RU2811453C1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811453C1 RU2811453C1 RU2023109077A RU2023109077A RU2811453C1 RU 2811453 C1 RU2811453 C1 RU 2811453C1 RU 2023109077 A RU2023109077 A RU 2023109077A RU 2023109077 A RU2023109077 A RU 2023109077A RU 2811453 C1 RU2811453 C1 RU 2811453C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylpyrrolo
- carboxamide
- butyl
- methyl
- pyrazine
- Prior art date
Links
- SFKAUSGIWVFHMB-UHFFFAOYSA-N N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide Chemical compound C(CCC)N(C(=O)C=1N=C(C=2N(C=1)C=CC=2)C1=CC=CC=C1)C SFKAUSGIWVFHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 101000845237 Cereibacter sphaeroides Tryptophan-rich sensory protein Proteins 0.000 description 2
- 101000845206 Homo sapiens Putative peripheral benzodiazepine receptor-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101000845233 Homo sapiens Translocator protein Proteins 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102100031269 Putative peripheral benzodiazepine receptor-related protein Human genes 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- -1 1-arylpyrrolo[1 Chemical class 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010016279 Fear of open spaces Diseases 0.000 description 1
- LJWZSXDLNMOUIP-UHFFFAOYSA-N N1C=CN=C2N=CC=C21 Chemical class N1C=CN=C2N=CC=C21 LJWZSXDLNMOUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, а также приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов, выполненной в виде твердой лекарственной формы (таблетки, капсулы). Фармацевтическая субстанция N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид обладает выраженной анксиолитической и антидепрессивной активностью.The invention relates to medicine and pharmacy, and concerns a pharmaceutical composition containing as an active substance the pharmaceutical substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, as well as auxiliary agents acceptable in pharmaceutical technology substances at a certain quantitative ratio of components, made in the form of a solid dosage form (tablets, capsules). The pharmaceutical substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide has pronounced anxiolytic and antidepressant activity.
Невротические расстройства сегодня называют самым частым видом психических заболеваний во всем мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность выраженных невротических расстройств в развитых странах находится на уровне примерно 15%, а их скрытые формы встречаются более чем у 50% населения [World Health Statistics 2019. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2019. 120 p.; World Health Statistics 2018. Monitoring Health forthe SDGs, WHO: 2018. 86 р]. Немаловажным является и социально-экономическое значение невротических расстройств (оплата нетрудоспособности, расходы на лечение, снижение работоспособности), а также их психологическая роль (влияние на личностные и социальные контакты) в жизни человека, что делает разрешение этой проблемы особенно актуальным. Одним из характерных клинических проявлений невротических расстройств являются тревожные расстройства.Neurotic disorders are now called the most common type of mental illness throughout the world. According to the World Health Organization (WHO), the prevalence of severe neurotic disorders in developed countries is approximately 15%, and their latent forms are found in more than 50% of the population [World Health Statistics 2019. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2019. 120 p.; World Health Statistics 2018. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2018. 86 r]. Equally important is the socio-economic significance of neurotic disorders (payment of disability, treatment costs, decreased performance), as well as their psychological role (impact on personal and social contacts) in a person’s life, which makes resolving this problem especially relevant. One of the characteristic clinical manifestations of neurotic disorders are anxiety disorders.
Анксиолитики и антидепрессанты известны медицине с середины XX века. К этому же времени относится начало поиска новых молекул, обладающих анксиолитическим (транквилизирующим) и антидепрессивным действием, и ведутся разработки лекарственных форм на их основе.Anxiolytics and antidepressants have been known to medicine since the mid-20th century. At the same time, the search for new molecules with anxiolytic (tranquilizing) and antidepressant effects began, and the development of dosage forms based on them was underway.
Поиски новых транквилизаторов и антидепрессантов обусловлены необходимостью свести к минимуму побочные эффекты от их применения, устранить эффект привыкания к некоторым из них, добиться быстрого наступления противотревожного эффекта.The search for new tranquilizers and antidepressants is driven by the need to minimize the side effects of their use, eliminate the addictive effect of some of them, and achieve a rapid onset of anti-anxiety effect.
В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» разработана группа лигандов TSPO относящихся к классу пирролопиразинов, а именно к 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидам [Патент РФ №2572076], обладающих выраженной анксиолитической активностью.At the Federal State Budgetary Institution “Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov" has developed a group of TSPO ligands belonging to the class of pyrrolopyrazines, namely 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides [RF Patent No. 2572076], which have pronounced anxiolytic activity.
Среди, лигандов TSPO этого класса, наиболее перспективным является N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид, имеющий преимущество над аналогичными соединениями.Among the TSPO ligands of this class, the most promising is N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, which has an advantage over similar compounds.
Исследование антидепрессивной активности веществ этой группы с использованием тестов «Подвешивание за хвост» на беспородных мышах-самцах CD-I подтвердило ее наличие у N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в диапазоне доз 0,5-5 мг/кг при однократном и в дозе 0,5 мг/кг при 5-дневном внутрибрюшинном введении проявляет антидепрессивную активность [Яркова М. А., Поварнина П.Ю., Мокров Г.В., и др. Эксп. и клин. фармакология. 2017; Т. 80 (4): 3-7]. Оценка поведения грызунов в тестах «Открытое поле со световой вспышкой» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) выявила наличие выраженной анксиолитической активности у N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг, сопоставимой с активностью диазепама в дозе 1,0 мг/кг при отсутствии седативного, миорелаксантного и амнестического побочных эффектов, характерных для диазепама [Ярков С.А., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., и др. Эксп. и клин. фармакология. 2016; Т. 79 (1): 7-11].A study of the antidepressant activity of substances of this group using “Tail suspension” tests on outbred male CD-I mice confirmed its presence in N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in in the dose range of 0.5-5 mg/kg with a single dose and at a dose of 0.5 mg/kg with 5-day intraperitoneal administration, it exhibits antidepressant activity [Yarkova M.A., Povarnina P.Yu., Mokrov G.V., and etc. Exp. and wedge. pharmacology. 2017; T. 80 (4): 3-7]. Assessment of the behavior of rodents in the "Open field with a light flash" and "Elevated plus maze" (EPM) tests revealed the presence of pronounced anxiolytic activity in N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in the dose range from 0.1 to 5.0 mg/kg, comparable to the activity of diazepam at a dose of 1.0 mg/kg in the absence of sedative, muscle relaxant and amnestic side effects characteristic of diazepam [Yarkov S.A., Mokrov G. V., Gudasheva T.A., et al. Exp. and wedge. pharmacology. 2016; T. 79 (1): 7-11].
