RU2814497C1 - Способ приготовления растворимой в воде фармацевтической композиции на основе берберина - Google Patents
Способ приготовления растворимой в воде фармацевтической композиции на основе берберина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814497C1 RU2814497C1 RU2023115984A RU2023115984A RU2814497C1 RU 2814497 C1 RU2814497 C1 RU 2814497C1 RU 2023115984 A RU2023115984 A RU 2023115984A RU 2023115984 A RU2023115984 A RU 2023115984A RU 2814497 C1 RU2814497 C1 RU 2814497C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- berberine
- drug
- mice
- water
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims abstract description 5
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 67
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 54
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 5
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 2
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010037868 Rash maculo-papular Diseases 0.000 description 2
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000003836 berberines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 208000012965 maculopapular rash Diseases 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001083847 Berberis Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 108700001249 Cell division protein FtsZ Proteins 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- PTPHDVKWAYIFRX-UHFFFAOYSA-N Palmatine Natural products C1C2=C(OC)C(OC)=CC=C2C=C2N1CCC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 PTPHDVKWAYIFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002829 antibacterial sensitivity test Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000021052 average daily weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- QUCQEUCGKKTEBI-UHFFFAOYSA-N palmatine Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C3=C(C=C(C(=C3)OC)OC)CC3)[N+]3=CC2=C1OC QUCQEUCGKKTEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003446 pia mater Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для получения инъекционной формы антибактериального препарата на основе берберина. Способ получения растворимой в воде формы препарата на основе берберина характеризуется тем, что в качестве растворителя берут 1-метил-2-пирролидон при температуре 40 °С и при постоянном перемешивании добавляют в него порошок берберина, полученную смесь перемешивают до полного растворения, и, продолжая перемешивать, добавляют в качестве поверхностно-активного вещества кремофор EL, а через 15 мин, продолжая перемешивать, добавляют воду, доводя объем раствора до 100 мл, при следующем соотношении компонентов, мас.%: берберин - 1-10; 1-метил-2-пирролидон - 20-50; кремофор EL - 2-10; остальное - вода. Изобретение обеспечивает высокую биодоступность действующего вещества берберина за счёт его мицелярной формы. 8 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, в том числе ветеринарной медицины и может быть использовано качестве удобной для применения инъекционной формы антибактериального препарата на основе берберина.
Известна «Композиции, содержащие берберин или его аналоги для лечения кожных заболеваний, связанных с розацеа или с покраснением лица», (№ RU 2 533 458 МПК A61K 9/06 опубликовано 20.11.2014 Бюл. № 32), в которой представлена фармацевтическая композиция для лечения розацеа, содержащая, по меньшей мере, 0,02% берберина или биологически эквивалентного аналога берберина, такого как пальматин и компонент, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и диметилсульфоксида, где берберин или биологически эквивалентный аналог берберина представляет собой основной фармацевтический активный компонент. Изобретение предназначено, в качестве наружного лекарственного средства для лечения розацеа.
Недостатками данной фармацевтической композиции является высокая токсичность, невозможность инъекционного применения и низкая биодоступность действующего вещества – берберина.
Известны «Составы на основе берберина и их применение» (№ RU 2 016 129 193 МПК A61K31/00 опубл. 2018.01.24), приняты в качестве прототипа, в которой представлены различные варианты композиции используемые в качестве наружного средства.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая берберин, при этом указанная композиция представляет собой состав в виде крема, содержащий водную фазу и масляную фазу, при этом указанный берберин находится в концентрации от 0,01 до 10 мас.%, и при этом указанная композиция содержит вещество, способствующее проникновению.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация берберина составляет от 0,01 до 0,3 мас.%.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой вещество, способствующее проникновению, представляет собой анионное вещество, способствующее проникновению.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой анионное вещество, способствующее проникновению, содержит додецилсульфат натрия (ДСН).
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой вещество, способствующее проникновению, содержит Tween® 60 и глицерин.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой берберин является единственным фармацевтически активным компонентом.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая берберин в качестве единственного фармацевтически активного компонента, при этом указанный берберин находится в концентрации около 0,12 мас.%, при этом указанная композиция представляет собой состав в виде крема, содержащий водную фазу и масляную фазу, при этом указанная композиция содержит вещество, способствующее проникновению, консервант и стабилизатор, и при этом указанная композиция имеет рН около 5,5.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая берберин, при этом указанная композиция представляет собой состав на основе геля, при этом указанная композиция содержит анионное вещество, способствующее проникновению.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой анионное вещество, способствующее проникновению, содержит додецилсульфат натрия (ДСН).
10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой около 90% частиц указанного берберина имеют средний размер менее 10 мкм.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой концентрация берберина составляет от 0,01 до 0,3 мас.%.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой берберин является единственным фармацевтически активным компонентом.
