RU2812137C2 - Method of stabilizing humidosentive pharmaceutical substance and its stabilized medicinal product - Google Patents
Method of stabilizing humidosentive pharmaceutical substance and its stabilized medicinal product Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812137C2 RU2812137C2 RU2021139275A RU2021139275A RU2812137C2 RU 2812137 C2 RU2812137 C2 RU 2812137C2 RU 2021139275 A RU2021139275 A RU 2021139275A RU 2021139275 A RU2021139275 A RU 2021139275A RU 2812137 C2 RU2812137 C2 RU 2812137C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rrt
- impurity
- dfp
- capsule
- months
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 24
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title description 4
- WUQYJRNEHOAADL-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoyl]oxypyridin-4-yl] 2,6-di(propanoyloxy)pyridine-4-carboxylate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2N=CC(Cl)=C(OC(=O)C=3C=C(OC(=O)CC)N=C(OC(=O)CC)C=3)C=2)=C1 WUQYJRNEHOAADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 154
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 12
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 12
- OUAPULXYUWUOHW-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCOCN1C=C(F)C(=O)NC1=O OUAPULXYUWUOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 7
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 102000029785 Orotate phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010055012 Orotidine-5'-phosphate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- VIFAHCQRSUUFPV-UHFFFAOYSA-N CCC(OC1=CC(C(O)=O)=C(C2=CC(OC(C3=CC(C(N(C(C(F)=CN4COCC)=O)C4=O)=O)=CC=C3)=O)=NC=C2Cl)C(OC(CC)=O)=N1)=O Chemical compound CCC(OC1=CC(C(O)=O)=C(C2=CC(OC(C3=CC(C(N(C(C(F)=CN4COCC)=O)C4=O)=O)=CC=C3)=O)=NC=C2Cl)C(OC(CC)=O)=N1)=O VIFAHCQRSUUFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 1
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002310 Welan gum Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
[0001] Настоящее изобретение относится к способу фармацевтической стабилизации фармацевтического вещества, 5-хлор-2-(3-(3-(этоксиметил)-5-фтор-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидопиримидин-1-карбонил)бензоилокси)пиридин-4-ил-2,6-бис(пропионилокси)изоникотината) (далее называемого «DFP-11207»), которое легко подвергается деструкции под действием влаги из-за присутствия большого числа сложноэфирных связей в молекуле, а также относится к его стабилизированному препарату.[0001] The present invention relates to a method for pharmaceutical stabilization of a pharmaceutical substance, 5-chloro-2-(3-(3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1 -carbonyl)benzoyloxy)pyridin-4-yl-2,6-bis(propionyloxy)isonicotinate) (hereinafter referred to as “DFP-11207”), which is easily degraded by moisture due to the presence of a large number of ester bonds in the molecule, and also applies to its stabilized preparation.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
[0002] DFP-11207 является новым производным 5-фторурациала (5-FU) и веществом-кандидатом на применение в качестве перорального противоракового средства (патентная литература 1, непатентная литература 1, непатентная литература 2). В клинической практике 5-FU применялся в основном путем внутривенной инфузии на протяжении недели (непатентная литература 3). Впоследствии в клинической практике применялись такие пероральные препараты, как Xeloda (непатентная литература 4) и TS-1 (непатентная литература 5).[0002] DFP-11207 is a novel 5-fluorouracial (5-FU) derivative and a candidate for use as an oral anticancer agent (Patent Literature 1, Non-Patent Literature 1, Non-Patent Literature 2). In clinical practice, 5-FU has been used primarily by intravenous infusion over a period of a week (Non-Patent Literature 3). Subsequently, oral drugs such as Xeloda (Non-Patent Literature 4) and TS-1 (Non-Patent Literature 5) were used in clinical practice.
[0003] TS-1 представляет собой комбинированное лекарственное средство, состоящее из трех компонентов, а именно, производного 5-FU, тегафура (FT); гимерацила (CDHP), ингибирующего in-vivo метаболическую деградацию под действием дигидропиримидиндегидрогеназы; и отерацила калия (OXO), ингибирующего активность оротатфосфорибозилтрансферазы. TS-1 оказывает превосходный терапевтический эффект; однако каждый из его компонентов абсорбируется из стенки кишечника по отдельности. Из-за этого возникают такие побочные эффекты, как токсичность по отношению к костному мозгу, в том числе снижение количества тромбоцитов в крови. По этой причине TS-1 нуждается в усовершенствовании.[0003] TS-1 is a combination drug consisting of three components, namely, the 5-FU derivative, tegafur (FT); gimeracil (CDHP), which inhibits in-vivo metabolic degradation by dihydropyrimidine dehydrogenase; and potassium oteracil (OXO), which inhibits orotate phosphoribosyltransferase activity. TS-1 has excellent therapeutic effect; however, each of its components is absorbed separately from the intestinal wall. This causes side effects such as toxicity to the bone marrow, including a decrease in the number of platelets in the blood. For this reason, the TS-1 needs improvement.
[0004] DFP-11207 представляет собой единое соединение, состоящее из производного 5-FU, 1-этоксиметил-5-фторурацила (EMFU), 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина (CDHP), ингибирующего ферментативное расщепление с помощью дигидропиримидиндегидрогеназы, и цитразиновой кислоты (CTA), ингибирующей активность оротатфосфорибозилтрансферазы.[0004] DFP-11207 is a single compound consisting of a derivative of 5-FU, 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (EMFU), 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (CDHP), which inhibits enzymatic degradation by dihydropyrimidine dehydrogenase, and citrazic acid (CTA), which inhibits the activity of orotate phosphoribosyltransferase.
[0005] Когда каждый из DFP-11207 и TS-1 вводили по отдельности и перорально в эксперименте с использованием моделей на животных, т.е. лысых крыс с раком, для применения при оценке воздействий на пациентов с раком, «площадь под кривой» (AUC) концентрации лекарственного средства 5-FU, происходящего из DFP-11207, была одинаковой с AUC концентрации лекарственного средства 5-FU, происходящего из TS-1; однако максимальная концентрация в крови (Cmax) 5-FU, происходящего из DFP-11207, была значительно ниже Cmax 5-FU, происходящего из TS-1. Общеизвестно, что AUC 5-FU в крови, вероятно, отражает лечебные эффекты 5-FU; тогда как Cmax 5-FU в крови, вероятно, отражает побочные эффекты (в частности, токсичность по отношению к костному мозгу, например снижение количества тромбоцитов в крови). В этом плане можно сказать, что DFP-11207 является фармакокинетически превосходным веществом, обеспечивающим баланс между лечебными эффектами и побочными эффектами, по сравнению с существующей терапией, TS-1. В результате введения каждого из DFP-11207 и TS-1 по отдельности и перорально в экспериментах с использованием лысых крыс с раком (которые являются оптимальными моделями для применения при оценке лечебных воздействий на пациентов с раком) и сравнения их терапевтических эффектов было установлено, что DFP-11207 лучше TS-1 (непатентная литература 1). Превосходная безопасность (отсутствие значительной токсичности по отношению к желудочно-кишечному тракту, например диареи, и токсичности в виде снижения количества тромбоцитов в крови) DFP-11207 была также подтверждена в испытании фазы I DFP-11207, которое было проведено в M. D. Anderson Cancer Center в США на пациентах, страдающих солидным раком, таким как колоректальный рак, рак желудка и рак поджелудочной железы (непатентная литература 2). В этом случае TS-1 пациентам необходимо делать перерыв во введении лекарственного средства для восстановления после побочного эффекта; однако в случае DFP-11207 нет необходимости делать перерыв во введении лекарственного средства или контролировать дозировку в зависимости от площади поверхности тела пациента с раком (непатентная литература 2).[0005] When each of DFP-11207 and TS-1 was administered separately and orally in an experiment using animal models, i.e. hairless rats with cancer, for use in assessing effects in patients with cancer, the area under the curve (AUC) of drug concentration of 5-FU derived from DFP-11207 was similar to the AUC of drug concentration of TS-derived 5-FU -1; however, the maximum blood concentration (Cmax) of DFP-11207-derived 5-FU was significantly lower than the Cmax of TS-1-derived 5-FU. It is well known that blood 5-FU AUC likely reflects the therapeutic effects of 5-FU; whereas Cmax of 5-FU in the blood likely reflects side effects (particularly bone marrow toxicity, such as decreased blood platelet counts). In this regard, it can be said that DFP-11207 is a pharmacokinetically superior substance, providing a balance between therapeutic effects and side effects, compared to the existing therapy, TS-1. By administering each of DFP-11207 and TS-1 individually and orally in experiments using hairless rats with cancer (which are optimal models for use in evaluating therapeutic effects in cancer patients) and comparing their therapeutic effects, it was found that DFP -11207 is better than TS-1 (Non-Patent Literature 1). The excellent safety (no significant gastrointestinal toxicity, such as diarrhea, or platelet count toxicity) of DFP-11207 was also confirmed in the Phase I trial of DFP-11207, which was conducted at M.D. Anderson Cancer Center in USA on patients suffering from solid cancers such as colorectal cancer, gastric cancer and pancreatic cancer (Non-Patent Literature 2). In this case, TS-1 patients need to take a break from the drug to recover from the side effect; however, with DFP-11207, there is no need to pause drug administration or control dosage based on the body surface area of the cancer patient (Non-Patent Literature 2).
Список противопоставленных материаловList of opposed materials
[Патентная литература][Patent Literature]
[0006] [Патентная литература 1] Патент Японии с № 5008778[0006] [Patent Literature 1] Japan Patent No. 5008778
Непатентная литератураNon-patent literature
[0007] [Непатентная литература 1] M. Fukushima et al., Drug Design, Development and Therapy (2017): 1693-1705[0007] [Non-Patent Literature 1] M. Fukushima et al., Drug Design, Development and Therapy (2017): 1693-1705
[Непатентная литература 2] J. Ajani et al., Investigational New Drugs(2020): 1763-1773[Non-Patent Literature 2] J. Ajani et al., Investigational New Drugs(2020): 1763-1773
[Непатентная литература 3] Heidelbelger et al., Cancer Research (1963): 1226-1243[Non-Patent Literature 3] Heidelbelger et al., Cancer Research (1963): 1226-1243
[Непатентная литература 4] H. Ishitsuka et al., Biochemical Pharmacology (1998): 1091-1097[Non-Patent Literature 4] H. Ishitsuka et al., Biochemical Pharmacology (1998): 1091-1097
[Непатентная литература 5] M. Fukushima et al., Cancer Research (1996): 2602-2606[Non-Patent Literature 5] M. Fukushima et al., Cancer Research (1996): 2602-2606
Краткое изложение сущности настоящего изобретенияSummary of the Present Invention
Техническая задачаTechnical challenge
[0008] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что DFP-11207 является веществом-кандидатом на применение в качестве превосходного противоракового средства в клинической практике, но его нелегко хранить в течение длительного времени, поскольку DFP-11207 является влагочувствительным (другими словами, влага уменьшает стабильность) из-за присутствия большого числа сложноэфирных связей в молекуле.[0008] The present inventors have found that DFP-11207 is a candidate substance for use as an excellent anti-cancer agent in clinical practice, but it is not easy to store for a long time because DFP-11207 is moisture sensitive (in other words, moisture reduces stability) due to the presence of a large number of ester bonds in the molecule.
