RU2824592C1

RU2824592C1 - Method for prediction of clinical course of infectious encephalitis in children

Info

Publication number: RU2824592C1
Application number: RU2023103302A
Authority: RU
Inventors: Галина Петровна Иванова; Наталья Викторовна Скрипченко; Елена Юрьевна Скрипченко; Владимир Юрьевич Лобзин; Степан Григорьевич Григорьев
Filing date: 2023-02-13
Publication date: 2024-08-12

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to infectious diseases, neurology and paediatrics, and can be used for prediction of infectious encephalitis course in children. Clinical and laboratory examination is carried out, in which: body temperature for 5 days, type 2 and 3 oligoclonal IgG synthesis in cerebrospinal fluid (CSF) and blood serum, level in CSF interferon-gamma (IFN-γ), pg/ml, and interleukin-4 (IL-4), pg/ml. Method includes calculating the ratio of IFN-γ/IL-4. Obtained values are used to calculate linear discriminant functions by formulas: LDF 1= 4.05+7.7⋅X1+4.8⋅X2+2.45⋅X3+0.18⋅X4, LDF 2= 11.8+3.5⋅X1+19.1⋅X2+16.6⋅X3+5.9⋅ 4, where X1 is body temperature in first 5 days from the moment of development of neurological symptoms, and at a body temperature of 37.1°C and higher - X1 = 1, and at body temperature 37°C and below, X1 = 0; X2 is type 2 synthesis of oligoclonal IgG in CSF and blood serum, and if the patient has type 2 synthesis of oligoclonal IgG - X2 = 1, and in the absence of type 2 synthesis of oligoclonal IgG - X2 = 0; X3 is type 3 of IgG synthesis in CSF and blood serum, and in presence of 3 type of oligoclonal IgG synthesis - X3 = 1, and in absence of 3 type of oligoclonal IgG synthesis - X3 = 0; X4 is coefficient of ratio of IFN-γ/ IL-4 in CSF, and with coefficient >1 - X4 = 1, and with coefficient ≤1 - X4 = 0. Values of indicators are compared, and LDF1 > LDF2 predict acute course, and LDF1 < LDF2, chronic infectious encephalitis.

EFFECT: method provides the possibility of increasing the accuracy of the prediction of the clinical course of infectious encephalitis in children, which enables the well-timed differentiated correction of the therapy and improve the outcomes of the neuroinfectious process by assessing the clinical and laboratory parameters: body temperature for 5 days, the presence of type 2 or 3 oligoclonal IgG synthesis in the CSF and blood, the level of IFN-γ and IL-4 in CSF.

1 cl, 2 tbl, 4 ex

Description

Данное изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, неврологии и педиатрии, позволяет прогнозировать характер течения инфекционных энцефалитов (ИЭФ) у детей при развитии первых симптомов заболевания и может найти применение у врачей, занимающихся прогнозированием, диагностикой и лечением пациентов с нейроинфекциями.This invention relates to medicine, namely to infectious diseases, neurology and pediatrics, makes it possible to predict the nature of the course of infectious encephalitis (IEF) in children when the first symptoms of the disease develop and can be used by doctors involved in the prognosis, diagnosis and treatment of patients with neuroinfections.

ИЭФ вызываются чаще вирусными и реже бактериальными агентами, такими как: спирохеты, хламидии, микоплазмы, риккетсии, которые могут приводить к серозному воспалению паренхимы и оболочек мозга в результате гематогенного, лимфогенного и периневрального распространения, преодоления ими гемато-энцефалического барьера и последующей внутриклеточной персистенции в ЦНС. ИЭФ характеризуются как рисками летальности, так и частотой инвалидизации в результате развития нарушений двигательных и психических функций ребенка, а выраженность дефицитов и степень неврологических расстройств зависит как от тяжести и многообразия симптомов при первом эпизоде, так и от разного характера течения нейроинфекционного процесса в последующем. Так, в одних случаях ИЭФ имеют острое течение, а их исходом может быть как полное выздоровление так и остаточный неврологический дефицит с возможностью улучшения и восстановления утраченных функций в результате пластичности мозга ребенка по мере его роста в течение последующих нескольких лет после развития энцефалита В других случаях, ИЭФ принимают хроническое течение, приводят к появлению новых дефицитов, которые утяжеляют уже имеющие расстройства. При этом частота хронического течения ИЭФ медленно-прогрессирующего или рецидивирующего характера может составлять от 5 до 20%. Как известно, ИЭМ могут быть одним из проявлений впервые развившейся инфекции у ребенка, юзникнуть при реактивации латентной инфекции или стать осложнением хронического инфекционного процесса в результате трансформации асимптомной инфекции в манифестную по мере накопления вирусной нагрузки и нарушений иммунной регуляции и гомеостаза. Этот факт безусловно влияет на течение ИЭФ в последующем, но продолжительность течение инфекции у больного на момент развития энцефалита не всегда можно оценить с помощью анамнеза, клинической картины и известных диагностических методов. В связи с этим актуальной задачей является разработка своевременного прогноза течения ИЭФ, который позволит планировать объем, направленность и продолжительность терапии при первом эпизоде заболевания с целью предупреждения длительного нарастания симптоматики и развития обострений в последующие месяцы и годы.IEFs are caused more often by viral and less often by bacterial agents, such as: spirochetes, chlamydia, mycoplasma, rickettsia, which can lead to serous inflammation of the parenchyma and membranes of the brain as a result of hematogenous, lymphogenous and perineural spread, overcoming the blood-brain barrier and subsequent intracellular persistence in the central nervous system. IEFs are characterized by both the risk of mortality and the frequency of disability as a result of the development of motor and mental disorders in the child, and the severity of deficits and the degree of neurological disorders depend on both the severity and variety of symptoms in the first episode and on the different nature of the course of the neuroinfectious process subsequently. Thus, in some cases, IEFs have an acute course, and their outcome can be either a complete recovery or a residual neurological deficit with the possibility of improvement and restoration of lost functions as a result of the plasticity of the child's brain as it grows over the next few years after the development of encephalitis. In other cases, IEFs take a chronic course, leading to the emergence of new deficiencies that aggravate existing disorders. At the same time, the frequency of the chronic course of IEF of a slowly progressive or recurrent nature can be from 5 to 20%. As is known, IEMs can be one of the manifestations of a newly developed infection in a child, appear during the reactivation of a latent infection, or become a complication of a chronic infectious process as a result of the transformation of an asymptomatic infection into a manifest one as the viral load accumulates and immune regulation and homeostasis are disrupted. This fact certainly influences the subsequent course of IEF, but the duration of the infection in a patient at the time of encephalitis development cannot always be assessed using anamnesis, clinical picture and known diagnostic methods. In this regard, an urgent task is to develop a timely prognosis for the course of IEF, which will allow planning the volume, direction and duration of therapy at the first episode of the disease in order to prevent a long-term increase in symptoms and the development of exacerbations in the following months and years.

Известен способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов RU 2 372839, основанный на тяжести нарушений сознания и неврологических симптомов, возраста ребенка, распространенности очагового поражения головного мозга на МРТ, а также параметров исследования соматосенсорных вызванных потенциалов с определением амплитуды коркового потенциала с n. tibialis, которые оцениваются у пациента при поступлении и на 7 сутки, что позволяет прогнозировать как полный регресс симптомов, так и развитие остаточного дефицита в исходе. Однако данный способ прогноза позволяет оценить исход первого эпизода заболевания или обострения с точки зрения степени остаточного неврологического дефицита, но не позволяет прогнозировать характер последующего течения ИЭФ.A method for predicting the outcome of viral encephalitis RU 2 372839 is known, based on the severity of impaired consciousness and neurological symptoms, the age of the child, the prevalence of focal brain damage on MRI, as well as the parameters of the study of somatosensory evoked potentials with the determination of the amplitude of the cortical potential with n. tibialis, which are assessed in the patient upon admission and on the 7th day, which allows predicting both complete regression of symptoms and the development of residual deficit in the outcome. However, this method of prediction allows assessing the outcome of the first episode of the disease or exacerbation in terms of the degree of residual neurological deficit, but does not allow predicting the nature of the subsequent course of IEF.

