RU2815220C1 - Способ диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензии у беременных женщин - Google Patents
Способ диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензии у беременных женщин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815220C1 RU2815220C1 RU2023125063A RU2023125063A RU2815220C1 RU 2815220 C1 RU2815220 C1 RU 2815220C1 RU 2023125063 A RU2023125063 A RU 2023125063A RU 2023125063 A RU2023125063 A RU 2023125063A RU 2815220 C1 RU2815220 C1 RU 2815220C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- level
- preeclampsia
- cah
- absolute number
- pregnant women
- Prior art date
Links
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 40
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 26
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 102000007614 Thrombospondin 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 5
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 abstract 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 23
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 19
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 14
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- 101000835023 Homo sapiens Transcription factor A, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 102100026155 Transcription factor A, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 1
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010061452 Complication of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003785 decidua Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000011460 mild pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и представляет собой способ диагностики степени тяжести преэклампсии (ПЭ) на фоне хронической артериальной гипертензией (ХАГ) у беременных женщин в сроки гестации 24-40 недель включающий определение до начала терапии уровня систолического артериального давления (А1), отношения абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (А2), уровня тромбоспондина -1 (А3) и уровня активности креатинкиназы (А4) в лизатах тромбоцитов с последующим вычислением диагностического индекса D по формуле: D=23,9911-0,066xA1-8,9376xA2 -0,0097xA3-0,0654xA4
При значении D более 0 диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, при D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ c точностью 88,4%.
Способ обеспечивает персонифицированный подход к ведению беременных женщин с ПЭ на фоне ХАГ, позволит оптимизировать тактику ведения беременности и своевременно решить вопрос о родоразрешении, что снизит риск перинатальной патологии для матери и ребенка.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и может быть использовано для диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензией у беременных женщин в сроки гестации 24 - 40 недель.
Преэклампсия (ПЭ) - это осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности систолического артериального давления (САД) ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) ≥90 мм рт. ст. независимо от уровня артериального давления (АД) в анамнезе в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности (код по МКБ Х О11, О14). Преэклампсия - одно из самых тяжелых осложнений в акушерстве, характеризующиеся высокими показателями материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Преэклампсия: руководство / под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М.: ГЕОТАР-медиа, 2010. - 576 с.]. Во время беременности 25-30% гипертензивных расстройств связаны с хронической артериальной гипертензией. Присоединение преэклампсии (ПЭ) осложняет около 20% беременностей у женщин с хронической артериальной гипертензией и связано с повышенной материнской и перинатальной заболеваемостью, по сравнению с изолированной ПЭ ПЭ [Maternal Perinatal Characteristics in Patients with Severe Preeclampsia: A Case-Control Nested Cohort Study / I. Aracil Moreno, P. Rodríguez-Benitez, M. Ruiz-Minaya [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2021. - Vol. 18, № 22. - P. 11783. https://doi.org/10.3390/ ijerph182211783].
В клинических рекомендациях «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде» от 2021 года, впервые предложено выделять ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии (ХАГ) с умеренными и тяжелыми клиническими проявлениями [Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде: клинические рекомендации / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Г.М. Савельева и др. - М., 2021. - 79 с.]. В настоящее время в клинической практике используется классификация гипертензивных расстройств при беременности, в соответствии с которой выделяется:
1. Преэклампсия умеренная (код по МКБ Х О14.0) и тяжелая преэклампсия (код по МКБ ХО 14.1),
2. Преэклапсия на фоне хронической артериальной гипертензии (ХАГ) (код по МКБ Х О 11).
