SA04250231A - مركبات أميد مستبدل ثلاثي (دائري ) - Google Patents

Abstract

يتعلق الإختراع الحالى بمركبات compounds من الصيغة (I):أو بأملاحها salts المقبولة دوائيا، التى تكون مفيدة فى معالجة وقائية أو شافية لإرتفاع جلوكوز الدم ومرض السكر.

Description

Y

‏مركبات أميد مستبدل ثلاثى (دائرى)‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ tri(cyclo) substituted amide ‏يتعلق الإختراع الحالى بمركبات أميد مستبدل ثلاثى (دائرى)‎ ‏عند كربون الكربونيل‎ )١( ‏مستبدلة‎ amide ‏بالتحديد؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركبات أميد‎ ‏وأريل/‎ phenyl ring J ‏مرتبط مع حلقة‎ ethyl/ethenyl ‏مع إيثيل/ إثنيل‎ carbonyl carbon amino ‏عند الأمينو‎ (Y) ‏و‎ caryl/heteroaryl/heterocyclic ring ‏أريل مغاير/ حلقة دائرية مغايرة‎ © ‏وهى مواد ضابطة لجلوكوكيناز‎ nitrogen ‏تحمل نيتروجين‎ heteroaryl ring ‏مع حلقة أريل مغاير‎ ‏ومفيدة فى معالجة وقائية أو شافية لإرتفاع جلوكوز الدم ومرض‎ glucokinase modulators

Yoel ‏السكر من‎ ‏مهم فى تنظيم الجسم لمستوى جلوكوز البلازما‎ ("GK") glucokinase ‏يعتقد أن الجلوكوكيناز‎ ‏الموجود أساسيا فى الكبد والبنكرياس؛ هو واحد من ؛ هكسوكينازات‎ (GK ‏الخاص به. إن‎ ‏يتشبع عند مستويات جلوكوز أعلى‎ GK ‏تحفز الأيض الأولى للجلوكوز. إن مسار‎ 065 ‏من مسارات الهكسوكيناز الأخرى. أنظر:‎

R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496(1993).

GK ‏هو إنزيم حرج لإستبقاء إتزان الجلوكوز فى الثدييات. إن الحيوانات الى لا تظهر‎ GK ‏إن‎ ‏بصورة _زائدة‎ GK ‏تموث فى الحال بعد الولادة بسبب مرض السكرء بينما أن الحيوانات التى تظهر‎ ve ‏يمكن أن يؤدى إلى إنخفاض جلوكوز الدم‎ GK ‏تتحمل الجلوكوز بصورة محسنة. إن تنشيط‎ ‏المصحوب بإرتفاع للإنسولين فى الدم. أنظر؛ على سبيل المثال»‎ 11.3.1. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246(2002). ‏صغار السن يسببه فقدان طفرات وظيفة فى‎ (AY ‏إضافياء فإن مرض السكر فى البالغين من النوع‎ ‏يقوم بدور مادة إحساس بالجلوكوز فى الآدميين.‎ GK ‏وذلك يقترح أن‎ «GK ‏جين‎ © (Y. Liang et al., Biochem. J. 309:167-173(1995)). ‏وسوف تكون مفيدة فى‎ GK ‏حساسية جهاز إحساس‎ 3 35 GK ‏لذلك؛ فإن المركبات التى تنشط‎ .١ ‏معالجة إرتفاع جلوكوز الدم - بالتحديد إرتفاع جلوكوز الدم المصاحب لمرض السكر من النوع‎ ‏لعلاج مرض السكر.‎ GK ‏من المطلوب لذلك توفير مركبات جديدة تنشط‎

¢

الفرنسية رقم 0 ‎YAY EY‏ تصف طرق للتنقية والبناء البلللورى لإنزيم ‎GK‏ آدمى. إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم 11702003095438 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالى؛ : تصف ‎-N‏ أريل مغاير ‎Jit‏ أسيتاميدات ‎N-heteroaryl phenylacetamides‏ ومركبات متعلقة بها كمنشطات ‎GK‏ لمعالجة مرض السكر من النوع ؟. تصف براءة الإختراع ‎٠‏ الأمريكية رقم 1610847 تحضير الكيل دائشرى أريل مغاير بروبيوناميدات ‎cycloalkylheteroaryl propionamides‏ كمنشطات ‎WGK‏ إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم 2 تصف منشطات ‎GK‏ فينيل فنيل ‎vinyl phenyl GK activators‏ إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم 1702003000267 تصسف مشتقات أمينو نيكوتينات ‎aminonicotinate derivatives‏ كمواد ضابطة ‎GK‏ إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم ‎٠‏ 11702003015774؛ المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب ‎Mall‏ تصف مركبات كمواد ضابططة ‎.GK‏ إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم 1702003047626 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالى» تصف إستخدام منشط ‎GK‏ فى إتحاد مع مضاد جلوكاجون ‎glucagon‏ لعلاج مرض السكر من النوع ؟. إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم 1702003055482؛ المنتشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب ‎Jal‏ ¢ تصف مشتقات أميد ‎amide derivatives‏ كمنشطات ‎-GK‏ إن ‎oe‏ نشرة براءة الإختراع العالمية رقم ‎(WO2003080585‏ المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالى» تصف مشتقات ‎sisal‏ بنزاميد ‎aminobenzamide derivatives‏ لها نشاط ‎GK‏ لمعالجة مرض السكر والسمنة. إن نشرة براءة الإختراع العالمية رقم 702003097824 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالى؛ تصف بلورات ‎GK‏ كبدى آدمى وإستخدامها لتصميم عقار معتمد على بناء. إن نشرة براءة الإختراع العالمى رقم ‎(WO2004002481‏ المنشورة بعد تاريخ الأسبقية

.GK ‏كمنشطات‎ arylcarbonyl derivatives ‏للطلب الحالىء تصف مشتقات أريل كربونيل‎ x.

الوصف العام للإختراع إن المركبات الممثلة فى الصيغة ‎(I)‏ o ‏لج‎ Rr? (CH2)m

R® FR

Ha H ١ N > ‏ل‎ 7

RS

0) ‏المقبولة دوائياء تكون مفيدة فى معالجة وقائية أو شافية لإرتفاع جلوكوز الدم‎ salts ‏أو أملاحها‎ ‏ومرض السكر من النوع ؟.‎ (I) ‏يتعلق الإختراع الحالى بمركب من الصيغة‎ 5 ‏لج‎ Rr? (CH2)m \ R® R aH : N ‏م‎ ‏نَ‎ -

RE

0) : ‏حيث‎ (dia Lal ga ‏مقبول‎ salt ‏أو ملح‎ ‏به © أو 1 أعضاء؛ أو حلقة دائرية مغايرة‎ heteroaryl ‏أريل مغاير‎ caryl ‏هو أريل‎ © ‏بها 4 -/ أعضاء؛‎ heterocyclic ring ‏أو حلقة دائرية مغايرة‎ cheteroaryl ring ‏المرتبطة معه تشكل حلقة أريل مغاير‎ -N=C- ‏]مع‎ ٠١ ‏هى الموقع الوحيد لعدم التشبع؛‎ N=C ‏حيث تكون الرابطة‎ heterocyclic ring ‏هالوجين‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ chydrogen ‏ا و82 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ «methoxy ‏ميثوكسى‎ cethynyl ‏إثينيل‎ «vinyl ‏فينيل‎ nitro ji «cyano ‏سيانو‎ halogen 0-1 ‏مستبدل إختياريا مع‎ Cy alkyl ‏أو‎ «CHO -N(Cy_4alkyl)(Co_4alkyl) «OCF, H;_,

بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ سيانو ‎«cyano‏ ‏ميتوكسى نن#مطاعت (الؤللقيو0) (اوللةينو0)ل- ‎¢SO,CH; 4 «SOCH;‏ أو ‎R24R!‏ معا يشكلان حلقة دائرية كربونية أو دائرية مغايرة ‎scarbocyclic or heterocyclic ring‏ أو قد يؤخذ ‎8١‏ و62 معا ليمثلان ذرة أوكسجين ‎oxygen atom‏ مرتبطة بالحلقة ‎ring‏ عبر الرابطة الثنائية ‎¢double bond ٠‏ 3 و24 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎«OCF Hj, , halogen‏ ميثوكسى («#مطاعه ‎«CO,R77‏ سياتو ‎«cyano‏ نيترو معنف ‎(CONRR!00 (CHO‏ ‎«<CON(OCH;)CH;‏ أر ‎«Cj alkyl‏ أريل مغاير ‎Cy cycloalkyl of heteroaryl‏ مستبدل إختياريا مع ‎9-١‏ بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ سيانو ‎«cyano ٠١‏ ميثوكسى ‎s «-NHCO,CH; methoxy‏ (الوللقين1()0وللقون27)0؛ أو 3 ‎R44‏ معا يشكلان حلقة ‎ring‏ أروماتية ‎aromatic‏ أروماتية مغايرة ‎heteroaromatic‏ دائرية كربونية ‎carbocyclic‏ أو دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها ©-8/ أعضاء؛ و66 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎chydrogen‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ‏هالوجين 410860 ‎«cyano sil‏ نيترر ‎«C(OH)RRS «COR8 «CHO «CO,R7 «nitro‏ د ‎(CH,NROR!0 (SO,NRR!0 (SO,R8 (SORS SR’ «CONRIRI0 (C(=NOR")R®‏ لاتقل ‎(NHCOR7 «N(Cy 4alky)SO,R8‏ أر مجموعة ‎«Cj alkyl‏ مجموعة ‎«C, 4alkenyl‏ مجموعة ‎«Cy galkynyl‏ مجموعة ‎«Cp salkoxy‏ مجموعة أريل ‎caryl‏ أو مجموعة أريل مغاير ‎Cua 01‏ تستبدل إختياريا أى مجموعة مع ‎1-١‏ بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين : سيانو ‎«cyano‏ نيترو ‎«nitro‏ هيدروكسسى ‎<hydroxy‏ م«مطلقين؛ ‎٠‏ (اتطلديو) (الطلاديم0)لك الطلقين» ‎«CF Hs,‏ أزيل ‎J) aryl‏ مغاير ‎heteroaryl‏ ‏الوللي )نوات (اتوللمينو0)(الوللنين011)0ت ‎SO,CH; SOCH; «SCH;‏ أ ‎RS +-SO,N(Cyalkyl)(Co.palkyl)‏ و85 معا يشكلان حلقة دائرية كربونية أو دائرية مغايرة ‎carbocyclic or heterocyclic ring‏ بها ‎A—0‏ أعضاء؛ 7خ و1077 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎«C4alkyl‏ ‎Yo‏ مجموعة ‎«C, jalkenyl‏ مجموعة ‎«Cy 4alkynyl‏ مجموعة ‎«Cy qcycloalkyl‏ مجموعة أريل ‎aryl‏ ‏مجموعة أريل مغاير ‎cheteroaryl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها ‎١7-4‏ أعضاء؛ حيث تستبدل إختياريا أى مجموعة مع ‎7-١‏ بدائل مختارة كل على حدة من همالوجين ‎chalogen‏

لا ‎«cyano sil‏ نيترو ‎nitro‏ هيدروركسى ‎alkoxy hydroxy‏ رن ‎«-N(Cy.,alkyl)(Cy_ralkyl)‏ ‎«C5 scycloalkyl «C alkyl‏ حلقة دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها 4-لا أعضاء ‎Jeu J caryl J | «CF Hj,‏ مغاير ‎«-COC_,alkyl «CO,H ¢heteroaryl‏ ‎¢-SO,N(C,alkyl)(Cyalkyl) sl «<SO,CH; «SOCH; «-CON(C,alkyl)(Cy_,alkyl)‏ ‎RS °‏ هو مجموعة ‎«Cp jalkenyl ic sana «C)_4alkyl‏ مجموعة ‎«Cy galkynyl‏ مجموعة ‎«C5 cycloalkyl‏ مجموعة أريل ‎caryl‏ مجموعة أريل مغاير ‎cheteroaryl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها ‎V=£‏ أعضاء؛ ‎Cua‏ تستبدل إختياريا أى مجموعة مع ‎1-١‏ بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎cyano‏ نيترو ‎(nitro‏ هيدروكسى ‎<hydroxy‏ ولا«وعالمن» ‎«Cy scycloalkyl «Cy alkyl «-N(C_alkyl)(C alkyl)‏ حلقة .1 دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها 7-4 أعضاء؛ ‎«CF Hy,‏ أريل ‎aryl‏ أريل مغاير ‎alkyl «CO,H <heteroaryl‏ )وت ‎«SO,CH; SOCH, «-CON(Cy_,alkyl)(Cy_,alkyl)‏ ‎¢-SO,N(Cy.,alkyl)(Cy alkyl) sf‏ ‎JS R100, (R99 (R10 (RY‏ منهما على حدة يكون هيدروجين ‎chydrogen‏ أو مجموعة الولافر,؛ ‎de sans‏ 0701021101 .و0؛ مجموعة أريل ‎caryl‏ مجموعة أريل مغاير ‎cheteroaryl‏ ‏أو مجموعة دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها ‎Y=‏ أعضاء؛ ‎Cua‏ تستبدل إختياريا أى مجموعة مع ‎1-١‏ بدائل مختارة كل على حدة من ‎(pala‏ «6ع10ف؛ سيانو ‎«cyano‏ ‏نيترو ‎nitro‏ هيدروكسى ‎«C; alkoxy hydroxy‏ (الوللديمو)(المللة و )ات ‎«C|_salkyl‏ ‎«Cy cycloalkyl‏ حلقة دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎١7-4‏ أعضاء؛ ‎df «CF Hj,‏ ‎J— ji caryl‏ مغاير ‎«SOCH; «-CON(C_,alkyl)(Cy_,alkyl) «COC, alkyl «heteroaryl‏ ‎¢-SO,N(Cyalkyl)(Cy_palkyl) of SO,CH; r.‏ أو ‎R104 RY‏ أو 1899 و8100 معا يشكلان نظام حلقة ثنائية دائرية مغايرة ‎heterobicyclic ring system‏ بها ‎A=Y‏ أعضاء أو حلقة دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎A=‏ أعضاء التى تستبدل إختياريا مع ‎7-١‏ من بدائل مختارة كل على حدة من ‎«COC, alkyl «CH,OCH; «C,alkyl‏ هيدرركسى /ر«متلنيط؛ أو ‎¢SO,CH;‏ ‎١ san‏ 7 أو ؟؛ ‎Yo‏ هو صفر أو ١؛و‏ الخط المتقطع ‎dotted line‏ مع الخط المتواصل ‎solid line‏ يشكلان رابطة ثنائية إختيارية ‎coptional double bond‏ ويشير ‎A‏ إلى رابطة ثنائية ‎double bond‏ لها الهيئة-(8).

A

إذا كان الخط المتقطع مع الخط المتواصل يشكلان رابطة فردية ‎«single bond‏ فإن ذرة الكربون ‎carbon atom‏ الموصلة لحلقة الأريل ‎aryl ring‏ والسلسلة الجانبية الحاملة © مع كربون الكربونيل ‎carbonyl carbon‏ تكون مركز كيرال. تبعا لهذاء قد يوجد المركب سواء كرايسميات ‎cracemate‏ أو كإنانتيومر فردى ‎single enantiomer‏ فى الهيئة-(8) أو -(5). يففسسل ‎٠‏ الإنانتيومرات-(8). ‏إن مجموعة خاصة من المركبات التى قد تكون مذكورة هى مركبات من الصيغة ‎So)‏ ‏أملاحها ‎salts‏ المقبولة دوائياء بشرط أنه: ‏عندما يكون © هو حلقة دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها 1-0 أعضاء غير مستبدلة تحتوى على ذرة مغايرة ‎heteroatom‏ واحدة مختارة من 0 5 و5-0؛ ‎١‏ عندما ‎T‏ تكمل حلقة أريل ‎heteroaryl ring lie‏ بها 1-0 أعضاء ‎A‏ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة أحاديا بواسطة هالوجين ‎chalogen‏ ميثوكسى ‎«methoxy‏ تولاقيو00-0؛ سيانو ‎«cyano‏ نيترو ‎«perfluoroC,_jalkyl <CONH-C,_4alkyl <CONH, «nitro‏ أر ‎C alkyl‏ إختياريا مستبدل أحاديا مع ميثوكسى ‎methoxy‏ أى ‎t-NH(Cy alkyl)‏ ‏عندما ‎RS‏ و86 كل منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ‎vo‏ همالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ نيتو ‎alkyl nitro‏ ن-مو0 المللق 0-ق الوا ‎«S-perfluoroC,‏ اقلق 0-0 اولي ن-موةة. ‎«SO,-perfluoroC, 4alkyl‏ ‎(NH, «SO,NH,‏ اتطليى ‎¢perfluoroC,_jalkoxy si C,_salkoxy «perfluoroC, 4alkyl‏ و ‏عندما ‎am‏ صفر؛ ‏2 فعندئذ الخط المتقطع ‎dotted line‏ مع الخط المتصل ‎solid line‏ يجب أن يشكلان رابطة ثنائية ‎.double bond ‏فى جانب أول؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة (ه1):‎ q rR! ‏2ج‎ ‎0 1 a H ju

J

AY,

RE

(Ia) ‏وه هم كما تحدد أعلاه فى الصيغة‎ em (ROR 1 <Q ‏المقبول دوائياء حيث يكون‎ salt ‏أو ملحه‎ 0 ‏فى تجسيد من الجائب الأول؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة (18)؛ أو ملحه‎ aryl ‏يكون © هو أريل‎ Cus ‏المقبول دوائياء‎ salt © ‏أو‎ (la) ‏فى تجسيد آخر من الجانب الأول؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎ ‏بها 1—0 أعضاء.‎ heteroaryl ring ‏المقبول دوائياء حيث يكون © هو حلقة أريل مغاير‎ salt ‏ملحه‎ ‏أو‎ ela) ‏يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎ (JY) ‏فى تجسيد آخر من الجانب‎ ‏فوريل 71د5؛ ثيازوليل‎ cthienyl ‏المقبول دوائياء حيث يكون © هو حلقة ثينيل‎ salt ‏ملحه‎ ‎pyridyl ‏أو بيريديل‎ cthiazolyl ٠ ‏فى تجسيد آخر من الجانب الأول يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة (18)؛ أو‎ ‏بها حم‎ heterocyclic ring ‏هو حلقة دائرية مغايرة‎ Q ‏المقبول دوائيا؛ حيث يكون‎ salt ‏ملحه‎ ‏أعضاء.‎ ‏أو‎ (la) ‏من الجانب الأول؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎ AT ‏فى تجسيد‎ ‏بيبريدينيل‎ stetrahydropyranyl ‏حيث يكون © هو رباعى هيدروبيرانيل‎ Lil sn ‏المقبول‎ salt ‏ملحه‎ vo ‏أوك#و- رباعى‎ -١ dtetrahydrothiopyranyl ‏رباعى هيدروثيوبيرانيل‎ 71 ‏أوكسو- رباعى‎ ABV) ‏أو‎ 1-oxo-tetrahydrothiopyranyl ‏هيدروثيوبيرانيل‎ ‎.1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl ‏هيدر وثيوبير انيل‎ (Ib) ‏فى جانب ثانى؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎

Ye ‏1ج‎ 2 ’ RP R*

N ah a ١ J ro (Ib) (I) ‏هم كما تحدد أعلاه فى الصيغة‎ my 1665-8! CT <Q ‏المقبول دوائيا؛ حيث يكون‎ salt ‏أو ملحه‎ ‏فى تجسيد من الجانب الثانى» يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة (105؛ أو ملحه‎ ‏بها © أو + أعضاء.‎ heteroaryl ring ‏المقبول دوائياء حيث يكون © هو حلقة أريل مغايرة‎ salt ‏أو‎ (Ib) ‏فى تجسيد آخر من الجانب الثانى؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎ > ‏ثيازوليل‎ cfuryl ‏فوريل‎ cthienyl ‏المقبول دوائياء حيث يكون © هو حلقة ثينيل‎ salt ‏ملحه‎ ‎pyridyl ‏أو بيريديل‎ cthiazolyl ‏أو‎ (Ib) ‏فى تجسيد آخر من الجانب الثانى؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎

A—$ ‏بها‎ heterocyclic ring ‏المقبول دوائياء حيث يكون © هو حلقة دائرية مغايرة‎ salt ‏ملحه‎ ‏أعضاء.‎ ٠ ‏أو‎ (Ib) ‏من الجانب الثانى؛ يتعلق الإختراع الحالى بمركب متمثل فى الصيغة‎ AT ‏فى تجسيد‎ ‏بيبريدينيل‎ ctetrahydropyranyl ‏المقبول دوائياء حيث يكون © هو رباعى هيدروبيرانيل‎ salt ‏ملحه‎ ‏أوكسو- رباعى‎ -١ detrahydrothiopyranyl ‏رباعى هيدروثيوبير انيل‎ 71 ‏أوكنو- رباعى‎ SB -٠١٠ ‏أو‎ 1-oxo-tetrahydrothiopyranyl ‏هيد روثيوبير انيل‎ .1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl ‏هيدروثيوبير انيل‎ ١٠ ‏يفضل أكثر‎ Are ‏يفضل أن يكون الوزن الجزيئى الجرامى للمركبات من الصيغة () أقل من‎ .5 00 ‏الأكثر تفضيلا أقل من‎ Tee ‏أقل من‎ 2-thienyl ‏تينيل‎ -7 2-furyl ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون © هو ؟- فوريل‎ tetrahydrothiopyranyl ‏رباعى هيدر وثيو بير انيل‎ «tetrahydropyranyl ‏رباعى هيدر وبير انيل‎ ‏ثنائى أوكسو-‎ -٠١٠١ ‏أوكسو- رباعى هيدروثيوبيرانيل الإ0ة01107:للإطة1-00-60؛ أو‎ -١ ©

١١ ‏يفضل أكثر 4- رباعى‎ ¢1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl ‏رباعى هيدروثيوبير انيل‎ ¢4-tetrahydrothiopyranyl ‏أو ¢— رباعى هيدروثيوبير انيل‎ 4-tetrahydropyranyl ‏هيدروبير انيل‎ .4-tetrahydropyranyl ‏الأكثر تفضيلا ؛- رباعى هيدروبير انيل‎ ‏فإنه‎ heterocyclic ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ heteroaryl ‏عندما يكون © هو أريل مغاير‎ .carbon atom ‏يفضل أن تتصل مع مجموعة -,(0112)- عبر ذرة كربون‎ ٠

RZ ‏فإنه يفضل أن لايكون له بديل !#8 أو‎ heteroaryl ‏عندما يكون © هو مجموعة أريل مغاير‎ ~(CHy)- ‏عند موضع مجاور لنقطة الإرتباط بالمجموعة‎ hydrogen ‏بخلاف هيدروجين‎ ‏تفضل أن تكون المجموعة من الصيغة:‎ (Jal) ‏فى الإختراع‎ a 1 + \_/ ‏يفضل أكثر ثيازوليل‎ monocyclic heteroaryl ‏هى مجموعة أريل مغاير أحادى داترى‎ ٠ 150*220 1 ‏أيزوكسازوليل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ cthiadiazolyl ‏ثيادايازوليل‎ cthiazolyl ‏يفضل أكثر ؟7- ثيازوليل‎ pyridyl ‏أو بيريديل‎ pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ ‏ثيادايازوليل‎ ]47:1[-7 5-[1,2,4]thiadiazolyl ‏ثيادايازوليل‎ ]16761 ا-٠‎ 2-1201 «2-pyrazinyl ‏؟"- بير ازينيل‎ 4-pyrimidinyl ‏؛- ببريميدينيل‎ «2-[1,3,4]thiadiazolyl ‏ثيازوليل‎ = Lad ‏يفضل أكثر‎ <2-pyridyl ‏أو "- بيريديل‎ «3-isoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ -* ve «4-pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ - «5-[1,2,4]thiadiazolyl ‏ثيادايازوليل‎ ]47:11-© (2-thiazolyl ‏تيزوليل‎ —Y ‏أو = ببريديل 101071م-2؛ الأكثر تفضيلا‎ 2-pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ -" 2-pyridyl ‏بيريديل‎ —Y ‏أو‎ «2-pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ —Y «2-thiazolyl ‏يفضل أكثر أن تكون المجموعة من الصيغة:‎ ١

RA

\_/ : .2-pyrazinyl ‏أو 7- بير ازينيل‎ «2-thiazolyl ‏هى 7- ثيازوليل‎ ‏الأكثر تفضيلا أن تكون المجموعة من الصيغة:‎ a 1

Nv

VY

‏أو‎ shydrogen ‏و184 هو هيدروجين‎ 5-fluoro ‏هو ©- فلورو‎ R35 2-thiazolyl ‏هى 7- ثيازوليل‎ , ‏يفضل بصفة خاصة أن تكون‎ thydrogen ‏و13 و14 هما هيدروجين‎ 2-pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ —Y ‏حيث يكون 1583 هو 0— فلورو 5-0000 و14 هو هيدروجين‎ 2-thiazolyl ‏ثيازوليل‎ —Y hydrogen hydrogen ‏هما هيدروجين‎ R23 181 ‏أن يكون‎ Quay Jl ‏فى الإختراع‎ ° chydrogen ‏فى الإختراع الحالى يفضل أن ينتقى 183 و14 كل على حدة من هيدروجين‎ chydrogen ‏يفضل أكثر أن ينتقى 1.43 و1804 من هيدروجين‎ methyl ‏وميثيل‎ chalogen ‏هالوجين‎ ‎.methyl ‏وميثيل‎ «fluoro ‏فلورو‎ ‎chalogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R3 ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون‎ ‏يفضل أكثر‎ tbromo ‏أو برومو‎ chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ <hydrogen ‏يفضل أكثر هيدروجين‎ ٠ ‏الأكثر تفضيلا هيدروجين‎ chloro ‏أو كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ chydrogen ‏أيضا هيدروجين‎ fluoro ‏فلورو‎ hydrogen «halogen ‏هالوجين‎ chydrogen ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون 14 هو هيدروجين‎ methyl ‏أو ميثيل‎ hydrogen ‏يفضل أكثر هيدروجين‎ emethyl Jive hydrogen ‏كلاهما هيدروجين‎ ROR ‏يفضل أن لايكون‎ (all ‏فى الإختراع‎ vo (SO,NRIRI® ‏روي‎ SOR (CF; ‏هر‎ RS ‏يكون‎ of ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل‎ ‏الأكثشر‎ «SO,NRIR!0 ‏يفضل أكثر 50158 85ر50 أو‎ striazolyl ‏أو ترايازوليل‎ 115058 ‏بصفة خاصة 188ر80.‎ SO,NRIR!0 ‏تفضيلا 50285 أو‎ .SO,cyclopropyl ‏بصفة خاصة‎ (SO,C; 4cycloalkyl ‏هو‎ RS ‏بالتحديد يكون‎ ‏فلورو‎ «chloro ‏هو هيدروجين 700860 كلورو‎ RS ‏؛ فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون‎ hydrogen ‏يفضل أكثر هيدروجين‎ trifluoromethyl ‏أو ثلاثى فلوروميثيل‎ «fluoro «Cy scycloalkyl «Cj alkyl ‏هم‎ R85 (R77 R7 ‏يفضل أن يكون‎ (Jal ‏فى الإختراع‎ ‏أعضاء؛ يفضل‎ ١-4 ‏بها‎ heterocyclic ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ heteroaryl ‏أريل مغاير‎ ‏ابوالةماعروي.0؛‎ sf ‏بها 6-4 أعضاء‎ heterocyclic ‏مجموعة دائرية مغايرة‎ «Cy alkyl ‏أكثر‎ ‎«cyclopropyl ‏بروبيل دائرى‎ n-propyl ‏بروبيل‎ -n «ethyl ‏إيثيل‎ methyl ‏الأكثر تفضيلا ميثيل‎ Yo tetrahydrofuryl ‏أو رباعى هيدروفوريل‎ «oxetanyl ‏أوكستانيل‎ ccyclobutyl ‏بوتيل دائرى‎

VY

«cyclopropyl ‏بروبيل دائرى‎ «n-propyl ‏بروبيل‎ -n cethyl ‏إيثيل‎ cmethyl ‏وبصفة خاصة ميثيل‎ .cyclobutyl ‏أو بوتيل دائرى‎ ‏يشكلان رابطة ثنائية‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏عندما يكون الخط المتقطع‎ ‏فيفضل أن يكون قث مر الوللقي؛ 5 انوللةماعرعين.‎ double bond ‏يشكلان رابطة فردية‎ solid line ‏الخط المتواصل‎ as dotted line ‏عندما يكون الخط المتقطع‎ ‏بصفة خاصة بروبيل دائرى‎ «Cy 4oycloalkyl ‏هو‎ RE ‏فإنه يفضل أن يكون‎ single bond .cyclopropyl ‏لايكون هيدروجين‎ R7 ‏فإنه يفضل أن‎ SR7 ‏أو‎ CO,R7 ‏هما‎ RS ‏و/أو‎ RS ‏يكون‎ Lexie hydrogen ‏مثلا يكون‎ Cg qalkyl ‏يفضل أن يكون 1489 و1820 كل منهما على حدة‎ all ‏فى الإختراع‎ ve ‏أو يتحدان ليشكلان‎ ethyl ‏ويكون الآخر هو إيثيل‎ hydrogen ‏واحد من 187 و1810 هو هيدروجين‎ ‏و10 لايكون كلاهما‎ RO ‏أعضاء. يفضل أن‎ A=£ ‏بها‎ heterocyclic ring ‏حلقة دائرية مغايرة‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون 139 و2000 هما ابولاقين.‎ ‏صفر.‎ pm ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون‎ .٠ ‏فى الإختراع الحالى؛ يفضل أن يكون © هو ؟ أو‎ ‏المقبولة دوائياء‎ salts ‏إن مجموعة مفضلة من المركبات هى مركبات الصيغة (0)؛ أو أملاحها‎ ‏حيث:‎ ‎¢4-tetrahydropyranyl ‏هو - رباعى هيدروبير انيل‎ © ‏أو "- ثيازوليل‎ 2-pyrazinyl ‏المرتبطة معه يشكلان حلقة *- بيرازينيل‎ -N=C- ‏مع‎ 1 7 ¢2-thiazolyl chydrogen ‏و1282 هما هيدروجين‎ RI (fluoro s,s ‏أو‎ hydrogen ‏3ع و4 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ ‏قم هر تتيروى 4 التلاتعلارو؟؛‎ thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RO 9

V¢ "— ‏بها‎ heterocyclic ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ Cy scycloalkyl 4c sane ‏هو‎ RE solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏يكون الخط المتقطع‎ Lorie ‏أعضاء؛ و» بالإضافة؛‎ ¢C| salkyl ‏قد يكون مجموعة‎ R8 ‏فإن‎ double bond ‏يشكلان رابطة ثنائية‎ ‏و2810 لايكون كلاهما‎ RY ‏بشرط أن‎ «Co alkyl ‏و6800 كل منهما على حدة يكون‎ 3 thydrogen ‏هيدروجين‎ ٠ ‏هو صفر؛ و‎ 0 ‏يشكلان رابطة ثنائية إختيارية‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏الخط المتقطع‎ ‏لها الهيئة-(8).‎ double bond ‏إلى رابطة ثنائية‎ A sys coptional double bond ‏المقبولة‎ salts ‏أو أملاحها‎ (I) ‏إن مجموعة مفضلة أكثر من المركبات هى مركبات الصيغة‎ ‏دوائياء حيث:‎ ٠ ¢4-tetrahydropyranyl ‏هو 4- رباعى هيدر وبير انيل‎ © ‏أو 7- ثيازوليل‎ 2-pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ =F ‏مع -1-0<- المرتبطة معه يشكلان حلقة‎ 1 ¢2-thiazolyl shydrogen ‏و1082 هما هيدروجين‎ RI ‘fluoro ‏أو فلورو‎ hydrogen ‏و14 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 3 vo ¢SO,R8 ‏هو‎ RS thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RO ‏و؛ بالإضافة إلى هذاء عندما يكون الخط المتقطع‎ Cy scycloalkyl ‏هو مجموعة‎ RE ‏فإن 88 قد يكون‎ double bond ‏يشكلان رابطة ثنائية‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏مجموعة اوالقي,؛‎ © ‏صفر؛ و‎ sam ‏إختيارية‎ Ail ‏يشكلان رابطة‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏الخط المتقطع‎ ‏لها الهيئة-(8).‎ double bond ‏إلى رابطة ثنائية‎ A ‏ويشير‎ coptional double bond ‏إن مركبات خاصة من الإختراع التى قد تكون مذكورة هى تلك الموصوفة فى الأمثلة؛ بالتحديد‎ ‏المقبولة دوائيا.‎ salts ‏وأملاحها‎ Yo) ‏إلى‎ ١ ‏الأمثلة‎ ve ‏إن مركبات خاصة من الإختراع التى قد تكون مذكورة هى:‎ yo welt) T(J ‏فلوروثيازول-7-‎ —0)-N-(Jd ‏بروبان دائرى سلفونيل‎ -# )-Y-(2R) ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ (2R)-2 -(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)propionamide ; ‏هيدروبيران-‎ eel) Yd ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17- بيرازين-7"-‎ > £)-Y-(2R) ° ‏يل) بروبيون أميد؛‎ 8 (2R)-2-(4-Cycloprop anesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3- (tetrahydropyran- 4-yl)propionamide; ‏بيرازين-7- يل-؟-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ -N-(d ‏بوتان دائرى سلفونيل‎ —£) YR) ‏يل) بروبيون أميد؛‎ ٠ (2R)-2-(4-Cyclobutane sulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3- (tetrahydropyran-4-yl) propionamide; ‏بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-7- يل)-؟-(رباعى‎ = )-Y-(2R) ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ (2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran- vo 4-yl)propionamide; ‏فلوروثيازول- "- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-‎ —0)-N-(E) 5 ‏؛- يل) أكريل أميد؛‎ (E)-N-(5-Fluorothiazol-2-yl)-2 -(4-methanesulfonylphenyl)-3- (tetrahydropyran- 4-yl)acrylamide; Y. ‏المقبول دوائيا.‎ salt ‏أو ملحها‎ ‏بالتحديد المركبات:‎ ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-"- يل)-”-(رباعى‎ = £)-Y-(2R) ‏هيدروبيران-؟ - يل) بروبيون أميد؛‎ (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3- Yo (tetrahydropyran-4-yl)propionamide ;

١ ‏؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-11- بيرازين- 7- يل-؟-(رباعى هيدروبيران-‎ --)25( ‏؟- يل) بروبيون أميد؛‎ (2R)-2 -(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3 -(tetrahydropyran-4- yl)propionamide; ‏ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-‎ —£)=Y (ds ‏فلوروثيازول-7-‎ —0)-N-(B) 5 o ‏؛- يل) أكريل أميد؛‎ (E)-N-(5 -Fluorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- yl)acrylamide; ‏المقبول دوائيا.‎ salt ‏أو ملحها‎ ‏بينما جرى تدوين المجموعات المفضلة لكل شكل مختلف منفصلة أعلاه لكل شكل مختلف» فإن‎ ١ ‏مركبات مفضلة من هذا الإختراع تتضمن المركبات التى فيها عدد من أو كل شكل مختلف فى‎ ‏الأكثر تفضيلا؛ المدونة خصيصا‎ «SH ‏الصيغة 1 يكون مختارا من المجموعات المفضلة؛ المفضلة‎ ‏أو تحديدا لكل شكل مختلف. لذلك؛ يقصد أن يتضمن هذا الإختراع كل إتحادات من مجموعات‎ ‏المدونة خصيصا أو تحديدا.‎ Saas ‏مفضلة؛ مفضلة أكثر؛ الأكثر‎ ‏بالإضافة إلى مجموعات‎ "alkyl ‏المصطلح "الكيل‎ ld ‏مالم يحدد بخلاف‎ (lia ‏كما هو مستخدم‎ vo calkanyl ‏الكائيل‎ «alkoxy ‏على سبيل المثال» الكوكسى‎ (alk) ‏أخرى لها المقطع الأولى "الك‎ ‏التى قد تكون‎ carbon chains ‏وماأشبه؛ يعنى سلاسل كربون‎ calkynyl ‏الكينيل‎ calkenyl ‏الكنيل‎ ‎methyl ‏تتضمن ميثيل‎ alkyl ‏خطية أو متفرعة أو إتحادات من ذلك. إن أمثلة على مجموعة الكيل‎ sec-butyl ‏بوتيل‎ -sec «butyl ‏بوتيل‎ «isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ propyl ‏بروبيل‎ ethyl Ji ‏وماأشبه. إن "الكنيل‎ heptyl ‏هبتيسل‎ chexyl ‏هكسيل‎ «pentyl ‏بنتيل‎ tert-butyl Jos -terty ٠ carbon chains ‏ومصطلحات مشابهة أخرى تتضمن سلاسل كربون‎ "alkynyl ‏"الكينيل‎ "alkenyl ‏غير مشبعة واحدة.‎ carbon-carbon bond ‏لها على الأقل رابطة كربون- كربون‎ ‏له صفر-؛‎ alkyl ‏الكيل‎ ied "Co galkyl” ‏يستخدم‎ (Jia ‏كما هو مستخدم هناء على سبيل‎ ita ‏فى‎ carbons ‏أو ؛ ذرات كربون‎ © 7 ١٠ ia ‏بحيث أن يكون‎ carbons ‏ذرات كربون‎ ‏يكون الألكيل‎ Laie ‏الذى بدون كربون هو هيدروجين‎ alkyl ‏مستقيمة أو متفرعة. يكون الألكيل‎ Yo ‏مجموعة طرفية. يكون الكيل بدون كربون هو رابطة مباشرة عندما يكون الألكيل مجموعة مجسرة‎ bridging ‏(واصلة)‎

و : إن المصطلحات "الكيل دائرى 0101" و"حلقة دائرية كربونية ‎"carbocyclic ring‏ يعنيان دوائر كربونية ‎carbocycles‏ لاتحتوى على ذرات مغايرة ‎cheteroatoms‏ وتتضمن دوائر كربونية ‎carbocycles‏ أحادية؛ ثنائية؛ وثلاثية دائرية مشبعة؛ بالإضافة إلى نظم ملتحمة ومجسرة. إن نظم الحلقة الملتحمة هذه ‎(Sa‏ أن تتضمن حلقة واحدة الى تكون غير مشبعة ‎Wa ٠‏ أو ‎LK‏ مثل حلقة بنزين ‎cbenzene ring‏ لتشكل نظم حلقة ملتحمة؛ مثل دوائر كربونية ملتحمة مع بنزو ‎.benzofused carbocycles‏ إن الكيل دائرى ‎cycloalkyl‏ يتضمن نظم الحلقة الملتحمة هذه كأنظمة حلقة ملتحمة حلزونية. إن أمثلة حلقات الكيسل ‎sh‏ وكربونية دائرية ‎cycloalkyl and carbocyclic rings‏ تتضمن ‎C3 geycloalkyl‏ مثل بروبيل دائرى ‎«cyclopropyl‏ ‏بوتيل دائرى ‎«cyclobutyl‏ بنتيل ‎«cyclopentyl (5 il‏ فمكسيل ‎«cyclohexyl (5 —a‏ ‎٠‏ وديكاهيدرونفثالين 21606ط0668170:002(11؛ أدامانتان ‎<adamantane‏ إتدانيل ابتصمفدن ىت + - رباعى هيدرونفثالين ‎1,2,3,4-tetrahydronaphthalene‏ وماأشبه. إن المصطلح ‎"halogen (us SW”‏ يتضمن ذرات فلورين ‎fluorine‏ كلورين ‎«chlorine‏ ‏برومين ‎bromine‏ وأيودين ‎iodine‏ ‏إن المصطلح "أريل ‎aryl‏ على سبيل المثال؛ يتضمن فنيل ‎phenyl‏ ونفثيل ‎naphthyl‏ ‎Vo‏ إذا لم يذكر خلاف ذلك ؛ فإن المصطلح ‎Ada"‏ دائرية مغايرة ‎"heterocyclic ring‏ يتضمن حلقات مشبعة بها ؛-8 أعضاء تحتوى على ‎١‏ أو ¥ من ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ تنتقى من أوكسجين 0 ؛ كبريت ‎esulfur‏ ونيتروجين ©010086. إن الذرات المغايرة ليست مرتبطة مباشرة مع بعضها البعض. إن أمثلة لحلقات دائرية مغايرة تتضمن أوكستان ‎coxetane‏ رباعى هيدروفير ان ‎«tetrahydrofuran‏ رباعى هيدروبير ان ‎ctetrahydropyran‏ أوكسبان 006 ‎٠‏ أوكسوكان ‎coxocane‏ ثيتان ‎cthietane‏ رباعى هيدروثيوفين ‎ctetrahydrothiophene‏ رباعى هيدرو ثيوبير ان ‎«tetrahydrothiopyran‏ ثيبان ‎«thiepane‏ ثيوكان ‎«thiocane‏ أزتيدين ‎cazetidine‏ ‏بيروليدين ‎pyrrolidine‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ أزبان ‎«azepane‏ أزوكان ‎]"0٠[ cazocane‏ ثنائى أوكسان 6دنة*1,3[010]؛ أوكسازوليدين ‎coxazolidine‏ بيبرازين ‎piperazine‏ وماأشبه. إن أمثلة أخرى لحلقات دائرية مغايرة تتضمن الأشكال المؤكسدة ‎oxidised forms‏ من الحلقات التى تحتوى ‎ve‏ على كبريت ‎sulfur‏ لذلك؛ فإن رباعى هيدروثيوفين ‎-١‏ أكسيد ‎tetrahydrothiophene 1-oxide‏ رباعى هيدروثيوفين ‎-٠١٠١‏ ثتائى أكسيد ‎dtetrahydrothiophene 1,1-dioxide‏ رباعى

YA

‏ثنائى‎ Va) ‏ورباعى هيدروثيوبيران‎ ctetrahydrothiopyran 1-oxide ‏أكسيد‎ -١ ‏هيدروثيوبيران‎ ‏تعتبر أيضا حلقات دائرية مغايرة.‎ tetrahydrothiopyran 1,1-dioxide ‏أكسيد‎ ‏يتضمن حلقات أريل مغاير‎ "heteroaryl ‏إذا لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن المصطلح "أريل مغاير‎ ‏تنتقى من‎ heteroatoms ‏بها © أو +7 أعضاء تحتوى على ١-؛ ذرات مغايرة‎ heteroaryl rings ‏إن الأمثلة لحلقات الأريل المغاير تلك‎ nitrogen ‏ونيتروجين‎ ssulfur ‏أوكسجين 6 كبريت‎ ° ‏إيميدازوليل‎ pyrazolyl ‏بيرازوليل‎ pyrrolyl ‏بيروليل‎ cthienyl ‏ثينيل‎ furyl ‏هى فوريل‎ «thiazolyl ‏ثيازوليل‎ «isoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ imidazolyl ‏ثيادايازوليل‎ coxadiazolyl ‏أوكسادايازوليل‎ ctriazolyl ‏ترايازوليل‎ disothiazolyl Jas is «pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ «pyridinyl ‏بيريدينيل‎ ctetrazolyl ‏تترازوليل‎ cthiadiazolyl triazinyl ‏وترايازينيل‎ cpyrazinyl ‏بير ازينيل‎ «pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ ٠ ‏إن الصيغ أعلاه مبينة بدون كيمياء فراغية محددة عند أماكن معينة. يتضمن الإختراع الحالى‎ «geometric iSomers ‏كل الأيزومرات الفراغية 5 (مثلا أيزومرات هندسية‎ ‏أيزومرات فراغية ثائية 'داياستريومرات‎ coptical isomers ‏أيزومرات بصرية‎ ‏إلخ) وأملاح 5 مقبولة دوائيا من ذلسكء؛ إلا إذا رسم أو ذنكر خلاف‎ 5 ‏ذلك بصفة خاصة. إضافياء تدخل أيضا خلطات من أيزومرات فراغية بالإضافة إلى‎ ١ ‏أيزومرات فراغية خاصة منفصلة؛ إلا إذا رسم أو نكر خلاف ذلك بصفة خاصة. خلال‎ ‏الإجراءات التخليقية المستخدمة لتحضير تلك المركبات؛ أو أثنتاء إستخدام إبجراءات رايسمية‎ ‏معروفة للماهرين فى الفن؛ فإن نواتج تلك الإجراءات‎ epimerization ‏أو إبيمرية‎ racemization ‏لمركسب‎ tautomer ‏يمكن أن تكون عبارة عن خليط من الأيزومرات الفراغية. عند تواجد توتومر‎ ‏.من الصيغ أعلاه؛ يتضمن الإختراع الحالى أى توتومرات ممكنة وأملاح مقبولة دوائيا منهاء‎ © ‏وخلطات من ذلك. إلا إذا رسم أو ذكر خلاف ذلك بصفة خاصة. عند تواجد مركب من الصيغ‎ ‏أو أشكال متعددة الشكل‎ solvates ‏أعلاه وأملاح مقبولة دوائيا منه فى شكل مواد منحلة‎ ‏يتضمن أى مواد منحلة وأشكال متعددة الشكل ممكنة.‎ Mall ‏فإن الإختراع‎ «polymorphic forms ‏إن نوع المذيب الذى يشكل المادة المنحلة ليس محدودا بصفة خاصة طالما أن المذيب يكون مقبول‎ «propanol ‏بروبانول‎ cethanol Js cele ‏إستخدام‎ (Say (Ji ‏فارماكولوجيا. على سبيل‎ vo ‏أو ماأشبه.‎ acetone ‏أسيتون‎

لأن مركبات الصيغة ‎(I)‏ يقصد بها الإستخدام الدوائى فمن المفضل توافرها فى شكل نقى جوهرياء على سبيل المثال؛ نقاء 770 على الأقل؛ بدرجة مناسبة أكثر نتقاء 7975 على الأقل. وخاصة نقاء 7948 على الأقل (7 بالوزن على أساس الوزن). يشتمل الإختراع أيضا على تركيبة دوائية تشمل مركبا من الصيغة ‎ol)‏ أو ملحا مقبول دوائيا © منه؛ فى إتحاد مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. يفضل أن تتكون التركيبة من مادة حاملة مقبولة دوائيا وكمية مؤثرة علاجيا غيررسامة من مركب من الصيغة ‎(I)‏ حسب الوصف أعلاه؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. علاوة على ذلك؛ فى نطاق هذا التطبيق المفضل؛ يشتمل الإختراع على تركيبة دوائية للوقاية من أو معالجة إرتفاع جلوكوز الدم ومرض السكر بواسطة تنشيط ‎«GK‏ تشمل مادة حاملة مقبولة ‎٠‏ دوائيا وكمية مؤثرة ‎Ladle‏ غير سامة من مركب من الصيغة ‎(I)‏ حسب الوصف أعلاه؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك. يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة ‎oD)‏ أو ملح مقبول دوائيا ‎Abe‏ كمادة دوائية. إن مركبات وتركيبات الإختراع الحالى مؤثرة لعلاج إرتفاع جلوكوز الدم فى ثدييات؛ على سبيل المثال؛ آدميين. يوفر الإختراع أيضا طريقة لمعالجة وقائية أو شافية لحالة يطلب فيها تنشيط ‎GK‏ تشمل خطوة إعطاء كمية مؤثرة من مركب من الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه. يوفر الإختراع أيضا طريقة لمعالجة وقائية أو شافية لإرتفاع جلوكوز الدم أو مرض السكر تشمل خطوة إعطاء كمية مؤثرة من مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك. يوفر الإختراع أيضا طريقة لمنع مرض السكر فى آدمى يظهر إرتفاع فى جلوكوز الدم سابق ‎ye‏ لمرض السكر أو خلل فى تحمل الجلوكوز تشمل خطوة إعطاء كمية وقائية مؤثرة من مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة ‎oD)‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ كمنشط ‎(GK‏ ‏يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة ()؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ لمعالجة وقائية أو شافية لإرتفاع جلوكوز الدم أو مرض السكر. ‎Yo‏ يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ لمن مسرض السكر فى آدمى يظهر إرتفاع فى جلوكوز الدم سابق لمرض السكر أو خلل فى تحمل الجلوكوز.