Существует способ прогнозирования течения и исходов герпетического энцефалита у детей раннего возраста RU 2173 955, основанный на оценке параметров КТ головного мозга: определении среднего процента поражения площади мозга по трем аксиальным срезам и средней плотности изменения вещества мозга в зоне поражения по шкале Хауесфилда на 2-3 неделе и на 6-8 неделе, что позволяет оценить разную степень неврологического дефицита в исходе. Однако этот способ относится только к энцефалитам, вызванным вирусами простого герпеса и позволяет осуществлять прогноз исходов острого течения, но не прогнозировать характер течения. Кроме того, МРТ имеет существенно большую диагностическую значимость в выявлении очагов при ИЭФ у детей, чем КТ, т.к. большая часть очагов на компьютерных томограммах у пациентов с ИЭФ не выявляется в остром периоде, но определяется на МР-томограммах.There is a method for predicting the course and outcome of herpes encephalitis in young children RU 2173 955, based on the assessment of brain CT parameters: determining the average percentage of brain damage in three axial sections and the average density of brain matter changes in the affected area according to the Howesfield scale at 2-3 weeks and at 6-8 weeks, which allows assessing different degrees of neurological deficit in the outcome. However, this method applies only to encephalitis caused by herpes simplex viruses and allows predicting the outcomes of the acute course, but not predicting the nature of the course. In addition, MRI has a significantly greater diagnostic value in identifying foci in IEF in children than CT, since most foci on CT scans in patients with IEF are not detected in the acute period, but are determined on MRI scans.

Существует способ прогнозирования течения клещевого энцефалита RU 2221247, основанный на определении клинических и лабораторных показателей, характеризующих синдром эндогенной интоксикации на 2-ой, 6-ой, 10-й и 14-й дни заболевания, на основании чего прогнозируют течение с возникновением рецидива. Недостатком данного способа прогноза является тот факт, что он касается только клещевого энцефалита и не позволяет прогнозировать течение инфекционных энцефалитов другой этиологии.There is a method for predicting the course of tick-borne encephalitis RU 2221247, based on the determination of clinical and laboratory indicators characterizing the syndrome of endogenous intoxication on the 2nd, 6th, 10th and 14th days of the disease, on the basis of which the course with the occurrence of a relapse is predicted. The disadvantage of this method of prediction is the fact that it concerns only tick-borne encephalitis and does not allow predicting the course of infectious encephalitis of other etiologies.

Наиболее близок к данному изобретению способ прогнозирования течения вирусного энцефалита RU 2 235 328, основанный на диагностике аутоиммунной демиелинизации при вирусных энцефалитах путем определения методом ИФА IgG и IgE к основному белку миелина При этом при повышении у больного содержания IgG и IgE прогнозируется неблагоприятный прогноз демиелинизирующего процесса ЦНС, а при повышении только IgG к основному белку миелина - благоприятный прогноз. Недостатком данного способа прогноза является тот факт, что прогнозируют течение только тех энцефалитов, которые сопровождаются демиелинизацией и не учитываются случаи ИЭФ без демиелинизации. Однако хроническое течение ИЭФ у детей всегда характеризуется увеличением тяжести неврологической симптоматики и появлением новых симптомов, но может как сопровождаться демиелинизацией и появлением новых очагов на МРТ, так и характеризоваться прогрессированием атрофии мозга без демиелинизирующего процесса Кроме того, взаимосвязь неблагоприятного прогноза с хронической нейроинфекцией в данном изобретении не рассматривается, а оценивается только с точки зрения аутоиммунного процесса в ЦНС. С целью устранения вышеописанных недостатков, авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования течения инфекционных энцефалитов у детей.The closest to this invention is the method for predicting the course of viral encephalitis RU 2 235 328, based on the diagnosis of autoimmune demyelination in viral encephalitis by determining IgG and IgE to the myelin basic protein by the ELISA method. In this case, with an increase in the patient's IgG and IgE content, an unfavorable prognosis for the demyelinating process of the CNS is predicted, and with an increase in only IgG to the myelin basic protein - a favorable prognosis. The disadvantage of this method of prediction is the fact that only those encephalitides that are accompanied by demyelination are predicted, and cases of IEF without demyelination are not taken into account. However, the chronic course of IEF in children is always characterized by an increase in the severity of neurological symptoms and the appearance of new symptoms, but can be accompanied by demyelination and the appearance of new foci on MRI, and characterized by the progression of brain atrophy without a demyelinating process. In addition, the relationship of an unfavorable prognosis with chronic neuroinfection is not considered in this invention, but is assessed only from the point of view of the autoimmune process in the central nervous system. In order to eliminate the above-described shortcomings, the authors propose a fundamentally new method for predicting the course of infectious encephalitis in children.

Технический результат настоящего изобретения заключатся в повышении точности прогноза течения ИЭФ у детей в результате оценки клинико-лабораторных параметров.The technical result of the present invention consists in increasing the accuracy of the prognosis of the course of IEF in children as a result of the assessment of clinical and laboratory parameters.

Результат достигается тем, что путем клинико-лабораторного обследования определяют: температуру тела в течение 5 дней от момента развития неврологических симптомов, 2 и 3 тип синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, уровень интерферона-гамма (ИФН-γ) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в ЦСЖ с последующим вычислением коэффициента отношения ИФН-γ/ИЛ-4 и проводится расчет линейных дискриминационных функций:The result is achieved by determining, through clinical and laboratory examination, the body temperature for 5 days from the moment of development of neurological symptoms, 2 and 3 types of oligoclonal IgG synthesis in the CSF and blood serum, the level of interferon-gamma (IFN-γ) and interleukin-4 (IL-4) in the CSF with subsequent calculation of the IFN-γ/IL-4 ratio coefficient and the calculation of linear discrimination functions:

ЛДФ 1=- 4,05+7,7⋅Х1+4,8⋅Х2+2,45⋅Х3+0,18⋅Х4LDF 1=- 4.05+7.7⋅X1+4.8⋅X2+2.45⋅X3+0.18⋅X4

ЛДФ 2=-11,8+3,5⋅X1+19,1⋅Х2+16,6⋅Х3+5,9⋅Х4,LDF 2=-11.8+3.5⋅X1+19.1⋅X2+16.6⋅X3+5.9⋅X4,

где X1 - температура тела в первые 5 суток с момента развития неврологических симптомов, и при повышении температуры тела ≥37,1°С - X1=1, а при отсутствии повышения температуры тела ≤37°С - Х1=0;where X1 is the body temperature in the first 5 days from the moment of development of neurological symptoms, and if the body temperature rises ≥37.1°C - X1=1, and if there is no rise in body temperature ≤37°C - X1=0;

Х2 - 2 тип синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии у больного 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=1, а при отсутствии 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=0; Х3-3 тип синтеза IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=1, а при отсутствии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=0;X2 - type 2 synthesis of oligoclonal IgG in the CSF and blood serum, and in the presence of type 2 synthesis of oligoclonal IgG in the patient - X2 = 1, and in the absence of type 2 synthesis of oligoclonal IgG - X2 = 0; X3-type 3 synthesis of IgG in the CSF and blood serum, and in the presence of type 3 synthesis of oligoclonal IgG - X3 = 1, and in the absence of type 3 synthesis of oligoclonal IgG - X3 = 0;

Х4 - коэффициент отношения уровней ИФН-γ / ИЛ4 в ЦСЖ, и при показателе коэффициента >1 - Х4=1, а при коэффициенте ≤1 - Х4=0;X4 is the ratio coefficient of IFN-γ/IL4 levels in CSF, and if the coefficient is >1, X4=1, and if the coefficient is ≤1, X4=0;

сравнивают значения показателей и при ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируется острое течение, а при ЛДФ1<ЛДФ2 - хроническое течение инфекционного энцефалитаthe values of the indicators are compared and if LDF1>LDF2, an acute course of infectious encephalitis is predicted, and if LDF1<LDF2, a chronic course of infectious encephalitis is predicted

Авторы, профессионально занимаясь диагностикой и лечением детей с инфекционными энцефалитами в течение многих лет, обратили внимание на тот неочевидный факт, что при одной и той же терапии у пациентов с ИЭФ в катамнезе отмечается разный характер течения нейроинфекционного процесса При этом традиционно используемые методики такие, как сбор анамнеза, клинический осмотр пациента и МРТ не всегда позволяют судить о длительности заболевания, а проведение этиологических методов, в частности иммуноблота существует только для ограниченного числа инфекций. В связи с этим фактом, авторы для осуществления прогноза предложили 4 клинико-лабораторных параметра, выбор которых был не очевиден и получен экспериментальным путем при анализе клинических, лабораторных и МРТ показателей в группах детей с ИЭФ, госпитализированных в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 2010г по 2015 г. Путем статистической обработки полученных данных авторы выявили наиболее значимые для прогноза характера течения признаки, имевшие достоверные различия в анализируемых группах. Статистические расчеты выполнялись в программе Statistica for Windows 7,0, достоверным считался результат при р<0,05.The authors, professionally engaged in diagnostics and treatment of children with infectious encephalitis for many years, drew attention to the non-obvious fact that with the same therapy in patients with IEF in the follow-up study, a different nature of the course of the neuroinfectious process is noted. At the same time, traditionally used methods such as anamnesis, clinical examination of the patient and MRI do not always allow judging the duration of the disease, and the implementation of etiological methods, in particular immunoblot, exists only for a limited number of infections. In connection with this fact, the authors proposed 4 clinical and laboratory parameters for the implementation of the forecast, the choice of which was not obvious and was obtained experimentally when analyzing clinical, laboratory and MRI indicators in groups of children with IEF hospitalized in the Federal State Budgetary Institution Scientific Center for Clinical and Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia from 2010 to 2015. By statistical processing of the obtained data, the authors identified the most significant signs for predicting the nature of the course, which had reliable differences in the analyzed groups. Statistical calculations were performed using the Statistica for Windows 7.0 program; the result was considered reliable at p<0.05.