Согласно действующим клиническим рекомендациям преэклампсия на фоне ХАГ делится по тяжести течения на умеренную и тяжелую. Критерии диагностики умеренной преэклампсии на фоне ХАГ: повышение после 20-й недели беременности САД ≥140 мм рт. ст. и/или ДАД ≥90 мм рт. ст. независимо от уровня АД в анамнезе в сочетании с протеинурией ≥0,3 г в сутки или ≥ 0,3 г/л в 2-х порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов. Критерии диагностики тяжелой преэклампсии на фоне ХАГ: повышение после 20-й недели беременности САД ≥160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥110 мм рт. ст. независимо от уровня АД в анамнезе в сочетании с протеинурией ≥5 г в сутки или ≥ 3 г/л в 2-х порциях мочи, взятых с интервалом в 6 час, или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде: клинические рекомендации / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Г.М. Савельева и др. - М., 2021. - 79 с.]. Трудности диагностики степени тяжести преэклампсии, развившейся у женщин с ХАГ, могут возникнуть в связи с волнообразным течением ХАГ и ее обострением в конце беременности [Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. - М.: Триада-Х, 1999. - 814 с.]. Степень тяжести преэклампсии определяет тактику ведения беременности. При наличии тяжелой преэклампсии необходимо своевременно решать вопрос о родоразрешении, так как прерывание беременности является единственным этиотропным методом лечения данного осложнения беременности. В то же время при умеренной преэклампсии выбирается выжидательная тактика ведения пациентки с пролонгированием беременности.
Таким образом, разработка способа диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне ХАГ у беременных с хронической артериальной гипертензией позволит оптимизировать тактику ведения беременности, срок родоразрешения, тем самым будет способствовать снижению перинатальной заболеваемости и смертности.
Диагностика степени тяжести преэклампсии по общепринятым клинико-лабораторным критериям продолжительна по времени, так как кроме уровня артериального давления, необходимо определить уровень суточной протеинурии или протеинурию в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов [Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде: клинические рекомендации / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Г.М. Савельева и др. - М., 2021. - 79 с.]. Известен способ морфологической диагностики степени тяжести преэклампсии путем иммуногистохимического исследования базальной децидуальной оболочки плаценты с определением индекса экспрессии маркера транскрипции (TFAM) митохондриальной ДНК в клетках цитотрофобласта. При индексе экспрессии маркера транскрипции (TFAM) митохондриальной ДНК от 0,32 до 0,4 у.е. диагностируют умеренно выраженную преэклампсию, а при индексе экспрессии TFAM равном или менее 0,31 у.е. - тяжелую [Патент № 2682251 Российская Федерация. Способ морфологической диагностики степени тяжести преэклампсии / Кулида Л.В., Перетятко Л.П., Рокотянская Е.А., Панова И.А., Малышкина А.И., Майсина А.И. // Изобретения.Полезные модели.- 2019. - № 8].
Способ имеет следующие недостатки:
1 Отсутствуют сведения о применении способа у беременных с хронической артериальной гипертензии, что ограничивает применение данного способа у данной категории пациентов.
2. Выполнение исследования после родоразрешения позволяет лишь верифицировать диагноз на морфологическом уровне и не позволяет скорректировать тактику ведения беременности и своевременно начать лечебные мероприятия.
3. Не известна точность способа.
Известен способ определения степени тяжести преэклампсии, сущность которого заключается в определении с помощью метода проточной цитофлуориметрии относительного содержания CD16+ моноцитов в периферической крови беременных. При относительном содержании CD16+ моноцитов больше или равно 73,5%, верифицируют тяжелую преэклампсию, если меньше - умеренную. [Патент № 2712228 Российская Федерация. Способ определения степени тяжести преэклампсии по относительному содержанию CD16+ моноцитов в периферической крови беременных / Красный А.М., Ломов Н.А., Кан Н.Е., Борис Д.А., Садекова А.А., Эмирасланов Э.Ю. // Изобретения. Полезные модели.- 2020. - № 3].
Способ имеет следующие недостатки:
1. Отсутствуют сведения о применении способа у беременных с хронической артериальной гипертензии, что ограничивает применение данного способа у данной категории пациентов.
2. В способе используется дорогостоящее оборудование и реактивы;
3. Оборудование, использованное в способе, не входит в стандарты оснащения клинико-диагностических лабораторий стационаров акушерских клиник.