13. Способ лечения расстройств, связанных с покраснением кожи лица, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
14. Способ лечения расстройств, связанных с покраснением кожи лица, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.8.
15. Способ лечения и/или предотвращения кожной токсичности, вызванной таргетной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
16. Способ лечения и/или предотвращения кожной токсичности, вызванной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.8.
17. Способ по п.13, в котором указанное расстройство, связанное с покраснением кожи лица, выбрано из группы, состоящей из розацеа, обыкновенного акне, себорейного дерматита, фотодерматита, контактного дерматита и розацеаподобного дерматита, вызванного стероидами.
18. Способ по п.14, в котором указанное расстройство, связанное с покраснением кожи лица, выбрано из группы, состоящей из розацеа, обыкновенного акне, себорейного дерматита, фотодерматита, контактного дерматита и розацеаподобного дерматита, вызванного стероидами.
19. Способ по п.15, в котором указанные виды таргетной терапии выбраны из группы, состоящей из ингибиторов EGFR, мультитирозинкиназы (МТК), МЕК, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), протеинкиназы В (АКТ) и BRAF, и в котором указанная кожная токсичность, вызванная таргетной терапией, выбрана из группы, состоящей из папулезно-пустулезной сыпи, макулопапулезной сыпи, эритемы, телеангиэктатической гиперемии, паронихии и трещин, изменений волос, ксероза, мукозита, зуда и ладонно-подошвенного синдрома.
20. Способ по п.16, в котором указанные виды таргетной терапии выбраны из группы, состоящей из ингибиторов EGFR, мультитирозинкиназы (МТК), МЕК, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), протеинкиназы В (АКТ) и BRAF, и в котором указанная кожная токсичность, вызванная таргетной терапией, выбрана из группы, состоящей из папулезно-пустулезной сыпи, макулопапулезной сыпи, эритемы, телеангиэктатической гиперемии, паронихии и трещин, изменений волос, ксероза, мукозита, зуда и ладонно-подошвенного синдрома.
Недостатками известного технического решения фармацевтических композиций в виде мазей, гелей и растворов являются невозможность инъекционного их применения и достаточно низкая биологическая доступность.
В упомянутых описаниях представлены фармацевтические композиции (составы), содержащие берберин от 0,02 вес.% до 10 вес.% для наружного применения.
Известно, что берберин плохо растворим в воде, поэтому в качестве одного из компонентов выбран 1-метил-2-пирролидон, который является фармокопейным растворителем.
Технической задачей данного изобретения является создание растворимой в воде формы препарата на основе берберина в качестве активно действующего вещества, обладающего антимикробным действием, для применения в качестве инъекционной формы.
Технический результат достигается путём создания растворимой в воде мицелярной формы препарата на основе не растворимого в воде берберина в качестве активно действующего вещества, позволяющего использовать его в инъекционной форме.
Техническая задача решается, а технический результат достигается в способе получения растворимой в воде формы препарата на основе берберина, характеризующийся тем, что в качестве действующего вещества, используется порошок берберина, в качестве растворителя берут 1-метил-2-пирролидон при температуре 40 °С и при постоянном перемешивании, например на магнитной мешалке со скоростью 1000 об/мин, добавляют в него порошок берберина, полученную смесь перемешивают до полного растворения, и продолжая перемешивать добавляют в качестве поверхностно-активного вещества кремофор EL-20, а через 15 минут, продолжая перемешивать, добавляют воду, доводя объем раствора до 100 мл при следующем соотношении компонентов мас.%:
берберин - 1-10,
1-метил-2-пирролидон - 20-50,
кремофор EL - 2-10
остальное - вода.
Способ осуществляется следующим образом: при температуре 40 °С и постоянном перемешивании со скоростью 1000 об/мин, например, на магнитной мешалке, к 1-метил-2-пирролидона добавляют порошок берберина. Полученную смесь перемешивают до полного растворения и добавляют кремофор EL-20 при постоянном перемешивании. Через 15 минут добавляют воду при постоянном перемешивании, доводя объем раствора до 100 мл Полученный стабильный раствор - прозрачный, с желтоватым оттенком, разливают во флаконы из тёмного стекла, укупоривают и хранят при температуре +2 °С -+4 °С. Срок хранения препарата - 2 года.
В таблице 1 представлены стабильные растворы препарата на основе берберина, которые получают при соотношении компонентов (действующего вещества - Берберин, растворителя - 1-метил-2-пирролидон, поверхностно-активного вещества - Кремофор EL-20 и воды) представленных в ней.
В таблице 2 представлены дизайн и организация исследования, которые направлены на решение поставленной цели и базируются на общих принципах организации исследований по оценке острой токсичности лекарственных препаратов на лабораторных животных.
В таблице 3 представлены результаты исследования острой токсичности после однократного внутрижелудочного введения препарата белым нелинейным мышам.