Авторами впервые было установлено, что важным клиническим прогностическим признаком является температуры тела у больного с ИЭФ в первые 5 суток от развития неврологической симптоматики. Развитие температурной реакции при воспалительном процессе связано с выбросом экзогенных и эндогенных пирогенов и ряда цитокинов в ответ на инвазию вирусов и бактерий, которые участвуют в регуляции функции терморегуляторного центра гипоталамуса При этом повышение температуры тела рассматривается как защитная реакция организма, т.к. лихорадка негативно влияет на репликацию и персистенцию возбудителей инфекционных заболеваний в организме человека Одной из причин отсутствия температурной реакции при развитии ИЭФ может быть наличие у больного иммунологической недостаточности как врожденной, так и приобретенного генеза в результате способности ряда инфекционных агентов подавлять факторы иммунной защиты макроорганизма Авторы доказали, что важными дифференциально-диагностическими лабораторными показателями, позволяющими прогнозировать характер течения ИЭФ, являются 2 и 3 тип синтеза олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке крови. Определение олигоклонального синтеза IgG впервые были предложено как дополнительный критерий диагностики рассеянного склероза, но как оказалось, олигоклональные IgG не являются специфичными для рассеянного склероза и могут наблюдаться при некоторых других заболеваниях ЦНС, в частности, при аутоиммунных энцефалитах. Однако в известной нам литературе отсутствуют сведения, что определение 2 и 3 типа олигоклонального синтеза IgG может быть использована для прогноза характера течения инфекционных энцефалитов. Авторами был установлен тот неочевидный факт, что течение ИЭФ у детей взаимосвязано с синтезом ИФН-γ и ИЛ-4 в ЦСЖ При анализе данных показателей было установлено, что развитие острого или хронического течения не столько определяется количественным содержанием этих цитокинов в ЦСЖ, сколько коэффициентом их отношения, отражающим преобладание одного иммунного ответа над другим.The authors were the first to establish that an important clinical prognostic sign is body temperature in a patient with IEF in the first 5 days from the development of neurological symptoms. The development of a temperature reaction during the inflammatory process is associated with the release of exogenous and endogenous pyrogens and a number of cytokines in response to the invasion of viruses and bacteria that participate in the regulation of the function of the thermoregulatory center of the hypothalamus. At the same time, an increase in body temperature is considered as a protective reaction of the body, since fever negatively affects the replication and persistence of pathogens of infectious diseases in the human body. One of the reasons for the absence of a temperature reaction in the development of IEF may be the presence of immunological deficiency in the patient, both congenital and acquired genesis as a result of the ability of a number of infectious agents to suppress the factors of immune defense of the macroorganism. The authors proved that important differential diagnostic laboratory parameters that allow predicting the nature of the course of IEF are type 2 and 3 oligoclonal IgG synthesis in the cerebrospinal fluid and blood serum. Determination of oligoclonal IgG synthesis was first proposed as an additional criterion for diagnosing multiple sclerosis, but as it turned out, oligoclonal IgG are not specific for multiple sclerosis and can be observed in some other CNS diseases, in particular, in autoimmune encephalitis. However, in the literature known to us, there is no information that the determination of types 2 and 3 oligoclonal IgG synthesis can be used to predict the nature of the course of infectious encephalitis. The authors established the non-obvious fact that the course of IEF in children is interconnected with the synthesis of IFN-γ and IL-4 in the CSF. When analyzing these indicators, it was found that the development of an acute or chronic course is determined not so much by the quantitative content of these cytokines in the CSF, but by the coefficient of their ratio, reflecting the predominance of one immune response over another.

Авторы впервые доказали, что только совокупность четырех клинико-лабораторных параметров с последующим расчетом ЛДФ1 и ЛДФ2 позволяет прогнозировать характер течения ИЭФ. Авторы установили, что расчет ЛДФ обеспечивает высокую степень классификационной способности прогноза характера течения ИЭФ у детей. В доступной нам литературе подобных способов прогноза течения ИЭФ у детей не обнаружено, а совокупность предложенных лабораторных признаков, новизна, эффективность позволяет нам представить способ прогноза, как заявочный материал на изобретение.The authors have proven for the first time that only a combination of four clinical and laboratory parameters with subsequent calculation of LDF1 and LDF2 allows predicting the nature of the course of IEF. The authors have established that the calculation of LDF provides a high degree of classification ability for predicting the nature of the course of IEF in children. In the literature available to us, similar methods for predicting the course of IEF in children have not been found, and the combination of the proposed laboratory signs, novelty, and efficiency allow us to present the method of prediction as an application material for an invention.

Способ осуществляется следующим образом. С целью разработки способа прогноза течения инфекционных энцефалитов авторы проанализировали характер течения у 63 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, у которых при катамнестическом наблюдении после курса терапии в течение 1 года было установлено острое (n=42) или хроническое (n=21) течение. Всем пациентам проводится клинико-лабораторная диагностика и МРТ обследование головного мозга для подтверждения диагноза и установление его этиологии на основании стандартных методик и диагностических тест-систем путем исследования ЦСЖ и крови методом ПЦР и ИФА на актуальные возбудители энцефалитов. С целью установления наиболее значимых признаков, позволяющих прогнозировать характер течения, авторы провели корреляционный и пошаговый дискриминантный анализ 14 параметров, имевших разную частоту встречаемости в анализированных группах, включающих: возраст ребенка; характер нарастания неврологической симптоматики; наличие температуры в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов; плеоцитоз в ЦСЖ; общий белок в ЦСЖ; содержание ИФН-α и ИФН-γ в ЦСЖ; индекс отношения ИФН-α/ИФН-γ; типы синтеза олигоклонального IgG в крови и ЦСЖ; лимфопению абсолютную и/или относительную в клинических анализах крови; MP-признаки атрофии головного мозга при обследовании пациента в течение первых 7 суток от развития симптомов. Из анализируемых признаков авторы выбрали 4 параметра, которые имели достоверные различия в группах сравненияThe method is implemented as follows. In order to develop a method for predicting the course of infectious encephalitis, the authors analyzed the nature of the course in 63 children aged 3 months to 17 years, in whom acute (n = 42) or chronic (n = 21) course was established during follow-up observation after a course of therapy for 1 year. All patients undergo clinical and laboratory diagnostics and MRI examination of the brain to confirm the diagnosis and establish its etiology based on standard methods and diagnostic test systems by examining CSF and blood using PCR and ELISA for current causative agents of encephalitis. In order to establish the most significant features that make it possible to predict the nature of the course, the authors conducted a correlation and step-by-step discriminant analysis of 14 parameters that had different frequencies of occurrence in the analyzed groups, including: child's age; nature of the increase in neurological symptoms; presence of temperature during the first 5 days from the development of neurological symptoms; pleocytosis in CSF; total protein in CSF; IFN-α and IFN-γ content in CSF; IFN-α/IFN-γ ratio index; types of oligoclonal IgG synthesis in blood and CSF; absolute and/or relative lymphopenia in clinical blood tests; MP signs of cerebral atrophy during patient examination within the first 7 days from the onset of symptoms. From the analyzed features, the authors selected 4 parameters that had reliable differences in the comparison groups

Характеристики признаков, включенных в логистическую регрессионную модель прогноза острого или хронического течения инфекционных энцефалитов у детей, (табл. 1).Characteristics of the signs included in the logistic regression model for predicting the acute or chronic course of infectious encephalitis in children (Table 1).

