 ا ا > : fox: he Re EN : x 3 = ir. * 4 hostلاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16/143,875 US10357485B1 (en) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Anti-cancer compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA119410056B1 true SA119410056B1 (ar) | 2021-07-07 |
Family
ID=67300644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA119410056A SA119410056B1 (ar) | 2018-09-27 | 2019-09-19 | مركب مضاد للسرطان |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10357485B1 (ar) |
| SA (1) | SA119410056B1 (ar) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4065617A (en) | 1977-02-04 | 1977-12-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines |
| US6486174B2 (en) | 2000-08-07 | 2002-11-26 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists |
| BRPI0602640B8 (pt) | 2006-07-06 | 2021-05-25 | Anhanguera Educacional Ltda | métodos de obtenção de penta-1,4-dien-3-onas e de cicloexanonas substituídas e derivados com propriedades antitumorais e antiparasitárias, processo para preparar 1,5-bis-(aril)-penta-1,4-dien-3-onas alquiladas e aciladas, processo para preparar 4-nitro-3,5-diaril-cicloexanonas substituídas, processo para preparar 2,6-dibenzilideno-4-nitro-3,5-diaril-cicloexanonas substituídas, processo para preparar uma mistura formada por quantidades determinadas dos compostos (1,5-bis(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)penta-1,4-dien-3-ona) e (1,5-bis(3-metóxi-4-acetóxi-fenil)penta-1,4-dien-3-ona), compostos e seus usos, composição farmacêutica, método terapêutico para tratamento dos cânceres e composição sinérgica |
| AU2009267519B2 (en) | 2008-06-17 | 2014-11-27 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Pyridopyrimidine compounds as anti-tubercular agents |
| US9884825B2 (en) | 2012-08-03 | 2018-02-06 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Curcumin analogs and methods of making and using thereof |
-
2018
- 2018-09-27 US US16/143,875 patent/US10357485B1/en active Active
-
2019
- 2019-09-19 SA SA119410056A patent/SA119410056B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10357485B1 (en) | 2019-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69705112T2 (de) | Coralynanaloge als topoisomerase inhibitoren | |
| JP5890806B2 (ja) | Ｎ置換インデノイソキノリン及びその合成 | |
| DE3855575T2 (de) | Wasserlösliche Camptothecin-Analoge | |
| DE69233401T2 (de) | Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung | |
| CN102481299B (zh) | 包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物 | |
| CN102325755A (zh) | 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物 | |
| IL259711B (en) | Protein kinase inhibitor, preparation method and medical use thereof | |
| CN109069508A (zh) | Ezh2抑制剂及其用途 | |
| JP2012508768A (ja) | アザキノリノン誘導体及びその使用 | |
| CN104230827A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮作为parp抑制剂及其应用 | |
| DD298398A5 (de) | Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen fuer 3-(1,2,5,6 -tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinen | |
| DE10035928A1 (de) | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| CN103547567B (zh) | 具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂 | |
| JP6765302B2 (ja) | 標的化化学療法に使用するための非白金ベースの抗がん化合物 | |
| CA2773838A1 (en) | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in the treatment of antimitotic agent resistent cancer | |
| Takasu et al. | Synthesis and evaluation of β-carbolinium cations as new antimalarial agents based on π-delocalized lipophilic cation (DLC) hypothesis | |
| DE2815724A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69711413T2 (de) | In ihrer konformation eingeschränkte polyamine und ihre verwendung als antineoplastische mittel | |
| Luo et al. | Isolation, synthesis and bioactivity evaluation of isoquinoline alkaloids from Corydalis hendersonii Hemsl. against gastric cancer in vitro and in vivo | |
| CN101613386B (zh) | 藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用 | |
| DE69801795T2 (de) | Indolyl-pyrrolylidenmethylpyrrol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CN110156822B (zh) | 一种萘酚-苯硼酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1313766A (zh) | 新的切割dna的抗肿瘤剂 | |
| JP2020528922A (ja) | アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体 | |
| DE69432590T2 (de) | 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,3,4-trion-3 oder 4-oxime und ihre verwendung |