В таблице 4 представлены результаты исследования острой токсичности после однократного внутрибрюшинного введения препарата белым нелинейным мышам.
В таблице 5 представлены данные по динамике прироста массы тела у мышей после однократного внутрижелудочного введения препарата.
В таблице 7 представлены расчетные токсикологические параметры для белых нелинейных мышей препарата при внутрижелудочном введении Пробит-анализ - Метод Финни [Логнормальный закон распределения].
В таблице 8 представлены расчетные токсикологические параметры для белых нелинейных мышей препарата при внутрибрюшинном введении Пробит-анализ - Метод Финни [Логнормальный закон распределения].
Берберин известен как изохинолиновый алкалоид, который содержится в корнях и коре стеблей барбарисов, а также является основным активным ингредиентом корневища коптидиса и коры phellodendri, и широко используется в народной медицине. Это соединение проявляет активность против бактерий, грибков, простейших и вирусов. Интеркаляция ДНК, нацеливание на РНК-полимеразу, гиразу и топоизомеразу IV и, наконец, ингибирование клеточного деления являются механизмом антибактериального действия берберина. Результаты исследования Boberek JM, Stach J, Good L. (2010) показали, что его антибактериальные свойства связаны с ингибированием белка клеточного деления FtsZ (Boberek JM, Stach J, Good L. Genetic evidence for inhibition of bacterial division protein FtsZ by berberine. PLoS One. 2010; 5(10): e13745.). Это соединение также способно ингибировать клеточную функцию бактерий с помощью различных механизмов, таких как повреждающие клеточную структуру, так и ингибирующих синтез белков и ДНК, приводящие к гибели бактерий. К настоящему времени берберин стал сильным антибактериальным средством с целью замены обычных антибиотиков, а также для преодоления препятствий, связанных с устойчивостью к антибиотикам.
Антибактериальная активность и механизм действия берберина в отношении Streptococcus agalactiae были исследованы Lianci Peng et all. (2015) путем анализа роста, морфологии и белка клеток S. agalactiae, обработанных берберином. Результат теста на антибактериальную чувствительность показал, что минимальная ингибирующая концентрация (МИК) берберина в отношении Streptococcus agalactiae составила 78 мкг/мл, а кривые время-этоксикация показали корреляцию концентрации — времени. После воздействия на бактерии 78 мкг/мл берберина фрагментарная клеточная мембрана и неравное деление клеток наблюдались с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ), что указывает на повреждение бактериальных клеток. Исследование электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) показало, что берберин может повреждать бактериальные клетки за счёт разрушения клеточных белков. Между тем, флуоресцентный микроскоп показал, что берберин может влиять на синтез ДНК. Эти результаты доказывают, что берберин может повреждать структуру бактериальной клеточной мембраны и ингибировать синтез белка и ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели бактерий Streptococcus agalactiae (Lianci Peng1, Shuai Kang1, Zhongqiong Yin, Renyong Jia, Xu Song, Li Li1, Zhengwen Li, Yuanfeng Zou, Xiaoxia Liang, Lixia Li, Changliang He, Gang Ye, Lizi Yin, Fei Shi, Cheng Lv, Bo Jing Antibacterial activity and mechanism of berberine against Streptococcus agalactiae. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(5):5217-5223 www.ijcep.com /ISSN:1936-2625/IJCEP0007991).
Данный способ приготовления растворимой в воде фармацевтической композиции на основе берберина иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции, содержащей берберин в качестве активнодействующего вещества
При температуре 40 °С и постоянном перемешивании со скоростью 1000 об/мин, на магнитной мешалке, к 20 мл 1-метил-2-пирролидона добавляют 1 г порошка берберина. Полученную смесь перемешивают до полного растворения и добавляют 2 мл кремофора EL-20 при постоянном перемешивании. Через 15 минут добавляют воду при постоянном перемешивании, доводя объем раствора до 100 мл Полученный стабильный раствор, прозрачный, с желтоватым оттенком, разливают во флаконы из тёмного стекла, укупоривают и хранят при температуре +2-+4 °С, срок хранения - 2 года.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции, содержащей берберин в качестве активнодействующего вещества
При температуре 40 °С и постоянном перемешивании со скоростью 1000 об/мин, на магнитной мешалке, к 30 мл 1-метил-2-пирролидона добавляют 5 г порошка берберина. Полученную смесь перемешивают до полного растворения и добавляют 7 мл кремофора EL-20 при постоянном перемешивании. Через 15 минут добавляют воду при постоянном перемешивании, доводя объем раствора до 100 мл Полученный стабильный раствор, прозрачный, с желтоватым оттенком, разливают во флаконы из тёмного стекла, укупоривают и хранят при температуре +2-+4 °С, срок хранения - 2 года.