С целью осуществления прогноза при поступлении пациента с диагнозом энцефалит в стационар определяется температура тела в течение первых 5 суток от появления неврологической симптоматики. Если пациент поступает в стационар позже первых суток от развития неврологических симптомов, то учитываются анамнестические данные наличия или отсутствия повышения температуры ≥37,1°С. Температура измеряется не менее 3 раз в сутки, и учитывается факт повышения температуры тела ≥37,1С° хотя бы 1 раз в день, не менее 3 дней из 5. Параллельно исследуются ЦСЖ и сыворотка крови по стандартной методике изоэлектрофокусирования на присутствие олигоклональных IgG и определяется тип синтеза IgG. Для прогноза учитывается только факт наличия или отсутствия 2 и 3 типов синтеза. При 2 типе синтеза наблюдаются олигоклональные полосы IgG только в ЦСЖ и отсутствуют в сыворотке крови, а при 3 типе - олигоклональные полосы IgG определяются в ЦСЖ и в сыворотке крови, но количество полос в ЦСЖ больше, чем в сыворотке крови. Также одновременно ЦСЖ исследуется на содержание ИФН-γ и ИЛ-4 методом ИФА, и проводится расчет коэффициента отношения ИФН-γ/ИЛ-4, который может быть ≤1 или ≥1.In order to make a prognosis upon admission of a patient with a diagnosis of encephalitis to a hospital, the body temperature is determined during the first 5 days from the onset of neurological symptoms. If the patient is admitted to the hospital later than the first day from the development of neurological symptoms, then anamnestic data on the presence or absence of a temperature increase of ≥37.1°C are taken into account. The temperature is measured at least 3 times a day, and the fact of an increase in body temperature of ≥37.1°C at least once a day, at least 3 days out of 5, is taken into account. In parallel, CSF and blood serum are examined using the standard isoelectric focusing method for the presence of oligoclonal IgG and the type of IgG synthesis is determined. For the prognosis, only the fact of the presence or absence of types 2 and 3 synthesis is taken into account. In type 2 synthesis, oligoclonal IgG bands are observed only in the CSF and are absent in the blood serum, and in type 3, oligoclonal IgG bands are determined in the CSF and in the blood serum, but the number of bands in the CSF is greater than in the blood serum. Also, at the same time, the CSF is examined for the content of IFN-γ and IL-4 by ELISA, and the IFN-γ/IL-4 ratio is calculated, which can be ≤1 or ≥1.

Полученные результаты вносятся в формулы линейных дискриминантных функций:The obtained results are entered into the formulas of linear discriminant functions:

ЛДФ 1= - 4,05+7,7⋅Х1+4,8⋅Х2+2,45⋅Х3+0,18⋅Х4LDF 1= - 4.05+7.7⋅Х1+4.8⋅Х2+2.45⋅Х3+0.18⋅Х4

После расчета ЛДФ 1 и ЛДФ2 сравнивают значения показателей и при ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируется острое течение, а при ЛДФ1<ЛДФ2 - хроническое течение инфекционного энцефалитаAfter calculating LDF 1 and LDF2, the values of the indicators are compared and if LDF1>LDF2, an acute course of infectious encephalitis is predicted, and if LDF1<LDF2, a chronic course of infectious encephalitis is predicted.

Для расчета формул используются значения и коэффициенты, представленные в табл.1To calculate the formulas, the values and coefficients presented in Table 1 are used.

Практическое использование модели прогноза характера течения ИЭФ может быть подкреплено следующими примерами.The practical use of the model for predicting the nature of the course of IEF can be supported by the following examples.

Пример 1. Пациентка, 9 лет поступила в стационар с диагнозом: Вирусный энцефалит. Из анамнеза известно, что за 10 дней до госпитализации у больной наблюдались симптомы ринофарингита на фоне нормальной температуры. Через 8 суток - повышение температуры тела до 38°С, головная боль и рвота, а на следующий день - фокальный эпилептический приступ с адверсией глазных яблок вправо и клоническими сокращениями в левых конечностях с утратой сознания длительностью 4 минуты, который купировался самостоятельно, и больная была госпитализирована в клинику центраExample 1. A 9-year-old female patient was admitted to hospital with a diagnosis of viral encephalitis. It is known from the anamnesis that 10 days before hospitalization, the patient had symptoms of nasopharyngitis against the background of normal temperature. After 8 days - an increase in body temperature to 38 ° C, headache and vomiting, and the next day - a focal epileptic seizure with inversion of the eyeballs to the right and clonic contractions in the left limbs with loss of consciousness lasting 4 minutes, which was stopped on its own, and the patient was hospitalized in the clinic of the center

Из анамнеза жизни известно, что в возрасте 6 лет перенесла ветряную оспу, в 7 лет сегментарную пневмонию, в 8 лет - ангину, в течение последних лет болела респираторными инфекциями с частотой 3-5 раз за год. Вакцинацию получала по возрасту. Хронических соматических и неврологических заболеваний не имела, до настоящего эпизода ранее эпилептических приступов не отмечалось и наследственность по эпилепсии не отягощенаFrom the anamnesis of life it is known that at the age of 6 she had chickenpox, at 7 years of age segmental pneumonia, at 8 years of age - tonsillitis, during the last years she suffered from respiratory infections with a frequency of 3-5 times a year. She received vaccinations according to her age. She did not have chronic somatic and neurological diseases, before the current episode there were no previous epileptic seizures and heredity for epilepsy is not burdened

При поступлении в стационар (на 2 сутки от развития неврологических симптомов). Состояние тяжелое. Уровень сознания - 15 баллов по шкале Глазго. Температура тела 37.8°С. Кожные покровы и слизистые чистые, без сыпи. Со стороны внутренних органов патологии не выявлено. Речь не нарушена Сохранена ориентация во времени, пространстве и личности. Движения глазных яблок в полном объеме. Зрачки S=D, реакции на свет живые, симметричные. Язык по средней линии. Небные и глоточные рефлексы живые. Симптомы орального автоматизма отрицательные. Двусторонняя интенция при выполнении пальце-носовой пробы, больше справа В позе Ромберга стоит неустойчиво, отклоняется вправо. Левосторонний центральный гемипарез, больше в руке со снижением силы до 3 баллов. Чувствительность поверхностная и глубокая не нарушены. Нарушения функции тазовых органов не выявлено. Менингеальные симптомы отрицательные.On admission to hospital (2 days after the development of neurological symptoms). The patient's condition is severe. The level of consciousness is 15 points on the Glasgow scale. Body temperature is 37.8°C. The skin and mucous membranes are clean, without a rash. No pathology was revealed on the part of the internal organs. Speech is not impaired. Orientation in time, space and personality is preserved. Eye movements are full. Pupils are S=D, reactions to light are lively, symmetrical. The tongue is along the midline. Palatal and pharyngeal reflexes are lively. Symptoms of oral automatism are negative. Bilateral intention when performing the finger-nose test, more on the right. In the Romberg pose, the patient stands unsteadily, deviates to the right. Left-sided central hemiparesis, more in the arm with a decrease in strength to 3 points. Superficial and deep sensitivity are not impaired. No dysfunction of the pelvic organs was revealed. Meningeal symptoms are negative.