[0009] DFP-11207 представляет собой единое соединение, образованное путем связывания EMFU, медленно высвобождающего 5-FU, CDHP, подавляющего in-vivo метаболическую деградацию 5-FU, и CTA, подавляющего значительную токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту (например, диарею) 5-FU, с помощью, например, сложноэфирной связи. При пероральном введении DFP-11207, DFP-11207 метаболизируется в EMFU, CDHP и CTA в ткани кишечника. EMFU медленно высвобождает 5-FU в кровь, а CDHP ингибирует метаболическую деградацию 5-FU в крови. Поскольку в случае этого механизма концентрация 5-FU в крови поддерживается, противоопухолевый эффект 5-FU усиливается. Тогда как CTA в основном остается в ткани кишечника с уменьшением вызванной 5-FU токсичности по отношению к желудочно-кишечному тракту.[0009] DFP-11207 is a single compound formed by binding EMFU, which slowly releases 5-FU, CDHP, which inhibits the in-vivo metabolic degradation of 5-FU, and CTA, which inhibits significant gastrointestinal toxicity (e.g. diarrhea) 5-FU, using, for example, an ester linkage. When DFP-11207 is administered orally, DFP-11207 is metabolized to EMFU, CDHP, and CTA in intestinal tissue. EMFU slowly releases 5-FU into the blood, and CDHP inhibits the metabolic degradation of 5-FU in the blood. Since the concentration of 5-FU in the blood is maintained in this mechanism, the antitumor effect of 5-FU is enhanced. Whereas CTA mainly remains in the intestinal tissue with a reduction in 5-FU-induced gastrointestinal toxicity.
[0010] Как упоминалось выше, DFP-11207 является высокофункциональным веществом из-за комбинации функциональных веществ, а именно, EMFU, медленно высвобождающего 5-FU, CDHP, ингибирующего ферментативное расщепление 5-FU, и CTA, уменьшающего токсичность, вызванную 5-FU, в ткани желудочно-кишечного тракта, в молекуле; однако DFP-11207 является влагочувствительным.[0010] As mentioned above, DFP-11207 is a highly functional substance due to the combination of functional substances, namely, EMFU, which slowly releases 5-FU, CDHP, which inhibits the enzymatic degradation of 5-FU, and CTA, which reduces the toxicity caused by 5-FU , in the tissue of the gastrointestinal tract, in the molecule; however, DFP-11207 is moisture sensitive.
[0011] Целью настоящего изобретения является обеспечение способа стабилизации DFP-11207, которое является влагочувствительным и нестабильным при высокой влажности веществом, и обеспечение его стабилизированного препарата.[0011] An object of the present invention is to provide a method of stabilizing DFP-11207, which is a moisture-sensitive and high humidity unstable substance, and providing a stabilized preparation thereof.
Решение задачиThe solution of the problem
[0012] Авторы настоящего изобретения интенсивно проводили исследования с целью решения вышеупомянутых задач. В результате они обнаружили, что влагочувствительное вещество, DFP-11207, может обладать увеличенной стабильностью и храниться в течение длительного времени в комнате или в холодильнике при включении DFP-11207 вместе с гигроскопическим веществом в препарат в форме капсулы (капсульный препарат) и предоставлении капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.[0012] The inventors of the present invention have intensively conducted research to solve the above problems. As a result, they discovered that the moisture-sensitive substance, DFP-11207, could have increased stability and be stored for long periods of time in a room or refrigerator by including DFP-11207 along with the moisture-sensitive substance in a capsule form preparation (capsule preparation) and providing the capsule preparation in a container along with the desiccant.
[0013] Настоящее изобретение было создано на основе этих новых обнаружений, и в него включены следующие изобретения.[0013] The present invention has been made based on these new discoveries and includes the following inventions.
[1] Капсульный препарат для лечения рака, содержащий DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, и гигроскопическое вещество.[1] A capsule preparation for the treatment of cancer containing DFP-11207, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hygroscopic substance.
[2] Капсульный препарат в соответствии с [1], в котором гигроскопическое вещество включает коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.[2] A capsule preparation according to [1], in which the hygroscopic substance includes colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose.
[3] Капсульный препарат в соответствии с [1] или [2], который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 25 до 65% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 75% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.[3] The capsule preparation according to [1] or [2], which contains DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 25 to 65% by weight, microcrystalline cellulose in an amount of 35 to 75% by weight, and colloidal silicon dioxide in an amount of 2 to 5% by weight.
[4] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[3], который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 100 мг.[4] A capsule preparation according to any of [1] to [3], which contains DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 100 mg.
[5] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[4], основа покрытия для капсульной оболочки которого содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.[5] A capsule preparation according to any of [1] to [4], the coating base for the capsule shell of which contains hydroxypropyl methylcellulose.
[6] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[5], который имеет размер капсулы от 2 до 00.[6] A capsule preparation according to any of [1] to [5], which has a capsule size of 2 to 00.
[7] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[6], который предоставляется в контейнере вместе с осушителем.[7] A capsule preparation according to any of [1]-[6], which is provided in a container along with a desiccant.
[8] Способ получения капсульного препарата для лечения рака, включающий наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью и гигроскопическим веществом.[8] A method of producing a capsule drug for the treatment of cancer, comprising filling a capsule shell with DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hygroscopic substance.
[9] Способ в соответствии с [8], в котором гигроскопическое вещество включает коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.[9] The method according to [8], wherein the hygroscopic substance includes colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose.
[10] Способ в соответствии с [8] или [9], в котором оболочку капсулы наполняют DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 65% в весовом отношении, микрокристаллической целлюлозой в количестве от 35 до 75% в весовом отношении и коллоидным диоксидом кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.[10] The method according to [8] or [9], in which the capsule shell is filled with DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 25 to 65% by weight, microcrystalline cellulose in an amount of 35 to 75% by weight ratio and colloidal silicon dioxide in an amount of 2 to 5% by weight.
[11] Способ в соответствии с любым из [8]-[10], в котором оболочку капсулы наполняют DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, составляющем 100 мг.[11] The method according to any one of [8] to [10], wherein the capsule shell is filled with DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 100 mg.
[12] Способ в соответствии с любым из [8]-[11], в котором основа покрытия для капсульной оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.[12] The method according to any one of [8] to [11], wherein the coating base for the capsule shell contains hydroxypropyl methylcellulose.
[13] Способ в соответствии с любым из [8]-[12], в котором оболочка капсулы имеет размер от 2 до 00.[13] The method according to any one of [8] to [12], wherein the capsule shell has a size of 2 to 00.
[14] Способ в соответствии с любым из [8]-[13], включающий, кроме того, стадию предоставления полученного капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.[14] The method according to any one of [8]-[13], further comprising the step of providing the resulting capsule preparation in a container along with a desiccant.
Полезные эффекты настоящего изобретенияAdvantageous effects of the present invention
[0014] В соответствии с настоящим изобретением можно обеспечить способ стабилизации DFP-11207, который представляет собой влагочувствительное и нестабильное при высокой влажности вещество, и его стабилизированный препарат. В соответствии с настоящим изобретением DFP-11207 представляет собой высокофункциональное вещество, полученное путем связывания функционального вещества (EMFU), медленно высвобождающего 5-FU, функционального вещества (CDHP), ингибирующего фермент, разрушающий 5-FU, и функционального вещества (CTA), подавляющего вызванную 5-FU токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту, например, с помощью, например, сложноэфирной связи и активной амидной связи в молекулу. Поскольку DFP-11207 является влагочувствительным и нестабильным веществом, в случае изобретения способа стабилизации DFP-11207 (влагочувствительного и нестабильного вещества) путем подавления движения молекул воды можно обеспечить препарат DFP-11207, который может храниться в течение длительного времени и без проблем с транспортировкой.[0014] In accordance with the present invention, it is possible to provide a method for stabilizing DFP-11207, which is a moisture-sensitive and high-humidity unstable substance, and a stabilized preparation thereof. In accordance with the present invention, DFP-11207 is a highly functional substance obtained by combining a functional substance (EMFU) slow-releasing 5-FU, a functional substance (CDHP) inhibiting the enzyme that degrades 5-FU, and a functional substance (CTA) inhibiting 5-FU-induced gastrointestinal toxicity, for example via, for example, an ester linkage and an active amide linkage into the molecule. Since DFP-11207 is a moisture-sensitive and unstable substance, if a method of stabilizing DFP-11207 (a moisture-sensitive and unstable substance) by inhibiting the movement of water molecules is invented, it can provide a DFP-11207 drug that can be stored for a long time without transportation problems.
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
[0015] Настоящее изобретение относится к капсульному препарату для лечения рака, содержащему DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, и гигроскопическое вещество.[0015] The present invention relates to a capsule preparation for the treatment of cancer containing DFP-11207, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hygroscopic agent.