٠ ‏فى تصنيع‎ cada ‏يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة ()؛ أو ملح مقبول دوائيا‎ .. 01+ ‏عقار لتنشيط‎ ‏فى تصنيع‎ cdi ‏ملح مقبول دوائيا‎ f(D) ‏يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة‎ ‏عقار لمعالجة وقائية أو شافية لإرتفاع جلوكوز الدم أو مرض السكر.‎ ‏يوفر الإختراع أيضا إستخدام مركب من الصيغة ()؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ فى تصنيع‎ ٠ ‏عقار لمنع مرض السكر فى آدمى يظهر إرتفاع فى جلوكوز الدم يسبق مرض السكر أو خلل فى‎ ‏تحمل الجلوكوز.‎ ‏يمكن إختياريا إستخدام مركبات وتركيبات الإختراع الحالى فى إتحاد مع واحد أو أكثر من‎ ‏عوامل أخرى مضادة لمرض السكر أو مضادة لإرتفاع جلوكوز الدم؛ والتى تتضمن؛ على سبيل‎ «glimepiride ‏جليبوريد 6 جليمبيريد‎ OG) sulfonylureas ‏سلفونيل يوريات‎ Jad ٠ ‏جليكلازيد‎ chlorpropamide ‏جليبيزيد 56 كلوربروباميد‎ cglipyride ‏جليبيريد‎ ‏جليبورنوريد‎ cacetohexamide ‏جليزوكسييد 11607©010ع؛ أسيتو هكساميد‎ 56 «carbutamide ‏كاربوتاميد‎ ctolazamide ‏تولازاميد‎ «tolbutamide ‏تولبيوتاميد‎ cglibornuride ‏تولسيكلاميد‎ cphenbutamide ‏فنبيوتاميد‎ «glyhexamide ‏جليكويدون عصملتتوتاي جليهكساميد‎ ‏فنفورمين‎ metformin ‏متفورمين‎ Jia) biguanides ‏جوانيدات‎ AD ‏إلخ)؛‎ ctolcyclamide ‏مد‎ ‏(مثلاء‎ glucagon antagonists ‏إلخ)؛ مضادات جلوكاجون‎ «buformin ‏بوفورمين‎ «phenformin «(peptide or non-peptide glucagon antagonist ‏مضادات جلوكاجون ببتيد أو غير ببتيد‎ cmiglitol ‏ميجليتول‎ cacarbose ‏(مثلا أكاربوز‎ glucosidase inhibitors ‏مثبطات جلوكوسيداز‎ ‏مواد إكساب حساسية‎ cinsulin secetagogues ‏إلخ)؛ المواد المسببة لتدفق إفراز الإنسولين‎ ‏روسيجليتازون‎ ctroglitazone ‏(مثلا تروجليتازون‎ insulin sensitizers ‏ا للإنسولين‎ ‏إلخ) وماأشبه؛ أو عوامل مضادة السمنة‎ «pioglitazone ‏بيوجليتقازون‎ 05181127006 ‏أورليستات 1 ؛ إلخ) ومااشضبه. إن‎ csibutramine ‏(مثلا سيبوترامين‎ anti-obesity agents ‏مركبات وتركيبات الإختراع الحالى والعوامل الأخرى المضادة لمرض السكر أو المضادة لإرتفاع‎ ‏قد تعطى فى نفس الوقت؛ على التوالى أو على إنفصال.‎ pall ‏جلوكوز‎ ‏يشير إلى أملاح‎ "pharmaceutically acceptable salts ‏إن المصطلح "أملاح مقبولة دوائيا‎ Ye ‏تحضر من قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة دوائيا. عندما يكون مركب الإختراع الحالى‎ ‏حمضياء فإن ملحه المقابل يمكن تحضيره تقليديا من قواعد غير سامة مقبولة دوائيا؛ متضمنة‎

AR

‏قواعد غير عضوية وقواعد عضوية. تتضمن الأملاح المشتقة من تلك القواعد غير العضوية‎ ‏نحاسوز‎ ccupric ‏نحاسيك‎ calcium ‏كالسيوم‎ ammonium ‏أمونيوم‎ caluminum ‏أملاح ألومنيوم‎ ‏منجانيك‎ cmagnesium ‏مغنسيوم‎ clithium ‏ليثيوم‎ ferrous ‏حديدوز‎ ferric ‏حديديك‎ ccuprous ‏زنك‎ «sodium ‏صوديوم‎ cpotassium ‏بوتاسيوم‎ cmanganous ‏منجانوز‎ amanganic calcium ‏كالسيوم‎ ammonium ‏وأملاح مشابهة. إن المفضلة بالتحديد هى أملاح أمونيوم‎ zine ٠ ‏إن أملاح مشتقة من قواعد‎ -sodium ‏والصوديوم‎ potassium ‏بوتاسيوم‎ (MAGNESIUM ‏مغنسيوم‎ ‏عضوية غير سامة مقبولة دوائيا تتضمن أملاح أمينات أولية؛ ثانوية وثالثية‎ cyclic amines ‏بالإضافة إلى أمينسات دائرية‎ (primary, secondary, and tertiary amines ‏وأمينات‎ naturally occurring ‏مثل أمينات طبيعية المنشأ‎ substituted amines ‏وأمينات مستبدلة‎ ‏تتضمن قواعد عضوية أخرى غير سامة مقبولة دوائيا يمكن أن تشتق‎ synthetic amines ‏مخلقة‎ ٠ «caffeine ‏كافيين‎ (betaine ‏بتاين‎ carginine ‏أرجينين‎ (Jia) Jiu ‏منها الأملاح» على‎ «N',N'-dibenzylethylenediamine ‏ثنائى بنزيل إيثيلين شائى أمين‎ NSN! choline ‏كولين‎ ‎-١ (2-diethylaminoethanol ‏ثنائى إيثيل أمينو إيثانول‎ -7 «diethylamine ‏ثنائى إيثيل أمين‎ ‏إيثيلين ثنائى‎ ethanolamine ‏إيثانول أمين‎ 2-dimethylaminoethanol ‏ثنائى ميثيل أمينو إيثانول‎ ‏إيثيل بيبريدين‎ -N «N-ethylmorpholine ‏إيثيل مورفولين‎ -N «ethylenediamine ‏أمين‎ ١ chistidine ‏هيستيدين‎ glucosamine ‏جلوكوسامين‎ cglucamine ‏جلوكامين‎ (N-ethylpiperidine «methylglucamine ‏ميثيل جلوكامين‎ clysine ‏ليسين‎ cisopropylamine ‏أيزوبروبيل أمين‎ ‏راتينجات بولى أمين‎ piperidine ‏بيبريدين‎ «piperazine ‏بيبرازين‎ «morpholine ‏مورفولين‎ ‏ثلاقى‎ ctheobromine ‏ثوبرومين‎ «purines ‏بورينات‎ «procaine ‏بروكاين‎ «polyamine resins ‏بروبيل أمين‎ MW ctrimethylamine ‏ميثيل أمين‎ 3 ctriethylamine ‏ليثيل أمين‎ ٠ ‏وماأشبه.‎ tromethamine ‏تروميثامين‎ ctripropylamine ‏عندما يكون مركب الإختراع الحالى قاعدياء فإن ملحه المقابل يمكن تحضيره تقليديا من‎ ‏أحماض غير سامة مقبولة دوائياء تتضمن أحماض غير عضوية وعضوية. تتضمن تلك‎ ‏بنزويك‎ cbenzensulfonic ‏بنزين سلفونيك‎ acetic ‏حمض أستيك‎ (JB ‏على سبيل‎ ٠ ‏الأحماض‎ ‎cethanesulfonic <li gil ‏إيثان‎ ccitric ‏سيتريك‎ «camphorsulfonic ‏كافورسلفونيك‎ benzoic vo chydrobromic ‏هيدروبروميك‎ «glutamic ‏جلوتاميك‎ cgluconic ‏جلوكونيك‎ (fumaric ‏فوماريك‎ ‏ماليك‎ maleic ‏مالييك‎ clactic ‏لاكتيك‎ «isethionic ‏إيزثيونيك‎ hydrochloric ‏هيدروكلوريك‎

YY nitric ‏نيتريك‎ cmucic ‏موسيك‎ cmethanesulfonic ‏ميثان سلفونيك‎ ¢mandelic ‏ماندليك‎ ¢malic «succinic ‏سكسينيك‎ phosphoric ‏فوسفوريك‎ «pantothenic ‏بانتوثنيك‎ cpamoic ‏بامويك‎ ‏وماأشبه. إن‎ p-toluenesulfonic ‏تولوين سلفونيك‎ -p 6 ‏ترتريك‎ esulfuric ‏كبريتيك‎ ‏هيدروكلوريك‎ chydrobromic ‏هيدروبروميك‎ citric ‏المفضلة بالتحديد هى أحماض سيتريك‎ ‏ميثان سلفونيك‎ csulfuric ‏كبريتيك‎ «phosphoric ‏مالييك ©00228161؛ فوسفوريك‎ hydrochloric ٠ tartaric ‏وترتريك‎ methanesulfonic (dia ‏أو ملحا مقبول دوائيا‎ (I) ‏تشمل تركيبات الإختراع الحالى الدوائية مركبا من الصيغة‎ ‏كمقوم نشط؛ مادة حاملة مقبولة دوائيا وإختياريا مقومات أو مواد مساعدة علاجية أخرى. إن‎ ‏التركيبات تتضمن تركيبات مناسبة للإعطاء بالفم؛ شرجياء موضعياء وعن غير طريق القناة‎ ‏الهضمية (متضمنا تحت الجلد؛ فى العضل؛ وفى الوريد)؛ بالإضافة إلى الإعطاء بالإستنشاق؛ ورغم‎ ٠ ‏وطبيعة وشدة‎ ٠ ‏ذلك فإن الطريقة الأكثر ملائمة فى أى حالة محددة سوف تعتمد على العائل الخاص‎ ‏الحالات المعطى من أجلها المقوم النشط. إن التركيبات الدوائية قد تقدم تقليديا فى شكل جرعة وحدة‎ ‏وقد تحضر بأى من الطرق المعروفة جيدا فى فن الصيدلة.‎ ‏يفضل أن تكون التركيبات الدوائية الملائمة للإختراع مناسبة للإعطاء بالفم.‎ ‏فى الممارسة العملية؛ فإن مركبات الصيغة (1)؛ أو أملاحها المقبولة دوائياء من هذا الإختراع‎ Vo ‏يمكن أن تتحد كمقوم نشط فى خليط محكم مع مادة حاملة دوائية طبقا لتقنيات تقليدية للتركيبة‎ ‏الدوائية. قد تكون المادة الحاملة فى تشكيلة كبيرة من الأشكال بالإعتماد على شضكل المستحضر‎ ‏بالفم أو عن غير طريق القناة الهضمية (متضمنا فى الوريد). لذلك؛ فإن‎ Dia ‏المطلوب إعطاؤه؛‎ ‏تركيبات الإختراع الحالى الدوائية يمكن أن تقدم كوحدات منفصلة مناسبة للإعطاء بالفم مثل‎ ‏كبسولات؛ براشيم؛ أو أقراص تحتوى كل منها على كمية محددة مسبقا من المقوم النشط. إضافياء‎ ٠٠ ‏يمكن أن تقدم التركيبات فى شكل مسحوق؛ حبيبات؛ محلول؛ معلق فى سائل مائى؛ سائل غير‎ ‏مائى؛ مستحلب زيت فى ماء؛ أو مستحلب سائل ماء- فى- زيت. بالإضافة إلى أشكال الجرعة‎ ‏الشائعة المحددة أعلاه؛ فإن المركب المتمثل بالصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. يمكن أن يعطى‎ ‏من طرق الصيدلة.‎ sl ‏أيضا بوسائل إطلاق متحكم فيه و/أو أدوات توصيل. قد تحضر التركيبات‎ ‏بصفة عامة؛ تتضمن تلك الطرق خطوة إتحاد المقوم النشط مع المادة الحاملة التى تشكل واحدة أو‎ Yo ‏أكثر من المقومات الضرورية. بصفة عامة؛ تحضر التركيبات بخلط متجانس ومحكم للمقوم النشط‎ yy ‏مع مواد حاملة سائلة أو مواد حاملة صلبة مقسمة بصورة دقيقة أو كل منهما. يمكن عندئذ تشكيل‎ ‏المنتج تقليديا فى الشكل المطلوب.‎ ‏لذلك؛ فإن التركيبات الدوائية لهذا الإختراع قد تتضمن مادة حاملة مقبولة دوائيا ومركب من‎ ‏الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول دوائيا منه. إن مركبات الصيغة )1( أو أملاحها المقبولة دوائياء يمكن‎ ‏أيضا إدخالها فى التركيبات الدوائية فى إتحاد مع واحد أو أكثر من مركبات أخرى نشطة علاجيا.‎ ‏مقبول دوائيا‎ liposomal ‏تتضمن التركيبات الدوائية من هذا الإختراع مستحضر جسيمى دهنى‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ (I) ‏يحتوى على مركب من الصيغة‎ ‏يمكن أن تكون المادة الحاملة الدوائية المستخدمة هى؛ على سبيل المثال؛ مادة صلبة؛ سائلة أو‎ (sucrose ‏سكروز‎ 78 alba ‏ترا ألبا‎ dactose ‏غازية. تتضمن أمثلة لمواد حاملة صلبة لاكتوز‎ ‏إستيارات مغتنسيوم‎ acacia ‏أكاشيا‎ pectin ‏بكتين‎ agar ‏أجار‎ gelatin ‏جيلاتين‎ tale ‏تالك‎ ٠ ‏إن أمثلة المواد الحاملة السائلة هى‎ stearic acid ‏وحمض إستياريك‎ cmagnesium stearate ‏شراب سكر؛ زيت فول سودانى؛ زيت زيتون؛ وماء. تتضمن أمثلة لمواد حاملة غازية ثانى أكسيد‎ ‘nitrogen ‏ونيتروجين‎ carbon dioxide ‏كربون‎ ‏فى تحضير التركيبات لشكل جرعة فمى؛ يمكن إستخدام أى أوساط دوائية مألوفة. على سبيل‎ ‏عوامل منكهة‎ alcohols ‏كحولات‎ coils ‏جليكولات 170018ع؛ زيوت‎ cela ‏المثال؛ فقد يستخدم‎ vo ‏تلوين؛ وماأشبه لتكوين مستحضرات سائلة للإعطاء بالفم مثل معلقات؛‎ Jal se ‏مواد حافظة؛‎ ‏مواد نشاء سكريات؛ سليلوز متبللور دقيق‎ Jie ‏إلكسيرات ومحاليل؛ بينما قد تستخدم مواد حاملة‎ ‏مواد مزلجة؛ مواد رابطة؛ عوامل‎ canal ‏106لل001000/518؛ مواد تخفيف»؛ عوامل‎ cellulose ‏تحلل؛ وماأشبه لتكوين مستحضرات صلبة للإعطاء بالفم مثل مساحيق» كبسولات وأقراص. نظرا‎ ‏فإن الأقراص والكبسولات هى وحدات الجرعة المفضلة عن طريق الفم حيث‎ ithe) ‏ا لسهولة‎ © ‏تستخدم فيها مواد حاملة دوائية صلبة. إختيارياء فقد تكون الأقراص مغلفة بتقنيات قياسية مائثية أو‎ ‏غير مائية.‎ ‏قد يحضر قرص يحتوى على تركيب من هذا الإختراع بالكبس أو بالقولبة؛ إختياريا مع واحد‎ ‏أو أكثر من مقومات إضافية أو مواد مساعدة. قد تحضر أقراص مكبوسة بالكبس؛ فى ماكينة‎ ‏مناسبة؛ للمقوم النشط فى شكل حر التدفق مثل مسحوق أو حبيبات؛ إختياريا مختلططة مع مادة‎ ve ‏رابطة؛ مادة مزلجة؛ مادة تخفيف خاملة؛ عامل نشط سطحيا أو تشتيت أو مادة مسوغة أخرى‎ ‏مثيلة. قد تكون هذه المواد المسوغة هى؛ على سبيل المثال؛ مواد تخفيف خاملة مثل كربونات‎

AR? lactose ‏لاكتوز‎ «sodium carbonate ‏كربونات صوديوم‎ calcium carbonate ‏كالسيوم‎ ‏تحبيب‎ Jal se ¢sodium phosphate ‏أو فوسفات صوديوم‎ calcium phosphate ‏فوسفات كالسيوم‎ ‏عوامل للربط» على سبيل‎ calginic acid ‏وتحلل؛ على سبيل المثال؛ نشا ذرة؛ أو حمض ألجنيك‎ (Jil ‏وعوامل تزليج» على سبل‎ tacacia ‏أو أكاشيا‎ gelatin ‏جيلاتين‎ «starch Las ‏المثال»‎ ‏أو تالك ع1. قد تكون‎ stearic acid ‏حمض إستياريك‎ magnesium stearate ‏إستيارات مغنسيوم‎ ٠ ‏الأقراص غير مغلفة أو قد تكون مغلفة بتقنيات معروفة لتأخير التحلل والإمتصاص فى المجبرى‎ ‏المعدى المعوى وبذلك يتوافر تأثير طويل البقاء خلال مدة زمنية أطول. على سبيل المثال. فقد‎ ‏شائى‎ glyceryl monostearate ‏أحادى إستيارات جلسريل‎ Jie ‏تستخدم مادة تأخير زمنى‎ .glyceryl distearate Ji ula ‏إستيارات‎ ‏فى كبسولات جيلاتين صلبة؛ يخلط المقوم النشط مع مادة تخفيف صلبة خاملة؛ على سبيل‎ 2 ‏أو كاولين‎ calcium phosphate ‏فوسفات كالسيوم‎ «calcium carbonate ‏المثال؛ كربونات كالسيوم‎

Siu ‏فى كبسولات جيلاتين رخوة؛ يخلط المقوم النشط مع ماء أو وسط زيت؛ على‎ kaolin ‏أو زيت زيتون. قد تحضر أقراص‎ liquid paraffin ‏زيت فول سودانى؛ بارافين سائل‎ (Jha ‏مقولبة بالقولبة فى ماكينة مناسبة لخليط من المركب المسحوق مبللا مع مادة تخفيف سائلة خاملة.‎ ‏مجم إلى حوالى © جم من مقوم نشط ويفضل‎ ١06 ‏يفضل أن يحتوى كل قرص على من حوالى‎ ١ ‏أن تحتوى كل برشامة أو كبسولة على من حوالى 006 مجم إلى حوالى © جم من المقوم النشط.‎ ‏على سبيل المثال؛ فإن المستحضر المقصود به الإعطاء بالفم للآدميين قد يحتوى على من‎ ‏مجم إلى حوالى © جم من عامل نشط؛ متراكب مع كمية ملائمة ومألوفة من مادة‎ ١6 ‏حوالى‎ ‎Jl ‏حاملة والتى قد تختلف من حوالى © إلى حوالى 7495 من التركيب الكلى. سوف تحتوى‎ ‏مجم إلى حوالى ¥ جم من المقوم النشطء نموذجيا‎ ١ ‏جرعة الوحدة بصفة عامة على بين من حوالى‎ ٠

Ave ‏مجم‎ ٠٠١ cana On coma fre cana Ton cana ٠٠١ cana ٠٠١ cana ٠0 ‏مجم‎ YO ‏مجم.‎ ٠٠٠١ ‏مجم؛ أو‎ ‏قد تحضر تركيبات دوائية من الإختراع الحالى مناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة‎ ‏الهضمية كمحاليل أو معلقات من المركبات النشطة فى ماء. يمكن تضمن منشط سطح مناسب؛‎ ‏يمكن أيضا تحضير‎ .hydroxypropylcellulose ‏على سبيل المثال؛ هيدروكسى بروبيل سليلوز‎ vo liquid polyethylene glycols ‏تشتيتات فى جليسرول 1706:01ع؛ بولى إيثيلين جليكولات سائلة‎

Yo ‏وخلطات من ذلك فى زيوت. إضافياء يمكن إدخال مادة حافظة لمنع النمو المحتمل للكائنات الحية‎ ‏الدقيقة.‎ ‏تتضمن تركيبات دوائية من الإختراع الحالى مناسبة للإستخدام بالحقن محاليل أو معلقات‎ ‏مائية معقمة. إضافة لذلك. يمكن أن تكون التركيبات فى شكل مساحيق معقمة للتحضير الإرتجالى‎ ‏أن يكون الشكل النهائى‎ AY ‏م لتلك المحاليل أو التشتيتات المعقمة القابلة للحقن. فى كل الحالات؛‎ ‏القابل للحقن معقما ولابد أن يكون مائعا بدرجة مؤثرة من أجل سهولة التعبئة فى المحاقن. لابد‎ ‏أن تكون التركيبات الدوائية ثابتة تحت شروط التصنيع والتخزين؛ لذلسك؛ يفضل حفظها ضد‎ ‏بكتريا وفطريات. يمكن أن تكون المادة الحاملة عبارة‎ Jha ‏التأثير الملوث للكائنات الحية الدقيقة‎ polyol ‏بوليول‎ cethanol ‏إيثانول‎ cele ‏على‎ (JE ‏عن مذيب أو وسط تشتيت يحتوى؛ على سبيل‎ ‏وبولى إيثيلين جليكول سائل‎ propylene glycol ‏(مثلا؛ جليسرول 8170©:01؛ بروبيلين جليكول‎ ٠ ‏زيوت نباتية؛ وخلطات مناسبة من ذلك.‎ «(liquid polyethylene glycol ‏إن التركيبات الدوائية من الإختراع الحالى يمكن أن تكون فى شكل مناسب للإستخدام‎ ‏الموضعى مثل؛ على سبيل المثال؛ رذاذ هوائى؛ كريم؛ مرهم؛ غسول؛ مسحوق تعفير؛ أو ماأشبه.‎ ‏إضافياء يمكن أن تكون التركيبات فى شكل مناسب للإستخدام فى أدوات عبر الجلد. قد تحضر هذه‎ - ‏أو ملح مقبول دوائيا منه؛ بواسطة طرق‎ oT) ‏المستحضرات؛ بإستخدام مركب متمثل من الصيغة‎ ١ ‏تصنيع تقليدية. كمثال لذلك. يحضر كريم أو مرهم بخلط مادة ماصة للماء وماء؛ معا مع حوالى‎ ‏من الوزن من المركب؛ لينتج كريم أو مرهم له القوام المطلوب.‎ 7٠١ ‏من الوزن إلى حوالى‎ 9 ‏يمكن أن تكون التركيبات الدوائية من هذا الإختراع فى شكل مناسب للإعطاء الشرجى حيسث‎ ‏تكون المادة الحاملة صلبة. من المفضل أن يشكل الخليط تحاميل جرعة وحدة. تتضمن مواد حاملة‎

Lola ‏مناسبة زبدة كاكاو ومواد أخرى مستخدمة شيوعا فى الفن. قد تحضر التحاميل تقليديا أولا‎ > © ‏التركيب مع المادة (المواد) الحاملة اللينة أو المنصهرة متبوعا بالتبريد والتشكيل فى قوالب.‎ ‏يمكن أن تكون التركيبات الدوائية من هذا الإختراع فى شكل مناسب للإعطاء بالإستتشاق.‎ ‏يمكن أن يكون ذلك الإعطاء فى أشكال ويستعمل مواد حاملة موصوفة فى؛ على سبيل المثال:‎ 1) Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Yo

Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery, 1990,

Editor: P.R. Byron, CRC Press.

ىا بالإضافة إلى المقومات الحاملة سالفة الذكرء؛ فإن التركيبات الدوائتية الموصوفة أعلاه قد تتضمن؛ حسب الملائمة؛ واحد أو أكثر من مقومات حاملة إضافية ‎Jie‏ مواد تخفيف؛ مواد لتثبيست الأس الهيدروجينى؛ عوامل منكهة؛ مواد رابطة؛ ‎Jal se‏ نشطة سطحياء مواد تغليظ» مواد تزليج؛ مواد حافظة (متضمنة مضادات الأكسدة) وماأشبه. إضافة ‎(Say (lI‏ تضمن مواد مساعدة أخرى ‎٠‏ ليصبح المستحضر متواترا مع دم المتلقى للعلاج. قد تحضر أيضا تركيبات تحتوى على مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول دوائيا منه؛ فى شكل مسحوق أو مادة مركزة سائلة. بصفة ‎ale‏ فإن مستويات جرعة فى المدى من حوالى 0.01 مجم/ كجم إلى حوالى ‎Vor‏ ‎[ane‏ كجم من وزن الجسم/ اليوم تكون مفيدة فى معالجة الحالات المشار إليها أعلاه؛ أو بطريقة بديلة حوالى ‎١,5‏ مجم إلى حوالى ‎٠١‏ جم للمريض/ اليوم. على سبيل المثال؛ يمكن معالجة مرض ‎٠‏ السكر بدرجة مؤثرة بإعطاء من حوالى ‎١0٠‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم من المركب/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ أو بطريقة بديلة حوالى ‎١.5‏ مجم إلى حوالى 7 جم للمريض فى اليوم. من المفهوم؛ على ‎A‏ حال؛ أن مستوى الجرعة الخاص لأى مريض محدد سوف يعتمد على تشكيلة من العوامل تتضمن ‎cml)‏ وزن الجسم؛ الحالة الصحية العامة؛ الجنس؛ النظطام الغذائى؛ توقيت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل ‎zl AY)‏ إتحاد عقار وشدة المرض فى مريض اللسكرا _ الخاص الخاضع للعلاج. إضافيا؛ من المفهوم أن المركبات وأملاحها من هذا الإختراع يمكن إعطاؤها عند مستويات دون العلاجية بصورة وقائية فى حالة توقع حدوث حالة إرتفاع جلوكوز الدم. قد تظهر ‎GUS jo‏ الصيغة ‎(I)‏ خصائص مفيدة بالمقارنة مع منشطات الجلوكوكيناز المعروفة؛ مثلا كما هو موضح فى الإختبارات الموصوفة هنا. قد تظهر مركبات معينة من الإختراع قيم © محسنة بالنسبة للقيم ‎(ECs «Vinay Kin‏ التنشيط الأقصى (تركيز الجلوكوز = 0 مللى جزيثشى جرامى)؛ و/أو أقصى تقليل للجلوكوز فى الدم بالنسبة لمستويات جلوكوز الدم القاعدية (مثلا فى فثران [05781/6)؛ أو خواص فارماكولوجية مفيدة ‎sa)‏ بالمقارنة مع منشطات ‎GK‏ معروفة. ‎Wh‏ لهذا الإختراع؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(Ta)‏ بإتباع البروتوكول المبين فى برنامج ‎١ Yo‏ أدناه:

Yv ‏لعج‎ Rr? R' Rr? R! ‏م‎ ‎© 5 ‏جم ثعج‎ =) (CHzlm 1 (CHz)m ‏ا‎ (CH2)m oe ‏أ م‎ Vv 1: : yy or rR RS 0 1

R®” he he RE IV RE Ia J .Cosalkyl sa ‏تت وخ هم كما تحدد أعلاف و1811‎ R&R! 1 «Q ‏حيث‎ ‎phenylacetic acids or esters ‏وأحماض أو إسترات فنيل أستيك‎ 1] aldehydes ‏إن الألدهيدات‎ ‏أروماتية أو‎ Alls © Jia ‏متوافرة تجاريا أو تحضر بسهولة بإستخدام تقنيات معروفة. عندما‎ 11] © ‘Perkin ‏بتفاعل‎ IV ‏فقد يحضر‎ aromatic or heteroaromatic ring ‏أروماتية مغايرة‎ (G. Karminski-Zamola et al, Tetrahedron 1982, 38, 1329-1335). (Cpalkyl = R!1) III phenylacetic acid ‏مع حمض الفنيل أستيك‎ IT ‏فى هذا التفاعل؛ يتكثف‎ ‏مثلا أنهيدريد‎ carboxylic acid anhydride ‏فى وجود أنهيدريد حمض كربوكسيليك‎ ‏مثلاء ثلاتى إيثيل‎ ctertiary amine base ‏وقاعدة أمين ثالتثى‎ cacetic anhydride ‏أستيك‎ ٠

IV acrylic acid ‏أمين 561718076 مع إعادة تكثيف البخار لينتج حمض أكريليك‎ ‏تحت تأثير قاعدة أمين‎ (Cpalkyl = R11) ‏و11‎ I ‏تحضير 17 بتكثيف‎ (Say «ili ‏بطريقة‎ ‏فى تولوين 10112606 تحت إعادة تكثيف البخار‎ «piperidine ‏بيبريدين‎ Jie camine base ‏عندما يكون © هو حلقة دائرية مغايرة‎ .)1(. Deschenes et al., WO 01/46151) ‏لإستر فيل أستيك‎ a-carboanion ‏فقد يتكثف »- الأنيون الكربونى‎ heterocyclic ring ve ‏فى؛ على سبيل المثال؛‎ dy gia *7/8- ‏اطلام 0)؛ المتولد عند‎ = R11) III phenylacetic ester ‏أيزوبروبيل‎ AB Ae ‏بواسطة قاعدة قوية؛‎ tetrahydrofuran ‏رباعى هيدروفيران‎ ‏إستر غير مشبع‎ Bear ‏لبعطى‎ IT ‏قد يتكثف مع‎ lithium diisopropylamide a sid ‏أميد‎ ‏والذى‎ )1. Severin et al. Chem. Ber. 1985, 118, 4760-4773) o,p-unsaturated ester sodium hydroxide ‏المثال؛ هيدروكسيد صوديوم‎ Ju ‏قد يتصبن بإستخدام» على‎ ©

IV ‏لينتج‎ «(W.L. Corbett et al., WO 01/44216)

IV o,fB-unsaturated carboxylic acids ‏أحماض كربوكسيليك غير مشبعة‎ Peon ‏قد تتكثئف‎ ‏المتوافر كثير منها تجارياء بإمستخدام‎ ١7 heteroaromatic amines ‏مع أمينات أروماتية مغايرة‎

YA

‏كربو شائى إيميد-١- هيدروكسى بنزوترايازول مدعم‎ Da ‏تشكيلة من شروط الإقتران؛‎ ‏ثنائى ميثيل‎ -N«N ‏فى‎ polymer supported carbodiimide-1-hydroxybenzotriazole ‏ببوليمر‎ ‎Glia ‏مئوية؛ من أجل إجراءات‎ ©٠١٠١ ‏عند‎ N,N-dimethylformamide ‏فورماميد‎ ‏من‎ i sid) http://www .argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf ‏أنظر‎ ‎.(Ia) ‏لتعطى‎ cArgonaut Technologies, Inc., Foster City, California ٠ ‏بالطريقة الموضحة فى برنامج ؟ أدناه:‎ (Tb) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎

Y ‏برنا مج‎ ‏1ج‎ Rr? ‏2ج نج‎ rR! ‏2ج‎ ‏ا‎ R

Vi an ‏رول‎ (CH2)m ! T (CHa)m \_/ 7 ‏فج 3م‎ + ‏يمت‎ OH ‏ا هس‎ ‏لا‎ 5 0 1 1 8 RS

R® J RE VIII R8 Ib \_/ 8 VII ‏هو كلورو‎ X 3 CO,CH,Ph ‏أو‎ COR! ‏هو‎ V ‏هم كما تحدد أعلاه؛‎ my 1205-8! (T <Q ‏حيث‎ ‏كما تحدد أعلاه و1812 مر 1واطلقين؛‎ RIT ‏يكون‎ Cua 52 ‏أو‎ «bromo ‏برومو‎ chloro ٠ ‏مستبدل إختياريا.‎ aryl ‏مستبدل إختياريا مع واحدة أو أكثر من ذرات فلورين 000:085؛ أو أريل‎ ‏متوافرة تجاريا أو‎ VI sulfonate esters ‏وإسترات سلفونات‎ halides ‏إن الهاليدات‎ alkylating agents ‏تحضر بسهولة بإستخدام تقنيات معروفة. قد تتفاعل عوامل الألكيلية‎ : ‏المتولدة‎ «VII phenylacetic acids ‏أستيك‎ Jy ‏لأحماض‎ dianions ‏هذه مع الأنيونات الثنائية‎ ‏مع > ؟ مكافئ من قاعدة‎ tetrahydrofuran ‏عند 78" مئوية فى رباعى هيدروفيران‎ eo ‏مباشرة‎ VII ‏لتوليد‎ lithium diisopropylamide ‏قوية؛ مثل ثنائى أيزوبروبيل أميد ليثيوم‎ ‏يمكن إجراء الكيلية لألفا- أنيون‎ «Alay ‏بطريقة‎ .)5.1. Bizzarro et al., WO 00/58293) ‏مئوية‎ °VA— ‏المتولد عند‎ (VII phenylacetic ester ‏لإستر فنيل أستيك‎ a-carboanion ‏كربونى‎ ‏(ثلاثى ميثيل‎ bis ‏بواسطة قاعدة قوية؛ مثل ليثيوم‎ tetrahydrofuran ‏فى رباعى هيدروفيران‎ :lithium bis(trimethylsilyl)amide ‏ميليل) أميد‎ ¥. (L. Snyder et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7033-7037), esters ‏إن تصبن هذه الإسترات‎ . o-substituted esters ‏إسترات مستبدلة‎ co ‏ليعطى‎ VI ‏بواسطة‎ ‎methanol ‏فى ميثقائول‎ sodium hydroxide ‏بإستخدام» على سبيل المثال؛ هيدروكسيد صوديوم‎

مائى عند ‎9٠0‏ مئوية مع إعادة تكثيف البخارء يعطى أحماض الكربوكسيليك ‎carboxylic acids‏ ‎VII‏ : قد تتكثف أحماض الكربوكسيليك ‎VII carboxylic acids‏ مع أمينات أروماتية مغايرة ‎V heteroaromatic amines‏ بإستخدام تشكيلة من شروط الإقترانء مفلا م كربو تنائى إيميد-٠١-‏ هيدروكسسى بنزوتر ايازول مدعم ‎ad gy‏ ‎polymer supported carbodiimide-1-hydroxybenzotriazole‏ فى ‎Si -N«N‏ ميثيسل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ عند ‎97١0‏ مئوية؛ من أجل إجراءات ‎A Jag‏ أنظر ‎http://www .argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf‏ والمتوافر من ‎«Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California‏ لتعطى أميدات ‎.(Ib) amides‏ ‎٠‏ إن مركب الصيغة ‎(Ib)‏ به ذرة كربون غير متماظة ‎asymmetric carbon atom‏ والتى تصل ‎Lin‏ كربون كربونيل الأميد ‎carbonyl carbon‏ ع20010؛ حلقة الأريل ‎ring‏ ب والسلسلة الجانبية التى تحتوى على 0. طبقا لهذا الإختراع؛ فإن الشكل الفراغى المفضل عند المركز غير ‎Bla‏ ‏هو ‎(R)‏ ‏عند الرغبة فى فصل الأيزومرات الفراغية (8) أو ‎(S)‏ النقية لمركب الصيغة (00؛ فمن _ الممكن أن ينحل خليط رايسمى من مصدر أولى حمض كربوكسيليك نظير كيميائى نشط ضوئيا (كيرال) ‎VIII chiral carboxylic acid precursor‏ بأى وسائل كيميائية تقليدية ‎CH) Avie‏ أحماض الكربوكسيليك النقية إنانتيومريا ‎enantiopure carbxoylic acids‏ مع أمين ‎amine‏ من الصيغة ‎V‏ بإستخدام عامل كاشف ‎reagent‏ يسبب رايسمية عديمة القيمة. على ‎rad dow‏ يمكن أن يتكثف ]1711 رايسمى مع مشتق أوكسازوليدين نظير كيميائى نشط ضوئيا ‎chiral oxazolidinone |»‏ (أنظرء على سبيل المثال» 00/58293 ‎Bizzarro et al.

WO‏ .2.1)_لتوليد خليط من إيميدات أيزومرية فراغية ثثائية ‎diastereoisomeric imides‏ التى يمكن فصلها بأى طريقة تقليدية؛ ‎Se‏ تحليل كروماتوجرافى عمودى. إن التحلل المائى لإيميدات نقية ‎pure imides‏ يوفر ‎al asl‏ كربوكسيليك ‎(S) 5 (R) carboxylic acids‏ نقية فراغيا والتقى يمكن أن تتكثف عندئذ مع أمينات دائرية مغايرة ‎«V heterocyclic amines‏ ‎ve‏ بإستخدام عامل كاشف يقلل إلى أدنى حد رايسمية مركز النظير الكيميائى النشط ضوئياء مثلا بنزوترايازول-١-‏ يل أوكسى ‎tris‏ (بيروليدينو) فوسوفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate‏

Y. (S) s (R) amides ‏لتوفير أميدات‎ (J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208) ‏رايسمى‎ amides ‏يمكن فصل خليط أميدات‎ Aly ‏بطريقة‎ (Tb) ‏نقية إنانتيومريا من الصيغة‎ ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء نظير كيميائى نشسط ضوئيا‎ (Ib) ‏من الصيغة‎ (Jill ‏بإستخدام حالة ثابتة نظير كيميائى نشط ضوئيا والتى يمكن شرائها من؛ على سبيل‎

Daicel Chemical Industries, Ltd, Tokyo, Japan. « (I) ‏توجد فى الأمثلة تفاصيل إضافية لتحضير مركبات الصيغة‎ ‏على‎ oF ‏بصورة منفردة أو كمكتبات مركب تشمل على الأقل‎ (I) ‏قد تحضر مركبات الصيغة‎ ‏مركب من الصيغة (). قد تحضر‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏مركب ويفضل أكثر‎ ٠٠٠١ ‏سبيل المثال © إلى‎ ‏مكتبات مركب بأسلوب "فصل وخلط متحد أو بتخليق متعدد متزامن بإستخدام إما محلول أو كيمياء‎ ‏حالة صلبة؛ بإستخدام إجراءات معروفة للماهرين فى الفن.‎ ٠ ‏أثناء تخليق مركبات الصيغة (1)؛ قد تتم حماية مجموعة وظيفية غير مستقرة في المركبات‎ ‏قد تزال‎ amino ‏وأمينو‎ carboxy ‏كربوكسى‎ hydroxy ‏مجموعات هيدروكسى‎ Jia ‏الوسطية؛‎ ‏قد تكون موجودة على مركب‎ f(T) ‏الحماية عند أى مرحلة فى تخليق مركبات الصيغة‎ Cle gana ‏النهائى. توجد مناقشة شاملة للطرق التى يتم بها حماية مجموعات وظيفية مختلفة غير‎ (I) ‏الصيغة‎ ‏مستقرة وطرق فصل المشتقات المحمية الناتجة فى؛ على سبيل المثال:‎ ١

Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991)

Wiley-Interscience, New York, 2nd edition. ‏جديدة كما تحدد أعلاه تشخل أيضا ضمن هدف‎ intermediates ‏إن أى مركبات وسطية‎ ‏الإختراع.‎ ‏وإستخدام هذه المركبات فى‎ (TV) ‏طبقا لجانب إضافى من الإختراع يتوفر مركب من الصيغة‎ 9

GK ‏تخليق منشطات‎

م آم ب ‎OH‏ . ض ‎wv ©‏ 5ج ‎RS‏ ‏حيث ©؛ لعل ‎Agm RS (RS RZ‏ هم كما هو موصوف لأجل الصيغة ‎(D)‏ ‏إن مركبات مفضلة من الصيغة ‎(IV)‏ هى تلك المركبات حيث: © هو ؛- رباعى هيدروبيرائيل ‎t4-tetrahydropyranyl‏ ض ° ا و1082 هما هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‎(SO,R8 sa RS‏ أو ‎¢SO,NRIR10‏ ‎sa 6‏ هيدروجين ‎¢thydrogen‏ ‎R8‏ هو مجموعة ‎«Cy jalkyl‏ مجموعة ‎Cy scycloalkyl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها 1-4 أعضاء؛ ‎٠‏ 9 810 كل منهما على حدة يكون انولاد_م©؛ بشرط أن 83 و2810 لايكون كلاهما هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‎sam‏ صفر؛ و يشير ‎A‏ إلى رابطة ثنائية ‎double bond‏ لها الهيئة-(5). طبقا لجانب إضافى من الإختراع يتوفر مركب من الصيغة ‎(VII)‏ وإستخدام هذه المركبات فى ‎١‏ تخليق منشطات ‎:GK‏

YY

R'" | ‏م‎ ‎() ‎OH ‏5ج‎ © 8" vm .)0( ‏هم كما هو موصوف لأجل الصيغة‎ my RE RS (R2R! ‏حيث ©؛‎ ‏هى تلك المركبات حيث:‎ (VII) ‏إن مركبات مفضلة من الصيغة‎ : ¢4-tetrahydropyranyl ‏انيل‎ jms ‏هو ؛- رباعى هيد‎ © thydrogen ‏و82 هما هيدروجين‎ RI 0 ¢SO,NROR!0 4 (SO,R8 ‏مر‎ RS thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RO 1—f ‏بها‎ heterocyclic ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ Cy scycloalkyl ‏هو مجموعة‎ 5 ‏أعضاء؛‎ ‏و10 كل منهما على حدة يكون الإلاقيم©؛ بشرط أن 89 و2810 لايكون كلاهما‎ 9 ve ‏و‎ thydrogen ‏هيدروجين‎ ‏هو صفر.‎ 0 ‏و(1711) تكون كما‎ (IV) ‏إن الإشارات لمجموعات الإستبدال المتنوعة فى مركبات الصيغتين‎ (I) ‏هو موصوف أعلاه لأجل مركبات الصيغة‎ ‏تتضمن تلك المركبات الموصوفة فى‎ (VII) 5 (IV) ‏إن المركبات الخاصة من الصيغتين‎ Vo ‏المستحضرات.‎ ‏فلوروثيازول-؟- يل أمين‎ =o ‏طبقا لجانب إضافى من الإختراع يتوفر أيضا‎ ‏من ذلك.‎ acid addition salt ‏أو ملح إضافة حمض‎ amide ‏أو أميد‎ 5-fluorothiazol-2-ylamine ‏بالتحديد يوفر الإختراع الأميدات وأملاح إضافة الحمض من هذا المركب. إن أملاح إضافة‎ ‏حمض مناسبة تتضمن تلك المتشكلة مع أحماض غير عضوية وعضوية. تتضمن هذه‎ © ‏بنزين‎ ctrifluoroacetic ‏ثلاثى فلوروأستيك‎ acetic ‏حمض أستيك‎ (JB ‏الأحماض؛ على سبيل‎ ry ‏سيتريك‎ «camphorsulfonic ‏كافورسلفونيك‎ benzoic ‏بنزويك‎ cbenzenesulfonic ‏سلفونيك‎ ‏جلوتاميك‎ cgluconic ‏فوماريك 01108116» جلوكونيك‎ cethanesulfonic ‏إيثان سلفونيك‎ «citric sli yam hydrochloric ‏هيدروكلوريك‎ chydrobromic ‏هيدروبروميك‎ glutamic ‏ماندليك‎ ¢malic ‏ماليك‎ (maleic ‏مالييك‎ lactic ‏لاكتيك‎ «isethionic ‏أيزثيونيك‎ hydrofluoric ‏بامويك‎ «nitric ‏نيتريك‎ cmucic ‏موسيس‎ «methanesulfonic ‏ميثان سلفونيك‎ cmandelic | ٠ ‏كبريتيك‎ csuccinic ‏سكسينيك‎ «phosphoric ‏فوسفوريك‎ pantothenic ‏بانتوثنيك‎ ¢pamoic triflic ‏ثلانى فليك‎ «p-toluenesulfonic ‏تولوين سلفونيك‎ -p tartaric ‏ترتريك‎ sulfuric ‏خاصة الهيدروكلوريد‎ hydrohalide salts ‏وماأشبه. إن المفضل بالتحديد هو أملاح الهيدروهاليد‎ ‏الأميدات وأملاح إضافة الحمض من 0— فلوروثيازول-؟- يل أمين‎ hydrochloride ‏أو قد‎ (I) ‏قد تكون مفيدة كمركبات وسطية لتخليق مركبات الصيغة‎ 5-fluorothiazol-2-ylamine Ve ‏وبالتالى تستخدم فى المعالجة الوقائية أو الشافية لإرتفاع جلوكوز الدم‎ GK ‏تؤثر بذاتها كمنشطات‎ .١ ‏ومرض السكر من النوع‎ ‏إن كل المطبوعات؛ متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ براءات الإختراع وطلبات براءات الإختراع‎ ‏المذكورة فى هذه المواصفة؛ مندمجة هنا بالإشارة كما لو كان كل من المطبوعات على حدة مشار‎ ‏إليه بصفة خاصة وعلى إنفراد بأنه مندمج هنا بالإشارة كما لو كان مذكور كليا.‎ 16 ‏الخامات والطرق‎ ‏وات. يجرى تحليل‎ ٠٠١ ‏عند‎ CEM Explorer ‏تجرى تفاعلات ميكروويف فى نظام‎ ‏عين) إذا لم يحدد خلاف ذلك. يتم الحصول‎ 17-40( silica ‏كروماتوجرافى على سليكا‎ ‏ميكرون‎ ¥,0 Cig ‏على بيانات 1.0145 بإستخدام واحدة من طريقتين: الطريقة (أ): عمود‎ ‏مع‎ ald ‏ملليلتر/ الدقيقة)‎ A = ‏ملليمتر؛ معدل التدفق‎ Yo x 7,١( Waters Symmetry x. ‏دقائق وإكتشاف‎ ١ ‏خلال‎ 7,١ 110011 ‏يحتوى على‎ MeCN-(sle ‏فى‎ 70 MeCN) ‏محلول‎ ‎75 MeCN) 72٠٠١ ‏دقيقة:‎ ٠,؟-رفص‎ iz jo 3 ‏نانومتر. معلومات‎ 77١ ‏عند‎ UV ‏بواسطة‎ ‏لتحا‎ 140 MeCN-(e— ‏فى‎ 70 MeCN) 7٠١ ‏فى ماء)؛ 8-1,7,؟ دقيقة: إرتفاع إلى‎ ‏دقائق: إرتفاع‎ 0,5- 4,4 7950 MeCN-(sl— ‏فى‎ 75 MeCN) 7٠١ ‏دقائق: إستبقاء عند‎ ‏فى ماء). الطريقة (ب):‎ 75 MeCN) 7٠٠١ ‏دقائق: عودة إلى‎ 1-0,0 MeCN 7٠٠0 ‏إلى‎ vo

V,0 = ‏ملليمتر؛ معدل تدفق‎ ٠١ XY) Phenomenex Mercury Luna ‏ميكرون‎ ¥ Cg ‏عمود‎ ‏إلى )£1( يحتوى‎ ٠:4( MeCN-(sl—a ‏فى‎ 78 MeCN) ‏ملليلتر/ الدقيقة)؛ فاصلا مع محلول‎

Ye ‏دقيقة؛ وبإستخدام الإكتشاف بنظام صمام ثنائى. تنتج أطياف‎ Y,40 ‏خلال‎ 70,١ HCO,H ‏على‎ ‏الكتلة لكل من الطريقتين (أ) و(ب) بإستخدام مصدر تأين بالرش الكهربى بطريقة إما أيون موجب‎ ‏على أداة‎ (APCI) ‏أو أيون سالب (055. تنتج أطياف تأين كيميائى بضغط جوى‎ (BSH) ‏إن تخليقات هذه المركبات تم إقرارها من قبل:‎ .110018801181 550 7000C 2-Amino-5-chloro-4-methylthiazole: 5. Kyoichi et al. EP 412404; 2-Amino- ° 5-formylthiazol; M.D. Frishberg US Patent No. 4.225.719; 5-Amino-[1,2,4] -thiadiazole hydrochloride: Y. Yoshida et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2317 2335; 2-Chloromethylthiophene: G. Norcini et al. US Patent No. 5.716.943;

Ethyl (4-mercaptophenyl)acetate: F. Gadient Ger. Offen. 2442979; Ethyl 4-(methylsulfanylphenyl)acetate: M. Kiuchi et al. J. Med. Chem. 2000, 43, ٠١ 2946-2961; Ethyl (4-propylsulfanylphenyl)acetate: N.P. Buu-Hoi et al. Chim.

Ther. 1967, 2, 39-48; Ethyl (4-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)acetate: G. Biagi et al.

Farmaco Ed. Sci. 1988, 43, 597-611; Ethyl (4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)acetate: M.

Artico et al. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 219-228; (3-Fluoro-4- methylsulfanylphenyl)acetic acid: L.B. Snyder and Z. Zheng WO 00/10566; veo 4-lodomethyltetrahydropyran: D.J. Anderson et al. WO 95/30670; 4-Jodotetrahydropyran: Heuberger and Owen J. Chem. Soc. 1952, 910-913;

Methyl (3-bromo-4-methylsulfanylphenyl) acetate: F.T. Bizzarro et al.

WO 00/58293; Methyl 4-tert-butoxycarbonylmethylbenzoate: F. Agnelli and G.A. Sulikowski Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810; 7 (4-Methylsulfanylmethylphenyl)acetic acid: 1. Tanaka et al. JP 54079247, (3R)-3-(Tosyloxy)tetrahydrofuran: A. Bouzide et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8781-8783; (3S)-3-(Tosyloxy)tetrahydrofuran: F.J.A. Hundschied et al.

Tetrahedron 1987, 43, 5073-5088; 3-(Tosyloxy)oxetane: K. Baum et al. J. Org.