При проведении диагностической люмбальной пункции: Цитоз 89 клеток в 1 мкл (40-сегментоядерных нейтрофилов, 49 - лимфоцитов), общий белок 0,5 8 г/л. При определении типа синтеза IgG в крови и ЦСЖ у больной не был обнаружен 2 и 3 тип олигоклонального синтеза IgG. В ЦСЖ содержание ИФН-γ=272 пг/мл, ИЛ-4=92 пг/мл. Коэффициент отношения ИФН-γ/ИЛ4=272:92=2,95 (>1). На МРТ головного мозга - множественные очаги гиперинтенсивного MP-сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП: в правой лобной, теменной и височной долях, в левой височной доле и инфратенториально - в области правого полушария мозжечка. Большая часть очагов имеет кортикально-субкортикальное расположение, очаги не накапливают в/в введенное контрастное вещество. Очаги в области лобной доли справа, в правом полушарии мозжечка имеют гипоинтенсивный сигнал на Т1 -ВИ, а остальные - изоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ. При проведении этиологической диагностики получен положительный результат методом ПЦР на вирус Эпштейна-Барр в крови и ЦСЖ. ПЦР крови и ЦСЖ на вирусы герпеса 1,2,3,5 и 6 типа, на энтеровирус, вирус клещевого энцефалита, парвовирус В19 и боррелии бургдорфери, хламидии, микоплазмы - результат отрицательный. В сыворотке крови методом ИФА выявлены антитела к вирусу Эшптейна-Барр: IgM (VCA) и IgG (VCA). Полученные результаты позволили установить диагноз: Эшптейна-Барр вирусный энцефалит. Для осуществления прогноза оцениваем температуру в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов: первые 1 сутки - дома (т.к. пациент поступил на 2 сутки), последующие 4 дня в стационаре. Делаем заключение, что все 5 суток температура тела была ≥37,1°С. С целью прогноза течения инфекционного энцефалита произведен расчет ЛДФ:During diagnostic lumbar puncture: Cytosis 89 cells in 1 μl (40 segmented neutrophils, 49 lymphocytes), total protein 0.5 8 g/l. When determining the type of IgG synthesis in the blood and CSF, type 2 and 3 oligoclonal IgG synthesis were not detected in the patient. In CSF, the content of IFN-γ = 272 pg/ml, IL-4 = 92 pg/ml. The ratio of IFN-γ/IL4 = 272:92 = 2.95 (> 1). On MRI of the brain - multiple foci of hyperintensive MP signal on T2-WI and FLAIR-IP: in the right frontal, parietal and temporal lobes, in the left temporal lobe and infratentorially - in the area of the right cerebellar hemisphere. Most of the foci have a cortical-subcortical location, the foci do not accumulate the intravenously administered contrast agent. The foci in the frontal lobe on the right, in the right cerebellar hemisphere have a hypointensive signal on T1-WI, and the rest have an isointensive signal on T1-WI. During the etiological diagnosis, a positive result was obtained by PCR for the Epstein-Barr virus in the blood and cerebrospinal fluid. PCR of blood and cerebrospinal fluid for herpes viruses types 1,2,3,5 and 6, for enterovirus, tick-borne encephalitis virus, parvovirus B19 and Borrelia burgdorferi, chlamydia, mycoplasma - the result is negative. In the blood serum, antibodies to the Epstein-Barr virus were detected by the ELISA method: IgM (VCA) and IgG (VCA). The results obtained allowed us to establish the diagnosis: Epstein-Barr viral encephalitis. To make a prognosis, we evaluate the temperature during the first 5 days from the development of neurological symptoms: the first 1 day - at home (since the patient was admitted on the 2nd day), the following 4 days in the hospital. We conclude that the body temperature was ≥37.1°C for all 5 days. In order to predict the course of infectious encephalitis, the LDF was calculated:

ЛДФ 1 (острое течение) = -4,05+7,7⋅1+4,8⋅0+2,45⋅0+0,18⋅1=405+7,7+0+0+0,18=3,83LDF 1 (acute course) = -4.05+7.7⋅1+4.8⋅0+2.45⋅0+0.18⋅1=405+7.7+0+0+0.18=3.83

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅1+19,1⋅0+16,6⋅0+5,9⋅1=41,8+3,5+0+0+5,9=-2,4LDF 2 (chronic course) = -11.8+3.5⋅1+19.1⋅0+16.6⋅0+5.9⋅1=41.8+3.5+0+0+5.9=-2.4

При расчете ЛДФ1>ЛДФ2, что позволяет прогнозировать острое течение инфекционного энцефалита Пациентка получила терапию, включающую ациклические нуклеозиды (ацикловир, фамцикловир), интерфероны-альфа 2, патогенетические и симптоматические средства. При проведении контрольной люмбальной пункции через 21 день: Цитоз - 8 клеток в 1 мкл, общий белок - 0,26 г/л. ПЦР крови и ЦСЖ на вирус Эпштейна-Барр показал отрицательный результат. При катамнестическом наблюдении в течение 1 года - очаговые изменения на МРТ регрессировали на 90% через 1 год, новых очагов не выявлялось, эпилептические приступы не повторялись, нарушения двигательных и психических функций не наблюдалось, что подтвердило прогноз течения ИЭФ.When calculating LDF1>LDF2, which allows predicting the acute course of infectious encephalitis, the patient received therapy including acyclic nucleosides (acyclovir, famciclovir), interferons-alpha 2, pathogenetic and symptomatic agents. During a control lumbar puncture after 21 days: Cytosis - 8 cells in 1 μl, total protein - 0.26 g / l. PCR of blood and CSF for Epstein-Barr virus showed a negative result. During follow-up observation for 1 year - focal changes on MRI regressed by 90% after 1 year, new foci were not detected, epileptic seizures did not recur, motor and mental function disorders were not observed, which confirmed the prognosis of the course of IEF.

Пример 2. Пациент 7 лет. Заболел остро с развития клонических сокращений в мышцах правой кисти и предплечья, имитирующих сгибание, продолжительность от 30 сек. до 2 мин., которые повторялись с частотой от 5 до 15 раз в сутки в течение 3 дней. Температура тела не повышалась и состояние ребенка существенно не изменялось, т.к. приступы не сопровождались утратой сознания и проходили самостоятельно. На 4 сутки развился генерализованный эпилептический приступ, и пациент был госпитализирован в стационар с диагнозом: энцефалит.Example 2. A 7-year-old patient. He fell ill acutely with the development of clonic contractions in the muscles of the right hand and forearm, simulating flexion, lasting from 30 seconds to 2 minutes, which were repeated with a frequency of 5 to 15 times a day for 3 days. The body temperature did not increase and the child's condition did not change significantly, since the attacks were not accompanied by loss of consciousness and passed on their own. On the 4th day, a generalized epileptic seizure developed, and the patient was hospitalized with a diagnosis of encephalitis.

Из анамнеза заболевания известно, что с мая по июль (за 5 месяцев до развития неврологических симптомов) мальчик отдыхал в загородном доме на эндемичной по клещевому энцефалиту территории. В мае отмечался эпизод лихорадки до 39-38°С в течение 3-4 суток, сопровождавшийся головной болью, который прошел самостоятельно без лечения, к врачам не обращались. Факт присасывания клеща и употребления козьего молока пациент и его родители отрицают. Из анамнеза жизни известно, что мальчик получил прививки по возрасту, но вакцинации против клещевого энцефалита не имеет. Из перенесенных инфекций: ветряная оспа в 4 года, острый бронхит в 6 лет, респираторные инфекции 1-2 раза в год. Хронические соматические и неврологические заболевания отрицает, наследственность по эпилепсии не отягощена При поступлении в стационар (на 4 сутки от развития неврологических симптомов). Состояние по заболеванию тяжелое. Уровень сознания 15 баллов по шкале Глазго. Температура тела - 36,6°С. Кожные покровы и слизистые чистые. По внутренним органам патологии не выявлено. В неврологическом статусе: Речь дизартричная за счет фасцикуляций языка. Движения глазных яблок не ограничено, нистагма нет, конвергенция и аккомодация в норме. Зрачки симметричные с живыми реакциями на свет. При осмотре периодические сокращения m. risorius справа, мышц правой кисти и предплечья. Мышечная сила в конечностях 5 баллов. Асимметрия глубоких рефлексов D>S. Патологических рефлексов нет. Нарушения координации в правой руке при выполнении пальце-носовой пробы - интенция, в ногах - интенции нет. В позе Ромберга стоит устойчиво. Чувствительность поверхностная и глубокая не нарушены. Функции тазовых органов не нарушены. В приемном покое повторный генерализованный эпилептический приступ в течение 1 мин.From the medical history it is known that from May to July (5 months before the development of neurological symptoms) the boy was vacationing in a country house in an area endemic for tick-borne encephalitis. In May, there was an episode of fever up to 39-38 ° C for 3-4 days, accompanied by a headache, which passed on its own without treatment, no medical attention was sought. The patient and his parents deny the fact of tick bite and consumption of goat's milk. From the medical history it is known that the boy received vaccinations for his age, but has not been vaccinated against tick-borne encephalitis. Of the infections suffered: chickenpox at the age of 4, acute bronchitis at the age of 6, respiratory infections 1-2 times a year. Denies chronic somatic and neurological diseases, heredity for epilepsy is not burdened. Upon admission to hospital (on the 4th day from the development of neurological symptoms). The condition due to the disease is severe. The level of consciousness is 15 points on the Glasgow scale. Body temperature is 36.6°C. The skin and mucous membranes are clean. No pathology was found in the internal organs. In the neurological status: Dysarthric speech due to fasciculations of the tongue. Eye movements are not limited, there is no nystagmus, convergence and accommodation are normal. The pupils are symmetrical with live reactions to light. On examination there are periodic contractions of m. risorius on the right, muscles of the right hand and forearm. Muscle strength in the limbs is 5 points. Asymmetry of deep reflexes D>S. There are no pathological reflexes. Impaired coordination in the right hand when performing the finger-nose test - intention, in the legs - no intention. In the Romberg position, the patient stands steadily. Superficial and deep sensitivity are not impaired. The functions of the pelvic organs are not impaired. In the emergency room, a repeated generalized epileptic seizure occurred within 1 minute.