[0016] В настоящем изобретении «DFP-11207» является соединением, представленным следующей формулой 1:[0016] In the present invention, "DFP-11207" is a compound represented by the following Formula 1:
[0017] [Формула 1][0017] [Formula 1]
полученным путем соединения производного 5-FU, 1-этоксиметил-5-фторурацила (EMFU), 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина (CDHP), ингибирующего ферментативное расщепление с помощью дигидропиримидиндегидрогеназы, и цитразиновой кислоты (CTA), ингибирующей активность оротатфосфорибозилтрансферазы, с помощью сложноэфирной связи и активной амидной связи. «DFP-11207», который будет использоваться в настоящем изобретении, может быть продуктом, полученным в соответствии со способом, широко известным в данной области техники (например, патент Японии с № 5008778, M. Fukushima et al., (2017); J. Ajani et al., (2020), которые перечислены выше), или коммерчески доступным продуктом.obtained by combining a derivative of 5-FU, 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (EMFU), 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (CDHP), which inhibits enzymatic degradation by dihydropyrimidine dehydrogenase, and citrazic acid (CTA), which inhibits the activity of orotate phosphoribosyltransferase, via an ester bond and an active amide bond. "DFP-11207" to be used in the present invention may be a product obtained in accordance with a method widely known in the art (for example, Japanese Patent No. 5008778, M. Fukushima et al., (2017); J Ajani et al., (2020), which are listed above), or a commercially available product.
[0018] В настоящем изобретении «его фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которую можно вводить в живые организмы. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но без ограничения этим, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, гидробромид, карбонат, ацетат, трифторацетат, п-толуолсульфонат, пропионат, тартрат, фумарат, малат, малеат, цитрат, метансульфонат, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция), соль магния и аммониевую соль.[0018] In the present invention, “a pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to a salt that can be administered to living organisms. Examples of a pharmaceutically acceptable salt include, but are not limited to, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, carbonate, acetate, trifluoroacetate, p-toluenesulfonate, propionate, tartrate, fumarate, malate, maleate, citrate, methanesulfonate, alkali metal salt (eg , sodium salt, potassium salt), alkaline earth metal salt (eg calcium salt), magnesium salt and ammonium salt.
[0019] В настоящем изобретении «гигроскопическое вещество» особенно не ограничивается при условии, что оно является фармацевтически приемлемым (конкретнее, может вводиться в живые организмы) и поглощает влагу. Примеры гигроскопического вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиполиметилен, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, декстран, карбоксиметилкрахмал, крахмал, силикат кальция, силикат магния, тальк, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, тауматин, полифосфат натрия, фталевый ангидрид, малеиновый ангидрид, безводный дигидрофосфат натрия и метафосфат натрия. Может использоваться одно или множество гигроскопичных веществ, выбранных из них. «Гигроскопическое вещество» в настоящем изобретении предпочтительно включает микрокристаллическую целлюлозу и/или коллоидный диоксид кремния, а более предпочтительно используются микрокристаллическая целлюлоза и коллоидный диоксид кремния. В настоящем изобретении движение молекул воды может быть подавлено содержанием «гигроскопичного вещества», в результате чего стабильность DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли к влаге может быть повышена.[0019] In the present invention, the “hygroscopic substance” is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable (more specifically, can be administered to living organisms) and absorbs moisture. Examples of the hygroscopic substance include microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, carboxypolymethylene, methylcellulose, ethylcellulose, dextran, carboxymethyl starch, starch, calcium silicate, magnesium silicate, talc, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, thaumatin, polyphosphate sodium, phthalic anhydride, maleic anhydride, anhydrous sodium dihydrogen phosphate and sodium metaphosphate. One or a plurality of hygroscopic substances selected from these may be used. The "hygroscopic substance" in the present invention preferably includes microcrystalline cellulose and/or colloidal silica, and more preferably microcrystalline cellulose and colloidal silica are used. In the present invention, the movement of water molecules can be suppressed by the content of a "hygroscopic substance", whereby the stability of DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to moisture can be improved.
[0020] В одном варианте осуществления капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать от 25 до 65% в весовом отношении DFP-11207, или его фармацевтически приемлемой соли, и от 35 до 75% в весовом отношении гигроскопического вещества.[0020] In one embodiment, the capsule formulation of the present invention may contain from 25 to 65% by weight of DFP-11207, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and from 35 to 75% by weight of a humectant.
[0021] В другом варианте осуществления капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать от 25 до 65% в весовом отношении DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, от 35 до 75% в весовом отношении микрокристаллической целлюлозы и от 2 до 5% в весовом отношении коллоидного диоксида кремния. Например, капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать 100 мг DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, от 56,8 до 292 мг микрокристаллической целлюлозы и от 3,2 до 8 мг коллоидного диоксида кремния.[0021] In another embodiment, the capsule formulation of the present invention may contain from 25 to 65% by weight DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from 35 to 75% by weight microcrystalline cellulose, and from 2 to 5% by weight colloidal silicon dioxide. For example, a capsule formulation of the present invention may contain 100 mg of DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 56.8 to 292 mg of microcrystalline cellulose, and 3.2 to 8 mg of colloidal silica.
[0022] Капсульный препарат по настоящему изобретению может необязательно содержать, кроме того, соответствующий дополнительный компонент, обычно используемый для производства медицинских препаратов, такой как наполнитель, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, разбавитель, стабилизатор, агент для придания тоничности, регулятор pH, буфер, средство для растворения, суспендирующий агент, краситель, консервант, антисептик или антиоксидант. DFP-11207 или его фармацевтически приемлемая соль и гигроскопичное вещество, которые должны содержаться в капсульном препарате, могут быть иметь форму, например, порошка или гранулы, сами по себе или вместе с другими компонентами (добавками).[0022] The capsule preparation of the present invention may optionally contain, in addition, a suitable additional component commonly used for the manufacture of medicinal products, such as a filler, binder, disintegrant, lubricant, diluent, stabilizer, tonicity agent, pH adjuster, buffer , solubilizing agent, suspending agent, coloring agent, preservative, antiseptic or antioxidant. DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt and absorbent thereof to be contained in the capsule formulation may be in the form of, for example, a powder or granule, by itself or together with other components (additives).
[0023] В настоящем изобретении покрытие для капсульной оболочки может включать или состоять из одной или более основ, обычно используемых при получении покрытия. Примеры основы для покрытия капсул включают, но без ограничения этим, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, агар, каррагенин, альгиновую кислоту, камедь гхатти, аравийскую камедь, пуллулан, велановую камедь, ксантановую камедь, геллановую камедь, трагакантовую камедь, пектин, глюкоманнан, крахмал, полидекстрозу, декстрин, мальтодекстрин, циклодекстрин, неперевариваемый декстрин, гуаровую камедь, камедь тары, камедь семян тамаринда, смолу рожкового дерева, камедь семян подорожника, камедь льняного семени, желатин, казеин, зеин, сорбит, мальтит, лактит, палатинит, ксилит, маннит, галактит и эритрит. В настоящем изобретении покрытие для капсульной оболочки предпочтительно включает или состоит из НРМС.[0023] In the present invention, the coating for the capsule shell may include or be composed of one or more bases commonly used in preparing the coating. Examples of capsule coating bases include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, agar, carrageenan, alginic acid, ghatti gum, gum acacia, pullulan, welan gum, xanthan gum, gellan gum, gum tragacanth, pectin, glucomannan, starch, polydextrose, dextrin, maltodextrin, cyclodextrin, non-digestible dextrin, guar gum, tara gum, tamarind seed gum, locust bean gum, psyllium gum, flaxseed gum, gelatin, casein, zein, sorbitol, maltitol, lactitol , palatinite, xylitol, mannitol, galactitol and erythritol. In the present invention, the coating for the capsule shell preferably includes or consists of HPMC.
[0024] Размер капсульной оболочки особенно не ограничивается при условии, что размер является достаточным для размещения DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, а также гигроскопического вещества, упомянутого выше, и, возможно, дополнительного компонента, подходящего для перорального введения. В соответствии, например, с описанием Японской фармакопеи, размер капсулы находится в диапазоне от 000 (эталонная вместимость: 1 г) до 5 (эталонная вместимость: 0,03 г), предпочтительно от 00 (эталонная вместимость: 0,5 г) до 4 (эталонная вместимость: 0,06 г), например от 00 (эталонная вместимость 0,5 г) до 3 (эталонная вместимость: 0,12 г) и более предпочтительно от 00 (эталонная вместимость: 0,5 г) до 2 (эталонная вместимость: 0,2 г).[0024] The size of the capsule shell is not particularly limited as long as the size is sufficient to accommodate DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as the hygroscopic agent mentioned above, and optionally an additional component suitable for oral administration. According to the description of the Japanese Pharmacopoeia, for example, the capsule size ranges from 000 (reference capacity: 1 g) to 5 (reference capacity: 0.03 g), preferably from 00 (reference capacity: 0.5 g) to 4 (reference capacity: 0.06 g), for example from 00 (reference capacity: 0.5 g) to 3 (reference capacity: 0.12 g) and more preferably from 00 (reference capacity: 0.5 g) to 2 (reference capacity: 0.5 g) to 2 (reference capacity: 0.5 g) capacity: 0.2 g).
[0025] Капсульная оболочка может иметь форму из: твердой капсулой оболочки, мягкой капсулой оболочки и бесшовной капсулой оболочки, и предпочтительно твердой капсулой оболочки. Капсульная оболочка может быть цветной или нет, прозрачной, полупрозрачной или непрозрачной, а предпочтительно окрашенной непрозрачной капсулой оболочкой.[0025] The capsule shell may be in the form of: a hard shell capsule, a soft shell capsule, and a seamless shell capsule, and preferably a hard shell capsule. The capsule shell may or may not be colored, transparent, translucent or opaque, and preferably a colored opaque capsule shell.
[0026] Капсульный препарат по настоящему изобретению может быть получен в соответствии со способом получения капсульного препарата, широко известным в данной области техники. Конкретнее, капсульный препарат может быть получен путем наполнения капсульной оболочки DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью и гигроскопическим веществом, упомянутым выше, и необязательно дополнительным компонентом, для инкапсуляции.[0026] The capsule preparation of the present invention can be prepared in accordance with a method for producing a capsule preparation widely known in the art. More specifically, the capsule preparation can be prepared by filling a capsule shell with DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt and absorbent thereof mentioned above, and optionally an additional component, for encapsulation.
[0027] Полученный капсульный препарат может быть помещен в контейнер вместе с осушителем и может поставляться, транспортироваться, продаваться и храниться в этой форме.[0027] The resulting capsule preparation can be placed in a container along with a desiccant and can be supplied, transported, sold and stored in this form.