Изучение фармакокинетики на крысах при пероральном и внутрибрюшинном введении с использованием метода ВЭЖХ/МС показало, что вещество проникает через ГЭБ.A study of pharmacokinetics in rats after oral and intraperitoneal administration using the HPLC/MS method showed that the substance penetrates the BBB.
Предпочтительно получение твердой лекарственной формы (ЛФ), в частности таблетки или капсулы, которые обладают большими преимуществами по сравнению с другими ЛФ, среди которых наиболее важными являются удобство в применении, что обеспечивает комплаенс пациентов, а также длительный срок годности. Однако, исходя из фармацевтико-технологических свойств субстанции существует необходимость в создании фармацевтической композиции. Это позволит с помощью вспомогательных веществ обеспечить оптимальные показатели сыпучести, насыпной плотности, прессуемости и распадаемости.It is preferable to obtain a solid dosage form (DF), in particular tablets or capsules, which have great advantages over other DFs, among which the most important are ease of use, which ensures patient compliance, as well as a long shelf life. However, based on the pharmaceutical and technological properties of the substance, there is a need to create a pharmaceutical composition. This will allow, with the help of auxiliary substances, to ensure optimal indicators of flowability, bulk density, compressibility and disintegration.
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, характеризующейся высокой анксиолитической и антидепрессивной активностью, обладающей соответствующими технологическими свойствами для получения фармацевтической композиции, в частности таблеток или капсул, критерии качества которых удовлетворяют требованиям ГФ XIV издания.The objective of the present invention is to develop a pharmaceutical composition based on N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, characterized by high anxiolytic and antidepressant activity, having appropriate technological properties for obtaining a pharmaceutical composition, in in particular tablets or capsules, the quality criteria of which meet the requirements of the Global Fund of the XIV edition.
Данная цель достигается созданием фармацевтической композиции на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в форме таблеток и капсул, с использованием смеси наполнителей, дезинтегрантов, связующих и скользящих веществ, позволяющих получить представленные лекарственные формы.This goal is achieved by creating a pharmaceutical composition based on N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in the form of tablets and capsules, using a mixture of fillers, disintegrants, binders and lubricants, allowing receive the presented dosage forms.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих анксиолитическим и антидепрессивным действием и улучшение технологических характеристик фармацевтической композиции на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость и распадаемость) по сравнению с субстанцией.The technical result of the invention is to expand the arsenal of drugs with anxiolytic and antidepressant effects and improve the technological characteristics of a pharmaceutical composition based on N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (flowability, bulk density , compressibility and disintegration) compared to the substance.
Сущность изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме, содержащей терапевтически эффективное количество N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в комбинации со вспомогательными веществами в количествах, находящихся в интервалах, представленных в таблице 1:The essence of the invention is to develop a pharmaceutical composition made in solid dosage form containing a therapeutically effective amount of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in combination with excipients in quantities in the intervals presented in table 1:
В качестве наполнителя фармацевтической композиции может применяться одно или более соединений, обеспечивающие необходимую массу таблетке. Желательно вводить наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются сахара, такие как лактоза, и производные целлюлозы, такие как, микрокристаллическая целлюлоза.One or more compounds may be used as an excipient of the pharmaceutical composition to provide the required weight to the tablet. It is advisable to introduce filler in an amount close to the lower limit of the filler mass range. Preferred fillers are sugars such as lactose and cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose.
В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 или производные целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза с типом замещения 2910 или производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля. В качестве растворителя для приготовления связующего раствора используют растворители, разрешенные для фармацевтического применения.Polyvinylpyrrolidone polymer derivatives, preferably polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 28000-34000 or cellulose derivatives, preferably hydroxypropylmethylcellulose with a substitution type of 2910 or polyvinyl alcohol derivatives, preferably a copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol, can be used as a binder in this pharmaceutical composition. Solvents approved for pharmaceutical use are used as solvents for preparing the binder solution.
В качестве дезинтегрирующего вещества, облегчающего диспергирование таблетки в среде организма, используют поперечносшитый поливинилпирролидон (предпочтительно фармакопейный тип А), натрия крахмала гликолят (предпочтительно фармакопейный тип А), кроскармеллозу натрия (предпочтительно из сырья на основе хлопка).Cross-linked polyvinylpyrrolidone (preferably pharmacopoeial type A), sodium starch glycolate (preferably pharmacopoeial type A), croscarmellose sodium (preferably from cotton-based raw materials) are used as a disintegrant that facilitates the dispersion of the tablet in the body environment.
В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.As a sliding substance that can eliminate problems associated with tablet formation, for example, sticking of the tablet mass on the punches during tableting, it is preferable to use derivatives of higher fatty acids and their salts, in particular magnesium stearate.
Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки или капсулы, содержащей 0,05 - 5,0 масс. % N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида. Для таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида желательно нанесение покрытия, предпочтительно Opadry® II.The pharmaceutical composition is made in the form of a solid dosage form, mainly in the form of a tablet or capsule containing 0.05 - 5.0 wt. % N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. For N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide tablets, a coating, preferably Opadry® II, is desired.
Способы изготовления:Manufacturing methods:
На основе данной фармацевтической композиции получают таблетки или капсулы любым подходящим для этого способом. Предпочтительно изготовление таблеток или капсул с применением технологии влажного или влагоактивизированного гранулирования.Based on this pharmaceutical composition, tablets or capsules are prepared by any suitable method. It is preferable to produce tablets or capsules using wet or moisture-activated granulation technology.