Известен способ оценки тяжести преэклампсии у беременных [Патент № 2250468 Российская Федерация. Способ оценки тяжести преэклампсии у беременных / Левченко В.Г. Зорин Н.А. Зорина Р.М. // Изобретения. Полезные модели. - 2005. - № 11]. Сущность изобретения состоит в том, что в сыворотке крови беременных женщин определяют содержание циркулирующего иммунного комплекса основного белка миелина с иммуноглобулином класса G в сроки беременности после 20 недели и его значения менее 0,1 мкг/мл свидетельствуют о неосложненной беременности, уровень от 0,1 до 0,2 мкг/мл - о преэклампсии легкой степени, уровень от 0,2 до 0,5 мкг/мл - о преэклампсии тяжелой степени.
Недостатками способа:
1. Отсутствуют сведения о применении способа у беременных с хронической артериальной гипертензии, что ограничивает применение способа у данной категории пациентов.
2. Способ не учитывает современные диагностические критерии, на основании которых определяется степень тяжести преэклампсии: в настоящее время в клинической практике используется классификация гипертензивных расстройств при беременности, в соответствии с которой выделяется преэклампсия средней тяжести и тяжелая преэклампсия, преэклапсия средней тяжести и тяжелая преэклампсия с хронической артериальной гипертензии [Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде: клинические рекомендации / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Г.М. Савельева и др. - М., 2021. - 79 с.].
Наиболее близким к заявляемому способу является способ диагностики тяжелой преэклампсии [Патент № 2587781 Российская Федерация. Способ диагностики тяжелой преэклампсии / Панова И.А., Кудряшова А.В., Хлипунова Д.А., Рокотянская Е.А. // Изобретения. Полезные модели.- 2016. - № 17]. Способ включает иммунологическое исследование периферической венозной в 22-37 недель беременности. Определяют показатель относительного содержания CD62L+ клеток в популяции нейтрофилов и при его значении, равном или менее 57%, диагностируют тяжелую преэклампсию.
Способ имеет недостатки:
1. В способе используется дорогостоящее оборудование и реактивы;
2. Оборудование, использованное в способе, не входит в стандарты оснащения клинико-диагностических лабораторий стационаров акушерских клиник.
3. Более низкая точность способа (85,2%) по сравнению с заявляемым.
Техническим результатом заявляемого способа является повышение точности и расширение арсенала средств диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне ХАГ у беременных женщин.
Заявляемый технический результат достигается тем, что у беременных женщин с преэклампсией (ПЭ), возникшей на фоне хронической артериальной гипертензии (ХАГ), в сроке гестации 24 - 40 недель до начала терапии определяют уровень систолического артериального давления, отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови, уровень тромбоспондина-1 и уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов с последующим вычислением диагностического индекса D по формуле:
D=23,9911-0,066xA1-8,9376xA2-0,0097xA3-0,0654xA4
Где:
A1 -уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл. ед.);
A3 - уровень тромбоспондина -1 (нг/мл);
A4 - уровень активности креатинкиназы (ЕД/л);
23,9911 - constanta.
При D более 0 диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, при D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ у беременных женщин c точностью 88,4%.
Способ осуществляется следующим образом:
1.У беременной женщины с преэклампсией на фоне ХАГ в сроке гестации 24 - 40 недель при поступлении в стационар до начала терапии проводят измерение артериального давления (АД) сфигмоманометром в положении сидя, рука должна находиться на столе на уровне сердца. Нижний край манжеты должен быть на 2 см выше локтевого сгиба. АД измеряют в состоянии покоя после 5 минутного отдыха.
2. Из кубитальной вены забирают 4 мл периферической венозной крови в пластиковую пробирку Vacutainer с ЭДТА (для выполнения клинического анализа крови) и 4 мл периферической венозной крови в одноразовую вакуумную пробирку Vacutainer с антикоагулянтом цитратом натрия 3,2% (для определения уровня тромбоспондина-1 и уровня активности креатинкиназы).