На ЭЭГ выявлена региональная и генерализованная эпилептиформная активность: комплексы острая-медленная волна в центрально-височных отведениях слева с периодической генерализацией. При ЭНМГ данных за передне-роговое поражение не получено. На МРТ -томограммах головного мозга очаговых изменений не выявлено, отмечалось расширение левого бокового желудочка, выявлена киста в левом таламусе 5 мм. При диагностической люмбальной пункции: цитоз - 6 клеток в 1 мкл (5-лимфоцитов, 1 нейтрофил), общий белок-0,58 г/л. При определении типа синтеза IgG установлен 2 тип синтеза. В ликворе методом ИФА определено содержание ИФН-γ=65 пг/мл и ИЛ-4=78 пг/мл. Коэффициент отношения ИФН-γ/ИЛ4=65:78=0,83 (<1). Проведена этиологическая диагностика: методом ПЦР получен положительный результат на вирус клещевого энцефалита (ВКЭ) в ликворе, а в крови выявлены IgM и IgG к ВКЭ. На другие инфекции: вирусы герпеса 1,2,3,4,5,6 тип, энтеровирусы, парвовирус В19, вирус гриппа, боррелии бургдорфери, хламидии и микоплазмы, эрлихии, анаплазмы - результат отрицательный ПЦР и ИФА IgM. Пациенту был установлен диагноз: Клещевой энцефалит, эпилепсия КожевниковаEEG revealed regional and generalized epileptiform activity: sharp-slow wave complexes in the central-temporal leads on the left with periodic generalization. ENMG did not reveal any data for anterior corneal lesion. MRI tomograms of the brain did not reveal focal changes, there was an expansion of the left lateral ventricle, a 5 mm cyst was detected in the left thalamus. Diagnostic lumbar puncture: cytosis - 6 cells in 1 μl (5 lymphocytes, 1 neutrophil), total protein - 0.58 g / l. When determining the type of IgG synthesis, type 2 synthesis was established. In the cerebrospinal fluid, the ELISA method determined the content of IFN-γ = 65 pg / ml and IL-4 = 78 pg / ml. The ratio of IFN-γ / IL4 = 65: 78 = 0.83 (< 1). Etiological diagnostics were performed: the PCR method gave a positive result for tick-borne encephalitis virus (TBEV) in the cerebrospinal fluid, and IgM and IgG to TBEV were detected in the blood. For other infections: herpes viruses type 1,2,3,4,5,6, enteroviruses, parvovirus B19, influenza virus, Borrelia burgdorferi, chlamydia and mycoplasma, ehrlichia, anaplasma - the result of PCR and ELISA IgM was negative. The patient was diagnosed with tick-borne encephalitis, Kozhevnikov's epilepsy

Для осуществления прогноза оцениваем температуру тела у больного в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов: 3 дня - по данным анамнеза, т.к. больной госпитализируется только на 4 сутки и еще 2 суток - в стационаре (все дни температура тела оставалась ≤37°С).To make a prognosis, we evaluate the patient's body temperature during the first 5 days from the development of neurological symptoms: 3 days - according to the anamnesis, since the patient is hospitalized only on the 4th day and another 2 days - in the hospital (all days the body temperature remained ≤37°C).

Для оценки прогноза течения проведен расчет ЛДФ:To assess the flow forecast, the LDF calculation was performed:

ЛДФ 1 (острое течение) = -4,05+7,7⋅0+4,8⋅1+2,45⋅0+0,18⋅0=4,05+0+4,8+0+0=0,75LDF 1 (acute course) = -4.05+7.7⋅0+4.8⋅1+2.45⋅0+0.18⋅0=4.05+0+4.8+0+0=0.75

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅0+19,1⋅1+16,6⋅0+5,9⋅0=-11,8+0+19,1+0+0=7,3LDF 2 (chronic course) = -11.8+3.5⋅0+19.1⋅1+16.6⋅0+5.9⋅0=-11.8+0+19.1+0+0=7.3

ЛДФ1<ЛДФ2, что позволяет прогнозировать хроническое течение.LDF1<LDF2, which allows predicting chronic course.

Пациенту была назначена противовирусная терапия - ациклический нуклеозид - рибавирин, рекомбинантные интерфероны-α2, патогенетические и симптоматические средства При контрольной диагностической люмбальной пункции на 25 сутки: цитоз - 5 клеток в 1 мкл, (5-лимфоцитов), белок - 0,33 г/л, ПЦР на вирус клещевого энцефалита в ликворе - результат отрицательный. После курса лечения отмечалось улучшение, но через 4 месяца - появились миоклонии в левой рука, ухудшилась речь, что потребовало повторной госпитализации в стационар, хроническое течение клещевого энцефалита было подтверждено при катамнестическом наблюдении.The patient was prescribed antiviral therapy - acyclic nucleoside - ribavirin, recombinant interferons-α2, pathogenetic and symptomatic agents. During the control diagnostic lumbar puncture on the 25th day: cytosis - 5 cells in 1 μl, (5 lymphocytes), protein - 0.33 g / l, PCR for tick-borne encephalitis virus in the cerebrospinal fluid - the result is negative. After the course of treatment, improvement was noted, but after 4 months - myoclonus appeared in the left hand, speech worsened, which required re-hospitalization in the hospital, chronic course of tick-borne encephalitis was confirmed during follow-up observation.

Пример 3. Пациент 1 год 4 мес. За 10 дней до развития неврологической симптоматики перенес респираторную инфекцию в виде ринофарингита и энтерита, температура тела оставалась в пределах нормальных значений. В день госпитализации - 2 кратная рвота, нарушение походки, развитие расходящегося косоглазия. Бригадой скорой помощи был госпитализирован в стационар с диагнозом: менингоэнцефалит.Example 3. Patient 1 year 4 months. 10 days before the development of neurological symptoms suffered from a respiratory infection in the form of nasopharyngitis and enteritis, body temperature remained within normal values. On the day of hospitalization - 2-fold vomiting, gait disturbance, development of divergent strabismus. An ambulance team admitted him to the hospital with a diagnosis of meningoencephalitis.

Из анамнеза известно, что родители - здоровы, хронических инфекционных и соматических заболеваний не имеют. За 2 недели до развития симптомов респираторной инфекции и энтерита пациент находился на отдыхе, на море, проживал в частном секторе. Наследственность по неврологическим заболеваниям не отягощена, привит по возрасту, развитие моторики и психоречевых функций до заболевания соответствовало возрастной норме.It is known from the anamnesis that the parents are healthy, have no chronic infectious or somatic diseases. Two weeks before the development of symptoms of respiratory infection and enteritis, the patient was on vacation, at sea, lived in the private sector. Heredity for neurological diseases is not burdened, vaccinated according to age, the development of motor skills and psycho-speech functions before the disease corresponded to the age norm.

При поступлении в стационар (1 сутки от развития неврологических симптомов) состояние по заболеванию тяжелое. Уровень сознания - оглушение, по шкале Глазго -13 баллов, вялый и сонливый, в контакт не вступает с медицинским персоналом и родителями. Температура тела - 36,4°С. Кожные покровы и слизистые чистые. Со стороны внутренних органов без отклонений от нормы. В неврологическом статусе: расходящееся косоглазие, больше слева, горизонтальный и вертикальный нистагм в крайних отведениях. Зрачки симметричные, реакции живые. Фонация и глотание не нарушены, небные и глоточные рефлексы живые. Сглаженность правой носогубной складки. Симптомы орального автоматизма отрицательные. Объем активных движений в конечностях не ограничен. Глубокие рефлексы живые, патологических рефлексов нет. Менингеальные симптомы положительные.On admission to the hospital (1 day after the development of neurological symptoms), the patient's condition is severe. The level of consciousness is stupor, according to the Glasgow scale - 13 points, lethargic and drowsy, does not interact with medical personnel and parents. Body temperature is 36.4 °C. The skin and mucous membranes are clean. There are no abnormalities in the internal organs. In the neurological status: divergent strabismus, more on the left, horizontal and vertical nystagmus in the extreme abductions. The pupils are symmetrical, the reactions are lively. Phonation and swallowing are not impaired, the palatal and pharyngeal reflexes are lively. Smoothing of the right nasolabial fold. Symptoms of oral automatism are negative. The range of active movements in the limbs is not limited. Deep reflexes are lively, there are no pathological reflexes. Meningeal symptoms are positive.

