RU2817972C1 - 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1н-пиразолы, проявляющие антидепрессивную активность - Google Patents
5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1н-пиразолы, проявляющие антидепрессивную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817972C1 RU2817972C1 RU2023122114A RU2023122114A RU2817972C1 RU 2817972 C1 RU2817972 C1 RU 2817972C1 RU 2023122114 A RU2023122114 A RU 2023122114A RU 2023122114 A RU2023122114 A RU 2023122114A RU 2817972 C1 RU2817972 C1 RU 2817972C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- thietan
- nitro
- bromo
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 26
- -1 5-amino-substituted 3-bromo-4-nitro-1-(thietan-3-yl)-1h-pyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- PKOSAVBUXLBMRG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-nitro-1-(thietan-3-yl)pyrazole Chemical compound BrC1=NN(C(=C1[N+](=O)[O-])Br)C1CSC1 PKOSAVBUXLBMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 8
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 7
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMASYSEPDZKSQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=NNC=1 UOMASYSEPDZKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWMHJJHPQTTLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiirane Chemical compound ClCC1CS1 XRWMHJJHPQTTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEFSFAVCVCTAX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(Br)=NNC=1Br HUEFSFAVCVCTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKUIZWILNWHFHD-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(2,5-diphenylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 BKUIZWILNWHFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- XAURTANBYDETIM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-nitro-1h-pyrazole Chemical class [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1Br XAURTANBYDETIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000206766 Pavlova Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008434 fear extinction Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- DOTIMEKVTCOGED-UHFFFAOYSA-N mepiprazole Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCN(CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 DOTIMEKVTCOGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004808 mepiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000012162 pavlova Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической химии и фармакологии, а именно к производным 5-аминозамещенного 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразола (соединения I –V, VII) общей формулы:
Description
Предлагаемая группа изобретений относится к фармацевтической химии и фармакологии, касается новых 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолов, которые и могут быть использованы для создания новых лекарственных препаратов, применяемых в терапии депрессивных расстройств.
Пиразол относится к привилегированным структурам медицинской химии. Среди производных пиразола, содержащих фрагменты алифатических и гетероциклических аминов, выявлены соединения с антидепрессивной активностью: мепипразол - анксиолитик с антидепрессантными свойствами, является антагонистом 5-НТ 2 А и α1-адренергических рецепторов, ингибирует обратный захват серотонина; фезоламин - антидепрессант, является ингибитором обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина; 4-пиразолилсульфонамид -проявляет антидепрессивное действие в тесте FST и является антагонистом 5-НТ 1А, 5-НТ 2А, 5-НТ 7 рецепторов [Modica, M.N. Structure-activity relationships and therapeutic potentials of 5-HT7 receptor ligands: an update. Journal of Medicinal Chemistry. 2018, 61(19), 8475-8503; Shallcross, J. The divergent effects of CDPPB and cannabidiol on fear extinction and anxiety in a predator scent stress model of PTSD in rats. Frontiers in behavioral neuroscience. 2019, 13, 91]. Поэтому синтез 5-аминозамещенных пиразолов, содержащих тиетановый цикл, и создание на их основе новых антидепрессантов является перспективным.