Chem. 1983, 48, 2953-2956. Yo .(Tintagel, UK) Maybridge ‏من‎ (E)-2-phenyl-3-thiophen-2-yl acrylic acid ‏يشترى‎

Yo الإختصارات والمقاطع البادئثة: ‎:Ac‏ أسئيل ‎1i-Am ¢Acetyl‏ أيزوبنتيل ‎Isopentyl‏ ‎(ATP‏ أدينوسين 0'- ثلاثتى فوسفات ‎:BOP ¢Adenosine 5'-triphosphate‏ بنزوتر ايازول- ‎-١‏ يل أوكسى ‎tris‏ (ثنائى ميثيل أمينو) فوسوونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎:n-Bu ¢Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate‏ ‎٠‏ «- بوتيل ‎-tert :t-Bu ¢n-Butyl‏ بوتيل ‎:Bz ¢tert-Butyl‏ بنزويل ‎:dba Benzoyl‏ نائى بنزيليدين أسيتون ‎NN :DIPEA tdibenzylideneacetone‏ ثنائى أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎-N«N :DMACc ¢N,N-Diisopropylethylamine‏ ثنائى ميثيل أسيتاميد ‎¢‘N,N-Dimethylacetamide‏ ‎~Y¢) :DME‏ ثنائى ميثوكسى إيثان ‎-N«N :DMF ¢1,2-Dimethoxyethane‏ ثنائى ميثيل فورماميد ‎١١ :DMPU ¢N,N-Dimethylformamide‏ 7- ثنائى ميثيل-.705:64- رباعى هيدرو -(2)111- ‎٠‏ بيريميدينون ‎AW :DMSO ¢1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone‏ ميثيل سلفوكسيد ‎Bis :DPEPhos ‘Dimethylsulfoxide‏ (ثتائى فنيل فوسفينو فنيل) إثير ‎SU -”(-١ :EDCI ¢Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether‏ ميثيل أمينوبروبيل)-؟- إيثيل كربوثنائى إيميد ‎¢1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride si 5 jaa‏ ‎:Et‏ إيثيل ‎:FA ¢Ethyl‏ تنشيط مضاعف ‎:GK ¢Fold activation‏ جلوكوكيناز ‎¢«Glucokinase‏ ‎:Gle ١٠‏ جلوكوز ‎:GOP ¢Glucose‏ جلوكوز —1— فوسنات ‎¢Glucose-6-phosphate‏ ‎Sols :G6PDH‏ 55 —1— فوسفات دهيدروجيناز ‎¢Glucose-6-phosphate dehydrogenase‏ ‎:GST-GK‏ بروتين إتحاد جلوتاثيون 8- ترانسفيراز- ‎Se Sela‏ ‎-V)-0 :HATU Glutathione S-transferase-Glucokinase fusion Protein‏ أزابنزوترايازول-١- ‎-NUN'WNN-(J—‏ رباعى ميثيل يورونيوم هكسا فلوروفوسفات ‎¢O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ٠ ‏أيزو هكسان‎ (TH ¢1-Hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسى بنزوتر ايازول‎ -١ :HOB ‏أيزوبروبيل أميد ليثيوم‎ SL :]0 ¢Isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ :i-Pr ¢Isohexane ‏أميد ليثيوم‎ (Jl ‏(ثلانى ميثيل‎ bis :LHMDS ‏صتتطانا؛‎ diisopropylamide ‏بنزويك‎ aan ‏كلورو بروكسى‎ -١ :mCPBA ¢Lithium bis(trimethylsilyl)amide ‎-8 :NADP(H) ‏نقطة الإنصهار؛‎ :mp ‘Methyl ‏ميثيل‎ :Me ¢3-Chloroperoxybenzoic acid | ve

B-Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ‏نيكوتين أميد أدنين ثنائى نيكلوتيد فوسفات‎ :PS ¢Phenyl ‏فتيل‎ :Ph ¢{N-Bromosuccinimide ‏برومو- سكسينيميد‎ -N (NBS ‏(مختزل)؛‎ v1 ‘RT ‘Retention factor ‏معامل الإستقاء‎ :Rp ‘Polymer supported ‏مدعم ببوليمر‎ ‏زمن الإستبقاء‎ (ART ‏زمن البقاء مع الطريقة (أ)؛‎ :()RT ¢Retention time ‏زمن الإستبقاء‎ ‏تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء- حالة معكوسة‎ :RP-HPLC ‏مع الطريقة (ب)؛‎ ‏رباعى بوتيل‎ :13-01 ‘Reverse phase-high performance liquid chromatography ‏فلورو حمض أستيك‎ 3 TFA ¢Tetrabutylammonium oxone ‏أمونيوم أوكسون‎ © ¢Trifluoroacetic anhydride ‏أنهيدريد ثلاثتى فلوروأستيك‎ :TFAA ¢Trifluoroacetic acid ‏رباعى ميثيل فورماميدينيوم هكسا فلورو فوسفات‎ NUNYNeN- 5,518 :TFFH ‏ربساعى‎ :1117 ¢Fluoro-N,N,N',N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate .Tetrahydrofuran ‏هيدروفيران‎ ‏يل حمض أكريليك‎ Vdd ‏()-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-‎ :١ ‏مستحضر‎ ٠ : : :

ETT

Xr 8 0 ‏جزئ جرامى)؛ (؛-‎ lle Vo lila 1, £0) ‏يسخن خليط من ؟- ثيوفين كربوكسالدهيد‎ lille +, £0) ‏مللى جزئ جرامى)؛ وبيبريدين‎ V0 cpa TTT) ‏ميثان سلفونيل فنيل) حمض أستيك‎ ١١ ‏ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار مع التقليب لمدة‎ YY) PhMe ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ٠ ‏تستقر عند قاع وعاء‎ A ‏ساعة. بعد التبريدء يزال بالتصفية 6 من المادة الصلبة الزيتية‎ vo 00( EtOAc 5 ‏جزيئى جرامى 1101 )+1 ملليلتر)‎ ١ ‏التفاعل . تقسم هذه المادة الصلبة بين‎ ‏ملليلتر)؛ ثم تستخلص الحالة المائية أيضا مع 20/506 )14 ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية‎ ‏يرشح‎ (Ae ٠٠١( ‏قبل أن ترج مع 20200 ماني مشبع‎ (ble T+) HO ‏المتحدة بواسطة‎ ‏المستحلب الناتج خلال 0061146. تستخلص الطبقة العضوية أيضا مع و00:ة14 مائى مشبع‎ ‏ملليلتر). تغسل الطبقات المائية المتحدة بواسطة 28:0 (80 ملليلتر)؛ قبل أن ترشح خلال‎ V+ XY) © ‏لضبط الأس الهيدروجينى إلى 4؛. يجمع الراسب‎ ACOH ‏وتحمض بحرص بواسطة‎ Celite ‏ويجفف بالهواء ليوفر مركب العنوان:‎ HHO ‏الأبيض المصفر المتشكل؛ يغسل بالكامل بواسطة‎ [2M+ANH,]* 1¥¢,Y = (ES*) m/z ‏بواسطة تكثيف محفز بالبيبريدين لحممض‎ )١ ‏تحضر أحماض أكريليك أخرى متنوعة (جدول‎ .١ ‏(؛- ميثان سلفونيل فنيل) أستيك مع ألدهيد أروماتى مغاير ملائم كالموصوف فى مستحضر‎ ve vv ٍ

ES)

Tre ‏(8)-7-(؛- ميثان سلفونيل‎ J Y 2MANH]Y | ‏فنيل)-7؟- ثيوفين-7- يل حمض‎ 2 ‏أكريليك‎ I ou 9 0 0

TE ‏فيران-؟- يل-7-(؛-‎ —¥—(E) J v

RMANH,* | ‏ميثان سلفونيل فنيل) حمض‎ 2 ‏أكريليك‎ I on 9 0 ‏ص‎ 5 0 ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل ل‎ 2 3 [M+H]* ‏“م فنيل)-”- ثيازول- 7- يل حمض‎ ّ ‏أكريليك‎ I on 9 0 ‏ص‎ S, 0

Yio ‏ميثان سلفونيل‎ —£)-Y—(E) N [M+MeCNHHTF | ‏بيريدين-”- يل‎ -T-(ds | 4

SLL ‏عر أكر‎ ‏حمض أكر يلي‎ | oH 0, 1

Py 0

Yi. ‏ميثان سلفونيل‎ —£)-Y—(E) 7 [M+NH,]* ‏فنيل)-7-(©- ميثيل ثيوفين-؟7-‎ { ‏حمض أكريليك‎ (J

OH

9 (0

Py 6 i. ‏كلوروثيوفين-؟-‎ —0)-Y—(E) ci ‏ل‎ ‎[MANET | ‏ميثان سلفونيل فنيل)‎ -؟(-7-)لي١‎ 4 ‏حمض أكريليك‎ 2

OH

0

W 0 3

YA

١٠١ ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل‎ 2 A [M+H]* ‏يل حمض‎ —o=d td ‏فنيل)-7-‎ 2 ‏أكريليك‎ Lon 0 ‏ل“‎ 0 ‏ال‎ ‎0 ‏مستحضر 4: (©)-7-(؛- بروموفنيل)-7- فيران-7”- يل حمض أكريليك‎ ‏و4‎ ‎= ‎OH ‎Br 0 ‏ساعة خليط من ؛- برومو فنيل‎ ١ ‏؛‎ AX ‏(حمام) مع التقليب لمدة‎ LACE ‏يسخن عند‎

YY « Jr 119) ‏فيران كربوكسالدهيد ) أ"‎ —Y ‏مللى جزئٌ جرامى)؛‎ Te ‏جم‎ ١٠8 ) ‏حمض أستيك‎ ‏ل ملليلتر‎ ) Ac,O ‏مللى جزئ جرامى)‎ ALE + ‏ملليلتر‎ "١" ) NEt; ‏جرامى)؛‎ Boa ‏مللى‎ 0 ‏مللى جزئ جرامى). يبرد خليط التفاعل فى حمام ثلج؛ قبل أن يعالج بواسطة ؟ جزيئنى‎ ١7 ‏تترسب مادة صلبة فى المحلول.‎ .١ ‏ملليلتر) لضبط الأس الهيدروجينى إلى‎ ؟١(‎ HCL ‏جرامى‎ ‎٠٠١( HyO ‏تستخلص هذه المادة الصلبة إلى 280 )+04 ملليلتر). تغسل طبقة 1:0 بواسطة‎ ‏ملليلتر). تغسسل‎ V+ 0X0) ‏مائى‎ NayCO;y ‏ملليلتر)؛ قبل أن تستخلص مع 70 وزن/ حجم محلول‎ ‏يه ملليلتر) 3 قبل أن تحمض بحرصض بواسطة‎ ) Et,O dau ‏المواد المستخلصة المائية‎ Vo

Jai al iad) ‏تجمع المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الشاحب‎ LT ‏إلى أس هيدروجينى‎ 3 ٠١ - (BEST) m/z ‏لتعطى مركب العنوان:‎ HYO-MeOH ‏وتعاد بلورتها من‎ (Ho O ‏بواسطة‎ ‎.]212 ‏ليت‎ ‏لصنع أحماض أكريليك أخرى (جدول ؟)‎ <Ac,0 5 ‏بإستخدام و1151‎ Perkin ‏يستخدم تكثيف‎

LA ‏.من أريل حمض أستيك الملاتم وألدهيد أروماتى (مغاير) كالموصوف فى مستحضر‎ 1

CE

77 7, ‏بروموفنيل)-؟-‎ -¢ )- Y —(E) / "1 [2M+NH,4]* ‏ثيوفين:-7- يل حمض أكريليك‎ =

OH

Br 0

Ya

Y¢o,¢ ‏(5)-؟- فيران-؟"- يل-7-(؛-‎ 7 ١١ [M+H]* ‏ميثوكسى فنيل) حمض أكريليك‎ 2 «OH ~o 0 7 ‏نيتروفنيل)-؟-‎ -4(-7-)2( 7 ١ [ZM+NH,]* ‏ثيوفين-7"- يل حمض أكريليك‎ 2

OH

0 0 1 0 oYA,Y ‏سيانوفنيل)-؟-‎ —£)-Y—(E) 7 VY [2M+NH,]* ‏ثيوفين-7- يل حمض أكريليكِ‎ F

OH

_ 0

N = ‏(©)-7-(؛- سيانوفنيل)-؟- | رتاه‎ © Ve [2M+NH,]* ‏فنيل حمض أكريليك‎ sou 6

NZ

‏مستحضر 110 إيثيل (؛- ميثان سلفونيل فنيل) أسيتات‎ ‏م0‎ ‎SOR ‏م‎ ‎0 ‎Oise -4( ‏مللى جزئ جرامى) إلى معلق مقلب من‎ ١١“ lll AY) SOC, ‏يضاف‎ ‏مم ملليلتر ( عند‎ ) EtOH ‏جرامى) فى‎ BCS ‏مللى‎ ay , Yo ‏جم‎ ١ ) ‏أستيك‎ aan ‏سلفونيل فنيل)‎ ‏ساعة؛ ثم تزال المذيبات تحت‎ VT ‏مئوية خلال‎ "7١0 ‏حتى‎ ly ‏يترك الخليط لكى‎ Age) emo ‏ثم يغسل المحلول الناتج بواسطة 11:0 حتى يتعادل‎ (EtOAc ‏ضغط مخفض. تذاب المادة الباقية فى‎ ‏الأس الهيدروجينى للحالة المائية. يغسل محلول 20/6 إضافيا بواسطة 1181003 مائى مشبع؛‎

YALE) = )288( m/z ‏يوفر الترشيح وتبخير المذيب مركب العنوان:‎ (MgSOy) ‏قبل أن يجفف‎ [M+MeCN-+H]* ‏(؛- ميثيل سلفائيل ميثيل فنيل) أسيتات‎ JA VT ‏مستحضر‎ ٠ ‏م0‎ ‎SOJT

يؤستر ) ‎—t‏ ميثيل سلفائيل ميثيل فئنيل) حمض أستيك ) ‎Y‏ جم ‎٠١‏ مللى جزئ جر امى) كالموصوف أعلاه فى مستحضر 10 ليعطى مركب العنوان: ‎YEY,Y = (BSH) m/z‏ ‎[M+NH,]*‏ ‏مستحضر ‎:١7‏ إيثيل (”- فلورو-؛- ميثيل سلفائيل فنيل) أسيتات م0 ‎F 0‏ يؤستر ‎-Y)‏ فلورو- - ميثيل سلفائيل فنيل) حمض أستيك ) ل جم؛ ‎VY‏ مللى جزئ جرامى) كالموصوف أعلاه فى مستحضر ‎V0‏ ليعطى مركب العنوان: ‎(ORT‏ = 2,67 دقيقة. مستحضر ‎:١8‏ إيثيل (؟- ميثان سلفينيل فنيل) أسيتات م0 ‎~g 0‏ : 1 0 ‎ve‏ يضاف على دفعات ‎mCPBA‏ (7,87 جم له نقاء 7/75 ‎٠,٠‏ مللى جسزئ جرامى) إلى محلول مقلب من إيثيل ¢ -(ميثيل سلفانيل ‎(Jud‏ أسيتات ) 11 جم 6 ‎7,١‏ مللى جزئ جر امى) فى ‎Vo) CHC‏ ملليلتر) مع التبريد بواسطة حمام ثلج-11:0. يقلب الخليط لمدة ؛ أيام عند 97 مثوية قبل أن يخمد بواسطة و0 مدا مانى مشبع. تفصل الطبقة العضوية؛ تغسل ‎ih ug‏ ‎NaHCO;‏ مائى مشبع؛ وتجفف ‎.(MgSO,)‏ إن الترشيح؛ تبخير المذيبء والتحليل الكروماتوجرافى ‎vo‏ الوميضى ‎١:١ (BtOAC-TH)‏ إلى صفر:١)‏ يوفر مركب العنوان: ‎IM+H] 777 = (BSH) m/z‏ مستحضر 9 ‎:١‏ إيثيل (؟- إيثان سلفونيل فنيل) أسيتات ‎ox”‏ ‏0 ‏© ل 0 توفر ألكلة إيثيل (؛ - مركابتوفئيل) أسيتات ‎٠١١ pa 7٠(‏ مللى جزئ جرامى) مع :8 )1,4 ملليلتر + ‎١77‏ مللى ‎sa‏ جرامى) ‘ بإستخدام إجراء مشابه لهذ 1 الموصوف فى مستحضر ‎RE!‏ إيثيل ‎٠‏ (4- إيثيل سلفائيل فنيل) أسيتات: ‎[MAH] YYO,Y = )887*( m/z‏ توفر أكسدة هذا المركب ‎٠١١ (aa 77,7(‏ مللى جزئ جرامى) مع ‎YYY) mCPBA‏ مللى جسزئ جرامي)؛ بإستعمال بروتوكول مشابه لهذا الموصوف فى مستحضر اخ مركب ‎YAAY = (ES*) m/z : Of gall‏ ‎[M+MeCN-+H]*‏ ‏مستحضر ‎:٠ ٠‏ إيثيل [؛-(بروبان-١-‏ سلفونيل) فنيل] أسيتات

م0 : 5 يؤكسد إيثيل (؛- بروبيل سلفانيل ‎(Jd‏ أسيتات ‎Yo)‏ جم ‎AT,‏ مللى جزئ جرامى) مع ‎VY) mCPBA‏ مللى جزئ جرامى)؛ بإستعمال بروتوكول مشابه لهذا الموصوف فى مستحضر ‎(YY‏ ليعطى مركب العنوان: ‎IM+MeCN+H]* 717,7 = (ES?) m/z‏ ‎pantie 0‏ ١؟:‏ ثلاثي فنيل ‎el)‏ هيدروبيران-؛- يل ميثيل) أيوديد فوسفونيوم ‎oN‏ ‎*PPh,‏ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١‏ ساعة محلول مقلب من ؛- أيودو ميثيل رباعى هيدروبيران (7؟ 7 جم؛ ‎١5,7‏ مللى جزئ جرامى) ‎PPhys‏ (14, جم ‎٠5,7‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎MeCN‏ لامائى )+ ‎(Lille)‏ بعد التبريد إلى ‎*7١‏ مئوية؛ يضاف ‎EtyO‏ )04 - مليلتر). يجمع الراسب المتشكل؛ يغسل بواسطة 200 ‎Vor)‏ ملليلتر)؛ وتعاد بلورته ‎(MeCN)‏ ‏ليعطى مركب العنوان: ‎(BSH) m/z‏ = 711.7 11[7]. مستحضر ‎IVY‏ 77(؛- بروبان دائري سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)- حمض بروبيونيك ‎Dp‏ ‏0 9 ‎vo‏ ‏يعالج على دفعات معلق مقلب من و101م ‎١7,0(‏ جم؛ 47,8 ‎lle‏ جزئ جرامى) فى ‎YO) SLY CHC,‏ ملليلتر) عند صفر" مئوية بواسطة إيثيل كلوروأوكسوأسيتات ‎Ao)‏ ‏ملليلتر؛ ‎VT‏ مللى جزئ جرامى). يضاف بروبيل دائرى فنيل سلفيد ‎٠١(‏ ملليلتر؛ ‎Vo‏ مللى جزئ جرامى) إلى الخليط بالتنقيط خلال ساعة واحدة مع الحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من ‎"٠١‏ مئوية. يترك الخليط لكى يدفأ حتى ‎"7١‏ مئوية؛ قبل أن يقلب لمدة ‎7١‏ دقيقة إضافية. ‎ve‏ يضاف ‎HHO‏ بارد كالثلج ‎YO)‏ ملليلتر) بعد التبريد إلى صفر”مئوية؛ ثم يقلب الخليط إضافيا لمدة ‎٠‏ دقائق. تفصل طبقة ‎«CH,Cly‏ ثم تستخلص الطبقة المائية مع المزيد من ‎XY) CH,Cly‏ 0 ملليلتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎(MgSO)‏ ترشح وتركز لتعطى إيثيل (؛- بروبيل دائرى سلفائيل فنيل) أوكسوأسيتات: ‎(DRT‏ = 1,4 دقيقة. يضاف ‎YY) LHMDS‏ ملليلتر

ل من ‎١‏ جزيئى جرامى محلول فى ‎VY (THF‏ مللى جزئ جرامى) إلى معلق مقلب من ثلاثفى فنيل (رباعى هيدروبيران-؛- يل ميثيل)- أيوديد فوسفونيوم (مستحضر ‎VAY 7١‏ جم ‎TV‏ ‏مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى )0,7 ملليلتر) عند صفر مئوية. بعد ساعة واحدة؛ يضاف محلول من ‎JB‏ (؛- بروبيل دائرى سلفانيل فنيل) أوكسو أسيتات ‎7,١ can + VA)‏ مللى جزئ © جرامى) فى ‎SY THF‏ )£ ملليلتر) خلال 0 دقائق. يقلب الخليط عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة؛ قبل أن يترك لكى ‎lay‏ حتى ‎٠١‏ مئوية خلال ‎١١6‏ ساعة. يضاف ‎V) HyO‏ ملليلتر) بعد التبريد إلى صفر"مئوية. يضاف ‎١‏ جزيئي جرامى 1101 لضبط الأس الهيدروجينى إلى ؛ ثم يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند + ‎OY‏ مثوية. يزال ‎THF‏ بالشفط؛ ثم يضاف 12:0 ‎Yo)‏ ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ‎7٠‏ دقيقة ويرشح؛ مع الغسيل بواسطة 240. تفصل الطبقة المائية وتستخلص مع ‎٠‏ 0يا2 ‎Ve X¥)‏ ملليلتر). تغسل ‎of gall‏ المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحى ‎٠١(‏ ‏ملليلتر)؛ تجفف؛ ترشح؛ وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافى (2-121ا1170©؛ ‎٠:7‏ إلى ‎٠:١‏ يتبع بواسطة ©0112012-111؛ ‎)15:١‏ ينتج إيثيل 7-(؛- بروبيل دائرى سلفانيل فنيل)-'-(رباعى هيدروبيران-4 - يل) أكريلات: ‎[M+HJ* 777,7 = )857( m/z‏ يعالج محلول مقلب لهذا الثيوإثير ( ‎VAY cone ٠٠١‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎YO) CHCl‏ ملليلتر) بواسطة محلول من ‎mCPBA vo‏ )44 مجم له نقاء 7765 ‎To VE‏ مللى جزئ جرامى) فى 1320© ‎V0)‏ مليلتر). بعد ‎٠‏ ساعة؛ يضاف ‎Yo) NaHCO;‏ ملليلتر) مائى مشبع؛ ثم يستمر التقليب لمدة © دقائق. ‎Jaa‏ ‏الطبقات؛ ثم تستخلص الحالة المائية مع ‎Yo) CH,Cly‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة ‎NaHCO;‏ مائى مشبع ‎of ila Yo)‏ 1120 (©7 ملليلتر)؛ ومحلول ملحى (5؟ ملليلتر)؛ قبل أن تجفف ‎(MgSO)‏ يعطى الترشيح وتبخير المذيب إيثيل 7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل © فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) أكريلات: ‎(ES?) m/z‏ = 7ر87 +[ي[147711]. يعالج محلول لهذا المركب ‎TTY)‏ مجمء ‎VAT‏ مللى جزئ جرامى) فى 210/6 ‎٠١(‏ ملليلتر) بواسسطة بلاديوم ‎7٠( (Pd)‏ على كربون ‎£YE (CO)‏ مجم؛ 79 مللى جزئ جرامى). يقلب خليط التفاعل تحت جو ‎Hy‏ لمدة ؟ أيام؛ قبل أن يرشح خلال ‎.Celite‏ يغسل ‎Celite‏ بواسطة ‎٠٠١( EtOAc‏ ملليلتر)؛ ثم تركز المواد المرشحة المتحدة لتعطى إيثيل 7-(؛؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-؟- ‎ve‏ (رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونات: ‎)٠:7١ (THF-CH,Cl,) Rp‏ = 21,.. يقلب محلول لهذا الإستر ‎VAY came TE)‏ مللى جزئ جرامى) فى 11:0-111 )1:7 ‎٠١‏ ملليلتر) مع ‎VTA) LIOH HO‏ مجم؛ ؛ مللى جزئ جرامى) لمدة ‎YY‏ ساعة. يزال بالتبخير ‎THF‏ تحت ضغط

مخفض» ثم تخفف المادة الباقية بواسطة 1110 ‎٠١(‏ ملليلتر). يغسل الخليط بواسطة 20 ‎Ye XY)‏ ملليلتر)؛ قبل أن يحمض بواسطة ‎١‏ جزيئى جرامى ‎HCI‏ )0 ملليلتر) إلى أس هيدروجينى - ‎.١‏ ‏تستخلص ‎sald)‏ الباقية مع ‎١7*7( EtOAC‏ 7؟ ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحى ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ تجفف ‎(MgS0y)‏ ترشح؛ وتبخر لتعطى مركب العنوان: م علد ‎[2M+NH,]* 144.4 = (BSH‏ مستحضر ؟؟: (2)-7-(؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-'-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض أكريليك ب 0 9 ‎VA‏ يتصبن إيثيل 7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريلات ‎٠‏ (أنظر مستحضر ‎aa VEE YY‏ 9,54 مللى جزئ جرامى)؛ بإستخدام الإجراء الموصسوف فى مستحضر ‎(YO‏ ليعطى مركب العنوان: ‎(EST) m/z‏ = 177,5 211+11[7]. مستحضر 54 7: (5)-7-(؛- بروبان دائرى سلفينيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎(d=‏ ‏حمض أكريليك 0 ب ناتف توفر أكسدة ‎JAY Ase‏ 7-(؟- بروبيل دائترى سلفانيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) أكريلات (أنظر مستحضر 77 7,4 ‎can‏ 9,44 مللى جزئ جرامى) بواسطة 01003 بإستعمال البروتوكول الموصوف أعلاه فى مستحضر ‎OA‏ إيثيل ١-(؛-‏ بروبان دائرى سلففينيل ‎eb) (Jad‏ هيدروبيران-؛ - يل) أكريلات: ‎[MHH]* 7 44.7 = 2887 myz‏ يعططى تصبين هذا الإستر ‎TOY aa), V0)‏ مللى جزئ جرامى)؛ بإستخدام الإجراء الموصسوف فى ‎٠‏ مستحضر ‎«VO‏ مركب العنوان: ‎J2MHH]T 15٠.4 = (BEST) m/z‏ مستحضر ©؟: (5)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل) حمض

م 8 حار يضاف ‎Y¢) LDA‏ ملليلتر من ‎٠,8‏ جزيئى جرامى محلول فى 1117-0252 11ب0-د 7,7 مللى جزئ جرامى) بالتنقيط إلى محلول ‎lie‏ من ‎DMPU‏ )19 ملليلترء ‎Vor‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎٠٠١(‏ ملليلتر) عند -78* مئوية. بعد ‎Ye‏ دقيقة؛ يضاف بالتنقيط ‎٠‏ محلول من ‎Jil‏ )£— ميثان سلفونيل فنيل)- أسيتات (مستحضر 15 © جم؛ ‎dle ٠01‏ جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎£Y)‏ ملليلتر). يقلب الخليط إضافيا لمدة ساعة واحدة؛ قبل أن يعالج بالتنقيط بواسطة محلول من رباعى هيدروبيران-؛ - كربوكسالدهيد (7,771 جمء ‎٠07‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎Yo)‏ ملليلتر). بعد أن يترك لكى ‎ly‏ حتى ‎"7١‏ مئوية خلال ‎٠١‏ ‏ساعة؛ يخمد التفاعل بواسطة 1111401 مائى مشبع ‎7٠١(‏ ملليلتر). يزال 1117 تحت ضغط ‎(aida.‏ ثم تستخلص المادة الباقية مع ‎You XY) EtOAC‏ ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة ‎EtOAc‏ المتحدة ‎«((MgSOy)‏ ترشح؛ وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافى العمودى ‎(EtOAC-TH)‏ ‎(V2‏ يوفر (05- إيثيل 7-(©- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) أكريلات: ‎Yo1,Y = )257( m/z‏ 7[ب14+1111]. يسخن محلول لهذا الإستر ‎TET)‏ جم ‎١9,١‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎Yo) MeOH‏ ملليلتر) و١‏ جزيئى جرامى ‎NaOH‏ )£2 ملليلترء 460 مللى جزئ ‎١‏ جرامى) مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. بعد ‎cil)‏ يغسل الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ ‏تحمض الحالة المائية بواسطة ‎١‏ جزيئى جرامى ‎(HC‏ قبل أن تستخلص مع ع8:0. تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة ‎(MESO,‏ إن الترشيح وتبخير المذيب يعطى مركب العنوان: [2M+H]* 71١ = (ESY) m/z ‏تصنع أحماض أكريليك المدونة فى جدول * بإستعمال طرق مشابهة لهذه الموصوفة فى‎

NO ‏مستحضر‎ - ٠ ‏جدول ؟‎

¢o 1677 ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل‎ 7 [2M+H]* ‏فنيل)-7-(رباعى هيدرو‎ ‏ثيوبيران-؛- يل) حمض أكريليك‎ |. on 9 0 17١ ‏و (8)-7-(؛- ميثان سفينيل‎ [2M+H]* ‏فنيل)-"-(رباعى هيدرو‎ ‏ثيوبيران-؛- يل) حمض أكريليك‎ Il. on ~ 0 i 0 8767 ‏(©)-7-(؟- ميثوكسى فنيل)-‎ YA [2M+H]* (dr - ‏"-(رباعىي هيدروبيران-؛‎ ‏حمض أكريليك‎ | OH ~o 0 ‏(©)-7-(؛- مينيل سلفائيل ا‎ Yq [(2M+H]* ‏فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-‎ ‏ع &( حمض أكريليك‎ | OH

Ns 0 ‏(©)-”-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7-(11-4؛7؛؟] ترايازول-١- يل فتيبل)‎ :٠١ ‏مستحضر‎ ‏حمض أكريليك‎

N 0 2 ‏يز<‎ ‎N ‏لب“‎ ‎7 (EtOH ‏جزيئى جرامى محلول فى‎ ١.5 ‏يضاف بالتنقيط 118016 (1,؛ ملليلتر من‎ ‏أسيتات‎ (J ‏جزئ جرامى) إلى محلول مقلب من إيثيل (4-[701؟] ترايازول-١- يل‎ Ge © ‏جر امى) ورباعى هيدروبيران- ¢- كربوكسالدهيد ) 15 مجم؛‎ Sa ‏مجم ب" ,7 مللى‎ YY. ) ‏لامائى )¥4 ملليلتر). يسخن الخليط عند 9880 مئوية لمدة‎ DMSO ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ©, 3١( EtOAc ‏يضاف‎ .V ‏لضبط الأس الهيدروجينى إلى‎ ACOH ‏ساعة؛ قبل أن يعالج بواسطة‎ V1 ‏ملليلتر)؛ قبل أن‎ ٠١( ale ‏ملليلتر) ومحلول‎ Vo XY) HyO ‏ملليلتر)؛ ثم يغسل المحلول بواسطة‎

EtOAc-TH) ‏يجفف (م,0850. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى العمودى‎ ٠١ ‏ينتج إيثيل 7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7-(7011-4١] ترايازول-١- يل فنيل)‎ )١١

أكريلات: ‎YYAY = (ESY) m/z‏ 14+11[7]. يتصبن هذا الإستر )£08 مجمء ‎٠,77‏ مللى جزئ جرامى) كالموصوف أعلاه فى مستحضر ‎YO‏ ليعطى مركب العنوان: ‎(BSH) m/z‏ = أ ‎[M+H]‏ ‏تستعمل الطريقة المفصلة فى مستحضر ‎١‏ المشتملة على تكثيف فنيل أستيك إستر مع ‎٠‏ الألدهيد المناسب يتبعه تصبن 860- إستر غير مشبع وسطىء لتحضير أحماض الأكريليك المبينة فى جدول 4. ‎fds‏ ‏مستحضر البناء الاسم ‎ES*) m/z‏ أو ‎(ES-‏ ‏9 (©)-7-(؛-_نيتروفنيل)-7-(رباعى نف ‎١‏ هيدروبيران-؛ - يل) حمض أكريليك | ‎[2M+MH,J*‏ ‎OH‏ ‎oy 0‏ ‎H‏ ‎Q‏ ‎vy‏ (©)-7-(؟- بروموفتيل)-؟- 751 أ (رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض | ‎[MANH,]*‏ ‎OH‏ أكريليك ‎Br 0‏ ¥¥ (©)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- تر يل)- ‎)-Y‏ ¢ -1 ءءء [ ترايازول- ‎[M+H]* -١‏ ‎Ion‏ يل فنيل) حمض أكريليك ‎NN 8‏ ‎\=N‏ ‎Te‏ (©)-7-(رباعى هيدروثيوبيران-؛- ‎١١‏ ‏يل)-7-(47011-4] ترايازول-١-‏ | ‎[M+HY‏ ‎Ion‏ يل فنيل) حمض أكريليك ‎NN ©‏ ‎\=N‏ ‎vo‏ 1 ا ‎-tert-(E)‏ بوتيل 4 -[”- كربوكسى- ‎vy‏ ‎o‏ "-(؛- ميثان سلفونيل فنيل) فينيل] ‎[MANH,]" ١‏ ا بيبريدين-١-‏ كربوكسيلات 01 90 8

‎vi‏ (©)-7-(؛- إيثان سلفونيل فنيل)- ‎A:‏ ‏'-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎2M-H]" | (d=‏ ‎Ion‏ حمض أكريليك 9 © كل 0 ‎vy‏ (©)-7-[؛-(بروبان-١-‏ ستفونيل) | ‎[M-H]- 77١7‏ ْ فنيل]|-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎OH‏ يل) حمض أكريليك 0 ‎PN 0‏ 0 مستحضر ‎TA‏ 7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟- ثيوفين-7- يل حمض بروبيونيك / ‎J‏ ‎OH‏ ‏9 ‎٠ 0‏ ‎3S,‏ . 0 يضاف ‎4٠ «jill 04) DMPU‏ مللى جزئ جرامى) إلى محلول من ‎LDA‏ )10 ملليلمّ من 1,8 جزيئى جرامى محلول فى :1117-7115-م,0-0,11 ‎lle ١١‏ جزئ جرامى) فى ‎THF‏ ‎٠‏ ا لامائى ‎YOu)‏ ملليلتر) عند -7/8" مئوية. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة ليتولد راسب بلون أصفر شاحب. يضاف محلول من (؟- ميثان سلفونيل ‎(ab‏ حمض أستيك ‎VY)‏ جم 5*6 ‎olla‏ جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎١١(‏ ملليلتر) خلال ‎٠١‏ دقيقة. يضاف المزيد من ‎THF‏ لامائى ‎Yo)‏ ‏ملليلتر)؛ ثم يقلب الملاط الأصفر الغليظ لمدة ساعة واحدة. يعالج الخليط بواسطة محلول من ؟- كلوروميثيل ثيوفين (0 1,5 جم؛ ‎OV‏ مللى جزئ جرامى) 5 ‎OY an 50,٠١( PhMe‏ مللى جزئ ‎Ye‏ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ثم يستمر التقليب عند -78* مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يترك بعدئذ خليط التفاعل لكى ‎iy‏ حتى ‎"7١0‏ مئوية خلال ‎١١‏ ساعة؛ قبل أن يخمد بواسطة ‎HyO‏ )+0 ملليلتر). يزال ‎THF‏ تحت ضغط مخفض» ثم يضاف ‎VY‏ جزيئي جرامي 1101 لضبط الأس الهيدروجينى إلى 7. يستخلص الخليط مع 20/6 ‎Yo XY)‏ ملليلتر)؛ ثم تغسل المواد المستخلصة بواسطة ‎Yo XY) HyO‏ ملليلتر) ومحلول ‎٠٠١77( ale‏ ملليلتر)؛ قبل أن تجفف ‎-(MgSOy)‏ إن ‎١١‏ الترشيح؛ تبخير ‎cdl‏ والتحليل الكروماتوجرافى العممودى ‎EtOAc-IH)‏ :9 يحتوى على ‎(AcOH ١,٠8‏ يوفر مركب العنوان: ‎[2MANH,]* YAY = (ES?) m/z‏ مستحضر 4©: إيثيل [؛-(رباعي هيدروبيران-؟- يل سلفانيل) فنيل] أسيتات ‎oY‏ ‎S 0‏ ‎J‏

EA

VAY) ‏مللى جزئ جرامى) و؛- أيودو رباعى هيدروبيران‎ 9 lle ,7( NEt; ‏يضاف‎ ‏جم؛‎ YY) ‏جزئ جرامى) إلى محلول مقلب من إيثيل (؛ - مركابتو فنيل) أسيتات‎ Ale 9 ‏جم؛‎ ‎Lay ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية. يترك الخليط لكى‎ ٠١( ‏لامائى‎ DMF ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ١ ‏حتى درجة حرارة الغرفة خلال ؟ أيام؛ ثم تزال المذيبات تحت ضغغط مخفض. تقسم المادة‎ ‏مائى مشبع )© ملليلتر)؛ تستخلص إضافيا الحالة‎ NH,CLy ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( EO ‏المتخلفة بين‎ ٠ 50( HyO ‏ملليلتر) . تغسل المواد المستخلصة الإثيرية المتحدة بواسطة‎ £0) Et)O ‏المائية مع‎ ‏مائى مشبع )121 04 ملليلتر)؛ ومحلول ملحى )04 مليلتر)؛ قبل أن‎ NayCO3-H,0 ‏ملليلتر)؛‎ ‎EtyO-TH) ‏تجفف (,04850). إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى الوميضى‎ ‏نا‎ = )٠:7 (ELO-TH) Rp ‏مركب العنوان:‎ any )٠:7 ‏إلى‎ ٠ ‏مستحضر ٠؟: إيثيل (؟- ميثوكسي ميثيل سلفائيل ميثيل) أسيتات‎ ٠ ‏م0‎ ‏كم‎ ‎EtyO-TH) ‏يحضر هذا المركب بإستخدام الإجراء الموصوف أعلاه فى مستحضر 1ب‎ ‏حكل.‎ ):٠ ‏7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض بروبيونيك‎ iE) ‏مستحضر‎ ‎0 ‏ب‎ ‎Jor §

Ve n-CyH,c-THF-PhEt ‏جزيئى جرامى فى‎ ٠,8 ‏ملليلتر من محلول‎ ¥A,4) LDA ‏يضاف‎ ‏ملليلترء 490.7 مللى جزئ جرامى) فى‎ 04,F) DMPU ‏مللى جزئ جرامى) إلى محلول من‎ ‏دقيقة؛ قبل أن يعالج بالتنقيط‎ 7٠ ‏ملليلتر) عند -/7* مئوية. يقلب الخليط لمدة‎ Vou) ‏لامائى‎ 7

Ve ama 11,37 16 ‏(؛- ميثان سلفونيل فنيل) أسيتات (مستحضر‎ JA ‏بواسطة محلول من‎ £0 ‏لامائى )04 ملليلتر). يستمر التقليب عند -78" مثوية لمدة‎ THF ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ve ‏مللى جزئ‎ Af ‏دقيقة؛ ثم يضاف محلول من ؛- أيودو ميثيل رباعى هيدروبيران )14 جم؛‎ ‏ساعة‎ ١١ ‏مئوية خلال‎ oF ‏حتى‎ lay ‏لامائى )£4 ملليلتر). يترك الخلبط لكى‎ THF ‏جرامى) فى‎ ‏تحت ضغط مخفض؛ ثم‎ THF ‏ملليلتر). يزال‎ Vo) 1101 ‏جزيئى جرامى‎ ١ ‏قبل أن يخمد بواسطة‎ ‏ملليلتر).‎ Yo. xY) EtOAc ‏ملليلتر) وتستخلص المادة الباقية مع‎ 50( HyO ‏يضاف المزيد من‎ ‏إن الترشيح؛ تبخير المنيب؛ والتحليل‎ (MgSO,) EtOAc ‏تجفف المواد المستخلصة‎ vo

£4 الكروماتوجرافى الوميضى ‎(BtOAC-TH)‏ 4 إلى ‎(V1)‏ يوفر إيثيل ‎—£)=Y‏ ميثان سلفونيل ‎eb) (Jad‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيونات: ‎J2MANH,]* VAY = )2657( m/z‏ يسخن محلول لهذا المركب ‎YoY)‏ جمء 00,7 مللى جزئ جرامى) فى ‎٠٠١( MeOH‏ ملليلتر) و" جزيئى جرامى ‎1Y,0) NaOH‏ ملليلتر؛ ‎١6‏ مللى جزئ جرامى) مع إعادة تكثيف البخار لمدة 0 ساعة واحدة. ‎BY‏ ال المذيبات ‎Cuan‏ ضغط مخفض ‘ ثم تسحق المادة الصلبة الباقية مع 0 ‎Vv exo)‏ ملليلتر)؛ قبل أن تذاب فى ‎٠ ( H,0‏ ملليلتر). يغسل المحلول المائى بواسطة ‎EtOAc‏ ‏)0 ملليلتر)؛ يحمض بواسطة ‎Y‏ جزيئى جرامى 1101 إلى أس هيدروجينى ٠؛‏ ويستخلص مع ‎٠ (A \ XY ) EtOAc‏ بعد التجفيف ‎«(MgSOy,)‏ الترشيح وتبخير المذيب يعطى مركب العنوان : ‎[2M+NH,]* 117.7 = (ESY) m/z‏ ‎٠‏ تستعمل طرق مماثلة للموضحة فى مستحضر ‎of)‏ المشتملة على ألكلة الإستر المناسب مع ؛- أيودو ميثيل رباعى هيدروبيران يتبعه التحلل المائى للمنتج؛ لتحضير أحماض الكربوكسيليك الموضحة فى جدول 0 جدول ° مستحضر البناء الاسم ‎m/z‏ 825 أو ‎(ES‏ ‎ty‏ 0 *-(رباعى هيدروبيران- ‏ - يل)- ‎114,Y‏ ‏"-(4- ثلاثى فلوروميثيل سلفائيل | ‎MAH‏ ‏® فنيل) حمض بروبيونيك 23 7-(؟- ميثوكسى ميثيل سلفائيل ‎om‏ ‎sel) T(J‏ هيدروبير ان - | ‎[2M+NH,]*‏ ‎OH‏ يل) حمض بروبيونيك ‎Nos 0‏ ‎el) TT tt‏ هيدروبيران-؛؟- يل)- بدن 8-[؛-(رباعى هيدروبيران-؟ - يل ‎[M+H]® ١‏ ‎OH‏ سلفائيل) ‎[dd‏ حمض بروبيونيك 0 5 ‎J‏ ‏ب 7( = ميثيل سلفانيل ميثيل فنيل)- 51 "-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) | ‎RM+H]‏ ‎OH‏ حمض بروبيونيك ‎oS 0‏

7-(؛- نيتروفنيل)-7-(رباعى 074 هيدروبيران-؛ - يل) حمض | ‎2٠17‏ ‏بين بروبيونيك ‎Ow’ 0‏ ا 0 34 7-(- فلورو- 6 ميئيسل سلفائيل 3 إلا 04 فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎RMHH]* ١‏ ‎OH‏ يل) حمض بروبيونيك ‎~g 0‏ ‎F‏ ‎gay -(-١ tA‏ — ¢- ميثان سلفونيل ‎A, ١‏ 120 فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- | + لبت ‎OH‏ يل) حمض بروبيونيك 0 9 م ’ ‎Br‏ 0 £9 "-(؛- إيثان سلفونيل فنيل)-؟- 181 (رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض | ([23111] ‎OH‏ بروبيونيك ‎Q‏ ‎NO °‏ 0 مستحضر 100 7-(7- فلورو-؛- ميثان سلفونيل ‎(eb) V(b‏ هيدروبيران-؛ - يل) حمض بروبيونيك ‎je‏ ‎Q‏ ‎Wn 0‏ م ‎OF‏ ‏يعالج محلول مقلب من 7-(7- فلورو-ء- ميثيل سلفانيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ° يل) حمض بروبيونيك (مستحضر فى ‎084A‏ مجم؛ ‎Y‏ مللى ‎ls‏ جرامى) فى ‎١ ) CH,Cl,‏ ملليلتر) بواسطة ‎mCPBA‏ )10,) جم له نقاء 7750 ؛ مللى جزئ جرامي). بعد ‎١١‏ ساعة يرشح المحلول. ثم ينقى الراشح بواسطة تحليل كروماتوجرافى عمودى ‎(ACOH-EtOAC-TH)‏ ‏إلى ‎(V:¥Y iA‏ ليوفر مركب العنوان: ‎[2ZM+NH,]* 178:7 (BSH) m/z‏ مستحضر ‎:©١‏ 7-(؛- إيثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض بروبيونيك

‏ال‎ ‏م‎

‎Jn‏ إيثيل (؛- نيتروفنيل) أسيتات ‎١١9,5 can Yo)‏ مللى جزئ جرامى) بواسطة ؛- أيودو ميثيل رباعى هيدروبيران )€ ‎YY,‏ جم؛ ‎١57,4‏ مللى جزئ جرامى)؛ ‎Wg‏ للبروتوكول الموصسوف فى مستحضر )8 ليعطى ‎Ji‏ 7-(؟- نيتروفنيل)-'-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونات: ‎(CDCLy): 1.21(3H, 1), 1.25-1.45(3H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.70-1.80(1H,m), :‏ 8 ‎2.05-2.15(1H,m), 3.25-3.35(2H,m), 3.79(1H,t), 3.90-3.95(2H,m), 4.10-4.20‏ ‎(2H,m), 7.49(2H,d), 8.19(2H,d).‏ تختزل مجموعة النيترو لهذا المركب )1,00 جم؛ ‎١8:1‏ مللى جزئ جرامى) بإستخدام الإجراء الموصوف فى مثال ‎VEO‏ لتعطى إيثيل 7-(4؛- أمينوفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎٠‏ بروبيونات: ‎[MAH] YVAY = (BSH) m/z‏ يتحول هذا المركب (0,5؟ جم؛ ‎٠١١‏ مللى جزئ جرامى) إلى إيثيل 7-(؛- كلوروسلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونات بإستعمال البروتوكول الموصوف فى مستحضر 09 يضاف محلول من هذا الكلوريد سلفونيل ‎pa TT.)‏ 97,7 مللى جزئ جرامى) فى ‎٠٠١( SY THF‏ ملليلتر) خلال ‎Ye‏ دقيقة عند صفر مئوية إلى ‎١١",5( BINH,‏ ملليلتر من محلول ‎١‏ جزيئى جرامى فى ‎lle 777 (THF‏ ‎١‏ جزئ جرامى). ‎ly‏ الخليط حتى ‎٠‏ 5 مئوية؛ قبل أن يقلب لمدة ‎VT‏ ساعة. يرشح المعلق خلال حشوة 061148؛ التى تغسل بواسطة ‎XY) THF‏ © ملليلتر). تركز محاليل ‎THF‏ المتحدة لتوفر إيثيل "-(؛- إيثيل سلفامويل فنيل)-7'-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونات خام: ‎m/z‏ 857 = ‎[MAH] YY LY‏ إن التحلل المائى لهذا الإستر (7,7؟ جمء 91,7 ‎lle‏ جزئ جرامى)؛ بإستخدام الإجراء المجمل فى مستحضر ١4؛‏ يتبع بالتنقية بواسطة ‎RP-HPLC‏ يعطى مركب العنوان: ‎m/z‏

‎IM+H]* ‏أت‎ = 889 rv. ‏هيدروبيران-؛- يبل) حمض‎ ol ) F(a ‏7-(؟- بوتان دائرى سلفونيل‎ OF ‏مستحضر‎

‏بروبيونيك ‏ل ‏0 9 oY

إن ألكلة إيثيل (؛- مركابتو فنيل) أسيتات )9,0 جم؛ ‎EAE‏ مللى جزئ جرامى) بواسطة ‎Y,At) c-BuBr‏ جم؛ ‎OA)‏ مللى جزئ جرامى)؛ بإستخدام ‎el ja)‏ مشابه لهذا الموصوف فى مثال )1 توفر إيثيل )£— بوتيل دائرى سلفانيل فنيل) أسيتات: ‎OORT‏ = 4,7 دقيقة. إن أكسدة هذا المركب ‎aa ١8,5(‏ 77,4 مللى جزئ جرامى) بواسطة ‎YYY) mCPBA‏ مللى جزئ جرامى))؛ ‎٠‏ بإستعمال بروتوكول مشابه لهذا الموصوف فى مستحضر ‎YY‏ توفر إيثيل (؛- بوتان ‎Gos‏ ‏سلفونيل فنيل) أسيتات: ‎[MAH] 787,7 = )857( m/z‏ إن تكثيف هذا المركب ‎VAAL)‏ جسم ‎١7‏ مللى جزئ جرامى) مع رباعى هيدروبيران-؛ - كربوكسالدهيد ‎AFA)‏ جم 77,4 مللى جزئ جرامى)؛ بإستخدام الإجرا الموصوف فى مستحضر ‎Fe‏ يعطى إيثيل 7-(؟- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-4 - يل) أكريلات: ‎m/z‏ (557 = 7ر13 ‎IMANH,]*‏ ‏إن إختزال ‎Peo‏ إستر غير مشبع ‎TEE aa VF)‏ مللى جزئ جرامى)؛ بإستخدام البروتوكول الموصوف فى مستحضر ‎YY‏ يوفر إيثيل ١-(؛-‏ بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونات: ‎[MAH] 781,7 = (BSH) m/z‏ يتحلل مائيا هذا الإستر بإستعمال الإجراء المجمل فى مستحضر ‎YY‏ ليعطى مركب العنوان: ‎m/z‏ 257 = بلا

[M+NH,J* ‏(2)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل) حمض‎ :0F ‏مستحضر‎ ١5

بروبيونيك 0 ب ‎Jeo‏ ‏0

يضاف ‎Yo, £) NE;‏ ملليلترء ‎Ale ٠١١‏ جزئ جرامى) إلى معلق مقلب من ؟-(؛- ميثان سلفونيل ‎ol) (ded‏ هيدروبيران-؛- يل) حمض بروبانويك (مستحضر ‎٠١ 4١‏ ‎aa ©‏ 96 مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎Yeo)‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية. بعد ‎٠١‏ دقائق؛ يضاف بالتنقيط كلوريد بيفالويل ‎٠١١ Gal YY)‏ مللى جزئ جرامى) خلال ‎٠١‏ دقيقة ويقلب الخليط عند صفرمئوية لمدة ساعتين. خلال ذلك يضاف ‎n-Buli‏ ).£0 ملليلتر من ‎V,0‏ ‏جزيئى جرامى محلول فى هكسانات؛ ‎١١١‏ مللى جزئ جرامى) إلى محلول من (8)-()-؛- بنزيل-؟"- أوكسازوليدينون ‎Yo)‏ جم؛ 58 مللى جزئ جرامى) فى ‎THF‏ لامائى ‎Veo)‏ ‎ve‏ مليلتر) عند -97/8 مئوية. يقلب الخليط عند ‎OVA=‏ مئوية إلى ‎١‏ © مئوية خلال ساعتين. يضاف oY ‏مئوية. يقلب‎ OVA= ‏بالتنقيط المحلول الناتج هكذا إلى محلول الأنهيدريد المخلوط سالف الذكر عند‎ ‏مئوية لمدة ؛ ساعات؛ قبل أن يعالج‎ "٠١ ‏مئوية لمدة ساعة واحدة وبعدئذ عند‎ OVA- ‏التفاعل عند‎ ‏بالشفطء ثم تستخلص المادة الباقية مع م8:08‎ THF ‏ملليلتر). يزال‎ Yo +) 1120 ‏بواسطة‎ ‏ترشح؛‎ «(Na,S0,) ‏تجفف‎ (HO ‏ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة‎ Yo 0 XY) ‏منتجين:‎ aay (Yi) ‏إلى‎ ؟:١‎ n-CgH,4-FtOAC) ‏وتركز بالشفط. إن الفصل الكروماتوجر فى‎ © ‏(4)-؛ - بنزيل- 28([1-7)-1-7؛ -(ميثيل سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدرو-211- بيران-‎ (0) ‏(من‎ Asie 941-174 ‏؛- يل) بروبانويل]-٠؟- أوكسازوليدين- "- ون: نقطة الإنصهار‎ ‏(48)-؛ - بنزيل-3-[(25)- 1-7 -(ميثيل سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى‎ (¥) ¢(THF-Et,0 77 = (APC) m/z ‏هيدرو-211- بيران-؛ <- يل) بروبانويل]-٠70- أوكسازوليدين-7- ون:‎ ‏مللى جزئ جرامى) وو11:0 مائى‎ VE ‏جم؛‎ ٠ 0) LiOH ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ [M+H]" ٠ ‏مللى جزئ جرامى) فى 15:0 )£44 ملليلتر) خلال ٠؟ دقيقة إلى محلول‎ ١١8 ‏جمء‎ 1 £0) 5 -211- ‏هيدرو‎ el) Yd ‏مقلب من (48)-؛- بنزيل-7-[(28)-1-7[؟ -(ميثيل سلفونيل)‎ ‏مللى جزئ جرامى)‎ ٠١.9 ‏بيران-؛ - يل) بروبانويل]-٠؛7- أوكسازوليدين -7- ون )100 جم؛‎ ‏لتر) عند صفر"مئوية. يقلب التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة‎ ٠,6 ؛٠:7(‎ 1120-1117 ‏فى‎ ‏ونصف؛ ثم يتلاشى العامل المؤكسد الباقى بواسطة ,118:50 مائى + )7 يغسل الخليط بواسطة‎ ١ ٠١» ( EtOAc ‏ويستخلصر مع‎ 7٠١ ‏مائى‎ HCL ‏؛*. . ملليلتر)ء يحمض بواسطة‎ ) Et,O ‏ترشح:‎ «(NayS0y) ‏ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحى؛ تجفف‎ ‏مئوية؛‎ "7٠١7 ‏هكسانات مركب العنوان: نقطة الإنصهار‎ “EO ‏وتركز بالشفط. يعطى السحق مع‎