С диагностической целью произведена люмбальная пункция: цитоз - 115 клеток в 1 мкл (85-лимфоциты, 25 - нейтрофилов, 5 - моноцитов), белок - 0,78 г/л. При исследовании ЦСЖ получен положительный результат на энтеровирус методом ПЦР. В исследование крови и ЦСЖ на другие вирусные и бактериальные агенты результат ПЦР отрицательный. ИФА IgM, IgG на вирусы герпеса 1-2,3,4,5,6 типа, парвовирус В19 и на инфекции, передающиеся клещами - результат отрицательный. Ликвор и сыворотка крови отправлены на олигоклональный синтез IgG - результат отрицательный (2, 3 тип синтеза не выявлены). В ЦСЖ определено содержание ИФН-γ=322 пг/мл, ИЛ-4=125 пг/мл. Отношение ИФН-γ/ИЛ-4=322:125=2,6 (>1)A lumbar puncture was performed for diagnostic purposes: cytosis - 115 cells in 1 μl (85 lymphocytes, 25 neutrophils, 5 monocytes), protein - 0.78 g/l. A positive result for enterovirus was obtained in the examination of CSF by the PCR method. The PCR result was negative in the study of blood and CSF for other viral and bacterial agents. ELISA IgM, IgG for herpes viruses types 1-2,3,4,5,6, parvovirus B19 and tick-borne infections - the result was negative. Cerebrospinal fluid and blood serum were sent for oligoclonal IgG synthesis - the result was negative (synthesis types 2 and 3 were not detected). The content of IFN-γ = 322 pg/ml, IL-4 = 125 pg/ml was determined in CSF. IFN-γ/IL-4 ratio=322:125=2.6 (>1)

На МРТ головного мозга выявлены очаги в дорсальных отделах среднего мозга, в области моста, в таламусах. Очаги не накапливают контрастное вещество, имеют гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ и FLAIR-ИП и изоинтенсивный на Т1-ВИ. На основании совокупности клинико-лабораторных данных поставлен диагноз: Энтеровирусный энцефалит.MRI of the brain revealed foci in the dorsal sections of the midbrain, in the pons area, and in the thalami. The foci do not accumulate contrast agent, have a hyperintensive signal on T2-WI and FLAIR-IP and isointensive on T1-WI. Based on the totality of clinical and laboratory data, the diagnosis was: Enteroviral encephalitis.

Для осуществления прогноза оцениваем температуру в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов в стационаре, т.к. больной поступил в первые сутки. Все дни температура у больного была ≤37°С. Для установления характера течения произведен расчет ЛДФ.To make a prognosis, we evaluate the temperature during the first 5 days from the development of neurological symptoms in the hospital, since the patient was admitted on the first day. All days the patient's temperature was ≤37°C. To establish the nature of the course, the LDF was calculated.

ЛДФ 1 (острое течение) = - 4,05+7,7⋅0+4,8⋅0+2,45⋅0+0,18⋅1=-4,05+0+0+0+0,18= -3,87LDF 1 (acute course) = - 4.05 + 7.7⋅0 + 4.8⋅0 + 2.45⋅0 + 0.18⋅1 = - 4.05 + 0 + 0 + 0 + 0.18 = - 3.87

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅0+19,1⋅0+16,6⋅0+5,9⋅1=-11,8+0+0+0+5,9= -5,9LDF 2 (chronic course) = -11.8+3.5⋅0+19.1⋅0+16.6⋅0+5.9⋅1=-11.8+0+0+0+5.9= -5.9

При расчете ЛДФ 1>ЛДФ 2, что позволяет прогнозировать у больного острое течение. Пациент получил противовирусную терапию: ациклический нуклеозид - рибавирин, рекомбинантный интерферон-а2, патогенетические и симптоматические средства. При контрольной диагностической пункции на 20 сутки заболевания: цитоз - 9 клеток в 1 мкл, общий белок - 0,3 г/л, ПЦР на энтеровирус - отрицательный результат. При катамнестическом наблюдении в течение 6 мес. неврологический дефицит полностью восстановился, через 1 год на МРТ сохранялись мелкие 3-4 мм участки глиоза в области таламусов, клинических обострений не наблюдалось. Правильность прогноза подтверждена катамнестическим наблюдением.When calculating LDF 1>LDF 2, which allows predicting an acute course in the patient. The patient received antiviral therapy: acyclic nucleoside - ribavirin, recombinant interferon-a2, pathogenetic and symptomatic agents. During the control diagnostic puncture on the 20th day of the disease: cytosis - 9 cells in 1 μl, total protein - 0.3 g / l, PCR for enterovirus - negative result. During follow-up observation for 6 months, the neurological deficit was completely restored, after 1 year, small 3-4 mm gliosis areas in the thalamus area remained on MRI, no clinical exacerbations were observed. The correctness of the prognosis is confirmed by follow-up observation.

Пример 4. Пациентка 13 лет в течение 3 суток до госпитализации в стационар почувствовала нарушение чувствительности в области левой половины лица, левой руке, слабость левой кисти, нарушение походки. Слабость в левых конечностях нарастала, и она обратилась в поликлинику по месту жительства, после чего была госпитализирована с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения, а после проведения МРТ - переведена в клинику центра инфекционных болезней с диагнозом «энцефалит».Example 4. A 13-year-old female patient felt impaired sensitivity in the left half of her face, left arm, weakness of the left hand, and gait disturbance for 3 days prior to hospitalization. The weakness in her left limbs increased, and she went to the local outpatient clinic, after which she was hospitalized with suspected acute cerebrovascular accident, and after an MRI, she was transferred to the infectious diseases center with a diagnosis of encephalitis.

Из анамнеза заболевания известно, что проживает в области, в частном доме, часто ходит с родителями в лес в летне-осенний период года. Неоднократно снимала с домашних животных клещей, но факт присасывания клещей к себе отрицает. Из анамнеза жизни известно, что наследственность по неврологическим, в т.ч. сосудистым заболеваниям головного мозга не отягощена, хронические соматические и инфекционные заболеваний отрицаются. От 3 беременности, 2 преждевременных родов на сроке 36 нед., вес при рождении 2400 г, рост - 45 см, в течение первого года жизни наблюдалась неврологом и педиатром, отклонений не выявлялось. Инфекциями не болела, привита по возрасту.From the medical history it is known that she lives in the region, in a private house, often goes to the forest with her parents in the summer-autumn period of the year. She has repeatedly removed ticks from domestic animals, but denies the fact of ticks sucking on herself. From the medical history it is known that heredity for neurological, incl. vascular diseases of the brain is not burdened, chronic somatic and infectious diseases are denied. From the 3rd pregnancy, 2 premature births at 36 weeks, birth weight 2400 g, height - 45 cm, during the first year of life she was observed by a neurologist and pediatrician, no deviations were detected. She did not suffer from infections, vaccinated according to age.