Пример 3. Получение фармацевтической композиции, содержащей берберин в качестве активнодействующего вещества
При температуре 40 °С и постоянном перемешивании со скоростью 1000 об/мин, на магнитной мешалке, к 50 мл 1-метил-2-пирролидона добавляют 10 г порошка берберина. Полученную смесь перемешивают до полного растворения и добавляют 10 мл кремофора EL-20 при постоянном перемешивании. Через 15 минут добавляют воду при постоянном перемешивании, доводя объем раствора до 100 мл Полученный стабильный раствор, прозрачный, с желтоватым оттенком, разливают во флаконы из тёмного стекла, укупоривают и хранят при температуре +2-+4 °С, срок хранения - 2 года.
Определение чувствительности бактерий Streptococcus spp. к фармацевтической композиции на основе берберина проводили по следующей методике. Стерильные стеклянные чашки Петри, устанавливали на столе со строго горизонтальной поверхностью. Затем во флакон с 25 мл. стерильной и охлажденной до температуры 45-50 °С среды Мюллера-Хинтона вносили по 1 мл суспензии суточной культуры испытуемого микроорганизма с концентрацией 500 млн м.т.\мл и тщательно перемешивали. Затем питательную среду, содержащую исследуемую взвесь микроорганизмов, вносили в чашки Петри. После застывания агара в его толще с помощью стерильного сверла делали лунки. В лунки вносили по 100 мкл предварительно разведённого на фосфатном буфере раствора антибиотика в следующих концентрациях: 200 мкг\мл по действующему веществу (№1), 100 мкг\мл по действующему веществу (№2), 50 мкг\мл по действующему веществу (№3) и 25 мкг\мл по действующему веществу (№4). Активность различных концентраций антибиотика учитывали визуально по наличию зон угнетения роста испытуемых микробов.
Самая большая зона угнетения роста тест культуры Streptococcus spp. отмечалась в концентрации 200 мкг/мл, немного меньше в концентрации 100 мкг\мл, в концентрациях 50 и 25 мкг/мл зона угнетения роста тест культуры микроорганизма Streptococcus spp. была незначительной. Выделенная культура проявляла чувствительность к берберину в концентрации 100 мкг/мл.
Исследование по оценке сроков годности препарата поводили согласно ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств». Предполагаемая температура хранения +2 °С -+4 °С. Согласно ОФС.1.1.0009.15 Испытания стабильности методом «ускоренного старения», образцы препаратов подвергали нагреванию в термостатирующем устройстве до 40 °С в течение 1 месяца. В соответствии ОФС.1.1.0009.15 при повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие к изменениям качества.
Таким образом, промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности. По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
Срок годности (С) при температуре экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:
C=K х CЭ,
Значения коэффициента соответствия (K) при температурном интервале (tэ-tхр) 35 °С равен 24,7.
Таким образом С=30 сут. х 24,7 = 741 день или 2 года.
По истечении срока оценивали физико-химические характеристики образцов препарата. Все образцы соответствовали предъявляемым требованиям.
Внешний вид, цвет - прозрачная жидкость с желтоватым оттенком; PH - 5,0-5,3; относительная вязкость - 4,6-5,1; плотность при 20 °С, г/см3- 1,03-1,07; берберин, мг/мл - соответствует изначальным значениям.
На основе проведённых исследований можно сделать вывод о том, что при помощи заявляемого способа можно получать растворимые в воде формы берберина.
Определение острой токсичности полученного препарата.
Для определения острой токсичности был использован препарат, полученный по примеру 2.
Целью настоящих исследований явилась оценка острой токсичности препарата на мышах при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении.
Настоящее исследование является доклиническим изучением безопасности новых лекарственных средств. Исследования, которые проводят на лабораторных животных, предоставляют наиболее полную информацию об острой токсичности лекарственного препарата, который предлагается для применения у домашних животных.
В таблице 2 представлены дизайн и организация исследования, которые направлены на решение поставленной задачи и базируются на общих принципах организации исследований по оценке острой токсичности лекарственных препаратов на лабораторных животных.
Подбор животных в группы проводили произвольно методом «Случайных чисел», используя в качестве критерия массу тела. Индивидуальные значения массы тела не отклонялись от среднего значения в группе более, чем на 10%. Животных взвешивали на весах PA2102C (OHAUS).
Каждая группа мышей как при внутрижелудочном, так и при внутрибрюшинном введении испытуемого препарата состояла из 10 животных (5 самцов, 5 самок) массой 18-20 г.
Масса животных указана на время введения препаратов.
Подготовку к опыту мышей проводили в соответствии с указаниями ОФС «Аномальная токсичность» ГФ XII (Государственная фармакопея Российской Федерации XII, ч. 1, 25. Аномальная токсичность (ОФС 42-0060-07), 2012.). Перед опытом у животных отбирали корм и воду. Через два часа животных взвешивали и распределяли по группам.