X ‏يحدد الشكل المطلق بواسطة التحليل البلورى بأشعة‎ ‏مستحضر 0%: (28)-7- ؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-"-(رباعي هيدروبيران-؛- يل)‎ - ٠ ‏حمض بروبيونيك‎

Si ‏مث‎ ‏من 7-(؛- بروبان‎ ((CHCly ٠.07 =c) £AA= ]0[020( ‏نحصل على مركب العنوان‎ (VY ‏دائرى سلفونيل فنيل)- "-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض بروبيونيك (مستحضر‎

OF ‏بإستعمال البروتوكولات الموصوفة فى مستحضر‎ vo ot ‏مستحضر 100 (21)-7-(؟- إيثيل سلفامويل فنيل)-'-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل) حمض‎ ‏بروبيونيك‎ ‎3 ‏امك‎ ‏نحصل على مركب العنوان من ”-(؛- إيثيل ستففامويل فنيل)-7-(رباعى هيدرو‎ ‏بيران-؟- يل) حمض بروبيونيك (مستحضر )0( بإستعمال البروتوكولات الموصوفة‎ ٠

CHIRAL CEL OJ-R® ‏كيرال:‎ HPLC ‏يجرى تحليله بواسطة‎ OF ‏فى مستحضر‎ +,0 = CH;3CN س١» ‏مم و‎ 5,1 «(Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) ‏نانومتر‎ 775 UV ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ +,0 87:١١ ((Y ‏(أس هيدروجينى‎ NaClO, ‏جزيئى جرامى‎ ‏كح دقيقة).‎ = )5( RT) ‏دقيقة‎ 7,84 = (R) RT ‏مئوية؛‎ 5 ‏(2168)-7-(؟- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-؟-(رباعي هيدروبيران-؛- يل)‎ :©١ ‏مستحضر‎ ٠ ‏حمض بروبيونيك‎ 0 ‏ب‎ ‎9 0 0 ‏نحصل على مركب العنوان النقى إنانتيومريا من 7-(4- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-؟-‎ ‏بإستعمال البروتوكولات‎ (OF ‏(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض بروبيونيك (مستحضر‎

CHIRAL CEL OJ-R® ‏كيرال:‎ HPLC ‏يجرى تحليله بواسطة‎ OF ‏الموصوفة فى مستحضر‎ ١ ‏ف‎ = CH;CN ‏سي‎ ٠١ X ‏مم و‎ £,7 ((Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) ‏نانومتر‎ 7725 UV ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ +,0 (AYVY ((Y ‏(أس هيدروجينى‎ NaClOy ‏جزيئى جرامى‎ ‏دقيقة).‎ 74,17 = (S) RT) ‏دقيقة‎ 87,54 = (R) RT ‏مئوية؛‎ °Y0 ‏7-(؛- ميثيل سلفانيل-7- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض‎ 10V ‏مستحضر‎ ‏بروبيونيك‎ _- ٠

00 ‎OH‏ ‎ret‏ ‎oo‏ ‏يؤستر (؛- كلورو-”- نيتروفنيل) حمض أستيك ‎cpa ٠١(‏ 87,8 مللى جزئ جرامى) كما هو موصوف أعلاه فى مستحضر ‎Ve‏ ليوفر إيثيل (؛- كلورو-7- نيتروفنيل) أسيتات: ‎m/z‏ ‎[M+MeCN+H]* YAo,Y = (ES)‏ إن ‎ASW‏ لهذا الإستر )4,00 ‎4,١ can V‏ مللى جزئ ‎٠‏ جرامى)؛ بإستخدام البروتوكول الموصوف فى مستحضر ‎Ef)‏ إيثيسل 7-(4- كلورو-3- ‎obo) (dads is‏ هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونات: ‎[MAH] 7 47,١ = (BS) m/z‏ يعالج محلول لهذا المركب (7,47 ‎Gla ١,7 aa‏ جزئ جرامى) فى ‎ia up (ll 04) DMSO‏ ‎Y) NaSMe‏ 8 جمء ‎YY‏ مللى جزئ جرامى). يقلب الخليط عند + ‎°Y‏ مثوية لمدة ‎ued‏ ساعات ونصف وبعدئذ عند ‎90٠‏ مئوية لمدة ساعتين؛ قبل أن يصب على ثلج مجروش )004 ملليلتر). بعد ‎٠‏ أن يصهر الثلج بالكامل؛ يقسم الخليط بين ‎You) EtOAC‏ ملليلتر) و1120 ‎٠٠١(‏ ملليلتر). تستخلص إضافيا الحالة المائية مع ‎Yoox £) EtOAC‏ ملليلتر)؛ ثم تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحى وتجفف (م0/4850. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى العمودى ‎(¥:V EtOAc-TH)‏ يعطى إيثيل 7-(4- ميثيل سلفانيل-*- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونات: ‎[MANH,]F YYY = (BSY) mz‏ يتحلل مائيا هذا الإستر ‎١‏ - (48,/ جم؛ ‎١5,7‏ مللى جزئ جرامى) بواسطة ‎(LIOHH,0‏ كالموصوف أعلاه فى مسستحضر ‎VY‏ ليوفر مركب العنوان: ‎IMHNH,]* 717,7 = (ES) m/z‏ مستحضر ‎(OA‏ 7-(؟- ميثيل سلفائيل ‎eb) =F (ds‏ هيدروبيران-؛- يل) حمض بروبيونيك ‎TTR‏ ‏6 ‎_S‏ ‏يتكثف إيثيل (7- نيتروفنيل) أسيتات ‎Te)‏ ,)1 جم؛ 00,0 مللى جزئ جرامى) مع رباعى ‎٠‏ هيدروبيران-؛- كربوكسالدهيد بإستعمال الإجراء الموصوف فى مستحضر ‎7٠‏ ليعطى إيثيل "-(”- نيتروفنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) أكريلات: ‎m/z‏ 887 = ارم ‎[2MANH,]‏ يعالج محلول من هذا المركب )10,£ جم 69,7 مللسى جزئ جرامى) فى

‎A+) EtOH‏ ملليلتر) بواسطة ملاط من ‎7٠( Pd‏ على ©0؛ £9 ‎lle 47 aaa‏ جزئ جرامى) فى ‎V+) EtOH‏ ملليلتر) ‎١( HyO‏ ملليلتر). يقلب الخليط تحت جو ‎Hy‏ لمدة ‎dela YE‏ قبل أن يرشح خلال ع06111. يغسل ‎Celite‏ بواسطة ‎00x06) EtOAc‏ ملليلتر)؛ ثم تتبخر المواد المرشحة المتحدة لتعطى ‎Ji‏ 7-(؟- أمينوفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونات: ‎m/z‏ ‎YVAY = (EST) ٠‏ *[10+11]. يضاف محلول لهذا المركب (7,797 ‎٠١ cpa‏ مللى جزئ جرامى) فى ‎٠١( DME‏ ملليلتر) خلال ‎7١0‏ دقيقة إلى خليط ‎lie‏ من ‎Y) i-AmONO‏ ملليلترء ‎Yo‏ مطلللى جزئ جرامى) ‎٠١١ alle 9,3) MeSSM‏ مللى جزئ جرامى). ترفع درجة الحرارة حتى مئوية لمدة نصف ساعة وبعدئذ إلى 85 مئوية لمدة ساعة واحدة ونصف. بعد ‎cyl‏ تزال المذيبات تحت ضغط مخفض؛ ثم تذاب المادة المتخلفة فى ‎EtOAc‏ )+1 ملليلتر). يغسل محلول ‎EtOAC ٠‏ بواسطة ‎١‏ جزيئى جرامى ‎HCL‏ (7077 ملليلتر)؛ ‎٠١( HO‏ ملليلتر)؛ ومحلول ملحى ‎Y 0)‏ ملليلتر). إن الترشيح.؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى العمودى ‎(Bt,0-CH,Cly)‏ ‏١نصفر‏ إلى ‎)٠:99‏ يعطى إيثيل “-(7- ميثيل سلفانيل- فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونات: ‎7٠4,7 = )887( m/z‏ +[14711]. إن التصبين لهذا الإستر بواسطة ‎LIOH.H,0‏ ‏بواسطة البروتوكول المجمل فى مستحضر ‎YY‏ يوفر مركب العنوان: ‎m/z‏ (*88) = ¥ ,)01 ‎٠‏ +[21113]. مستحضر 109 4-[7-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-؟-‏ يل كربامويل) إيثيل]- كلوريد بنزين سلفونيل ‎Nes‏ ‎pe 37‏ ‎CI"‏ ‏يتكثف 7-(؛- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض بروبيونيك (مستحضر ‎٠١6 450 ٠‏ جم 7,7 مللى جزئ جرامى) مع ثيازول-7- يل أمين بإستعمال الإجراء الموصوف فى مثال ‎To‏ ليعطى 7-(؛- نيتروفنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول-7- يل بروبيون أميد: ‎[MAH] IY) = (BS) m/z‏ تختزل ‎de gana‏ النيترو لهذا المركب )1,00 ‎VA) pa‏ مللى جزئ جرامى) بإستخدام الإجراء الموصسوف فى مثال 160 لتعطى 7-(؟- أمينو فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎NH‏ ثيازول-7- يل- بروبيون أميد: ‎[MHH]* 777,١ = (BSH) m/z ve‏ يضاف ببطء محلول من ‎7,١١( NaNO,‏ جم 0,5 مللى

لاه جزئ جرامى) فى 1110 ‎7١(‏ ملليلتر) إلى خليط مقلب من الأنيلين أعلاه )4,80 جم 78.4 مللسى جزئ جرامى)؛ ‎VY‏ جزيئى جرامى ‎HCL‏ (١؟‏ ملليلتر)؛ و 11.0 ‎Yo)‏ ملليلتر) عند صفر*مئوية. بعد ساعة واحدة؛ يضاف محلول ملح ديازونيوم الناتج خلال ‎١١‏ دقيقة إلسى خليط من ‎lle 1,1 can 1,74) CuCl,.2H,0‏ جزئ جرامى) فى ‎AcOH‏ (4,50 1 ملليلتر) 5 ‎YY) HO‏ ‎٠‏ مليلتر) الذى تشبع مسبقا بواسطة ‎SO,‏ يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة ونصف؛ يعالج بواسطة ‎٠٠١( H,O‏ ملليلتر) ويستخلص مع 20/6 )+ ‎Yo Ye‏ ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة ‎EtOAc‏ المتحدة بواسطة ‎Yo + XY) HyO‏ ملليلتر)؛ ترشح؛ وتجفف (,044850). إن الترشيح وتبخير المذيب يوفر مركب العنوان: ‎J[M+MeCN+H]J* 475,١ = )257( m/z‏ مستحضر ‎-©(-١[1-4 :٠١‏ كلوروثيازول-؟- يل كربامويل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎a) [dA ٠‏ بنزين سلفونيل : ب -72 ب 9 ‎ay‏ ‏بإستخدام إجراءات مشابهة لهذه الموصوفة فى مستحضر 08 يتحول 7-(؟- نيتروفنيل)-؟*- (رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض بروبيونيك (مستحضر 476 5,74 جم ‎le VE,‏ جزئ جرامى) إلى مركب العنوان: ‎(CDCLy): 1.25-1.50(3H,m), 1.55-1.70(2H,br), 1.80-1.85(1H,m), 2.20-2.30 vo‏ 8 ‎(1H,m), 3.20-3.35(2H,m), 3.80-4.00(3H,m), 7.20(1H,s), 7.65(2H,d), 8.00(2H,d).‏ مستحضر )11 0~ فلوروثيازول-"- يل أمين ‎pe‏ كي ‎XJ "HCI‏ 2 يضاف ‎TY, £) NEt;‏ ملليلتر» £00 ‎le‏ جزئ جرامى) إلى معلق مقلب من ‎=O‏ ‎Yo‏ بروموثيازول-7- يل أمين هيدروبروميد ‎٠١7,7(‏ جم؛ 779 مللى جزئ جرامى) فى ‎CH,Cly‏ ‏(5, لتر). بعد ساعة واحدة؛ يضاف بالتنقيط ‎TFAA‏ (4,7 > ملليلتر؛ £00 مللى جزئ جرامى) عند صفر*مئوية خلال 10 دقيقة. يترك الخليط لكى ‎Ja ly‏ ؟” مئوية خلال ساعة واحدة؛ قبل أن يقلب ‎sad‏ ساعتين إضافيتين. يضاف 1150 ‎٠٠00١(‏ ملليلتر) ويجمع الراسب الناتج. تفصل الطبقة المائية للراشح وتستخلص مع ‎Yoo XT) CHCl;‏ ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية © المتحدة بواسطة محلول ملحى.؛ تجفف ‎((N2,S0y)‏ ترشح وتركز. يوحد الراسب المتجمع والمادة oA ‏بروموثيازول-7- يل)-1.77؟-‎ —0)-N ‏ليعطى‎ n-CgH 4-EtOAC ‏الصلبة المتخلفة ويسحقا مع‎ . ‏ثلاثى فلوروأسيتاميد:‎ ‏بر‎ (CDCly): 7.45(1H,s), 13.05(1H,br). ‏جزيئى جرامى فى هكسانات» 407 مللى جزئ‎ ٠,94 ‏ملليلتر من‎ YOY) n-BuLi ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏مللى جزئ جرامى)‎ VAY con 01) ‏دقيقة إلى محلول مقلب من الأميد أعلاه‎ ٠٠ ‏جرامى) خلال‎ © ‏مئوية. بعد ساعة واحدة ونصف»؛ يضاف بالتنقيط محلول‎ OVA ‏لتر) عند‎ ١ ,7( ‏لامائى‎ THF ‏فى‎ ‎You) ‏لامائى‎ THF ‏جم؛ 775 مللى جزئ جرامى) فى‎ AT) ‏فلورو بنزين سلفون إيميد‎ -N ‏من‎ ‏مثوية. يضاف‎ OF ‏حتى‎ lay ‏دقيقة. يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات؛ قبل أن‎ Ye ‏ملليلتر) خلال‎

Celite ‏تجمع المادة الصلبة وتغسل‎ .Celite ‏ملليلتر) ويرشح الخليط خلال حشوة‎ ٠ 0 ‏ملليلتر) و1110 (500 ملليلتر). تفصل الطبقة العضوية للراشح وتستخلص‎ ٠ ( 2:0 ‏بواسطة‎ ٠ ‏مع ماء (4007 ملليلتر). تغسل الطبقات المائية المتحدة بواسطة 88:0 )+ £4 ملليلتر)؛ قبل أن‎

EtOAc ‏بواسطة ¥ جزيشى جرامى 1101 وتستخلص مع‎ ١,9 ‏تحمض إلى أس هيدروجينى‎ ‏ملليلتر)‎ £00 xY) HyO ‏ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة‎ £4 0 XY) ‏ترشح وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافى العممودى‎ (MgSO) ‏ومحلول ملحى؛ قبل أن تجفف‎

DN YY Y= (J ‏فلوروثيازول-7-‎ —0)-N ‏يعطى‎ )7:١ ‏إلى‎ ١ ‏د (عفطماطتو0-د؛‎ ‏فلوروأسيتاميد:‎ ‎8 (CDCly): 7.13(1H,d). ‏مللى جزئ جرامى) إلى محلول مقلب لهذا الأميد‎ ١765 lL 1 YT) 601 ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية. يقلب الخليط عند‎ Yo 0) MeOH ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ VY ‏(15,9ء‎ ‏دقيقة؛ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة؛ ويركز أخيرا بالشفط.‎ 7٠ ‏مئوية لمدة‎ OY Ye ‏لتعطى مركب العنوان:‎ THF ‏تسحق المادة الصلبة المتخلفة مع‎ 8 (D,0): 7.00(1H,d). ‏71-4-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-7- يل كربامويل) إيثيل]‎ :١" ‏مستحضر‎ ‏حمض بنزويك‎ ‏وبل‎ ‎pt ‏و14‎ ‎0 Yo

09 يؤلكل ميثيل ‎-tert-€‏ بوتوكسى كربونيل ميثيل بنزوات ‎VV)‏ جمء 7,84 مللى جزئ جرامى) بواسطة ؛- أيودوميثيل رباعى هيدروبيران ‎VAT)‏ جم؛ ‎lle 8,7١‏ جزئ جراميى)؛ بإستعمال الطريقة الموصوفة فى مستحضر ١4؛‏ ليعطى ميثيل 4-[16:4-1- بوتوكسى كربونيل-7-(رباعى هيدروبيران-؟ - يل) إيثيل] بنزوات: ‎ORT‏ = 1,875 دقيقة. يعالج محلول لهذا المركب (/1,797 جم 2,140 مللى جزئ جرامى) فى و[11201© )0 ملليلتر) بواسطة ‎(lille Yo ؛٠:7( CH,Cl,-TFA‏ عند صفر*مئوية خلال ‎٠١‏ دقائق. يقلب الخليط عند ‎OY‏ مئوية لمدة ¥ ساعات؛ قبل أن يركز بالشفط. تعالج المادة المتخلفة بواسطة ‎PhMe‏ وتزال بالتبخير المذيبات تحت ضغط مخفض. تكرر هذه العملية مرتين لتوفير ميثيل ؛-[١-‏ كربوكسى-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎[At‏ ‏بنزوات خام. يتكثف حمض الكربوكسيليك مع ثيازول- 7- يل ‎eal‏ بإستخدام البروتوكول المجمل ‎٠‏ فى مثال ‎lo‏ ليوفر ميثيل ؛-[7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-؟-‏ يل كربامويل) إيثيل] بنزوات: ‎[MAH] 778,7 = (BST) m/z‏ يتصبن هذا الإستر (1,70 جم ‎YY‏ مللى جزئ جرامى) بواسطة ‎LIOH.

HO‏ بإستخدام الإجراء الموصوف فى مستحضر ‎YY‏ ليوفر مركب العنوان: ‎Y04,Y = (ES) m/z‏ -[11-11]. مثال ‎١‏ ‎—€)=Y—(B) ve‏ ميثان سلفونيل فنيل)-]1- ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد ض : اا 7 6 % 2 يقلب معلق من ‎SPS‏ 0 ثنائى إيميد ‎TA)‏ مجم؛ حمل ؛ ‎٠,3‏ ميكروجزئ جرامى مجم-؛ 7 ميكروجزئ جرامى)؛ (2)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-3- ثيوفين-7- يل حمض أكريليك (مستحضر ‎VT ٠‏ مجم؛ £0 ميكروجزئ جرامى)؛ ‎AE) HOBty‏ مجم؛ 177 ميكروجزئ © جرامى) فى ‎DMF‏ لامائى لمدة 10 دقيقة عند ‎"٠١‏ مثوية. يضاف ثيازول-7- يل أمين ‎TY)‏ مجم؛ ‎٠‏ ميكروجزئ جرامى)؛ ثم يقلب الخليط لمدة £0 ساعة عند ‎٠‏ "9 مثوية؛ قبل أن يرشح خلال عاناه©. تغسل عجينة الترشيح بواسطة ‎٠١( DMF‏ ملليلتر)» ‎Y +) EtOAc‏ ملليلتر)ء ‎CH,Cly s‏ ‎XY 4)‏ ملليلتر). توحد المحاليل؛ تزال المذيبات تحت ضغط مخفض؛ وتذاب المادة المتخلفة فى ‎EtOAc‏ )© ملليلتر). يغسل محلول ‎BtOAC‏ بواسطة و118:00 مائى مشبع ‎XY)‏ 7 ملليلتر)؛ ‎٠ ) H,0 Yo‏ ملليلتر)؛ ومحلول ملحى ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ قبل أن يجفف (م,078:50. إن الترشيح؛ تبخير

المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى الوميضى ‎٠:7 (BtOAC-TH)‏ إلى ‎(Yi)‏ يعطى مركب العنوان: ‎(RT‏ = 2,47 دقيقة؛ ‎[M+H]* 7١ = (ES*) m/z‏ يستخدم أيضا تكثيف يحدثه ‎-PS‏ كربو ثنائى إيميد-11011 لحمض كربوك يليك الملائم مع ثيازول-7- يل أمين؛ كالمجمل فى مثال ١؛‏ لتصنيع مواد الأميد المدونة فى جدول ‎١‏ أدناه. مثال البناء الاسم ‎m/z RT‏ (857) (دقيقة) ‎Y‏ ا ‎—€)-Y—(E)‏ ميثان سلفونيل | 45,؟0) 51 و 1 فنيل)-7<- ‎ks‏ == يل- ‎[M+H]*‏ ‎IY,‏ » | ”- ثيوفين-؟- يل أكريل أميد ‎~Y—(E) > 3‏ فيران- ؟- يل-؟- | ‎Ov, va‏ 1ر78 يم 1 (؟- ميثان سلفوئيل فنيل)-]1- ‎(M+H]* ٠‏ ‎Yds o TY)‏ يل أكريل أميد ‎Pd %‏ 3 ص ‎—£)-Y=(E)‏ ميثان سلفونيل ‎EN OF AY ١‏ ‎CH.‏ فنيل)-17- ‎bis‏ ثيازول-7- ‎[M+H]*‏ ‏7 0 % يل أكريل أميد 0“ 0 ) (©)-7-(؟- ميثان سلفونيل | 07,56 1ر08 ‎١‏ 3 فنيل)-7-(*©- ميثيل ثيوفين- ‎(M+H]‏ ‎-Y N._$‏ يل)-7<- ثيازول-؟- يل ‎NETIEV OR RY,‏ 7 ص 1 2 (©)-7-(*- كلوروثيوفين- | 03,17) 1ر11 )7 "- يل)-7-؟- ‎[M+MeCN+H]* Oia‏ م سلفونيل فنيل)-17- ثيازول- ‎OR Ov,‏ "- يل أكريل أميد 0‘ ص ‎—£)=Y=(E) > 4‏ ميثان سلفونيل ‎Fay, Or x ١‏ 1 فنيل)-؟- ‎[M+H]* == 5 mh‏ ‎-N-& 9 So YX)‏ ثيازول-؟- يل أكريل ‎ad | 5‏ ‎A‏ > 7-(؛- ميثان س_لوئيل | 0,4 7501 ‎N-(Jué Ho‏ ثيازول-7- يل- ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎FS OR RY,‏ ثيوفين-؟- يل بروبيون 2 أميد

9 “-(4- بروبان دانئرى | 0,19 77 لا سلفونيل فنيل)-7-(إرباعى ‎[M+H]*‏ ‎LV‏ © )| هيدروبيران-؛- ‎N-(d—=‏ ‏* > | ثيازول-؟- يل- بروبيون أميد ‎Ye‏ 7-(؟- بروبان ‎Don | oma‏ 749 ‎NN‏ سلفونيل ‎[M+H]* C0] =) No (dst‏ ام 4 ‎AS‏ | فلوروثيازول-؟- يل)-3- * 7 | (رباعى هيدروبيران-؛- يل)- بروبيون أميد ‎—0)-N ١١‏ فلوروثيازول-؟- | 0350 ‎got,Y‏ ‎Ho‏ يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎WN‏ ليلو أفيل)-(رباعى 7 | هيدروبيران-؛- ‎“(J‏ ‏بروبيون أميد ‎VY‏ (©)-7-(؟- بروموفنيل)- ‎var 0 | 0,17 ١‏ ‎١‏ *-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎[M+H]*‏ ‎-N-(d— 77‏ ثيازول-؟- يل ‎oN‏ 8 | أكريل أميد ‎VY‏ (©)-7-(4- ميتوكسى | ‎Y¢o,Y Oy,0Y‏ ‎[M+H]* eb) (J ١‏ ‎Y >‏ هيدروبيران-؛ - يل)-11- 0" | ثيازول-؟- يل أكريل أميد ‎ela ))-Y=(E) \ ¢‏ هيدرو | 0,17 ‎FAY‏ ‎Hs‏ بيران-4 - يل)-1<- ثيازول- ‎[M+H]‏ ‏و 1 2 7-بل-؟-؛-4701] ‎NCA‏ | ترايازول-١-‏ يل فنيل)- أكريل أميد ‎Yo‏ (©)-”-(رباعى هيدرو | 0,45 1 ا ‎١‏ ثيوبيران-؛ - ‎[M+H]* N-(J——‏ ‎ORR RS GI OV‏ ‎RR IL‏ ترايازول-١-‏ يل فنيل)- أكريل أميد (©)-”-(رباعى هيدرو | ‎FAY OY AY‏ 1 بيران-؛ - يل)-1<- ثيازول- ‎[M+H]*‏ ‏7 1 "- بل +-وحترت؟] بيه | ترايازول-١-‏ يل فنيل)- أكريل أميد ‎VY‏ *-(رباعى هيدروبيران-؛- | 0387 اد .0 يل)-1- ثيازول-؟- يل-؟- ‎[M+H]*‏ ‎Fs 0 AW;‏ ) ¢— ثلاشى فلورو ‎die of‏ كم | سلفانيل فنيل) بروبيون أميد

‎YA‏ 0 “-(؛- ميثيل سلفانيل ميثيل | ‎Ov, ev‏ رلا" ‎Ho‏ فنيل)-7-(إرباعى هيدرو ‎[M+H]*‏ ‎C053 Ne tam | oI YD‏ "- يل بروبيون أميد 4 "-(؛- ميثان سلفونيل | 07,0 ارم بل فنيل)-17-(111- بيرازول-؟- ‎[M+H]‏ ‎rom‏ وايل)-”-(رباعى 7% | هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎Y.‏ "-(؛- ميثان سلفونيل | ‎OY, AT‏ رق 1 فنيل)-11- بيريدين-7- يل- ‎[M+H]‏ ‏رو ‎o I‏ | 7-(رباعى هيدرو- بيران- 7 | ؛- يل) بروبيون أميد 71 7-(4- ميثان سلفوئيل | 07,845 7 ‎Nod 8‏ بيريميدين- 4 - يل- ‎[M+H]*‏ ‏ا 0 | 7-(رباعى هيدروبيران-؛- ~ »5 | يل) بروبيون أميد ‎-ot)N YY‏ ثتائى هيدرو | 07,11 ‎Yav,y‏ ‏ثيازول-؟- يل)-؟-(؛- ‎[M+H]*‏ ‏5 ي | ميثان سلفونيل فنيل)-3؟- ‎9١‏ 2 (رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎-1H)-N YY‏ إيمبدازول-؟- ‎07,1١ ١‏ را ل يل)-7-(؟؛- ميثان سلفونيل ‎[M+H]‏ ‏و م | فتيل)-'-(رباعى ‎١‏ 9 ثم | هيدروبيران-؛- ‎(ds‏ ‏© | بروبيون أميد ‎Y¢‏ 1- بنزوثيازول-7"- يل-؟- | 0,11 8 ور 1[ ض (؟- ميثان سلفونيل فنيل)- ‎[MAH]‏ ‏دم 0 9 ‎١‏ 7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎Yo‏ 0 "-(؛- ميثان س_لونيل | تم,؟0 ا 0 فنيل)-7-(رباعى هيدرو ‎[M+MeCN+H]*‏ ‏وض 2 ي | بيران-؛- يل)-7017؛] ا © َم | ثيادايازول-؟- يل بروبيون أميد 7 7-(؛- ميثان سلوونيل | 0,01 ا 1 فنيل)-7<-(”- مييسل- ‎[M+H]"‏ ‏يض م | ‎[EY]‏ ثيادايازول-ه- 4 ' 7و ايل)-” رباعى هيدروبيران ؛- يل) بروبيون أميد

‎vv‏ 7-(*- فلوروبيريدين-؟- | 07,14 رلا 0 يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل ‎[M+H]*‏ ‏>< . ‎TL‏ 0 © | فنيل)-7-(رباعى هيدرو ‎To‏ | بيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎YA‏ 7-(؟- ميثان س_توئيل | ‎OY AY‏ الا 1 فنيل)-؟1- بيرازين-*- يل- ‎[M+H]*‏ ‏0 0 9 )= هيدرو - بيران - ني | ؛- يل) بروبيون أميد ‎Y4‏ “-(؛؟- ميشثان س_لوئيل | ‎OF xe‏ 1ر04 ‎—0)-N-(Jad 1‏ ميثيل ثيازول- ‎[M+H]*‏ ‏5° ‎el) Vo (d—="Y | a 1 Va‏ 70 | هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد 7 7-(؛- ميشان ستلقونيل ‎Ore ١‏ ),4.£ ‎i‏ فنيل)-11-(؛ - ميثيل ثيازول- ‎[M+H]*‏ ‎eS i Co RN FY 1 17‏ 25 هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎١‏ ")= بروبان دانئرى ‎0١١‏ ال ب ستفونيل ‎[M+H]* YN‏ ‎[EY Odi |g IY‏ ثيادايازول-

‎Ava‏ ©- يل)-”-(رباعى هيدرو بيران-؛ - يل) بروبيون أميد لف "-(؛- بروبان ‎[oa‏ 0.6 ا 0 سلفونيل فنيل)-11- بيرازين- الع 0 9 | 7- يل-”-(رباعى هيد ‎x o NJ‏ : (رد عى هيدرو ‎VO‏ | بيران-؛ يل) بروبيون أميد ّ| "-(؛- بروبان داقفرى ‎03٠٠ ١‏ ١ر77‏ ‎Hes.‏ سلفونيل ‎[M+H]* =) YT (Jed‏ ‎Iw‏ © |هيدروبيران-؛- يل)-3<- ‎[Eval |v‏ ثيادايازول-*- يل بروبيون أميد ‎ve‏ (©)-7-(؟- بروبان دائرى ‎Ove ١‏ ا ‎Ln.‏ سلفونيل فنيل)-7-(رباعى ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎ww‏ 9 | هيدرو- بيران-؛- ‎NAL‏ ‎Vo‏ | ثيازول-7- يل أكريل أميد ‎Yo‏ "-(؛- ميثان سؤفونيل- | ‎Orr‏ ال ‎Rs 8‏ فنيل)-17-(*©- نيتروثيازول- ‎[M+MeCN+H]*‏ ‏يور ‎OPA‏ ‎Y J 0 NWN 0‏ يل (رباعى هيدرو بيران-؟؛- يل) بروبيون أميد )( يستعمل ‎RT‏ طريقة 0 . (ب) يستعمل ‎RT‏ طريقة )<( . مثال 3

1+ ‎—0)-N-(E)‏ كلوروثيازول- "- يل)-7-(؟؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين-7- يل أكريل أميد . م ‎Ls) Tre‏ 9 ‎PX‏ ‏0 ‏يسخن محلول من (08)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين-7- يل حمض أكريليك (مستحضر ‎١ oy‏ مجم ‎Yo‏ مللى ‎So»‏ جرامى)؛ ‎A ¥) HATU‏ مجم ‎١‏ مللى جزئ ‎٠‏ جرامى)؛ ‎mo‏ كلوروثيازول-؟- يل أمين هيدروكلوريد ‎TOA)‏ مجم؛ ‎٠,6‏ مللى جزئ جرامى)؛ ‎lille 9١ ) DIPEA‏ ؛ مللى جزئ جرامى) فى ‎DMF‏ لامائى )0 ملليلتر) تحت إشعاع الميكروويف مع التقليب عند ‎OTe‏ مئوية ‎sad‏ دقيقتين. تزال بالتبخير المذيبات تحت ضغط مخفض؛ ثم تقسم المادة الباقية بين و[1120© )+1 ملليلتر) و١‏ جزيئى جرامى ‎T+) HCL‏ ملليلتر). تقصسل الطبقة العضوية وتغسل بو اسطة ‎PATE ١‏ جر امى ‎Te ) HCl‏ ملليلتر) ‘ 10 ) ‎Te‏ ملليلتر) ‘ ‎١‏ و0 مدل مائى مشبع ) كبا ملليلتر)؛ 110 ) ب" ملليلتر)؛ ومحلول ملحى ) ‎AY‏ ملليلتر)؛ قبل أن تجفف (,070250. إن ‎cued A‏ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (13-م5008, إلى 2:7) يعطى مركب العنوان: ‎(RT‏ = 3,107 دقيقة؛ ‎(BSH) m/z‏ = ),£17 ‎[M+MeCN+H]*‏ ‏يستعمل أيضا تكثيف يحدثه الميكروويف لحمض الكربوكسيليك الملائم مع ثيازول-7- يل ‎lid ١‏ المجمل فى مثال ‎TT‏ لتحضير مواد أميد المدونة فى جدول 7 أدناه. / مثال البناء الاسم ‎(ES) m/z (ORT‏ (دقيقة) باب { ‎—0)-N-(E)‏ كلورو- 6 9 , ‎١‏ , ف ورا ميثيل ثيازول-7- يل)-؟- ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎a RT 0 1 / a‏ :. _ 4 © ب | (؛- ميثان سلفونيل فنيل) ° | ”- ثيوفين-7- يل أكريل أميد ‎)-N-(E) / Ay A‏ © كلوروثيازول- ‎On y ١ Y 0 7 A‏ اا "- يل)-؟- فيران-؟- يل- ‎[M+MeCN+H]J*‏ ‎Va‏ بي | 7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل) ‎Bs) °‏ أميد ‎—0)-N=(E) 4 ١ 19‏ كلوروثيازول- ‎Y.VY ١‏ 1ر13 ما "- يل)-7-(؛- ‎[M-+MeCN-+H]* Oe‏ مر ‎o‏ يا اا اخ بي 2 606 يط سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين *- يل أكريل أميد

“٠ 17 3,77 ‏كلوروثيازول- أ‎ -*(-27-)2( 2 go [M+MeCN+H]* ‏يل)-7-(؟؛- ميفثان‎ -" > 0 ‏سلفونيل فنيل)-7- بيريدين-‎ | © Vas ad ‏يل أكريل‎ -* 2 1/1 Yvo | ‏كلوروثيازول-؟-‎ -0(-21 | ١ [M+MeCN+H]* ‏يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل‎ hs ‏تيوفين-؟- يل‎ —Y—( Jd | © ّ Was ad ‏بروبيون‎

EAE) YAU | due ‏كلورر-؛-‎ —0)-N 1 [M+MeCN+H]* ‏ما ثيازول-7- يل)-؟-(؛-‎ ‏)-؟-‎ Lud Joel ‏ميثان‎ % 0 Ya ‏(رباعى هيدروبيران-4 - يل)‎ | Te ‏بروبيون أميد‎ 11 Y,00 | ‏زي (5)-2-(*- كلوروثيازول-‎ 3 [M+MeCN+H]* ‏يل)-7-(؛- ميفان‎ -" | hs . ‏سلفونيل فنيل)-؟- ثيازول-‎ | 0 AS EAST ‏أكريل أميد‎ ho 64 ‏مثال‎ ‏()-7-(؟؛- بروموفنيل)-<-(©- كلوروثيازول-7- يل)-؟- فيران-7- يل أكريل أميد‎ / 0 ‏سس‎ ‏م‎ ‎cl ‎0 7

Br

A ‏يعالج معلق من (05)-7-(؛- بروموفنيل)-”- فيران-"- يل حمض أكريليك (مستحضر‎ ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ YA ‏ملليلتر؛‎ Y,0) ‏مللى جزئ جرامى) وكلوريد أوكساليل‎ ١4 ‏جم؛‎ Ee ‏ميكرولتر) . يقلب‎ Y °) ‏لاماثى‎ DMF ‏ملليلتر) بواسطة كمية حفازة من‎ Yoo ) ‏لامائى‎ CH,Cl, ‏مئوية لمدة ؛ ساعات؛ ثم تزال المذيبات تحت ضغط مخفض. يضاف‎ ٠١ ‏المحلول الناتج عند‎ ‏ملليلتر) إلى المادة المتخلفة؛ ثم تزال بالتبخير المذيبات تحت ضغط مخفض لتعطى‎ *١( CH,Cly ‏بروموفنيل)-7- فيران-7- يل كلوريد أكريلويل كمادة صلبة بلون بنى. يضاف محلول‎ =) ‏ملليلتر ( إلى‎ ١ ) ‏لامائى‎ THF ‏مللى »5 جر =( فى‎ \, ٠١ ‏من كلوريد الحمض 9 9 مجم‎ ١ ‏مللى جزئ جرامى)‎ ١ ‏مجم؛‎ YVY) ‏كلوروثيازول-7- يل هيدروكلوريد أمين‎ =O ‏محلول من‎ ‏ملليلتر). يقلب المعلق لمدة‎ ١( ‏جزئ جرامى) فى 1117 لامائى‎ lle ‏ملليلترء ؛‎ +00 ) NEt3 5 ‏مئوية؛ ثم تزال المذيبات تحت ضغط مخفض. تقسم المادة المتخلفة بين‎ 9٠0 ‏ساعة عند‎ ١

H,0 ‏مائى مشبع )© ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بواسطة‎ NaHCO; 5 ‏ملليلتر)‎ ٠١( CHC

)© ملليلتر) ومحلول ملحى )0 ملليلتر)؛ قبل التركيز. يعاد تبلور المادة الناتجة من ‎MeOH‏ لتوفير مركب العنوان: ‎ORT‏ = 4,74 دقيقة؛ ‎٠٠.5 = 859 m/z‏ +[11711]. تحضر بضعة إناميدات أخر ى بواسطة تكثيف كلوريد الحمض المناسب مع أمينات أروماتية مغايرة كما هو ممثل بواسطة مثال ‎EE‏ تبين هذه المركبات فى جدول + أدناه. مثال البناء الاسم ‎(ES*) m/z ORT‏ (دقيقة) ‎to‏ > (©)-7-(؛- بروموفنيل)-؟- | )0,£ مم .1 فيران-7- يل-]1- بيريميدين- ‎[M+H]*‏ ‎٠ I‏ ؟؛- يل أكريل أميد £1 1 (©)-7-(؟- بروموفنيل)-آ12- | )6,£ ) ما )0— بروموثيازول-؟- يل)- ‎[M+H]*‏ ‎MJT‏ | *- فيران-؟- يل أكريل أميد ض 3 > (©)-7-(؟- بروموفنيل)-3؟- | 08,£ اي يل 1 فيران-7- يل-81- ثيازول-؟- *[11+1] )1 1 يل أكريل أميد ‎EA‏ رز | (8)-7-؟؛- بروموفنيل)-3٠-‏ | ‎EY‏ م ‎Lon‏ فيران- ؟- يل-11-(*- ميثيل ‎[M+H]*‏ ‎LT 5 177‏ | ثيازول-؟- يل) أكريل أميد ‎N-(B) | > 3‏ بنزوثيازول-؟- يل-| £60 77 ب ] 7-(4- بروموفنيل)-؟- ‎[M+H]*‏ ‎AJ EAD‏ | فيران-؟- يل أكريل أميد ‎)-Y —(E) {‏ ¢ |" بروموفنيل)-17- ا 2 ‎٠‏ 4 يل | ‎—o ck)‏ ثنائى ميثيل ثيازول- ‎[M+HJ‏ ‎ar | TY‏ أكريل أميد ‎)-Y-(E) > 0)‏ ؛- بروموفنيل)-7<- | 55 74 ‎m0 ) Hs‏ بروموثيازول- "- يل)- ‎[M+H]*‏ ‎AJ 14777‏ | ©- ثيوفين-؟- يل أكريل أميد ‎ov‏ 2{ (©)-7-(؛- بروموفنيل)-]1- | £10 ‎Yar‏ ‏يل ‎١‏ ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين- ‎[M+H]*‏ ‏"- يل أكريل أ 7] ] 1 يل أكريل أميد ‎N-(Jsid ses n -(-7-)©( > oy‏ | 6ق 4م ‎IZA 1 1 H s‏ [ ثيادايازول- ‎-Y‏ يل- ‎[M+H]*‏ ‎I 1 bi‏ "- ثيوفين-7- يل أكريل أميد ‎Br ~N‏

ااي ‎ot‏ > (©)-7-(؛- بروموفيل)-7<- | ‎7١‏ ا ‎LH.‏ (*- ميثيل ثيازول-7- يل)- ‎[M+H]"‏ ‏177 15 كي | © ثيوفين-؟- يل أكريل أميد زر ‎—£)~Y—(E)‏ بروموفنيل)-آ<- | م 74 ولا )0 كلوروثيازول-؟- يل)- ‎[M+H]*‏ ‏17 1 لسك | *- ثيوفين-؟- يل أكريل ‎wd‏ ‎~Y=(E) Ph >‏ فيران-؟- بل-ح- | .ىم ‎YYV‏ ‎—t ) | 1 59‏ ميثوكسى فنيل)-2 ‎[M+H]*‏ ‎YX)‏ ~ ثيازول-7- يل أكريل ‎ad‏ ‎ov‏ 7 (©)-؟- فيران-؟- ‎—Y—d—‏ | .؛ ‎Yi)‏ ‏وب ٍ )£— ميثوكسى فنيل)-7<-(0- ‎[M+H]*‏ ‎Ve :‏ م- ١_ميثيل‏ ثيازول-؟- يل) أكريل أميد ‎—0)-N-(E) {2 oA‏ كلوروثيازول- | £07 ‎Yay‏ ‏ما "- يل)-7-(؟-_نيتروفنيل)- ‎[M+H]*‏ ‎[oe‏ © | 7- ثيوفين-7- يل أكريل أميد 1 ‎oq‏ يح ‎—0)-N-(E)‏ بروموثيازول- | 4.7 78 ما "- يل)-7-(؛-_نيتروفنيل)- ‎[M+H]*‏ ‏2 © لخي | ‎YF‏ ثيوفين-7- يل أكريل أميد 0 ‎JS 1‏ (©)-7-(؛- نيتروفنيل)-27- | 3,6 1ر68 ‎Lf‏ ثيازول-؟"- يل-؟- ثيوفين- ‎[M+H]*‏ ‏37 6 1 "- يل أكريل أميد 0 ‎—)-N-(E) J‏ بروموثيازول- | ‎0٠١ YA‏ يو ‎IL‏ 7- يل)-7-(؟- ميفنان ‎[M+MeCN-+H]*‏ ‎hy Br‏ . . ‎RAT 53 7‏ | سلفونيل فنيل)-3- ثيرفين- ° | ؟- يل أكريل أميد + > (©)-7-(؛- سيانوفيل)-]- | ‎Yo‏ رم يل ‎١‏ ثيازول-؟"- يل-7- ثيوفين- ‎[M+H]*‏ ‎OW‏ "- يل أكريل أميد ‎NZ‏ ‎o)N-(B) | J 1‏ كلوروثيازول- | ‎YVY YA‏ م1 "- يل)-7-(؛- سيانوفنيل)- ‎[M+H]*‏ ‎EAI‏ لكي | »- ‎tpt‏ أكريل ‎wd‏ ‎N Zz‏ 1 ]( | (7-0-(*- كلوروثيازول-| ‎rl 7١‏ ‎LHe‏ "- يل)-7-(؛- سيانوفنيل)- ‎[M+H]*‏ ‎JT 177‏ ©- فنيل أكريل أميد ‎NZ‏ ‏مثال ‎no‏ ‏"-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-”"-(رباعي هيدروبيران- ؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل بروبيون أميد

TA

Nes 9 6 AY,

Pay 0 ‏مجم؛ ١٠7؛ ميكروجزئ جرامى) و11031 )07 مجم؛ ١٠؛ ميكروجزئ‎ A+) EDCI ‏يضاف‎ ‏جرامى) إلى محلول مقلب من ؟-( ؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ 1) ‏لامائى‎ DMF ‏مجم 370 ميكروجزئ جرامى) فى‎ ٠٠١ of) ‏حمض بروبيونيك (مستحضر‎ ‏مجم ف ميكروجزئ‎ YA) ‏يل أمين‎ -Y ‏يعالج المحلول بواسطة ثيازول-‎ Ady YO ‏ملليلتر). بعد‎ 0 ‏مئوية لمدة 17 ساعة؛ قبل أن يركز تحت ضغط مخفض. تقسم‎ "٠١ ‏جرامى). يقلب الخليط عند‎ ‏جزيئى‎ ١ ‏مائى مشبع. تغسل الطبقة العضوية بواسطة‎ Na,COj3 5 CH,Cly ‏المادة المتخلفة بين‎ +11 = ORT ‏ينتج الترشيح وتبخير المذيب مركب العنوان:‎ (MgSO) ‏وتجفف‎ HCL ‏جرامى‎ ‎[M+MeCN+H]* ‏7ر171‎ = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ ‏يستخدم أيضا الإجراء الممثل فى تحضير المثال 8 لتحضير مواد أميد أخرى مختلفة لجدول‎ ١ 16

A ‏جدول‎ ‎(ES) m/z RT ‏مثال البناء الاسم‎ ‏(دقيقة)‎ ‎vy Ov, ay | ‏يازول-‎ -N-Jué ~Y—(E) | ‏تم‎ 17 [M+H]* ‏يل‎ =Y=0ssh ‏يل-؟-‎ -١ | ‏كك‎ q ‏أكريل أميد‎ 5

I

١١ Or, vv | ] ‏م | ()-- فغي نادت‎ ny [M+H]* ‏يل-+-‎ Yds | "5 ” ‏ثيوفين- 7- بل أ أميد‎ 5 ‏يك تبوفين- 7< يل أكريل أمدٍ‎ 0 ‏ير لظ‎ ‏ارا‎ OFA ١ ‏()-7-(؟- ميثان سلفونيل‎ TA [MH] I ١ ‏ل‎ ‎N-(d—= ‏هيدروبيران-؛-‎ | o ‏و‎ ‎. 0 1 0 N ‏ثيازول- = يل أكريل أميد‎ “2 £TA,Y Oy ,ov ١ ‏كلوروثيازول-‎ —¢)-N-(E) 0 4 [M+MeCN+H]* Jie ‏يل)-7-(؟-‎ -" ١ ‏يم‎ ‏سلفونيل فنيل)--(رباعى‎ | OA 1 1477 ‏هيدروبيران-؛ - يل)- أكريل‎ ‏أميد‎

كأ“ ‎—0)-N-(E) Vv.‏ بروموثيازول- | ‎()r,00‏ 014,1 ما "- يل)-7-(؛- ميثشان ‎[M+MeCN-+H]*‏ ‎re‏ 9 | سلفونيل فنيل)-"-(رباعى 7 | هيدروبيران-؛- يل)- أكريل أميد ل (©)-7-(؛- ميثان سلفونيل- | 03,57 1ر00 ‎[M+MeCN+H]* A Ca ١‏ | هيدروثيوبيران-؛- يل)-17- ‎N‏ 0 ل ‎tw Ws‏ : رخ | ثيازول-؟- يل- أكريل أميد ‎—o)-N-(B) | 1} vy‏ كلوروثيازول- | ‎Or)‏ 7 ‎—£)=Y (d= -" I Hs |‏ ميفان ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎Wa‏ | سلفونيل فنيل)-7-(رباعى ‎TO‏ | هيدروثيوبيران-؛- يل)- أكريل أميد ‎vy‏ (8)--(*- كرون -؟؛- | م04 تر ما ميثيل- ثيازول-؟"- يل)-؟- ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎I a‏ لكل | (؛- ميثان سلفونيل فنيل)- ‎Te‏ | ؟-(رباعى هيدروثيوبيران- ؟- يل) أكريل أميد ‎vi‏ (©)-7-(؟- ميثان سلفينيل | ‎var, Or, vo‏ 0 فنيل)-”-(ربساعى ‎[M+H]*‏ ‏ا هيدروثيوبيران-؛ - ‎NA‏ ‏| ثيازول-؟- يل أكريل أميد 0 ‎—2)-N-(E) ve‏ كلوروثيازول- | ‎Orv‏ ال ما "- يل)-7-(؛- ميثان ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎IN I Va‏ سلفينيل فنيل)-'-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)- أكريل أميد ‎—0)-N vi‏ كلوروثيازول-؟- | 0,57 ل !ا يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل ‎[M+MeCN-+H]*‏ ‎PRENSA IES OI Vay‏ * 7 |هيدروبيران-؛- يبل)- بروبيون أميد ‎vv‏ 7-(؟- ميثوكسى ميل | 0,61 7 ‎Hs‏ سلفانيل ‎[M+H]* seb) T(J‏ ‎os rw‏ | هيدروبيران-؛- ‎N-(d—=‏ ‏ثيازول-7- يل- بروبيون أميد ل *-(رباعى هيدروبيران-؛- | ‎Oren‏ 771 م يبل)-1-7؛-(رباعى ‎[M+H]*‏ ‎AS 5 4‏ | هيدروبيران-؟- يل سلفانيل) كبك | ‎Ns‏ شيازول-؟- يل

Ve ‏ا‎ EE or EE ‏ميثيل سلفانيل فنيل)- | 57,؟() م‎ -”(-" [M+H]* - ‏هيدروبيران-؛‎ on 0 ‏ثيازول-"- يل‎ -N-(d= 5 ‏بروبيون أميد‎ 06 AW i