Таблетки или капсулы, полученные из композиций данного изобретения, предпочтительно содержат (на таблетку) от приблизительно 0,05-5,00 масс. % или от приблизительно 0,025 - 10,0 мг N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. Масса полученной таблетки или капсулы предпочтительно составляет от приблизительно 50,0 мг до приблизительно 200,0 мг. Способы, которые применяются для получения таких композиций, хорошо известны специалистам и могут применяться для приготовления этих лекарственных форм.Tablets or capsules prepared from the compositions of this invention preferably contain (per tablet) from about 0.05 to 5.00 wt. % or from about 0.025 to 10.0 mg N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. The weight of the resulting tablet or capsule is preferably from about 50.0 mg to about 200.0 mg. The methods used to obtain such compositions are well known to those skilled in the art and can be used to prepare these dosage forms.
Осуществление настоящего изобретения демонстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Количество ингредиентов фармацевтической композиции, использованных в примерах, представлено в миллиграммах (мг). Для удобства все приведенные ниже примеры описаны в расчете на одну таблетку/капсулу.The implementation of the present invention is demonstrated by the following non-limiting examples. The amount of ingredients of the pharmaceutical composition used in the examples is presented in milligrams (mg). For convenience, all examples below are described per tablet/capsule.
Пример 1.Example 1.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (50,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (0,025 мг) лактоза (32,725 мг), микрокристаллическая целлюлоза (15,00 мг), натрия крахмала гликолят (1,00 мг), поливинилпирролидон (1,00 мг), магния стеарат (0,25 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (50.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (0.025 mg) lactose ( 32.725 mg), microcrystalline cellulose (15.00 mg), sodium starch glycolate (1.00 mg), polyvinylpyrrolidone (1.00 mg), magnesium stearate (0.25 mg).
Пример 2.Example 2.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (100,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 мг) лактоза (45,00 мг), микрокристаллическая целлюлоза (30,00 мг), кроскармеллоза (4,00 мг), поперечносшитый поливинилпирролидон (4,00 мг), поливинилпирролидон (15,00 мг), магния стеарат (1,00 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (100.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 mg) lactose (45.00 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), croscarmellose (4.00 mg), cross-linked polyvinylpyrrolidone (4.00 mg), polyvinylpyrrolidone (15.00 mg), magnesium stearate (1.00 mg) .
Пример 3.Example 3.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (200,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (10,00 мг) лактоза (68,00 мг), микрокристаллическая целлюлоза (60,00 мг), поперечносшитый поливинилпирролидон (20,00 мг), поливинилпирролидон (40,00 мг), магния стеарат (2,00 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (200.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (10.00 mg) lactose (68.00 mg), microcrystalline cellulose (60.00 mg), cross-linked polyvinylpyrrolidone (20.00 mg), polyvinylpyrrolidone (40.00 mg), magnesium stearate (2.00 mg).
Пример 4.Example 4.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (100,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (0,05 мг), лактоза (65,95 мг), микрокристаллическая целлюлоза (30,00 мг), натрия крахмала гликолят (2,0 мг), гидроксипропилметилцеллюлоза (1,50 мг), магния стеарат (0,50 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (100.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (0.05 mg) , lactose (65.95 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), sodium starch glycolate (2.0 mg), hydroxypropyl methylcellulose (1.50 mg), magnesium stearate (0.50 mg).
Пример 5.Example 5.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (100,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 мг) лактоза (64,50 мг), микрокристаллическая целлюлоза (30,00 мг), кроскармеллоза (2,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлоза (1,50 мг), магния стеарат (1,00 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (100.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 mg) lactose (64.50 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), croscarmellose (2.00 mg), hydroxypropyl methylcellulose (1.50 mg), magnesium stearate (1.00 mg).
Пример 6.Example 6.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (100,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 мг) лактоза (52,00 мг), микрокристаллическая целлюлоза (30,00 мг), кроскармеллоза (6,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлоза (10,00 мг), магния стеарат (1,00 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (100.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 mg) lactose (52.00 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), croscarmellose (6.00 mg), hydroxypropyl methylcellulose (10.00 mg), magnesium stearate (1.00 mg).
Пример 7.Example 7.
Таблетки или капсулы получают любым подходящим для этого способом из расчета на одну таблетку (100,00 мг): N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 мг) лактоза (52,00 мг), микрокристаллическая целлюлоза (30,00 мг), кроскармеллозы (6,00 мг), сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR) (10,00 мг), магния стеарат (1,00 мг).Tablets or capsules are prepared by any suitable method per tablet (100.00 mg): N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 mg) lactose (52.00 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), croscarmellose (6.00 mg), polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer (Kollicoat IR) (10.00 mg), magnesium stearate (1.00 mg).
Пример 8.Example 8.
По представленным примерам (таблица 2) проведены исследования технологических характеристик полученных таблеток в соответствии с ГФ XIV (таблица 3 и 4).Based on the presented examples (Table 2), studies of the technological characteristics of the resulting tablets were carried out in accordance with the State Fund XIV (Tables 3 and 4).
Об улучшении технологических свойств субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамид в составе фармацевтической композиции свидетельствует увеличение степени сыпучести и уменьшение угла естественного откоса, а также оптимизация показателя насыпной плотности. На основе данных насыпной плотности рассчитаны безразмерные показатели Карра и Хауснера, значения которых позволяют наглядно судить об улучшении технологических характеристик новой фармацевтической композиции, содержащей N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид, а именно, сыпучести таблеточной массы и ее прессуемости.The improvement in the technological properties of the N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a] pyrazine-3-carboxamide substance in the pharmaceutical composition is evidenced by an increase in the degree of flowability and a decrease in the angle of repose, as well as optimization of the bulk density indicator. Based on the bulk density data, the dimensionless Carr and Hausner indices were calculated, the values of which make it possible to clearly judge the improvement in the technological characteristics of a new pharmaceutical composition containing N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, namely, the flowability of the tablet mass and its compressibility.