Препарат использовали в нативном виде. Для достижения адекватных объемов при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении препараты разводили в соответствующем объёме воды для инъекций.
Процедура введения препарата
При оценке пероральной токсичности испытуемый препарат вводили в желудок белым нелинейным мышам с помощью желудочного зонда.
Расчёт доз производили на 100% лекарственную форму. Препарат вводили внутрижелудочно белым нелинейным мышам в дозах 3000, 4500, 6000 и 7500 мг/кг по лекарственной форме.
Контрольным мышам вводили однократно внутрижелудочно воду для инъекций в максимально допустимом объеме 0,5 мл.
Учитывая тот факт, что максимальная доза вещества, вводимого в желудок составляет для мышей 0,5 мл, дозы 6000 и 7500 мг/кг вводили дробно с интервалом 4 часа.
При оценке парентеральной токсичности испытуемый препарат вводили белым нелинейным мышам при помощи одноразовых шприцев в брюшную полость.
Расчет доз производили на 100% лекарственную форму. Препарат вводили внутрибрюшинно белым нелинейным мышам в дозах 3000, 4500, 6000 и 7500 мг/кг по лекарственной форме.
Контрольным мышам вводили однократно внутрибрюшинно воду для инъекций в максимально допустимом объеме 0,5 мл.
Учитывая тот факт, что максимальная доза вещества, вводимого внутрибрюшинно составляет для мышей 0,5 мл, дозы 6000 и 7500 мг/кг вводили дробно с интервалом 4 часа.
Наблюдение за животными проводили в течение 14 дней, в течение первых суток животные находились под непрерывным наблюдением. При наблюдении за животными оценивали и документировали следующие параметры: интенсивность и характер двигательной активности, наличие судорог, координацию движений, реакция на звуковые раздражители, состояние кожи и шерсти, состояние слизистых, частоту дыхательных движений, вид и консистенцию фекальных масс, потребление корма, массу тела.
На 14 день после введения исследуемый препарат белым нелинейным мышам, провели эвтаназию выживших животных методом транслокации шейных позвонков под ингаляцией эфира. При проведении вскрытия оценивали состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, поджелудочной железы, проводили взвешивание органов.
Опытных и контрольных животных взвешивали перед введением препарата, а также на 1; 7 и 14 сутки после введения препарата; определяли относительный привес по отношению к исходной массе тела (%) (таблица 5).
Введение препарата в дозе 3000 мг/кг по лекарственной форме не привело к гибели животных. Вместе с этим, сразу после введения препарата отмечали угнетение, мыши были гиподинамичны, отмечали нарушение груминга. Данные симптомы купировались в течение 1-2 часов после введения. В последующем мыши не отличались от контрольных.
Дозы 4500, 6000 и 7500 мг/кг по лекарственной форме. Животные угнетены, движения некоординированы. У некоторых животных отмечались клонические судороги. Отказ от корма в течение 1-3 суток после введения препарата. Тремор, нарушение груминга. Смерть наступала в течение первых трех суток после введения препарата (таблица 3). У выживших животных гиподинамия отмечалась на протяжении 6 -7 суток, мыши плохо потребляли корма.
При вскрытии павших мышей отмечали следующее: печень увеличена, сосуды печени кровенаполнены. Селезёнка увеличена, дряблая. Сосуды мягкой мозговой оболочки кровенаполнены, отек головного мозга. Легкие мышей темно-красные, с синюшным оттенком и светлыми участками, тестоватой консистенции. Кровеносные сосуды переполнены кровью. Почки увеличены, гиперемированы, отмечаются точечные кровоизлияния.
В контрольной группе животных, которым вводили воду для инъекций в максимально допустимых объемах, падежа и признаков интоксикации не отмечалось.
Аналогичные изменения наблюдались при однократном парентеральном (внутрибрюшинном) введении препарата.
В таблице 4 представлены результаты исследования острой токсичности после однократного внутрибрюшинного введения препарата белым нелинейным мышам.
В таблице 5 представлены данные по динамике прироста массы тела у мышей после однократного внутрижелудочного введения препарата.
Введение препарата белым нелинейным мышам внутрижелудочно в дозе 3000 мг/кг не привел к статистически значимому изменению динамики привесов.
Вместе с этим, при введении препарата в диапазоне доз 4500 и 6000 мг/кг массы тела привело к статистически значимому снижению динамики привесов в группе мышей, которым вводили препарат.
Так для препарата отмечается отрицательный среднесуточный привес за 14 дней который составил соответственно 98,12±1,35* и 97,39±3,07*% против контрольного значения 112,1±5,6 %.
Показатели коэффициентов внутренних органов белых нелинейных мышей на 14 сутки после однократного внутрижелудочного введения препарата представлены в таблице 6.
