JP2004075582A

JP2004075582A - Method for stabilizing ingredient other than active ingredient prescribed in solid pharmaceutical composition

Info

Publication number: JP2004075582A
Application number: JP2002235939A
Authority: JP
Inventors: Muneo Nonomura; 野々村　宗夫
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-08-13
Filing date: 2002-08-13
Publication date: 2004-03-11

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new and effective method for stabilizing ingredient(s) instable to aldehydes other than an active ingredient prescribed in a solid pharmaceutical composition to provide the resulting safe ingredient(s) having long-term storage stability and provide the solid pharmaceutical composition containing said stabilized ingredient(s). <P>SOLUTION: The method for stabilizing the ingredient(s) instable to aldehydes comprises making said instable ingredient(s) other than the active ingredient and an amino-functional organic compound( preferably, an amino acid bearing amino group(s) on the side chain, an amino derivative of a saccharide or sugar alcohol, or a salt or derivative thereof, or a compound containing in the molecule a residue of said amino acid and/or residue of the amino derivative ) coexist independently of each other. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化手段及び包装設計に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固形医薬組成物は、種々の賦形剤と有効成分よりなるが、使用する賦形剤から発生・生成する微量物質や使用する包装材料、あるいは包装材料から発生・生成する微量物質により、固形医薬組成物を構成する種々の賦形剤その他の材料の物理的・化学的性質を不安定化することが広く知られており、様々な安定化対策が施される。
【０００３】
例えば、固形医薬組成物に使用される賦形剤中には、ホルムアルデヒドあるいはアセトアルデヒドのようなアルデヒド類を微量含有したり、あるいは保存中にそれらを生成するものがある。このような原料由来のアルデヒド類により賦形剤等の物理的・化学的安定性が損なわれる場合がある。
【０００４】
具体的な例として、ゼラチンカプセルを用いた医薬品において、充填される固形、半固形または液状の医薬組成物中に含有されるか、あるいは該組成物成分から発生・生成される微量のアルデヒド類により、ゼラチン蛋白質の構成アミノ酸であるリジン残基のクロスリンケージが起こってカプセルが不溶化し、有効成分の溶出が遅延したり、溶出しなくなることが従来より知られている。
【０００５】
固形医薬組成物中に配合される賦形剤に由来するアルデヒド類による固形医薬組成物成分の不安定化を抑制する方法としては、賦形剤としてアルデヒド類を含有・発生・生成しない（または固形医薬組成物成分の物理的・化学的安定性に影響しない程度しかアルデヒド類を含有・発生・生成しない）ものを選択して使用する、アルデヒド類を低減すべく精製したものを使用する等の方法がある。しかしながら、固形医薬組成物を構成するためには、アルデヒド類に対する安定性だけでなく、組成物の形成のために必要であったり、他の安定化（例えば、光安定性等）の確保のために必要であるなどの特性をも考慮せねばならず、不可避的に使用せざるを得ない賦形剤もあるため、これらの方法には限界がある。
【０００６】
さらに、アルデヒド類は環境中にも多く存在することから、固形医薬組成物が置かれる環境によっても賦形剤等の物理的・化学的安定性が損なわれる場合がある。
【０００７】
環境中に存在するアルデヒド類による賦形剤等の固形医薬組成物成分の不安定化を抑制する方法としては、密封容器に保管することにより、該成分が置かれる環境中に存在するアルデヒド類と該成分との接触を防ぐ方法がある。例えば、ガラス瓶中の保管、両面がアルミで構成されるブリスター包装、一次包装品を両面がアルミで構成される素材で成型される袋状包装形態などが挙げられる。
【０００８】
しかしながら、固形医薬組成物を包装する容器、材料自体からも微量のアルデヒド類が発生・生成することがあり、それによって賦形剤等の固形医薬組成物成分の物理的・化学的安定性が損なわれる場合がある。例えば、前記のゼラチンカプセル等は、包装材料に使用される接着剤やラミネート材料、コーティング材料等に由来するアルデヒド類に起因して不溶化することがあり、ゼラチンカプセルに充填する固形医薬組成物を構成する賦形剤の選択や、密封包装による環境中のアルデヒド類との接触防止のみでは解決できない場合がある。
【０００９】
包装材料中に存在するかもしくは該材料から発生・生成するアルデヒド類による賦形剤等の固形医薬組成物成分の不安定化を抑制する方法としては、包装材料としてアルデヒド類を含有・発生・生成しない（または固形医薬組成物成分の物理的・化学的安定性に影響しない程度しかアルデヒド類を含有・発生・生成しない）ものを選択して使用する、アルデヒド類を低減すべく精製したものを使用する等の方法がある。しかしながら、他の理由から適切な包装材料を選択できない場合があったり、特殊な包装材料を選択する必要があるためコスト高となるなどの問題がある。
【００１０】
上記の方法以外に、アルデヒド類による不安定化を防止するための安定化剤を添加する方法もあるが、固形医薬組成物に含有される有効成分との配合性が好ましくない場合もあり、根本的な解決がなされない場合もある。前記ゼラチンカプセルの場合、不溶化を防止する対策としてゼラチンカプセル中にポリエチレングリコールを配合することも実施されているが、根本的な対策とはなっていないのが現状である。
【００１１】
そのため、賦形剤や包装材料を適正に選択できない場合には、アルデヒド類との反応性を低減して賦形剤等の成分の不安定化を防止するため、保管温度を低くするなどの方策がとられるが、経済性や使用、保管条件に制限がかかるので好ましくない。
【００１２】
以上のような対応策は根本的な安定化策でないため、期待しうる安定化が得られない場合は、治療に効果的で医療に対して貢献する医薬であっても上市できないことになり、医療全体として好ましくない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、賦形剤等の、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の新規且つ有効な安定化手段を提供し、もって長期保存安定性を有する安全な固形医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分について、賦形剤等や包装材料を選択あるいは精製等しなくとも、あるいは、新たに安定化剤を配合しなくとも、アミノ基を有する有機化合物（例えば、メグルミン）を該不安定な成分と別個に共存させることによって、意外にも該不安定な成分が安定化されることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、
［１］　固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分と、アミノ基を有する有機化合物とを独立して共存させることを特徴とする、該不安定な成分の安定化方法、
［２］　該不安定な成分がゼラチンである上記［１］記載の方法、
［３］　アミノ基を有する有機化合物が、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物である、上記［１］記載の方法、
［４］　乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤および湿度調整剤からなる群より選択される１種以上をさらに共存させることを特徴とする、上記［１］記載の方法、
［５］　アミノ基を有する有機化合物を含有する、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化用容器、
［６］　該不安定な成分がゼラチンである上記［５］記載の容器、
［７］　アミノ基を有する有機化合物が、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物である、上記［５］記載の容器、
［８］　乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤および湿度調整剤からなる群より選択される１種以上をさらに含有する、上記［５］記載の容器、
［９］　上記［５］記載の容器内に、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を封入してなる、該不安定な成分が安定化されたパッケージ等を提供する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明における安定化方法において用いられる「アミノ基を有する有機化合物」とは、分子内にアミノ基を一つ以上含有する有機化合物、並びに該有機化合物を含有する組成物を包括的に意味するものとする。分子内にアミノ基を含有する有機化合物がその他の官能基を有するか否かについては特に限定はない。また、ここで「アミノ基」は第１級アミノ基であっても、第２級アミノ基であっても、第３級アミノ基であってもよい。
【００１７】
具体的には、「アミノ基を有する有機化合物」として、例えば、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体、またはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／または糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物等が挙げられる。
【００１８】
側鎖にアミノ基を有するアミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、オルニチン、シトルリン等が挙げられる。その塩としては、酸または塩基との塩、好ましくは酸付加塩、例えば、無機酸（例：塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、有機酸（例：酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩等が、その誘導体としては、Ｎ末端のホルミル、アシル（例：アセチル、プロピオニル、スクシニル、グルタリル、ベンゾイルなど）誘導体等、Ｃ末端のアミド、エステル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、α−ナフチル、ベンジル、フェネチルなど）誘導体等が挙げられる。また、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基を分子内に含む化合物としては、例えば、単純もしくは複合蛋白質（例：糖蛋白質、リポ蛋白質、リン酸蛋白質など）、ポリもしくはオリゴペプチド（例：ポリリジン、ポリグルタミンなど）、それらの塩または誘導体等が挙げられる。塩および誘導体としては、上記アミノ酸について例示したのと同様のものが挙げられる。
【００１９】
糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体としては、例えば、ヘキソサミン（例：グルコサミン、ガラクトサミンなど）、Ｎ−アセチルヘキソサミン（例：Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンなど）、メグルミン（１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール）等が挙げられる。その塩としては、例えば、無機酸（例：塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、有機酸（例：酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩等が、その誘導体としては、例えば、無機酸（例：リン酸、硫酸など）とのエステル、有機酸（例：酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）とのエステル等が挙げられる。また、糖もしくは糖アルコールのアミノ誘導体残基を分子内に含む化合物としては、例えば、キチン、キトサン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、あるいはそれらの部分水解物等が含まれる。
【００２０】
分子内にアミノ基を含有する有機化合物を含有する組成物としては、例えば、天然物から精製される、他成分を少量含有する上記アミノ基含有有機化合物を豊富に含有する組成物が挙げられ、特にゼラチン、コラーゲン類等の比較的塩基性アミノ酸に富む蛋白質を主成分とする組成物などが好ましく用いられ得る。これらの組成物の原料としては、例えば、ゼラチンの場合、豚、牛、鯨、鮫など由来のコラーゲン成分等が挙げられる。
【００２１】
別の実施態様においては、「アミノ基を有する有機化合物」として、アミノ基を官能基として有する陰イオン交換樹脂（例：ＤＥＡＥ−セルロース、ＤＥＡＥ−アガロース、メグルミン−セルロースなど）を用いることも可能である。
【００２２】
好ましい態様においては、本発明の安定化方法に使用される「アミノ基を有する有機化合物」は、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸、メグルミンまたはそれらの塩もしくは誘導体、あるいは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸残基および／またはメグルミン残基を分子内に含む化合物である。また、別の好ましい態様においては、「アミノ基を有する有機化合物」としてゼラチンが用いられる。
【００２３】
上述したアミノ基を有する有機化合物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