3. Показатель отношения абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови рассчитывают по стандартной методике путем деления абсолютного количества нейтрофилов на абсолютное количество лимфоцитов на основе результатов клинического анализа крови и выражают в условных единицах. Абсолютное количество лейкоцитов и нейтрофилов определяют на гематологическом анализаторе экспертного класса ADVIA 2120i Siemens Healthcare Diagnostics Inc Tarrytown, NY, USA, используя 135 мкл образцов цельной венозной крови.
4. Для получения лизата тромбоцитов венозную кровь из вакуумной пробирки с 3,2%-ным раствором цитрата натрия центрифугируют при 300 g в течение 5 минут и получают богатую тромбоцитами плазму (БТП). Для получения лизата богатой тромбоцитами плазмы [Патент № 2739515 Российская Федерация. Способ приготовления лизата тромбоцитов с высоким содержанием факторов роста / Боровкова Н.В., Макаров М.С., Сторожева М.В., Пономарев И.Н. // Изобретения. Полезные модели. - 2020. - № 36], стандартизированной до 400х103 (клеток /мкл), богатую тромбоцитами плазму центрифугируют при 400 g в течение 10 минут. Затем удаляют верхний слой супернатанта и ресуспендируют осадок. Если концентрация тромбоцитов в плазме выше 400х103 (клеток/мкл), то до нужной концентрации доводят бедной тромбоцитами плазмой. Полученные образцы замораживают при температуре минус 70°С. После размораживания образцы лизатов тромбоцитов центрифугируют при 3000 g в течение 20 минут для удаления всех клеточных фрагментов и определяют уровень тромбоспондина-1 и уровень активности креатинкиназы.
5. Определение уровня активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов выполняют на автоматическом биохимическом анализаторе AU 480 фирмы Beckman Coulter с использованием реактивов той же фирмы, время проведения исследования 30 минут, результат выражают в (ЕД/л).
6. Определение уровня тромбоспондина-1 в лизатах тромбоцитов проводят иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе «EL-808» (США) с использованием реактивов фирмы «R&D Systems» (США), согласно методике к набору. Длительность исследования 4 часа 30 минут, результат выражают в нг/мл.
На основании математической обработки полученных данных методом дискриминантного анализа определяют прогностический индекс D по формуле:
D= 23,9911 - 0,066 x A1 - 8,9376 x A2 - 0,0097 x A3 - 0,0654 x A4
Где:
A1 -уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл. ед.);
A3 - уровень тромбоспондина -1 в лизатах тромбоцитов (нг/мл);
A4 - уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов (ЕД/л);
23,9911 - constanta.
Если D более 0 - диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, если D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ у беременных женщин.
Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается способ диагностики тяжести ПЭ на фоне ХАГ у беременных в сроке гестации 24 - 40 недель по определению уровня систолического артериального давления, отношения абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови, уровня тромбоспондина-1 и уровня активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов.
Известно, что тромбоциты, в дополнение к их роли в системе гемостаза, участвуют в широком спектре реакций иммунитета. Известно, что значение NLR выше у пациенток с преэклампсией, особенно при тяжелом ее течении [Predictive role ofneutrophil-to-lymphocyte ratio inpreeclampsia: ameta-analysis including 3982patients / Q. Kang, W. Li, N. Yu [et al.] // Pregnancy Hypertens. 2020. - Vol. 20. - P. 111-118.https://doi.org/10.1016/j.preghy.2020.03.009.
Креатинкиназа (КК) относится к ферментам класса фосфотрансфераз, осуществляет обратимый перенос фосфатного остатка между АТФ и креатином с образованием АДФ и креатинфосфата. Продукт этой реакции креатинфосфат играет важную роль в процессах метаболизма. Известно, что повышенные уровни креатинкиназы в крови связаны с явлениями цитолиза и повышаются при инфарктах миокарда, повреждении мышц, физических нагрузках. Повышенные уровни КК в сыворотке крови усиливают прессорные реакции, обеспечивая сокращение сосудов, противодействуя действию оксида азота (NO) и способствуя задержке натрия в почках.[ Brewster L.M., Karamat F.A., van Montfrans G.A. Creatine Kinase and Blood Pressure : A Systematic Review // Med. Sci. (Basel). - 2019. - Vol. 7, № 4. - P. 58. doi: 10.3390/medsci7040058].