[0028] В настоящем изобретении «контейнер» может быть любым из «герметичного контейнера», «герметичного контейнера» и «хорошо закрытого контейнера» (согласно общему принципу 17-го издания Японской Фармакопеи); а предпочтительно представляет собой влагонепроницаемый контейнер, который может предотвращать попадание влаги. Контейнер предпочтительно закрыт крышкой с защитой от доступа детей.[0028] In the present invention, the "container" may be any of "sealed container", "sealed container" and "well-closed container" (according to the general principle of the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia); and preferably is a moisture-proof container that can prevent moisture from entering. The container is preferably closed with a child-resistant lid.
[0029] Контейнер может иметь любую форму, такую как флакон, пакет и коробка, но форма контейнера этим не ограничивается. Контейнер, который может использоваться, изготовлен из материала с высокой степенью защиты от влаги, такого как стекло, металл или смола (например, полиэтилен, полипропилен). Контейнер является цветным или нет, и прозрачным, полупрозрачным или непрозрачным, а предпочтительно цветным непрозрачным контейнером. Объем контейнера, хотя он особенно не ограничивается, может составлять, например, от 50 до 500 мл (обычно 50 мл, 100 мл, 150 мл, 180 мл, 200 мл, 250 мл, 300 мл, 350 мл, 400 мл, 450 мл или 500 мл), а предпочтительно от 100 до 200 мл.[0029] The container may have any shape, such as a bottle, bag and box, but the shape of the container is not limited to this. The container that can be used is made of a highly moisture-resistant material such as glass, metal or resin (eg polyethylene, polypropylene). The container is colored or not, and is transparent, translucent or opaque, and preferably a colored opaque container. The volume of the container, although not particularly limited, may be, for example, from 50 to 500 ml (typically 50 ml, 100 ml, 150 ml, 180 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 350 ml, 400 ml, 450 ml or 500 ml), and preferably from 100 to 200 ml.
[0030] В настоящем изобретении примеры «осушителя» включают силикагель, алюмогель, цеолит, оксид алюминия, боксит, безводный сульфат кальция, хлорид кальция, хлорид лития, хлорид магния, известь, глину, цеолит, тальк, диатомит, белую глину, технический углерод, смолу с высокой водопоглощающей способностью, порошок синтетической смолы, сульфат, карбонат, гидроксид, оксид, хлорид и фосфат. Выбранные из них осушители могут использоваться по отдельности или в комбинации. Форма осушителя особенно не ограничивается. Осушитель может быть упакован в пакетик, пакет или пачку и предоставлен в контейнере вместе с капсульным препаратом.[0030] In the present invention, examples of "desiccant" include silica gel, alumina gel, zeolite, alumina, bauxite, anhydrous calcium sulfate, calcium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, lime, clay, zeolite, talc, diatomaceous earth, white clay, carbon black , high water absorption resin, synthetic resin powder, sulfate, carbonate, hydroxide, oxide, chloride and phosphate. The desiccants selected from them can be used individually or in combination. The shape of the desiccant is not particularly limited. The desiccant may be packaged in a sachet, pouch, or packet and provided in the container along with the capsule medication.
[0031] Количество осушителя, которое должно содержаться в контейнере, можно надлежащим образом регулировать в соответствии с такими факторами, как количество и размер капсульного препарата, размер, форма и материал контейнера, а также тип осушителя. Например, может использовать осушитель в количестве приблизительно от 0,5 г до 10 г (например, от 1 г до 8 г, от 2 г до 5 г) на 100 мл объема контейнера. В одном варианте осуществления 3 г силикагеля могут предоставляться вместе с 50 капсулами, содержащими препарат по настоящему изобретению, в белом флаконе (вместимостью 150 мл), изготовленном из полиэтилена с высокой плотностью.[0031] The amount of desiccant to be contained in the container can be suitably adjusted according to factors such as the amount and size of the capsule formulation, the size, shape and material of the container, and the type of desiccant. For example, the desiccant may be used in an amount of about 0.5 g to 10 g (eg, 1 g to 8 g, 2 g to 5 g) per 100 ml container volume. In one embodiment, 3 g of silica gel may be provided along with 50 capsules containing the drug of the present invention in a white bottle (150 ml capacity) made of high density polyethylene.
[0032] Капсульный препарат по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью по сравнению с одиночным веществом, DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью. В частности, капсульный препарат по настоящему изобретению может быть более стабильным при его помещении в контейнер вместе с осушителем, и его можно хранить при комнатной температуре (25°C/влажности 50%) или в холодильнике (5°C). Капсульный препарат по настоящему изобретению может быть очень стабильным в течение длительного времени (например, 1 месяца или более, 2 месяцев или более, 3 месяцев или более, 4 месяцев или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, или 9 месяцев или более; и 84 месяцев или менее, 72 месяцев или менее, 60 месяцев или менее, 48 месяцев или менее, 36 месяцев или менее, 24 месяцев или менее, 18 месяцев или менее, или 12 месяцев или менее, хотя верхний предел особенно не ограничивается), в частности, в условиях низких температур (например, от 1 до 5°C) в холодильнике и т.п. В настоящем изобретении «быть очень стабильным» означает, что денатурация или деструкция соединения происходит редко или никогда не происходит. Конкретнее это означает, что степень чистоты, измеренная, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, может поддерживаться на уровне 90% или более, например 91% или более, 92% или более, 93% или более, 94% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более, или 99% или более.[0032] The capsule preparation of the present invention is highly stable compared to the single substance, DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, the capsule preparation of the present invention can be more stable when placed in a container together with a desiccant, and can be stored at room temperature (25°C/50% humidity) or in a refrigerator (5°C). The capsule preparation of the present invention can be very stable for a long time (for example, 1 month or more, 2 months or more, 3 months or more, 4 months or more, 5 months or more, 6 months or more, 7 months or more , 8 months or more, or 9 months or more; and 84 months or less, 72 months or less, 60 months or less, 48 months or less, 36 months or less, 24 months or less, 18 months or less, or 12 months or less, although the upper limit is not particularly limited), particularly under low temperature conditions (for example, 1 to 5°C) in a refrigerator or the like. In the present invention, “being very stable” means that denaturation or degradation of the compound rarely or never occurs. More specifically, this means that the degree of purity, as measured by, for example, high performance liquid chromatography, can be maintained at 90% or more, for example 91% or more, 92% or more, 93% or more, 94% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
[0033] Капсульный препарат по настоящему изобретению вводят пациентам с раком перорально. Дозировка может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст, вес тела и/или симптомы у пациента, тип и/или тяжесть рака, и является количеством, достаточным для лечения рака. Дозировка капсульного препарата по настоящему изобретению, конкретнее, количество активного ингредиента, DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, составляет от 50 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 400 мг, а более предпочтительно от 200 мг до 300 мг в день. Выбранная из них доза может вводиться один раз в день или может быть разделена на две или более порции в день. Частота введения составляет один раз в день или 2-3 дня, один раз в неделю или один раз в 1-3 недели.[0033] The capsule preparation of the present invention is administered orally to patients with cancer. The dosage may vary depending on factors such as the patient's age, body weight and/or symptoms, type and/or severity of cancer, and is an amount sufficient to treat the cancer. The dosage of the capsule preparation of the present invention, more specifically, the amount of the active ingredient, DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 50 to 500 mg, preferably 100 to 400 mg, and more preferably 200 mg to 300 mg per day. The dose selected from these may be administered once per day or may be divided into two or more portions per day. The frequency of administration is once a day or 2-3 days, once a week or once every 1-3 weeks.
[0034] В настоящем изобретении фраза «лечить рак» означает достижение состояния, при котором рак полностью исчез. Помимо этого, эта фраза означает достижение состояния, при котором рак временно или навсегда уменьшается или исчезает, и состояния, при котором рак находится в стабильном состоянии без ухудшения. Например, фраза включает одно или более таких явлений, как уменьшение размера раковой опухоли, снижение уровня онкомаркера, симптоматическое улучшение рака и удлинение общего периода существования, периода существования выживаемости без прогрессирования или медианы периода существования, используемых в качестве показателя.[0034] In the present invention, the phrase “cure cancer” means achieving a state in which the cancer has completely disappeared. In addition, this phrase means achieving a state in which the cancer is temporarily or permanently reduced or eliminated, and a state in which the cancer is in a stable state without worsening. For example, the phrase includes one or more of a reduction in cancer tumor size, a decrease in tumor marker level, symptomatic improvement of cancer, and prolongation of overall survival time, progression-free survival period, or median survival period, used as an indicator.
[0035] При пероральном введении DFP-11207, или его фармацевтически приемлемой соли, он метаболизируется в EMFU, медленно высвобождающий 5-FU, CDHP, выступающий в качестве ингибитора деструкции 5-FU, и CTA, подавляющий токсичность по отношению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта, например тяжелую диарея, в ткани нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Пройдя через нижние отделы желудочно-кишечного тракта, EMFU медленно высвобождает противораковое активное вещество, 5-FU; а CDHP ингибирует ферментативное расщепление 5-FU под действием дигидропиримидиндегидрогеназы. Напротив, CTA остается в ткани нижних отделов желудочно-кишечного тракта и ингибирует активность оротатфосфорибозилтрансферазы в ткани. В случае этого механизма 5-FU оказывает максимальный терапевтический эффект при уменьшении вызванной 5-FU токсичности (например, тяжелой диареи) по отношению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта. По этой причине DFP-11207 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть значительно лучше существующих противораковых агентов серии 5-FU.[0035] When DFP-11207, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered orally, it is metabolized to EMFU, which slowly releases 5-FU, CDHP, which acts as an inhibitor of 5-FU degradation, and CTA, which inhibits lower gastrointestinal toxicity. intestinal tract, such as severe diarrhea, in the tissue of the lower gastrointestinal tract. After passing through the lower gastrointestinal tract, EMFU slowly releases the anti-cancer active ingredient, 5-FU; and CDHP inhibits the enzymatic degradation of 5-FU by dihydropyrimidine dehydrogenase. In contrast, CTA remains in lower gastrointestinal tissue and inhibits orotate phosphoribosyltransferase activity in the tissue. By this mechanism, 5-FU exerts its greatest therapeutic effect by reducing 5-FU-induced toxicity (eg, severe diarrhea) to the lower gastrointestinal tract. For this reason, DFP-11207 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be significantly superior to existing 5-FU series anticancer agents.