本発明の方法により安定化される「固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分」（以下、単に「固形医薬組成物成分」という場合もある）は、固形医薬組成物中に賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、安定化剤、崩壊剤等の有効成分以外の添加剤として処方される物質であって、アルデヒド類（例：ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒドなど）と反応（例：付加物生成、分解、重合、架橋等）することによりその物理的・化学的特性が変化する物質であれば特に制限はないが、例えば、前記のゼラチン、セルロース系の高分子化合物、アルコール類、糖類等が挙げられる。
ゼラチンはカプセル基材としてだけでなく、固形医薬組成物を製造する際の結合剤に使用することもある。この場合、ゼラチンが不溶化すると、固形医薬組成物の崩壊性の変化も起こり得るため、固形医薬組成物に含有される有効成分の溶出性にも影響する場合がある。また、ゼラチンはさらに有効成分の安定化剤としても使用され得るものであり、ゼラチンがアルデヒド類により変質した場合に期待しうる安定化が得られないことも起こり得る。
【００２５】
ゼラチン以外の動植物性のアミノ酸重合物、例えばコラーゲンなどの蛋白質あるいはペプチドも、同様にカプセル基材、結合剤、安定化剤等の「固形医薬組成物成分」となり得る。
【００２６】
アルデヒド類は塩基性基との反応性が高いことから、一般的に固形医薬組成物に添加される、塩基性基を有するｐＨ調整剤（例：メグルミン、リジン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、グリシン、アラニンなど）、甘味剤（例：アスパルテーム、グリシン、マンニトール、ソルビトール、ステビオサイドなど）、安定化剤（例：システイン、シスチン等のアミノ酸類、メグルミン、アスコルビン酸類、トコフェロール類、ソルビン酸類など）、崩壊剤（例：アミノ酸、Ｌ−ＨＰＣ、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、クロスポビドンなど）等は、アルデヒド類と反応してその物理的・化学的性質が変化することが予測される。特に、アミノ酸（例：グリシン、アルギニン、アスパラギン、アラニンなど）等は、口腔内崩壊錠において口腔内での崩壊を促進するために添加されるが、その物理的・化学的性質がアルデヒド類により変化した場合は、口腔内での崩壊が達成されないという重大な問題が発生しうる。また、アミノ酸は種々の有効成分の安定化剤として広く使用されることから、固形医薬組成物中の有効成分の安定性を損なうこともあり得る。
【００２７】
また、アルデヒド類は、塩基性基以外にも水酸基、チオール基などと高い反応性を有することから、そのような基を有する「固形医薬組成物成分」となりうる物質と反応して、その本来の物理的・化学的性質を変化させ得る。
【００２８】
本発明の「固形医薬組成物成分」は、該成分の原体のままでもよいし、適当な形態に成型されたもの（例えば、カプセル）であってもよいし、さらには、種々の有効成分および必要に応じて他の添加剤を配合してなる固形医薬組成物であってもよい。尚、アミノ基を有する有機化合物が「固形医薬組成物成分」と独立して共存する限り、固形医薬組成物中の他の成分（有効成分および他の添加剤）にアミノ基を有する有機化合物が含まれることを妨げない。
【００２９】
本発明の安定化方法を適用される「固形医薬組成物成分」が固形医薬組成物として提供される場合、該組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適した剤形が挙げられる。
【００３０】
固形医薬組成物は、自体公知の方法（例えば第１０改正、日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。すなわち、錠剤の場合は、有効成分と賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、コーンスターチ、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）、崩壊剤（例：アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドンなど）を加えて混合し、結合剤（例：ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリンなど）を加えて顆粒とし、これに滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなど）等を加えて打錠して錠剤とする。また、顆粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で押出し造粒を行うか、あるいはノンパレル（白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およびコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む）に、水または、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ））を噴霧しながら、有効成分および添加剤（例：白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含有してなる粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、有効成分を賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填すればよい。但し、上記の各固形医薬組成物において使用される添加剤は、少なくとも１種の「固形医薬組成物成分」を含有する。
【００３１】
固形医薬組成物は、味のマスキング、腸溶性あるいは徐放性などのためのコーティング剤でコーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが挙げられるが、必要に応じ、酸化チタン、ベンガラ等の遮光剤を用いてもよい。
【００３２】
固形医薬組成物中の有効成分の光安定性向上を目的として前記遮光剤を用いる場合、あらかじめ、遮光剤を含まないコーティングを施した後にさらに遮光剤を含むコーティングを施すとよりよい結果が得られる。
【００３３】
本発明の安定化方法は、上記の固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分と、上記のアミノ基を有する有機化合物とを独立して共存させることを特徴とする。ここで「独立して共存させる」とは、これら２つの物質を同一空間内において物理的に別個な状態で存在させることを意味し、かかる条件を満たす限り両者は接触していても、離れて存在していてもよい。また、ここでいう「同一空間」とは、アミノ基を有する有機化合物が固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（「固形医薬組成物成分」）の安定化を達成し得る範囲内であればその広さに制限はなく、例えば、錠剤やカプセル剤のブリスター包装の内部空間から、薬品保存室のような室内空間をも包含する概念として把握されるべきである。また、「固形医薬組成物成分」の不安定化要因であるアルデヒド類を透過し得る限り、アミノ基を有する有機化合物と「固形医薬組成物成分」とが通気性材料によって仕切られていても、両者は同一空間内に共存しているものとする。
尚、本明細書においては、自体固形医薬組成物である薬剤（例：散剤、顆粒剤など）を容器内に封入し、当該容器ごと一体で投与される調剤形態（例：カプセル剤など）については、当該容器を含めた全体として１つの固形医薬組成物であるものと定義される。したがって、例えば、有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（例：安定化剤としてのアミノ酸など）を含有する顆粒剤を、アミノ基を有する有機化合物を含有するカプセル（例：ゼラチンカプセルなど）中に充填してなるカプセル剤自体は、カプセルもまた「固形医薬組成物成分」であるから、本発明の安定化方法の実施態様には包含されない。但し、当該カプセル剤とは別個にアミノ基を有する有機化合物を共存させることは、本発明の安定化方法の一実施態様であることはいうまでもない。また、例えば、同じゼラチンカプセルを、固形医薬組成物として投与されるもの（有効成分を含有する薬剤が現に充填されていてもよいし、後に充填されるものであってもよい）と、投与を目的とせずに本発明の安定化方法における「アミノ基を有する有機化合物」として使用するもの（空のカプセルであっても、内容物を含んでいてもよい）とに峻別して共存させることも、本発明の安定化方法の一実施態様に包含される。
【００３４】
本発明の安定化方法は、アミノ基を有する有機化合物（以下、「本発明の安定化剤」という場合もある）と、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（「固形医薬組成物成分」という場合もある）とを独立して共存させるという特徴により、▲１▼本発明の安定化剤は医薬上許容される添加物に限定されず、その用量も制限されないので、「固形医薬組成物成分」の安定化能力（即ち、アルデヒド類との反応性）に優れたいかなる有機化合物も原則的には利用可能である、▲２▼アルデヒド類との反応によりその物理的・化学的特性が変化した安定化剤を摂取することがない等の更なる利点を提供する。
【００３５】
本発明の方法において、本発明の安定化剤の形状、並びに本発明の安定化剤と「固形医薬組成物成分」との共存形態は、「固形医薬組成物成分」の存在形態および包装形態に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
例えば、「固形医薬組成物成分」が粉末、顆粒、細粒などの形状の場合（有効成分とともに散剤、顆粒剤、細粒剤等の剤形に成型された固形医薬組成物の場合を含む；以下同じ）には、本発明の安定化剤は、「固形医薬組成物成分」と混合しないように十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型して包装容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、もしくは粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計において脱酸素剤や炭酸ガス吸収剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを包装容器内に同封することができる。包装容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装した安定化剤をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器で「固形医薬組成物成分」を包装することもできる。
【００３７】
「固形医薬組成物成分」が、ペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する形状である場合（有効成分とともに錠剤、カプセル剤等の剤形に成型された固形医薬組成物の場合を含む；以下同じ）には、本発明の安定化剤は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の場合に使用できる態様に加えて、粉末、顆粒等の形状で直接包装容器内に同封することもできる。また、錠剤やカプセル剤等の包装には、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のパンシートの窪みに固形医薬組成物を充填し、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のカバーシートでシールするブリスター包装が頻用されるが、この場合、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いてもよいし、あるいは固形医薬組成物を充填するための窪みに隣接して本発明の安定化剤を充填するための窪みを更に有する（両窪みはカバーシートによって完全には区画化されず、アルデヒド類が透過し得る連結部分を有する）パンシートを成型し、安定化剤充填用の窪みに粉末、顆粒、細粒等やペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した本発明の安定化剤を充填してプラスチック材やアルミ材でシールしてもよい。
【００３８】
本発明の安定化方法は、救急箱、薬品棚、薬品保存室のようなより大きな容器にも同様に適用可能である。この場合、本発明の安定化剤は、直接もしくは適当な包装材で包装してこれら容器内の任意の位置（１箇所もしくは２箇所以上）に設置したり、あるいは、容器内の側面、上面、底面にコーティングするかもしくは容器の素材中に含有させることができる。
【００３９】
本発明の安定化剤の用量は、「固形医薬組成物成分」の安定化を達成し得る、即ち、「固形医薬組成物成分」とアルデヒド類との反応による該成分の物理的・化学的特性の変化を有意に抑制あるいは低減し得るのに十分な量であれば、特に制限はない。また、その量は、使用する安定化剤の種類および形状、「固形医薬組成物成分」との距離、「固形医薬組成物成分」の量および形状、「固形医薬組成物成分」および安定化剤の置かれた空間の容積、存在もしくは発生・生成するアルデヒド類の量などによって変動する。例えば、容量約２００ｍｌの容器に本発明の安定化剤を用いる場合、約１ｍｇ〜約５００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇの安定化剤を含有させることができ、特に、安定化剤としてメグルミンを当該容器中に同封する場合、約１ｍｇ〜約１００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇのメグルミンを含有させることができる。
【００４０】
本発明の安定化方法においては、本発明の安定化剤に加え、必要に応じて乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の１種以上をさらに共存させることができる。これらの包装用添加剤は、医薬品や食品等の包装設計において従来より使用されているものが好ましく使用され得る。例えば、乾燥剤としては、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム加工品、シリカアルミナゲル、合成ゼオライト、珪藻土等を、脱酸素剤としては、鉄粉等の金属粉（酸化触媒として金属ハロゲン化物を含む）、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸塩、ソルボース、グルコース、リグニン等を、炭酸ガス吸収剤としては、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ソーダライム、バラライム、ケイ酸カルシウム水和物等を、湿度調整剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、無機塩、Ｂ型シリカゲル、紙、セルロース、木炭、無機塩の飽和水溶液を含浸させたストリップ等を使用することができる。これらの包装用添加剤は、本発明の安定化剤と別個に「固形医薬組成物成分」を包装する容器に同封してもよいし、該安定化剤と混合して用いてもよい。