Тромбоспондин-1 (TSP-1) - естественный ингибитор ангиогенеза [Normal ranges of angiogenesis regulatory proteins in human platelets / J.E. Peterson, D. Zurakowski, J.E. Jr. Italiano [et al.] // Am. J. Hematol. - 2010. - Vol. 85, № 7. - P. 487-493. doi: 10.1002/ajh.21732]. Известно, что TSP-1 ограничивает действие NO из-за его взаимодействия с CD47 даже при очень низких концентрациях в плазме [Krishna S.M., Golledge J. The role of thrombospondin-1 in cardiovascular health and pathology //Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 168, № 2. - P. 692-706. doi:10.1016/j.ijcard.2013.04.139]. TSP-1 также участвует в процессе агрегации тромбоцитов и адгезии к эндотелиальным клеткам, его низкие уровни определяются при восстановлении функции эндотелия [Increased plasma cathepsin S and trombospondin-1 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction / R. Befekadu, K. Christiansen, A. Larsson, M. Grenegrd // Cardiol. J. - 2019. - Vol. 26, № 4. - P. 385-393. doi: 10.5603/CJ.a2018.0030]. Кроме того известно, что гиперактивность тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ прямо коррелирует с концентрацией TSP-1 в плазме [Platelet hyperaggregability in patients with atrial fibrillation. Evidence of a background proinflammatory milieu / N.E. Procter, J. Ball, D.T. Ngo [et al.] // Herz. - 2016. - Vol. 41, № 1. - P. 57-62. doi: 10.1007/s00059-015-4335-y].
Отличительными признаками способа являются:
в сроке гестации 24 - 40 недель до начала терапии определяют уровень систолического артериального давления, отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови, уровнень тромбоспондина -1 и уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов с последующим вычислением диагностического индекса D по формуле:
D = 23,9911 - 0,066 x A1 - 8,9376 x A2 - 0,0097 x A3 - 0,0654 x A4
Где:
A1 -уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл.ед.);
A3 - уровень тромбоспондина -1 в лизатах тромбоцитов (нг/мл);
A4 - уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов (ЕД/л);
23,9911 - constanta.
При значении D более 0 диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, при D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:
Пример 1. Беременная Н., 27 лет, беременность 24 недели, поступила в акушерский стационар с жалобами на повышение артериального давления. Страдает хронической артериальной гипертензией в течение 5 лет. Настоящая беременность первая. В первой половине беременности артериальное давление в пределах 130/90 - 150/95 мм.рт.ст. Получала гипотензивную терапию. Артериальное давление в течение последнего месяца нестабильное, 140/80 - 155/100 мм рт. ст. Две недели назад появились отеки голеней. От госпитализации отказывалась. При поступлении пульс 85 ударов в минуту, артериальное давление 155/100 мм.рт.ст., отеки голеней и передней брюшной стенки, в однократной порции мочи - протеинурия 1,32 г/л. Выставлен предварительный диагноз: Беременность 33 недели. Преэклампсия на фоне ХАГ.
При поступлении в стационар до начала терапии согласно заявленному способу были определены следующие показатели: уровень систолического артериального давления, который составил 155 мм рт.ст., отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови - 0,73 усл.ед., уровень тромбоспондина-1 в лизатах тромбоцитов - 554,274 нг/мл, уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов - 61,6 ЕД/л.
Рассчитан диагностический индекс D:
D = 23,9911 - 0,066 x 155 - 8,9376 x 0,73 - 0,0097 x 554,274 -0,0654 x 61,6 = -2,17, то есть D меньше 0, что указывает на тяжелую ПЭ на фоне ХАГ.