В таблицах 3 и 4 приведены средние значения технологических характеристик субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид, таблеточных смесей и таблеток, выполненных на их основе. Технологические характеристики измерялись согласно методикам, указанным в ГФ XIV издания, выпуск 1.Tables 3 and 4 show the average values of the technological characteristics of the substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, tablet mixtures and tablets made on their basis. Technological characteristics were measured according to the methods specified in the Global Fund XIV edition, issue 1.
Таким образом, фармацевтические композиции, описанные в примерах 1-7, обладают улучшенными технологическими характеристиками относительно субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида и твердая лекарственная форма, на их основе, соответствует нормам ГФ XIV издания (вып.2).Thus, the pharmaceutical compositions described in examples 1-7 have improved technological characteristics regarding the substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide and the solid dosage form based on them , complies with the standards of the Global Fund of the XIV edition (issue 2).
Пример 9.Example 9.
Возможно нанесение пленочного покрытия на таблетки для улучшения органолептических показателей таблеток. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, получают любым подходящим для этого способом. Предпочтительно в качестве покрытия использовать Opadry® II в количестве 5-20% от изначальной массы таблетки. Предпочтительно наносить 8% покрытия Opadry® II белый на основе гидроксипропилметилцеллюлозы для обеспечения улучшения органолептических показателей (удобство применения).It is possible to apply a film coating to the tablets to improve the organoleptic characteristics of the tablets. Film-coated tablets are obtained by any suitable method. It is preferable to use Opadry® II as a coating in an amount of 5-20% of the original tablet weight. It is preferable to apply 8% Opadry® II white hydroxypropyl methylcellulose based coating to provide improved organoleptic properties (ease of use).
Пример 10.Example 10.
Влияние фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ЛФ ГМЛ-3) на поведение мышей в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».The effect of the pharmaceutical composition in solid dosage form N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (LF GML-3) on the behavior of mice in the elevated plus maze test.
В качестве исследуемого состава использовались таблетки, полученные по примеру 2, так как они обладают наилучшими показателями сыпучести, прессуемости, распадаемости, истираемости и прочности на раскол в сравнении с остальными составами, представленными выше, при этом фармакологическая активность всех составов сравнима.The tablets obtained according to example 2 were used as the test composition, since they have the best indicators of flowability, compressibility, disintegration, abrasion and splitting strength in comparison with the other compositions presented above, while the pharmacological activity of all compositions is comparable.
С целью доказательства наличия у ЛФ ГМЛ-3 при интрагастральном введении анксиолитического эффекта использовались два вида лабораторных животных: беспородные крысы-самцы и мыши-самцы ICR и методика оценки их поведения согласно Lister R.G. (1987) [Lister R.G. Psychopharmacology. 1987; 92 (1), 180-185] и Pellow и соавт.(1985) [Pellow S., Chopin P., Pile S., Briley M. Validation of open: closed arm entries in elevated plas-maze as a nuasure of anxiety in the rat. Neurosci. Meth J. 1985, №14, p.149-167] в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ).In order to prove the presence of GML-3 in LF upon intragastric administration of an anxiolytic effect, two types of laboratory animals were used: outbred male rats and male ICR mice and a method for assessing their behavior according to Lister R.G. (1987) [Lister R.G. Psychopharmacology. 1987; 92 (1), 180-185] and Pellow et al. (1985) [Pellow S., Chopin P., Pile S., Briley M. Validation of open: closed arm entries in elevated plas-maze as a nuisance of anxiety in the rat. Neurosci. Meth J. 1985, No. 14, p.149-167] in the Elevated Plus Maze (EPM) test.
Методика ПКЛ основана на врожденном страхе открытого пространства и высоты у грызунов. Сущность метода заключается в анализе соотношения реакции страха животных в незнакомом пространстве и высоты с одной стороны и поисковой активности в новой обстановке с другой. В соответствии с характеристиками для лабораторных крыс и мышей формами поведения реакция страха определяется стремлением животных находиться в закрытых рукавах лабиринта, снижением двигательной активности. Поисковая активность определяет пребывание животных в открытых рукавах, увеличением двигательной активности.The PCL technique is based on the innate fear of open space and heights in rodents. The essence of the method is to analyze the relationship between the fear reaction of animals in an unfamiliar space and heights, on the one hand, and search activity in a new environment, on the other. In accordance with the characteristics of the forms of behavior for laboratory rats and mice, the fear reaction is determined by the desire of the animals to be in the closed arms of the maze and a decrease in motor activity. Search activity determines the presence of animals in open arms, increasing motor activity.
Эксперимент проводился в условиях дневного освещения. В начале тестирования животное помещалось в центр лабиринта, что давало возможность переместиться в темные, либо светлые рукава лабиринта - в зависимости от преобладания тревоги (боязнь высоты, открытого пространства) или исследовательской активности (что побуждало животное выходить из «защищенных» рукавов).The experiment was carried out under daylight conditions. At the beginning of testing, the animal was placed in the center of the maze, which made it possible to move to the dark or light arms of the maze, depending on the predominance of anxiety (fear of heights, open space) or exploratory activity (which prompted the animal to leave the “protected” arms).
Исследуемые соединения вводили интрагастрально (per os) в виде суспензии с Твин-80 и дистиллированной водой из расчета 0,1 мл на 10 г веса мыши. Животные случайным образом были разделены на группы по 8 особей в группе. Субстанция N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ГМЛ-3) и ЛФ ГМЛ-3 были использованы в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг; в качестве препарата сравнения использована субстанция диазепама в дозе 1 мг/кг.The test compounds were administered intragastrically (per os) in the form of a suspension with Tween-80 and distilled water at the rate of 0.1 ml per 10 g of mouse weight. The animals were randomly divided into groups of 8 animals per group. The substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (GML-3) and LF GML-3 were used in doses of 0.5 and 1.0 mg/kg; Diazepam substance at a dose of 1 mg/kg was used as a comparison drug.