EA) Or, eY | ‏ميثيل سلفانيل-3؟-‎ -4(-7 As [M+H]* seb) T(J — ‏نيترو‎ Hs

N-(d—= - ‏هيدروبيران-4‎ OW; ‏ثيازول-؟- يل- بروبيون‎ | <8 + ‏أميد‎ oo

Yi. ب١١‎ | ‏(8)-7-(؛- نيتروفنيل)-؟-‎ A) [M+H]* ) 0 ١ ‏(رباعى هيدروبيران-؛-‎ LH. di Mo (OF ‏أكريل أميد‎ ١ 4 ب(٠رال؟‎ ١ ‏كلوروثيازول-‎ —0)-N-(E) AY [M+H]* 6 ‏"-يل)-7-(؛-نيتروا‎ : JN Ms

El ot ‏فنيل)- ؟-(رباعى‎ Oy 8 77 ‏بيران-؛- يل)- أكريل أميد‎ | o

YI DV, | ‏(©)-7-(؟- ميثيل سلفائيل-‎ AY [M-+H]* ) | eee) T(J LH

N-A{d— - ‏هيدروبيران-4‎ I 1) ‏ثيازول-7- يل أكريل أميد‎ | Ts

Yao ب٠8‎ ١ ‏كلوروثيازول-‎ —e)-N-(E) ‏م‎ ‎[M+H]* { ‏ميثيسل‎ —£)=Y~(J—= -" ‏ب‎ s

Eh Lat 3 ١ | 02 ‏هيدروبيران-؛ - يل) أكريل‎ . ‏أميد‎ ‎7 02,57 | ‏فلورو-؛- ميثيل‎ 7) ! he [M+H]* ‏لا سلفاتيل- فنيل)-"-(إرباعى‎

N-(d—= - ‏هيدروبيران-؛‎ AW; ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎ | *8 1 ©" £9.,Y OY, YY | o— ‏"-(؛- بروبان‎ AT [M+MeCN+H]* 0 ‏سلفونيل- فثيل)-<-(0ه-‎ | Dire : -٠3-)لي ‏يشي | فورميل ثيازول-؟-‎ © ° ‏(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)‎ ‏بروبيون أميد‎ ‏اد‎ Mr va | ‏كلوروثيازول-‎ -*(-<7-)5( | AY

M-+H]* ‏يل)-؟-(؟- بروبان‎ -" x

EINE

‏(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)‎ | °

إلا ‎AA‏ (©)-7-(؟- بروبان دائرى ‎١‏ 07,84 ل ل ‎١‏ سلفينيل فنيل)-7-(رباعى ‎[M+H]*‏ ‎OW;‏ له | هيدروبيران-؛- يل)-1- ثيازول-7- يل أكريل أميد ‎Ad‏ 7-(؟- برومو -؛- ‎Or ra | oie‏ 817 ‎١‏ سلفونيل فنيل)-"-(رباعى ‎[M+MeCN+H]*‏ ‏> 1 م | هيدروبيران-؛- يل)-17- ثم | ثيازول-7- يل بروبيون أميد ‎Br‏ ‎q.‏ "-(؟- إيثان سلفونيل ‎7501١ 0,7 ١‏ ‎=¥)-N-(J—id Ho‏ مييل- ‎[M+H]*‏ ‏م7 1 ؟ | ‎[EY]‏ ثيادايازول-*- *><|يل)-(رباعى هيدروبيران-؛- =( بروبيون أميد 91 7-(؟- إيثيل سففامويل ‎OF OY ١‏ ),£14 مل فنيل)-11- بيريميدين-4 - يل- ‎[M+H]*‏ ‏75 0 5 مي ‎NN‏ 0 5 م 7 (رباعى هيدروبيران ‎bd‏ ‎(BHO‏ بروبيون أميد ب 7-(؟- إيثيل سففامويل ‎£14,Y OF ١‏ ا فنيل)-11- بيرازين- "- يل- ‎[M+H]*‏ ‏ل 5 يك .__ ‎١‏ )= هيدروبيران-؛- * ا ‎١”‏ يل) بروبيون أميد )( يستعمل ‎RT‏ طريقة )1( )+( يستعمل ‎RT‏ طريقة (ب). مثال ‎ar‏ ‏(28)-؟-(رباء هيدروبيران-؛ - يل)-7-( 8 — ميثان سلفونيل ‎N-(J—é‏ ثيازول-؟- يل بروبيون أميد ‎H‏ ‏قب ‏7ل 0 9 ال > 6 طريقة ) ‎i‏ ): إلى محلول مقلب من ‎١ Y, ¢ Lo Y, e 9 PPh,‏ مللى ‎so»‏ جرامى) فى ‎Ye ) CH,Cl,‏ ملليلتر) يضاف ‎٠.١ cana AAY) NBS‏ مللى جزئ جرامى) عند صفر”مئوية. بعد ‎٠١‏ دقائق؛ يضاف ‎)-Y-(2R)‏ ؟- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض بروبيونيك (مستحضر ‎oF‏ ا جم 4 مللى جزرئ جر امى) ‘ ثم يقلب الخليبط عند صفر"مئوية لمدة ‎٠١‏ ‎١‏ دقيقة وبعدئذ عند ‎she °Y.‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف ثيازول- ‎-Y‏ يل أمين ‎vr)‏ 5 مجم؛ 9 مللى

جزئ جرامى) وبيريدين ‎ALL YLT)‏ 8,8 مللى جزئ جرامى) عند صفر"مثئوية؛ ثم يقلب الخليط عند ‎"٠١‏ مئوية لمدة ‎١‏ ساعة. بعد تبخير المذيب؛ تقسم المادة المتخلفة بين حمض سيتريك ‎٠٠١( lo Ja‏ ملليلتر) و8206 )+ +0 ملليلتر) . تستخلص إضافيا الطبقة الماثتية مع ‎EtOAC‏ ‎Yoo )‏ ملليلتر)؛ ثم تغسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة 110 ومحلول ملحى » قبل أن ‎a gal‏ ‎«(Na,SOy) °‏ ترشح؛ وتركز بالشفط. إن التنقية الكروماتوجرافية ‎y:44 «MeOH-CHCl;)‏ ( للمادة المتخلفة على ‎:Chromatorex® NH-DM1020‏ ‎(Fuji Silysia Chemical, Ltd., Aichi-ken, Japan; See also http://www. fuji-‏ ‎silysia,co.jp/e-f1100dx htm)‏ تعطى مركب العنوان: نقطة الإنصهار ‎°YIV‏ مثرية؛ ‎=c) oV,o= [a]p?‏ د ‎(CHCl;‏ ‎٠‏ طريقة (ب): يفصل ؟-( ؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎N-(d‏ ‏ثيازول-؟"- يل بروبيون أميد رايسمى (مثال 5) بواسطة ‎HPLC‏ حالة مستقرة كيرال. طريقة: ‎٠١ «(Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) CHIRAL CEL OJ®‏ سم 6 ‎YO X‏ سمء ‎VA (7) + +) MeOH‏ ملليلتر/ دقيقة؛ ‎YAS UV‏ نانومترء ‎®Y0‏ مئوية؛ ‎RT‏ ‎Y),V = )5(‏ دقيقة؛ ‎Yo,t = (R) RT‏ دقيقة. ‎CHIRAL CEL OJ-R® :J— dail‏ ‎((Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) ٠٠‏ 5,6 ملليمتر © ‎CH;CN au V0 X‏ - ‎TREN +, 0‏ جرامى ‎NaClO,‏ (أس هيدر وجينى ‎(Aes ١‏ 0 مالليمتر/ دقيقة ‎YYo UV‏ ‎°Y0 « jaa gis‏ مئوية؛ ‎١١,07 = (S) RT‏ دقيقة؛ ‎(R) RT‏ = .19,7 دقيقة. أروماتى مغاير ملائم وحمض نقى إنانتيومريا. 6 جدول ‎٠١‏ ‏مثال البناء الاسم 20ن[»] (التركيزء ‎m/z‏ ‏المذيب؛ درجة ‎(APCTY)‏ ‏الحرارة) ‎CY]‏ (©2)-7-؟- برروبان ‎١‏ حت ‎=o)‏ 91 ما دائرى- سلفونيل فنيل)-<- | ‎[M+H]* ١ «CHCly ¢+,4V‏ عر ]م : 8 ‎Va‏ 3 | (*- فلوروثيازول-؟- يل)- ‎OT‏ مئوية) ‎ve‏ '-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد ‎iE‏ (28)--(*- كلوروثيازول- ‎YA | -0( 75-١‏ ولا "- يل)-7-(؛- ميقان- | “الات ‎[M+H]* | «CHCl‏ ‎a LT TH‏ | سلفونيل فنيل)-"-إرباعى | ©" مئوية) 0 | هيدروبيران-؛- يبل)-

,| 7 ‎—¢)-N-(2R) 5‏ فلوروتيازول- = ‎c) vy,‏ = ال ‎-Y Ho‏ يل)- ل ¢- ميثان ‎[M+H]* «CHCl, cv AY‏ ‎o LTT HI‏ | سلفونيل ‎ool) T(E‏ | ©؟*مثوية) 70 | هيدروبيران-؛- يبل)- بروبيون أميد ‎YY,‏ (©7-2-؟- بروبان | حكرالا ‎=o)‏ 7 ا دائرى- ستفونيل ‎[M+H]* | «CHCly «+,87 | =Y—(d—‏ ‎١ 9 IY‏ (رباعى هيدروبيران-؛- ‎٠‏ مئوية) ‎[EY VND vo‏ ثيادايازول- ©- يل بروبيون أميد ‎IA‏ (2)-7-(؛- بروبان | -,؟ 0 - 15 8 داثرى- سلفونيل فنيل)-7<- 3%,+« ‎[M+H]* | «CHCl;‏ رآ 1 8 ‎١‏ بيرازين-"- ‎sel) Yd‏ 4" مئوية) 7 | هيدروبيران-؛- ‎(J‏ ‏بروبيون أميد ‎—0)-N-(2R) 4‏ فلوروبيريدين- | حك ‎=c)‏ أت | 7.؛ ‎fo‏ “-يل)- 7-(؟- ميثان- ‎[M+H]* °Yo «CHCl,‏ ‎OTIC,‏ 0 | سلفوتيل فنيل)-"-(رباعى | مثوية) 70 | هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎-(2R) 3 oe‏ ل ¢ - بروبان - ‎YY = c) [+] ¢ 0 ١‏ 4 حب دائرى- سلفونيل ‎[M+H]* ١ «CHCl; ¢),+0 | -N-(J—d‏ بلحة 5 لسكب | (- فوروبيريدين ؟- يل)- | مريت ° *-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد ‎-(2R) ١٠١١‏ > ¢-— بروبان -لا ‎AR = c) oy‏ ولا دائثرى- سلفونيل فنيل)-؟- ‎[M+H]* «CHCl, OY‏ ‎IW;‏ 8 | (رباعى هيدروبيران-؟؛- | 7*9" مثوية) ‎Nd | 7‏ ثيازول-؟"-يل بروبيون أميد 1 (2©5)-7-؛- بروبان | - ومح لد ‎Ho‏ دائرى- سلتفونيل ‎[M+H]* °Yo (CHCl; | -N-(J—‏ 3 ؟ لو ‎[Yad sv) ١‏ مئوية) 8 7 | ثيادايازول-*- يل)-3؟- (رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون اميد تستخدم أيضا طريقة )1( من مثال ‎AF‏ لتحضير المركبات المدونة فى جدول ‎١١‏ من الأمين الأروماتى المغاير والحمض النقى إنانتيومريا المناسبين. ‎TOR] em [ew [0‏ تسوج

ل ‎rb‏ ته الا ال (2)-7-(- بوتان دائرى | ¥4.¥ ا 0" سلفونيل فنيل)-1- بيرازين- ‎[M+H]*‏ ‏2 ل "-يبل-؟-(ربساعى ‎O70‏ | هيدروبيران-؛- يبل)- بروبيون أميد ‎Vet‏ (2)-7-(؟- بوتان دائرى | ‎Y YE‏ ا ب سلفونيل فنيل)-17- بيريميدين- ‎[M+H]*‏ ‏ار © |؛-يبل-'-(رباعى ‎O70‏ | هيدروبيران-؛- يل)- بروبيون أميد ‎Yeo‏ (28)-4-7- بوتان ‎oda‏ | 441 7 0 سلونيل فتيبل)-2- ‎[M+H]*‏ ‎١ 2 "5‏ أيزوكسازول-؟- يل-؟- ‎ag‏ (رباعى هيدروبيران-؛- يل)- بروبيون أميد ‎—£)-Y-(2R) Voll‏ بوتان ‎YY | soda‏ 7 ‎[M+H]* = )-N- (Jd Jai sil 1‏ ‎pA‏ 0 © | ميثيل-111- بيرازول-؟- ‎ee Te | TS ١‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎—£)-Y—(2R) ٠١7‏ بوتان دائرى | ‎YAY‏ 4601 ‎Ns‏ سلتفونيل ‎[M+MeCN+H]* —0)-N-(J—é‏ ‎a ro‏ فلوروثيازول-؟- ‎(J‏ ‎=A‏ (رباعى هيدروبيران-؛- يل)- بروبيون أميد ‎—£)-Y-(2R) ٠١‏ إيثيل سلفامويل | ‎£14,Y Yo‏ مب فنيل)-87- بيرازين-7*- يل- ‎[M+H]*‏ ‎GAS 5 WS‏ | >-(رباعى هيدروبيران-؛- 9 ١يل)-‏ بروبيون أميد ‎—€)~Y-(2R) Ved‏ إيثيل سلفامويل | ‎£14,Y Yoo‏ جب فنيل)-11- بيريميدين- 4 - يل- ‎[M+H]*‏ ‏_(يل)- بروبيون أميد ‎—£)-Y-(2R) ٠‏ إيتيل- | ‎EVAN YY‏ > ب سلفامويل ‎-N-(J‏ بيريدين - ‎[M+H]*‏ ‎We‏ هيدروبيران-؛- ‎“(J‏ ‏بروبيون أميد

Yo 7١ YAY | ‏(©2)-؟9-7؛- إييسل-‎ ١١١ [M+H]* -١(-<7-)لينتف ‏جا سلفامويل‎ ‏بيرازول-”-‎ Hd | a LTTE ‏|يل)-”"(رباعى‎ He ‏هيدروبيران-؛- يل)‎ ‏بروبيون أميد‎ 7401 YY -لسبيب‎ —£)-Y-(2R) ١١١ [M+H]* ‏سلفامويل فتيل)-1<-(؟-‎ He. ‏ميثيل-[40701] ثيادايازول-‎ ~ o 4 ‏يل)-؟-(رباعى‎ —0 HO ‏هيدروبيران-؛- يل)‎ ‏بروبيون أميد‎ ‏1ر4‎ Yet | -J— 4 —¢)-Y-(2R) ny [M+H]* ‏لي | سلفامويل فتيبل)-ل<(-‎ ‏ركهم | ميثوكسى بيريميدين-؛-‎ © : el)" (— (= ‏هيدروبيران-؛-‎ ‏بروبيون أميد‎ ١١4 ‏مثال‎ ‏إ: ()-7-(؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7<-(*- فلوروبيريدين-7- يل)-؟-(رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد‎

NEN

F

Vo ‏ميكروجزئ جرامى؛‎ YVY) DIPEA 5 ‏مللى جزئ جرامى)‎ ٠.١7 ‏مجم؛‎ ¥ AY) TFFH ‏يضاف‎ ° ‏مللى جزئ جرامى) إلى محلول مقلب من (08)-7-(؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-؟-‎ 7,٠4 ‏مللى جزئ‎ 2,84 cama 300 077 ‏(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض أكريليك (مستحضر‎ ‏دقيقة؛ يعالج المحلول على دفعات مع ؟-‎ Ye ‏ملليلتر). بعد‎ ١8( ‏جرامى) فى 0112012 لامائى‎ ‏دقيقة؛ قبل التقليب لمدة‎ Ye ‏مللى جزئ جرامى) خلال‎ 1,78 cama Yo) ‏أمينو - 0 -- فلوروبيريدين‎ = )(87 ‏يوفر مركب العنوان:‎ RP-HPLC ‏ساعة إضافية. إن تبخير المذيب والتنقية بواسطة‎ ١١ 0٠

IM+H]* 717 = (ES*) m/z ‏7,؟ دقيقة؛‎ 4 ‏لتحضير أميدات أخر ى متنوعة‎ ١١ 6 ‏يستخدم أيضا الإجراء المتمثل بواسطة تحضير المثال‎ 1 X ‏(جدول‎

جدول_ ‎VY‏ ‏(دقيقة) ‎We‏ | (©)-7-(4- بروبان دائرى | 3,414 “الا ‎LAs‏ سلفونيل فنيل)-7<-(ه- ‎[M+MeCN-+H]*‏ ‎Ve‏ با _ ‎١‏ فلوروثيازول-؟"- يل)-؟- ‎ve‏ (رباعى هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد ‎ma‏ ض | "-(- فلورو-؛- ميثان | ‎TOYA‏ 7 ‎Nes‏ سلفونيل ‎[M+MeCN+H]* =0)-N-(J—id‏ ‎o 5 Wa‏ | فلوروثيازول-7- يل)-؟- ‎“ol‏ (رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد ‎—0)-N-(E) ARR‏ فلوروثيازول- | 36 ا اا "- يل)-7-(؛- ميفان ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎٠ © eS 77‏ سلفونيل فنيل)-"-(رباعى 6 هيدروبيران-؛ - يل) أكريل أميد ا (©)-7-(؛- إيثان سلفونيل | ‎YAY‏ 1ر67 ب فنيل)-11- بيريميدين-؛ - يل- ‎[M+H]*‏ ‏0 0 © | ؟-(رباعى هيدروبيران-؛ - ذا | يل) أكريل أميد ‎ARR‏ (©)-7-(؟- إيثان سلفونيل- | ‎YO‏ 1ر4 ‎IH‏ فنيل)-7<- أيزوكسازول-؟- ‎[M+H]*‏ ‏هك ‎o‏ يل-7-(رباعى هيدروبيران- «*< | ؛- يل) أكريل ‎ad‏ ‎—e)-N-(E) ٠١٠‏ فلوروثيازول- | أت ‎£Y4,)‏ ‎[M+H]* -١-نابورب(-؟[-7-)لي -" 2 Hs‏ ‎Ng 7 0‏ سلفونيل) ‎sel) Yds‏ هيدروبيران-؛ - يل) أكريل أميد ‎AR‏ ©)-؟-1؛-(إبروبان-١-‏ أ ‎YY‏ 1ر11 ب سلفونيل) فتنيبل].-<- ‎[M+H]*‏ ‏و ‎Ay‏ | بيريميدين-؛- يبل-+- ‎١‏ (رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريل أميد لقن ‎—F)-N-(E)‏ مينيل-[:07] أ ‎vit‏ 1ر7 : مب ثيادايازول-#- يل)-؟-[6 - ‎(MAH‏ و ب (بروبان-١-‏ سلفونيل)- ‎eb) Td‏ هيدرو- بيران-؛- يل) أكريل أميد vy

RE ee] ‏سلونيل)-‎ =n) | SH 4 ‏ما‎ ‏فنيل]-'-(رباعى هيدرو-‎ ‏بيران-؛- يل) أكريل أميد‎ ١776 ‏ومثال‎ NYO ‏مثال‎ NYE ‏مثال‎ ‏فنيل-'-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-7<- ثيازول-؟- يل أكريل أميد؛ (8)-7-(؛-‎ -7-)©( ‏فورميل فنيل)-17-(*©- فورميل ثيازول-7- يل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد؛‎ ‏و(5)-<-(*- فورميل ثيازول-7- يل)-؟- فنيل-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد‎ 2 ‏لاص 2 ا م‎ 1) Ar on ] Wa lo 5 ‏جزيئى جرامى محلول فى هكسانات؛ 77,7 مللى‎ ١,6 ‏ملليلتر من‎ VY) n-BuLi ‏يضاف‎ ‏جزئ جرامى) إلى محلول مقلب من (8)-7-(4؛- بروموفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎

THF ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ٠7 ‏؛ جم؛‎ VY ‏(مثال‎ ad ‏يل)-17- ثيازول-؟- يل أكريل‎ 0) ‏لامائى‎ DMF ‏دقيقة؛ يعالج الخليط بواسطة‎ ١١١ ‏بعد‎ Aggie 978- ‏ملليلتر) عند‎ ٠٠١( SY ‏مئوية خلال 0 دقيقة. يخمد‎ "7١ ‏مللى جزئ جرامى)؛ قبل أن يترك لكى يدفا حتى‎ TET GL ‏تحت ضغط مخفض. تستخلص‎ THF ‏ثم يزال بالتبخير‎ HCL ‏جزيئى جرامى‎ ١ ‏التفاعل بواسطة‎ ‏ترشح؛ وتركز.‎ «(MgSOy) CH,Cly ‏ثم تجفف المواد المستخلصة‎ «CH,Cly ‏الحالة المائية مع‎ ‏تعلق‎ EtOAc ‏تجمع المادة الصلبة الناتجة وتسحق مع‎ .Na,;S,05 ‏تقلب المادة المتخلفة مع محلول‎ ‏مائى مشبع مع التقليب. تفصل الطبقات؛ ثم‎ NaHCO; ‏ثم يضاف‎ (EtOAC ‏بعدئذ هذه المادة فى‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة؛ ترشح؛ تركزء‎ .CH,Cly 5 EtOAC ‏تستخلص الحالة المائية مع‎ 10 (DRT) ١١8 ‏7:17)؛ لتعطى مثال‎ (THF-CH,Cl) ‏وتعرض إلى تحليل كروماتوجرافى عمودى‎ m/z ‏دقيقة؛‎ ٠,78 = (JRT) ١١١ ‏ومثال‎ ([M+H]* 721,7 = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠,0 = ‏من مركب إضافة البيسلفيت؛ ثم‎ EtOAC ‏تركز مواد غسول‎ ([M+H]* 3,4 = 657 (V:4Y ‏إلى‎ 1:74 (THF-CH)Cly) ‏تتعرض المادة المتخلفة إلى تحليل كروماتوجرافى وميضى‎ ‏وكمية إضافية‎ )]14+13[+ 7١6,7 = (ESY) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠,34 = (SRT) ١7 4 ‏ا لتعطى مثال‎ ©

AV ‏لمثال‎ ‎177 ‏مثل‎

VA

‏"-[؟-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونيل أمينو] ثيازول-د-‎ ‏حمض كربوكسيليك‎ ‏م مل‎ pa ]7 ‏م‎ ‏ص‎ 0 ‏جم؛ 17,8 مللى جزئ جرامى)‎ YY) ‏يتكثف إيثيل 7- أمينوثيازول-*- كربوكسيلات‎ ‏مع 7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-”-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض بروبيونيك (إمستحضر‎ ٠ hind (10 ‏جم؛ 7,7 مللى جزئ جرامى)؛ بإستخدام الإجراء الموصوف لأجل مثال‎ ٠1 ‏7-[7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونيل أمينو]‎ JAY

LIOH.H,0 ‏يضاف‎ .[M+MeCN+H]* ‏ار‎ = (BS) m/z ‏ثيازول-0- كربوكسيلات:‎ ‏جزئ‎ olla ©:١ ‏مجم 9,8 مللى جزئ جرامى) إلى محلول لهذا الإستر (1,44 جم‎ ؛٠١(‎ ‏ساعة وبعدئذ‎ ١ ‏مئوية لمدة‎ OY + ‏ملليلتر). يقلب الخليط عند‎ ٠١ 3:7) HyO-THF ‏جرامى) فى‎ ٠ 24) HyO ‏ساعة. تزال المذيبات بالشفط؛ ثم تذاب المادة المتخلفة فى‎ YE ‏عند 06" مئوية لمدة‎ ‏ملليلتر)؛ قبل أن يحمض إلى أس هيدروجينى‎ ٠١( EtOAC ‏ملليلتر). يغسل المحلول المائى بواسطة‎ ‏ملليلتر). تجفف المواد‎ V+ + XY) EtOAc ‏ويستخلص مع‎ HCL ‏جزيئى جرامى‎ ١ ‏بواسطة‎ ١ ‏صلبة التى تعاد بلورتها‎ sale ‏المستخلصة العضوية المتحدة (و04850؛ ترشح وتركز لتعطى‎ ‏اريم‎ = 290 m/z ‏دقيقة؛‎ 1,15 = (RT ‏لتعطى مركب العنوان:‎ (MeOH-EtOAC) ٠ [M+MeCN-+H]* 18 ‏مثال‎ ‎-ه٠-لوزايث ‏"-[*-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونيل أمينو]‎ ‏ميثوكسي حمض كربوكسيليك- ميثيل- أميد‎ ‏بهنب‎ ‏وم‎ © 0 ‏مللى‎ 7,7١ cana AV) BOP ‏ميكرولتر؛ £7 مللى جزئ جرامى)‎ ١ £V) NEt; ‏يضاف‎ ‏هيدروبيران-‎ el) T(J ‏جزئ جرامى) إلى محلول مقلب من 7-[7-(4؛- ميثان سلفونيل‎ v4 ‏مللى‎ 7,7١ ‏مجم؛‎ ATA TY ‏؛- يل) بروبيونيل أمينو] ثيازول-ه- حمض كربوكسيليك (مثال‎ ‏ملليلتر). بعد © دقائق؛ يضاف هيدروكلوريد 0077- ثنائى‎ "٠١( ‏لامائى‎ DMF ‏جزئ جرامى) فى‎ ‏مئوية‎ 97١ ‏مللى جزئ جرامى)؛ ثم يقلب الخليط عند‎ VET (aaa YTV) ‏ميثيل هيدروكسيل أمين‎

Ji ‏ملليلتر).‎ Vo) EtOAc ‏ساعة. تزال المذيبات بالشفط؛ ثم تذاب المادة المتخلفة فى‎ VA ‏لمدة‎ ‎3 ٠ ) HCl ‏ملليلتر)؛ جزيئشى جرامسى‎ 3 ٠ ) ‏مانى مشبع‎ Na,CO; ‏بواسطة‎ EtOAc ‏محلول‎ 5 ‏ملليلتر)؛ ومحلول ملحى )£4 ملليلتر)؛ قبل أن يجفف (,04850. إن الترشيح وتبخير المذيب يوفر‎ [M+H]* 87 = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠,77 = (DRT ‏مركب العنوان:‎ ١١9 ‏مثال‎ ‎-0٠-لوزايث ‏"-[-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟"-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل) بروبيونيل أمينو]‎ ‏حمض كربوكسيليك ميثيل أميد‎ ٠ ‏ى|‎ 0 i 0 o YX

DJ 0 N N— ‏ل‎ H 0 ‏يتكثف 7-[7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونيل أمينو]‎ ‏مللى جزئ جر امى) مع‎ AY ٠ ‏ثيازول- 28> حمض كربوكسيليك (مثال فتلت 45ح مجم‎ ‏ليعطى مركب‎ lo ‏بإستخدام الإجر اء العام الموصوف فى مثال‎ «NEt; ‏فى وجود‎ MeNH,. HCl

IM+H]* £0Y,¥ = (ES) m/z ‏دقيقة؛‎ Y,AY = (RT ‏العنوان:‎ ٠ ١١١ ‏مثال‎ ‏هيدروبيران-؛- يل) أكريلويل أمينو] ثيازول-‎ (eb) T(J ‏(©)-71-7-(؟- ميثان سلفونيل‎ ‏حمض كربوكسيليك ميثيل أميد‎ —0 ‏وب‎ - 9 0 yn

Pay H 0 ‏جرامى) مع‎ Bo ‏جم؛ 71 مللى‎ ٠ VY) ‏أمينوثيازول-#- كربوكسيلات‎ -١ Jal ‏يتكثف‎ Y. ‏ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض أكريليك (إمستحضر‎ —£)=T~(E) ‏ليعططلى‎ Glo ‏بإستخدام الإجراء الموصوف فى مثال‎ (on Soa ‏جم لاما مللى‎ ٠ YY ‏ورد‎

Ae ‏إيثيل 7-[7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريلويل أمينو]‎ -)2( ‏تتصبن هذا الإستر )00+ جم‎ .]14+11[* 575,7 = (ES) m/z ‏ثيازول-*- كربوكسيلات:‎ ~X]-Y=(B) ‏ليوفر‎ YY ‏مللى جزئ جرامى)؛ بإستعمال البروتوكول الموصوف فى مثال‎ ٠ ‏(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريلويل أمينو] ثيازول-*- حمض‎

AYA ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة فى مثال‎ [MAH] £70,Y = (BS) m/z ‏م كربوكسيليك:‎

YAY = ORT ‏مللى جزئ جرامى) إلى مركب العنوان:‎ ١77 ‏يتحول هذا الحمض )017 جم؛‎ .]1+11[+ ‏7ر6‎ = 659 m/z ‏دقيقة؛‎ ‎VEY ‏ومثال‎ ١١ ‏مثال‎ ‏فورميل ثيازول-؟"- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)‎ Z0)-N ‏هيدروكسي ميثيل ثيازول-7- يل)-7-(4- ميثان سلونيل فنيل)-؟-‎ =O) Nog ‏بروبيون أميد‎ ٠ ‏(رباعي هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد‎ : 0 ‏ب‎ yd ys 2 0 Yr 9 0 Wa = ‏ماللى‎ 7,18 PhMe ‏ملليلتر من 1,0 جزيئى جرامى فى‎ Y, 20) DIBAL ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏جزئ جرامى) إلى محلول مقلب من إيثيل 7-[7؟-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيونيل أمينو] ثيازول-ه- كربوكسيلات (أنظر مثال 0177 1,77 جم؛‎ ve ‏دقيقة.‎ 5٠ ‏لامائى )04 ملليلتر) عند -78* مئوية. بعد‎ CHCl) ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ 4 ‏(؟ ملليلتر من 1,0 جزيئى جرامى محلول فى 22/48 مللى جزئ‎ DIBAL ‏يضاف المزيد من‎ ١و ‏ملليلتر)‎ ©( MeOH ‏دقيقة؛ قبل أن يخمد بواسطة‎ Ve ‏جرامى). يقلب الخليط إضافيا لمدة‎ ‏جزيئى جرامى‎ ١ ‏مئوية؛ يضاف المزيد من‎ ©7٠7١ ‏ملليلتر). بعد التدفئة إلى‎ *( HCL ‏جزيئى جرامى‎ ‏ترشح؛ وتركز؛ قبل أن تتقى‎ (MgSO) ‏ملليلتر). تفصل الحالة العضوية؛ تجفف‎ Yo) HCL ٠ (EtOAC:MeOH ‏إلى صفر:1؛ ثم‎ 9:١ (EtOAc-TH) ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافى عمودى‎ [M+MeCN-+H]* £1£,Y = (ES*) m/z ‏لتعطى ألدهيد العنوان (0167) = 1,17 دقيقة؛‎ )1:١

IM+H]* 7,2 = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ 1,576 = (IRT) ‏وكحول العنوان‎ ٠ ‏مثال‎

AY

‏سيانوثيازول-7- يل)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7؟-(رباعي هيدروبيران-؛-‎ —0)-N : ‏يل) بروبيون أميد‎ ee = % 6 77 vo ‏فورميل ثيازول-؟-‎ —0)-N-(Jsd ‏يعالج محلول مقلب من 7-(4؛- بروبان دائرى سلفونيل‎ ‏مللى جزئ‎ AY ‏مجم‎ 719 AT ‏يل)-”-(رباعى هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد (مثال‎ ٠ ‏مجم )3,+ مللى جزئ‎ 17( H,NOH.HCI ‏جرامى) فى بيريدين )1,07 ملليلتر) بواسطة‎ ‏ساعات؛ قبل أن يدف حتى‎ Yaa J ‏مئوية‎ "7١ ‏جرامى) عند صفرمئوية. يقلب الخليط عند‎ (lel ¥ ‏مللى جزئ جرامى). بعد‎ ٠,65 ils Se 100) 020 ‏مئوية ويعالج بواسطة‎ +( Hy0 ‏مليلتر)‎ ١( CH,Cly ‏مئوية؛ قبل أن يركز بالشفط ويعالج بواسطة‎ Ye ‏يبرد الخليط إلى‎ ‏تفصل‎ .7٠١ ‏مليلتر). تحمض الحالة المائية إلى أس هيدروجينى 7 بواسطة حمض سيتريك مائى‎ > ٠ ‏ملليلتر). تجفف‎ ٠١»7( CH,Cly ‏الطبقة العضوية؛ ثم تستخلص إضافيا الطبقة المائية بواسطة‎ ‏تنقى‎ ol ‏المواد المستخلصة العضوية المتحدة (,14850)؛ ترشح؛ وتركز لتعطى مادة متخلفة‎ ‏-100ل3‎ (ORT ‏لتوفر مركب العنوان:‎ )©:١ (EtOAC-TH) ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافى عمودى‎

JM+MeCN+H]* ‏ألا‎ = )2857( m/z «dads ١١ 4 ‏مثال‎ ve ‏سيانوثيازول--7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ —0)-N ‏بروبيون أميد‎ ‏قوب‎ ‎9 ‏ب‎ = 2 ‏لتحويل 17-(©- فورميل ثيازول-7- يل)-7-(؛-‎ ١١ ‏يستعمل الإجراء الموصوف فى مثال‎ ‏مجم؛‎ Yoo TY ‏_ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد (مثال‎ © ‏ارت‎ = 887 m/z ‏دقيقة؛‎ 3١4 = (RT ‏مللى جزئ جرامى) إلى مركب العنوان:‎ ١,9 [M+MeCN+H]*

AY

١١١٠ ‏مثال‎ ‏ميثيل (71-7-(؛- مَيثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؟ - يل) بروبيونيل أمينو]-‎ ‏كربامات‎ {dhe ‏يل‎ modo

H

RY =; \ 9 ‏نا 7 ب‎

H ‏سن‎ ‎0 ‎-0(-7 ‏جرامى) إلى محلول مقلب من‎ oa ‏مللى‎ Yea (a ‏يض‎ 5( (NH,),CO; ‏هه يضاف‎ ‏فورميل ثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون‎ ‏ملليلتر). بعد 17 ساعة‎ 10) MeOH ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ١.7 ‏مجم؛‎ ١7٠ OF) ‏أميد (مثال‎ ‏و11:0. تغسل الطبقة‎ CHLCly ‏مئوية؛ يركز الخليط ثم تقسم المادة المتخلفة بين‎ ®Y + ‏عند‎ ‏إن الترشيح؛‎ (MgSOy) ‏قبل أن تجفف‎ (HCI ‏و7 جزيئى جرامى‎ NayCO; ‏العضوية بواسطة‎ ٠,07 = ORT ‏يوفر مركب العنوان:‎ (BIOAC) ‏تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى العمودى‎ ٠ [M+H]* ¢AY,Y = (ES) m/z ‏دقيقة؛‎ ‎١١١ ‏مثال‎ ‏فورميل بيبريدين-؛ - يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيازول-7- يل أكريل‎ -١(-؟-)©(‎ ‏أميد‎ ‎0 == §

N i H ‏قبا‎ ‎9 0 7 ‏ك5‎ ‎0 \o -١-نيديربيب ‏ميثان سلفونيل فنيل) فينيل]‎ —€) Y= pu 50S -"[-4 ‏بوتيل‎ ~tort-(E) ‏يتكثف‎ ‏مللى جزئ جر امى) مع تيازول- “-يل أمين‎ Y,Y ‏ااا جم‎ (Yo ‏كربوكسيلات (مستحضر‎ ‏ليعطى‎ qo ‏جرامى)؛ بإستعمال الإجراء الموصوف فى مثال‎ sx» ‏مللى‎ ١ ‏فض جم؛‎ ) ‏يل كربامويل) فينيل]‎ —Y Ja) =~ (J— ‏بوتيل 4-[7-(؟- ميثان سلفونيل‎ -tert-(E) ‏ملليلتر) إلسى‎ +) TFA ‏يضاف‎ [MHH]® 447,7 = (BS?) m/z ‏كربوكسيلات:‎ -١-نيديربيب‎ ©

XY. ) CH,Cl, ‏جرامى) فى‎ BES ‏مللى‎ YA ‏جم؛‎ V, 8 ) ‏محلول مقلب من الكربامات سالف الذكر‎ ‏ثم يغسل المحلول‎ (HO ‏ملليلتر). بعد ساعتين؛ يركز المحلول بالشفط. تذاب المادة المتخلفة فى‎

AY

‏تركز الطبقة المائية لتوفر ملح ثلاثى فلوروأسيتات من (8)-7-(؟؛- ميثان‎ -EtOAC ‏بواسطة‎ ‏رق‎ = (BSH) m/z ‏بيبريدين- 4 - يل-17- ثيازول-؟- يل أكريل أميد:‎ = T(J ‏سلفونيل‎ ‎DMF ‏مجم؛ 1,0 مللى جزئ جرامى) فى‎ V0 Y) ‏يعالج محلول مقلب من إيميدازول‎ [MAH]

Gay Ye ‏مللى جزئ جرامى). بعد‎ ١54 ‏ميكرولترء‎ V1 £) 146,5:01 ‏ملليلتر) بواسطة‎ ١( ALY ‏مللى جزئ جرامى). يقلب الخليط‎ ١57 ‏يضاف ملح ثلاثى فلوروأسيتات المذكور أعلاه )100 مجمء‎ ٠١ ‏تجفف الطبقة العضوية‎ JHC ‏جزيئى جرامى‎ ١و‎ CHCl ‏ساعة؛ قبل أن يقسم بين‎ ١١ ‏لمدة‎ ‎(1:18 ‏إلى‎ 3:47 (MeOH-EtOAC) ‏ترشح؛ تركزء وتحلل كروماتوجرافيا وميضيا‎ «(MgSOy) m/z ‏دقيقة؛‎ 3,١8 = (RT ‏للمادة المتخلفة تعطى مركب العنوان:‎ (EtOAC) ‏إن إعادة البلورة‎ [MHH]* ‏دقع = تر‎

VA ‏ومثال‎ ١١ ‏مثال‎ 8

N-(d ‏هكساهيدرو-134- ثيوبيران-؛-‎ gu of =) (Jib ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل‎ -١؟-)لي ‏ثنائي أوكسوهكساهيدرو-1.6- ثيوبيران-؛-‎ VV) T(E) ‏ثيازول-7- يل أكريل أميد‎ ‏(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-1<- ثيازول-7- يل أكريل أميد‎

Os os

N 5 | 5 9 IW, 9 IW ‏الي‎ A 0 0 ‏ميكروجزئ جرامى) إلى محلول مقلب من‎ ٠٠ 1785 ‏مجم له نقاء‎ VV) mCPBA ‏يضاف‎ Vo ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروثيوبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل أكريل‎ ‏ملليلتر). بعد ساعتين؛ يخمد‎ 0) CHCl ‏ميكروجزئ جرامى) فى‎ 7٠١ ‏مجمء‎ 11 VY ‏أميد (مثال‎

NaHCO; ‏مائى مشبع. تغسل الطبقة العضوية بواسطة‎ NayCO; ‏خليط التفاعل بواسطة محلول‎ ‏إن الترشيح. تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى‎ (MgSO) ‏مائى مشبع؛ قبل أن تجفف‎ m/z ‏دقيقة؛‎ 2,١7 = ORT) ١778 ‏يعطى مثال‎ (V4 MeOH-CH,Cl, ‏ثم‎ EtOAc) ‏الوميضى‎ v- = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ 31,16 = ()RT) ١١١7 ‏رمال‎ ((M+MeCN+H]* £AY,Y = (ES) ([M+H]* 4751

Ver ‏ومثال‎ ١79 ‏مثال‎

كم ‎—0)-N-(E)‏ كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(١-‏ أوكسو هكسا هيدرو-13.4- ثيوبيران-؛- يل) أكريل أميد 5 ‎—0)-N=(B)‏ كلوروثيازول-7- ‎GE VON)‏ أوكسوهكساهيدرو-11- ثيوبيران-؛ - يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل) أكريل أميد ‎Os ox‏ ‎N 5 | N 53‏ ‎jot Tre‏ مزلا ب : 2 2 ° إن الأكسدة غير الكاملة إلى ‎~0)-N-(E)‏ كلوروثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروثيوبيران-؛ - يل) أكريل أميد (مثال ‎(VY‏ بإستعمال الإجراء الموصوف أعلاه لأجل مثال ‎١١7‏ ومثال ‎OFA‏ توفر مثال ‎٠,36 = (DRT) ١34‏ دقيقة؛ ‎£0A,4 = (EST) m/z‏ 21133[7]) ومثال ‎٠,18 = (SRT) ٠١‏ دقيقة؛ ‎(ES*) m/z‏ = حرم ١ه‏ ‎(IM+MeCN-+H]J*‏

VEY ‏ومثال‎ VEY ‏مثال‎ ١ ‏فلورو-؛- ميثان سلفينيل فنيل)-7”-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-117- ثيازول-؟- يل‎ -(-" ‏بروبيون أميد و7-(©- فلورو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل)-1-‎ ثيازول-7- يل بروبيون أميد 0 ‎Hs Ns‏ 37 ّ 5 37 0 ب ‎oO F °F‏ إن الأكسدة غير الكاملة إلى 7-(*- فلورو-؛- ميثيل سلفانيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- ؟- يل)-27- ثيازول-7- يل بروبيون أميد (مثال 88 300 مجم؛ ‎١97‏ مللى جزئ جرامى) مع 58 مكافئ من ‎mCPBA‏ بإستعمال الإجراء الموصوف أعلاه لأجل مثقال ‎١١7‏ ومثال ‎AFA‏ ‏توفر مثال ‎ORT) ١51‏ = 1+ ,¥ دقيقة؛ ‎¥aV,) = )257( m/z‏ 14+11[7]) ومثال ‎(RT) ١١‏ = ,؟ دقيقة؛ ‎(IM+H]* 417:1 = (BS) m/z‏ ‎Ye‏ مثال ‎VEY‏ ‎N‏ )= برومو ثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛- ‎(d=‏ ‏بروبيون أميد

Ao ‏وباي‎ ‎0 ‏يسخن محلول من 7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- 4 - يل)-1- ثيازول-‎ 5٠١ ‏مجم‎ 41) NBS ‏ميكروجزئ جرامىي)؛‎ ©٠١ ana ٠07 76 ‏يل بروبيون أميد (مثال‎ -" ‏ملليلتر) مع‎ Y) CCly ‏ميكروجزئ جرامى)؛ فى‎ YT ‏ميكروجزئ جرامى)؛ و3220 )1 مجم؛‎ ٠١( EtOAc ‏ساعة. بعد إزالة المذيب؛ تقسم المادة المتخلفة بين‎ ١١ ‏إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ©

Vo) ‏مشبع‎ le 111101 ‏المستخلصة العضوية بواسطة‎ of gall ‏ملليلتر). تغسل‎ "0( H,0 5 ‏ملليلتر)‎ ‏إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى‎ (MgSO) ‏ملليلتر)؛ قبل أن تجفف‎ = (BS*) m/z digs 3,5٠0 = (ORT ‏مركب العنوان:‎ any ):7 (EtOAC-CH,Cly) ‏الوميضى‎ ‎[M+MeCN+H]* 017

EEN. - ‏(©)-7-(؛- هيدروكسي فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل)-7- ثيازول-7- يل أكريل أميد‎ 0 ‏ما‎ ‎) > 0 ‏مللى جزئ‎ Y,0 «CH,Cly ‏جزيئى جرامى محلول فى‎ ١ ‏ملليلتر من‎ Y,0) 33: ‏يضاف‎ ‏من (8)-7-(؛- ميثوكسى فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ lie ‏جرامى) إلى محلول‎ ‏مجم 984 ميكروجزئ جرامى) فى‎ 3460 OY ‏يل)-]<- ثيازول-؟- يل أكريل أميد (مثال‎ ve ‏ملليلتر) عند -7/8" مئوية. بعد ساعة واحدة؛ يترك الخليط لكى يدفأ حتى‎ Yo) ‏لامائى‎ CHCl

H,0 ‏ملليلتر)؛ ثم يغسل الخليط بواسطة‎ ٠٠١( CHCl ‏ساعة. يضاف‎ YE ‏مئوية خلال فترة‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ قبل أن يجفف (,04/850. إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛‎ Yo) ale ‏ملليلتر) ومحلول‎ 7٠١( = (RT ‏يوفر مركب العنوان:‎ (V:0+ <MeOH-CH,Cly) ‏والتحليل الكروماتوجرافى العمودى‎ .]11111[7 7١ = (BS?) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠,77 x. 56 ‏مثال‎ ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل أمينو فنيل)-7"-(رباعي هيدروبيران-؟ - يل)-]1- ثيازول-؟- يل‎ ‏أكريل أميد‎

0 ‎LX‏ : 137 0 لي 7 يعالج معلق مقلب من (7-65-(4؟- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎Nd‏ ثيازول- "- يل أكريل أميد (مثال ‎AY‏ 1,08 جم؛ ؛ مللى جزئ جرامى) فى ‎EtOH‏ )0¢ ملليلتر) و7117 ‎YY)‏ ملليلتر) بواسطة 11.0 )¥ ‎١‏ ملليلتر)؛ 1411.01 مائى ‎VV) adie‏ ملليلتر)؛ ومسحوق ‎Fe‏ ‎٠‏ (495, جمء؛ 77,7 مللى جزئ جرامى). بعد أربع ساعات ونصف عند ‎9٠١‏ مئوية؛ يرشح خليط التفاعل خلال ‎«Celite‏ يغسل بواسطة ‎.CH,Cly‏ تركز المواد المرشحة المتحدة وتذاب المادة المتخلفة فى و013201. يغسل محلول ‎CH,Cly‏ بواسطة ‎HyO‏ ويجفف ‎.(MgSOy)‏ إن الترشقيعح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى العمودى ‎(MeOH-EtOAC)‏ )1( يعطى (8)-7-(- أمينوفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-17- ثيازول-7- يل أكريل أميد: ‎(ES*) m/z‏ = ‎77١0١ ٠‏ 14+13[7]. يعالج محلول مقلب لهذا المركب (؛١٠ ‎79١ coma‏ ميكروجزئ جرامى) فى 01120 لامائى (؛ ملليلتر) بواسطة 14650201 )+3 ميكرولتر؛ ‎١١766‏ ميكروجزئ جرامى) وبيريدين ‎AE)‏ ميكرولتر؛ ‎١١766‏ ميكروجزئ جرامى). بعد ‎٠١‏ ساعة؛ يخفف الخليط بواسطة ‎Yo) ©1201‏ ملليلتر)؛ قبل أن يستخلص مرتين مع ؟ جزيئى جرامى ‎NaOH‏ تغسل المواد المستخلصة المائية المتحدة بواسطة 8:0؛ قبل أن تحمض بواسطة ‎VY‏ جزيئى جرامى !110 إلى 0 أس هيدروجيني ‎١‏ وتستخلص مرتين مع ‎(CHCl‏ تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحى وتجفف (م0/]850. إن الترشيح وتبخير المذيب يعطى مركب العنوان: ‎٠,76 = (WRT‏ دقيقة؛ ‎IM+H]* 8 = (ES*) m/z‏ مثال ‎٠576‏ ‎eb)‏ هيدروبيران-؛ - يل)-1-7[؛-(رباعي هيدروبيران-؛- يل ميثيل سلفائيل) ‎Nd‏ ‏© ثشيازول-؟- يل بروبيون أميد 0 فا ! يكين" يضاف محلول من 7-(؛- ميثوكسى ميثيل سلفانيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-8<- ثيازول-7- يل بروبيون أميد (مثال ‎VY‏ 1,74 جم 2,78 مللى جزئ جرامى) فى

AY

‏جم؛ 7,78 مللى جزئ جراميى) فى‎ 4,09) AgNO; ‏ملليلتر) إلى محلول مقلب من‎ © +) THF 7١ ‏يحمى الخليط من الضوء ويقلب عند 60؟" مئوية لمدة‎ Asie ®t ‏ملليلتز) عند‎ A) EtOH i-PrOH ‏مع‎ All ‏ساعة. تزال بالتبخير المذيبات تحت ضغط مخفض؛ ثم تسحق المادة الصلبة‎ ‏ملليلتر). بعد التجفيف بالهواء؛ تقلب بقوة‎ ٠١( BtyO 5 ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( THF ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( ‏لمدة ؛ ساعات‎ (lle AY) HCL ‏و7 جزيئى جرامى‎ (Alle ٠٠١( CHCl ‏المادة الصلبة مع‎ © ‏تفصل الطبقات؛ ثم تستخلص الحالة المائية مع 11201 ( 7 ملليلتر). ترشح‎ LAr ‏تحت‎ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ale ‏تغسل بواسطة محلول‎ Celite ‏المواد المستخلصة العضوية المتحدة خلال‎ ‏وتجفف (م,0/4850. إن الترشيح وتبخير المذيب يوفر 7-(؛- مركابتوفنيل)-"-(رباعى‎ .]11711[ ‏7ر4‎ = (BSH) m/z ‏هيدروبيران- 4 - يل)-17- ثيازول-؟7- يل بروبيون أميد:‎ ‏ميكروجزئ جرامى) ومحلول من 4- أيودوميثيل‎ ٠٠١١ ‏ملليلتر؛‎ + VE) NEty ‏يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر) إلى محلول‎ ©( DMF ‏رباعى هيدروبيران )10 مجم؛ 1748 ميكروجزئ جرامى) فى‎ ‏لامائى (7 ملليلتر) عند‎ DMF ‏مجم؛ 0710 ميكروجزئ جرامى) فى‎ VAY) ‏مقلب لهذا البنزين ثيول‎ ‏ساعة. تزال بالتبخير المذيبات‎ VT ‏مئوية؛ قبل أن يقلب لمدة‎ "١ ‏الخليط حتى‎ lay ‏صفرمئوية.‎ ‎77 ‏ملليلتر) وحمض سيتريك مائى‎ YO) CH,Cly ‏تحت ضغط مخفض؛ ثم تقسم المادة المتخلفة بين‎ ‏ملليلتر)؛ ثم تغسل الطبقات العضوية‎ ٠١( CHCl, ‏ملليلتر). تستخلص الطبقة المائية مع‎ ٠١( ve (ble ٠١( 1420 ‏ماليلتر)ء‎ ٠١( ‏ملليلتر)؛ 20200 مائى مشبع‎ ٠١( HO ‏المتحدة بواسطة‎ ‏متخلفة‎ sale ‏يعطى الترشيح وتبخير المذيب‎ (MgSO) ‏ملليلتر). بعد التجفيف‎ ٠١( ‏ومحلول ملحى‎ ‏لتوفر مركب‎ (Vista ‏إلى‎ ٠:7 (BtOAC-TH) ‏التى تعرض إلى تحليل كروماتوجرافى وميضى‎ .]11+11[+ 47,2 = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ 2,1١ = (RT ‏العنوان:‎ ‎Vey ‏مثال‎ 7 ‏"-[؛-(بيريدين-7- يل سلفائيل) فنيل]-7-(رباعي هيدروبيران-؛- يل)-1- تيازول-"- يل‎ ‏بروبيون أميد‎ 0 ot ‏نا يل‎ 9