Анализируя результаты взвешивания внутренних органов животных после однократного внутрижелудочного введения препарата белым нелинейным мышам, можно заключить, что данные лекарственные средства не оказывают отрицательного влияния на весовые коэффициенты внутренних органов животных. Массовые коэффициенты печени, почек, селезёнки и сердца опытных групп мышей не отличаются от контрольных животных.
Данный факт указывает, что все вводимые дозы препарата оказывают общетоксическое действие на организм животных. Вместе с этим отмечается дозозависимый эффект общетоксического действия данного препарата на организм белых нелинейных мышей, который проявляется в интенсивности снижения динамики среднесуточных привесов в зависимости от дозы препарата. Чем выше доза, тем интенсивнее снижение привесов.
Анализируя полученные данные, при внутрижелудочном введении белым нелинейным мышам, как самцам, так и самкам препарата, можно констатировать следующее -дозу 3000 мг/кг следует рассматривать в качестве переносимой, дозы в диапазоне 4500 - 7500 мг/кг - в качестве летальных.
В таблице 7 представлены расчетные токсикологические параметры для белых нелинейных мышей препарата при внутрижелудочном введении Пробит-анализ - Метод Финни [Логнормальный закон распределения].
Параметры острого токсического действия препарата при внутрибрюшинном введении составили: LD16 - 3856,51± 4215,98мг/кг; LD50 - 5661,01± 1240,5 мг/кг; LD 84 - 8290,49± 7450,27 мг/кг (Пробит-анализ - Метод Финни, Логнормальный закон распределения).
При внутрижелудочном введении белым нелинейным мышам среднесмертельная доза для препарата составила 5661,01± 1240,5 мг/кг.
Согласно общепринятой гигиенической классификации ГОСТ 12.1.007-76, препарат относятся к 4 классу опасности (вещества малоопасные).
Анализ полученных данных, при парентеральном (внутрибрюшинном) введении белым нелинейным мышам, как самцам, так и самкам препарата, показал, что, как и при внутрижелудочном введении дозу 3000 мг/кг следует рассматривать в качестве переносимой, дозы в диапазоне 4500 - 7500 мг/кг - в качестве летальных.
В таблице 8 представлены расчетные токсикологические параметры для белых нелинейных мышей препарата при внутрибрюшинном введении Пробит-анализ - Метод Финни [Логнормальный закон распределения].
Параметры острого токсического действия препарата при внутрибрюшинном введении составили: LD16 – 3565,84± 3,183,40 мг/кг; LD50 – 5087,85± 1321,47 мг/кг; LD 84 – 7259,51± 3318,54 мг/кг (Пробит-анализ - Метод Финни, Логнормальный закон распределения).
В результате проведенных исследований установлено, что LD50 препарата при парентеральном введении препарата белым нелинейным мышам, как самцам, так и самкам составляет 5087,85± 1321,47 мг/кг.
Заявляемое изобретение является новым и промышленно применимым, так как может быть реализовано с использованием известных компонентов, обеспечивает высокую биодоступность действующего вещества берберина, за счёт его мицелярной формы.
Таблица 1.
| № | Берберин, % | 1-метил-2-пирролидон, % | Кремофор EL-20, % |
| 1,0 | 20,0 | 2,0 | |
| 1,0 | 20,0 | 3,0 | |
| 1,0 | 22,0 | 5,0 | |
| 1,0 | 25,0 | 3,0 | |
| 2,0 | 20,0 | 3,0 | |
| 2,0 | 20,0 | 4,0 | |
| 2,0 | 40,0 | 2,0 | |
| 3,0 | 20,0 | 4,0 | |
| 3,0 | 30,0 | 5,0 | |
| 3,0 | 30,0 | 6,0 | |
| 4,0 | 40,0 | 6,0 | |
| 5,0 | 30,0 | 7,0 | |
| 6,0 | 40,0 | 5,0 | |
| 6,0 | 40,0 | 7,0 | |
| 6,0 | 40,0 | 10,0 | |
| 7,0 | 40,0 | 5,0 | |
| 7,0 | 40,0 | 7,0 | |
| 7,0 | 40,0 | 10,0 | |
| 8,0 | 40,0 | 7,0 | |
| 8,0 | 40,0 | 10,0 | |
| 9,0 | 40,0 | 8,0 | |
| 9,0 | 40,0 | 10,0 | |
| 9,0 | 50,0 | 10,0 | |
| 10,0 | 50,0 | 10,0 |
Таблица 2.
