RU2813148C1 - Применение n′-{ 1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил]пропан-2-илиден} изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей - Google Patents
Применение n′-{ 1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил]пропан-2-илиден} изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813148C1 RU2813148C1 RU2023113172A RU2023113172A RU2813148C1 RU 2813148 C1 RU2813148 C1 RU 2813148C1 RU 2023113172 A RU2023113172 A RU 2023113172A RU 2023113172 A RU2023113172 A RU 2023113172A RU 2813148 C1 RU2813148 C1 RU 2813148C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dioxo
- isonicotinohydrazide
- ylidene
- dihydropyrimidin
- Prior art date
Links
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 title description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 title 1
- -1 N'-{1-[6-methyl-3-(thietan-3-yl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]propan-2-ylidene} isonicotinohydrazide Chemical compound 0.000 claims abstract description 12
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XSBDYYHAKSBFCN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(thietan-3-yl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Cc1cc(=O)n(C2CSC2)c(=O)[nH]1 XSBDYYHAKSBFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000008513 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к применению N′-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и заживление ран. Указанное средство обладает регенерирующими свойствами для заживления линейных ран и более эффективно восстанавливает свойства кожи. 2 табл., 3 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине, а именно к применению N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и заживление ран.
Известны различные лекарственные формы метилурацила, например, в виде мази [пат. РФ №2004239], раствора для инъекций [пат. РФ №1831339], водного раствора [авт.св. СССР №1156689, пат. РФ №2171103], пасты [авт.св. СССР №1391650], присыпки [авт.св. СССР №724141, пат. РФ №2194509], свечей [пат. РФ №2108778], которые нашли применение в медицине [Хасанова Д.Д. Первичный иммунный ответ при сочетанном применении метилурацила с левамизолом // Возрастные проблемы патологии: Тез. докл. 53-й научн. конф. мол. уч. БГМИ. - Уфа, 1988. - с. 135.], при этом были отмечены быстрая редукция воспалительной реакции, скорое формирование рубца без существенных косметических дефектов.
Известен метилурацил (2,4-диоксо-6-метил-(1H,3H)-тетрагидропиримидин) [Государственный реестр лекарственных средств Рег. №Р N001765/02, 2008], который применяют как стимулятор роста и размножения клеток, индуктор регенерации в поврежденных тканях, промоутер заживления ран, язв, ожогов, сопротивляемости организма инфекциям [Патент РФ 2007997 С1 от 28.02.94].
Наиболее близким аналогом изобретения является 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацил, обладающий ранозаживляющим эффектом, содержащийся в качестве биологически активного вещества в составе мази, которая в качестве мазевой основы содержит вазелин и ланолин, взятые в соотношении 9:1 [Патент РФ 2705392, 2019 г.]. Недостатком прототипа является узкая область применения в качестве регенерирующего средства ввиду направленной стимуляции регенерации роговичной ткани и использования для лечения термических ожогов роговицы.
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе средств, стимулирующих регенерацию тканей и заживление ран.
Техническим результатом при использовании изобретения является получение средства, обладающего регенерирующими свойствами для заживления линейных ран и более эффективного восстановления свойств кожи.
Сущность изобретения: применение N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и заживление ран.
Указанное применение соединения в доступной научно-медицинской и патентной литературе не описано.
Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.
Алкилирование 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацила 1-хлорпропан-2-оном в среде ацетона приводит к образованию 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(тиетан-3-ил)урацила. Полученный 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(тиетан-3-ил)урацил конденсируют с изониазидом и получают заявленное гидразонопроизводное - N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразид.
Пример 1. Синтез N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида.
6-Метил-3-(тиетан-3-ил)урацил синтезируют по методике, описанной ранее [Катаев В.А., Мещерякова С.А., Лазарев В.В., Кузнецов В.В. // Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов. - Журн. оранич. химии - 2013. - Т. 49. Вып. 5. - с. 760-762; патент RU 2485118, 2013].