N

AA

£0 ‏مجم‎ Y£) DPEPhOS 5 ‏ميكروجزئ جراميىي)‎ ٠١ ‏مجم؛‎ VA) Pdydbay ‏يقلب محلول‎ ‏مئوية لمدة ؟ دقائق. يضاف ؟-‎ "٠١ ‏لامائى )£ ملليلتر) عند‎ PhMe ‏ميكروجزئ جرامى) فى‎ ‏مركابتو فنيل)-؟-(رباعى‎ mE) ‏ميكروجزئ جرامى)؛‎ OXY ‏مجم؛‎ ٠١١( ‏أيودو بيريدين‎

Our ‏مجم‎ ١7 VET ‏هيدروبيران-؛ - يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون أميد (أنظر مثال‎ ‏ميكروجزئ جرامى)؛ ثم يسخن الخليط فى‎ OV ‏مجم؛‎ 10) tBUOK 5 ‏ميكروجزئ جرامى)؛‎ © ‏مئوية؛ يخفقف‎ Oe ‏مئوية لمدة ساعتين ونصف. بعد التبريد إلى‎ ٠٠١ ‏(حمام) درجة حرارته‎ ‏ملليلتر)‎ ©( CH,Cl, ‏يغسل بواسطة‎ «Celite ‏ملليلتر) ويرشح خلال‎ ٠١( CH,Cl, ‏الخليط بواسطة‎ ٠:3 (EtOAC-TH) ‏ملليلتر). إن تبخير المذيب والتحليل الكروماتوجرافى الوميضى‎ V+) EtOAc

IM+H]*® 77 = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ ٠,397 = (DRT ‏يعطى مركب العنوان:‎ (Vita ‏إلى‎ ‎YEA Jie 0 ‏*-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-7-[؛-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل ميثان سلفونيل) فنيل]-17-‎ ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎

Ns ‏نا‎ 2 137 “ ‏يعالج محلول مقلب من 7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7-[؛-(رباعى هيدروبيران-؛- يل‎ ‏مجم؛ 77 ميكروجزئ‎ VET VET ‏ميثيل سلفائيل) فنيل]-17- ثيازول-7- يل بروبيون أميد (مثال‎ ١ 140 0/56 ‏مجم له نقاء‎ VAT) MCPBA ‏ملليلتر) بواسطة محلول من‎ V) CHCl, ‏جرامى) فى‎ ٠١( ‏ملليلتر). بعد أيام؛ يضاف 148:00 مائى مشبع‎ V) CHCl ‏ميكروجزئ جرامى) فى‎ ‏ثم‎ (Alle ٠١( 112012 ‏ملليلتر)؛ ثم يقلب الخليط بقوة لمدة © دقائق. تستخلص الحالة المائية مع‎ ٠١( HyO «(Alike ٠١( ‏مائى مشبع‎ NayCOy ‏تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة‎ ‏تبخير المذيب؛‎ mad A ‏إن‎ (MgSO) ‏ملليلتر)؛ قبل أن تجفف‎ ٠١( ‏ملليلتر)؛ ومحلول ملحى‎ x m/z ‏دقيقة؛‎ 3,77 = (ORT ‏يوفر مركب العنوان:‎ (EtOAC) ‏والتحليل الكروماتوجرافى الوميضى‎ [M+H]* ‏احا‎ = 857 ‏بإستخدام‎ (VF ‏تحضر مواد سلفون أخرى مختلفة بواسطة أكسدة الثيوإثير الملاتم (جدول‎

NEA ‏البروتوكول الموصوف فى مثال‎

Ad

ES) mz] (Ga) KT £Yo,Y OF, YY | ‏ميثوكسى مثان‎ —£)-Y ١4 [M+H]* ‏سلفونيل فنيل)-7-(رباعى‎ ٍ Hes

N- ‏ا‎ 9 137

N-(d— ‏هيدروبيران-؛-‎ | |S 6" ‏ثيازول-7- يل- بروبيون‎ ° ‏أميد‎ ‎151 07,04 | ‏"-[؛-(رباعى هيدروبيران-‎ You [M+H]* ‏؟- سلفونيل) فنيل]-؟-‎ Hos ‏(رباعى هيدروبيران-؛-‎ ١ 8 BY ‏ثيازول-"-يل‎ Nod | LT ُ* ‏بروبيون أميد‎ 0 (CORR SI ١ -٠-نيديررب(-؛[-7‎ Yo [M+H]* ‏سلفونيل)- فنيل]-"-(رباعى‎ Hs

N-(J— ‏هيدروبيران-؛-‎ | & io ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎ 0 ° vio ENYA ١ ‏7-(؟- ميثان سلونيل-‎ YoY [M+H]* se T(J

N-(d—= ‏هيدروبيران-؛-‎ Ns i . ‏و قا الات‎ ‏يازول-7- يل بروبيون أميد‎ 6 N 0-5-0 ‏طريقة (ب).‎ RT ‏طريقة (أ). )=( يستعمل‎ RT ‏يستعمل‎ () ‏مركابتو فنيل)- 7"-(رباعى هيدروبيران-‎ —¢ )-Y ‏تحضر المركبات المدونة فى جدول 3" من‎ ‏بواسطة إتحاد الإجراءات المستخدمة‎ (VET ‏مثال‎ ail) ‏؛؟- يل)-7- ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎

NEA) ET ‏لصنع مثال‎ (ES) m/z RT ‏مثال البناء الاسم‎ ‏(دقيقة)‎ ‎7 (DN, 6Y | ‏"-(؟- بروبيل داثئرى‎ yoy [M+H]* ‏ملا ميثان- سلفونيل فنيل)-؟-‎ ‏(رباعى هيدروبيران-؛-‎ | AK RY ‏يل)-1- ثيازول-؟- يل‎ 8 ‏بروبيون أميد‎ ‏1ر77‎ OY,AY | ‏"-[؛-(بيريدين-؟- يل‎ ١

M+H]* ‏ميثان سلفونيل) فنيل]-؟-‎ 1 [ ) - 1 ( ‏لبح © سلفو‎ ° <7 ‏(رباعى هيدروبيران-؟؛‎ | WAY ‏يل)-1- ثيازول-؟- يل‎ ‏بروبيون أميد‎ q. £1¢,Y OF, Ye | -١-نابورب(-؛[-"‎ Yoo [M+MeCN+H]* eb) Fd ‏سلفونيل)-‎ Hes

N-(J— - ‏هيدروبيران-؛‎ OS LY 0 ‏ثبازول-7- يل بروبيون أميد‎ ‏ا‎ OF | ‏"-(؟- إيثان سلفونيل فنيل)-‎ you [M+MeCN+H]* - ‏*-(رباعى هيدروبيران-؛‎ Ho d= =Y-ds bb -N-(d=| oq IY ‏بروبيون أميد‎ | > ٠ 01١ | ‏"-(؛- سيانو ميان‎ ١ [M+H]* ‏هب سلفونيل- فنيل)-7-(رباعى‎

N-(d—= - ‏ا بلج | هيدروبيران-؛‎ ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎ ° £Y,Y 07. ‏"-4[1-(7001؛]‎ ٠8 [M+H]* ‏اا أوكسادايازول-7- يل ميثان‎ ‏سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى‎ | ASAT 1 4 , N-(Jd— - ‏هيدروبيران-؛‎ ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎ 87 Ory ١ Sa ]":1[(- 41-7" ١4 [M+MeCN-+H]* ‏مب أوكسولان-؟"- يل ميثان‎ . . ee) Tl ‏سلفونيل)‎ | (RAS 5 ‏قة‎ ‎0 ‎N-(d— ‏هيدروبيران-؛-‎ ‏تيازول-”- يل بروبيون أميد‎ ‏لاف‎ 0١7 | ‏"-[؛-(بروبان- ؟-‎ Yl. [M+H]* eb) Yd ‏ملا سلفونيل)-‎

N-(J— - ‏هيدروبيران-؛‎ 9 IY, ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد‎ | 7 * ‏طريقة (ب).‎ RT ‏طريقة (أ). )=( يستعمل‎ RT ‏يستعمل‎ () ١١١ ‏مثال‎ ‏"-[؛-(أوكسيتان-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-7<- ثيازول-"- يل‎ ‏بروبيون أميد‎ 0

H

NS

9 0 7 ng 0 0 ‏يسخن خليط من 7-(؛- مركاتبو فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟-‎ ‏مجم؛‎ 10Y) 12:00 ‏مللى جزئ جرامى)؛‎ ١ ‏مجم؛‎ YER ٠47 ‏يل بروبيون أميد (أنظر مثال‎ ‏مللى جزئُ جرامى) ‘ و'-(توسيل أوكسى)‎ Yo ‏مجم‎ You ) Nal ‏مللى >50 جرامى)؛‎ ٠١

أوكسيتان ) ‎Yv¢‏ مجم آرا مللى ‎Ls‏ جرامى) فى ‎ey DMACc‏ ) 7 ملليلتر) لمدة ساعتين عند ‎"٠٠١‏ مثوية. يزال بالتبخير المذيب تحت ضغط ‎yadda‏ ثم تقسم ‎sald)‏ المتخلفة بين ‎CH,Cl,‏ ‎Vo)‏ ملليلتر) وحمض سيتريك مائى 77 ‎Yo)‏ ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية بواسطة 0ر1 (0؟ ملليلتر)؛ و118:00 مائى مشبع ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ومحلول ‎Yo) (ale‏ ملليلتر)؛ قبل أن تجفف ‎٠‏ (50ع04). إن الترشيح وتبخير المذيب يعطى 7-[؛ -(أوكسيتان-7- يل ستفانيل) فنيل]-؟- (رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟- يل بروبيون أميد: ‎(BS*) m/z‏ = 06,7 *[1/1+11]. يؤكسد هذا الثيوإثير بإستعمال البروتوكول المجمل فى مثال ‎V EA‏ ليعطى مركب العنوان: ‎()RT‏ = 4 + ,¥ دقائق؟؛ ‎m/z‏ 287 = 77,7 +[11711]. تصنع المركبات المدونة فى جدول نا بإستعمال البروتوكولات الموصوفة فى مثال ‎AN‏ ‏.أ جدول ‎١١‏ ‏مثال البناء الاسم ‎(ESY) m/z (RT‏ (دقيقة) 7" "-[؛-((35)- رباعى ‎Tov ١‏ اللا يلا هيدروبيران-*- سلفونيل) لوعي ‎PY IY‏ |فخيل]-”(رباعى خض هيدروبيران- 4 - ‎N-(d—‏ ‏8 | ثيازول-7- يل بروبيون أميد ‎Vir‏ 1-7[؛-((38)- رباعى | ‎£01,Y 7,4١‏ ‎p28 Hs‏ 5 )== سلفونيل) ‎[M+H]*‏ ‎I;‏ و ‎ld—‏ '"(رباعى ‎OFS‏ | هيدروبيران-؛- ‎N-(d—‏ ‎١ 0‏ الا . ثيازول-؟- يل بروبيون أميد 14 "-(4- بوتان دائرى- | ‎ak: 3١١‏ ‎Hs‏ سلفونيل ‎[M+MeCN+H]* elm) (ds‏ ‎o TY)‏ | هيدروبيران-؛- ‎Nd‏ ‏% ثيازول-7- يل بروبيون 07 . مثال ‎Yio‏ ‏"-[؛-(7- أوكسوبروبان-١-‏ سلفونيل) فنيل]-7-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول-؟- يل بروبيون أميد iY

NGS ps 1 0 ‏7-(4؟- مركابتوفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل بروبيون‎ Jeli ‏مللى جزئ جرامى) مع كلوروأسيتون (90 ميكرولترء‎ ٠,04 ‏مجم؛‎ TAF VET ‏أميد (أنظر مثال‎ ‏يوفر 7-[؛-‎ VET ‏مللى جزئ جرامى)؛ بإستعمال إجراء مشابه لهذا الموصوف فى مثال‎ ٠ ‏أوكسو بروبيل سلفانيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون‎ -7( ٠ ‏جم 7,44 مللى جزئ‎ ¥,£7) TBA-OX ‏يضاف‎ .[M+H]* 505,7 = )257( m/z : ‏أميد‎ ‏مللى جزئ جرامى) فى‎ ١.99 ‏مجمء‎ TA) ‏جرامى) إلى محلول مقلب من الثيوإثير سالف الذكر‎ ‏(17,؛‎ TBA-OX ‏يعالج خليط التفاعل بواسطة المزيد من‎ heli ٠5 ‏ملليلتر). بعد‎ ٠١( CHCl, ‏جم » ارا مللى‎ 3 ) TBA-OX ‏تضاف كمية إضافية من‎ ٠. ‏مللى جرئ جر امى)‎ ٠ ‏جم‎ ‏ساعة؛ ثم يقلب الخليط إضافيا لمدة * أيام. إن تبخير المذيب والتحليل‎ 7١ ‏جزئ جرامى) بعد‎ ٠ = (RT ‏إلى صفر:١) يعطى مركب العنوان:‎ 7:7 (BtOAC-TH) ‏الكروماتوجرافى الوميضى‎

IM+HJ* ‏7ر77‎ = )659 m/z ‏7,؟ دقيقة؛‎ ‏نحصل على المركبات المدونة فى جدول 53 من ¥-) ¢— مركابتوفنيل)-'-(رباعى‎ ‏بتوحيد الإجراء‎ (VET ‏هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل بروبيون أميد (أنظر مثال‎

NEY ١51 ‏مع هذا المستخدم لتحضير مثال‎ VEY ‏المستخدم لصنع مثال‎ ١ ٠١ ‏جدول‎ ‎857 m/z | (RT ‏مثال البناء الاسم‎ ‏ض (دقيقة)‎ ‏ال‎ ٠,٠١ | ‏سلفونيل)‎ -١-نيديريب(-؛[-"‎ 11 [M+H]* - ‏ملا فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛‎ ‏يل)-17- ثيازول-7- يل بروبيون‎ 9 EY ‏أميد‎ OX ‏لاي‎ ‎7 3.7 | ‏سلتفينيل)‎ -١-نيديريب(-؛[-"‎ VY [M+H]* - ‏ا فنيل]-”-(رباعى هيدروبيران-؛‎ ‏ثيازول-؟- يل بروبيون‎ -N-(ds : IY,

Ny” ‏ميد‎ Cr 0 qv £oq,v 14 | ‏"-[؛-(بيرازين-7- ستفونيل)‎ 11 [M+H]* ‏ملا فنيل]-7--(رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون‎ 9 |W; ‏أميد‎ Cr 0

TAR 3 ‏اط "-[؛-(بيرازين-7- سلينيل)‎ [M+H]* - ‏فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛‎ Hs ‏يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون‎ IW; i Ny” ‏ميد‎ Cr 0 ‏7-[؛-(بيريميدين-ه- سلتونيل) | مخ ا‎ 1/٠ [M+H]* - ‏فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛‎ Ho ‏ثيازول-7- يل بروبيون‎ -N-(d 9 |W, ‏عاك‎ ‎N ‎١١7١ ‏مثال‎ ‏ثيازول-؟- يل‎ NH ‏أمينو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران-؛ - يل‎ -©(-" ‏بروبيون أميد‎ ‏ب‎ ‎9 pst 1

AS

© NH, : يؤكسد 7-(4- ميثيل سلفائيل-؟- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-4- يل)-18- ثيازول- "- يل بروبيون أميد (مثال ‎٠‏ كار جم؛ ‎١7,7‏ مللى جزئ جرامى) مع ‎mCPBA‏ بإتباع الإجراء الموصوف فى مثال ‎YEA‏ لإعطاء ‎)-Y‏ 3 - ميثان سلفونيل-؟- نيتروفنيل)-7"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟"- يل بروبيون أميد: ‎(BSH) m/z‏ = رام ‎[M+MeCN+H]*‏ . يختزل هذا المركب ) 0 مجم أ مللى جزرئٌ ‎(eo‏ بإستعمال الإجراء 1 الموصوف فى مثال £0 ٠ء‏ ليعطى مركب العنوان: ‎Y,30 = (RT‏ دقيقة؛ ‎£Y1,) = (ES*) m/z‏ ‎[M+NH,4]*‏ ‏مثال ‎١١77‏ ‏"-(7- كلورو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيران- ؛ - ‎Nd‏ ثيازول-"- يل بروبيون أميد qt 0

Nes 9 jes 37 -S oa (Lille +,A) 1110 ‏مجم؛ £94 ميكروجزئ جرامى) فى‎ TE) NaNO, ‏يضاف محلول من‎ ‏أمينو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-17-‎ —F)=Y ‏إلى محلول من‎ ‏ميكروجزئ جرامى) فى + جزيئى‎ EAN ‏مجم؛‎ ٠٠0١0 VY ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد (مثال‎ ‏دقيقة؛ قبل‎ To ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية. يقلب التفاعل عند صفر"مئوية لمدة‎ ,6( HCL ‏جرامى‎ © ١١و ‏مللى جزئ جرامى)‎ ٠,776 ‏مجم؛‎ 80( Cu ‏أن يضاف ببطء إلى خليط مقلب من مسحوق‎ ‏مئوية؛ ثم‎ 97١0 ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية. تزداد درجة الحرارة حتى‎ +A) 1101 ‏جزيئى جرامى‎ ‏واحدة؛ قبل أن‎ debi ‏مئوية لمدة‎ "٠١ ‏يستمر التقليب لمدة ساعة واحدة. يسخن بعدئذ الخليط عند‎ ‏المستخلصة العضوية‎ of gall ‏ملليلتر). تجفف‎ VoxY) CHyCly ‏مئوية ويستخلص مع‎ OY ‏يبرد إلى‎ ‏لتوفر مركب‎ RP-HPLC ‏ترشح؛ وتركز لتعطى مادة متخلفة التى تنقى بواسطة‎ o(MgSOg) ٠ [M+HJ* £Y4,Y = (ES*) m/z ‏دقيقة؛‎ 32,17 = ()RT ‏العنوان:‎ ‎YY ‏مثال‎ ‎~d ‏ثيازول-؟-‎ No(s - ‏“-[؛-(مورفولين-؛- سلفونيل) فنيل]-7"-(رباعي هيدروبيران-؛‎ ‏بروبيون أميد‎ 0

Ns po 2 (TN % o vo

ATA ‏ميكرولتر»‎ VI) ‏ميكروجزئ جرامى) ومورفولين‎ ATA ‏ميكرولتر؛‎ VY +) NE ‏يضاف‎ ‎-١-لوزايث(-١-)لي‎ - ‏ميكروجزئ جرامى) إلى محلول مقلب من 4-[7-(رباعى هيدروبيران-؛‎ ‏مجم؛ 77 ميكروجزئ‎ Yor 08 ‏يل كربامويل) إيثيل] كلوريد بنزين سلفونيل (مستحضر‎ ‏دقائق؛ تزال المذيبات بالشفطء ثم ترفع المادة‎ ٠١ ‏لامائى )£ ملليلتر). بعد‎ DMF ‏جرامى) فى‎ ١ ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( HyO ‏ملليلتر). يغسل محلول .11:01 بواسطة‎ 04) CHCl, ‏المتخلفة فى‎ © ‏ملليلتر)؛‎ ٠١( ‏مائى مشضبع‎ NayCO; ‏ملليلتر)؛‎ Yo) 1120 ‏ملليلتر)؛‎ Yo) 1101 ‏جزيئى جرامى‎ ‏إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ وإعادة‎ (MgSO, ‏ملليلتر)؛ قبل أن يجفف‎ 7 ١( ‏ومحلول ملحى‎ qo £11,) = (ES) m/z ‏دقيقة؛‎ 31٠١ = (RT ‏يعطى مركب العنوان:‎ (CH,Cl,-TH) ‏البلورة‎ ‎[M+H]* ‏بإستعمال بروتوكولات مشابهة لهذه الموصوفة‎ ١١7 ‏تصنع مواد سلفون أميد المدونة فى جدول‎

AVY ‏فى مثال‎

VY ‏جدول‎ ‎(ESY) m/z ORT ‏مثال البناء الاسم‎ ‏(دقيقة)‎ ‎Yat) Var | ‏7-(؛- س_تللتقامويل‎ VV [M+H]* ‏فنيل)-'-(إربساعى‎ 8 ‏فيدروبيران-؟-‎ 9 TY) ‏ار يل)-17- ثيازول- 7 يل‎ ‏بروبيون أميد‎

YOY - ‏م 7-(؛؟- مييلأ‎ [M+H]* ‏سلفامويل- فنيل)-؟-‎ 8 ‏كب (رباعى هيدروبيران-‎ ‏يل)-]1- يازول-‎ —-¢ 8 % 0 7 ‏؟- يل بروبيون أميد‎ ١ No 701 3,1١ | ‏7-(؛- ثنائى ميثيل‎ 17 [M+H]* ‏سلفامويل- فنيل)-؟-‎ "8 ‏هيدروبيران-‎ eb) ‏نم د‎ dois Nt | 8 IW ‏ع‎ ~ PN ‏؟- يل بروبيون أميد‎ Wo 7/7 YE | ‏ا 41-7 -(؟؛- ميل‎ [M+H]* ‏ملا بيبرازين-١- سلفونيل)‎ «= Lo) : 9 6 37 ‏كضرم هيدروبيران-؛-‎ ‏ثيازول-؟"- يل‎ Nd | A ‏بروبيون أميد‎ 07/1 VAY | ‏7-(؟-[(بيريدين-؟-‎ YYA [M+H]* ‏ملا يل ميثيل)- سلفامويل]‎ ‏فنيل)-'-(رباعى‎ % IY, ‏هيدروبيران-؛-‎ ©: pS ‏يل)-1<7- ثيازول-"- يل‎ ‏بروبيون أميد‎

EA, 3,16 | ‏7-(؛-[(بيريدين-؟-‎ 174 [M+H]* ‏ما يل ميثيل)- سلفامويل]‎ ‏فنيل)-؟-(رب عى‎ 9 0 WJ 5; ‏هيدروبيران-؛-‎ | ) 0 0 * ‏يل)-17- ثيازول-7؟- يل‎ | " ‏بروبيون أميد‎

‎YA‏ '-(رباعى هيدرو | ‎YoV‏ ),£9¢ ‎Hes‏ بيران-؛- يل)-؟- ‎[M+H]*‏ ‎AY‏ ب 9 (؟-[(رباعى هيدرو ‎(YW‏ | بيران-؟- يل ميثيل) سلفامويل]- فنيل)-11- ثيبازول-'؟- يل بروبيون أميد ‎YAY‏ "-(؛-[(رباعى هيدرو | ‎EAT 3,١4‏ ‎Hos‏ فيران- 7< يل ميثيسل) ‎[M+H]*‏ ‎IY,‏ : ' 9 سلفامويل]- فنيل)-؟- صصح (رباعى هيبدرو- بيران-؛- يل)-<- ثيازول-'- يل بروبيون أميد ‎YAY‏ ب "-(رباعى هيدرو | ‎VEY‏ 1ر87 ‎H‏ بيران-؛- ‎[IM+H]" N-(J=‏ قب" ثيازول-7- يبل-؟- 7 ّ بس [؛ -(ثيومورفولين-؛ - ‎J °‏ 5 | سلفونيل) فنيل]- بروبيون أميد ‎Yao | -١-نيديتزأل- 41-7 YAY‏ 1ر7 ب سلفونيل) فتيل]-؟- ‎[M+H]*‏ ‎NS‏ رباعى هيدروبيران- ‎-N-(d 4 % WY‏ ثيازول- © ]| ؟- يل بروبيون أميد ‎EAT Ye [EV ])-¢]-Y YAS‏ ل أوكسازبان- ؛ - ‎[M-+H]*‏ ‎Sn (SJ (SETS 75‏ ° كنحم | (رباعى هيدروبيران- ‎A) °‏ | ؛- ‎Nd‏ ثيازول- "- يل بروبيون أميد ‎VAS‏ "4(7- بروبيبل | ‎YY‏ 17 ‎et .‏ 5 سففامويل ‎[M+MeCN+H]*‏ ‎a) (J‏ ‎“ey ply AN ° LY‏ ‎NAG RO?‏ ثيازول-؟- يل بروبيون أميد انها "-[؛-(بروبيل دائرى | 3,71 .8 ‎H‏ ميثيل- سلففامويل) ‎[M+H]*‏ ‎el) Vdd 9 I 5‏ رسن هيدروبيران-؛- ‎vow‏ يل)-<- ثيازول-؟- يل بروبيون أميد

‎YAY‏ '-(رباعى هيدرو | ‎£4Y,) ٠,7١‏ ‎JH‏ بيران-؛- يل)7- ‎[M+H]*‏ ‏7] ] 0 ثيازول-"- يل-؟- ‎CTT‏ | (4-[إثيوفين-"- يل ميثهيل)- سلفامويل] فنيل)- بروبيون أميد هذا -11-((18,48)-7- | ‎EVA,Y ToS‏ ‎—o-Lus i‏ أزابيسيكلو ‎[M+H]*‏ ‎—o— lta ]١-7-7[ 1 5‏ ‎N‏ 6 - سلفونيل) فنيل]-؟- © ل (رباعى هيدروبيران- ¢— يل)-11- ثيازول- "- يل بروبيون أميد 5م" "-(4- إييل | ‎YOY‏ 77 8 سلفامويل- فنيل)-؟- *[1/1+13] 75> : (رباعى هيدروبيران- ‎°c ١‏ نيهر | ؛- ‎Nd‏ ثيازول- ‎HO‏ | ؟- يل بروبيون أميد ‎Va.‏ "-[4-؟- ميثيل- | ‎Y,08‏ ل ‎Hg‏ [401] ثنائى أزبان-١- ‎[M+H]*‏ ‏¢ لا ‎RIE EN‏ ‎Sy‏ | (رباعى هيدروبيران- م | ‎Osis Nt‏ "- يل بروبيون أميد ‎RY -Y-(2R))-¢]-Y ٠1١‏ الا ‎H‏ ميثوكسى مثيسل- ‎[M+H]*‏ ‏مب ‎Vmods‏ ‏فم 5 ‎(AS‏ أسلفونيل)-فنيل]-+- 0 51 (رباعى هيدروبيران- ‎J‏ ؛- ‎-N-(J;‏ ثيازول- > "- يل بروبيون أميد 7 '-(رباعى هيدرو ‎Y Y , Y‏ , ف يلا بيران- 4 - يل)-7-[؛ - ‎[M+H]*‏ ‎YX)‏ 0 0 (رباعى هيدروبيران- ف ؛؟- يل سلفامويل) فنيل]-17- ثيازول-7؟- يل بروبيون أميد ‎Vay‏ 0 7-[؛ -(إيميدازول-١-‏ | ‎Yo‏ ا 0 سلفونيل) فتيل]-؟- ‎[M+H]*‏ ‎o >‏ (رباعى هيدروبيران- ° لا ؟- ‎-N-(J‏ ثيازول- حا | 7- يل بروبيون أميد aA 560١ 7,57 | ‏17-(ه- كلوروثيازول-‎ ١4 [M+H]* ‏با "-يل)-41-7-؟-‎ < ‏ا‎ . f > £ o> 9 0 ‏و > مسد ثنائى ميثيل أمينو- إيثيل‎ ‏سلفامويل) فنيل]-؟-‎ ‏(رباعى هيدروبيران-‎ ‏؛- يل) بروبيون أميد‎ 7 YAY | ‏كلوروثيازول-‎ —0)-N ‏ا‎ ‎[M+MeCN+NH,] FY] (Jy —Y ‏ا‎ ‏هيدروكسى أزتيدين-‎ ٠ o LJ TI ‏سلفونيل) فنيل]-؟-‎ -١ | ‏"لي‎ ‏(رباعى هيدروبيران-‎ ‏؟- يل) بروبيون أميد‎

Ona ,¥ Y, ¥ q ‏كلوروثيازول-‎ —0)-N ١ q 1 [M+H]* ‏ا "-يبل)-؟-1؛-‎

Ss -7-)35(( | o [J 1 77 ‏سلفونيل)‎ -١-نيديلوريب‎ or o eb) [J | nd ‏هيدروبيران-؛ - يل)‎ ‏بروبيون أميد‎ [4 ١ 0 ¢ Y 0 ‏-(0ه- كلوروثيازول- 1 و‎ ١ q ‏و"‎ ‎[M+H]* ‏ب "-يل)-؟-1:-(:-‎ -١-نيزاربيب ‏ميثيل‎ 9 IVa

Rarer fou ‏(رباعى هيدروبيران-‎ ‏؛- يل) بروبيون أميد‎ ١98 ‏مثال‎ ‏هيدروبيران-‎ eb Vd ‏كلوروثيازول-7- يل)-1-7؛-(بيبرازين-١- سلفونيل)‎ —0)-N ‏؛- يل) بروبيون أميد‎ 0

H

‏قب‎ cl 9 0 Va

JS

-. wh) ° يضاف ‎YVA) NEt;‏ ميكرولتر» ¥ مللى جزئ جرامى) ‎tert s‏ بوتيل بيبرازين-١-‏ كربوكسيلات 9 و مجم ‎Yo‏ مللى جزئ جر امسى) إلى محلول مقلب من ؛ ‎I-‏ \ -) 0— كلوروثيازول-7- يل كربامويل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) إيثيل] كلوريد بنزين سلفونيل (مستحضر ‎٠٠‏ 59 مجم؛ ‎١‏ مللى ‎So‏ جرامى) فى ‎DMAc‏ ) ¢ ملليلتر) ‎٠.‏ يقلب الخليط لمدة ‎١١‏

ساعة؛ ثم تزال المذيبات بالشفط. تذاب المادة المتخلفة فى ‎EtOAc‏ )+0 ملليلتر) ‎tani‏ محلول الذى يغسل بواسطة 11:0 ‎V0)‏ ملليلتر)؛ ‎N2yCO;3‏ مائى مشبع ‎V0)‏ ملليلتر)؛ ومحلول ‎ale‏ )10 ملليلتر)؛ قبل أن يجفف ‎(MgSO)‏ إن الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والتحليل الكروماتوجرافى العمودى (8510/6-111؛ 7:7 إلى ‎)٠:١‏ يعطى ‎tert‏ بوتيل ‎-©(-١[-4(-4‏ كلوروثيازول-؟- يل ‎٠‏ | كربامويل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) إيثيل] بنزين سلفونيل) بيبرازين-١-‏ كربوكسيلات: ‎(EST) m/z‏ = 044,0 *[13+/1]. يقلب محلول لهذا المركسب ‎YAY)‏ مجم؛ ‎PVT‏ ميكروجزئ جرامى) فى 17-0112012 (١:٠؛ ‎V‏ ملليلتر) لمدة ساعة واحدة. تزال بالتبخير المذيبات تحت ضغط مخفض» ثم تسحق المادة المتخلفة مع ‎.Et,0‏ يجمع المنتج؛ يغسل مع 9 ويجفف بالهواء لتوفير ملح ثلاثى فلوروأسيتات من مركب العنوان: ‎(IRT‏ = 1,14 دقيقة؛ ‎(ES) m/z‏ = 7ر14 ‎٠‏ *[11+13]. تخلق المركبات المدونة فى جدول ‎١8‏ كأملاح الثلاثى فلوروأسيتات الخاصة بها بإستعمال الإجراءات الموصوفة فى مثال ‎NAA‏ ‏جدول ‎VA‏ ‏مثال البناء الاسم ‎(ESH m/z | ORT‏ (دقيقة) ‎—0)-N "4‏ كلوروثيازول- | 7,54 ا 8 "- يبل)-1-7؛-(؟- ‎[M+H]*‏ ‏ا 1 ميثيل أمينو- ‎J‏ ‎Ans‏ سلفامويل) فنيل]-؟- (رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد ‎Yoo‏ "-[4-(- أمينو- إيثيل | ‎Yee‏ ا : سلفامويل) فنيل]-17-(*- ‎(M-+H]*‏ ‎o 1 oe‏ كلوروثيازول- ‎TY‏ يل)- ‎HN‏ '-(رباعى هيدروبيران- ‎H ©‏ ؟- يل) بروبيون أميد مثال ‎Yo)‏ ‎-N 1s‏ إيثيل-؛-[7-(رباعي هيدروبيران-؟- يل)-١-(ثيازول-؟-‏ يل كربامويل) إيثيل] بنزاميد وب

Yeo ‏يتكثف 4-[7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-١-(ثيازول-7"- يل كربامويل) إيثيل] حمض‎ ‏فى وجود‎ BINH, HCL ‏مجم؛ ١٠7؛ ميكروجزئ جرامى) مع‎ ١٠50 (AY ‏بنزويك (مستحضر‎ = RT : ‏بإستخدام الإجراء العام الموصوف فى مثال فى لإعطاء مركب العنوان‎ «DIPEA

JM+H]* YAAY = (ES) m/z ‏دقيقة؛‎ ¥,4V

A ‏لأمثلة مختلفة ثدون فى جدول‎ TH NMR ‏إن بيانات‎ °

V4 ‏جدول‎ ‎1.15-1.22 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 2H), CDCl, 21 2.10-2.25 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.45-8.53 (br, 1H) 1.40-1.70 (m, 4H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 1.00-1.06 (m, 2H), 1.25-1.50 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 2H), CDCl, q¢ 1.75-1.85 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), ‏تم‎ ‎7.02 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 10.49 (s, 1H) 1.00-1.10 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 2H), CDCl, A 1.79-1.87 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), hk 3.26-3.37 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.55 (s, 1H) 1.00-1.10 (m, 2H), 1.30-1.55 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 2H), CDCl; | ٠ 1.75-1.85 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H) 0.85-0.95 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 1H), CDCl; | ٠" 1.95-2.05 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.20-8.25 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.52 (s, 1H) 0.80-0.90 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), CDCl; | ٠١ 1.75-1.85 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 9.73 (brs, 1H) 0.80-0.90 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4H), CDCl; | ٠4 1.60-1.70 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 8.00- 8.15 (m, 4H), 8.35-8.40 (m, 1H)

٠١١ 3.85-3.95 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.10 (s, 1H) 3.30 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) ‏يمكن تخليق المركبات التالية أيضا بإستخدام الإجراءات الموصوفة أعلاه:‎ ‏كلورو-؟- ميثان سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-7- يل)-؟-(رباعى‎ -”(-" ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ 2-(3-Chloro-4-methanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran- 4-yl)propionamide; ° ‏*-(؛- ميثان سلفونيل-7- ثلاثى فلوروميثيل فنيل)-17-(*©- فلوروثيازول-؟- يل)-؟-‎ ‏(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ 2-(4-Methanesulfonyl-3-trifluoromethylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; ‏و7-(؛- ثنائى كلوروفنيل)-14-(*©- فلوروثيازول-"- يل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ ٠ ‏يل) بروبيون أميد.‎ 2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) propionamide. ‏فى المعمل‎ GK ‏نشاط‎ 1o ‏بواسطة إقتران‎ GK ‏يختبر نشاط‎ (WO 00/58293 ‏للموصوف فى‎ Bilas ‏بإستخدام بروتوكول‎ ‏كإنزيم الإقتران.‎ G6PDH ‏مع‎ NADPH ‏بواسطة 651-016 لتوليد‎ GOP ‏المنتج‎ ‎Costar ‏مئوية فى طبق إختبار مسطح القاعدة به 497 عين من‎ °F ‏عند‎ GK ‏يجرى إختبار‎ ‏ميكرولتر. يحتوى مثبت الأس الهيدروجينى للإختبار: مثبت‎ ٠٠١ ‏مع حجم حضانة نهائى‎ ‏مللى‎ ١7,5 KCL ‏مللى جزيئى جرامى (أس هيدروجينى 7,4)؛‎ YO Hepes ‏أس هيدروجينى‎ ٠ 1,Yo NADP ‏مللى جزيئى جرامى؛‎ © ATP ‏جزيئى جرامى؛ 1-0616 © مللى جزيئى جرامى؛‎ dithiothreitol ‏ثيوتريتول‎ SLB cal a ‏مللى جزيئى‎ YO MgCl, ‏مللى جزيئى جرامى»‎ ‏وحدات/ ملليلترء‎ ¥ 060013 75 DMSO ‏مللى جزيشى جرامى؛ مركب إختبار أو‎ ١

ATP iy. ad ‏كبدى‎ CK ‏من‎ Fido ‏ميكرولتر/ ملليلتر؛‎ ١.4 GST-GK

١١

TAA > ‏يكون نقاء العوامل الكاشفة الأخرى‎ Roche Diagnostics ‏من‎ NADP 3 GGPDH ‏قبل إضافتها‎ DMSO ‏تذاب مركبات الإختبار فى‎ Kanto Chemicals ‏وتشترى من‎ ‏تحضن هذه الخلطة أوليا فى حجرة متحكم‎ ATP ‏إلى مثبت أس هيدروجينى الإختبار بدون‎

SPECTRAmMax 250 ‏فى درجة حرارتها من أداة قياس طيفى ضوئى طبق صغير‎ ‏وعندئذ يبدأ التفاعل‎ «(338s ٠١ ‏لمدة‎ (Molecular Devices Corportation, Sunnyvale, CA) ٠

ATP ‏ميكرولتر من محلول‎ ٠١ ‏بإضافة‎ ‏نانومتر خلال فترة‎ Vee ‏عند‎ (OD) ‏تراقب الزيادة فى الكثافة البصرية‎ Jeli ‏بعد بداية‎

ODay ‏لتنتج زيادة من‎ GST-GK ‏دقائق كمقياس لنشاط 016. تضاف كمية كافية من‎ ٠١ ‏حضانة‎ ‏لكن بدون مركب إختبار. تثبت‎ 0 DMSO ‏دقائق فى عيون تحتوى على‎ ٠١ ‏خلال فترة حضانة‎ ‏يكون خطيا خلال هذه المدة من الوقت؛ حتى فى وجود منشطات‎ GK ‏التجارب التمهيدية أن تفاعل‎ ١ ‏فى العيون المقارنة مع النشاط فى‎ GK ‏تجرى مقارنة لنشاط‎ (GK ‏مرات فى نشاط‎ A ‏تنتج زيادة‎

GK ‏فى نشاط‎ 75٠ ‏العيون التى بها منشطات 016 إختبار. إن تركيزات المركب التى تنتج زيادة‎ ‏ميكروجزيئى جرامى.‎ 3١ < ‏عند‎ FALS ‏قيمة‎ GK ‏(أى؛ 5“ يتم حسابها. تحقق منشطات‎ ‏إلى 7,7 ميكروجزيئى جرامى مع‎ ١١ ‏وو120 تتراوح من‎ af ‏أعلاه‎ 7٠١١-١ ‏تنتج الأمثلة‎

AY ‏إلى‎ ١6 ‏قصوى من‎ FAS ‏قيمة‎ 10 ‏ميكروجزيئى جرامى ولذلك فهى ليست‎ Te < ‏إن المركبات التالية لاتحقق 781.5 عند‎ ‏مركبات مفضلة فى الإختراع:‎ ‏ثيادايازول-"- يل- أكريل أميد؛‎ [ETO ING ‏بروموفنيل)-7- فيران-1-‎ -4(-" 2-(4-Bromophenyl-3-furan-2-yl-N-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-acrylamide; ‏فيران-”- يل-7-(؟- ميثوكسى فنيل)-17-( - ثلاثى فلوروميثيل- ثيازول-7- يل أكريل‎ =F Ye ‏أميد؛‎ ‎3-Furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)-N-(4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl)acrylamide; ‏بروموثيازول-7- يل)-”- فيران-7"- يل-7-(؟- ميثوكسى فنيل) أكريل أميد؛‎ -©*(-7

N-(5-Bromothiazol-2-y1)-3-furan-2-yl-2-(3-methoxyphenyl)acrylamide; ‏كلوروثيازول-؟- يل)-*- فيران-7- يل-"-(©- ميثوكسى فنيل) أكريل أميد؛‎ 0) N ve

N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-3-furan-2-yl-2-(3-methoxyphenyl)acrylamide; ‏؟-[7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-7- يل كربامويل) إيثيل] حمض بنزويك؛‎

YoY 4-[2-(Tetrahydropyran-4-yl)-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzoic acid, ‏ميثيل-4 -[7-(4- رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-7- يل كربامويل) إيثيل]‎ -N ‏بنزاميد؛‎ ‎N-Methyl-4-[2-(tetrahydrofuran-4-yl)-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl|benzamide; ‏ميثيل-؟-[7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-7- يل كربامويل)‎ JENN ٠ ‏إيثيل] بنزاميد؛‎

N,N-Dimethyl-4-[2-(tetrahydropyran-4-yl)-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl] benzamide; ‏7-(؛- أمينوفنيل)-14-(*- كلوروثيازول-7- يل)-”7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-‎ ‏بروبيون أميد؛‎ ٠ 2-(4-Aminophenyl)-N-(5-chlorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)- propionamide; ‏ثنائى ميثيل أمينوميثيل ثيازول-7- يل)-7-(4؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7؟-(رباعى‎ -0)-N ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎

N-(5-Dimethylaminomethylthiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3- vo (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; ‏كلوروبنزوأوكسازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى‎ —0)-N ‏هيدروبيران-؟؛ - يل) بروبيون أميد؛‎

N-(5-Chlorobenzooxazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran- 4-yl)propionamide; \E ‏7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-17-(١- ميثيل-111- بنزوإيميدازول-7- يل)-”-(رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; - ‏بنزوإيميدازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛‎ -TH)-N ve ‏يل)- بروبيون أميد؛‎

٠١

N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)- propionamide; ‎-N‏ أيزوكوينولين-١-‏ يل-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)- بروبيون أميد؛ ‎N-Isoquinolin-1-yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)- °‏ ‎propionamide;‏ ‎-N‏ أيزوكوينولين-؟- يل-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)- بروبيون أميد؛ ‎N-Isoquinolin-3-yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-‏ ‎propionamide; ٠١‏ "-[7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-7-‏ يل كربامويل) إيثيل] حمض بنزويك؛ ‎3-[2-(Tetrahydropyran-4-yl)-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzoic acid,‏ ‎eb) YY‏ هيدروبيران-؛- يل)-١-(ثيازول-7-‏ يل كربامويل) إيثيل]-17- ثيازول-؟- يل- بنزاميد؛ ‎3-[2-(Tetrahydropyran-4-yl)-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]-N-thiazol-2-yl- Vo‏ ‎benzamide;‏ ‏*-[7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-١-(ثيازول-7-‏ يل كربامويل) إيثيل] حمض بنزويك ميثيل إستر؛ ‎3-[2-(Tetrahydropyran-4-yl)-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl [benzoic acid methyl‏ ‎ester; Y.‏ "-(؟- ميركابتوفنيل)-7-(رباعى هيدرو- بيران-؟- يل)-17- ثيازول-7- يل- بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Mercaptophenyl)-3 ~(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamide;‏ 7-(؛- أمينوفنيل)-7-(رباعى هيدرو- بيران-؛ - يل)-137- ثيازول-7- يل- بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Aminophenyl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamide; Yo‏ 7-[7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيونيل أمينو]- ثيازول-؛ - حمض كربوكسيليك؛

‎2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)propionylamino]-thiazole-‏ ‎4-carboxylic acid;‏ 71-4-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-١-(ثيازول-7"-‏ يل كربامويل) إيثيل] بنزأميد؛ ‎4-[2-(Tetrahydropyran-4-yl)-1 -(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]Jbenzamide;‏ "-(7- بروبان دائرى سلفونيل أمينوفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-١-‏ يل- بروبيون أميد؛ ‎2-(3-Cyclopropanesulfonylaminophenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-‏ ‎propionamide;‏ ‏"-[7-(؟- ميثان سلفونيل ‎(ool) F(a‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيونيل أمينو]- ‎٠‏ ثيازول-؛- حمض كربوكسيليك ‎Ji‏ إستر؛ ‎2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionylamino} -thiazole-‏ ‎4-carboxylic acid ethyl ester;‏ 7-[7-(؟- ميثان سلفونيل ‎el) (dd‏ هيدروبيران-؛- يل)- بروبيونيل أمينو]- ثيازول-ك- حمض كربوكسيليك إيثيل إستر؛ ‎2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-propionylamino]- Ve‏ ‎thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester;‏ "-(7- ميثان سلفونيل أمينوفنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-1- ‎=Y = sd‏ يل- بروبيون أميد؛ ‎2-(3-Methanesulfonylaminophenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-‏ ‎propionamide; 7‏ 7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17-(*- ثلاثيى فلوروميثيل ثيازول-7- يل)- بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-(5 -trifluoromethylthiazol-‏ ‎2-yl)-propionamide;‏ ‎Yo‏ "-(؛- سيانوفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل- بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Cyanophenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamide;‏

Yo ‏ثنائى ميثيل أمينوميثيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟- يل-‎ -4(-“ ‏أكريل أميد؛‎ 2-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl- acrylamide; ‏ميثيل أمينوميثيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل- أكريل‎ —£)-¥ ° ‏أميد؛‎ ‎2-(4-Methylaminomethylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl- acrylamide; —o—J sib ‏"7-[7-(؛- كربوكسى فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريلويل أمينو]-‎ ‏حمض كربوكسيليك؛‎ ٠ 2-[2-(4-Carboxyphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)acryloylamino]-thiazole-5- carboxylic acid; el) T dm ‏إيثيل بيبرازين-١- كربونيل) ثيازول-"- يل]-؟-‎ —€) mol N ‏هيدروبيران-؛ - يل) أكريل أميد؛‎

N-[5-(4-Ethylpiperazine-1-carbonyl)thiazol-2-yl] -2-phenyl-3-(tetrahydropyran- Vo 4-yl)acrylamide; el) Td ‏ميثيل بيبرازين-١- كربونيل) تيازول-؟- يل]-1-‎ —8) = N ‏هيدروبيران--؛ - يل) أكريل أميد؛‎

N-[5-(4-Methylpiperazine-1 -carbonyl)thiazol-2-yl]-2-phenyl-3-(tetrahydropyran- 4-yl)acrylamide; Y. ‏حمض‎ —0= sd ‏7-[؟- فنيل-7-(رباعى هيدرو- بيران-؛- يل) أكريلويل أمينو]‎ ‏كربوكسيليك (7- ثنائى ميثيل أمينوإيثيل) أميد؛‎ 2-[2-Phenyl-3-(tetrahydro-pyran-4-ylacryloylamino]thiazole-5-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl)amide; ‏"-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-؛ -(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17 ثيازول-؟- يل- بوتير‎ ro ‏أميد؛‎ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-4-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-butyramide ;

٠١ ‏"-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-؛ -(رباعى هيدروبيران-4؛- يل)- بوت-7- حمض إنويك-‎ taal ‏ثيازول-7- يل‎ 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-4-(tetrahydropyran-4-yl)-but-2-enoic acid thiazol- 2-ylamide; ‏هيدروبيران-؛ - يل)‎ =) (ds ‏كلوروثيازول-"-‎ —0)-N-(Juié sind ‏"-(؟- أستيل‎ ° ‏أكريل أميد؛‎ 2-(4-Acetylaminophenyl)-N-(5 -chlorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) acrylamide; ‏يل- أكريل‎ = =a ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-‎ —0)-N : ‏أميد؛‎ ٠

N-(5 -Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -piperidin-4-yl-acrylamide; ‏ثيازول-7- يل- أكريل أميد؛‎ N= - ‏"-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-”- بيبريدين-؛‎ 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 -piperidin-4-yl-N-thiazol-2-yl-acrylamide; ‏ثيازول-7- يل- أكريل أميد؛‎ N-(d ‏"-(؟- أمينوفنيل)-؟-(رباعى هيدرو- بيران-؛-‎ 2-(4-Aminophenyl)-3 ~(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-acrylamide; Vo ‏"-(؛- أمينوفنيل)-17-(0- كلورو- ثيازول-7- يل)-7-(رباعى هيدرو - بيران-؛- يل)‎ ‏أكريل أميد؛‎ 2-(4-Aminophenyl)-N-(5 -chloro-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)acrylamide; ‏ثيازول-7- يل- بروبيون أميد؛‎ NG -١-نيديربيب ‏"-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-‎ 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-piperidin-1 -yl-N-thiazol-2-yl-propionamide; ‏أ‎ ‏"-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(©- ميثيل ثيوفين-؟"- يل)-17- ثيازول-7- يبل- أكريل‎ ‏أميد؛‎ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(3 -methylthiophen-2-yl)-N-thiazol-2-yl-acrylamide ; ‏ثيازول-؟- يل- أكريل أميد؛‎ N= ‏"-(؟؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7- بيريدين-7-‎ 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-pyridin-3 -yl-N-thiazol-2-yl-acrylamide; Yo ‏"-(؟- بروموفنيل)-2-(*©- كلوروثيازول-7- يل)-؟- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ 2-(3-Bromophenyl)-N-(5 -chlorothiazol-2-yl)-3-thiophen-2-yl-acrylamide;

٠١ ‏بروموفنيل)-17- ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ -7(-7 2-(3-Bromophenyl)-N-thiazol-2-yl-3 -thiophen-2-yl-acrylamide; ‏17-(4؛©- ثنائى ميثيل ثيازول-7- يل)-7- فنيل-؟- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎

N-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2-phenyl-3 -thiophen-2-yl-acrylamide; ‏27(ه- كلوروثيازول-؟- يل)-1- فنيل-*- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ ٠

N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-phenyl-3-thiophen-2 -yl-acrylamide; ‏ثيوفين-"- يل- أكريل أميد؛‎ T= ‏ميثيل ثيازول-؟"- يل)-؟-‎ —0)-N

N-(5-Methylthiazol-2-yl)-2-phenyl-3-thiophen-2 -yl-acrylamide; ‏بيرازين-"- يل-*- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ NJ gag ‏"-(؟-‎ ‎2-(4-Bromophenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-thiophen-2-yl-acrylamide; ٠١ ‏ثيازول-؟"- يل- أكريل أميد؛‎ NA( ‏فيران-"- يل-7-(©- ميثوكسى‎ -" 3-Furan-2-yl-2-(3 -methoxyphenyl)-N-thiazol-2-yl-acrylamide; ‏"-(؛- بروموفنيل)-17-(*- بروموبيريدين-7- يل)-”- فيران-7- يل- أكريل أميد؛‎ 2-(4-Bromophenyl)-N-(5-bromopyridin-2-yl)-3 -furan-2-yl-acrylamide; ‏بروموثيازول-7- يل)-7-(؟- سيانوفنيل)-7- فنيل- أكريل أميد؛‎ —0)-N ‏ب‎ ‎N-(5-Bromothiazol-2-yl)-2-(4-cyanophenyl)-3 -phenyl-acrylamide; ‏ثيادايازول-7- يل- أكريل أميد؛‎ [£07 N= ‏"-(؟ - سيانوفنيل)-؟-‎ 2-(4-Cyanophenyl)-3-phenyl-N-[1,3,4]thiadiazol-2 -yl-acrylamide; ‏ثيادايازول-7- يل- أكريل أميد؛‎ [£00 IN-dy ‏فيران-؟"-‎ =F (Ji sins ‏"-(؛-‎ ‎2-(4-Cyanophenyl)-3-furan-2-yl-N-[1,3 ,4]thiadiazol-2-yl-acrylamide; 9 ‏ثيازول-7- يل- أكريل أميد؛‎ N= ‏سيانوفنيل)-7-‎ -4(-" 2-(4-Cyanophenyl)-3-phenyl-N-thiazol-2-yl- acrylamide; ‏فيران-7- يل-7-(7- ميثوكسى فنيل)-17- بيريدين-7- يل- أكريل أميد؛‎ -" 3-Furan-2-yl-2-(3-methoxyphenyl)-N-pyridin-2-yl- acrylamide; ‏بروموفنيل)-15-(4؛*- ثنائى ميثيل ثيازول-"- يل)-”- ثيوفين-7- يبل- أكريل‎ —8) ro ‏أميد؛‎ ‎2-(4-Bromophenyl)-N-(4,5-dimethylthiazo 1-2-yl)-3-thiophen-2-yl-acrylamide;

٠ ‏7-(؛- بروموفنيل)-17- بيريدين-7- يل-”- ثيوفين- 7- يل- أكريل أميد؛‎ 2-(4-Bromophenyl)-N-pyridin-2-yl-3-thiophen-2 -yl-acrylamide; ‏"-(؛- بروموفنيل)-17- بيريميدين-؛ - يل-؟- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ 2-(4-Bromophenyl)-N-pyrimidin-4-y1-3 -thiophen-2-yl-acrylamide; ‏ثلاثى فلوروميثيل- ثيازول-؟"- يل)- أكريل‎ = €)-N-y ‏"-(؛- بروموفنيل)-7- ثيوفين-7-‎ ° ‏أميد؛‎ ‎2-(4-Bromophenyl)-3-thiophen-2-yl-N-(4-tri fluoromethyl-thiazol-2-yl)-acrylamide; ‏فيران-"- يل-7-(4- ميثوكسى فنيل) أكريل أميد؛‎ =F (dh ‏بروموبيريدين-7-‎ -*(-1١

N-(5-Bromopyridin-2-y1)-3 -furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)acrylamide; ‏بيريميدين-؛- يل- أكريل أميد؛‎ Ni ‏فيران-؟- يل-7-(؟- ميثوكسى‎ -* 3-Furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)-N-pyrimidin-4-yl-acryl amide; ‏بروموثيازول-7- يل)-”- فيران-7- يل-7-(4؟- ميثوكسى فنيل) أكريل أميد؛‎ —0)-N

N-(5-Bromothiazol-2-yl)-3 -furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)acrylamide; ‏كلوروثيازول-7- يل)-7- فيران-7- يل-7-(؛- ميثوكسى فنيل) أكريل أميد؛‎ —°)-N

N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-3 -furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)acrylamide; Vo ‏بنزوثيازول-7- يل-”- فيران-7- يل-7-(؛- ميثوكسى فنيل) أكريل أميد؛‎ -N

N-Benzothiazol-2-yl-3-furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)acrylamide; ‏بنزوثيازول-7- يل-7-(؟- بروموفنيل)-؟- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ -N

N-Benzothiazol-2-yl-2-(4-bromophenyl)-3-thiophen-2-yl- acrylamide; ‏يل- أكريل أميد؛‎ —Y =a [EF ON (Jué ‏فيران-7"- يل-7-(؟- ميثوكسى‎ =F 2 3-Furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)-N-{1,3,4] thiadiazol-2-yl-acrylamide; ‏"-(؛- بروموفنيل)-17-(*- بروموبيريدين-7- يل)-7- ثيوفين-7- يل- أكريل أميد؛‎ 2-(4-Bromophenyl)-N-(5-bromopyridin-2-yl)-3-thiophen- 2-yl-acrylamide; ‏و-(54؛*- ثنائى ميثيل ثيازول-"- يل)-؟- فيران-7- يل-7-(؟- ميثوكسى فنيل) أكريل‎ ‏أميد.‎ ve

N-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-3-furan-2-yl-2- (4-methoxyphenyl)acrylamide.