| Вид, пол животных | Кол-во животных в группе | Препарат (вариант опыта) | Дозы, кол-во | Объем раствора для введения, мл/животное | Режим введения |
| мыши- самцы массой 18-20 г | 5 | Испытуемый препарат | Несколько доз | 0,1 – 0,5 | Внутрижелудочно, однократно |
| мыши- самки массой 18-20 г | 5 | Испытуемый препарат | Несколько доз | 0,1 – 0,5 | Внутрижелудочно, однократно |
| мыши- самцы массой 18-20 г | 5 | Испытуемый препарат | Несколько доз | 0,1 – 0,5 | Внутрибрюшинно, однократно |
| мыши- самки массой 18-20 г | 5 | Испытуемый препарат | Несколько доз | 0,1 – 0,5 | Внутрибрюшинно, однократно |
| мыши- самцы массой 18-20 г | 10 | Раствор натрия хлорида (контроль) |
0,5 | Внутрижелудочно, однократно | |
| мыши- самцы массой 18-20 г | 10 | Раствор натрия хлорида (контроль) |
0,5 | Внутрибрюшинно, однократно |
Таблица 3.
| Вид, пол | Доза препарата (мг/кг) | Число мышей в опыте | Число погибших мышей после однократного введения препаратов в различных дозах через (сутки) | Итоговый результат | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 14 | ||||
| Мыши-самцы | 3000 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0/5 |
| Миши-самки | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0/5 | |
| Мыши-самцы | 4500 | 5 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1/5 |
| Миши-самки | 5 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2/5 | |
| Мыши-самцы | 6000 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3/5 |
| Миши-самки | 5 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2/5 | |
| Мыши-самцы | 7500 | 5 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 |
| Миши-самки | 5 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3/5 | |
Таблица 4.
| Вид, пол | Доза препарата (мг/кг) | Число мышей в опыте | Число погибших мышей после однократного введения препаратов в различных дозах через (сутки) | Итоговый результат | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 14 | ||||
| Мыши-самцы | 3000 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0/5 |
| Миши-самки | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0/5 | |
| Мыши-самцы | 4500 | 5 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2/5 |
| Миши-самки | 5 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2/5 | |
| Мыши-самцы | 6000 | 5 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4/5 |
| Миши-самки | 5 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2/5 | |
| Мыши-самцы | 7500 | 5 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 |
| Миши-самки | 5 | 2 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4/5 | |
Таблица 5.
| Доза, мг/кг | Масса (г) после введения через (суток) |
Прирост
за 14 дней |
%
к исходной массе тела |
|||
| 0 | 1 | 7 | 14 | |||
| 3000 | 18,97±0,42 | 19±0,44 | 19,7±0,5 | 20,53±0,7 | 1,56±0,4 | 108,19±2,3 |
| 4500 | 19,1±0,44 | 18,97±0,36 | 18,56±0,22 | 18,41±0,23 | -0,36±0,26* | 98,12±1,35* |
| 6000 | 19,23±0,75 | 18,92±0,66 | 18,68±0,58 | 18,51±0,75 | -0,5±0,59* | 97,39±3,07* |
| 7500 | 19,1±0,65 | |||||
| * Различие по данному показателю статистически достоверно между опытной и контрольной группами ( Р ≤ 0,05 при t критическом 2,10) | ||||||
Таблица 6.
| Доза, мг/кг | Вес мыши | Печень | Почки | Селезенка | Сердце | ||||
| масса | коэффициент | масса | коэффициент | масса | коэффициент | масса | коэффициент | ||
| 3000 | 20,53±0,7 | 1,15±0,1014 | 0,05±0,0057 | 0,31±0,0339 | 0,02±0,0014 | 0,33±0,1029 | 0,02±0,0048 | 0,13±0,0214 | 0,01±0,001 |
| 4500 | 18,41±0,23 | 0,97±0,1116 | 0,05±0,0065 | 0,26±0,0284 | 0,01±0,0015 | 0,31±0,1311 | 0,02±0,0069 | 0,26±0,2559 | 0,01±0,0007 |
| 6000 | 18,51±0,75 | 1,05±0,0954 | 0,06±0,0047 | 0,25±0,0316 | 0,01±0,0016 | 0,3±0,0649 | 0,02±0,0037 | 0,12±0,0205 | 0,01±0,001 |
| 7500 | |||||||||
Таблица 7.
| Препарат | LD16 (мг/кг) | LD50 (мг/кг) | LD 84 (мг/кг) |
| Берберин | 3856,51± 4215,98 | 5661,01± 1240,5 | 8290,49± 7450,27 |
Таблица 8.