По данным 2019 года, депрессивные расстройства являются второй по встречаемости психической патологией (279,6 миллионов человек), уступая лишь тревожным расстройствам, и вносят самый большой вклад в глобальное бремя болезней (по количеству лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability-Adjusted Life Years) среди всех психических расстройств - 37,3% [GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Psychiatry. 2022, 2(9), 137-150], при этом бремя и распространенность депрессивных расстройств не снижались на протяжении последних 30 лет [Herrman Н. Time for united action on depression: a Lancet-World Psychiatric Association Commission. Lancet (London, England). 2022, 10328(399), 957-1022]. Согласно результатам инвестиционного анализа, проведенного под руководством Всемирной организации здравоохранения в 2016 году, чистая приведенная стоимость затрат, необходимых для эффективного лечения депрессивных расстройств в период с 2016 по 2030 годы, составляет 92 миллиона долларов, которые, как ожидается, окупятся в 2,5 раз за счет повышения производительности труда (чистая приведенная стоимость оценивается в 230 миллионов долларов), а с учетом прибыли от улучшения здоровья (чистая приведенная стоимость - более 250 миллионов долларов) - в 5,3 раза [Chisholm D. Scaling-up treatment of depression and anxiety: a global return on investment analysis. The Lancet Psychiatry. 2016, 5(3), 415-424]. Это исследование убедительно обосновывает необходимость мероприятий по снижению бремени депрессивных расстройств не только с медицинской и социальной точек зрения, но и с экономической.
Для решения данной проблемы важным является создания новых лекарственных препаратов для лечения психических расстройств.
Известен 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид формулы:
проявляющий антидепрессивную активность [Патент RU 2785340 С1, 2022 г.].
Наиболее близким аналогом изобретения являются 5-аминозамещенные тиетансо держащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью [Патент RU 2801039, 01.08.2023].
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, используемых для коррекции депрессивных расстройств, а также создание более безопасных и эффективных антидепрессантов.
Технический результат - получение новых 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолов, обладающих антидепрессивной активностью.
Сущность изобретения: 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолы общей формулы (I-VII):
где NRR' представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), бензиламино-1 (соединение II), пироллидино-1 (соединение III), пиперидино-1 (соединение IV), пиперазино-1 (соединение V), 4-метилпиперазино-1 (соединение VI), азепано-1 (соединение VII), проявляющие антидепрессивную активность.
Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.
Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.
Взаимодействием 3,5-дибром-4-нитропиразола с 2-хлорметилтиираном синтезирован 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол (Халиуллин Ф. А. Реакции тииранов с NH-гетероциклами. ХГС. 2020, 56(9), 1213-1217).
Реакциями 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола с аминами в среде этанола при кипячении получают 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолы (I-VII).
Общая схема синтеза соединений:
где NRR' представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), бензиламино-1 (соединение II), пироллидино-1 (соединение III), пиперидино-1 (соединение IV), пиперазино-1 (соединение V), 4-метилпиперазино-1 (соединение VI), азепано-1 (соединение VII).
Пример 1
3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-N-циклогексил-1H-пиразол-5-амин (соединение I). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 0,74 г (7,5 ммоль) циклогексиламина и кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха, охлаждают. К маслянистому остатку добавляют 35 мл воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат. Получают 0,76 г (88,6%) соединения I. Очищают перекристаллизацией из этанола. Т.пл. 93,5 - 95,0°С.
ПК-спектр, v, см-1: 1239, 1479, 1591 (C-N, C=N, С=С), 1329, 1527 (NO2), 2828-2977 (СН), 3325 (NH). Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1,28-1,42 (м, 4Н, 2СН2), 1,62-1,65 (м, 2Н, СН2), 1,77-1,81 (м, 2Н, СН2), 1,96-1,99 (м, 2Н, СН2), 3,23-3,27 (м, 2Н, S(CH)2), 3,36-3,38 (м, 1H, СН), 4,15-4,19 (м, 2Н, S(CH)2), 5,41-5,48 (м, 1H, NCH), 6,59 (д, 1H, J=8,8 Гц, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 24,4 (СН2), 25,1 (2СН2), 33,8 (S(CH2)2), 34,01 (2СН2),55,0 (NCH), 56,6 (СН), 123,3 (С3),146,3 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 39,90; Н 4,74; N 15,51; S 8,87 - C12H17BrN4O2S.
Вычислено, %: С 39,88; Н 4,72; N 15,49; S 8,85.
Заявляемое соединение I представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, бензоле, эфире, ацетоне, диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.