Взвесь 1 г (5 ммоль) 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацила с 1,04 г (6,5 ммоль) свежепрокаленного карбоната калия кипятят в 24 мл ацетона в течение 30 мин. Затем добавляют 0,745 г (7,5 ммоль) 1-хлорпропан-2-она и продолжают кипячение в течение 3-х часов. Реакционную смесь фильтруют, растворитель отгоняют под вакуумом. Образовавшийся осадок сушат, Очищают кристаллизацией из изопропанола. Получают 0,97 г (3,8 ммоль) 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(тиетан-3-ил)урацила. Выход 76%. Тпл.=90-91°С.
ИК спектр, ν, см-1: 1438,8; 1458,0 см-1 (-СН3), 1661,3 см-1 (-С=O), 629 см-1 (-C-S).
ЯМР 1Н, CDCl3, δ, м.д., J, Гц: 2,04 с (3Н, Н3С-С=O), 2.11 с (3Н, 6-СН3, Е), 3.13-3.19 м (2Н, S(CH)2), 4.24-4.30 м (2Н, S(CH)2), 4.64 с (2Н, СН2С=O), 5.59 с (1H, Н5), 6.16-6.27 м (1H, N-CH).
Элементный анализ (C11H14N2O3S),%: С-49.92; Н-5.10; N-20.87; S-11.95.
0,5 г (2 ммоль) 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(тиетан-3-ил)урацила растворяют в 10 мл этанола при нагревании, затем добавляют 0,24 г (2,2 ммоль) изониазида (мольное соотношение реагентов 1:1,1), предварительно растворенного в 2 мл. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 2,5 ч с добавлением каталитического количества ледяной уксусной кислоты (ЛУК), охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат. Очищают кристаллизацией из этанола. Получают 0,336 г (0,87 ммоль) N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида. Выход 72,1%. Тпл.=115-116°С.
ИК спектр, ν, см-1: 625(C-S); 1225 (C-N); 1387 (N-C); 1393(СН3); 1435(СН3); 1654 (С=O); 1658 (C=N); 1670 (-С=O карб.); 1716(С=O); 3303(-NH); 3348 (-NH2).
ЯМР 1Н, DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц: 2.05 с (3Н), 2.20 с (3Н), 3.13-3.19 м (2Н, S(CH)2), 4.24-4.30 м (2Н, S(CH)2), 4.77 с (2Н), 4.79 с (2Н), 5.67 с (1H), 5.70 с (1H), 6.16-6.27 м (1H, N-CH), 7.89 д (2Наром, J 7.2), 8.59 д (2Наром, J 7.8), 11.35уш. с (1H, NH).
ЯМР 13С, DMSO-d6, δ, м.д: 12,25; 19.57; 39.85; 54.85; 56.60; 100.69; 121,22; 127,45; 143,75; 150,20; 152.52; 153.99; 167,25.
Элементный анализ (C17H19N5O3S),%: С-54.68; Н-5.12; N-18.76; S-8.59.
Соединение представляет собой светло-желтый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, диэтиловом эфире, ограниченно растворимый в изопропаноле и бутаноле, растворимый в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.
Пример 2. Изучение регенерирующего эффекта N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида в виде мази, полученной на ланолиново-вазелиновой основе, в условиях модели линейных ран на лабораторных мышах.
В соответствии с рекомендациями "Руководства по доклиническому изучению новых фармакологических веществ" [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с], проведено определение ранозаживляющего эффекта мази, содержащей действующее вещество формулы I.
Исследование проведено на 70 белых мышах самцах в возрасте 2 месяцев со средней массой тела 20-21 г. Животные прошли карантин в течение 14 дней в условиях отдельного бокса вивария ЦНИЛ БГМУ. Температурный режим помещения вивария поддерживался от +18 до +22 С.Освещение вивария совмещенное (естественное и люминесцентное). Еженедельно в помещении вивария проводилась 20 мин. бактерицидная обработка стационарным настенным бактерицидным облучателем. Животные имели круглосуточный свободный доступ к поилкам, получали набор натуральных продуктов (овощи, зерно) и стандартную диету, представленную в виде экструдированного гранулированного корма для содержания лабораторных животных (мышей, крыс, хомяков) соответствующий Декларации о соответствии № РОСС RU. ПР 98, Д 00497 до 07.02.2016 г. и содержащий в своем составе пшеницу, ячмень, шрот соевый, муку рыбную, дрожжи, отруби, а также витамины и минеральные вещества, витаминно-минеральный комплекс, растительный жир, антиоксидант.