Al ‏في الجسم‎ GK ‏نشاط‎

YY. ‏ساعة؛ تتجرع معويا فثران [05781/6 عبر أنبوب معوى مع منشط‎ VA ‏بعد فترة صيام لمدة‎ ‏الدم خمس مرات أثناء فترة الدراسة‎ Glo ‏مجم/ كجم من وزن الجسم. جرت تحديدات‎ ٠٠ ‏عند‎ GK ‏اللاحقة للجرعة ومدتها 76 ساعات.‎ ‏فى‎ GK ‏ساعة قبل العلاج المعوى. تذاب منشطات‎ VA ‏توزن الفثران (عدد = 0( وتصوم لمدة‎ ‏كمية كافية‎ PEG 400:1 4:44 EtOH:Gelucire) WO00/58293 ‏مذكور فى‎ Gelucire ‏ناقل‎ oo ‏ملليلتر. تتجرع معويا الفثران مع مستحضر‎ Jana ١7,7 ‏حجم/ حجم/ حجم) عند تركيز‎ 484 ‏مجم/ كجم. مباشرة قبل التجرع:؛‎ 5٠ ‏ملليلتر لكل كجم من وزن الجسم ليساوى جرعة قدرها‎ © ‏نحصل على قراءة 016 الدم قبل الجرعة (الزمن صفر) بواسطة قص جزء صغير من ذيول‎

Gel 8 ‏تؤخذ‎ (GK ‏مم) ويجمع 10 ميكرولتر من الدم للتحليل. بعد العلاج بمنشط‎ ١ <( ‏الحيوانات‎ ‏ساعات بعد الجرعة من نفس جرح الذيل. تفسر النتائج‎ ١و‎ EY) ‏الدم إضافية عند زمن‎ 616 ٠ ‏فقط مع الخمس فئران‎ vehicle ‏الدم لخمسة فئران معالجة بمادة ناقلة‎ 616 pf ‏بمقارنة متوسط‎ ‏خلال فترة الدراسة لمدة 7 ساعات. تعتبر المركبات نشطة عندما تظهر‎ GK ‏المعالجة بمنشط‎ ‏إنخفاض جوهرى إحصائيا فى 616 الدم بالمقارنة مع مادة ناقلة لفترتين زمن إختبار متعاقبتين.‎ ‏قوية فى الجسم الحى‎ GK ‏المتمثلة أعلاه أظهرت تأثيرات نشاط‎ GK ‏إن العديد من منشطات‎ ‏عند تعاطيها معويا بعد الإجراء المذكور أعلاه.‎ ١

Claims (1)

1. YY ‏عناصر_ الحماية‎ :(I) ‏من الصيغة‎ compound ‏مركب‎ =) 7 ١ ‏تم لج‎ ِ ‏ب‎ ‎R® ‏فج‎ ‎tA H ja ‏ا‎ A 1 oa 9 ‏6ج‎ ‎|ّ 0) Y ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث:‎ salt ‏أو ملح‎ » ‏به © أو 7 أعضاءء أو حلقة دائرية مغايرة‎ heteroaryl ‏أريل مغاير‎ caryl ‏هو أريل‎ © t ‏بها ؛-/ أعضاء؛‎ heterocyclic ring © ‏أو حلقة دائرية مغايرة‎ cheteroaryl ring ‏المرتبطة معه تشكل حلقة أريل مغاير‎ -N=C- ‏مع‎ 1 1 ‏هى الموقع الوحيد لعدم التشبع؛‎ N=C ‏تكون الرابطة‎ Cus heterocyclic ring v ‏هالوجين‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ hydrogen ‏ل8 و82 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 4 «methoxy ‏ميتوكسى‎ cethynyl ‏إثينيل‎ «vinyl ‏فينيل‎ nitro ‏نيترى‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen 4 ه-١ ‏مستبدل إختياريا مع‎ Cp alkyl ‏أو‎ «CHO -N(Coalkyl)(Co qalkyl) «OCF Hy, ٠ «cyano ‏سيائر‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ halogen ‏بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين‎ ny ‏أو و502013؛ أو 18و12 معا‎ «<SOCH; ¢-N(Cy_alkyl)(Cq alkyl) ‏ميثوكسى ر#«مطاعس‎ ١٠ ‏أو قد يؤخذ‎ scarbocyclic or heterocyclic ring ‏يشكلان حلقة دائرية كربونية أو دائرية مغايرة‎ yr ‏عبر الرابطة الثنائية‎ ring ‏مرتبطة بالحلقة‎ oxygen atom ‏ل18 و82 معا ليمثلان ذرة أوكسجين‎ ٠١4 tdouble bond oe «OCF _H;_, <halogen ‏هالوجين‎ hydrogen ‏يكون هيدروجين‎ 33a ‏و4 كل منهما على‎ 3 V1 «CONRYR!00 (CHO «nitro 5 23 «cyano ‏سسيائو‎ «CO,R77 methoxy ‏ميثوكسى‎ ١ Jui wa Cy cycloalkyl ‏أو‎ heteroaryl ‏أريل مغاير‎ «C alkyl ‏أر‎ <CON(OCH;)CH; 1a ‏سيانو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ chalogen ‏بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين‎ 9-١ ‏إختياريا مع‎ ٠

   ١٠

   ‎si «-NHCO,CH; methoxy (oS sis ccyano +‏ (الوللقين1()0 الع م27)0-؛ أو 183 ‎lea R45‏ © يشكلان حلقة ‎ring‏ أروماتية ‎caromatic‏ أروماتية مغايرة ‎cheteroaromatic‏ دائرية كربونية ‎carbocyclic vv‏ أو دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها ‎A—0‏ أعضاء؛

   ‎chydroxy ‏هيدروكسى‎ hydrogen ‏و06 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 5 Yr «C(OH)RR8 ‏تع‎ «CHO «CO,R7 «nitro 5 is «cyano ‏سيائو‎ chalogen ‏؛» | هالوجين‎ (CH,NR'R!® (SO,NRIRI0 (SO,R8 (SOR8 (SR? (CONRIRI0 (C(=NOR)R® » «C,_salkenyl ‏مجموعة‎ «C,_4alkyl ‏أر مجموعة‎ (NHCOR? (N(Cg4alky)SO,R® (NRORI0O vx ‏أو مجموعة أريل مغاير‎ caryl ‏مجموعة أريل‎ «Cp galkoxy ‏مجموعة‎ «Cy salkynyl de gene vv Oe dia ‏بدائل مختارة كل على‎ 7-١ ‏تستبدل إختياريا أى مجموعة مع‎ Cus heteroaryl va «Cy_jalkoxy chydroxy ‏هيدروكسى‎ «nitro ‏نيترو‎ «cyano ‏سيانو‎ halogen ‏هالوجين‎ va cheteroaryl ‏أريل مغاير‎ «aryl ‏أريل‎ «CF Hy, «C, alkyl «-N(Cy,alkyl)(Cy alkyl) + ‏أو‎ SO,CH; (SOCH; «SCH; «CON(Cyalkyl)(Coaalkyl) COC alkyl ‏معا يشكلان حلقة دائرية كربونية أو دائرية مغايرة‎ ROS RS ‏أو‎ ¢-SO,N(Copalkyl)(Copalkyl) vv ‏أعضاء؛‎ A=0 ‏بها‎ carbocyclic or heterocyclic ring rv

   ‎«C_salkyl ‏أو مجموعة‎ chydrogen ‏7غ[ و1077 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ ri caryl ‏مجموعة أريل‎ «Cy cycloalkyl ‏مجموعة‎ «Cp salkynyl ‏مجموعة‎ «Cy alkenyl ‏مجموعة‎ vo ‏أعضاء؛‎ ١7-4 ‏بها‎ heterocyclic ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ cheteroaryl ‏مجموعة أريل مغاير‎ >٠١ chalogen ‏بدائل مختارة كل على حدة من هالوجين‎ 1-١ ‏حيث تستبدل إختياريا أى مجموعة مع‎ vy ‏(الوللقيي0)(اولاديم )ل‎ «C;_ralkoxy hydroxy ‏هيدروكسى‎ «nitro sis «cyano ‏سيانو‎ vA V—¢ ‏بها‎ heterocyclic ring ‏مغايرة‎ a fla ‏حلقة‎ «Cy scycloalkyl «Cj jalkyl va «-COC_yalkyl «CO,H «heteroaryl ‏أريل مغاير‎ aryl ‏أزيل‎ «CF Hy, ‏أعضاء‎ ¢. -SO,N(Cy.,alkyl)(Co_oalkyl) ‏أر‎ SO,CH; SOCH; -CON(Cy.,alkyl)(Co alkyl) © ‏مجموعة‎ «Cy galkynyl ie gana «C, jalkenyl ‏مجموعة‎ «Cy jalkyl ‏هو مجموعة‎ RS £Y ‏أو مجموعة دائرية‎ cheteroaryl ‏أريل مغاير‎ de sens caryl ‏مجموعة أريل‎ «Cy cycloalkyl ev ‏بدائل‎ 1-١ ‏أعضاء؛ حيث تستبدل إختياريا أى مجموعة مع‎ ١-4 ‏بها‎ heterocyclic ‏مغايرة‎ tt ‏هيدروكسى‎ nitro ‏نيترو‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏مختارة كل على حدة من هالوجين‎ to ‏حلقسة‎ «Cy qcycloalkyl «Cj alkyl ‏رن (الوللقيو)) (الوللقيو0)ل‎ jalkoxy ¢hydroxy ¢1

   ١٠١

   ‎tv‏ دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎V=£‏ أعضاء؛ ‎«CF Hy,‏ أريل ‎aryl‏ أريل مغاير ب ‎«CO,H «heteroaryl‏ الوللقي 06ت ‎«SO,CH; «SOCH; «-CON(C_alkyl)(Cy.palkyl)‏ ‎¢a‏ أو ‎¢-SO,N(Cy.,alkyl)(Cy alkyl)‏

   ‎JSRI00, (R (RIO (RP or‏ منهما على حدة يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«Cy zalkyl ١‏ مجموعة ‎«Cy cycloalkyl‏ مجموعة أريل ‎caryl‏ مجموعة أريل مغاير ‎cheteroaryl‏ ‎ov‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎heterocyclic‏ بها ؛-7 أعضاء؛ ‎Cua‏ تستبدل إختياريا أى مجموعة ‎ov‏ .مع ‎١-١‏ بدائل مختارة كل على حدة من همالوجين ‎chalogen‏ سسيائر ‎«cyano‏ ‎ot‏ نيترو ‎nitro‏ هيدروكسى ‎alkoxy ¢hydroxy‏ رن (الوللقيو) (الوللميم0)ل الوللقيه ‎«Cy seycloalkyl eo‏ حلقة دائرية مغايرة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎١-4‏ أعضاء؛ ‎«CF H,_,‏ أريل ‎aryl on‏ أريل مغاير التةمتعغفط ‎«SOCH; «~CON(C_alkyl)(Cy_alkyl) «COC alkyl‏ ‎«SO,CH; ov‏ أو ‎¢-SO,N(Cy alkyl) (Cy alkyl)‏ أو ‎RIOS RY‏ أو ‎R99‏ و2100 معا يشكلان نظام ‎oa‏ حلقة ثنائية دائرية مغايرة ‎heterobicyclic ring system‏ بها 8-7 أعضاء أو حلقة دائرية مغايرة ‎od‏ قعص ‎heterocyclic‏ بها ‎A=‏ أعضاء ‎A‏ تستبدل إختياريا مع ‎7-١‏ من بدائل مختارة كل على ‎٠‏ حدة من الطلف0؛ و[0112001؛ ‎«COC alkyl‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎¢SO,CH;‏

   ‎٠ san at‏ 7 أو ؟؛

   ‏+ 20 هو صفر أو ١؛و‏ ‎a‏ الخط المتقطع ‎dotted line‏ مع الخط المتواصل ‎solid line‏ يشكلان رابطة ثنائية إختيارية ‎optional double bond vt‏ ويشير ‎A‏ إلى رابطة ثنائية ‎double bond‏ لها الهيئة-(8).

   ‎٠١‏ ؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث الخط المتقطع ‎dotted line Y‏ مع الخط المتواصل ‎solid line‏ يشكلان رابطة ثنائية ‎.double bond‏

   ‎0٠١‏ ؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث الخط المتقطع ‎dotted line Y‏ مع الخط المتواصل ‎solid line‏ يشكلان رابطة فردية ‎.single bond‏

   ‎١‏ ؟4- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١7‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه؛ حيث الخط المتقطع ‎dotted line Y‏ مع ‎Lal‏ المتواصل ‎solid line‏ يشسكلان رابطة فردية ‎«single bond‏ ‎r‏ وتكون الهيئة المطلقة عند المركز غير المتماثل » ‎od‏ كربون كربونيل الأميد ‎amide carbonyl carbon ¢‏ هى ‎.(R)‏

   ‎١‏ #- مركب طبقا لأى واحد من العناصر السابقة؛ حيث يكون 10 هو صفر.

   ARR ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث يكون‎ salt ‏المركب طبقا لأى واحد من العناصر السابقة؛ أو ملح‎ -١ ١ pyridyl ‏بيريديل‎ cthiazolyl ‏يازوليل‎ cfuryl ‏فوريل‎ thienyl ‏هو تينيّل‎ Q ‏ل‎ ‎se 0106:1071 ‏بيبريدينيل‎ ctetrahydropyranyl ‏رباعى هيد روبير انيل‎ 1 ‏أوكسو - رباعى هيدروتيوبيرانيل‎ -١ ctetrahydrothiopyranyl ‏هيدروثيوبير انيل‎ ¢ ‏ثتائى أوكسو- رباعى هيدروثيوبيرانيل‎ -١١٠ ‏أو‎ 1-oxo-tetrahydrothiopyranyl ° .1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl 1 ‏يكون © هو ؛- رباعى‎ Cua ‏مقبول دوائيا منه؛‎ salt ‏مركب طبقا لعنصر الحماية 1 أو ملح‎ mV .4-tetrahydropyranyl ‏هيدروبير انيل‎ Y ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث‎ salt ‏المركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح‎ =A ‏ل تكون المجموعة من الصيغة:‎ 8 1 7 \_/ ‏أيزوكسازوليل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ cthiadiazolyl ‏ثيادايازوليل‎ cthiazolyl ‏هى ثيازوليل‎ 1 pyridyl ‏أو بيريديل‎ epyrazinyl ‏بيرازينيل‎ epyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ dsoxazolyl ° ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث تكون المجموعة من‎ salt ‏أو ملح‎ A ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١ ١ ‏الصيغة:‎ Y 2 1 7 \_/ .2-thiazolyl ‏ثيازوليل‎ =Y ‏أو‎ 2-pyrazinyl ‏هى 7- بيرازينيل‎ ¢ ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث تكون المجموعة من‎ salt ‏مركب طبقا لعنصر الحماية 9؛ أو ملح‎ -٠١ ١ ‏الصيغة:‎ Y 2 1 7 \_/ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R45 5-fluoro ‏هو 0— فلورو‎ R3 «2-thiazolyl ‏هى 7- ثيازوليل‎ ¢

   ١٠ ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث‎ salt ‏مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح‎ -١١ ١ ‏وميثيل‎ halogen ‏هالوجين‎ hydrogen ‏ينتقى 83 و84 كل منهما على حدة من هيدروجين‎ -- " .methyl 3 ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث‎ salt ‏مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح‎ -١؟‎ ١ .SO,NRIR!0 ‏تتروى أرى‎ (SOR8 ‏مر‎ RS ‏يكون‎ Y ‏حيث‎ dia ‏مقبول دوائيا‎ salt ‏مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح‎ VY ١ ‏الوللدماعرو.‎ si Cj alkyl ‏يكون 14 مر‎ Y ‏حيث‎ dia ‏مقبول دوائيا‎ salt ‏مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح‎ VE ١ .S0,C; 4cycloalkyl ‏هر‎ RS ‏يكون‎ Y ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث‎ salt ‏مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح‎ -١# ١ ‘hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RS ‏ل يكون‎ ‏مركب مختار من:‎ -١1 2 ١ ‏(©)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-2- ثيازول-7- يل-7- ثيوفين-؟- يل أكريل أميد؛‎ (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-3-thiophen-3 -ylacrylamide; ‏و‎ ‏ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛‎ NU ‏(©)-7-(؟- ميثان سلفونيل‎ 4 (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-3 -thiophen-2-ylacrylamide; ° ‏(2)-؟- فيران-7- يل-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-17- ثيازول-7- يل أكريل أميد؛‎ 1 (E)-3-Furan-2 -yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; ‏لا‎ ‏(©)-”-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-519-857 ثيازول-7- يل أكريل أميد؛‎ A (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3,N-bisthiazol-2-ylacrylamide; 4 ‏ميثيل ثيوفين-7- يل)-83- ثيازول-؟- يل أكريل‎ —0) T(t ‏ميثان سلفونيل‎ -©(-7-0©( 0 ‏أميد؛‎ ١١ (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(5 -methylthiophen-2-yl)-N-thiazol-2- VY ylacrylamide; 7 ‏ثيازول-7- يل أكريل‎ No(s ‏كلوروثيوفين-7- يل)-7-(4- ميثان سلفونيل‎ 0) Y=(B) 0 ‏أميد؛‎ ١٠

   ١١ (E)-3-(5 _Chlorothiophen-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2- 5 ylacrylamide; 7 ‏ثيازول-7- يل أكريل أميد؛‎ NC ‏ميثان سلفونيل فنيل)-“- ثيازول-*-‎ —€)=Y=(B) a (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 -thiazol-5-y1-N-thiazol-2-ylacrylamide; V4 ‏؟ّ "-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-8- ثيازول-7- يل-7- ثيوفين-7- يل بروبيون أميد؛‎ 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-3 -thiophen-2-ylpropionamide; ‏فى‎ ‏"-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول-؟"- يل‎ YY ‏أميد؛‎ Omen YT 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Yt ylpropionamide; Yo ‏سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-7- يل)-؟-(رباعى‎ 5 5a ‏بروبان‎ 4 )-¥ 28 ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ TY 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4- YA yl)propionamide; Ya ‏فلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ -°)-N r. ‏يل) بروبيون أميد؛‎ ١ N-(5-Fluorothiazol-2-y1)-2- (4-methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) vy propionamide; vy ‏يل أكريل أميد؛‎ mY ‏(©)-7-(؛- بروموفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-1<- ثيازول-‎ Yt (E)-2-(4-Bromophenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2 -ylacrylamide; ve ‏ميثوكسى فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل أكريل‎ -(-7-)©( 9 ‏أميد؛‎ © (E)-2-(4-Methoxyphenyt)-3- (tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazo 1-2-ylacrylamide; 9 ‏يل‎ -١-لوزايارت‎ [EY 1-8) == ‏هيدروبيران-؛ - يل)-27- ثيازول-7-‎ =) T(E) 4 cud ‏فنيل) أكريل‎ ٠ (E)-3 _(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4- [1,2,4]triazol-1-ylphenyl) 5 acrylamide; 0"

   فلا ‎er‏ (8)-7-(رباعى هيدروثيوبيران-؛ - ‎Noy‏ ثيازول-7- يل-7-(4-[4701] ترايازول-١-‏ ‎dy ee‏ فنيل) أكريل أميد؛: ‎(E)-3 -(Tetrahydrothiopyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4- [1,2,4]triazol-1-ylphenyl) go‏ ‎acrylamide; £1‏ ‎ty‏ (02)-؟-(رباعى هيدروبيران- ؛ - ‎NH‏ ثيازول-7- يل-7-(7011-4؛؟] ترايازول-١-‏ يل . ‎ea |‏ __فنيل) أكريل أميد؛ ‎(E)-3 -(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4- [1,2,3]triazol-1-ylphenyl) £4‏ ‎acrylamide; 0‏ ‎5١‏ *-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-"- يل-7-(4- ثلاثى فلوروميثيل سلفائيل فنيل) ‎of‏ بروبيون أميد؛ : ‎_(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluoromethylsulfanylphenyl) or‏ 3 ‎propionamide; ot‏ 00 “-(5- ميثيل سلفائيل ميثيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟- يل ‎en‏ بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methylsulfanylmethylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-y1)-N-thiazol-2- ov‏ ‎ylpropionamide; oA‏ 4 "-(؟- ميثان سلفونيل ‎-TH)-N-(Js8‏ بيرازول-7- يل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎٠‏ _بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-(1 H-pyrazol-3-yl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) 11١‏ ‎propionamide; +7‏ ‎Tr‏ "-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-1- بيريدين-؟- يل-3-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون 4 أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-pyridin-2-yl-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) te‏ ‎propionamide; 27‏ 7-(©- ميثان سلفونيل فنيل)-1- بيريميدين-؛ - بل-"-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎>١8‏ _بروبيون أميد؛

   لا ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-pyrimidin-4-yl-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) 14‏ ‎propionamide; } 2‏ ‎vA‏ بحل ؛*- ثنائى هيدروثيازول-7- يل)-؟-ل(؛ - ميثان سلفونيل فنيل)-”-(رباعى هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛ ‎N-(4,5 _Dihydrothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl) 7‏ ‎propionamide; vi‏ ‎-1H)-N ve‏ إيميدازول-7- يل)-7-( = ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎Va‏ بروبيون أميد؛ ‎H-Imidazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) vy‏ 1-1 ‎propionamide; VA‏ ‎TN va‏ بنزوثيازول-؟- يل-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎(d=‏ ‎٠‏ بروبيون أميد؛ ‎N-Benzothiazol-2-yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) AN‏ ‎propionamide; AY‏ ‎Ar‏ "-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ( ‎[ETO INA‏ ثيادايازول-؟- 4 ايل بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,3 ,4]thiadiazol-2- Ao‏ ‎ylpropionamide; AT‏ ‎AY‏ "-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-11-(3؟- ميثيل40701[7]- ثيادايازول-*- يل)-”-(رباعى ‎AA‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-(3 -methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- Ad‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; a.‏ ‎١‏ أ1-(*- فلوروبيريدين- "- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎a‏ يل) بروبيون أميد؛ ‎N-(5 _Fluoropyridin-2-y1)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) ar‏ ‎propionamide; at‏

   ١ ‏ميثان سلفونيل فنيل)-1- بيرازين-7- يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون‎ -(-" 10 ) ¢ ‏أميد‎ a1 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3 -(tetrahydropyran-4-yl) av propionamide; aA ‏ميثيل ثيازول-7- يل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ —0)-N-(Juié ‏"-(؟- ميثان سلفونيل‎ 14 ‏-_بروبيون أميد؛‎ ee 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) ٠١١ propionamide; ١" ‏ميثان سلفونيل فنيل)-5-(؛ - ميثيل ثيازول-؟"- يل)-3-(رباعى هيدروبيران-؟- يل)‎ -4(-* vor : ‏بروبيون أميد؛‎ Vt 2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) Veo propionamide; Vet ‏؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(7- ميثيل-57011] ثيادايازول-*- يل)-؟-‎ )-¥ Ve ‏(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ ٠ 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3 -methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3- ٠ (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; ٠ ‏بيرازين-7"- يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)‎ No(s ‏بروبان دائرى سلفونيل‎ > £)-Y ١١ ‏-_بروبيون أميد؛‎ ١" 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl) Nr propionamide; XY ‏"-(؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-070113؛]‎ AL ‏ثيادايازول-©- يل بروبيون أميد؛‎ ٠ 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-y!)-N-[1 ,2,4]thiadiazol-5- VAY ylpropionamide; ‏هلا‎ ‏ثيازول-؟-‎ Nod ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؟-‎ -©(-7-)©( ne ‏أميد؛‎ Std re

   ١١ (E)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ١7١ ylacrylamide; 7 ‏نيتروثيازول- 7< يل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)‎ ~0)-N-(Jaié ‏“-(؛- ميثان سلفونيل‎ Vr

   4 -_بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-(5 -nitrothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) \Yo‏ ‎propionamide; ١»‏ ‎Vey‏ (©)-27-(*- كلوروثيازول-7- يل)-7-(©- ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين-7- يل أكريل ‎٠‏ أميد؛ ‎(E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiophen-2- ١‏ ‎ylacrylamide; 7‏ ‎١‏ (1-0-(*- كلورو-؛- ميثيل ثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟- ثيوفين- ‎٠"‏ - 7؟- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5 -Chloro-4-methylthiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -thiophen-2- ١‏ ‎ylacrylamide; 4‏ ‎we‏ (2)-1-(*- كلوروثيازول-؟"- يل)-*- فيران-7"- يل-7-( - ميثان سلفونيل فنيل) أكريل ‎en‏ أميد؛ ‎(E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-3 —furan-2-yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)acrylamide; ١‏ ‎ra‏ (02-<-(*- كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟ - ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين-؟- يل أكريل ‎AT‏ أميد؛ ‎(E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-y1)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiophen-3- VE‏ ‎ylacrylamide; ٠6١‏ ‎EN‏ (©27-0-(*- كلوروثيازول- ؟- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-”- بيريدين-؟*- يل ‎ver‏ أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-pyridin-3 -acrylamide; Vet‏ ‎N Veo‏ )0 كلوروثيازول-؟- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين-7- يل بروبيون ‎VE‏ أميد؛

   ١7١ N-(5 _Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiophen-2- ev ylpropionamide; VEA ‏كلورو-؛- ميثيل ثيازول-؟- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى‎ -*(-7 4 ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ ٠ N-(5-Chloro-4-methylthiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3- ٠١١ (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; Vo ‏ثيازول-*- يل أكريل‎ T(J ils ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان‎ —0) NE) ver ‏أميد؛‎ vot (E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-y1)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiazol-5- Voo ylacrylamide; Vor ‏فيران-7- يل أكريل أميد؛‎ T(J ‏لا (©)-7-(؛- بروموفنيل)-7<-(*©- كلوروثيازول-7-‎ (E)-2-(4-Bromophenyl)-N-(5 -chlorothiazol-2-yl)-3-furan-2-ylacrylamide; ‏هما‎ ‏(©)-7-(؛- بروموفنيل)-”- فيران-7- يل-87- بيريميدين-؛ - يل أكريل أميد؛‎ Ved (E)-2-(4-Bromophenyl)-3 -furan-2-yl-N-pyrimidin-4-ylacrylamide; Vi ‏بروموفنيل)-1<-(*- بروموثيازول-7- يل)-”- فيران-7- يل أكريل أميد؛‎ —£)=Y=(E) 5١ (E)-2-(4-Bromophenyl)-N-(5 -bromothiazol-2-yl)-3-furan-2-ylacrylamide; ‏ا‎ ‏(©)-7-(؛- بروموفنيل)-7- فيران-7- يل-17- ثيازول-7- يل أكريل أميد؛‎ ٠» (E)-2-(4-Bromophenyl)-3 -furan-2-yl-N-thiazol-2-ylacrylamide; Vig ‏ميثيل ثيازول-7- يل) أكريل أميد؛‎ —0)-N-dy ‏بروموفنيل)-7- فيران-"-‎ —£) = =(E) ‏ب‎ ‎(E)-2-(4-Bromophenyl)-3-furan-2-yl-N-(5 -methylthiazol-2-yl)acrylamide; Vid ‏بنزوثيازول-7- يل-7-(؛- بروموفنيل)-7- فيران-7- يل أكريل أميد؛‎ -N-(E) ٠ (E)-N-Benzothiazol-2-yl-2-(4-bromophenyl)-3 -furan-2-ylacrylamide; ‏هجا‎ ‏(©)-7-(؛- بروموفنيل)-17-(54؛*- ثنائى ميثيل ثيازول-"- يل)-؟- فيران-7- يل أكريل‎ 114 ‏أميد؛‎ 7٠ (E)-2-(4-Bromophenyl)-N-(4,5 -dimethylthiazol-2-yl)-3-furan-2-ylacrylamide; ١7١ ‏فد (©)-7-(؛- بروموفنيل)-7-(*- بروموثيازول-7- يل)-7- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛‎ (E)-2-(4-Bromophenyl)-N-(5 -bromothiazol-2-yl)-3-thiophen-2-ylacrylamide; 7

   نقد ‎ve‏ (©-؟-(؟- بروموفنيل)-18- ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ علا ‎(E)-2-(4-Bromophenyl)-N-thiazol-2-yl-3 -thiophen-2-ylacrylamide;‏ ‎wn‏ (©-7-(؟- بروموفنيل)-4711] ثيادايازول-7- يل-3- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ بالا ‎(E)-2-(4-Bromophenyl)-N-[1,3,4] thiadiazol-2-yl-3-thiophen-2-ylacrylamide;‏ ‎Noises -*(-7-©( va‏ )= ميثيل ثيازول-7- يل)-- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Bromophenyl)-N-(5-methylthiazol-2-y1)-3 -thiophen-2-ylacrylamide; 1/4‏ ‎VA:‏ (©)-7-(؛- بروموفنيل)-11-(*- كلوروثيازول-7- يل)-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Bromophenyl)-N-(5-chlorothiazol-2-yl)-3 -thiophen-2-ylacrylamide; VA‏ ‎VAY‏ (©)-”- فيران-؟"- يل-7-(؛- ميثوكسى فنيل)-11- ثيازول-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-3 -Furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; VAY‏ كا ()-؟- فيران-7- يل-7-(؛- ميثوكسى ‎—0)-N-(Uh‏ ميثيل ثيازول-7- يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-3-Furan-2-yl-2-(4-methoxyphenyl)-N-(5 -methylthiazol-2-yl)acrylamide; VAe‏ ‎—)-N-(E) VAT‏ كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ‎=F —( gi‏ ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-y1)-2-(4-nitrophenyl)-3 -thiophen-2-ylacrylamide; VAY‏ ‎N-(B) VAA‏ )0 بروموثيازول-؟- يل)-7-(؟- نيتروفنيل)-7- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5-Bromothiazol-2-y1)-2-(4-nitrophenyl)-3 -thiophen-2-ylacrylamide; VAR‏ ‎AE‏ (©)-7-(؛- ‎Ndi is‏ ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Nitrophenyl)-N-thiazol-2-yl-3 -thiophen-2-ylacrylamide; ٠1‏ ‎—0)~N-(E) Vay‏ بروموثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7- ثيوفين-7- يل أكريل ‎var‏ أميد؛ ‎(E)-N-(5 -Bromothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiophen-2- vat‏ ‎ylacrylamide; Vo‏ ‎—€)=Y—~(E) van‏ سيانوفنيل)-17- ثيازول-7- يل-”- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Cyanophenyl)-N-thiazol-2-y1-3 -thiophen-2-ylacrylamide; vay‏ ‎~NH(E) ٠4‏ )0 كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- سيانو فنيل)-7- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5-Chlorothiazol-2-y1)-2-(4-cyanophenyl)-3 -thiophen-2-ylacrylamide; vas‏ ‎—0)~N-(E) ve‏ كلوروثيازول-7- يل)-7-(؛- سيانو فنيل)-7- فنيل أكريل أميد؛

   ١77 (E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-cyanophenyl)-3 -phenylacrylamide; ١ ‏7-(؟- ميثان سَلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؟- يل)-1- ثيازول-؟"- يل- بروبيون‎ ©» ‎ver‏ أميد؛ ‎2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl- Yet‏ ‎propionamide; Yoo‏ ‏()-7؟- فنيل-14- ثيازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-Phenyl-N-thiazol-2-yl-3 -thiophen-2-ylacrylamide; Yov ‎[ETO INE Y=(B) ve‏ ثيادايازول-7- يل-؟- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-Phenyl-N-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-3 -thiophen-2-ylacrylamide; 4

   ‎MT.‏ (©)-7-(؟؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-8- ثيازول-؟"- يل ‎١١‏ أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- YAY ylacrylamide; YAY ‎—0)~N-(E) Yt‏ كلوروثيازول-؟"- ‎—£)=Y (dy‏ ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- ‎ve‏ 4- يل) أكريل أميد؛ 0 ‎(E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesul fonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- YA ylacrylamide; Ty ‏يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-‎ Yds ses —°)-N-(E) ‏ها‎ ‏؟- يل) أكريل أميد؛‎ ma ‎(E)-N-(5-Bromothiazol-2-y1)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- YY. ylacrylamide; 771 ‏؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروثيوبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-"- يبل‎ )-Y-(E) YTY ead ‏أكريل‎ vr (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydrothiopyran-4-yl)-N-thiazol-2- Yt ylacrylamide; YYo el (de ‏سلفونيل‎ a ‏كلوروثيازول-؟"- يل)-1-(؟-‎ ONE) ve ‏هيدروثيوبيران-؟ - يل) أكريل أميد؛‎ YY

   ني ‎(E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydrothiopyran- YYA‏ ‎4-yl)acrylamide; YY4‏ ‎ONE) vr‏ كلورو-؟- ميثيل ثيازول-7- يل)-"-(©- ميثان سلفونيل ‎el)‏ ‏© هيدروثيوبيران-؛- يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5-Chloro -4-methylthiazol-2-yl)-2 -(4-methanesulfonylphenyl)-3- 7‏ ‎(tetrahydrothiopyran-4-yl)acrylamide; YY‏ ‎Tr‏ 0-ت-( ؛- ميثان سلفينيل فنيل)-7-(رباعى هيدروثيوبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟7- يل ‎re‏ أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Methanesulfinylphenyl)-3 -(tetrahydrothiopyran-4-yl)-N-thiazol-2- Yr‏ ‎ylacrylamide; : 57‏ ‎—0)-N-(E) YYA‏ كلوروثيازول-؟- يل)-؟-( ؛؟- ميثان ‎Jil‏ فنيبل)-”-(رباعى ‎TT‏ هيدروثيوبيران-؛ - يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(5 _Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfinylphenyl)-3 -(tetrahydrothiopyran- Ye.‏ ‎4-yl)acrylamide; 76١‏ ‎-*(-١ YEY‏ كلوروثيازول- "- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎(dB ver‏ بروبيون أميد؛ ‎N-(5 _Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- Yet‏ ‎yl)propionamide; Yio‏ ‎Ye‏ "-(؛- ميثوكسى ميثيل سلفانيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟"- يل ‎VEY‏ بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Methoxymethylsulfanylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- YEA‏ ‎ylpropionamide; Yq‏

   ‎Yo.‏ "-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)- ‎ol) EY‏ هيدروبيران-؛ - يل ستفانيل) ‎AN-[i‏ ‎ve‏ ثيازول-؟- يل بروبيون أميد؛ ‎3-(tetrahydropyran-4-yl)-2- [4-(tetrahydropyran-4-ylsulfanyl)phenyl] -N-thiazol-2- YoY‏ ‎ylpropionamide; Yor‏

   ‘Yo ‏؟-(*- ميثيل سلفانيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؟- يل)-37- ثيازول-7- يل بروبيون‎ res ‏أميد؛‎ veo 2-(3-Methylsulfanylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; You ‏7-(؛- ميثيل سلفانيل-”- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-81- ثيازول-"- يل‎ Yov ‏أميد؛‎ Ganon Te 2-(4-Methylsulfanyl-3-nitrophenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Yoq ylpropionamide; Yi. ‏(7-02-(؛- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل أكريل أميد؛‎ YI (E)-2-(4-Nitrophenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide ; YY ‏يل)-7-(؟- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ ~Y=ds sus —2)"N=(E) vay ‏أكريل أميد؛‎ vee (E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-y1)-2-(4-nitrophenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; Yio ‏ميثيل سلفانيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل أكريل‎ —€)=Y=(E) 5 ‏أميد؛‎ vay (E)-2-(4-Methylsulfanylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; YA ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثيل سلفائيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-‎ —¢)~N~(E) 5 ‏؟- يل) أكريل أميد؛‎ ve (E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) ل١‎ acrylamide; YVY ‏يل‎ Yds ‏هيدروبيران-؟؛ - يل)-8-‎ el) —(Us ‏فلورو-؟- ميثيل سلفائيل‎ =F) Yvr ‏-_بروبيون أميد؛‎ YVE 2-(3-Fluoro-4-methylsulfanylphenyl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ‏ذا‎ ‎ylpropionamide; 171 ‏؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فورميل ثيازول-"- يل)-7-(رباعى‎ ١ ‏لال‎ ‎| ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ TVA 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5 -formylthiazol-2-y1)-3-(tetrahydropyran-4- 771 yl)propionamide; YA.

   ١ ‏كلوروثيازول-؟"- يل)-7-(؛- بروبان دائرى سلفينيل فنيل)-؟-(رباعي‎ NEE) a ‏هيدروبيران-؟- يل) أكريل أميد؛‎ |» (E)-N-(5 _Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropanesulfinylphenyl)-3 -(tetrahydropyran- YAY 4-yl)acrylamide; YAL ‏بروبان دائرى سلفينيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-17- ثيازول-؟-‎ —£)=Y(E) 6 ‏ايل أكريل أميد؛‎ van (E)-2-(4-Cyclopropanesulfinylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- YAY ylacrylamide; YAA ‏ثيازول-؟-‎ NA - ‏ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛‎ — 5a =F) YAS ‏زيل بروبيون أميد؛‎ 2-3 -Bromo-4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Yay ylpropionamide; Yay ‏يل)-”-(رباعى‎ mods a ‏"-(؛- إيثان سلفونيل فنيل)-11-(؟- ميثيبل-407011]‎ Yar ‏هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛‎ 4 2-(4-Ethanesulfonylphenyl)-N-(3 -methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- Yao (tetrahydropyran-4-yl)propionamide ; Ya ‏"-(؛- إيثيل سلفامويل فنيل)-18- بيريميدين-؛ - يبل- ؟-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ Yay ‏بروبيون أميد؛‎ YA 2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-pyrimidin-4-yl-3 -(tetrahydropyran-4-yl) Ya propionamide; ro ‏إيثيل سلفامويل فنيل)-]1- بيرازين-7- يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون‎ -(-7 Yo ‏أميد؛‎ © 2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3 -(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; As ‏يل‎ Y= gd N= ‏ف (2)-7- (رباعى هيدروبيران-؛- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل‎ ‏_بروبيون أميد؛‎ © (2R)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2- ‏3م‎ ‎ylpropionamide; yoy

   ١ elo) Y= (d= ‏(2)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-؟-‎ 9 ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ © (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-y1)-3 - ry. (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; FA ela) T(J ‏كلوروثيازول- "- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل‎ -*(--)25( TAY cud ‏هيدروبيران-؟- يل) بروبيون‎ © : (2R)-N-(5-Chlorothiazol-2 -(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl) Yt propionamide; vio el) T(J ‏فلوروثيازول-؟- يل)- 7-(؛- ميثان سلفونيل‎ -*(-1-025( AR ‏هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛‎ © (2R)-N-(5 _Fluorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- YA yl)propionamide; 7١ ‏؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)--0701[1؛]‎ - -)26( TY. ‏يل بروبيون أميد؛‎ mods ١ (2R)-2-(4-Cycloprop anesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1 ,2,4] 7 thiadiazol-5-ylpropionamide; + ‏(2)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17- بيرازين-7- يل-7-(رباعى هيدروبيران-‎ 4 ‏يل) بروبيون أميد؛‎ -4 rye (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-y1-3 -(tetrahydropyran-4-yl) 74 propionamide; ‏بح‎ ‏فلوروبيريدين-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى‎ —0)"N-(2R) TYA ‏غهيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ | 4 (2R)-N-(5 ~Fluoropyridin-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- rv. yl)propionamide; Yr ‏؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-16-(*- فلوروبيريدين-7- يل)-7-(رباعى‎ )-Y-(2R) YY ‏هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛‎ ©

   د ري ‎(2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluoropyridin-2-yl)-3-‏ مم ا ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide;‏ ‎rr‏ (ب28-؟- ؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-4- ‎Ns‏ ثيازول- ‎-Y - ©‏ يل بروبيون أميد؛ ا ‎(2R)-2-(4-Cycloprop anesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-‏ ‎ylpropionamide; 4‏ ‎)-Y-(2R) re.‏ ؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-2<1-(7- ميثيل-[40701] ثيادايازول-*ه- يل)-؟+- ‎To‏ (رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3 -methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3- vey‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; yey‏ ‎—€)~Y=(2R) rit‏ بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-- بيرازين-*- يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎vee‏ يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) ven‏ ‎propionamide; vey‏ ‎ver‏ (28)-7-(؟- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-3- بيريميدين- - يل-؟-(رباعى هيدروبيران- ‎ves‏ 4- يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-pyrimidin-4-y1-3 ~(tetrahydropyran-4-yl) Yo.‏ ‎propionamide; vol‏ ‎Yor‏ (25)-7-(؟- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-17- أيزوكسازول-؟- يل-7-(رباعى ‎Yer‏ هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-isoxazol-3 -yl-3-(tetrahydropyran-4-y}) Yot‏ ‎propionamide; vo‏ د ‎TR)‏ )£— بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(١-‏ ميثيل-111- بيرازول-7- يل)-3-(رباعى "© هيدروبيران-؟ - يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyc lobutanesulfonylphenyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl)-3- YoA‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; vod‏

   ‎)-Y-(2R) ri.‏ ؟- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-7- يل)-؟-(رباعى ‎>١٠‏ هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran- | vv‏ ‎4-yl)propionamide; rir‏ ‎Tit‏ (25-- ؛- إيثيل سلفامويل فنيل)-17- ‎Yon 3m‏ يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)- ‎TIO‏ بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)- rit‏ ‎propionamide; viv‏ ‎TIA‏ (215)-7-(؟- إيثيل سلفامويل فنيل)-17- ‎Ene‏ يل-7-(إرباعى هيدروبيران-؛- 4 يل)- بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-pyrimidin-4-yl-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)- rv.‏ ‎propionamide; vA‏ 1ل ‎—£)=Y-(2R)‏ إيثيل سلفامويل فنيل)-17- ‎TY mn‏ يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)- © بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-pyridin-2-yl-3 -(tetrahydropyran-4-yl)- rv‏ ‎propionamide; rve‏ في ‎—£)=Y=(2R)‏ إيثيل سلفامويل فنيل)-18-(١-‏ ميثيل-111- بيرازول-*- يل)-”؟-(رباعى © - هيدروبيران-؛ - يل)- بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazo 1-3-y1)-3- TVA‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; va‏ ‎TA:‏ (7-26-( ؟- إيثيل سلفامويل فنيل)-17-(7- ميثيل-[46701] ‎eb) T=(d —o=d ats‏ ‎TA‏ هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-(3-methyl- [1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- TAY‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; YAY‏ ‎ae‏ (28)-7-(؛- إيثيل سلفامويل فنيل)--(7- ميثوكسى بيريميدين-؛- ‎els) T(J‏ © هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛

   ‎(2R)-2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-N-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-3 -(tetrahydropyran- | vA‏ ‎4-yl)propionamide; YAY‏ ‎TAA‏ (©)-7-(؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7<-(*- فلوروبيردين-7- يل)-”-(رباعى ‎TAs‏ هيدروبيران-؛ - يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)-3- va. (tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; v4 ‏؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-7- يل)-7-(رباعى‎ )=Y=(E) Yay ‏هيدروبيران-؛ - يل) أكريل أميد؛‎ rar ‎(E)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3- vat (tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; vie ‏فلورو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-7- يل)-7-(رباعى‎ -”(-" ra ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ Tay

   ‏م .| ‎2-(3-Fluoro-4-methanesulfonylphenyl)-N-(5 -fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-‏ ‎4-yl)propionamide; rad‏ ‎—0)~N-(E) te‏ فلوروثيازول-؟- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- ‎en‏ ؟4- يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-N(5 -Fluorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl) gy acrylamide; £7 ‏بيريميدين-؛ - يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ -N-(Jsth ‏()-7-(؛- إيثان سلفونيل‎ tt ‏أكريل أميد؛‎ ٠٠ ‎(E)-2-(4-Ethanesulfonylphenyl)-N-pyrimidin-4-y1-3 -(tetrahydropyran-4-yl) £1 acrylamide; £.v ‏أيزوكسازول-؟- يل-3-(رباعى هيدروبيران-؟- يل)‎ No(s ‏إيثان سلفونيل‎ -(-7-0©( on ead ‏أكريل‎ es (E)-2-(4-Ethanesulfonylphenyl)-N-isoxazol-3 -yl-3-(tetrahydropyran-4-yl) ٠٠١ acrylamide; AN