Пример 2
N-Бензил-3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-амин (соединение II). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 0,80 г (7,5 ммоль) бензиламина и кипятят 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,70 г (81,2%) соединения П. Очищают перекристаллизацией из этанола. Т. пл. 136,5-137,0°С.
ПК-спектр, v, см-1: 1236, 1480, 1603 (C-N, C=N, С=С), 1330, 1533 (NO2), 2877-3028 (СН), 3331 (NH). Спектр ЯМР 1Н (CDC13, 500 МГц), δ, м.д.: 2,99-3,02 (м, 2Н, S(CH)2), 4,06-4,10 (м, 2Н, S(CH)2), 4,64 (д, 3Н, J=6,4 Гц, NHCH2), 5,46-5,52 (м, 1H, NCH), 7,30-7,45 (м, 5Н, Har). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 34,0 (S(CH2)2), 50,1 (NHCH2), 55,2 (NCH), 123,5 (С3), 126,6 (CHar), 128,7 (CHar), 129,5 (CHar), 136,2 (Car), 146,3 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 42,29; Н 3,55; N 15,17; S 8,68 - C13H13BrN4O2S.
Вычислено, %: С 42,27; Н 3,53; N 15,15; S 8,65.
Заявляемое соединение II представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в эфире, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.
Пример 3
3-Бром-4-нитро-5-(пирролидин-1-ил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол (соединение III). Получают аналогично примеру 2 из 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола и 0,53 г (7,5 ммоль) пирролидина. Получают 0,76 г (91,2%) соединения III. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 114,9 - 115,3°С.
ПК-спектр, v, см-1: 1258, 1436, 1494 (C-N, C=N, С=С), 1337, 1549 (NO2), 2856-2973 (СН). Спектр ЯМР 1Я (CDCl3, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2,05-2,10 (м, 4Н, 2СН2), 3,22-3,26 (м, 6Н, N(CH2)2, S(CH)2), 4,07-4,11 (м, 2Н, S(CH)2), 5,72-5,79 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 26,3 (2СН2), 33,7 (S(CH2)2), 52,0 (N(CH2)2), 52,7 (NCH), 123,5 (С3), 146,1 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 35,99; Н 3,93; N 16,81; S 9,62 - C10H13BrN4O2S.
Вычислено, %: С 36,02; Н 3,90; N 16,78; S 9,59.
Заявляемое соединение III представляет собой желтоватый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в эфире, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.
Пример 4
4-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]пи-перидин (соединение IV). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 0,64 г (7,5 ммоль) пиперидина и кипятят 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 35 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,65 г (75,0%) соединения IV. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 132,5 - 134,4°С.
ИК-спектр, v, см-1: 1251, 1428, 1497 (C-N, C=N, С=С), 1335, 1538 (NO2), 2853-2939 (СН). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1,67-1,75 (м, 6Н, (СН2)3), 3,01-3,11 (м, 4Н, N(CH2)2), 3,22-3,26 (м, 2Н, S(CH)2), 4,07-4,10 (м, 2Н, S(CH)2), 5,73-5,80 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 23,5 (СН2), 26,1 (2СН2), 33,6 (S(CH2)2), 50,8 (N(CH2)2), 52,5 (NCH), 123,2 (С3), 147,7 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 38,05; Н 4,35; N 16,14; S 9,23 - C11H15BrN4O2S.
Вычислено, %: С 38,02; Н 4,32; N 16,11; S 9,20.
Заявляемое соединение IV представляет собой желтоватый кристаллический порошок, растворимый в эфире, в ацетоне, в хлороформе, в бензоле, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде и гексане.
Пример 5
1-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]-пиперазин (соединение V). К раствору 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола в 35 мл этанола добавляют 1,12 г (13,0 ммоль) пиперазина кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха, охлаждают. К маслянистому остатку добавляют 35 мл изопропанола, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат. Получают 0,83 г (95,3%) соединения V. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 115,8 - 116,9°С.