При дальнейшем обследовании суточная протеинурия составила 5,0 г/л, что соответствует тяжелой ПЭ.
Диагноз подтвердился.
Пример 2. Беременная Ж., 30 лет, беременность 39 недель, доставлена бригадой скорой помощи в родильный дом с повышением артериального давления до 150/90 мм рт. ст. Беременность вторая, в анамнезе преждевременные роды в сроке 33 недели. При первой беременности преэклампсия с 30 недель. Страдает хронической артериальной гипертензией в течение 3 лет. Во время беременности артериальное давление в пределах 130/90-140/90 мм рт. ст. При поступлении пульс 80 ударов в минуту, артериальное давление 150/90 мм рт. ст., в однократной порции мочи - протеинурия 0,3 г/л. Отеки голеней, передней брюшной стенки. Выставлен предварительный диагноз: Беременность 30 недель. Преэклампсия на фоне ХАГ.
При поступлении в стационар до начала терапии согласно заявленному способу были определены следующие показатели: уровень систолического артериального давления, который составил 165 мм рт.ст., отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови - 0,09 усл.ед., уровень тромбоспондина-1 в лизатах тромбоцитов - 492,688 нг/мл, уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов - 75,6 ЕД/л.
Рассчитан диагностический индекс D:
D = 23,9911 - 0,066 x 165 - 8,9376 x 0,09 - 0,0097 x 492,688 -0,0654 x 75,6 = 2,57, то есть D больше 0, что указывает на наличие умеренной преэклампсии на фоне ХАГ.
При дальнейшем обследовании суточная протеинурия составила 0,99 г/л, что соответствует умеренной ПЭ.
Диагноз подтвердился.
Указанным способом обследовано 34 женщины с преэклампсией на фоне ХАГ. Данные исследования приведены в таблице 1.
Таблица 1.
| Показатель | Количество обследованных |
| Всего женщин | 34 |
| Истинноположительный результат | 17 |
| Ложноположительный результат | 1 |
| Истинноотрицательный результат | 13 |
| Ложноотрицательный результат | 3 |
| Итого: точность заявляемого способа - 88,4% чувствительность заявляемого способа - 85% специфичность заявляемого способа - 92,8% |
|
Преимущества заявляемого способа:
1. Высокая точность, чувствительность и специфичность способа;
2. Способ не требует специальной подготовки пациентки;
3. Исследование количества нейтрофилов и лимфоцитов входит в стандарт обследования женщин с данной патологией и не требуют дополнительного забора крови для выполнения данного способа.
4. Способ обеспечивает персонифицированный подход к ведению беременных женщин с преэклампсией на фоне ХАГ, своевременно решить вопрос о родоразрешении или пролонгировании беременности в соответствие с тяжестью ПЭ, что снизит риск перинатальной патологии для матери и ребенка.
D=23,9911-0,066xA1-8,9376xA2-0,0097xA3-0,0654xA4
Где:
A1 -уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл. ед.);
A3 - уровень тромбоспондина -1 (нг/мл);
A4 - уровень активности креатинкиназы (ЕД/л);
23,9911 - constanta
При D более 0 диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, при D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ у беременных женщин c точностью 88,4%.
Способ осуществляется следующим образом:
1. У беременной женщины с преэклампсией на фоне ХАГ в сроке гестации 24 - 40 недель при поступлении в стационар до начала терапии проводят измерение артериального давления (АД) сфигмоманометром в положении сидя, рука должна находиться на столе на уровне сердца. Нижний край манжеты должен быть на 2 см выше локтевого сгиба. АД измеряют в состоянии покоя после 5 минутного отдыха.
2. Из кубитальной вены забирают 4 мл периферической венозной крови в пластиковую пробирку Vacutainer с ЭДТА (для выполнения клинического анализа крови) и 4 мл периферической венозной крови в одноразовую вакуумную пробирку Vacutainer с антикоагулянтом цитратом натрия 3,2% (для определения уровня тромбоспондина-1 и уровня активности креатинкиназы).