Оценку поведения грызунов в тесте ПКЛ проводили через 60 мин после введения соединений. Фиксировали следующие показатели поведения животных в ПКЛ в течение 5 мин: время нахождения в открытых рукавах, время нахождения в закрытых рукавах, число заходов в открытые рукава, число заходов в закрытые рукава, пребывание (в %) животных в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах лабиринта и число заходов (в %) в открытые рукава по отношению к суммарному числу заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта.The behavior of rodents in the PCL test was assessed 60 min after administration of the compounds. The following indicators of animal behavior in the PCL were recorded for 5 minutes: time spent in open arms, time spent in closed arms, number of entries into open arms, number of entries into closed arms, stay (in %) of animals in open arms in relation to the total time in the open and closed arms of the maze and the number of entries (in%) into the open arms in relation to the total number of entries into the open and closed arms of the labyrinth.
Статистическую обработку полученных результатов проводили, используя однофакторный дисперсионный анализ (критерий Краскела-Уоллиса) и непараметрический анализ для независимых переменных (U-критерий Манна-Уитни).Statistical processing of the obtained results was carried out using one-way analysis of variance (Kruskal-Wallis test) and nonparametric analysis for independent variables (Mann-Whitney U test).
Установлено, что в тесте ПКЛ ЛФ ГМЛ-3 в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг статистически значимо увеличила время пребывания мышей ICR в открытых рукавах лабиринта, число заходов в открытые рукава, время (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах (ТOP/ТОбщ) и число (%) заходов в открытые рукава по отношению к суммарному числу заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта (NОР/NОбщ) по сравнению с группой «плацебо», что считается основным критерием проявления анксиолитической активности (таблица 5).It was found that in the PCL LF test, GML-3 at doses of 0.5 and 1.0 mg/kg statistically significantly increased the time spent in the open arms of the ICR mice in the open arms of the maze, the number of entries into the open arms, the time (%) of stay in the open arms relative to to the total time in the open and closed arms (T OP / T Total ) and the number (%) of entries into the open arms in relation to the total number of entries into the open and closed arms of the maze (N OP / N Total ) compared to the placebo group , which is considered the main criterion for the manifestation of anxiolytic activity (Table 5).
Субстанция ГМЛ-3 в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг проявила выраженную анксиолитическую активность (таблица 5).The substance GML-3 in doses of 0.5 and 1.0 mg/kg showed pronounced anxiolytic activity (Table 5).
Препарат сравнения диазепам (субстанция) в дозе 1,0 мг/кг проявлял выраженный противотревожный эффект через 1 час после введения по сравнению с группой «Контроль» (таблица 5).The reference drug diazepam (substance) at a dose of 1.0 mg/kg exhibited a pronounced anti-anxiety effect 1 hour after administration compared to the “Control” group (Table 5).
Таким образом, таблетированная лекарственная форма фармацевтической композиции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг при интрагастральном введении проявляла высокую анксиолитическую активность у аутбредных мышей ICR, сравнимую с активностью субстанции и препарата сравнения.Thus, the tablet dosage form of the pharmaceutical composition N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in doses of 0.5 and 1.0 mg/kg, when administered intragastrically, exhibited high anxiolytic activity in outbred mice ICR, comparable to the activity of the substance and the reference drug.
Пример 11.Example 11.
Влияние фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ЛФ ГМЛ-3) на поведение крыс в тесте ПКЛ.Effect of the pharmaceutical composition in solid dosage form N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (LF GML-3) on the behavior of rats in the PCL test.
В качестве исследуемого состава использовались таблетки, полученные по примеру 2, так как они обладают наилучшими показателями сыпучести, прессуемости, распадаемости, истираемости и прочности на раскол в сравнении с остальными составами, представленными выше примерами, при этом фармакологическая активность всех составов сравнима.The tablets obtained according to example 2 were used as the test composition, since they have the best indicators of flowability, compressibility, disintegration, abrasion and splitting strength in comparison with the other compositions presented in the examples above, while the pharmacological activity of all compositions is comparable.
Вещества вводили per os, за 60 минут до тестирования. Контрольные животные получали плацебо. Растворы субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ГМЛ-3) и суспензии ЛФ ГМЛ-3 готовились с дистиллированной водой и твин-80 в день проведения эксперимента и хранились при 22±3°С не более часа.Substances were administered orally 60 minutes before testing. Control animals received placebo. Solutions of the substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (GML-3) and suspensions of LF GML-3 were prepared with distilled water and Tween-80 on the day of the experiment and stored at 22±3°С no more than an hour.
Вещества вводили из расчета 0,2 мл на 100 г веса крысы. Субстанция и ЛФ ГМЛ-3 были использованы в дозах 0,1, 0,5 и 1,0 мг/кг. В качестве препарата сравнения использована субстанция диазепама в дозе 1 мг/кг.Substances were administered at the rate of 0.2 ml per 100 g of rat weight. The substance and LF GML-3 were used in doses of 0.1, 0.5 and 1.0 mg/kg. Diazepam substance at a dose of 1 mg/kg was used as a comparison drug.
Животные случайным образом были разделены на группы по 8-9 особей в группе.The animals were randomly divided into groups of 8-9 animals per group.
Показано, что при однократном введении субстанции ГМЛ-3 в дозе 0,5 мг/кг статистически значимо увеличивалось время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта, время (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах и число заходов в открытые рукава лабиринта по сравнению с группой «контроль», что считается основным критерием проявления анксиолитической активности. Также увеличивается число (%) заходов в открытые рукава по отношению к суммарному числу заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта по сравнению с контрольной группой, но полученные результаты не достоверны (таблица 6).It was shown that with a single administration of the substance GML-3 at a dose of 0.5 mg/kg, the time spent in rats in the open arms of the maze, the time (%) spent in the open arms relative to the total time in the open and closed arms, and the number of entries increased statistically significantly. into the open arms of the labyrinth compared to the control group, which is considered the main criterion for the manifestation of anxiolytic activity. The number (%) of entries into the open arms also increases in relation to the total number of entries into the open and closed arms of the maze compared to the control group, but the results obtained are not reliable (Table 6).