ИК-спектр, v, см-1: 1254, 1430, 1493 (C-N, C=N, С=С), 1331, 1534 (N02), 2853-2940 (СН), 3314 (NH). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2,89-3,13 (м, 8Н, 2N(CH2)2), 3,21-3,26 (м, 2Н, S(CH)2), 4,06-4,12 (м, 2Н, S(CH)2), 5,80-5,85 (м, 1H, NCH), 7,25-7,28 (м, 1H, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 33,5 (S(CH2)2), 46,2 (NH(CH2)2), 50,7 (N(CH2)2), 52,5 (NCH), 123,3 (С3), 146,2 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 34,49; Н 4,05; N 20,11; S 9,21 - C10H14BrN5O2S.
Вычислено, %: С 34,46; Н 4,02; N 20,08; S 9,18.
Заявляемое соединение V представляет собой желтый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде, в эфире и гексане.
Пример 6
1-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-метилпиперазин (соединение VI). Получают аналогично примеру 4 из 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола и 0,75 г (7,5 ммоль) N-метилпиперазина. Получают 0,72 г (79,5%) соединения VI. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 118,4 - 119,0°С.
ИК-спектр, v, см-1: 1254, 1434, 1498 (C-N, C=N, С=С), 1345, 1538 (N02), 2796-2938 (СН). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2,38 (с, ЗН, СН3), 2,48-2,68 (м, 4Н, N(CH2)2), 2,97-3,19 (м 4Н, N(CH2)2), 3,22-3,25 (м, 2Н, S(CH)2), 4,06-4,10 (м, 2Н, S(CH)2), 5,80-5,88 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 33,5 (S(CH2)2), 46,3 (СН3), 49,5 (N(CH2)2), 52,5 (NCH), 55,1 (N(CH2)2), 123,3 (С3), 146,5 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 36,55; Н 4,45; N 19,33; S 8,85 - C11H16BrN5O2S.
Вычислено, %: С 36,45; Н 4,42; N 19,30; S 8,82.
Заявляемое соединение VI представляет собой белый или почти белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде, в эфире и гексане.
Пример 7
1-[3-Бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]азепан (соединение VII). Получают аналогично примеру 4 из 0,86 г (2,5 ммоль) 3,5-дибром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразола и 0,75 г (7,5 ммоль) гексаметиленимина. Получают 0,77 г (82,0%) соединения VII. Очищают перекристаллизацией из изопропанола. Т.пл. 106,3-107,8°С
ИК-спектр, v, см-1: 1259, 1432, 1494 (C-N, C=N, С=С), 1343, 1541 (NO2), 2847-2942 (СН). Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 500 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1,67-1,85 (с, 8Н, (СН2)3), 2,95-3,18 (м, 4Н, N(CH2)2), 3,22-3,26 (м, 2Н, S(CH)2, 1H, CH2, 1H, CH), 4,08-4,11 (м, 2H, S(CH)2), 5,80-5,88 (м, 1H, NCH). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, 125 МГц), δ, м.д.: 27,6 (2CH2), 29,9 (2CH2), 33,6 (S(CH2)2), 52,1 (NCH), 53,8 (N(CH2)2), 123,3 (С3), 149,0 (С5).
Элементный анализ
Найдено, %: С 39,90; Н 4,74; N 15,51; S 8,87 - C12H17BrN4O2S.
Вычислено, %: С 39,87; Н 4,71; N 15,48; S 8,84.
Заявляемое соединение VII представляет собой желтоватый кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, в бензоле, в ацетоне, в диметилсульфоксиде, нерастворимый в воде, в эфире и гексане.
Пример 8
Исследование антидепрессивной активности соединений в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост.