Исследования выполнялись в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), со статьей 11 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (М., 2012).
В качестве контрольного образца и препарата сравнения взяты: физиологический раствор (0.9% раствор хлорида натрия, используемый для промывания ран и слизистых оболочек производства ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 2021) и метилурацил - широко применяемый в медицине для лечения ран различной этиологии [Компендиум 2006 - лекарственные препараты/Под ред. Коваленко В.Н., Викторова А.П. - К.: Морион, 2006. - 33,39 с].
Препарат сравнения и заявляемое соединение наносились на раневую поверхность в виде 10% мазей, приготовленных на вазелиново-ланолиновой основе в соотношении 1:10.
В условиях общей анестезии после подготовки операционного поля (бритье и асептическая обработка) наносили по трафарету рану при помощи скальпеля и ножниц посередине выстриженного участка. Площадь единого трафарета составляла 210,5 мм2. Далее все животные были разделены на 3 опытные группы (по 12 животных в каждой): контрольная группа животных - физиологический раствор (0.9% раствор хлорида натрия), группа I (препарат сравнения) - 10% мазь метилурацила (субстрат-99% порошок метилурацила ООО «Кемикал Лайн», Спб), группа II - 10% мазь заявляемого вещества формулы I. Группа интактных животных включена в эксперимент для проведения сравнительной оценки состояния и поведения этих особей и подопытных животных. Дефект обрабатывали один раз в день в один и тот же временной период (10-11 часов дня) на протяжении 14 суток. Наблюдение за опытными группами проводилось в течение 14 суток.
Площадь раны оценивали ежедневно с помощью программного комплекса «Image J» (Research Services Branch of the National Institute of Mental Health) для обработки изображений после фотографирования (Chen L et al., 2015). Используя эти измерения, рассчитали процент общего закрытия раны (% TWC) как: [(WA0 - WAT) / WA0] × 100%, где WA0 = площадь раны в день нанесения и WAT = площадь раны в соответствующий день.
Гематологические исследования и гистологическую оценку ран проводили в 1, 3, 7 и 11-е сутки эксперимента. Кровь у мышей получали путем декапитации в пробирки с ЭДТА (BD Vacutainer®, K2 EDTA 3,6 мг). Количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов определяли на автоматическом гематологическом анализаторе (Sysmex KX-21N, Япония) в соответствии с инструкциями производителя. В эксперименте забор лоскута кожи с подлежащими тканями у животных осуществлялся на 1, 3, 7, 11 и 14-е сутки. Фрагменты кожного покрова с подлежащими тканями крыс фиксировались в 10% забуференном нейтральном формалине с последующей вырезкой материала. Далее выполняли стандартную гистологическую проводку по спиртам возрастающих концентраций, после чего препараты заключали в парафин, затем изготовляли срезы толщиной 6-8 микрон и окрашиванием их гематоксилином-эозином. Препараты изучались под малым (*100) увеличением с помощью светового микроскопа Zeiss Axiostar plus с цифровой камерой ProgRes c10 plus и морфометрической программой ВидеоТест - мастер 4.0.
Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Выявлено, что вид распределения полученных данных отличается от нормального, поэтому при дальнейшей работе использовались непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости вероятности для статистических критериев принимали равным 0,05.
Динамика заживления ран в опытных группах представлена в таблице 1.
В результате исследования четко показано, что в первые и третьи сутки наблюдения, экспериментальные раны у всех лабораторных животных были сопоставимы. Начиная с 7-х суток эксперимента, наблюдалось достоверное увеличение скорости закрытия ран в группах лечения по сравнению с контролем. На 11-е сутки эксперимента установлено, что наиболее эффективно заживление линейных ран происходило в группе с мазью на основе N'-(1-(6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-2-илиден)изоникотиногидразида (I) (70,3% vs 40,2%).