【００４１】
「固形医薬組成物成分」が粉末、顆粒、細粒等の形状の場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、「固形医薬組成物成分」と混合しないような十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した後、包装容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、あるいは、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性（および必要に応じてさらに透湿性）包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計においてこれらの添加剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを包装容器内に同封することができる。包装容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装したこれらの添加剤または該添加剤と本発明の安定化剤との混合物をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器で「固形医薬組成物成分」を包装することもできる。コーティングの場合は、予め混合したものを被覆してもよいし、いずれか一方を先に被覆した後、他方をさらに重層してもよい。
【００４２】
「固形医薬組成物成分」がペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する形状である場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の場合に使用できる態様に加え、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒等の形状とした後、直接包装容器内に同封することもできる。また、錠剤やカプセル剤等の包装には、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のパンシートの窪みに固形医薬組成物を充填し、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミなど）製のカバーシートでシールするブリスター包装が頻用されるが、この場合、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いてもよいし、あるいは固形医薬組成物を充填するための窪みに隣接してこれらの包装用添加剤（もしくは該包装用添加剤と本発明の安定化剤との混合物）を充填するための窪みを更に有する（両窪みはカバーシートによって完全には区画化されず、アルデヒド類が透過し得る連結部分を有する）パンシートを成型し、包装用添加剤（もしくは該包装用添加剤と本発明の安定化剤との混合物）充填用の窪みに粉末、顆粒、細粒等やペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した包装用添加剤（もしくは該包装用添加剤と本発明の安定化剤との混合物）を充填してプラスチック材やアルミ材でシールしてもよい。
【００４３】
乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の用量は、それぞれの目的を達成するのに十分な量であれば特に制限はないが、医薬品の包装設計において各包装用添加剤について通常使用されている量が、同様に好ましく適用され得る。
【００４４】
本発明の安定化方法が、「固形医薬組成物成分」だけでなく、シロップ剤、懸濁液剤、注射剤、乳剤等の液状医薬組成物に用いられる有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化にも使用し得ることは、当業者にとって自明であろう。但し、該不安定な成分が液状の場合、あるいは有効成分および他の添加剤ととも液状医薬組成物として提供される場合には、本発明の安定化剤は、アルデヒド類を透過し得るが、該安定化剤を液状医薬組成物中に溶出させない包装材もしくはコーティング剤等で包装もしくは被覆されている必要がある。このような包装材としては、例えばゴアテックス（登録商標）などが挙げられる。
【００４５】
本発明はまた、アミノ基を有する有機化合物を含有する、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分の安定化用容器（以下、「本発明の安定化用容器」という場合もある）を提供する。ここで「アミノ基を有する有機化合物」（「本発明の安定化剤」という場合もある）および「固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分」（「固形医薬組成物成分」という場合もある）は、本発明の安定化方法に関して上記された通りのものである。
【００４６】
本発明の安定化用容器は、「固形医薬組成物成分」を安定化するためのアミノ基を有する有機化合物を含有する。ここで「含有する」とは、容器の内面およびそれによって外部と仕切られた空間内に本発明の安定化剤が存在することを意味し、その存在形態に特に制限はない。例えば、直接もしくは適当な包装材で包装して容器内に封入されていてもよいし、容器内面上にコーティングされているか、容器材料中に含有されていてもよい。
【００４７】
本発明の安定化用容器の材質、形状等にも特に制限はないが、固形医薬組成物の包装容器として通常使用されているものが、同様に好ましく使用され得る。例えば、ガラス製やプラスチック（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニルなど）製の瓶、好ましくはプラスチックや金属製のキャップ付瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料等が挙げられる。また、「固形医薬組成物成分」を充填した後に最終的な包装形態に成型されるもの、例えば、プラスチック製（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）やアルミ製のシート（「固形医薬組成物成分」を充填後、端部をシールして袋状にする等）、プラスチック製あるいはアルミ製のパンシートとカバーシート（パンシートの窪みに「固形医薬組成物成分」を充填した後カバーシートとシールする）等もここでいう「本発明の安定化用容器」に包含されるものとする。さらに、「本発明の安定化用容器」は、救急箱、薬品棚、薬品保存室等をも包含するより広い概念として把握される。
尚、上述のように、本明細書においては、自体固形医薬組成物である薬剤（例：散剤、顆粒剤など）を容器内に封入し、当該容器ごと一体で投与される調剤形態（例：カプセル剤など）については、当該容器を含めた全体として１つの固形医薬組成物であるものと定義される。したがって、そのような容器、例えば、有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分（例：安定化剤としてのアミノ酸など）を含有する顆粒剤を充填するのに用いられる、アミノ基を有する有機化合物を含有するカプセル（例：ゼラチンカプセルなど）は、それ自体が「固形医薬組成物成分」であって、本発明の安定化容器には包含されない。
【００４８】
本発明の安定化用容器が粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、本発明の安定化剤は、「固形医薬組成物成分」と混合しないように十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型して容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、もしくは粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計において脱酸素剤や炭酸ガス吸収剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを容器内に同封することができる。包装用容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装した安定化剤をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器等も、粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化用容器として好ましく使用され得る。
【００４９】
本発明の安定化用容器が、ペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の形状の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、本発明の安定化剤は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化の場合に使用できる態様に加えて、粉末、顆粒等の形状で直接容器内に同封することもできる。また、ブリスター包装の場合、本発明の安定化用容器は、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、本発明の安定化剤をコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものである。
【００５０】
本発明の安定化用容器は、空間を仕切ったものの内部に本発明の安定化剤を含むものである限りその大きさに特に制限はなく、例えば、救急箱、薬品棚、薬品保存室等をも包含する意味で使用される。この場合、本発明の安定化剤は、直接もしくは適当な包装材で包装してこれら容器内の任意の位置（１箇所もしくは２箇所以上）に設置したり、あるいは容器内の側面、上面、底面等にコーティングするかもしくは容器の素材中に含有させることができる。
【００５１】
本発明の安定化用容器中に含有させる本発明の安定化剤の用量は、包装される「固形医薬組成物成分」の安定化を達成し得る、即ち、「固形医薬組成物成分」とアルデヒド類との反応による該成分の物理的・化学的特性の変化を有意に抑制あるいは低減し得るのに十分な量であれば、特に制限はない。また、その量は、使用する安定化剤の種類および形状、「固形医薬組成物成分」との距離、「固形医薬組成物成分」の量および剤形、容器の容積、存在もしくは生成するアルデヒド類の量などによって変動する。例えば、容量約２００ｍｌの容器に本発明の安定化剤を用いる場合、約１ｍｇ〜約５００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇの安定化剤を含有させることができ、特に、安定化剤としてメグルミンを当該容器中に同封する場合、約１ｍｇ〜約１００ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｇのメグルミンを含有させることができる。
【００５２】
本発明の安定化用容器は、本発明の安定化剤に加え、必要に応じて乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の１種以上をさらに含有していてもよい。これらの包装用添加剤としては、本発明の安定化方法において上記した通りのものが使用できる。また、これらの包装用添加剤は、本発明の安定化剤と別個に容器に同封してもよいし、該安定化剤と混合して用いてもよい。
【００５３】
本発明の安定化用容器が粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、「固形医薬組成物成分」と混合しないような十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した後、容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶、プラスチック製袋（アルミ、シリカ等を蒸着したものを含む）、アルミ製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、あるいは、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性（および必要に応じてさらに透湿性）包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計においてこれらの添加剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを容器内に同封することができる。容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装したこれらの添加剤または該添加剤と本発明の安定化剤との混合物をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
あるいは、包装容器用の適当な材料（例：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル等のプラスチックおよびそれらにアルミ、シリカ等を蒸着したもの、ガラス、アルミ箔、並びそれらの複合材料など）の表面上などに、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを用いて成型した容器で「固形医薬組成物成分」を包装することもできる。コーティングの場合は、予め混合したものを被覆してもよいし、いずれか一方を先に被覆した後、他方をさらに重層してもよい。
【００５４】
本発明の安定化用容器が、ペレット、板、棒、タブレット、カプセル等の形状の、本発明の安定化剤と容易に分離可能な程度の大きさを有する「固形医薬組成物成分」の安定化用である場合には、乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、上記の粉末、顆粒、細粒等の形状の「固形医薬組成物成分」の安定化の場合に使用できる態様に加え、単独でもしくは本発明の安定化剤と混合して、粉末、顆粒等の形状とした後、直接容器内に同封することもできる。また、ブリスター包装の場合、カバーシートおよびパンシートの材料であるプラスチックまたはアルミ材の表面上に、これらの包装用添加剤を単独でもしくは本発明の安定化剤と混合してコーティングするか、もしくは当該材料中に含有させたものを本発明の安定化用容器とすることができる。
【００５５】
本発明の安定化用容器に含有される乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等の用量は、それぞれの目的を達成するのに十分な量であれば特に制限はないが、医薬品の包装設計において各包装用添加剤について通常使用されている量が、同様に好ましく適用され得る。
【００５６】
本発明はまた、上記の本発明の安定化用容器内に固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を封入してなるパッケージを提供する。容器、本発明の安定化剤、必要に応じてさらに乾燥剤、脱酸素剤、炭酸ガス吸収剤、湿度調整剤等は、「固形医薬組成物成分」の形状等に応じて上記のようにそれぞれ適当な形状、存在形態を選択することができる。本発明の安定化用容器内に有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を含有する固形医薬組成物を封入することにより、該不安定な成分が長期保存安定化された固形医薬組成物の包装体が提供される。