Эксперимент проводили на белых неинбредных мышах-самцах массой 18-20 г в соответствии с Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1998) (Статья 31. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS N 123 (Страсбург, 18 марта 1986 г.). ГАРАНТ [Электронный ресурс]), а также Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств. Животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) при свободном доступе к воде и пище. Выполнено 2 серии экспериментов. В каждой из серий мыши (n=66) случайным образом были распределены на группы: 1 - контроль; 2 - амитриптилин (препарат сравнения) и 3-6 - исследуемые соединения (таблица).
Соединения I -VII ex tempore суспендировали с 1-2 каплями Твин-80 (Полисорбат Lauropan Т/80, Италия) и разводили изотоническим раствором натрия хлорида (для введения из расчета 0,2 мл / 20 г веса тела); вводили за 30 минут до тестирования однократно в дозе, эквимолярной 10 мг/кг амитриптилина (13,0 мг/кг; 13,3 мг/кг; 12,0 мг/кг; 12,5 мг/кг; 12,6 мг/кг; 13,0 мг/кг; 13,0 мг/кг, соответственно). Препарат сравнения - амитриптилин (3-(10,11-дигидро-5H-дибенз[а,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамин; Амитриптилин, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 10 мг/мл, ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг 30 минут до тестов. Мыши контрольных групп получали однократно внутрибрюшинно эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида с 1-2 каплями Твин-80.
Антидепрессивную активность исследовали одновременно в двух тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост, являющихся общепринятыми скрининговыми тестами с высокой предиктивной валидностью.
Тест принудительного плавания (ТПП)
Антидепрессивную активность соединений оценивали в ТПП по методу Щетинина Е.В. и соавт. [Щетинин Е. В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «Депрессивного» Состояния. Журнал Высшей Нервной Деятельности Им. И.п. Павлова. 1989, 5(39); Porsolt R. D. Animal model of depression. Biomedicine. 1979, 3(30), 139-140.], в котором изучали длительность иммобилизации животных (ДИМ ТПП, в секундах), количество коротких периодов иммобилизации, периодов активного плавания, периодов пассивного плавания, выскакиваний и рассчитывали биоритмологический индекс депрессивности (ИД) - отношение числа коротких периодов иммобилизации (<6 с) к количеству периодов активного плавания [Щетинин Е. В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «Депрессивного» состояния. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1989, 5(39), 958-964.]. ИД является наиболее надежным критерием депрессивного состояния и антидепрессивного эффекта по сравнению с традиционным учетом общей ДИМ. Поведение животных на протяжении 6 минут записывали на видеокамеру (Panasonic V760), и оценивали (в течение последних 4 минут) с помощью программы «BrainTest» [Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170, 2008].
Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 12.0 («StatSoft», USA): определяли нормальность распределения (W- критерий Шапиро-Уилка; распределение отличалось от нормального); для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me), квартили (25 и 75%), среднеквадратичное отклонение и минимальное / максимальное значение. Для сравнения применяли однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Н-критерий), для попарного межгруппового сравнения использовали U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 [Гланц С. Медико-биологическая статистика. Электронная книга. Москва: Практика, 1999. 459 с].
В изученных эквимолярных дозах все соединения в ТПП проявили антидепрессивную активность разной степени выраженности, снизив ИД на 13-78% (таблица). Соединения V и VI оказали наиболее сильный антидепрессивный эффект, статистически значимо снизив ИД по сравнению с группой контроля на 64% (р=0,041) и на 88% (р=0,041) соответственно, а соединение VII продемонстрировало статистически незначимую, но отчетливую тенденцию, снизив ИД на 81% (р=0,132) по сравнению с контролем. При этом соединения I - V не влияли на ДИМ ТПП, а VII и VI - статистически не значимо повышали этот показатель на 55 - 56% по сравнению с контролем (р=0,484 и р=0,052, соответственно).
Влияние соединений на ИД в целом было сопоставимо с эффектом препарата сравнения - амитриптилина (10 мг/кг), который снижал ИД (1 серия на 33% (р=0,484), 2 серия - 35% (р=0,040) по сравнению с контролем), за исключением соединения VI, который по влиянию на ИД превосходил амитриптилин (р=0,009) (таблица).