Пример 3. Изучение гематологических показателей в процессе ранозаживления 10% мазью действующего вещества формулы I на ланолиново-вазелиновой основе в условиях модели линейных ран на лабораторных мышах.
При изучении гематологических показателей установлена закономерность - подъем содержания лейкоцитов на 3-е сутки эксперимента во всех группах животных. Однако уже на 7-е сутки воспалительный ответ купировался и на 11-е сутки уровень лейкоцитов в крови был в пределах референтных значений (таблица 2).
При изучении числа эритроцитов, СОЭ, тромбоцитов и уровня гемоглобина не наблюдали статистически значимых отклонений от референтных значений нормы.
Таким образом, в результате экспериментальной оценки установлено, что наиболее эффективным в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и заживление ран, является применение мази на основе N'-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида.
Claims (1)
- Применение N′-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден}изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и заживление ран.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2813148C1 true RU2813148C1 (ru) | 2024-02-06 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007997C1 (ru) * | 1992-07-08 | 1994-02-28 | Леонидов Николай Борисович | Линимент метилурацила |
| WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
| RU2705392C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2019-11-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Глазная мазь на основе 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацила с ранозаживляющим эффектом |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007997C1 (ru) * | 1992-07-08 | 1994-02-28 | Леонидов Николай Борисович | Линимент метилурацила |
| WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
| RU2705392C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2019-11-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Глазная мазь на основе 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацила с ранозаживляющим эффектом |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| А.С. МЕЛЬНИКОВ И ДР., Синтез новых гидразонов на основе 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, проявляющих биологическую активность, МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК БАШКОРТОСТАНА, 2020, том 15, 6(90), стр. 62-65. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3902406B2 (ja) | 老化防御効果を示すテトラペプチド、これを基にした薬理学的物質、及びその利用法 | |
| DE102005029845B4 (de) | Verfahren zur Diagnose von rheumatischen Erkrankungen | |
| Hodge et al. | Toxicity of sodium cyanurate | |
| RU2813148C1 (ru) | Применение n′-{ 1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил]пропан-2-илиден} изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей | |
| Ranza et al. | Overlapping phenotypes between SHORT and Noonan syndromes in patients with PTPN11 pathogenic variants | |
| Young et al. | Phase I and clinical pharmacologic evaluation of lonidamine in patients with advanced cancer | |
| DE3421789C2 (ru) | ||
| Kelsall et al. | Increased mast cells in the thymus of x-irradiated hamsters | |
| RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
| CN105412089B (zh) | 化合物vs1在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用 | |
| Ohrloff et al. | Lens metabolism and aging: enzyme activities and enzyme alterations in lenses of different species during the process of aging | |
| EP0443028A1 (en) | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer | |
| EA009521B1 (ru) | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы | |
| CN109496211B (zh) | 一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用 | |
| RU2364591C1 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий гипогликемической активностью | |
| Kruse et al. | Biochemical investigation of vitamin B | |
| DE102006042244A1 (de) | Verfahren zur molekularen Charakterisierung von Altershaar | |
| EP1406615B1 (de) | Kinase inhibitoren und deren verwendung | |
| CN110664845B (zh) | 一种金枪鱼蛋白水解物和芍药苷的协同抗氧化组合物及其应用 | |
| DE2302567B2 (de) | 3-Substituierte Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält | |
| DE102015014834B4 (de) | Photosensitive Diketopiperazine für supramolekulare Systeme und die kontrollierte Freisetzung aus Hydrogelen | |
| JP2000229876A (ja) | 金針菜エキスを有効成分とする物質 | |
| JP7204758B2 (ja) | 糖尿病性足の場合における組織酸素化を増強するための医療用製剤とその使用 | |
| RU2235550C2 (ru) | Лекарственное средство бионормализующего действия и способ его получения | |
| RU2638926C2 (ru) | Противолепрозное средство, обладающее бактериостатической и бактерицидной активностью в отношении m. lufu, представляющее собой производное o-бензоиламинобензойной кислоты |