[0036] В настоящем изобретении DFP-11207 является тем противораковым средством серии 5-FU, что и 5-FU, TS-1 и Xeloda. Соответственно, примеры рака-мишени для лечения включают колоректальный рак, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак желчного пузыря, рак желчного пузыря, рак желчевыводящих путей, рак груди, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак шейки матки и рак головы и шеи. Поскольку DFP-11207 содержит CDHP, который ингибирует деструкцию под действием дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), в молекуле, немелкоклеточный рак легкого, обладающий сильной активностью DPD, может быть включен в качестве мишени для лечения.[0036] In the present invention, DFP-11207 is the same 5-FU series anticancer agent as 5-FU, TS-1 and Xeloda. Accordingly, examples of cancer targets for treatment include colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma, gallbladder cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, breast cancer, ovarian cancer, breast cancer, cervical cancer , endometrial cancer, cervical cancer and head and neck cancer. Because DFP-11207 contains CDHP, which inhibits degradation by dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), in the molecule, non-small cell lung cancer with strong DPD activity can be included as a treatment target.
[0037] Капсульный препарат по настоящему изобретению характеризуется наличием небольшого количества побочных эффектов, часто связанных с противораковым средством серии 5-FU, таких как тяжелая диарея, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов и снижение количества тромбоцитов.[0037] The capsule formulation of the present invention is characterized by the presence of a small number of side effects often associated with the 5-FU series anticancer agent, such as severe diarrhea, decreased white blood cell count, decreased neutrophil count, and decreased platelet count.
[0038] Настоящее изобретение будет конкретнее описано со ссылкой на примеры, но технический объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.[0038] The present invention will be more specifically described with reference to examples, but the technical scope of the present invention is not limited to these examples.
ПримерыExamples
[0039] Пример 1: Капсульный препарат (100 мг) DFP-11207 по первому рецепту[0039] Example 1 : Capsule preparation (100 mg) DFP-11207 according to the first prescription
В таблице 1 показаны типы/количества компонентов капсульного препарата (100 мг) DFP-11207 по первому рецепту и его упаковки.Table 1 shows the types/quantities of components of the first prescription DFP-11207 capsule formulation (100 mg) and its packaging.
[0040] Капсульный препарат DFP-11207 (100 мг) был приготовлен по первому рецепту. Белые и непрозрачные твердые капсулы из HMPC размером № 2 наполняли DFP-11207 (100 мг), микрокристаллической целлюлозой (56,8 мг) и коллоидным диоксидом кремния (3,2 мг) для приготовления 50 капсульных препаратов. Капсульные препараты помещали во флакон объемом 150 см3, изготовленный из полиэтилена с высокой плотностью (HDPE), с горловиной диаметром 38 мм и с 3 мешками силикагеля (1 г на мешок) с целью высушивания, помещенными в него. Флакон закрывали крышкой с защитой от доступа детей.[0040] DFP-11207 capsule formulation (100 mg) was prepared according to the first recipe. White and opaque hard capsules of size No. 2 HMPC were filled with DFP-11207 (100 mg), microcrystalline cellulose (56.8 mg), and colloidal silica (3.2 mg) to prepare 50 capsule formulations. Capsule preparations were placed in a 150 cc vial made of high density polyethylene (HDPE), with a neck diameter of 38 mm and with 3 bags of silica gel (1 g per bag) for drying purposes placed in it. The bottle was closed with a child-proof cap.
[0041] Таблица 1: Типы и количества компонентов капсульных препаратов DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту и их упаковки[0041] Table 1 : Types and quantities of components of DFP-11207 (100 mg) capsule preparations for the first prescription and their packaging
[0042] В таблице 2 показана длительная стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту при 5°C и время сбора (время анализа) образцов, которые будут подвергнуты испытаниям на стабильность в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%) и жестких условиях (30°C/влажность 65%).[0042] Table 2 shows the long-term stability of the first prescription DFP-11207 (100 mg) capsule formulation at 5°C and the collection time (analysis time) of samples that will be subjected to stability testing under accelerated test conditions (25°C/humidity 60%) and harsh conditions (30°C/65% humidity).
[0043] Таблица 2: Время анализа на стабильность образцов капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту[0043] Table 2 : Stability analysis time for DFP-11207 (100 mg) capsule drug samples for first prescription
[0044] В таблице 3 приведены спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, способ определения его стабильности (внешний вид (белый, серовато-белый или кремовый) и степень чистоты (от 90% до 110%)) и название подвергнутой испытанию группы. Степень чистоты определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (то же самое относится к следующим испытаниям).[0044] Table 3 lists the specifications for the first prescription DFP-11207 (100 mg) capsule formulation, how its stability was determined (appearance (white, off-white, or cream) and purity (90% to 110%)), and name of the group tested. The degree of purity was determined using high performance liquid chromatography (the same applies to the following tests).
[0045] Таблица 3: Спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутой испытанию группы[0045] Table 3 : Specifications of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation for the first prescription, method of determining its stability and name of the group tested
Всего: измеренная величинаIndividual related compounds:≥0.1% (% area)
Total: measured value
[0046] В таблице 4-1 и таблице 4-2 представлены данные испытания на длительную стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, выполненного при 5°C.[0046] Table 4-1 and Table 4-2 present long-term stability testing data for the first prescription DFP-11207 capsule formulation (100 mg) performed at 5°C.
[0047] Обратите внимание, что ниже «аналог 1» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 2:[0047] Please note that below, “analog 1” is the compound represented by the following formula 2:
[0048] Формула 2[0048] Formula 2
[0049] «Аналог 2» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 3:[0049] "Analog 2" is the compound represented by the following formula 3:
[0050] Формула 3[0050] Formula 3
[0051] «Примесь 1» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 4:[0051] "Impurity 1" is a compound represented by the following formula 4:
[0052] Формула 4[0052] Formula 4
[0053] «Примесь 2» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 5:[0053] "Impurity 2" is a compound represented by the following formula 5:
[0054] Формула 5[0054] Formula 5
[0055] «Примесь 3» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 6:[0055] "Impurity 3" is a compound represented by the following formula 6:
[0056] Формула 6[0056] Formula 6
[0057] Как показали результаты, степень чистоты, полученная после 48-месячного хранения при 5°C, составляет 94,8% (в пределах эталонного диапазона 90,0-110,0). Было подтверждено, что капсульный препарат обладает стабильностью в течение 48 месяцев.[0057] The results showed that the purity obtained after 48 months of storage at 5°C was 94.8% (within the reference range of 90.0-110.0). The capsule formulation was confirmed to be stable for 48 months.
[0058] Таблица 4-1: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в режиме реального времени[0058] Table 4-1 : Stability (at 5°C) of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) for the first prescription in real time
(Отдельные родственные соединения):% площади
Всего: измеренная величинаMeasured value≥0.1%
(Individual related compounds):% area
Total: measured value
RRT 0,47: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,92: 0,2%
RRT 0,94: 0,2%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,4%Analogue 1: 0.1%
RRT 0.47: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 0.4%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.88: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.92: 0.2%
RRT 0.94: 0.2%
RRT 1.03: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.4%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь3: 0,5%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь4: 0,3%
Всего: 2,5%Analogue 2: 0.1%
Analogue 1: 0.1%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.79: 0.2%
Impurity3: 0.5%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity4: 0.3%
Total: 2.5%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,48: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,80: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,92: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,5%Analogue 2: 0.1%
Analogue 1: 0.1%
RRT 0.48: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.80: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.88: 0.2%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.92: 0.1%
RRT 0.94: 0.1%
RRT 1.03: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.5%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,03: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,2%Analogue 2: 0.1%
Analog 1: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.03: 0.1%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.2%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,60: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,5%Analogue 2: 0.1%
Analog 1: 0.1%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
RRT 0.60: 0.1%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.5%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,6%Analogue 2: 0.1%
Analog 1: 0.1%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.6%
1:51, 1:59, 2:14
Среднее значение: 1:551:59, 1:51, 1:38
1:51, 1:59, 2:14
Average: 1:55
1:32, 1:28, 1:37
Среднее значение: 1:331:34, 1:31, 1:34
1:32, 1:28, 1:37
Average: 1:33
2:26, 2:26, 2:41
Среднее значение: 2:181:37, 2:15, 2:23
2:26, 2:26, 2:41
Average: 2:18
Среднее значение: 1:401:30, 1:33, 1:40, 1:42, 1:45, 1:50
Average: 1:40
Примечание: Относительное время удержания (относительное время элюирования) в случае RRT:HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии)Note: Relative retention time (relative elution time) in case of RRT:HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
[0059] Таблица 4-2: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в режиме реального времени[0059] Table 4-2: Stability (at 5°C) of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) for the first prescription in real time
месяцевmonths
месяцевmonths
месяцевmonths
месяцевmonths
Всего: Измеренная величинаMeasured value ≥0.1% (Individual related compounds): % area
Total: Measured value
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,6%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,1%Analogue 2: 0.1%
Analogue 1: 0.1%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 0.6%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.89: 0.1%
RRT 0.90: 0.2%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 3.1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,6%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
RRT 1,24: 0,1%
Всего: 3,0%Analogue 2: 0.1%
Analog 1: 0.1%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 0.6%
RRT 0.79: 0.2%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
RRT 1.06: 0.1%
Impurity 4: 0.3%
RRT 1.24: 0.1%
Total: 3.0%
Аналог 1: 0,2%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1: 0,4%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 1,5%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,3%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
RRT 1,24: 0,1%
Всего: 4,4%Analogue 2: 0.2%
Analogue 1: 0.2%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1: 0.4%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 1.5%
RRT 0.79: 0.2%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.3%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
RRT 1.06: 0.1%
Impurity 4: 0.3%
RRT 1.24: 0.1%
Total: 4.4%
1:30, 1:40, 1:45
Среднее значение: 1:281:15, 1:18, 1:20,
1:30, 1:40, 1:45
Average: 1:28
1:27, 1:30, 1:15
Среднее значение: 1:261:40, 1:20, 1:24,
1:27, 1:30, 1:15
Average: 1:26
1:46, 1:47, 1:56
Среднее значение: 1:421:29, 1:31, 1:40,
1:46, 1:47, 1:56
Average: 1:42
[0060] В таблице 5 представлены данные испытания на стабильность капсульного препарата (100 мг) по первому рецептору в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).[0060] Table 5 shows stability testing data for the capsule formulation (100 mg) at the first receptor under accelerated test conditions (25°C/60% humidity).