【００５７】
近年、環境由来のホルムアルデヒドあるいはアセトアルデヒドのようなアルデヒド類が人体に影響を及ぼし、シックハウス症候群を引き起こすことが知られているが、本発明の安定化剤をアルデヒド類が透過する適当な包装材に包装したり、適当な形状に成型したものを室内に置くか、壁材、壁紙、天井材、天井に貼付するシート、家具などにも含有、コーティング等を施すことで、シックハウス症候群の原因となる環境由来のホルムアルデヒドあるいはアセトアルデヒドのようなアルデヒド類を除去することができ、シックハウス症候群の防止方法としても適用できる。
さらに、食品包装用のパック素材の中にもアルデヒド類を発生するものが知られているが、本発明の安定化剤をアルデヒド類が透過する適当な包装材に包装したり、適当な形状に成型してそのような包装容器中に置くか、あるいは包装容器の内面を本発明の安定化剤でコーティングするか、該安定化剤を包装容器素材に含有させて成型したものを用いることにより、食品包装容器から発生するアルデヒド類を除去することができ、食品の変質等を防止することができる。
【００５８】
【実施例】
以下、比較例、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明を限定するものではない。
【００５９】
比較例１（サンプルＡ）
容量約８５．５ｍＬガラス瓶に１辺１〜２ｃｍ^２に裁断した市販のＰＴＰ用蓋材（アルミ箔に高分子材料をコーティングしたもの）３８２．８ｃｍ^２を入れ、その上にゼラチンカプセル４号１０カプセルの入った容量約１４ｍＬガラス瓶を入れ（ゼラチンカプセルはアルコートと接触しない）、容量約８５．５ｍＬガラス瓶を密栓して５０℃で３日間保存した。
【００６０】
実施例１（サンプルＢ）
容量約８５．５ｍＬガラス瓶に１辺１〜２ｃｍ^２に裁断した市販のＰＴＰ用蓋剤（実施例１と同じもの）を３８２．８ｃｍ^２を入れ、その上にメグルミン１ｇを入れ、さらにゼラチンカプセル４号１０カプセルの入った容量約１４ｍＬガラス瓶を入れ（ゼラチンカプセルはアルコート及びメグルミンと接触しない）、容量約８５．５ｍＬガラス瓶を密栓して５０℃で３日間保存した。
【００６１】
実験例１
ゼラチンの不溶化の要因の１つは、包装材料から発生するアルデヒド類により構成アミノ酸の架橋反応が起こるためであることが知られている。そこで、市販のＰＴＰ用蓋剤の共存下でのゼラチンカプセルの溶出特性の変化と、該変化に及ぼすメグルミンの効果について調べた。即ち、比較例１（サンプルＡ）および実施例１（サンプルＢ）の保存後のゼラチンカプセルを、それぞれ溶出試験（溶出液：３７±１℃に調整された水９００ｍＬ、パドル回転数：５０ｒｐｍ、シンカー使用）に付し、カプセルの溶状を目視評価したところ、サンプルＡは３０分においてもほとんど溶解することなく残存し、ゼラチンの不溶化が確認されたのに対し、サンプルＢは１０分でほぼ溶解し、３０分では跡形もなく溶解した。
以上の結果から、包装材料から発生すると考えられるアルデヒド類によるゼラチンの不溶化が、メグルミンを同封することで防止されること、即ちメグルミンがアルデヒド類を容器内において不活化したことが確認された。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、固形医薬組成物に処方される有効成分以外のアルデヒド類に不安定な成分を安定化させることができ、より安全且つ有効性の高い固形医薬組成物を提供することが可能となる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a means for stabilizing an aldehyde-unstable component other than the active component formulated in a solid pharmaceutical composition and a packaging design.
[0002]
[Prior art]
Solid pharmaceutical compositions are composed of various excipients and active ingredients, but depending on the trace substances generated and generated from the excipients used, the packaging materials used, or the trace substances generated and generated from the packaging materials, It is widely known to destabilize the physical and chemical properties of various excipients and other materials constituting the composition, and various stabilization measures are taken.
[0003]
For example, some excipients used in solid pharmaceutical compositions contain trace amounts of aldehydes, such as formaldehyde or acetaldehyde, or produce them during storage. The aldehydes derived from such raw materials may impair the physical and chemical stability of excipients and the like.
[0004]
As a specific example, in a pharmaceutical using a gelatin capsule, a solid, semi-solid or liquid pharmaceutical composition to be filled is contained in a pharmaceutical composition or a small amount of aldehydes generated or generated from the composition component. It has been conventionally known that lysine residues, which are constituent amino acids of gelatin proteins, undergo cross-linkage, insolubilizing capsules, delaying the elution of the active ingredient, or preventing the capsule from being eluted.
[0005]
As a method for suppressing the destabilization of components of a solid pharmaceutical composition due to aldehydes derived from excipients to be incorporated in a solid pharmaceutical composition, there is no method for containing, generating, or producing aldehydes as excipients (or Method of selecting and using aldehydes that contain, generate or generate only aldehydes that do not affect the physical and chemical stability of the pharmaceutical composition components, and using purified aldehydes to reduce aldehydes There is. However, in order to constitute a solid pharmaceutical composition, it is necessary not only for stability to aldehydes, but also for formation of the composition or for securing other stabilization (for example, light stability, etc.). However, these methods have limitations because they must take into account the properties such as the properties required for the excipients and some excipients must be used inevitably.
[0006]
Furthermore, since aldehydes are present in a large amount in the environment, the physical and chemical stability of excipients and the like may be impaired depending on the environment in which the solid pharmaceutical composition is placed.
[0007]
As a method of suppressing the instability of solid pharmaceutical composition components such as excipients due to aldehydes present in the environment, by storing in a sealed container, the aldehydes present in the environment where the components are placed There is a method for preventing contact with the component. For example, storage in a glass bottle, blister packaging in which both sides are made of aluminum, and bag-like packaging in which a primary package is molded from a material in which both sides are made of aluminum, and the like can be given.
[0008]
However, a small amount of aldehydes may be generated and generated from the container for packaging the solid pharmaceutical composition and the material itself, thereby impairing the physical and chemical stability of the solid pharmaceutical composition components such as excipients. May be. For example, the aforementioned gelatin capsules and the like may be insolubilized due to aldehydes derived from adhesives, laminate materials, coating materials, and the like used for packaging materials, and constitute a solid pharmaceutical composition to be filled in gelatin capsules. In some cases, it cannot be solved only by selecting excipients to be used or by preventing hermetic contact with aldehydes in the environment by hermetic packaging.
[0009]
Methods for suppressing the instability of solid pharmaceutical composition components such as excipients due to aldehydes present in or generated from the packaging material include aldehydes as packaging materials. Select or use those that do not (or contain, generate or generate aldehydes only to the extent that they do not affect the physical and chemical stability of the solid pharmaceutical composition components), and use those that have been purified to reduce aldehydes There is a method such as doing. However, there is a problem that an appropriate packaging material cannot be selected for other reasons, or a special packaging material needs to be selected, resulting in an increase in cost.
[0010]
In addition to the above methods, there is also a method of adding a stabilizer for preventing destabilization by aldehydes, but there are cases where the compoundability with the active ingredient contained in the solid pharmaceutical composition is not preferable, There is a case where a natural solution is not made. In the case of the gelatin capsule, it has been practiced to mix polyethylene glycol into the gelatin capsule as a measure to prevent insolubilization, but at present it is not a fundamental measure.