Субстанция ГМЛ-3 в дозе 1,0 мг/кг статистически значимо увеличила время пребывания крыс в открытых рукавах ПКЛ, время (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени нахождения в открытых и закрытых рукавах по сравнению с группой «Контроль».The substance GML-3 at a dose of 1.0 mg/kg statistically significantly increased the time spent in rats in the open arms of the PCL, the time (%) of stay in the open arms in relation to the total time spent in the open and closed arms compared to the “Control” group.
В дозе 0,1 мг/кг субстанция ГМЛ-3 не оказала влияние на поведение крыс в тесте ПКЛ (таблица 6).At a dose of 0.1 mg/kg, the GML-3 substance did not affect the behavior of rats in the PCL test (Table 6).
Однократное введение ЛФ ГМЛ-3 в дозе 0,5 мг/кг оказывало анксиолитическое действие на поведение животных, что выразилось в статистически значимом отличии по всем исследуемым показателям от группы «Плацебо», регистрируемым в тесте ПКЛ (таблица 6).A single administration of LF GML-3 at a dose of 0.5 mg/kg had an anxiolytic effect on the behavior of animals, which was reflected in a statistically significant difference in all studied indicators from the Placebo group, recorded in the PCL test (Table 6).
В дозе 1,0 мг/кг ЛФ ГМЛ-3 достоверно снизила время пребывания крыс в закрытых рукавах лабиринта, увеличило число заходов в открытые рукава, а также общее число заходов в открытые и закрытые рукава.At a dose of 1.0 mg/kg, LF GML-3 significantly reduced the time rats spent in the closed arms of the maze, increased the number of entries into the open arms, as well as the total number of entries into the open and closed arms.
ЛФ ГМЛ-3 в дозе 0,1 мг/кг достоверно увеличила только показатель времени (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах в сравнении с группой «Плацебо» (таблица 6).LF GML-3 at a dose of 0.1 mg/kg significantly increased only the indicator of time (%) spent in open arms in relation to the total time in open and closed arms in comparison with the Placebo group (Table 6).
Препарат сравнения диазепам (субстанция) в дозе 1,0 мг/кг достоверно увеличил число заходов и время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта, время (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах лабиринта по сравнению с группой «Контроль» (таблица 6).The reference drug diazepam (substance) at a dose of 1.0 mg/kg significantly increased the number of entries and the time the rats spent in the open arms of the maze, the time (%) spent in the open arms in relation to the total time in the open and closed arms of the maze compared with the group "Control" (Table 6).
Таким образом, таблетированная лекарственная форма фармацевтической композиции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида при однократном введении проявляет анксиолитическую активность у крыс в тесте ПКЛ, наиболее выраженную в дозе 0,5 мг/кг.Thus, the tablet dosage form of the pharmaceutical composition N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, when administered once, exhibits anxiolytic activity in rats in the PCL test, most pronounced at a dose of 0.5 mg/kg.
Пример 12.Example 12.
Влияние лекарственной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ЛФ ГМЛ-3) на поведение крыс в тесте «Вынужденного плавания по Порсолту».Effect of the medicinal form N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (LF GML-3) on the behavior of rats in the Porsolt forced swimming test.
Основным показателем выраженности депрессивно-подобного состояния по тесту вынужденного плавания является длительность неподвижности, т.е. сумма эпизодов иммобильности у каждого животного в течение периода наблюдения. Тест «Вынужденного плавания по Порсолту» основан на том, что животные при помещении в прозрачный цилиндр наполненный водой, начинают проявлять бурную двигательную активность, направленную на поиск выхода из аверсивной ситуации. Затем животные довольно быстро прекращают попытки выбраться из сосуда и замирают в характерной позе, оставаясь неподвижными (иммобильность). В этом тесте, неподвижность животного интерпретируется как пассивный стресс, депрессия, т.е. как поведение отчаяния. Установка для создания депрессивно-подобного состояния (поведенческого отчаяния) по методу Porsolt у крыс представляет собой сосуд цилиндрической формы диаметром 20 см и высотой 45 см (ООО «НПК Открытая Наука»). Цилиндр наполняют на 2/3 водой, температура которой поддерживается на уровне 25°С±1°С. Смена воды осуществлялась после каждой группы животных. Предварительно, за сутки до тестирования каждое животное опускают в сосуд с водой для адаптации. В день эксперимента животное помещают в цилиндр с водой таким образом, чтобы оно не могло ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору, т.е. касаться лапами дна. Попадая в воду, животные начинают проявлять бурную двигательную активность, направленную на поиск выхода из аверсивной стрессорной ситуации, но затем оставляют эти попытки и зависают в воде в характерной позе, оставаясь неподвижными или совершая незначительные движения, необходимые для поддержания головы над поверхностью воды. Это поведение расценивается как проявление отчаяния, подавленности, депрессивно-подобного состояния. Основным показателем выраженности депрессивно-подобного состояния по данному тесту является длительность неподвижности, т.е. сумма эпизодов иммобильности у каждого животного в течение 6 минут наблюдения [Porsolt R.D., Pichon M.Le, Jalfre M. Depression: a new animal models ensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977. V. 266. P. 730-732; Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под ред. член-корр. РАМН Р.У. Хабриева. М., 2005. С.244-253].The main indicator of the severity of a depressive-like state according to the forced swimming test is the duration of immobility, i.e. the sum of immobility episodes in each animal during the observation period. The Porsolt Forced Swimming test is based on the fact that animals, when placed in a transparent cylinder filled with water, begin to exhibit vigorous motor activity aimed at finding a way out of an aversive situation. Then the animals quite quickly stop trying to get out of the vessel and freeze in a characteristic pose, remaining motionless (immobility). In this test, the immobility of the animal is interpreted as passive stress, depression, i.e. as behavior of despair. The installation for creating a depressive-like state (behavioral despair) using the Porsolt method in rats is a cylindrical vessel with a diameter of 20 cm and a height of 45 cm (OOO NPK Open Science). The cylinder is filled 2/3 with water, the temperature of which is maintained at 25°C ± 1°C. The water was changed after each group of animals. Previously, one day before testing, each animal is lowered into a vessel with water for adaptation. On the day of the experiment, the animal is placed in a cylinder of water in such a way that it can neither get out of the vessel nor find support in it, i.e. touch the bottom with your paws. Once in the water, animals begin to exhibit vigorous motor activity aimed at finding a way out of the aversive stress situation, but then abandon these attempts and hang in the water in a characteristic pose, remaining motionless or making minor movements necessary to maintain their heads above the surface of the water. This behavior is regarded as a manifestation of despair, depression, and a depressive-like state. The main indicator of the severity of a depressive-like state according to this test is the duration of immobility, i.e. the sum of immobility episodes in each animal during 6 minutes of observation [Porsolt R.D., Pichon M.Le, Jalfre M. Depression: a new animal models ensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977. V. 266. P. 730-732; Andreeva N.I. Guidelines for studying the antidepressant activity of pharmacological substances. Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, ed. corresponding member RAMS R.U. Khabrieva. M., 2005. P.244-253].