   ‎١١١ ٍِ‏ ‎—2)-N-(E) 5"‏ فلوروثيازول-؟- يل)- 7-[؛-(بروبان-١-‏ سلفونيل) فنيل]-”-(رباعى ‎ovr‏ هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد؛ ا ‎(E)-N-(5-Fluorothiazol-2-yl)-2-[4-(propane- 1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-‏ م ‎4-yl)acrylamide;‏ ‎on‏ (1-7-08؛-(بروبان-١-‏ سلفونيل) ‎NE‏ بيريميدين-؛ - يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎oy‏ يل) أكريل ‎cad‏ ‎(E)-2-[4-(propane-1-sulfonyl)phenyl] -N-pyrimidin-4-yl-3-(tetrahydropyran- EVA‏ ‎4-yl)acrylamide; £14‏ ‎mods a [EY [mde —T)N-(E) ey‏ يل)-7-[؛ -(بروبان-١-‏ سلفونيل) فنيل]-؟- ‎en‏ (رباعى هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(3-Methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-2-[4-(propane- 1-sulfonyl)phenyl]-3- 77‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; 7‏ ‎-١(-<7-05( eve‏ ميثيل-111- بيرازول-7- يل)-1-7[؛-(بروبان-١-‏ سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى ‎٠‏ هيدروبيران-؟- يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-N-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-y1)-2- [4-(propane-1-sulfonyl)phenyl]-3- 7‏ د ‎(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide;‏ ‏بد (©)-7- ‎ob) ds‏ هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-Phenyl-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; 5‏ 0 (©7-0-(؟- فورميل فنيل)-<-(*- فورميل ثيازول-7- يل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎em‏ يل) أكريل أميد؛ ‎(E)-(4-Formylphenyl)-N-(5 -formylthiazol-2-yl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; | 7‏ ‎—0)-N-(E) ¢rY‏ فورميل ثيازول- ؟- يل)- "- فنيل-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريل ‎cad 4‏ ‎(E)-N-(5-Formylthiazol-2-yl)-2-phenyl-3 -(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; tre‏ د 71-7-(؛- ميثان سلفونيل ‎(ol) T(J‏ هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون يل أمينو] ‎ery‏ ثيازول-*- حمض كربوكسيليك؛

   YY 2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)propionylamino]thiazole- ETA 5-carboxylic acid; ‏الل ا‎ ‏7[1-7-؟- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ = يل) بروبيون يل أمينو]‎ tt ‏ثيازول-*- حمض كربوكسيليك ميثوكسى- ميثيل- أميد؛‎ tt 2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)propionylamino]thiazole- 1 5-carboxylic acid methoxy-methyl-amide; LEY ‏"-[7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون يل أمينو]‎ tet ‏ثيازول-*- حمض كربوكسيليك ميثيل أميد؛‎ tte 2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)propionylaminothiazole- £61 5-carboxylic acid methyl amide; ‏ا‎ ‏(©)-71-7-؟- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) أكريلو يل أمينو]‎ ELA ‏ثيازول-*- حمض كربوكسيليك ميثيل أميد؛‎ eta (E)-2-[2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-ylacryloylamino] go. thiazole-5-carboxylic acid methyl amide; £0) ‏فورميل ثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ —0)-N toy ‏يل) بروبيون أميد؛‎ ter N-(5-Formylthiazol-2 -y])-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- tot yl)propionamide; too ‏هيدروكسى ميثيل ثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثشان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى‎ —0)-N ton ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ tov N-(5 ~Hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran- 8 4-yl)propionamide; (od ‏سيانو ثيازول-"- يل)-7-(؟- بروبان 3 سلفونيل فنيل)-7-(رباعى‎ -*(27 0 + ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ ١ N-(5-Cyanothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- 57 yl)propionamide; 027

   ‎—¢)-N tt‏ سيانو ثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎tre‏ يل) بروبيون ‎end‏ ‎N-(5 -Cyanothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4- £11‏ لا ‎yl)propionamide;‏ ‎£1A‏ ميثيل (7-[7-(4- ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون يل أمينو]- ‎tna‏ ثيازول-*- يل ميثيل) كربامات؛ ‎Methyl {2-[2-(4-methanesulfonylphenyl)-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)propionylamino]- tv.‏ ‎thiazol-5-ylmethyl} carbamate; 9/1‏ ‎-١(-7-)©( 71‏ فورميل بيبريدين-؛- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-17- ثيازول-؟"- يل ‎evr‏ أكريل أميد؛ ‎(E)-(1 _Formylpiperidin-4-y1)-2-(4-methanesulfonylpheny!)-N-thiazol-2- tv‏ م ‎ylacrylamide;‏ ‏د ()-7-(- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(١-‏ أوكسوهكساهيدرو-174- ثيوبيران-؛- يل)-17- ‎ov‏ ثيازول-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(1-oxohexahydro-1 A4-thiopyran-4-y1)-N- EVA‏ ‎thiazol-2-ylacrylamide; 79‏ بم ‎-٠١٠١(-”-)©(‏ ثنائى أوكسا هكسا هيدرو -176- ثيوبيران-؛ - يل)-7-(؛ - ‎Jie‏ سلفونيل ‎em‏ فنيل)-7<- ثيازول-؟- يل أكريل أميد؛ لم ‎(E)-3-(1,1-Dioxohexahydro-1 AS-thiopyran-4-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-N-‏ ‎thiazol-2-ylacrylamide; LAY‏ د (4-08-(*- كلوروثيازول- "- يل)-؟-(؟- ميثان سسلونيل ‎Sh] Jk (BE‏ ‎tae‏ أوكسوهكساهيدرو-17.4- ‎Em gmat‏ - يل) أكريل أميد؛ خف ‎(E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(1 -oxohexahydro-1A4-‏ ‎thiopyran-4-yl)acrylamide; LAY‏ م ‎—0)~N-(E)‏ كلوروثيازول-؟- يل)-؟-(١٠١٠-‏ ثنائى أوكسوهكساهيدرو-1716- ثيوبيران-؛ - 4ه __يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل) أكريل أميد؛

   1Y¢ (E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-3-(1,1-dioxohexahydro-116-thiopyran-4-yl)-2-(4- £4. methanesulfonylphenyl)acrylamide; £9) ‏فلورو-؛- ميثان سلفينيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول-١- يل‎ —¥)-Y tay ‏بروبيون أميد؛‎ tar 2-(3-Fluoro-4-methanesulfinylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- tat ylpropionamide; ‏مو‎ ‏فلورو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- ؛ - يل)-17- ثيازول-؟-‎ -”(-" £41 ‏يل بروبيون أميد؛‎ 7 2-(3-Fluoro-4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- £4A ylpropionamide; £44 ‏هيدروبيران-؛-‎ ol) T(J ‏بروموثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثان سلفونيل‎ —0)-N on ‏بروبيون أميد؛‎ (de oo N-(5-Bromothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- 0 yl)propionamide; ‏ال‎ ‏(©)-7-(؟- هيدروكسى فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول- ؟- يل أكريل‎ ont ‏أميد؛‎ ono (E)-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; 0. ‏ثيازول-؟"- يل‎ Neds - ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل أمينو فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛‎ ov ‏أكريل أميد؛‎ ٠+ (E)-2-(4-Methanesulfonylaminophenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 0.9 ylacrylamide; oN. ‏"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7-[؛-(رباعى هيدروبيران-4- يل ميثيل سلفانيل)‎ 5١١ ‏فنيل]-17- ثيازول- 7- يل بروبيون أميد؛‎ ony 3-(Tetrahydropyran-4-yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-N- 17 thiazol-2-ylpropionamide; ont ‏ثيازول-؟- يل‎ No(s - ‏1-7؛-( بيريدين-*- يل سلفائيل) فنيل]-؟-(رباعى هيدروبيران-؛‎ ovo ‏-_بروبيون أميد؛‎ on

   ١١٠ 2-[4-(Pyridin-3-ylsulfanyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- oY ylpropionamide; OVA ‏“-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7-[؛-(رباعى هيدروبيران-؟- يل ميثيل سلفونيل) فنيل]‎ 4

   ‎N= er.‏ ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎3-(Tetrahydropyran-4-yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4-ylmethylsulfonyl)phenyl]-N- 571١ thiazol-2-ylpropionamide; 77 ‏يل‎ -١-لوزايث‎ N= - ‏قد 7-(؛- ميثوكسى ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- ؛‎ ‏أميد؛‎ Gams nore 2-(4-Methoxymethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- oYo ylpropionamide; ov ‏هيدروبيران-؛- يل)-17-‎ ool) =F ‏د "-[؛-(رباعى هيدروبيران-؛- سلفونيل)‎ ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎ eva

   ‎2-[4-(Tetrahydropyran-4-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 879‏ ‎ylpropionamide; or.‏ د "-[؛-(بيريدين-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎NA‏ ثيازول-7- يل ‎ory‏ بروبيون أميد؛

   ‎2-[4-(Pyridine-3-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ory ylpropionamide; ort ‏ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول- ؟- يل بروبيون‎ -”(-“ oro ‏أميد؛‎ ov 2-(3-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; ‏م‎ ‏د "-(؛- بروبيل دائرى ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟-‎ ‏يل بروبيون أميد؛‎ eva

   ‎2-(4-Cyclopropylmethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- of. ylpropionamide; ot) ‏7-[؟-(بيريدين-7- يل ميثان سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران- 4 - يل)-81- ثيازول-‎ ot ‏؟- يل بروبيون أميد؛‎ err

   ‎2-[4-(Pyridin-3-ylmethanesulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ott‏ ‎ylpropionamide; oto‏ 01 "-[؛-(بروبان-١-‏ سلفونيل) فنيل]-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول-؟- يل ‎otv‏ بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(Propane-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- otA‏ ‎ylpropionamide; 85‏ 9 "-(؛- إيثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول-7- يل بروبيون 00 أميد؛ ‎2-(4-Ethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; ooY‏ بد "-(؛- سيانو ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-4 - يل)-18- ثيازول-؟- يل 4 بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Cyanomethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- coo‏ ‎ylpropionamide; 00‏ ل "41-7 -(4701] أوكسادايازول-”- يل ميثان سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛)- ‎eon‏ يل)-11- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-[4-([1,2,4]Oxadiazol-3-ylmethanesulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N- 004‏ ‎thiazol-2-ylpropionamide; oN.‏ ١ه ‎[YO ])-E]-Y‏ ثنائى أوكسولان-7- يل ميثان سلفونيل) ‎eb)‏ هيدروبيران-؛- ‎٠‏ ‎ey‏ يل)-21- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-[4-([1,3]Dioxolan-2-ylmethanesulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N- ony‏ ‎thiazol-2-ylpropionamide; ont‏ م "-[؛-(بروبان-7- سلفونيل) فنيل]-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-1؟- يل 05 بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(Propane-2-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ony‏ ‎ylpropionamide; oA‏ 3 7-[؟ -(أوكسيتان-؟- سلفونيل) ‎eb) [dd‏ هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟"- يل ‎eve‏ بروبيون أميد؛

   ١١ 2-[4-(Oxetane-3-sulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ov ylpropionamide; ovY ‏له 11-7 ((35)- رباعى هيدروفيران-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17-‎ ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎ eve 2-[4-((3S)-Tetrahydrofuran-3-sulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- ove 2-ylpropionamide; ov ‏7-[؛-((318)- رباعى هيدروفيران-”- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-11-‎ vy ‏ثيازول-؟- يل بروبيون أميد؛‎ eva 2-[4-((3R)-Tetrahydrofuran-3-sulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- ov 2-ylpropionamide; oA ‏7-(؛- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-*-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-1- شيازول-؟- يل‎ en ‏بروبيون أميد؛‎ OAY 2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- OAY ylpropionamide; oAt ‏سلفونيل) فنيل]-'-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7- ثيازول-‎ -١ ‏7-[؛-(7- أوكسوبروبان-‎ she ‏بروبيون أميد؛‎ mY ean 2-[4-(2-Oxopropane-1-sulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- OAV 2-ylpropionamide; oAA ‏"-1؛-(بيريدين-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل‎ 55 ‏بروبيون أميد؛‎ on 2-[4-(Pyridine-2-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 591 ylpropionamide; ‏7ه‎ ‏هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟- يل‎ (ob) Td ‏ل "-[؛-(بيريدين-7- سلفينيل)‎ ‏-_بروبيون أميد؛‎ 4 2-[4-(Pyridine-2-sulfinyl)phenyl]-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 040 ylpropionamide; 9

   نقد ‎ody‏ 7-7[ -(بيرازين-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-31- ثيازول-١-‏ يل ‎eda‏ بروبيون أميد؛ © ‎2-[4-(Pyrazine-2-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 049‏ ‎ylpropionamide; 1.‏ ‎TY‏ "-1[؛-(بيرازين-7- سلفينيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎NA‏ ثيازول-؟"- يل -_بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(Pyrazine-2-sulfinyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Ter‏ ‎ylpropionamide; Tet‏ ‎tuna sm) = ]-Y 10‏ =0— سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران- 4 - ‎N-(d‏ ثيازول-؟- يل 1 -بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(Pyrimidine-5-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Tey‏ ‎ylpropionamide; TA‏ ف 7-(7- أمينو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎N-(d‏ ثيازول-؟"- ‎dr‏ ‎Gams ٠‏ أميد؛ ‎2-(3-Amino-4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 1١‏ ‎ylpropionamide; NY‏ ‎Ty‏ "-(7- كلورو-؛- ميثان سلفونيل ‎oobi) T(J‏ هيدروبيران-؟ - ‎Nod‏ ثيازول-؟- ‎٠4‏ ايل بروبيون أميد؛ ‎2-(3-Chloro-4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Ne‏ ‎ylpropionamide; 47‏ ‎ny‏ 4-7 -(مورفولين-- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎No(s‏ ثيازول-؟- يل ‎VA‏ بروبيون أميد؛ خأ ‎2-[4-(Morpholine-4-sulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydropyran-4-yl1)-N-thiazol-2-‏ ‎ylpropionamide; 17‏ ‎mm‏ "-(؛- سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Sulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; YY‏

   ١4

   1 "-(؛- ميثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون 74 أميد؛ م ‎2-(4-Methylsulfamoylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide;‏ "-(؛- ثنائى ميثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎No(s‏ ثيازول-7- يل ‎vy‏ بروبيون أميد؛

   ‎2-(4-Dimethylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 17‏ ‎ylpropionamide; ST)‏ 1 7-[؛-(؛- ميثيل بيبرازين-١-‏ سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-11 © ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎2-[4-(4-Methylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 177‏ ‎ylpropionamide; ary‏ 14 0-7 -[(بيريدين-7- يل ميثيل) سلفامويل] فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-1- ‎are‏ ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎2-{4-[(Pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]phenyl}-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 175‏ ‎ylpropionamide; Try‏ مع 1-7 -[(بيريدين-7- يل ميثيل) سلفامويل] ‎{Jd‏ -7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7 ‎rs‏ ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎{4-[(Pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]jphenyl}-3 ~(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 1‏ -2 ‎ylpropionamide; Tt)‏ ‎Tey‏ *-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7-(4 -[(رباعى هيدروبيران-؛ - يل ميثيل) سلفامويل] ‎er‏ فنيل)-1<- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎3-(Tetrahydropyran-4-yl)-2-{4- [(tetrahydropyran-4-ylmethyl)sulfamoyl]phenyl}-N- Tet thiazol-2-ylpropionamide; ite ‏هيدروبيران-؛-‎ el) {da ‏-[(رباعى هيدروبيران-7- يل ميثيل) سلفامويل]‎ 4-7" Tt ‏يل)-7<- ثيازول-؟- يل بروبيون أميد؛‎ ney 2- {4-[(Tetrahydropyran-2-ylmethyl)sulfamoyl]phenyl}-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N- TEA thiazol-2-ylpropionamide; 164

   AR)

   ‎To.‏ '-(رباعى هيدروبيران- 4 - يل)-1- ثيازول-7- يل-7-[؛ -(ثيومورفولين-؛- سلفونيل) ‎vey‏ فنيل] بروبيون أميد؛ ‎3-(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-[4-(thiomorpholine-4-sulfonyl)phenyl] Toy propionamide; tov ‏يبل‎ Y= ‏"-[؛ -(أزيتيدين-١- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-87-‎ Tot ‏بروبيون أميد؛‎ vee ‎2-[4-(Azetidine-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 10‏ ‎ylpropionamide; Tov‏ مم ‎])-€]-Y‏ £00[ أوكسازبان-؛- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎N=(dy‏ ثيازول- ‎es‏ 7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-[4-([1,4]Oxazepane-4-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 11‏ ‎ylpropionamide; 0‏ "-(؛- بروبيل دائرى سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-87- ثيازول-؟- يل ‎TY‏ بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Cyclopropylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 114‏ م1 ‎ylpropionamide;‏ ‏1 "-[؛-(بروبيل دائرى ميثيل سلفامويل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-11- ثيازول- - ؟- يل بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(Cyclopropylmethylsulfamoyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- TIA ylpropionamide; 119 ‏'-(رباعى هيدروبيران-4 - يل)-17- ثيازول-7- يل- 4-7 -[(ثيوفين-؟- يل ميثيل)‎ ve ‏سلفامويل] فنيل) بروبيون أميد؛‎ wn ‎3-(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2- {4-[(thiophen-2-ylmethyl)- vy sulfamoyl]phenyl}propionamide; 17 ‏أوكسا-ه- أزا بيسيكلو[1-7-7] هبتان-*- سلفونيل) فنيل]-3؟-‎ -7-)15,45((-4[-7 We ‏(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎ ve

   ٠ 2-[4-((18S,4S)-2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-sulfonyl)phenyl]-3- 171 (tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; vy ‏“-(؟- إيثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-31- ثيازول-"- يل بروبيون‎ WA

   4 أميد؛

   2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; TA ‏ثنائى أزبان-١- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ [E00 mie ‏7-[؛-(؛-‎ TAY ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎ -N- ar

   2-[4-(4-Methyl-[1,4]diazepane-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N- TAY thiazol-2-ylpropionamide; TAS ‏ميثوكسى ميثيل بيروليدين-١- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-‎ -7-)28((-41-7 we ‏يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎ <4 an

   2-[4-((2R)-2-Methoxymethylpyrrolidine-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4- TAY yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; TAA ANA ‏هيدروبيران-؛ - يل)-7-[؛-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل سلفامويل)‎ (ol) TAY ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎

   ‎3-(Tetrahydropyran-4-yl)-2-{4-(tetrahydropyran-4-ylsulfamoyl)-phenyl]-N-thiazol- 14)‏ ‎2-ylpropionamide; Tay‏ ‎ar‏ 1-7 -(إيميدازول-١-‏ سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎N-(‏ ثيازول-؟- يل 148 بروبيون أميد؛

   ‎2-[4-(Imidazole-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 140‏ ‎ylpropionamide; 14‏ ‎—0)-N av‏ كلوروثيازول-7- يل)-7-[؛-(؟- ثنائى ميثيل أمينو إيثيل ستفامويل) فنيل]-؟- ‎TAA‏ (رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛

   ‎N-(5-Chlorothiazol-2-y1)-2-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)phenyl}-3- 144‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; Yoo‏ ‎—0)-N ve‏ كلوروثيازول-7- يل)-1-7؛-(7- هيدروكسى أزيتيدين-١-‏ سلفونيل) فنيل]-؟- ‎vey‏ (رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛

   VEY N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-[4-(3-hydroxyazetidine- 1-sulfonyl)phenyl]-3- Voy (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; Vet ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-[؛-((35)-؟- هيدروكسى بيروليدين-١- سلفونيل)‎ —0)-N Vee ‎ves‏ فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛ ‎N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-[4-((3S)-3-hydroxypyrrolidine- 1 -sulfonyl)phenyl]-3- yo (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; YA Lo) ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-[4-(؛- ميثيل بيبرازين-١- سلفونيل)‎ —0)-N ved ‏هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛‎ ٠ ‏ل ‎N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-[4-(4-methylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-3-‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; VAY‏ ل ‎—0)-N‏ كلوروثيازول-"- يل)-7-[؛؟-(بيبرازين-١-‏ سلفونيل) فنيل]-"-(رباعى ‎vit‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎N-(5-Chlorothiazol-2-yl1)-2-[4-(piperazine-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4- | vie yDpropionamide; 71 ‏كلوروثيازول-7- يل)-1-7[؛-(7- ميثيل أمينوإيثيل سلفامويل) فنيل]-"-(رباعى‎ —0)-N ‏ال‎ ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ vA ‎N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-[4-(2-methylaminoethylsulfamoyl)phenyl]-3- vig (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; VY. ‏7-[؛-(7- أمينوإيثيل ستفامويل) فنيل]-17-(*- كلوروثيازول-7- يل)-”-(رباعى‎ VY ‏هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛‎ vy ‏الال ‎2-[4-(2-Aminoethylsulfamoyl)phenyl]-N-(5-chlorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-‏ ‏لال ‎4-yl)propionamide;‏ ‎-N 7‏ إيثيل-4 -[7-( رباعى هيدروبيران-4- يل)-١-(ثيازول-7-‏ يل كربامويل) ‎[J‏

   ‏.> بنزاميد؛ ‏بلالا ‎N-Ethyl-4-[2-(tetrahydropyran-4-yl)- 1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzamide;‏ ‎vA‏ "-(؟- كلورو-؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7<-(*- فلوروثيازول-7- يل)-”-(رباعى ‎vrs‏ هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛

   VEY 2-(3-Chloro-4-methanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran- 7 4-yl)propionamide; vr ‏7ل 7-(؛- ميثان سلفونيل-7- ثلاثى فلوروميثيل فنيل)-7<-(*©- فلوروثيازول-"- يل)-3؟-‎

   7 (رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون ‎stud‏ ‎2-(4-Methanesulfonyl-3-trifluoromethylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- vr‏ طرف ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; and‏ ‎vr‏ 7-(7؛- ثنائى كلورو فنيل)-17-(©- فلوروثيازول-"- يل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- ‎vey‏ يل) بروبيون أميد؛ ‎2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) VYA‏ ‎propionamide; vr‏ ‎ve‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ملا ‎-١‏ مركب مختار من: ‎٠‏ (8)-7-(©- ميثان سلفونيل ‎NU‏ ثيازول-7- يل-*- ثيوفين-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-3-thiophen-2-ylacrylamide; 1‏ ‎Y=) yd -”-)©(‏ يل-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-17- ثيازول-7- يل أكريل أميد؛ ‎(E)-3-Furan-2-yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; °‏ 1 "-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- A‏ ‎ylpropionamide; 4‏ ‎Ve‏ "-(؛- بروبان — 5( سلفونيل فنيل)-7<-(*- ‎—Y =o‏ يل)-”-(رباعى ‎١١‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4- VY‏ ‎yl)propionamide; 9‏ ًا (©)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7- ثيازول-7- يل-7-(4-[4701] ترايازول-١-‏ يل ‎ve‏ فنيل) أكريل ‎ead‏

   ١ (E)-3-(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4-[1,2,4]triazol- 1-ylphenyl) VY acrylamide; 7 -١-لوزايارت ‏(©)-7-(رباعى هيدروثيوبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل-7-(4701[1-4]‎ VA ‏ايل فنيل) أكريل أميد؛‎ ٠ (E)-3-(Tetrahydrothiopyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl) Ye acrylamide; 7١ ‏(8)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-18- ثيازول-7- يل-7-(4-[0701"] ترايازول-١- يل‎ vy ‏فنيل) أكريل أميد؛‎ vr (E)-3-(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl) Ye acrylamide; Yo ‏بنزوثيازول-”- يل-7-(؟- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ -N rs ‏بروبيون أميد؛‎ vy N-Benzothiazol-2-yl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) YA propionamide; Ya ‏"-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-18-(7- ميثيل-[4:701] ثيادايازول-*#- يل)-3؟-‎ 9 ‏(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ © 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- vy (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; vv ‏"-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-11- بيرازين-7- يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)‎ Yt ‏بروبيون أميد؛‎ vO 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl) ri propionamide; rv ‏"-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-407:0117]‎ TA ‏ثادايازول-©- يل بروبيون أميد؛‎ vs 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,2,4]thiadiazol-5- ¢ ylpropionamide; 3

   Yio ‏(©)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-'-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟-‎ 3 oad ‏ايل أكريل‎ er (E)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- tt ylacrylamide; to ‏ثيوفين-‎ T(J ‏كلورو-؛- ميثيل ثيازول-؟"- يل)-"-(؟- ميثان‎ 0) NB) ٠ ‏؟- يل أكريل أميد؛‎ - (E)-N-(5-Chloro-4-methylthiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiophen-2- 8 ylacrylamide; EE ‏ثيازول-؟- يل‎ N-(d— - ‏ميثان سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛‎ —£)-Y—(E) 2 : ‏أكريل أميد؛‎ en (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- oY ylacrylamide; ov ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-‎ —20)-N-(E) ot ‏يل) أكريل أميد؛‎ -4 eo (E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- 04 yl)acrylamide; ov ‏بروموثيازول-7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-‎ —0)~N-(E) oA ‏؟؛- يل) أكريل أميد؛‎ en (E)-N-(5-Bromothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- 1. yDacrylamide; 11 ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروثيوبيران- ؛ - يل)-37- ثيازول-7- يل‎ Ty ‏أكريل أميد؛‎ ar (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-N-thiazol-2- 1 ylacrylamide; 10 ‏يل)-7-(؟- ميثشان سلفونيل فنيل)-”؟-(رباعى‎ —Y=d Js 5K —0)-N=(E) 25 ‏هيدروثيوبيران-؛- يل) أكريل أميد؛‎ >»

   YER

   (E)-N-(5 -Chlorothiazol-2-y1)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydrothiopyran- 1A 4-yl)acrylamide; 14 ‏كلوروثيازول-؟- يل)-7-(؛- ميشان سلفينيل فنيل)-”-(رباعى‎ —0)~N-(E) ‏ف‎ ‏هيدروثيوبيران-؛ - يل) أكريل أميد؛‎

   ل ‎(E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfinylphenyl)-3-(tetrahydrothiopyran-‏ ‏ل ‎4-yl)acrylamide;‏ ‏كل "-(؟- ميثوكسى ميثيل ‎(ol) T(J Jalil‏ هيدروبيران-؛ - يل)-87- ثيازول-7- يل ‎ve‏ بروبيون أميد؛

   ‎2-(4-Methoxymethylsulfanylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 71‏ ‎ylpropionamide; vy‏ ‎VA‏ (©)-7-(؛- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7- ثيازول- 7- يل أكريل أميد؛

   ‎(E)-2-(4-Nitrophenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; va ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- نيتروفنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)‎ —0)-N~(E) As cad ‏أكريل‎ م٠‎ (E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; AY ‏(8)-7-(؟- ميثيل سلفائيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-18- ثيازول-7- يل أكريل‎ ar ‏أميد؛‎ 4

   ‎(E)-2-(4-Methylsulfanylphenyl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide; Ao ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- ميثيل سلفائيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-‎ —0)-N—(E) 85 ‏؛- يل) أكريل أميد؛‎ Av

   ‎(E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) AA acrylamide; Ad ‏كلوروثيازول-7- يل)-7-(؟- بروبان دائرى سلفينيل فنيل)-”-(رباعى‎ —0)~N—(E) 3 ‏هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد؛‎ ه١‎

   ‎(E)-N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropanesulfinylphenyl)-3-(tetrahydropyran- AY 4-yl)acrylamide; av

   ٠ ‏ثيازول-؟-‎ N-(d - ‏(©)-7-(؟- بروبان دائرى سلفينيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛‎ at Coad ‏يل أكريل‎ ae (E)-2-(4-Cyclopropanesulfinylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- a1 ylacrylamide; av ‏فلوروثيازول-7- يل)-7-(رباعى‎ —0)-N-(Ja ‏(7-2-(؟- بروبان دائرى سلفونيل‎ AA ‏هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛‎ 4 (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- Veo (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; ٠١١ ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛ - يبل)-7011:؟]‎ —£)~Y=(2R) Ve ‏ثيادايازول-*- يل بروبيون أميد؛‎ ٠ (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,2,4] Vet thiadiazol-5-ylpropionamide; Veo ‏(2©-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-14- بيرازين-*- يل-”-(رباعى هيدروبيران-‎ ER ‏؟- يل) بروبيون أميد؛‎ ev (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl) ٠ propionamide; ٠ ‏(21)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروبيريدين-7- يل)-؟-(رباعى‎ We ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ ١ (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl1)-3- VAY (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; ١١ ‏(25)-7-؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-17- ثيازول-‎ ١١١ ‏؟- يل بروبيون أميد؛‎ ne (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ١ ylpropionamide; ١ ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-24-(”- ميثيل-[701؛] ثيادايازول-*- يل)-7-‎ -©(-7-©28©( va ‏(رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ ٠

   YEA (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3- VY. (tetrahydropyran-4-yl)propionamide; ١7١ ‏(21)-7-(؛- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-14- بيرازين-”- يل-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ VY ‏يل) بروبيون أميد؛‎ vr

   (2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl) VY E propionamide; Vo ‏د (2)-7-(؛- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(*- فلوروثيازول-؟"- يل)-”-(رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛‎ vy

   (2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran- ١ 4-yl)propionamide; VY ‏د (©)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-37-(*- فلوروثيازول-"- يل)-7-(رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛- يل) أكريل أميد؛‎ ©

   (E)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- \ TY (tetrahydropyran-4-yl)acrylamide; Aas ‏هيدروبيران-‎ el) (Jd ‏فلوروثيازول- 7- يل)-7-(؛- ميثان سلفونيل‎ —0)-N-(E) Vr : ‏يل) أكريل أميد؛‎ -4 re (E)-N(5-Fluorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) 7 acrylamide; \ TY ‏ميثان سلفونيل أمينو فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثبازول-؟- يل‎ —£)=Y—(E) ٠ ‏أكريل أميد؛‎ 4

   (E)-2-(4-Methanesulfonylaminophenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Veo ylacrylamide; VEN ‏بيريدين-7- يل سلفانيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-؟- يل‎ (- [1-7 VEY ‏بروبيون أميد؛‎ VET

   2-[4-(Pyridin-3-ylsulfanyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Vet ylpropionamide; Veo

   ١4 ‏7-(؛؟- ميثوكسى ميثان سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-7<- ثيازول-7"- يل‎ Ve sad ‏_بروبيون‎ ١7 2-(4-Methoxymethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- VEA ylpropionamide; Ved N-(J= ‏“-[؛-(رباعى هيدروبيران-؛- سلفونيل) فنيل]-'-(إرباعى هيدروبيران-؛-‎ You ‏ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛‎ ve 2-[4-(Tetrahydropyran-4-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Vo ylpropionamide; Yor ‏7-[؛ -(بيريدين-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-"- يل‎ vot ‏بروبيون أميد؛‎ ١ 2-[4-(Pyridine-3-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Vor ylpropionamide; Voy -١-لوزايث ‏7-(؛- بروبيل دائرى ميثان سلفونيل فئيل)-7-(رباعى هيدروبيران- 4 - يل)-17-‎ ٠١8 ‏ايل بروبيون أميد؛‎ es 2-(4-Cyclopropylmethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Vi ylpropionamide; ٠١ ‏هيدروبيران-؛-‎ eb) Td ‏أوكسادايازول-؟- يل ميثان سلفونيل)‎ ]4700[(-5[-7 RA ‏يل)-27- ثيازول-7”- يل بروبيون أميد؛‎ ar 2-[4-([1,2,4]0xadiazol-3-ylmethanesulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N- Vig thiazol-2-ylpropionamide; ‏م‎ ‏ثنائى أوكسولان-7- يل ميثان سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ ]"11(-4[-" ٠ ‏يل)-7<- ثيازول-؟- يل بروبيون أميد؛‎ vay 2-[4-([1,3]Dioxolan-2-ylmethanesulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N- VIA thiazol-2-ylpropionamide; 114 ‏7-[؛-(أوكسيتان-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)-17- ثيازول-؟"- يل‎ 7 ‏بروبيون أميد؛‎ ١

   Yo. 2-[4-(Oxetane-3-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ‏و‎ ‎ylpropionamide; 7 ‏رباعى هيدروفيران-7- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17-‎ -)35((-4[-" wi

   ‎ve‏ ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎2-[4-((3S)-Tetrahydrofuran-3-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- 171‏ ‎2-ylpropionamide; Vy‏ ‎VA‏ 7-[4-((38)- رباعى هيدروفيران-؟- سلفونيل) فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ‎ava‏ شثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎2-[4-((3R)-Tetrahydrofuran-3-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- VAL 2-ylpropionamide; VA ‏"-(؛- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-"-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول-"- يل‎ VAY ‏بروبيون أميد؛‎ VAT

   ‎2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- VAL ylpropionamide; ‏مها‎ ‏"-[4؛-(7- أوكسوبروبان-١- سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-1<- ثيازول-‎ VAT ‏؟- يل بروبيون أميد؛‎ Av

   ‎2-[4-(2-Oxopropane-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- VAA 2-ylpropionamide; VAR ‏ف" 7-(؟- ميثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- ؛ - يل)-17- ثيازول-7- يل بروبيون‎ ‏أميد؛‎ 14)

   ‎2-(4-Methylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; ~~ ‘ar ‏7-(؟- ثنائى ميثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران- 4 - يل)-14- ثيازول-؟- يل‎ ٠١ ‏-بروبيون أميد؛‎ 4

   ‏م ‎2-(4-Dimethylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-‏ ‎ylpropionamide; Va‏ ‎—€)—¢]-Y ١‏ ميثيل بيبرازين-١-‏ سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - ‎N-(d—=‏ ‎١+‏ . ثيازول-؟- يل بروبيون أميد؛

   Ye 2-[4-(4-Methylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ١ ylpropionamide; Yeo N-(d—= ‏7-(؟-[(بيريدين-7- يل ميثيل) سلفامويل] فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ ١

   ‎vey‏ ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛

   ‎2-{4-[(Pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]phenyl}-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ~~ v.r ylpropionamide; Yet N-(d— ‏-[(بيريدين-7”- يل ميثيل) سلفامويل] فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛-‎ £3 veo ‏ثيازول-؟- يل بروبيون أميد؛‎ ves

   ‎2-{4-[(Pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl|phenyl}-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Y.v ylpropionamide; ٠ YA ‏سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران- 4 - يل)-81- == يل‎ -١-نيديتيزأ(-‎ 4[-7 4 ‏-بروبيون أميد؛‎ ٠

   ‎2-[4-(Azetidine-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 7١١ ylpropionamide; YAY ‏هيدروبيران- 4 - يل)-17- ثيازول- ؟- يل‎ eb) V(b ‏"-(؛- بروبيل دائرى سلفامويل‎ ny ‏بروبيون أميد؛‎ YE

   ‎2-(4-Cyclopropylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- Yio ylpropionamide; YA ‏"-[؛-(بروبيل دائرى ميثيل سلفامويل) فنيل]-7-(رباعىي هيدروبيران- 4 - يل)-11- ثيازول-‎ 7 ‏؟- يل بروبيون أميد؛‎ vA

   ‎2-[4-(Cyclopropylmethylsulfamoyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- 7‏ ‎ylpropionamide; YY.‏ ‎YY‏ '"-(رباعى هيدروبيران-4 - ‎No(s‏ ثيازول-7- يل- 4-7 -[(ثيوفين-7- يل ميثيل) - سلفامويل] فنيل) بروبيون أميد؛

   ‎3-(Tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-2-{4-[(thiophen-2-ylmethyl) yyy sulfamoyl]phenyl } propionamide; YYe

   ‎—o—luS ff -7-)15,45((-4[-" YYo‏ أزا بيسيكلو ]= ‎mom laa [VY‏ سلفونيل) فنيل]-؟- (رباعى هيدروبيران-؛- يل)-7<- ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-[4-((18S,4S)-2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-sulfonyl)phenyl]-3- YYv‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; YYA‏ ‎TYa‏ "-(؛- إيثيل سلفامويل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول- ‎mY‏ يل بروبيون ‎ead ©‏ ‎2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide; Yr‏ دق 41-7 -(؟- ميثيل-[401] ثنائى أزبان-١-‏ سلفونيل) فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) ‎N= ver‏ ثيازول-7- يل بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(4-Methyl-[ 1,4]diazepane-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N- Yr‏ يف ‎thiazol-2-ylpropionamide;‏ ‎A‏ 1-7[ -(إيميدازول-١-‏ سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)-17- ثيازول- 7"- يل ‎YTV‏ بروبيون أميد؛ ‎2-[4-(Imidazole-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- YYA‏ ‎ylpropionamide; 74‏ ‎—0)-N Te.‏ كلوروثيازول-7- يل)-7-[؛-(؟- ثنائى ميثيل أمينو إيثيل سلفامويل) فنيل]-3- ‎To‏ (رباعى هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)phenyl]-3- 7"‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; vey‏ ‎Yet‏ 7-(*- كلوروتيازول-؟"- يل)-7-[؛؟-(بيبرازين-١-‏ سلفونيل) فنيل]-؟-(رباعى ‎veo‏ هيدروبيران-؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎N-(5-Chlorothiazol-2-yl)-2-[4-(piperazine- 1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4- Ye‏ ‎yl)propionamide; Yev‏ ‎YEA‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه.

   ‎YALL ١‏ مركب مختار من:

   ‎- ‏بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-7<- بيرازين-7- يل-”-(رباعى هيدروبيران-؛‎ —£)=Y—(2R)

   ‎ »‏ يل) بروبيون أميد؛ و

   ا ‎(2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4- ¢‏ ‎yl)propionamide; and °‏ 1 (28)-7-(؛- بوتان دائرى سلفونيل فنيل)-7<-(*- فلوروثيازول-"- يل)-”-(رباعى »| هيدروبيران-؟- يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclobutanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- A‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide; 9‏ ‎١‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎-١ ١‏ (28)-7-(؟- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17-(5- فلوروثيازول-7- يل)-”-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- 1‏ ‎(tetrahydropyran-4-yl)propionamide, ¢‏ ‎o‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ع" (28)-7-(؛- بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-17- بيرازين-”- يل-7-(رباعى هيدروبيران- ‎Co‏ ؛- يل) بروبيون أميد؛ ‎(2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4- 1‏ ‎yl)propionamide, ¢‏ ‎٠‏ > أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. ‎NB) “YY ٠‏ )0— فلوروثيازول-؟"- يل)-"-(©- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران- ‎Y‏ ؛- يل) أكريل ‎cual‏ ‏و ‎(E)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-‏ ‎yl)acrylamide, $‏ ‎٠‏ > أو ملح ‎(salt)‏ مقبول دوائيا منه. صر مركب من الصيغة ‎HID)‏ ot ‏2ج | لج‎ ‏ب‎ ‎tA ‏با‎ RF lo 5 A 1 RS 0) Y ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث:‎ salt ‏ملح‎ fv ¢4-tetrahydropyranyl ‏هو ؛- رباعى هيدروبيرانيل‎ © ‏أو = ثيازوليل‎ 2-pyrazinyl ‏المرتبطة معه يشكلان حلقة ”- بيرازينيل‎ -N=C- ‏]مع‎ ‎¢2-thiazolyl = ¢thydrogen ‏هما هيدروجين‎ R24 RI v ‘fluoro ‏أو فلورو‎ hydrogen ‏و84 كل منهما على حدة يكون هيدروجين‎ 3 A ‘SO,NRIR10 4 (SO,R8 sa RS 4 thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RO ١ 1-4 ‏بها‎ heterocyclic ‏ون أو مجموعة دائرية مغايرة‎ scycloalkyl ‏هو مجموعة‎ RS ١١ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏بالإضافة؛ عندما يكون الخط المتقطع‎ cg ‏أعضاء؛‎ ٠ ‏قد يكون مجموعة ألوللد)؛‎ RE ‏فإن‎ double bond ‏يشكلان رابطة ثنائية‎ © ‏و10 كل منهما على حدة يكون اطاقين©؛ بشرط أن 183 و8100 لايكون كلاما‎ 9 ve thydrogen ‏هيدروجين‎ |٠ ‏صفر؛ و‎ sam 5 ‏يشكلان رابطة ثنائية إختيارية‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏الخط المتقطع‎ 7 ‏لها الهيئة-(0).‎ double bond ‏إلى رابطة ثنائية‎ A ‏وبشير‎ coptional double bond ٠١ :)( ‏'بً- مركب من الصيغة‎ ١

   Yoo R 1 ‏2ج‎ ‏ب‎ ‏ما‎ H RK ls 5 A 1 RS 0) Y ‏مقبول دوائيا منه؛ حيث:‎ salt ‏ملح‎ fv ¢4-tetrahydropyranyl ‏هو ؛- رباعى هيدروبير انيل‎ © ¢ ‏ثيازوليل‎ =Y ‏أو‎ 2-pyrazinyl ‏المرتبطة معه يشكلان حلقة 7- بيرازينيل‎ -N=C- ‏مع‎ T ° ¢2-thiazolyl = thydrogen ‏هما هيدروجين‎ R24 RI v tfluoro ‏أو فلورو‎ hydrogen ‏منهما على حدة يكون هيدروجين‎ JS ‏و84‎ 3 A ‘SO,R8 ‏هو‎ RS 3 ¢thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RO ٠١ ‏هو مجموعة 1الة07010,.و0 وء بالإضافة إلى هذاء عندما يكون الخط المتقطع‎ RE ١١ ‏فإن 188 قد يكون‎ double bond ‏يشكلان رابطة ثنائية‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ٠ ‏مجموعة ابوللةر)؛‎ ٠ ‏صفر؛ و‎ am Ve ‏يشكلان رابطة ثنائية إختيارية‎ solid line ‏مع الخط المتواصل‎ dotted line ‏الخط المتقطع‎ ve ‏لها الهيئة-(2).‎ double bond ‏إلى رابطة ثنائية‎ A ‏ويشير‎ optional double bond ٠ ‏تشتمل على مركب طبقا لأى من عناصر‎ pharmaceutical composition ‏ا - تركيبة دوائية‎ ١ ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏مقبول دوائيا منه؛ ومادة حاملة‎ salt ‏أو ملح‎ YY ‏إلى‎ ١ ‏الحماية‎ ‏تشتمل على خطوة‎ GK ‏لمعالجة وقائية أو شافية من حالة يطلب فيها تنشيط‎ method ‏طريقة‎ - Yoo ١ salt ‏أو ملح‎ YY ‏إلى‎ ١ ‏إعطاء كمية مؤثرة من مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية‎ \ ‏مقبول دوائيا منه.‎ 1 you ‏ص "- طريقة لمعالجة وقائية أو شافية من إرتفاع جلوكوز الدم أو مرض السكر تشتمل على خطوة‎ salt ‏إلى 7؟. أو ملح‎ ١ ‏إعطاء كمية مؤثرة من مركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية‎ Y Ala ‏ين مقبول دوائيا‎ ١ ‏يعطى المركب طبقا لأى واحد من عناصر الحماية‎ Cua YT ‏الطريقة طبقا لعنصر الحماية‎ -77 ٠١ ‏فى إتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل مضادة لإرتفاع جلوكوز الدم أو مضادة لمرض‎ YY ‏إلى‎ Y ‏السكر.‎ v ‏سابق لمرض السكر أو‎ pal) ‏طريقة لمنع مرض السكر فى آدمى يظهر إرتفاع فى جلوكوز‎ -78* ١ ‏خلل فى تحمل الجلوكوز تشتمل على خطوة إعطاء كمية مؤثرة من مركب طبقا لأى واحد من‎ Y ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ YY ‏إلى‎ ١ ‏عناصر الحماية‎ v : (Ia) ‏عملية لتحضير مركب من الصيغة‎ -Y4/ ١ ‏2م لج‎ = (CH2)m ‏3م‎ R* a H 7 - ¢ ‏اه‎ ‎RS \ (IV) ‏تشتمل العملية المذكورة على خطوة تكثيف مركب من الصيغة‎ r ‏لج‎ Rr? (CH2)m a OH 0 RS 17 ٍ 6 ¢ : Vv) ‏مع مركب من الصيغة‎ °

   ١ ‏قم‎ R* a J A" 1 .١ ‏هم كما تحدد فى عنصر الحماية‎ Aym RO ‏1؛ لي إلى‎ «Q ‏يكون‎ Cua ‏لا‎ ‎١ , (Ib) ‏ل" “- عملية لتحضير مركب من الصيغة‎ ١ R R 0 (C Ha ‏طم‎ ‏3ج‎ R* H

   ً © J R® (Ib) Y (VI) ‏تشتمل العملية المذكورة على خطوة تكثيف مركب من الصيغة‎ r R R2 (CH2)m OH RS © 8 R VIII 1 ‏مع مركب من الصيغة (17): ب و‎ ° R R Ho +A J Vv 1

   YOoA .١ ‏و0 هم كما تحدد فى عنصر الحماية‎ RO ‏إلى‎ 18 1 Q ‏ل حيث يكون‎ :)17( ‏مركب من الصيغة‎ TY ١ ‏2م لج‎

   (2 . OH R® Iv 0 R® Y ~ t4-tetrahydropyranyl ‏حيث يكون © هو — رباعى هيد روبيرائيل‎ 1 hydrogen ‏هما هيدروجين‎ RZ ‏أ‎ ¢ ¢$SO,NROR10 4 (SO,R8 ‏مر‎ RS ° thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RS 1 ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ Cy gcycloalkyl ‏مجموعة‎ «Cj jalkyl ‏هو مجموعة‎ 5 v ‏بها ؛-1 أعضاء؛‎ heterocyclic group A ‏و2100 لايكون كلاهما‎ RO ‏بشرط أن‎ «Cp yalkyl ‏و80 كل منهما على حدة يكون‎ 9 9 thydrogen ‏هيدروجين‎ ve ‏هو صفر؛ و‎ 0 ١١ ‏لها الهيئة-(5).‎ double bond ‏إلى رابطة ثنائية‎ A ‏يشير‎ " ‏مختار من:‎ (IV) ‏ل مركب من الصيغة‎ ١ ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض أكريليك؛‎ —€)-Y=(E) ١ (E)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylic acid; ‏و‎ ‏(©)-7-(؛- بروبان داثرى سلفينيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض أكريليك؛‎ t (E)-2-(4-Cyclopropanesulfinylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylic acid; ° ‏(©)-7-(؛- ميثان سلفونيل فنيل)-؟-(رباعى هيدروبيران-؛- يل) حمض أكريليك؛‎ 1 (E)-2-(4-Methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylic acid; ‏ا‎ ‏هيدروبيران-؛ - يل) حمض أكريليك؛‎ eb) T(J ‏إيثان سلفونيل‎ —£)-Y—(E) A

   ١١4 (E)-2-(4-Ethanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylic acid; 9 ‏سلفونيل) فنيل]-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض أكريليك.‎ -١-نابورب(-؛[-7-)©(و‎ ١ (E)-2-[4-(Propane-1-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylic acid. ١١ (VID) ‏مركب من الصيغة‎ 1 ١ R2 ‏و‎ ‎(5 ‎OH ‎RS 0 R® vm ١ ¢4-tetrahydropyranyl ‏حيث يكون © هو ؛- رباعى هيدروبيرانيل‎ 1 thydrogen ‏اج و22 هما هيدروجين‎ ¢ ¢SO,NROR!0 4 (SO,R® ‏هو‎ RS 5 thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RO 1 1-4 ‏بها‎ heterocyclic group ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ Cy scycloalkyl ‏هو مجموعة‎ RE 7 ‏أعضاء؛‎ A ‏بشرط أن 183 و1810 لايكون كلاهما‎ «Cp galkyl ‏و0ل8 كل منهما على حدة يكون‎ RO 1 ‏و‎ ‘hydrogen ‏هيدروجين‎ Vy ‏هو صفر.‎ 1 ١ ‏مختار من:‎ (VID ‏مركب من الصيغة‎ FE ‏بروبان دائرى سلفونيل فنيل)-“"-(رباعى هيدروبيران-؛- يل)- حمض بروبيونيك؛‎ mY x 2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionic acid, ‏1و‎ ‏7-(؛- ميثوكسى ميثان سلفانيل فنيل)-7-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل)- حمض بروبيونيك؛‎ 2-(4-Methoxymethanesulfanylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionic acid; ° ‏إيثيل سلفامويل فنيل)-*-(رباعى هيدروبيران-؛ - يل) حمض بروبيونيك؛‎ —£)-Y 1 2-(4-Ethylsulfamoylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionic acid; ‏ل‎

   YY. ‏حمض بروبيونيك؛‎ (dr ‏؛-‎ EBERT ىعابر(-١٠-)لينف ‏«-(ء- بوتان دائرى سلفونيل‎ A hs tg acid; q ‏يل) حمض‎ —¢ RESET a EAR? ‏بروبان دائرى سلفونيل‎ -؛(-«٠‎ ~(2R) ٠١ ‏بروبيونيك؛‎ ١ X Ty) ry acid; Vy ‏إٍُ‎ ‏حمض بروبيونيك؛‎ (J ‏؛-‎ TU ms ىعابر(-١-)لينف ‏«-(؛- إيثيل سلفامويل‎ ~(2R) : acid; ik ‏هيدروبيران- ¢~ يل) حمض‎ =m) =r (Js ‏«-(ء- بوتان دائرى سلفونيل‎ ~(2R), vo ‏بروبيونيك.‎ 5 ‏ن مص تي‎ acid.

   Vy ‏أو أميد 6 أو ملح إضافة‎ >-fluorothiazol. yj. ‏يل أمين‎ -٠ ‏فلوروثيازول-‎ —o “Fo, ‏من ذلك.‎ acid addition, salt ‏حمض‎ Y !' "© f / ! / /