[0061] Как показали результаты, было подтверждено, что капсульный препарат является стабильным в течение 6 месяцев. Степень чистоты на 9-м и 12-м месяцах была ниже указанного значения (от 90% до 110%). Стабильность не была подтверждена.[0061] As shown by the results, the capsule formulation was confirmed to be stable for 6 months. The degree of purity at the 9th and 12th months was below the specified value (from 90% to 110%). Stability has not been confirmed.
[0062] Таблица 5: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).[0062] Table 5 : Stability of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation under first prescription under accelerated test conditions (25°C/60% humidity).
0,1%
(Отдельные родственные соединения): % площади
Всего:
измеренная величинаMeasured value≥
0.1%
(Individual related compounds): % area
Total:
measured quantity
RRT 0,47: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,92: 0,2%
RRT 0,94: 0,2%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,4%Analog 1: 0.1%
RRT 0.47: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 0.4%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.88: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.92: 0.2%
RRT 0.94: 0.2%
RRT 1.03: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.4%
RRT 0,37: 0,1%
Аналог 1: 0,1%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
RRT 0,59: 0,1%
Примесь 2: 0,6%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,3%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,3%Analogue 2: 0.2%
RRT 0.37: 0.1%
Analogue 1: 0.1%
RRT 0.45: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
RRT 0.59: 0.1%
Impurity 2: 0.6%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.3%
RRT 0.89: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.2%
RRT 1.06: 0.1%
Impurity 4: 0.3%
Total: 3.3%
Аналог 1: 0,2%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,3%
RRT 0,59: 0,1%
Примесь 2: 0,8%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,2%Analogue 2: 0.2%
Analog 1: 0.2%
RRT 0.45: 0.1%
Impurity 1: 0.3%
RRT 0.59: 0.1%
Impurity 2: 0.8%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.89: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 3.2%
Аналог 1:0,2%
RRT 0,46: 0,1%
Примесь 1:0,3%
Примесь 2: 1,1%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,4%Analogue 2: 0.3%
Analogue 1:0.2%
RRT 0.46: 0.1%
Impurity 1:0.3%
Impurity 2: 1.1%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 3.4%
RRT 0,37: 0,1%
Аналог 1:0,4%
RRT 0,48: 0,1%
Примесь 1: 0,5%
RRT 0.61: 0,1%
Примесь 2: 1,8%
RRT 0.80: 0,3%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0.88: 0,2%
RRT 0.91: 0,1%
RRT 0.92: 0,1%
RRT 0.94: 0,2%
RRT 1.03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 5,2%Analogue 2: 0.4%
RRT 0.37: 0.1%
Analogue 1:0.4%
RRT 0.48: 0.1%
Impurity 1: 0.5%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 1.8%
RRT 0.80: 0.3%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.88: 0.2%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.92: 0.1%
RRT 0.94: 0.2%
RRT 1.03: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 5.2%
RRT 0,31: 0,3%
RRT 0,33: 0,1%
RRT 0,36: 0,2%
Аналог 1:1,0%
Примесь 1: 1,4%
RRT 0,55: 0,1%
Примесь 2: 4,0%
RRT 0,79: 0,5%
Примесь 3: 0,7%
RRT 0,83: 0,3%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,03: 0,3%
При-месь 4: 0,4%
Всего: 11,8%Analogue 2: 1.9%
RRT 0.31: 0.3%
RRT 0.33: 0.1%
RRT 0.36: 0.2%
Analog 1:1.0%
Impurity 1: 1.4%
RRT 0.55: 0.1%
Impurity 2: 4.0%
RRT 0.79: 0.5%
Impurity 3: 0.7%
RRT 0.83: 0.3%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.03: 0.3%
Additive 4: 0.4%
Total: 11.8%
RRT 0,31: 1,0%
RRT 0,33: 0,2%
RRT 0,36: 0,3%
Аналог 1:1,8%
Примесь 1: 1,5%
RRT 0,49: 0,1%
RRT 0,55: 0,4%
RRT 0,60: 0,1%
RRT 0,67:
0,1%
Примесь 2: 6,0%
RRT 0,79: 0,6%
Примесь 3: 0,6%
RRT 0,84: 0,9%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,3%
RRT 1,04: 0,6%
Примесь 4: 0,2%
Всего: 19,8%Analogue 2: 4.5%
RRT 0.31: 1.0%
RRT 0.33: 0.2%
RRT 0.36: 0.3%
Analog 1:1.8%
Impurity 1: 1.5%
RRT 0.49: 0.1%
RRT 0.55: 0.4%
RRT 0.60: 0.1%
RRT 0.67:
0.1%
Impurity 2: 6.0%
RRT 0.79: 0.6%
Impurity 3: 0.6%
RRT 0.84: 0.9%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.89: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.3%
RRT 1.04: 0.6%
Impurity 4: 0.2%
Total: 19.8%
1:51, 1:59, 2:14
Среднее значение: 1:551:59, 1:51, 1:38
1:51, 1:59, 2:14
Average: 1:55
1:52, 1:57, 1:58
Среднее значение: 1:491:40, 1:40, 1:46
1:52, 1:57, 1:58
Average: 1:49
Среднее значение: 1:361:23, 1:43, 1:291:35, 1:38, 1:45
Average: 1:36
1:22, 1:27, 1:30
Среднее значение: 1:291:25, 1:29, 1:36
1:22, 1:27, 1:30
Average: 1:29
2:22, 2:23, 2:24
Среднее значение: 2:151:43, 2:19, 2:20
2:22, 2:23, 2:24
Average: 2:15
Среднее значение: 1:391:21, 1:32, 1:36 1:43, 1:49, 1:55
Average: 1:39
Среднее значение: 2:181:59, 2:06, 2:15, 2:18, 2:30, 2:42
Average: 2:18
[0063] В таблице 6 представлены данные испытания на стабильность капсульного препарата (100 мг) по первому рецептору в жестких условиях (30°C/влажность 65%).[0063] Table 6 shows the stability test data for the capsule formulation (100 mg) at the first receptor under harsh conditions (30°C/65% humidity).
[0064] Как показали результаты, было подтверждено, что капсульный препарат является стабильным в течение 3 месяцев и нестабильным через 3 месяца. Внешний вид капсульного препарата изменился с серовато-белого цвета на слегка коричневый.[0064] As shown by the results, the capsule formulation was confirmed to be stable at 3 months and unstable at 3 months. The appearance of the capsule drug has changed from a grayish-white color to a slightly brown color.
[0065] Таблица 6: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).[0065] Table 6 : Stability of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation under first prescription under severe conditions (30°C/65% humidity).
0,1%
(Отдельные родственные соединения):
% площади
Всего:
измеренная величинаMeasured value≥
0.1%
(Selected related compounds):
% area
Total:
measured quantity
RRT 0,47: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
RRT 0,61: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,88: 0,2%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,92: 0,2%
RRT 0,94: 0,2%
RRT 1,03: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 2,4%Analogue 1: 0.1%
RRT 0.47: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
RRT 0.61: 0.1%
Impurity 2: 0.4%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.88: 0.2%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.92: 0.2%
RRT 0.94: 0.2%
RRT 1.03: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 2.4%
Аналог 1: 0,2%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,3%
RRT 0,59: 0,1%
Примесь 2: 0,8%
RRT 0,79: 0,1%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
RRT 1,06: 0,1%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 3,6%Analogue 2: 0.3%
Analog 1: 0.2%
RRT 0.45: 0.1%
Impurity 1: 0.3%
RRT 0.59: 0.1%
Impurity 2: 0.8%
RRT 0.79: 0.1%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.89: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.2%
RRT 1.06: 0.1%
Impurity 4: 0.3%
Total: 3.6%
Аналог 1:0,3%
RRT 0,45: 0,1%
Примесь 1: 0,5%
RRT 0,59: 0.1%
Примесь 2: 1,6%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,4%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,89: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 4,6%Analog 2:0.4%
Analog 1:0.3%
RRT 0.45: 0.1%
Impurity 1: 0.5%
RRT 0.59: 0.1%
Impurity 2: 1.6%
RRT 0.79: 0.2%
Impurity 3: 0.4%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.89: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.3%
Total: 4.6%
RRT 0,36:
0,1%
Аналог 1:0,5%
Примесь 1: 1,0%
Примесь 2: 2,3%
RRT 0,79: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,84: 0,1%
RRT 0,87: 0,2%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,3%
Примесь 4: 0,3%
Всего: 6,5%Analog 2:0.7%
RRT 0.36:
0.1%
Analog 1:0.5%
Impurity 1: 1.0%
Impurity 2: 2.3%
RRT 0.79: 0.2%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.84: 0.1%
RRT 0.87: 0.2%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.3%
Impurity 4: 0.3%
Total: 6.5%
1:51, 1:59, 2:14
Среднее значение: 1:551:59, 1:51, 1:38
1:51, 1:59, 2:14
Average: 1:55
2:16, 2:30, 2:31
Среднее значение: 2:182:02, 2:10, 2:16
2:16, 2:30, 2:31
Average: 2:18
Среднее значение: 1:36 1::43, 1:31, 1:39, 1:35, 1:44, 1:22
Average: 1:36
Среднее значение: 1:301:40, 1:37, 1:32, 1:18, 1:26, 1:28
Average: 1:30
[0066] Пример 2: Капсульный препарат (100 мг) DFP-11207 по второму рецепту.[0066] Example 2 : Capsule preparation (100 mg) DFP-11207 according to the second prescription.
В таблице 7 показаны типы/количества компонентов капсульного препарата (100 мг) DFP-11207 по второму рецепту и его упаковки.Table 7 shows the types/quantities of components of the second prescription DFP-11207 capsule formulation (100 mg) and its packaging.
[0040] Капсульный препарат DFP-11207 (100 мг) был приготовлен по второму рецепту. Белые и непрозрачные твердые капсулы из HMPC размером № 00 наполняли DFP-11207 (100 мг), микрокристаллической целлюлозой (292,0 мг) и коллоидным диоксидом кремния (8,0 мг) для приготовления 50 капсульных препаратов. Капсульные препараты помещали во флакон объемом 150 см3, изготовленный из полиэтилена с высокой плотностью (HDPE), с горловиной диаметром 38 мм и с 3 мешками силикагеля (1 г на мешок) с целью высушивания, помещенными в него. Флакон закрывали крышкой с защитой от доступа детей.[0040] DFP-11207 capsule formulation (100 mg) was prepared according to the second recipe. White and opaque hard capsules of size No. 00 HMPC were filled with DFP-11207 (100 mg), microcrystalline cellulose (292.0 mg), and colloidal silica (8.0 mg) to prepare 50 capsule formulations. Capsule preparations were placed in a 150 cc vial made of high density polyethylene (HDPE), with a neck diameter of 38 mm and with 3 bags of silica gel (1 g per bag) for drying purposes placed in it. The bottle was closed with a child-proof cap.