Тест подвешивания за хвост (ТПХ)
Исследуемые соединения и препарат сравнения вводили в эквимолярной дозе однократно внутрибрюшинно (см. ТПП). Тестирование проводили через 30 минут после введения по методу Stem L. и соавт.[Stem L. The tail suspension test: Anew method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology. 1985, 3(85), 367-370]. Поведение мышей записывали на видеокамеру в течение 6 минут и оценивали с помощью программы «BrainTest» [Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008], регистрируя суммарную длительность иммобилизации ТПХ (ДИМ ТПХ) (в секундах).
Амитриптилин понижал ДИМ ТПХ в обеих сериях (1 серия - на 36%, р=0,055), 2 серия - на 62%, р=0,005). Изученные соединения при однократном внутрибрюшинном введении не оказывали влияния на этот показатель (таблица).
Пример 9
Изучение активности соединений в тесте открытое поле (ОП)
Для исключения ложно положительных / отрицательных результатов в скрининговых тестах и фармакодинамической характеристики исследуемых соединений их эффект оценивали в тесте ОП после однократного внутрибрюшинного введения в эквимолярных дозах по методу, описанному Вальдман А., Пошивалов В. (Вальдман А., Пошивалов В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Медицина. 1984. 208). Через 30 минут после введения мышей помещали в восьмигранную арену ОП и в течение 4 минут записывали поведение мышей с помощью видеокамеры, затем проводили анализ видеозаписей с помощью программы «BrainTest» Габидуллин Р. А., Иванова О. А., Никитина И. Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. 2008), подсчитывая отдельные поведенческие паттерны (перемещение, норка, обнюхивание, стойка с упором, стойка и движение на месте), а также рассчитывая показатели ориентировочно-исследовательской активности (ОИА; сумма паттернов норка + обнюхивание + перемещение) и эмоциональной тревожности (ЭТ; сумма паттернов стойка с упором + стойка + движение на месте) (таблица).
Соединения IV, VI и VII снижали количество перемещений в ОП на 20% (р=0,179), 85% (р=0,002) и 54% (р=0,041) по сравнению с контролем соответственно, а VI - статистически значимо по сравнению с амитриптилином (р=0,002). Также IV, VI и VII снижали ОИА (на 18% (р=0,132), на 83% (р=0,002) и на 43% (р=0,132)) и ЭТ (на 16% (р=0,699), на 100% (р=0,002) и на 29% (р=0,699)) по сравнению с контролем. Наблюдаемые изменения при введении соединений связаны, прежде всего, со снижением горизонтальной и вертикальной двигательной активности мышей, вероятно, обусловленной их седативном действием, максимально выраженной у VI (таблица).
Соединения I-III и V, напротив, значимо по сравнению с контролем повышали количество перемещений на 165-206% (р=0,009; р=0,015; р=0,015; р=0,009, соответственно), что указывает на рост горизонтальной двигательной активности. Параллельно с этим значимо росла ОИА мышей на 66% - 118% (р=0,009; р=0,015; р=0,026; р=0,015, соответственно), но ЭТ при этом значимо не повышалась по сравнению с контролем (таблица).
Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что при однократном внутрибрюшинном введении неинбредным мышам - самцам в эквимолярных дозах все изученные соединения I - VII проявляли антидепрессивную активность разной степени выраженности, которая сочеталась либо с психоседативным, либо с психоактивирующим действием. Наибольшую активность проявило соединение VI, которое значимо снизило ИД, горизонтальную двигательную активность, ОИА и ЭТ мышей-самцов.
Claims (11)
1. Производное 5-аминозамещенного 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразола (соединения I –V, VII) общей формулы:
где NRR’ представляет собой циклогексиламино-1 (соединение I), или бензиламино-1 (соединение II), или пирролидино-1 (соединение III), или пиперидино-1 (соединение IV), или пиперазино-1 (соединение V), или
азепано-1 (соединение VII).