Эксперименты были проведены на беспородных крысах-самцах, полученных из филиала «Столбовая» ФГБУН «НЦБМТ» ФМБА России, массой 180-200 г. Животные содержались в лабораторном виварии на постоянном доступе к корму и воде при использовании полного рациона экструдированного брикетированного корма и питьевой воды при температурном режиме 20-22 градуса по Цельсию, при световом цикле - 12 часов светлый и 12 часов темный периоды, в пластмассовых клетках с верхней крышкой из нержавеющей стали с подстилкой, обеспыленной из деревянной стружки, по 10 крыс в каждой клетке.The experiments were carried out on outbred male rats obtained from the Stolbovaya branch of the Federal State Budgetary Institution "NTsBMT" FMBA of Russia, weighing 180-200 g. The animals were kept in a laboratory vivarium with constant access to food and water using a full diet of extruded briquetted food and drinking water at a temperature of 20-22 degrees Celsius, with a light cycle of 12 hours light and 12 hours dark periods, in plastic cages with a stainless steel top cover with bedding dust-free from wood shavings, 10 rats in each cage.
Вещества вводили per os (однократно), за 60 минут до тестирования. Контрольные животные получали дистиллированную воду, дистиллированную воду с твин-80 и плацебо. Растворы субстанции и суспензии ЛФ ГМЛ-3 готовились с дистиллированной водой и твин-80 в день проведения эксперимента и хранились при 22±3°С не более часа.Substances were administered per os (once), 60 minutes before testing. Control animals received distilled water, distilled water with Tween-80, and placebo. Solutions of the substance and suspension of LF GML-3 were prepared with distilled water and Tween-80 on the day of the experiment and were stored at 22±3°C for no more than an hour.
Вещества вводили из расчета 0,2 мл на 100 г веса крысы. Субстанция и ЛФ ГМЛ-3 были использованы в дозах 0,1; 0,5 мг/кг. В качестве препарата сравнения был использован классический антидепрессант амитриптилин в дозе 10 мг/кг.Substances were administered at the rate of 0.2 ml per 100 g of rat weight. The substance and LF GML-3 were used in doses of 0.1; 0.5 mg/kg. The classic antidepressant amitriptyline at a dose of 10 mg/kg was used as a comparison drug.
Обработку результатов экспериментов ЛФ ГМЛ-3 крыс проводили с помощью программы статистического анализа "StatPlus Pro 6.2", используя однофакторный дисперсионный анализ (критерий Краскела-Уоллиса) и непараметрический анализ для независимых переменных (U-критерий Манна-Уитни). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Данные представлены в виде медианы и верхнего и нижнего квартилей.The results of LF experiments in GML-3 rats were processed using the statistical analysis program "StatPlus Pro 6.2", using one-way analysis of variance (Kruskal-Wallis test) and nonparametric analysis for independent variables (Mann-Whitney U test). Differences were considered statistically significant at p<0.05. Data are presented as median and upper and lower quartiles.
Показано, что при однократном введении субстанции ГМЛ-3 в дозе 0,1 и 0,5 мг/кг у крыс наблюдалось достоверно значимое снижение времени иммобильности в тесте «Вынужденного плавания по Порсолту» по сравнению с контрольной группой животных, получавшим воду (таблица 7).It was shown that with a single administration of the substance GML-3 at a dose of 0.1 and 0.5 mg/kg in rats there was a significantly significant decrease in the time of immobility in the Porsolt forced swimming test compared to the control group of animals receiving water (Table 7 ).
В дозе 1,0 мг/кг субстанция ГМЛ-3 не оказывала влияние на поведение крыс в тесте «Вынужденного плавания по Порсолту» (таблица 7).At a dose of 1.0 mg/kg, the GML-3 substance did not affect the behavior of rats in the Porsolt forced swimming test (Table 7).
Препарат сравнения амитриптилин в дозе 10 мг/кг значимо снижал время иммобильности в тесте «Вынужденного плавания по Порсолту» в сравнении с контролем (таблица 7).The reference drug amitriptyline at a dose of 10 mg/kg significantly reduced the time of immobility in the Porsolt forced swimming test in comparison with the control (Table 7).
Однократное введение ЛФ ГМЛ-3 в дозе 0,5 мг/кг вызывало статистически значимое снижение времени иммобильности в сравнении с группой «Плацебо» (таблица 7).A single administration of LF GML-3 at a dose of 0.5 mg/kg caused a statistically significant decrease in the time of immobility in comparison with the Placebo group (Table 7).
В дозах 0,1 и 1,0 мг/кг однократно ЛФ ГМЛ-3 не влияла на время иммобильности крыс в тесте «Вынужденного плавания по Порсолту».At doses of 0.1 and 1.0 mg/kg once, LF GML-3 did not affect the time of immobility of rats in the Porsolt forced swimming test.
Таким образом, таблетированная лекарственная форма фармацевтической композиции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в дозе 0,5 мг/кг при однократном введении проявляет антидепрессивную активность, достоверно уменьшая время иммобильности у крыс в тесте вынужденного плавания по Порсолту.Thus, the tablet dosage form of the pharmaceutical composition N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide at a dose of 0.5 mg/kg with a single administration exhibits antidepressant activity, significantly reducing the time of immobility in rats in the Porsolt forced swimming test.