[0011]
Therefore, when excipients and packaging materials cannot be selected properly, measures such as lowering the storage temperature are used to reduce the reactivity with aldehydes and prevent instability of components such as excipients. However, it is not preferable because the economy, use and storage conditions are restricted.
[0012]
Since the above countermeasures are not fundamental stabilization measures, if the expected stabilization cannot be obtained, even drugs that are effective for treatment and contribute to medical care cannot be launched on the market. It is not desirable for medical treatment as a whole.
[0013]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, the present invention provides a new and effective means for stabilizing aldehyde-unstable components other than the active components formulated in a solid pharmaceutical composition, such as excipients, and has long-term storage stability. It is intended to provide a safe solid pharmaceutical composition.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, for excipients and packaging materials for aldehyde-unstable components other than the active ingredient prescribed in the solid pharmaceutical composition, or The organic compound having an amino group (for example, meglumine) is separately coexistent with the unstable component without purification, or a new stabilizer is added. It has been found that various components are stabilized. The present inventors have conducted further studies based on these findings, and as a result, completed the present invention.
[0015]
That is, the present invention
[1] Stability of an unstable component characterized by independently coexisting an aldehyde-unstable component other than the active ingredient formulated in a solid pharmaceutical composition and an organic compound having an amino group. Method,
[2] The method of the above-mentioned [1], wherein the unstable component is gelatin,
[3] The organic compound having an amino group is an amino acid having an amino group in a side chain, an amino derivative of a sugar or a sugar alcohol or a salt or derivative thereof, or an amino acid residue having an amino group in a side chain and / or a sugar or The method of the above-mentioned [1], which is a compound containing in its molecule an amino derivative residue of a sugar alcohol.
[4] The method of the above-mentioned [1], wherein at least one selected from the group consisting of a desiccant, a deoxidizer, a carbon dioxide gas absorbent and a humidity regulator is further coexisted.
[5] A container for stabilizing an aldehyde-unstable component other than the active ingredient prescribed in a solid pharmaceutical composition, which contains an organic compound having an amino group,
[6] The container of the above-mentioned [5], wherein the unstable component is gelatin.
[7] The organic compound having an amino group is an amino acid having an amino group in a side chain, an amino derivative of a sugar or a sugar alcohol or a salt or derivative thereof, or an amino acid residue and / or a sugar or an amino acid having an amino group in a side chain. The container according to the above [5], which is a compound containing in its molecule an amino derivative residue of a sugar alcohol.
[8] The container of the above-mentioned [5], further comprising at least one member selected from the group consisting of a desiccant, a deoxidizer, a carbon dioxide gas absorbent, and a humidity regulator.
[9] In the container according to the above [5], an aldehyde-unstable component other than the active component formulated in the solid pharmaceutical composition is enclosed, and the unstable component is stabilized. I will provide a.
[0016]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The “organic compound having an amino group” used in the stabilization method of the present invention comprehensively refers to an organic compound containing one or more amino groups in a molecule, and a composition containing the organic compound. And There is no particular limitation on whether or not the organic compound containing an amino group in the molecule has another functional group. Further, the “amino group” here may be a primary amino group, a secondary amino group, or a tertiary amino group.
[0017]
Specifically, as the “organic compound having an amino group”, for example, an amino acid having an amino group in a side chain, an amino derivative of a sugar or a sugar alcohol, or a salt or derivative thereof, or an amino acid having an amino group in a side chain Compounds containing a residue and / or a residue of an amino derivative of a sugar or a sugar alcohol in the molecule are exemplified.
[0018]
Examples of the amino acid having an amino group in the side chain include lysine, arginine, glutamine, asparagine, ornithine, citrulline and the like. As the salt, a salt with an acid or a base, preferably an acid addition salt, for example, a salt with an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), an organic acid (eg, acetic acid, formic acid) , Propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.). Formyl, acyl (eg, acetyl, propionyl, succinyl, glutaryl, benzoyl, etc.) derivatives, etc., C-terminal amides, esters (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyryl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, α) -Naphthyl, benzyl, phenethyl and the like) and the like. Examples of the compound containing an amino acid residue having an amino group in a side chain in its molecule include simple or complex proteins (eg, glycoproteins, lipoproteins, phosphoproteins, etc.), poly- or oligopeptides (eg, polylysine) , Polyglutamine, etc.), salts or derivatives thereof, and the like. Examples of the salt and the derivative include the same as those exemplified above for the amino acid.
[0019]
Examples of the amino derivative of sugar or sugar alcohol include hexosamine (eg, glucosamine, galactosamine, etc.), N-acetylhexosamine (eg, N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine, etc.), meglumine (1-deoxy-1-methyl). Amino-D-glucitol) and the like. Examples of the salt include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Derivatives such as salts with tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc., and derivatives thereof, for example, esters with inorganic acids (eg, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) And esters with organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.). No. Examples of the compound containing an amino derivative residue of a sugar or a sugar alcohol in the molecule include, for example, chitin, chitosan, chondroitin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, and a partial hydrolyzate thereof.
[0020]
Examples of the composition containing an organic compound containing an amino group in the molecule include, for example, a composition that is purified from a natural product and rich in the amino group-containing organic compound that contains a small amount of other components. In particular, a composition mainly containing a protein rich in a relatively basic amino acid such as gelatin or collagen can be preferably used. As a raw material of these compositions, for example, in the case of gelatin, a collagen component derived from pigs, cows, whales, sharks and the like can be mentioned.
[0021]
In another embodiment, as the “organic compound having an amino group”, an anion exchange resin having an amino group as a functional group (eg, DEAE-cellulose, DEAE-agarose, meglumine-cellulose, etc.) can also be used. is there.
[0022]
In a preferred embodiment, the “organic compound having an amino group” used in the stabilization method of the present invention is an amino acid having an amino group in a side chain, meglumine or a salt or derivative thereof, or having an amino group in a side chain. A compound containing an amino acid residue and / or a meglumine residue in a molecule. In another preferred embodiment, gelatin is used as the “organic compound having an amino group”.
[0023]
One of the above organic compounds having an amino group may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
[0024]
An “aldehyde-unstable component other than the active ingredient formulated in the solid pharmaceutical composition” (hereinafter sometimes simply referred to as “solid pharmaceutical composition component”) stabilized by the method of the present invention is a solid pharmaceutical composition. A substance prescribed as an additive other than the active ingredient such as an excipient, a binder, a pH adjuster, a sweetener, a stabilizer, and a disintegrant in the composition, the composition comprising an aldehyde (eg, formaldehyde, acetaldehyde, There is no particular limitation as long as its physical and chemical properties are changed by reacting with propionaldehyde, n-butyraldehyde, isobutyraldehyde, etc. (eg, adduct formation, decomposition, polymerization, crosslinking, etc.). Examples thereof include the above-mentioned gelatin, cellulose-based polymer compounds, alcohols, saccharides and the like.
Gelatin is used not only as a capsule base but also as a binder in the manufacture of solid pharmaceutical compositions. In this case, when the gelatin is insolubilized, the disintegration of the solid pharmaceutical composition may change, which may affect the dissolution of the active ingredient contained in the solid pharmaceutical composition. Further, gelatin can be further used as a stabilizer of an active ingredient, and when gelatin is altered by aldehydes, expected stability may not be obtained.
[0025]
An animal or plant amino acid polymer other than gelatin, for example, a protein or peptide such as collagen can also be a "solid pharmaceutical composition component" such as a capsule base material, a binder, and a stabilizer.
[0026]
Aldehydes have a high reactivity with a basic group, and thus are generally added to a solid pharmaceutical composition and have a pH adjuster having a basic group (eg, meglumine, lysine, arginine, glutamine, asparagine, glycine, Alanine), sweeteners (eg, aspartame, glycine, mannitol, sorbitol, stevioside, etc.), stabilizers (eg, amino acids such as cysteine, cystine, meglumine, ascorbic acids, tocopherols, sorbic acids, etc.), disintegrants (Examples: amino acids, L-HPC, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, etc.) are expected to react with aldehydes to change their physical and chemical properties. Is done. In particular, amino acids (eg, glycine, arginine, asparagine, alanine, etc.) are added in orally disintegrating tablets to promote disintegration in the oral cavity, but their physical and chemical properties are changed by aldehydes. In that case, a serious problem that disintegration in the oral cavity is not achieved may occur. In addition, since amino acids are widely used as stabilizers for various active ingredients, the stability of the active ingredients in the solid pharmaceutical composition may be impaired.
[0027]
In addition, since aldehydes have a high reactivity with a hydroxyl group, a thiol group, and the like in addition to the basic group, the aldehyde reacts with a substance that can be a “solid pharmaceutical composition component” having such a group, and its original nature Can change physical and chemical properties.
[0028]
The “solid pharmaceutical composition component” of the present invention may be an original form of the component, may be a product molded into a suitable form (for example, a capsule), or may contain various active ingredients. It may be a solid pharmaceutical composition containing other additives as required. In addition, as long as the organic compound having an amino group coexists independently with the “solid pharmaceutical composition component”, the organic compound having an amino group in another component (active ingredient and other additives) in the solid pharmaceutical composition is not included. Does not prevent inclusion.
[0029]
When the "solid pharmaceutical composition component" to which the stabilizing method of the present invention is applied is provided as a solid pharmaceutical composition, the composition may be in the form of, for example, a tablet, a capsule, a powder, a granule, and a fine powder. Dosage forms suitable for oral administration such as granules may be mentioned.