2. Производное по п.1, представляющее собой 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-N-циклогексил-1H-пиразол-5-амин.
3. Производное по п.1, представляющее собой N-бензил-3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-амин.
4. Производное по п.1, представляющее собой 3-бром-4-нитро-5-(пирролидин-1-ил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол.
5. Производное по п.1, представляющее собой 4-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиперидин.
6. Производное по п.1, представляющее собой 1-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиперазин.
7. Производное по п.1, представляющее собой 1-[3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]азепан.
8. Производное по любому из пп.1-7, проявляющее антидепрессивную активность.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2817972C1 true RU2817972C1 (ru) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939382B2 (en) * | 2002-01-04 | 2005-09-06 | L'oreal S.A. | 4, 5-diaminopyrazole derivatives in dimer form, and use thereof in the oxidation dyeing of keratin fibres |
| RU2801039C1 (ru) * | 2022-11-24 | 2023-08-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5-аминозамещенные тиетансодержащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939382B2 (en) * | 2002-01-04 | 2005-09-06 | L'oreal S.A. | 4, 5-diaminopyrazole derivatives in dimer form, and use thereof in the oxidation dyeing of keratin fibres |
| RU2801039C1 (ru) * | 2022-11-24 | 2023-08-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5-аминозамещенные тиетансодержащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Клен Е.А. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук, Москва, 2010, 48 с. Khaliullin F.A. et al. Synthesis and biological activity of 5-alkoxy- and 5-amino-substituted 3-bromo-4-nitro-1-(thietan-3-yl)-1H-pyrazoles. Pharmaceutical chemistry journal, 2022, vol. 56, no. 3, p. 316-320. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11578039B2 (en) | Compounds | |
| DE69936335T2 (de) | Verwendung von morpholinol zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen | |
| CN110678205B (zh) | 治疗精神分裂症的方法 | |
| DE69706000T2 (de) | Indolderivat als 5-HT1A Antagonist und als Inhibitor der Serotonin-Wiederaufnahme | |
| RU2543382C2 (ru) | Лиганды сигма-рецепторов для предупреждения или лечения боли, вызванной химиотерапией | |
| DE4341403A1 (de) | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US12060327B2 (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
| CN106456653A (zh) | 高胰岛素血症相关病症的治疗 | |
| HUE034656T2 (hu) | (S)-(2-(6-Klór-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil)metanon kristályos sóformája mint orexin receptor antagonista | |
| EP1707202A1 (de) | Organische Verbindungen | |
| US11377421B2 (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
| RU2817972C1 (ru) | 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1н-пиразолы, проявляющие антидепрессивную активность | |
| CN104812754A (zh) | 四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经疾病中的应用 | |
| CN113292485B (zh) | 苄基哌嗪脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 | |
| WO2018213813A2 (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
| Zaręba et al. | Development, recent achievements and current directions of research into GABA uptake inhibitors | |
| US20220323378A1 (en) | Pharmaceutical Compositions and Methods for Treating Mental Health Disorders and Promoting Neural Plasticity | |
| RU2827025C1 (ru) | 5-аминозамещенные 3-бром-4-нитро-1h-пиразолы с антидепрессивной активностью | |
| UA125703C2 (uk) | Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні | |
| RU2801039C1 (ru) | 5-аминозамещенные тиетансодержащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью | |
| CN102241664B (zh) | 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 | |
| CN106810532B (zh) | 一类胺烷氧基噻吨酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| KR101603721B1 (ko) | 멜라노코르틴 수용체 리간드인 신규한 아미노구아니딘 | |
| CN104211645B (zh) | 嘧啶类衍生物及其应用 | |
| Köksal et al. | Synthesis and Antidepressant‐Like Profile of Novel 1‐Aryl‐3‐[(4‐benzyl) piperidine‐1‐yl] propane Derivatives |