3. Показатель отношения абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови рассчитывают по стандартной методике путем деления абсолютного количества нейтрофилов на абсолютное количество лимфоцитов на основе результатов клинического анализа крови и
анализаторе «EL-808» (США) с использованием реактивов фирмы «R&D Systems» (США), согласно методике к набору. Длительность исследования 4 часа 30 минут, результат выражают в нг/мл.
На основании математической обработки полученных данных методом дискриминантного анализа определяют прогностический индекс D по формуле:
D= 23,9911 - 0,066 x A1 - 8,9376 x A2 - 0,0097 x A3 - 0,0654 x A4
Где:
A1 -уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл. ед.);
A3 - уровень тромбоспондина -1 в лизатах тромбоцитов (нг/мл);
A4 - уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов (ЕД/л);
23,9911 - constanta
Если D более 0 - диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, если D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ у беременных женщин.
Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается способ диагностики тяжести ПЭ на фоне ХАГ у беременных в сроке гестации 24 - 40 недель по определению уровня систолического артериального давления, отношения абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови, уровня тромбоспондина-1 и уровня активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов.
Известно, что тромбоциты, в дополнение к их роли в системе гемостаза, участвуют в широком спектре реакций иммунитета. Известно, что значение NLR выше у пациенток с преэклампсией, особенно при тяжелом ее течении [Predictive role ofneutrophil-to-lymphocyte ratio].
10.5603/CJ.a2018.0030]. Кроме того известно, что гиперактивность тромбоцитов с индуктором агрегации АДФ прямо коррелирует с концентрацией TSP-1 в плазме [Platelet hyperaggregability in patients with atrial fibrillation. Evidence of a background proinflammatory milieu / N.E. Procter, J. Ball, D.T. Ngo [et al.] // Herz. - 2016. - Vol. 41, № 1. - P. 57-62. doi: 10.1007/s00059-015-4335-y].
Отличительными признаками способа являются:
в сроке гестации 24 - 40 недель до начала терапии определяют уровень систолического артериального давления, отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови, уровень тромбоспондина -1 и уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов с последующим вычислением диагностического индекса D по формуле:
D = 23,9911 - 0,066 x A1 - 8,9376 x A2 - 0,0097 x A3 - 0,0654 x A4
Где:
A1 -уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл.ед.);
A3 - уровень тромбоспондина -1 в лизатах тромбоцитов (нг/мл);
A4 - уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов (ЕД/л);
23,9911 - constanta
При значении D более 0 диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, при D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:
Пример 1. Беременная Н., 27 лет, беременность 24 недели, поступила в акушерский стационар с жалобами на повышение артериального давления. Страдает хронической артериальной гипертензией в течение 5 лет. Настоящая беременность первая. В первой половине беременности артериальное давление в пределах 130/90 -
Claims (8)
- Способ диагностики степени тяжести преэклампсии (ПЭ) на фоне хронической артериальной гипертензии (ХАГ) у беременных женщин путем исследования периферической венозной крови, отличающийся тем, что в сроке гестации 24-40 недель до начала терапии определяют уровень систолического артериального давления, отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови, уровень тромбоспондина -1 и уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов с последующим вычислением диагностического индекса D по формуле:
- D=23,9911-0,066xA1-8,9376 x A2 -0,0097 x A3 0,0654 x A4
- Где:
- A1 - уровень систолического артериального давления (мм рт.ст.);
- A2 - отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов (NLR) в периферической венозной крови (усл. ед.);
- A3 - уровень тромбоспондина -1 в лизатах тромбоцитов (нг/мл);
- A4 - уровень активности креатинкиназы в лизатах тромбоцитов (ЕД/л); 23,9911 - constanta