[0030]
The solid pharmaceutical composition can be produced by a method known per se (for example, the method described in the 10th revision, General Rules for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia). That is, in the case of tablets, the active ingredient and excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, starch, corn starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sorbitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, etc.), Disintegrants (eg, amino acids, starch, corn starch, calcium carbonate, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, L-HPC, crospovidone, etc.) are added and mixed, and a binder (eg, gelatin, starch, Gum arabic, tragacanth, carboxymethylcellulose, sodium alginate, pullulan, glycerin, etc.) are added to form granules, to which lubricants (eg, magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc, etc.) are added. And tableted into tablets. In the case of granules, extrusion granulation is carried out in substantially the same manner as tablets, or non-pareil (including 75% (W / W) sucrose and 25% (W / W) corn starch) is added to water or sucrose. While spraying a binder solution (concentration: about 0.5 to 70% (W / V)) such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, the active ingredients and additives (eg, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl) Cellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.). In the case of a capsule, the active ingredient is mixed with excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, etc.), and gelatin or hydroxypropyl. What is necessary is just to fill in capsules, such as methylcellulose. However, the additive used in each of the above solid pharmaceutical compositions contains at least one “solid pharmaceutical composition component”.
[0031]
The solid pharmaceutical composition may be coated with a coating for taste masking, enteric coating or sustained release. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (ROHM Co., Ltd.) Manufactured by West Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer). If necessary, a light-shielding agent such as titanium oxide and red iron oxide may be used.
[0032]
When using the light-shielding agent for the purpose of improving the photostability of the active ingredient in the solid pharmaceutical composition, better results can be obtained by applying a coating that does not contain a light-shielding agent and then applying a coating that further contains a light-shielding agent. .
[0033]
The stabilization method of the present invention is characterized in that an aldehyde-unstable component other than the active ingredient formulated in the solid pharmaceutical composition and the organic compound having an amino group independently coexist. I do. Here, “to coexist independently” means that these two substances are present in a physically separate state in the same space. May be present. The term “same space” as used herein refers to the stabilization of an aldehyde-unstable component (“solid pharmaceutical composition component”) in which an organic compound having an amino group is not an active ingredient prescribed in a solid pharmaceutical composition. The size is not limited as long as it is within the range that can achieve, for example, from the internal space of the blister packaging of tablets and capsules, should be understood as a concept that also encompasses an indoor space such as a drug storage room. is there. Further, as long as the aldehydes, which are destabilizing factors of the `` solid pharmaceutical composition component, '' can be permeated, even if the organic compound having an amino group and the `` solid pharmaceutical composition component '' are separated by a gas-permeable material, It is assumed that both coexist in the same space.
In this specification, a drug (eg, a powder, a granule, etc.) which is a solid pharmaceutical composition per se is enclosed in a container, and a dispensing form (eg, a capsule, etc.) administered integrally with the container is taken. Is defined as being one solid pharmaceutical composition as a whole, including the container. Thus, for example, a granule containing an aldehyde-unstable component other than the active ingredient (eg, an amino acid as a stabilizer) is replaced with a capsule containing an organic compound having an amino group (eg, a gelatin capsule). The capsule itself filled therein is not included in the embodiment of the stabilizing method of the present invention because the capsule is also a "solid pharmaceutical composition component". However, it goes without saying that coexistence of an organic compound having an amino group separately from the capsule is an embodiment of the stabilizing method of the present invention. In addition, for example, the same gelatin capsule may be administered as a solid pharmaceutical composition (the drug containing the active ingredient may be actually filled or may be filled later), and For the purpose of the stabilization method of the present invention, the compound used as the “organic compound having an amino group” (which may be an empty capsule or may contain the contents) may be coexistent. Is included in one embodiment of the stabilization method of the present invention.
[0034]
The stabilization method of the present invention is characterized in that an organic compound having an amino group (hereinafter, also referred to as “stabilizer of the present invention”) and an aldehyde other than the active ingredient formulated in a solid pharmaceutical composition are unstable. (1) The stabilizers of the present invention are not limited to pharmaceutically acceptable additives, and their dosages are not limited. Any organic compound having an excellent stabilizing ability (ie, reactivity with aldehydes) of the "solid pharmaceutical composition component" can be used in principle because it is not limited. (2) Reaction with aldehydes It provides further advantages such as not ingesting a stabilizer whose physical and chemical properties have changed.
[0035]
In the method of the present invention, the form of the stabilizer of the present invention and the coexistence form of the stabilizer of the present invention and the “solid pharmaceutical composition component” are determined by the existence form and the packaging form of the “solid pharmaceutical composition component”. It can be appropriately selected depending on the situation.
[0036]
For example, when the “solid pharmaceutical composition component” is in the form of powder, granules, fine granules, etc. (including the case of a solid pharmaceutical composition molded into a dosage form such as a powder, granules, fine granules, etc. together with the active ingredient; The same applies hereinafter), the stabilizer of the present invention is formed into a pellet, plate, rod, tablet or the like having a sufficient size so as not to be mixed with the “solid pharmaceutical composition component” and packed in a packaging container (eg, : Enclosed in glass bottles, plastic bottles, plastic bags (including those deposited with aluminum, silica, etc.), aluminum bags, metal cans and their composite materials) or powder, granules, pellets, plates, After being formed into a shape such as a stick or a tablet, a suitable breathable packaging material, for example, a known packaging material conventionally used for packaging a deoxidizer or a carbon dioxide absorbent in the packaging design of pharmaceuticals and foods ( Example: Has pores Porous film or nonwoven made of plastic-made sheet, Japanese paper, foreign paper, it is possible to enclose those that have been packaged, or those placed in canister packaging container, etc. glassine paper). When the packaging container has the shape of a bottle with a cap, it is preferable that the stabilizer packaged with the above-described packaging material be affixed to the back surface of the cap, but is not limited thereto.
Alternatively, suitable materials for packaging containers (eg, plastics such as polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyethylene terephthalate, and polyvinyl chloride, and those obtained by depositing aluminum, silica, etc., glass, aluminum foil, and composite materials thereof) The solid pharmaceutical composition component can be packaged in a container coated with the stabilizer of the present invention on the surface of the above) or molded using a material contained in the material.
[0037]
When the “solid pharmaceutical composition component” is in a shape having a size such that it can be easily separated from the stabilizer of the present invention, such as pellets, plates, sticks, tablets, capsules, etc. (tablets, capsules together with the active ingredient) In the case of a solid pharmaceutical composition molded into a dosage form such as an agent, the same applies to the following), the stabilizer of the present invention may be used in the above-mentioned form such as powder, granule, and fine granule. In addition, it can be directly enclosed in a packaging container in the form of powder, granules, or the like. For the packaging of tablets and capsules, the solid pharmaceutical composition is usually filled in the hollow of a plastic or metal (eg, aluminum, etc.) bread sheet, and usually made of plastic or metal (eg, aluminum, etc.). Blister packaging, which is sealed with a cover sheet, is frequently used. In this case, the stabilizer of the present invention is coated on the surface of a plastic or aluminum material, which is a material of the cover sheet and the bread sheet, or is contained in the material. May be used, or may further have a depression for filling the stabilizer of the present invention adjacent to the depression for filling the solid pharmaceutical composition (both depressions are completely covered by a cover sheet). The bread sheet is not compartmentalized and has a linking part through which aldehydes can pass). Or pellet shape, a plate shape, rod-like, or may be filled with a stabilizing agent of the present invention was molded into a tablet shape was sealed with a plastic material or aluminum material.
[0038]
The stabilization method of the present invention is equally applicable to larger containers such as first aid boxes, drug shelves, and drug storage rooms. In this case, the stabilizer of the present invention may be directly or wrapped with an appropriate packaging material and placed at any position (one or more places) in these containers, or may be placed on the side surface, top surface, It can be coated on the bottom surface or included in the material of the container.
[0039]
The dose of the stabilizer of the present invention can achieve stabilization of the "solid pharmaceutical composition component", that is, the physical and chemical properties of the "solid pharmaceutical composition component" due to the reaction of the component with aldehydes. The amount is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to significantly suppress or reduce the change in. The amount is determined by the type and shape of the stabilizer used, the distance from the “solid pharmaceutical composition component”, the amount and shape of the “solid pharmaceutical composition component”, the “solid pharmaceutical composition component” and the stabilizer. Varies depending on the volume of the space in which the aldehydes are placed, the amount of aldehydes present or generated or generated, and the like. For example, when the stabilizer of the present invention is used in a container having a capacity of about 200 ml, the stabilizer can contain about 1 mg to about 500 g, preferably about 1 mg to about 100 g, and more preferably about 1 mg to about 10 g. In particular, when meglumine is enclosed in the container as a stabilizer, about 1 mg to about 100 g, preferably about 1 mg to about 10 g of meglumine can be contained.
[0040]
In the stabilization method of the present invention, in addition to the stabilizer of the present invention, if necessary, one or more of a desiccant, an oxygen scavenger, a carbon dioxide absorbent, a humidity regulator and the like can be further coexisted. As these packaging additives, those conventionally used in the packaging design of pharmaceuticals, foods and the like can be preferably used. For example, as a desiccant, silica gel, quicklime, calcium chloride processed product, silica alumina gel, synthetic zeolite, diatomaceous earth, etc., as a deoxidizer, metal powder such as iron powder (including metal halide as an oxidation catalyst), Sulfites, bisulfites, dithionites, hydroquinone, catechol, resorcin, pyrogallol, gallic acid, rongalit, ascorbic acid, ascorbate, isoascorbic acid, isoascorbate, sorbose, glucose, lignin, As the carbon dioxide absorbent, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium oxide, magnesium oxide, soda lime, balalame, calcium silicate hydrate, etc., as the humidity regulator, polyethylene glycol, propylene glycol, inorganic salts, Type B silica gel, paper, cell Can be used over scan, charcoal, strip or the like impregnated with a saturated aqueous solution of an inorganic salt. These packaging additives may be enclosed in a container for packaging the “solid pharmaceutical composition component” separately from the stabilizer of the present invention, or may be used as a mixture with the stabilizer.