[0041] Таблица 7: Типы и количества компонентов капсульных препаратов DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту и их упаковки[0041] Table 7 : Types and quantities of components of DFP-11207 (100 mg) capsule preparations for the second prescription and their packaging
[0069] В таблице 8 показана длительная стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту при 5°C и время сбора (время анализа) образцов, которые будут подвергнуты испытаниям на стабильность в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%) и жестких условиях (30°C/влажность 65%).[0069] Table 8 shows the long-term stability of the second formulation of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation at 5°C and the collection time (analysis time) of samples that will be subjected to stability testing under accelerated testing conditions (25°C/humidity 60%) and harsh conditions (30°C/65% humidity).
[0070] Таблица 8: Время анализа на стабильность образцов капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту[0070] Table 8 : Stability analysis time for DFP-11207 (100 mg) capsule formulation samples for the second prescription
[0071] В таблице 9 приведены спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутых испытанию групп.[0071] Table 9 shows the specifications for the second formulation of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation, the method for determining its stability, and the name of the groups tested.
[0072] Таблица 9: Спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутых испытанию групп[0072] Table 9 : Specifications of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation for the second formulation, method of determining its stability and name of groups tested
Всего: измеренная величинаIndividual related compounds:≥0.1% (% area)
Total: measured value
USP <62>USP <61>
USP <62>
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 3 CFU/g
Total number of yeasts and molds combined (TYMC)≤10 2 CFU/g
Escherichia coli: none
[0073] В таблице 10 представлены данные, полученные в середине испытания на длительную стабильность (испытания на стабильность в реальном времени) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, выполненного при 5°C.[0073] Table 10 presents data obtained at the midpoint of the long-term stability test (real-time stability test) of the second formulation of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation performed at 5°C.
[0074] Как показывают результаты, степень чистоты, полученная после хранения в течение 9 месяцев при 5°C, составила 103,7% (в пределах эталонного диапазона от 90,0 до 110,0). Было установлено, что капсульный препарат обладает длительной стабильностью при 5°C.[0074] The results show that the purity obtained after storage for 9 months at 5°C was 103.7% (within the reference range of 90.0 to 110.0). The capsule formulation was found to have long-term stability at 5°C.
[0075] Таблица 10: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в режиме реального времени[0075] Table 10 : Stability (at 5°C) of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) for the second prescription in real time
Измеренная величина≥
0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величинаSelected related compounds:
Measured value≥
0.1%
(% area)
Total:
measured quantity
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,53: 0,1%
Всего: 2,3%Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.3%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
RRT 1.53: 0.1%
Total: 2.3%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2,4%Analogue 2: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.3%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.90: 0.2%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 2.4%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2.1%Analogue 2: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.4%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 2.1%
Примесь 1: 0,4%
Примесь 2: 0,3%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
Всего: 2,4%Analogue 2: 0.1%
Impurity 1: 0.4%
Impurity 2: 0.3%
RRT 0.81: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.4%
Total: 2.4%
1:46, 1:54, 2:29
Среднее значение: 2:041:56, 2:18, 1:58,
1:46, 1:54, 2:29
Average: 2:04
Среднее значение: 1:551:33, 1:42, 1:45, 2:00, 2:10, 2:18
Average: 1:55
Среднее значение: 1:411:14, 1:35, 1:38, 1:45, 1:53, 2:03
Average: 1:41
Среднее значение: 1:441:23, 1:31, 1:37, 1:46, 1:52, 2:16
Average: 1:44
USP <62>USP <61>
USP <62>
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤103 CFU/g
Total yeast and mold count combined (TYMC)≤102 CFU/g
Escherichia coli: none
Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 CFU/g
Total yeast and molds combined (TYMC)≤102 CFU/g
Escherichia coli: none
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 CFU/g
Total yeast and mold count combined (TYMC)≤10 CFU/g
Escherichia coli: none
[0076] В таблице 11-1 и таблице 11-2 представлены данные, полученные в середине испытания на стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).[0076] Table 11-1 and Table 11-2 present data obtained at the midpoint of the stability test for the second formulation of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) under accelerated test conditions (25°C/60% humidity).
[0077] Как показывают результаты, было установлено, что капсульный препарат обладает длительной стабильностью в течение 9 месяцев или более. Подтверждено значительное улучшение по сравнению с периодом стабильности (6 месяцев) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).[0077] As shown by the results, the capsule formulation was found to have long-term stability of 9 months or more. Confirmed significant improvement over the stability period (6 months) of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation in the first prescription under accelerated testing conditions (25°C/60% humidity).
[0078] Таблица 11-1: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).[0078] Table 11-1 : Stability of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) for the second formulation under accelerated test conditions (25°C/60% humidity).
Измеренная величина≥
0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величинаSelected related compounds:
Measured value≥
0.1%
(% area)
Total:
measured quantity
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0.87: 0,1%
RRT 0.90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,53: 0,1%
Всего: 2,3%Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.3%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
RRT 1.53: 0.1%
Total: 2.3%
RRT 0,50: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,4%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,41: 0,1%
Всего: 2,7%Analogue 2: 0.1%
RRT 0.50: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.4%
RRT 0.81: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 0.94: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
RRT 1.41: 0.1%
Total: 2.7%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2,7%Analogue 2: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.81: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.90: 0.2%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 2.7%
Примесь 1: 0,3%
Примесь 2: 0,4%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,5%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 2,8%Analogue 2: 0.1%
Impurity 1: 0.3%
Impurity 2: 0.4%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.90: 0.2%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.5%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 2.8%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,9%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,24: 0,1%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 3,1%Analogue 2: 0.1%
Analogue 1: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.9%
RRT 0.81: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.24: 0.1%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 3.1%
1:58, 1:46,
1:54, 2:29
Среднее значение: 2:041:56, 2:18,
1:58, 1:46,
1:54, 2:29
Average: 2:04
1:45, 1:50,
2:00, 2:25
Среднее значе-ние: 1:571:58, 1:41,
1:45, 1:50,
2:00, 2:25
Average: 1:57
1:48, 2:15,
1:30, 2:01
Среднее значе-ние: 1:532:08, 1:38,
1:48, 2:15,
1:30, 2:01
Average: 1:53
1:26, 1:40,
1:48, 2:02
Среднее значе-ние: 1:331:07, 1:14,
1:26, 1:40,
1:48, 2:02
Average: 1:33
Среднее значение: 1:361:08, 1:20, 1:31, 1:44, 1:51, 1:59
Average: 1:36
USP <62>USP <61>
USP <62>
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 3 CFU/g
Total number of yeasts and molds combined (TYMC)≤10 2 CFU/g
Escherichia coli: none
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 CFU/g
Total yeast and mold count combined (TYMC)≤10 CFU/g
Escherichia coli: none
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 CFU/g
Total yeast and mold count combined (TYMC)≤10 CFU/g
Escherichia coli: none
[0079] Таблица 11-2: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).[0079] Table 11-2 : Stability of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) for the second formulation under accelerated test conditions (25°C/60% humidity).
Измеренная величина≥0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величинаSelected related compounds:
Measured value≥0.1%
(% area)
Total:
measured quantity
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,4%
Примесь 2: 0,9%
RRT 0,81: 0,2%
Примесь 3: 1,0%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,32: 0,2%
Всего: 3,9%Analogue 2: 0.1%
Analogue 1: 0.1%
Impurity 1: 0.4%
Impurity 2: 0.9%
RRT 0.81: 0.2%
Impurity 3: 1.0%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.94: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.32: 0.2%
Total: 3.9%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,6%
Примесь 2: 1,0%
RRT 0,81: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
Всего: 3,6%Analogue 2: 0.2%
Analogue 1: 0.1%
Impurity 1: 0.6%
Impurity 2: 1.0%
RRT 0.81: 0.2%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.4%
Total: 3.6%
Среднее значение: 1:591:50, 1:46, 1:52, 1:58, 2:10, 2:15
Average: 1:59
Среднее значение: 1:461:19, 1:29, 1:41, 1:50, 1:59, 2:19
Average: 1:46
USP <62>USP <61>
USP <62>
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 3 CFU/g
Total number of yeasts and molds combined (TYMC)≤10 2 CFU/g
Escherichia coli: none
[0080] В таблице 12-1 и таблице 12-2 представлены, кроме того, данные, полученные в середине испытания на стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).[0080] Table 12-1 and Table 12-2 also present data obtained at the midpoint of the stability test for the second formulation of DFP-11207 capsule formulation (100 mg) under severe conditions (30°C/65% humidity). .
[0081] Как показывают результаты, было установлено, что капсульный препарат является стабильным в течение по крайней мере 9 месяцев. Было подтверждено значительное улучшение по сравнению с периодом стабильности (3 месяца) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).[0081] As shown by the results, the capsule formulation was found to be stable for at least 9 months. A significant improvement was confirmed over the stability period (3 months) of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation in the first prescription under harsh conditions (30°C/65% humidity).