При поступлении в стационар (на 4 сутки от развития неврологических симптомов) состояние по заболеванию тяжелое. Температура тела - 36,8°С, сознание ясное, речь не нарушена, по шкале Глазго 15 баллов. Кожа, слизистые чистые, периферические лимфоузлы не увеличены. В неврологическом статусе: гипестезия левой половины лица, левой руки и ноги. В остальном черепная иннервация не нарушена Слух и зрение в норме. Глубокая чувствительность не нарушена Левосторонний гемипарез до 3 баллов в руке и 4 баллов в ноге. Координаторных нарушений при выполнении пальце-носовой и коленно-пяточной проб нет. Нарушения функции тазовых органов отсутствуют. При проведении диагностической люмбальной пункции получен цитоз - 38 клеток в 1 мкл, (20 - нейтрофилов, 16 - лимфоцитов, 2 - моноцита), общий белок - 0,39 г/л. В ликворе и сыворотке крови установлен 3 тип синтеза олигоклонального синтеза IgG. В ЦСЖ определено содержание ИФН-γ=102 пг/мл, ИЛ-4=120 пг/мл. Отношение ИФН-γ/ИЛ4 = 102:120 = 0,85 (<1). В анализе крови получен положительный результат на IgM и IgG, а в ликворе положительный результат ПЦР к боррелии бургдорфери (В. burgdorferi s.L). ПЦР ликвора на другие возбудители нейроинфекций, которые передаются клещами: вирус клещевого энцефалита, на возбудители моноцитарного эрлихиоза, гранулоцитарного анаплазмоза, риккетсии; а также на вирусы герпеса 1-2,3,4,5,6 типа, энтеровирусы, парвовирус В19 - результат отрицательный. На МРТ головного мозга выявлено 3 очага размерами 0,8 см, 1 см и 1,5 см и в правом полушарии (в области внутренней капсулы и субкортикально) и 1 очаг 1,2 см в левом таламусе. MP-ангиография и МР-венография патологии не выявила На основании клинико-лабораторных данных поставлен диагноз: боррелиозный энцефалит (энцефалит, вызванный В. burgdorferi).On admission to hospital (on the 4th day from the development of neurological symptoms), the patient's condition was severe. Body temperature was 36.8°C, consciousness was clear, speech was not impaired, and the Glasgow scale score was 15. The skin and mucous membranes were clean, and the peripheral lymph nodes were not enlarged. In the neurological status: hypoesthesia of the left half of the face, left arm and leg. Otherwise, cranial innervation was not impaired. Hearing and vision were normal. Deep sensitivity was not impaired. Left-sided hemiparesis of up to 3 points in the arm and 4 points in the leg. There were no coordination disorders when performing the finger-nose and knee-heel tests. There were no disorders of the pelvic organs. During diagnostic lumbar puncture, cytosis was obtained - 38 cells in 1 μl, (20 - neutrophils, 16 - lymphocytes, 2 - monocytes), total protein was 0.39 g/l. Type 3 oligoclonal IgG synthesis was established in the cerebrospinal fluid and blood serum. The content of IFN-γ=102 pg/ml, IL-4=120 pg/ml was determined in the CSF. The IFN-γ/IL4 ratio = 102:120 = 0.85 (<1). The blood test showed a positive result for IgM and IgG, and the cerebrospinal fluid showed a positive PCR result for Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi s.L.). PCR of cerebrospinal fluid for other pathogens of neuroinfections transmitted by ticks: tick-borne encephalitis virus, for pathogens of monocytic ehrlichiosis, granulocytic anaplasmosis, rickettsia; and also for herpes viruses types 1-2,3,4,5,6, enteroviruses, parvovirus B19 - the result is negative. MRI of the brain revealed 3 foci measuring 0.8 cm, 1 cm and 1.5 cm in the right hemisphere (in the area of the internal capsule and subcortically) and 1 lesion of 1.2 cm in the left thalamus. MR angiography and MR venography did not reveal any pathology. Based on clinical and laboratory data, the diagnosis was: borreliosis encephalitis (encephalitis caused by B. burgdorferi).

Для осуществления прогноза также оцениваем температуру тела у больной в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов: 3 суток - по данным анамнеза и 2 дня - в стационаре. У больной все дни от развития неврологических симптомов температура была ≤37°С.To make a prognosis, we also evaluate the patient's body temperature during the first 5 days from the development of neurological symptoms: 3 days - according to the anamnesis and 2 days - in the hospital. The patient's temperature was ≤37°C on all days from the development of neurological symptoms.

Производим расчет формул:We calculate the formulas:

ЛДФ 1 (острое течение) = - 4,05+7,7⋅0+4,8⋅0+2,45⋅1+0,18⋅0=4,05+0+0+2,45+0=-1,6LDF 1 (acute course) = - 4.05 + 7.7⋅0 + 4.8⋅0 + 2.45⋅1 + 0.18⋅0 = 4.05 + 0 + 0 + 2.45 + 0 = -1.6

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅0+19,1⋅0+16,6⋅1+5,9⋅0=-11,8+0+0+16,6+0=4,8LDF 2 (chronic course) = -11.8+3.5⋅0+19.1⋅0+16.6⋅1+5.9⋅0=-11.8+0+0+16.6+0=4.8

При расчете ЛДФ1<ЛДФ2, что позволяет говорить о хроническом течении энцефалита.When calculating LDF1<LDF2, which allows us to speak about the chronic course of encephalitis.

Пациентка получила антибактериальную терапию (цефтриаксон, бензатина бензилпенициллин), патогенетические средства, что привело к восстановлению двигательных нарушений и чувствительности. При контрольной люмбальной пункции на 22 сутки: цитоз - 4 клетки в 1 мкл., общий белок - 0,22 г/л, ПЦР ликвора на В. burgdorferi s.1. - результат отрицательный. На МРТ через 1 мес.- частичный регресс очагов. Через 4 мес. после выписки из стационара наблюдалось обострение (развилась слабость в правой ноге). При повторной госпитализации проведена диагностическая люмбальная пункция, где вновь получен положительный результат на В. burgdorferi s.l. и повышение цитоза до 24 клеток в 1 мкл., что подтвердило прогнозируемый характер течения и потребовало проведения нового курса антибактериальной терапии.The patient received antibacterial therapy (ceftriaxone, benzathine benzylpenicillin), pathogenetic agents, which led to the restoration of motor disorders and sensitivity. During the control lumbar puncture on the 22nd day: cytosis - 4 cells in 1 μl, total protein - 0.22 g / l, PCR of cerebrospinal fluid for B. burgdorferi s.1. - the result is negative. MRI after 1 month - partial regression of foci. Four months after discharge from the hospital, an exacerbation was observed (weakness in the right leg developed). During re-hospitalization, a diagnostic lumbar puncture was performed, where a positive result was again obtained for B. burgdorferi s.l. and an increase in cytosis to 24 cells in 1 μl, which confirmed the predicted nature of the course and required a new course of antibacterial therapy.

Таким образом, разработанный авторами способ прогноза характера течения ИЭФ у детей позволяет осуществлять прогноз вне зависимости от этиологии энцефалита. Способ прогноза обладает достаточной статистической значимостью и высокой степенью классификационной способности. Так, правильный прогноз на основании предлагаемых линейных дискриминационных функций можно установить в 93,6% случаев. При этом, правильный прогноз хронического течения устанавливается в 94,7% случаев, а правильный прогноз острого течения - в 92,8% (табл.2).Thus, the method of predicting the nature of the course of encephalitis in children developed by the authors allows for prediction regardless of the etiology of encephalitis. The prediction method has sufficient statistical significance and a high degree of classification ability. Thus, the correct prediction based on the proposed linear discrimination functions can be established in 93.6% of cases. At the same time, the correct prediction of the chronic course is established in 94.7% of cases, and the correct prediction of the acute course - in 92.8% (Table 2).

Правильный и ошибочный прогноз характера течения инфекционных энцефалитов у детей, n/%Correct and incorrect prognosis of the nature of the course of infectious encephalitis in children, n/%

Прогноз характера течения у детей при развитии первых клинических симптомов инфекционного энцефалита позволяет своевременно проводить дифференцированную коррекцию терапии и последующего мониторинга пациентов, что позволяет улучшить исходы нейроинфекционного процесса.The prognosis of the nature of the course in children with the development of the first clinical symptoms of infectious encephalitis allows for timely differentiated correction of therapy and subsequent monitoring of patients, which improves the outcomes of the neuroinfectious process.

Claims

A method for predicting the course of infectious encephalitis in children, including a clinical and laboratory examination, characterized in that they determine: body temperature for 5 days, types 2 and 3 of oligoclonal IgG synthesis in the cerebrospinal fluid (CSF) and blood serum, the level of interferon-gamma (IFN-γ), pg/ml, and interleukin-4 (IL-4), pg/ml in the CSF, with subsequent calculation of the IFN-γ/IL-4 ratio coefficient, using the obtained values to calculate linear discriminant functions using the formulas:

LDF 1=-4.05+7.7⋅Х1+4.8⋅Х2+2.45⋅Х3+0.18⋅Х4

LDF 2=-11.8+3.5⋅X1+19.1⋅X2+16.6⋅X3+5.9⋅X4,

where X1 is the body temperature in the first 5 days from the moment of development of neurological symptoms, and at a body temperature of 37.1°C and above - X1=1, and at a body temperature of 37°C and below - X1=0;

X2 - type 2 synthesis of oligoclonal IgG in the CSF and blood serum, and if the patient has type 2 synthesis of oligoclonal IgG - X2 = 1, and in the absence of type 2 synthesis of oligoclonal IgG - X2 = 0;

X3 - type 3 IgG synthesis in CSF and blood serum, and in the presence of type 3 oligoclonal IgG synthesis - X3=1, and in the absence of type 3 oligoclonal IgG synthesis - X3=0;

X4 - coefficient of the ratio of IFN-γ/IL-4 levels in CSF,

and if the coefficient is >1 - X4=1, and if the coefficient is ≤1 - X4=0;

The values of the indicators are compared, and if LDF1>LDF2, an acute course of infectious encephalitis is predicted, and if LDF1<LDF2, a chronic course of infectious encephalitis is predicted.