[0041]
When the "solid pharmaceutical composition component" is in the form of powder, granules, fine granules, etc., the desiccant, oxygen scavenger, carbon dioxide absorbent, humidity regulator, etc. may be used alone or with the stabilizer of the present invention. After mixing and molding into pellets, plates, rods, tablets, etc. of sufficient size not to mix with the “solid pharmaceutical composition component”, packaging containers (eg, glass bottles, plastic bottles, plastic bags) (Including aluminum, silica, and the like), aluminum bags, metal cans, and composite materials thereof), or powder alone or mixed with the stabilizer of the present invention. After forming into the shape of granules, pellets, plates, sticks, tablets, etc., suitable air-permeable (and more moisture-permeable if necessary) packaging materials, such as for packaging of these additives in the packaging design of pharmaceuticals and foods Used as ever Packaged in a known packaging material (eg, a porous film or nonwoven fabric made of a plastic sheet having pores, Japanese paper, Western paper, glassine paper, etc.), or enclosed in a canister, enclosed in a packaging container Can be. When the packaging container has the shape of a bottle with a cap, it is preferable to paste these additives or a mixture of the additives and the stabilizer of the present invention packaged with the packaging material on the back surface of the cap, It is not limited to this.
Alternatively, suitable materials for packaging containers (eg, plastics such as polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyethylene terephthalate, and polyvinyl chloride, and those obtained by depositing aluminum, silica, etc., glass, aluminum foil, and composite materials thereof) )), These packaging additives are coated alone or in a mixture with the stabilizer of the present invention, or in a container molded using a material contained in the material, the solid pharmaceutical is prepared. The "composition components" can also be packaged. In the case of coating, a mixture obtained in advance may be coated, or one of them may be coated first, and then the other may be further layered.
[0042]
When the “solid pharmaceutical composition component” is in a shape having a size such that it can be easily separated from the stabilizer of the present invention, such as pellets, plates, sticks, tablets, capsules, etc., a desiccant, Agents, carbon dioxide gas absorbents, humidity regulators, etc., in addition to the above-mentioned powders, granules, fine grains and other forms that can be used, alone or mixed with the stabilizer of the present invention, powders, granules After being made into such a shape, it can be directly enclosed in a packaging container. For the packaging of tablets and capsules, the solid pharmaceutical composition is usually filled in the hollow of a plastic or metal (eg, aluminum, etc.) bread sheet, and usually made of plastic or metal (eg, aluminum, etc.). Blister packaging, which is sealed with a cover sheet, is frequently used. In this case, these packaging additives are used alone or on the surface of a plastic or aluminum material, which is a material for the cover sheet and bread sheet, or the stabilization of the present invention. It may be mixed with an agent and coated, or may be contained in the material, or may be used as a packaging additive (or the packaging additive) adjacent to a cavity for filling a solid pharmaceutical composition. (A mixture of the additive for use with the stabilizer of the present invention) (both wells are not completely partitioned by the cover sheet) A bread sheet (having a linking part through which aldehydes can pass) is molded, and powder, granules, and fine granules are formed in a recess for filling a packaging additive (or a mixture of the packaging additive and the stabilizer of the present invention). , Or a pellet, plate, stick, tablet, or other packaging additive (or a mixture of the packaging additive and the stabilizer of the present invention) and sealed with a plastic or aluminum material. May be.
[0043]
The dosage of the desiccant, oxygen scavenger, carbon dioxide absorbent, humidity regulator, etc. is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve each purpose. The amounts normally used for can likewise preferably be applied.
[0044]
The stabilization method of the present invention is not only a "solid pharmaceutical composition component" but also an aldehyde-unstable component other than the active ingredient used in liquid pharmaceutical compositions such as syrups, suspensions, injections, and emulsions. It will be apparent to those skilled in the art that it can also be used to stabilize However, when the unstable component is liquid, or when provided as a liquid pharmaceutical composition together with the active ingredient and other additives, the stabilizer of the present invention can transmit aldehydes, The stabilizer must be packaged or covered with a packaging material or a coating agent that does not elute into the liquid pharmaceutical composition. Examples of such a packaging material include Gore-Tex (registered trademark).
[0045]
The present invention also relates to a container for stabilizing an aldehyde-unstable component other than the active ingredient formulated in a solid pharmaceutical composition containing an organic compound having an amino group (hereinafter, referred to as a “stabilizing container of the present invention”). "). Here, "an organic compound having an amino group" (sometimes referred to as "stabilizer of the present invention") and "an aldehyde-unstable component other than the active ingredient prescribed in the solid pharmaceutical composition"("solid pharmaceutical "Composition components") are as described above with respect to the stabilization method of the present invention.
[0046]
The stabilizing container of the present invention contains an organic compound having an amino group for stabilizing the “solid pharmaceutical composition component”. Here, “containing” means that the stabilizer of the present invention exists in the inner surface of the container and the space separated from the outside by the container, and there is no particular limitation on the existence form. For example, it may be directly or wrapped in a suitable packaging material and sealed in the container, or may be coated on the inner surface of the container or contained in the container material.
[0047]
The material and shape of the stabilizing container of the present invention are not particularly limited, but those usually used as packaging containers for solid pharmaceutical compositions can be preferably used similarly. For example, bottles made of glass or plastics (eg, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, etc.), preferably bottles with caps made of plastic or metal, and plastic bags (aluminum, silica, etc. vapor-deposited) ), Aluminum bags, metal cans, and composite materials thereof. In addition, after being filled with the “solid pharmaceutical composition component”, it is molded into a final packaging form, for example, a plastic (including aluminum, silica or the like) and an aluminum sheet (“solid pharmaceutical composition”). After filling the solid ingredients, the edges are sealed to form a bag, etc.), and a plastic or aluminum pan sheet and cover sheet (the hollow sheet is filled with the "solid pharmaceutical composition component" and then the cover sheet) And the like) are included in the "container for stabilization of the present invention". Further, the "stabilizing container of the present invention" is understood as a broader concept including a first aid box, a medicine shelf, a medicine storage room, and the like.
As described above, in the present specification, a drug (eg, powder, granule, etc.) which is a solid pharmaceutical composition per se is enclosed in a container, and a preparation form (eg: Capsules, etc.) are defined as one solid pharmaceutical composition, including the container as a whole. Accordingly, an organic compound having an amino group used for filling such a container, for example, a granule containing an aldehyde-unstable component other than the active ingredient (eg, an amino acid as a stabilizer). (Eg, gelatin capsules and the like) are themselves “solid pharmaceutical composition ingredients” and are not included in the stabilized container of the present invention.
[0048]
When the container for stabilization of the present invention is for stabilization of a “solid pharmaceutical composition component” in the form of powder, granules, fine granules, etc., the stabilizer of the present invention is a “solid pharmaceutical composition component”. Molded into pellets, plates, sticks, tablets, etc. of sufficient size to avoid mixing with the container (eg, glass bottles, plastic bottles, plastic bags (including those on which aluminum, silica, etc. are deposited), Aluminum bags, metal cans and their composite materials, etc.), or in the form of powders, granules, pellets, plates, sticks, tablets, etc. A known packaging material (eg, a porous membrane or nonwoven fabric made of a plastic sheet having pores, Japanese paper, Western paper, glassine paper) conventionally used for packaging an oxygen absorber or a carbon dioxide absorbent in the packaging design of What ) Those that have been packaged, or those placed in the canister may be enclosed in a container. When the packaging container has the shape of a bottle with a cap, it is preferable to affix the stabilizer packaged with the above packaging material to the back surface of the cap, but the present invention is not limited to this.
Alternatively, suitable materials for packaging containers (eg, plastics such as polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyethylene terephthalate, and polyvinyl chloride, and those obtained by depositing aluminum, silica, etc., glass, aluminum foil, and composite materials thereof) ) Is coated with the stabilizer of the present invention on the surface or molded using a material contained in the material. It can be preferably used as a container for stabilizing the “component”.
[0049]
Stabilization of the "solid pharmaceutical composition component" in which the stabilizing container of the present invention is in the form of pellets, plates, sticks, tablets, capsules and the like and has a size that can be easily separated from the stabilizer of the present invention. When the stabilizing agent of the present invention is used for the stabilization of the above-mentioned powder, granules, fine particles and other forms of the “solid pharmaceutical composition component”, powders, It can be enclosed directly in a container in the form of granules or the like. In the case of blister packaging, the stabilizing container of the present invention is coated with the stabilizer of the present invention on the surface of plastic or aluminum, which is the material of the cover sheet and bread sheet, or is contained in the material. It was included.
[0050]
The size of the stabilizing container of the present invention is not particularly limited as long as it contains the stabilizer of the present invention inside the space, and includes, for example, a first aid kit, a medicine shelf, a medicine storage room, and the like. Used to mean In this case, the stabilizer of the present invention may be directly or wrapped with an appropriate packaging material and placed at any position (one or more places) in these containers, or may be placed on the side, top, or bottom of the container. Etc. or contained in the material of the container.