[0082] Таблица 12-1: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%)[0082] Table 12-1 : Stability of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation in second formulation under severe conditions (30°C/65% humidity)
Измеренная величина≥0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величинаSelected related compounds:
Measured value≥0.1%
(% area)
Total:
measured quantity
Примесь 2: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
RRT 1,53: 0,1%
Всего: 2,3%Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.3%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
RRT 1.53: 0.1%
Total: 2.3%
RRT 0,50: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,5%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 0,94: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0.1%
RRT 1,48: 0,1%
Всего: 2,9%Analogue 2: 0.1%
RRT 0.50: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
Impurity 2: 0.5%
RRT 0.81: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 0.94: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
RRT 1.48: 0.1%
Total: 2.9%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,1%
Примесь 2: 0,7%
RRT 0,81: 0,2%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 3,2%Analogue 2: 0.2%
Analogue 1: 0.1%
Impurity 1: 0.1%
Impurity 2: 0.7%
RRT 0.81: 0.2%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.90: 0.2%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 3.2%
Аналог 1: 0,1%
Примесь 1: 0,2%
Примесь 2: 0,8%
RRT 0,81: 0,1%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,87: 0,1%
RRT 0,88: 0,1%
RRT 0,90: 0,2%
RRT 0,91: 0,2%
RRT 0,93: 0,1%
RRT 1,04: 0,1%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 3,2%Analogue 2: 0.1%
Analog 1: 0.1%
Impurity 1: 0.2%
Impurity 2: 0.8%
RRT 0.81: 0.1%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.87: 0.1%
RRT 0.88: 0.1%
RRT 0.90: 0.2%
RRT 0.91: 0.2%
RRT 0.93: 0.1%
RRT 1.04: 0.1%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 3.2%
Аналог 1: 0,2%
Примесь 1: 0,4%
Примесь 2: 1,8%
RRT 0,81: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,2%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,32: 0,1%
Всего: 4,6%Analogue 2: 0.3%
Analogue 1: 0.2%
Impurity 1: 0.4%
Impurity 2: 1.8%
RRT 0.81: 0.3%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.2%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.32: 0.1%
Total: 4.6%
Среднее значение: 2:041:56, 2:18, 1:58, 1:46, 1:54, 2:29
Average: 2:04
Среднее значение: 2:111:50, 2:26, 2:38,2:02, 1:58, 2:10
Average: 2:11
Среднее значение: 1:511:47, 1:56, 1:25,2:08, 1:37, 2:14
Average: 1:51
Среднее значение: 1:552:09, 1:32, 1:38, 1:50, 2:06, 2:13
Average: 1:55
Среднее значение: 1:230:59, 1:16, 1:21, 1:28, 1:34, 1:41
Average: 1:23
USP <62>USP <61>
USP <62>
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 3 CFU/g
Total number of yeasts and molds combined (TYMC)≤10 2 CFU/g
Escherichia coli: none
Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤10 КОЕ/г
Esche-richia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 CFU/g
Total yeast and mold count combined (TYMC)≤10 CFU/g
Escherichia coli: none
Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤10 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 CFU/g
Total yeast and mold count combined (TYMC)≤10 CFU/g
Escherichia coli: none
[0083] Таблица 12-2: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%)[0083] Table 12-2 : Stability of DFP-11207 (100 mg) capsule formulation in second formulation under severe conditions (30°C/65% humidity)
Измеренная величина≥0,1%
(% площади)
Всего:
измеренная величинаSelected related compounds:
Measured value≥0.1%
(% area)
Total:
measured quantity
RRT 0,35: 0,1%
Аналог 1: 0,3%
Примесь 1: 1,1%
Примесь 2: 2,9%
RRT 0,74: 0,1%
RRT 0,81: 0,3%
Примесь 3: 0,5%
RRT 0,90: 0,1%
RRT 0,91: 0,1%
RRT 0,93: 0,2%
RRT 1,04: 0,3%
Примесь 4: 0,4%
RRT 1,31: 0,1%
Всего: 7,1%Analogue 2: 0.6%
RRT 0.35: 0.1%
Analogue 1: 0.3%
Impurity 1: 1.1%
Impurity 2: 2.9%
RRT 0.74: 0.1%
RRT 0.81: 0.3%
Impurity 3: 0.5%
RRT 0.90: 0.1%
RRT 0.91: 0.1%
RRT 0.93: 0.2%
RRT 1.04: 0.3%
Impurity 4: 0.4%
RRT 1.31: 0.1%
Total: 7.1%
1:46, 1:59, 2:08
Среднее значение: 1:411:13, 1:28, 1:36,
1:46, 1:59, 2:08
Average: 1:41
USP <62>USP <61>
USP <62>
Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г
Escherichia coli: отсутствуютTotal aerobic microorganism count (TAMC)≤10 3 CFU/g
Total number of yeasts and molds combined (TYMC)≤10 2 CFU/g
Escherichia coli: none
[0084] Результаты испытания на стабильность неинкапсулированного лекарственного средства DFP-11207 насыпью представлены в таблице 13. Период стабильности лекарственного средства DFP-11207 насыпью, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям лекарственного средства насыпью, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 3 месяца или меньше. Период стабильности капсульного препарата DFP-11207 по первому рецепту, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям препарата, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 6 месяцев. Период стабильности капсульного препарата DFP-11207 по второму рецепту, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям препарата, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 9 месяцев и более. По сравнению с этими препаратами лекарственное средство насыпью было нестабильным.[0084] The results of the stability test for unencapsulated bulk drug DFP-11207 are presented in Table 13. Stability period of bulk drug DFP-11207, during which compliance with bulk drug specifications is noted, under accelerated test conditions (25°C/60% humidity ) was 3 months or less. The stability period of the first prescription DFP-11207 capsule formulation during which compliance with drug specifications was observed under accelerated testing conditions (25°C/60% humidity) was 6 months. The stability period of the DFP-11207 capsule formulation for the second prescription, during which compliance with the drug specifications is noted, under accelerated testing conditions (25°C/60% humidity) was 9 months or more. Compared to these drugs, the bulk drug was unstable.
[0085] Таблица 13: Результаты испытания на стабильность лекарственного средства, DFP-11207, насыпью во влажных условиях[0085] Table 13 : Results of Drug Stability Test, DFP-11207, Bulk in Wet Conditions
(% площади)Analogue
(% area)
≤4,0%Impurities in general:
≤4.0%
Промышленная применимостьIndustrial applicability
[0086] Поскольку DFP-11207 является влагочувствителеным, считается, что невозможно стабильное сохранение DFP-11207 в течение длительного времени при нормальной температуре и нормальной влажности; однако долговременное стабильное сохранение DFP-11207 было реализовано с помощью нового способа, не известного в данной области техники. Исходя из этого, возможна стабильная поставка продукта DFP-11207 на рынок фармацевтических препаратов через одобрение производства и маркетинга в качестве фармацевтического продукта. Кроме того, продукт можно хранить в течение длительного времени в больницах для лечения страдающих раком пациентов, и были решены проблемы с транспортировкой продукта. Более того, в настоящем изобретении получена превосходная стабильность, которая позволяет страдающих раком пациентам хранить прописанные им лекарственные средства (рассчитанные на месяц лекарственные средства, прописанные врачами больниц с учетом состояний пациентов) при комнатной температуре (25°C/влажности 50%) или в холодильнике (5°C) дома. Поскольку настоящее изобретение может предоставить превосходный продукт DFP-11207, настоящее изобретение очень полезно для фармацевтической промышленности.[0086] Since DFP-11207 is moisture sensitive, it is believed that it is not possible to store DFP-11207 stably for a long time at normal temperature and normal humidity; however, long-term stable storage of DFP-11207 was achieved using a new method not known in the art. Based on this, a stable supply of the DFP-11207 product to the pharmaceutical market through approval of production and marketing as a pharmaceutical product is possible. In addition, the product can be stored for a long time in hospitals to treat cancer patients, and problems with transporting the product have been solved. Moreover, the present invention achieves excellent stability, which allows cancer patients to store their prescribed drugs (monthly drugs prescribed by hospital doctors based on the patients' conditions) at room temperature (25°C/50% humidity) or in the refrigerator (5°C) at home. Since the present invention can provide an excellent product DFP-11207, the present invention is very useful for the pharmaceutical industry.
Claims (7)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021139275A RU2021139275A (en) | 2023-06-28 |
| RU2812137C2 true RU2812137C2 (en) | 2024-01-23 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2503673C2 (en) * | 2009-10-27 | 2014-01-10 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | Novel 5-fluorouracil derivative |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2503673C2 (en) * | 2009-10-27 | 2014-01-10 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | Novel 5-fluorouracil derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MAJEE S.B. et al. HPMC as capsule shell material: physicochemical, pharmaceutical and biopharmaceutical properties // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2017, Vol. 9(11), P. 1-6. CHEN W.L. et al. Effects of highly hygroscopic excipients on the hydrolysis of simvastatin in tablet at high relative humidity // Indian J Pharm Sci. 2012, Vol. 74(6), P. 527-534. CHEN Y. Ch. 24 - Packaging Selection for Solid Oral Dosage Forms in: Developing Solid Oral Dosage Forms, Academic Press, 2009, P. 563-576. AJANI J.A. et al. Phase I study of DFP-11207, a novel oral fluoropyrimidine with reasonable AUC and low Cmax and improved tolerability, in patients with solid tumors // Invest New Drugs. 2020, Vol. 38(6), P. 1763-1773. FUKUSHIMA M. et al. Development of new promising antimetabolite, DFP-11207 with self-controlled toxicity in rodents // Drug Des Devel Ther. 2017, Vol. 11, P. 1693-1705. AIRAKSINEN Sari. Role of Excipients in Moisture Sorption and Physical Stability of Sol * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9168256B2 (en) | Stable solid dosage forms of aminopterin | |
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| ES2560669T3 (en) | Compositions of stable thiacumycin | |
| CZ68398A3 (en) | Pharmaceutical preparation, process of its preparation, use and method of empirical treatment of infections | |
| RU2407515C2 (en) | Sugar-coated drug | |
| JP2020125359A (en) | Stabilized pharmaceutical composition containing pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP2019502751A5 (en) | ||
| RU2812137C2 (en) | Method of stabilizing humidosentive pharmaceutical substance and its stabilized medicinal product | |
| US20230181695A1 (en) | Multiparticulate granulate comprising insulin | |
| EP4091614B1 (en) | Method for stabilizing medicinal substance sensitive to humidity (dfp-11207), and stable preparation thereof | |
| TWI810543B (en) | Process for stabilizing moisture-sensitive substances for pharmaceutical use and stable preparations | |
| RU2642934C2 (en) | Capsule composition | |
| CN113164436A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20040191326A1 (en) | Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles | |
| US20050136117A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR20060010838A (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanante | |
| JP2005272458A (en) | Medical composition for oral administration | |
| KR100833211B1 (en) | Pharmaceutical Composition for Oral Administration | |
| JP2022184792A (en) | Orally disintegrating tablet containing azilsartan or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US20220362210A1 (en) | Mini-tablets in capsule dosage form comprising atorvastatin | |
| WO2017038732A1 (en) | Water-containing pharmaceutical formulation of montelukast | |
| JP2004075582A (en) | Method for stabilizing ingredient other than active ingredient prescribed in solid pharmaceutical composition |