| Препарат | LD16 (мг/кг) | LD50 (мг/кг) | LD 84 (мг/кг) |
| Берберин | 3565,84± 3,183,40 | 5087,85± 1321,47 | 7259,51± 3318,54 |
Claims (5)
- Способ получения растворимой в воде формы препарата на основе берберина, характеризующийся тем, что в качестве действующего вещества используется порошок берберина, в качестве растворителя берут 1-метил-2-пирролидон при температуре 40 °С и при постоянном перемешивании добавляют в него порошок берберина, полученную смесь перемешивают до полного растворения, и, продолжая перемешивать, добавляют в качестве поверхностно-активного вещества кремофор EL, а через 15 мин, продолжая перемешивать, добавляют воду, доводя объем раствора до 100 мл, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
- берберин - 1-10,
- 1-метил-2-пирролидон - 20-50,
- кремофор EL - 2-10,
- остальное - вода.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2814497C1 true RU2814497C1 (ru) | 2024-02-29 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2504347C1 (ru) * | 2012-09-21 | 2014-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний печени у животных |
| CN104825389A (zh) * | 2015-04-10 | 2015-08-12 | 广东药学院 | 一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法 |
| RU2016129193A (ru) * | 2013-12-19 | 2018-01-24 | ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. | Составы на основе берберина и их применение |
| RU2016143952A (ru) * | 2016-11-08 | 2018-05-08 | ООО "ХимБиоФарм" | Способ приготовления растворимой в воде композиции 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина |
| RU2671492C2 (ru) * | 2009-06-30 | 2018-11-01 | Дерман Байомедисин Ко. Лтд. | Композиции, содержащие берберин или его аналоги для лечения кожных заболеваний, связанных с розацеа или с покраснением лица |
| RU2733743C2 (ru) * | 2015-06-24 | 2020-10-06 | Тви Биотекнолоджи, Инк. | Терапевтическое применение лекарственных форм берберина |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2671492C2 (ru) * | 2009-06-30 | 2018-11-01 | Дерман Байомедисин Ко. Лтд. | Композиции, содержащие берберин или его аналоги для лечения кожных заболеваний, связанных с розацеа или с покраснением лица |
| RU2504347C1 (ru) * | 2012-09-21 | 2014-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний печени у животных |
| RU2016129193A (ru) * | 2013-12-19 | 2018-01-24 | ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. | Составы на основе берберина и их применение |
| CN104825389A (zh) * | 2015-04-10 | 2015-08-12 | 广东药学院 | 一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法 |
| RU2733743C2 (ru) * | 2015-06-24 | 2020-10-06 | Тви Биотекнолоджи, Инк. | Терапевтическое применение лекарственных форм берберина |
| RU2016143952A (ru) * | 2016-11-08 | 2018-05-08 | ООО "ХимБиоФарм" | Способ приготовления растворимой в воде композиции 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N. ALSABEELAH ET AL. Quality by design-based optimization of formulation and process parameters for berberine nanosuspension for enhancing its dissolution rate, bioavailability, and cardioprotective activity. Journal of Food Biochemistry. 2022 Oct;46(10):e14361. doi: 10.1111/jfbc.14361. Epub 2022 Aug 5. E. MIRHADI ET AL. Nano strategies for berberine delivery, a natural alkaloid of Berberis. Biomedicine & Pharmacotherapy. Volume 104, August 2018, Pages 465-473. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022522540A (ja) | 炎症性皮膚疾患を処置するための局所組成物及び方法 | |
| CN102209542A (zh) | 奥替尼啶组合物 | |
| CN111346081B (zh) | 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途 | |
| TW202140034A (zh) | 化合物及其醫藥用途 | |
| WO2020132930A1 (zh) | 一种含多元锌的去屑止痒香波组合物 | |
| EP2258705A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of anti-infective quinolone compound | |
| US20160213712A1 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising nanonized silver sulfadiazine | |
| RU2532407C1 (ru) | Препарат для лечения коров с субклиническим маститом и способ его применения | |
| RU2814497C1 (ru) | Способ приготовления растворимой в воде фармацевтической композиции на основе берберина | |
| US20200261362A1 (en) | Solution Preparation for Aerosol Inhalation of Carbocisteine, and Preparation Method Therefor | |
| RU2326681C2 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии | |
| CN109432201A (zh) | 妇科抗菌凝胶及其制备方法 | |
| RU2481834C2 (ru) | Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов | |
| CN110721152B (zh) | 一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物 | |
| CN116634883A (zh) | 用于制备药物制剂的方法 | |
| CN110193017B (zh) | 一种促毛发生长的喷膜剂及其制备方法 | |
| CN109432106B (zh) | 一种复方磺胺氯哒嗪及其制备方法 | |
| US7704976B2 (en) | Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention | |
| RU2367454C1 (ru) | Средство интимной гигиены "фемивит" | |
| RU2698201C1 (ru) | Разработка противогрибковой мази на основе сальвина | |
| RU2595852C1 (ru) | Антимикробные суппозитории | |
| JP4783010B2 (ja) | 抗真菌剤 | |
| EP3030250B1 (de) | Intraartikuläre applikation von pepstatin bei arthrose | |
| RU2255730C1 (ru) | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения | |
| WO2021243658A1 (en) | Treatment or prevention of coronaviridae infection |