[0051]
The dose of the stabilizer of the present invention contained in the stabilizing container of the present invention can achieve the stabilization of the "solid pharmaceutical composition component" to be packaged, that is, the "solid pharmaceutical composition component" and the aldehyde. There is no particular limitation as long as it is an amount sufficient to significantly suppress or reduce the change in the physical and chemical properties of the component due to the reaction with the components. The amount is determined by the type and shape of the stabilizer used, the distance from the “solid pharmaceutical composition component”, the amount and dosage form of the “solid pharmaceutical composition component”, the volume of the container, the aldehydes present or generated. Fluctuates depending on the amount of For example, when the stabilizer of the present invention is used in a container having a capacity of about 200 ml, the stabilizer can contain about 1 mg to about 500 g, preferably about 1 mg to about 100 g, and more preferably about 1 mg to about 10 g. In particular, when meglumine is enclosed in the container as a stabilizer, about 1 mg to about 100 g, preferably about 1 mg to about 10 g of meglumine can be contained.
[0052]
The stabilizing container of the present invention may further contain, in addition to the stabilizer of the present invention, one or more of a desiccant, an oxygen scavenger, a carbon dioxide absorbent, a humidity regulator, and the like, if necessary. . As these packaging additives, those described above in the stabilization method of the present invention can be used. These packaging additives may be enclosed in a container separately from the stabilizer of the present invention, or may be used as a mixture with the stabilizer.
[0053]
When the stabilizing container of the present invention is for stabilization of the "solid pharmaceutical composition component" in the form of powder, granules, fine granules, etc., a desiccant, a deoxygenating agent, a carbon dioxide absorbent, a humidity regulator Etc. alone or mixed with the stabilizer of the present invention, pellets of sufficient size not to be mixed with the `` solid pharmaceutical composition component '', plate-shaped, rod-shaped, tablet-shaped and the like, Enclosed in containers (eg, glass bottles, plastic bottles, plastic bags (including those deposited with aluminum, silica, etc.), aluminum bags, metal cans and their composite materials, etc.), or alone or in book form After mixing with the stabilizer of the invention to form powders, granules, pellets, plates, sticks, tablets, etc., suitable air-permeable (and, if necessary, further moisture-permeable) packaging materials, such as pharmaceuticals and foods In packaging design such as these Packaged with a well-known packaging material (eg, a porous membrane or nonwoven fabric made of a plastic sheet having pores, Japanese paper, Western paper, glassine paper, etc.) conventionally used for packaging the agent, or placed in a canister. Things can be enclosed in a container. When the container has the shape of a bottle with a cap, it is preferable to paste these additives packaged with the above packaging material or a mixture of the additives and the stabilizer of the present invention on the back surface of the cap. It is not limited to.
Alternatively, suitable materials for packaging containers (eg, plastics such as polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyethylene terephthalate, and polyvinyl chloride, and those obtained by depositing aluminum, silica, etc., glass, aluminum foil, and composite materials thereof) )), These packaging additives are coated alone or in a mixture with the stabilizer of the present invention, or in a container molded using a material contained in the material, the solid pharmaceutical is prepared. The "composition components" can also be packaged. In the case of coating, a mixture obtained in advance may be coated, or one of them may be coated first, and then the other may be further layered.
[0054]
Stabilization of the "solid pharmaceutical composition component" in which the stabilizing container of the present invention is in the form of pellets, plates, sticks, tablets, capsules and the like and has a size that can be easily separated from the stabilizer of the present invention. If it is used for drying, desiccant, oxygen scavenger, carbon dioxide gas absorbent, humidity regulator and the like, the above-mentioned powder, granules, the case of stabilization of the "solid pharmaceutical composition component" in the form of fine granules, etc. In addition to the embodiments that can be used in the present invention, powders, granules, etc. may be formed alone or mixed with the stabilizer of the present invention, and then directly enclosed in a container. In the case of blister packaging, these packaging additives are coated alone or mixed with the stabilizer of the present invention on the surface of a plastic or aluminum material which is a material of the cover sheet and the bread sheet, or What is contained in the material can be used as the stabilizing container of the present invention.
[0055]
The dose of the desiccant, oxygen scavenger, carbon dioxide absorber, humidity regulator and the like contained in the stabilizing container of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve each purpose. The amounts usually used for each packaging additive in the packaging design of pharmaceuticals can likewise preferably be applied.
[0056]
The present invention also provides a package in which an aldehyde-unstable component other than the active component formulated in the solid pharmaceutical composition is enclosed in the above-mentioned stabilizing container of the present invention. The container, the stabilizer of the present invention, and further the desiccant, the deoxidizer, the carbon dioxide gas absorbent, the humidity regulator and the like as necessary according to the shape of the `` solid pharmaceutical composition component '' and the like, respectively, as described above An appropriate shape and existence form can be selected. By encapsulating a solid pharmaceutical composition containing an aldehyde-unstable component other than the active ingredient in the stabilizing container of the present invention, the unstable component is a long-term storage-stabilized solid pharmaceutical composition. A package is provided.
[0057]
In recent years, it has been known that aldehydes such as formaldehyde or acetaldehyde derived from the environment affect the human body and cause sick house syndrome, but the stabilizer of the present invention is packaged in a suitable packaging material through which the aldehydes pass. An environment that can cause sick house syndrome, by placing it in a room or by placing it in a suitable shape indoors, or by applying it to a wall material, wallpaper, ceiling material, sheet to be attached to the ceiling, furniture, etc. Aldehydes such as formaldehyde or acetaldehyde can be removed, and can be applied as a method for preventing sick house syndrome.
Further, among food packaging materials that produce aldehydes are known, the stabilizer of the present invention may be packaged in a suitable packaging material through which the aldehydes pass, or may be formed into an appropriate shape. By molding and placing in such a packaging container, or by coating the inner surface of the packaging container with the stabilizer of the present invention, or by using a molded material containing the stabilizer in the packaging container material, Aldehydes generated from the food packaging container can be removed, and deterioration of the food can be prevented.
[0058]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Comparative Examples, Examples, and Experimental Examples, but these do not limit the present invention.
[0059]
Comparative Example 1 (Sample A)
Approximately 1-2 cm in a glass bottle with a capacity of about 85.5 mL ² Cover material for PTP (aluminum foil coated with a polymer material) 382.8 cm ² Was placed therein, and a glass bottle containing gelatin capsule No. 4 and 10 capsules in a capacity of about 14 mL was placed thereon (the gelatin capsule did not come in contact with Alcoat). The glass bottle having a capacity of about 85.5 mL was sealed and stored at 50 ° C. for 3 days.
[0060]
Example 1 (sample B)
Approximately 1-2 cm in a glass bottle with a capacity of about 85.5 mL ² 382.8 cm of a commercially available lid material for PTP (same as in Example 1) cut into pieces ² And 1 g of meglumine, and a glass bottle of about 14 mL capacity containing 10 capsules of gelatin capsule No. 4 (gelatin capsules do not come in contact with Alcote and meglumine). Stored at 3O 0 C for 3 days.
[0061]
Experimental example 1
It is known that one of the causes of gelatin insolubilization is that aldehydes generated from packaging materials cause a cross-linking reaction of constituent amino acids. Therefore, the change in the dissolution characteristics of gelatin capsules in the presence of a commercially available PTP lid and the effect of meglumine on the change were examined. That is, the gelatin capsules after storage of Comparative Example 1 (Sample A) and Example 1 (Sample B) were subjected to an elution test (eluent: 900 mL of water adjusted to 37 ± 1 ° C., paddle rotation speed: 50 rpm, sinker). Use), and the dissolution state of the capsules was visually evaluated. As a result, sample A remained almost undissolved even after 30 minutes, and insolubilization of gelatin was confirmed, whereas sample B almost dissolved in 10 minutes. Dissolved in 30 minutes with no trace.
From the above results, it was confirmed that insolubilization of gelatin by aldehydes considered to be generated from the packaging material was prevented by enclosing meglumine, that is, it was confirmed that meglumine inactivated aldehydes in the container.
[0062]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to stabilize an aldehyde-unstable component other than the active ingredient prescribed in the solid pharmaceutical composition, and to provide a safer and more effective solid pharmaceutical composition. It becomes.

Claims

A method for stabilizing an unstable component, which comprises independently coexisting an aldehyde-unstable component other than the active ingredient formulated in a solid pharmaceutical composition and an organic compound having an amino group.

The method of claim 1, wherein said unstable component is gelatin.

The organic compound having an amino group is an amino compound having an amino group in a side chain, an amino derivative of a sugar or a sugar alcohol or a salt or derivative thereof, or an amino acid residue having an amino group in a side chain and / or a sugar or a sugar alcohol. The method according to claim 1, which is a compound containing an amino derivative residue in a molecule.

The method according to claim 1, wherein at least one selected from the group consisting of a desiccant, a deoxidizer, a carbon dioxide absorbent, and a humidity regulator is further coexisted.

A container for stabilizing an aldehyde-unstable component other than the active ingredient prescribed in a solid pharmaceutical composition, comprising an organic compound having an amino group.

6. The container according to claim 5, wherein said unstable component is gelatin.

The organic compound having an amino group is an amino compound having an amino group in a side chain, an amino derivative of a sugar or a sugar alcohol or a salt or derivative thereof, or an amino acid residue having an amino group in a side chain and / or a sugar or a sugar alcohol. The container according to claim 5, which is a compound containing an amino derivative residue in a molecule.

The container according to claim 5, further comprising at least one member selected from the group consisting of a desiccant, a deoxidizer, a carbon dioxide gas absorbent, and a humidity regulator.

A package in which the unstable component is encapsulated in the container according to claim 5, which contains an aldehyde-unstable component other than the active component formulated in the solid pharmaceutical composition.