- При значении D более 0 диагностируют умеренную ПЭ на фоне ХАГ, при D менее 0 диагностируют тяжелую ПЭ на фоне ХАГ.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815220C1 true RU2815220C1 (ru) | 2024-03-12 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2561060C1 (ru) * | 2014-06-24 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ диагностики преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2561060C1 (ru) * | 2014-06-24 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ диагностики преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СЕКСЕНОВА А.Б. и др. Преэклампсия тяжелой степени: возможности ранней диагностики в амбулаторных условиях. Вестник КНМУ. 2022 (1), стр. 56-59. ДМИТРЕНКО В.В. и др. Прогностические маркеры преэклампсии. Научная сессия ПГМУ им. ак. Вагнера, Статья в сборнике трудов конференции, 2023, стр. 172-175. ДАНИЛОВА Е.В. Основные причины возникновения преэклампсии. Сборник статей VI Всероссийской научно-практической конференции, статья в сборнике трудов конференции, 2023, стр. 132-135. FEBRES-CORDERO D.A. et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy. Neoreviews. 2021, 22, pp. 760-766. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Salako et al. | Serum albumin, creatinine, uric acid and hypertensive disorders of pregnancy | |
| Fayers et al. | Cardiovascular haemodynamics in pre-eclampsia using brain naturetic peptide and tissue Doppler studies: cardiovascular topics | |
| Abass et al. | Evaluation of platelets count and indices in pre-eclampsia compared to normal pregnancies | |
| Salem et al. | First-trimester uterine artery pulsatility index and maternal serum PAPP-A and PlGF in prediction of preeclampsia in primigravida | |
| Trilla et al. | First-trimester SARS-CoV-2 infection: clinical presentation, inflammatory markers, and obstetric outcomes | |
| Nori et al. | Maternal alpha‐1‐antitrypsin as a noval marker for growth restriction in pre‐eclampsia | |
| Fournie et al. | Factor VIII complex in normal pregnancy, pre‐eclampsia and fetal growth retardation | |
| RU2815220C1 (ru) | Способ диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензии у беременных женщин | |
| Gharib et al. | Predictive value of maternal serum C-reactive protein levels with severity of preeclampsia | |
| Njoroge et al. | The interval between births and the risk of recurrent preeclampsia among predominantly high risk women in urban tertiary care center | |
| Mensah et al. | Predictive Values of NLR, PLR and MPV for Pre-Eclampsia in Pregnancy: A Retrospective Cross-Sectional Study in a Teaching Hospital, Ghana | |
| CN112180098B (zh) | 胎盘相关疾病标志物的筛选方法及标志物 | |
| CN115116570A (zh) | 一种孕早期子痫前期筛查方法 | |
| Golboni et al. | Predictive value of plasma haematocrit level in early diagnosis of pre-eclampsia | |
| Mokhtar et al. | Maternal serum perlecan and ischemia modified albumin levels as biomarkers of preeclampsia severity | |
| Makled et al. | The association between platelet indices and unexplained recurrent miscarriage | |
| Nasser et al. | Correlation between serum & urinary placental protein (Pp13) in pre-eclamptic women at their third trimester | |
| RU2804645C1 (ru) | Способ диагностики степени тяжести преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензии у беременных женщин | |
| Koleva-Korkelia | MATERNAL LEUKOCYTOSIS AS DIAGNOSTIC MARKERS IN SPONTANEOUSLY DECLARED PRETERM BIRTH | |
| RU2752715C1 (ru) | Способ прогнозирования эффективности лечения преэклампсии средней тяжести | |
| Doğru et al. | The importance and evaluation of mean platelet volume on the severity of preeclampsia | |
| Oun et al. | Comparative study of mean platelet volume in preeclampsia versus normal pregnancy in 3rd trimester | |
| RU2265224C1 (ru) | Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода | |
| RU2485894C1 (ru) | Способ прогнозирования гестоза | |
| Sikora et al. | Homocysteine serum concentration and uterine artery color Doppler examination in cases of recurrent miscarriages with unexplained etiology |