Пример 13.Example 13.
Влияние лекарственной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ЛФ ГМЛ-3) на поведение мышей в тесте «Подвешивание за хвост».Effect of the drug form N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (LF GML-3) on the behavior of mice in the “Tail suspension” test.
Антидепрессивная активность ЛФ ГМЛ-3 при однократном введении была изучена в тесте «Подвешивание за хвост» на аутбредных мышах-самцах ICR. Этот тест является стандартным методом оценки депрессивного поведения грызунов. [Stem L., Chermat R., Thierry В., Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology (Berl). 1985; V. 85(3): 367-370].The antidepressant activity of LF GML-3 after a single administration was studied in the “tail suspension” test on outbred male ICR mice. This test is the standard method for assessing depressive behavior in rodents. [Stem L., Chermat R., Thierry V., Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology (Berl). 1985; V. 85(3): 367-370].
В работе использована установка фирмы PanLab (камера 51 см × 25 см × 15 см, разделенная на три отсека), позволяющая обеспечить стандартные условия выполнения теста одновременно для трех животных. Животное подвешивают за хвост, после чего датчики-преобразователи в течение 6 минут регистрируют суммарное время неподвижности мыши, пытающейся избежать подвешивания. Снижение длительности иммобильности у животных опытных групп по сравнению с контролем расценивалось как наличие антидепрессивных свойств у вещества.The work used a PanLab installation (chamber 51 cm × 25 cm × 15 cm, divided into three compartments), which makes it possible to provide standard test conditions for three animals simultaneously. The animal is suspended by the tail, after which sensors-converters record the total time of immobility of the mouse trying to avoid hanging for 6 minutes. A decrease in the duration of immobility in animals of the experimental groups compared to the control was regarded as the presence of antidepressant properties of the substance.
Субстанцию и ЛФ ГМЛ-3 вводили в дозах 0,1, 0,5 и 1,0 мг/кг однократно интрагастрально за 60 минут до эксперимента.The substance and LF GML-3 were administered in doses of 0.1, 0.5 and 1.0 mg/kg once intragastrically 60 minutes before the experiment.
ЛФ ГМЛ-3 в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг статистически значимо по сравнению с группой «Плацебо» снижал время неподвижности мышей ICR (таблица 8).LF GML-3 at doses of 0.5 and 1.0 mg/kg statistically significantly reduced the immobility time of ICR mice compared to the Placebo group (Table 8).
Субстанция ГМЛ-3 в аналогичных дозах 0,5 и 1,0 мг/кг также значимо снижало время неподвижности мышей по сравнению с контрольной группой (таблица 8).The substance GML-3 in similar doses of 0.5 and 1.0 mg/kg also significantly reduced the time of immobility of mice compared to the control group (Table 8).
Препарат сравнения Амитриптилин в дозе 10 мг/кг при аналогичном режиме введения выражено уменьшал время неподвижности лабораторных животных (таблица 8).The comparison drug Amitriptyline at a dose of 10 mg/kg with a similar administration regimen significantly reduced the time of immobility of laboratory animals (Table 8).
Таким образом, в тесте «Подвешивание за хвост» показано, что таблетированная лекарственная форма фармацевтической композиции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг оказывает достоверный антидепрессивный эффект при однократном введении.Thus, in the “Tail Hanging” test it was shown that the tablet dosage form of the pharmaceutical composition N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in doses of 0.5 and 1.0 mg/kg has a significant antidepressant effect with a single dose.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2811453C1 true RU2811453C1 (en) | 2024-01-11 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001014381A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Universite De Caen Basse-Normandie | Ether derivatives of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, method for producing them and their use in therapy |
| RU2507199C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
| RU2572076C2 (en) * | 2014-03-26 | 2015-12-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | 1-arylpyrrolo[1,2a]pyrazine-3-carboxamides with neuropsychotropic activity |
| RU2689396C2 (en) * | 2017-07-06 | 2019-05-28 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
| RU2734240C2 (en) * | 2018-11-13 | 2020-10-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Diphenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides-compounds having neuropsychotropic activity, methods for preparing them |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001014381A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Universite De Caen Basse-Normandie | Ether derivatives of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, method for producing them and their use in therapy |
| RU2507199C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
| RU2572076C2 (en) * | 2014-03-26 | 2015-12-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | 1-arylpyrrolo[1,2a]pyrazine-3-carboxamides with neuropsychotropic activity |
| RU2689396C2 (en) * | 2017-07-06 | 2019-05-28 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
| RU2734240C2 (en) * | 2018-11-13 | 2020-10-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Diphenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides-compounds having neuropsychotropic activity, methods for preparing them |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЯРКОВ С.А., и др. Фармакологическое изучение новых соединений - регуляторов 18 кДа транслокаторного белка. Эксп. и клин. фармакология. 2016; Т. 79 (1), стр. 7-11. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102695126B1 (en) | Pharmaceutical combinations, compositions, and combination preparations comprising a glucokinase activator and an SGLT-2 inhibitor, and methods for making and using the same | |
| RU2007120821A (en) | STABILIZED RAMIPRIL COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING | |
| EA020288B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate | |
| BG61677B1 (en) | Medicamentous form for oral application for the treatment of central disorders related to the absence of dopemine | |
| US5916925A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of dementia | |
| CN107126423B (en) | Pitavastatin calcium tablet pharmaceutical composition and dry or wet preparation method thereof | |
| RU2811453C1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE | |
| JP2023517844A (en) | Pharmaceutical composition containing benzimidazole derivative compound | |
| WO2021074808A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof | |
| JP4741581B2 (en) | Composition for the treatment of hyperlipidemia | |
| JP2021526506A (en) | Film-coated tablets containing triazine derivatives for use in the treatment of diabetes | |
| AU2016231883B2 (en) | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate | |
| US20150250734A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| AU2012241407B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of Desvenlafaxine | |
| WO2019217286A1 (en) | Metaxalone formulations | |
| US20200129440A1 (en) | Complex formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and clopidogrel | |
| RU2770043C9 (en) | Pharmaceutical combination, composition, and combined combination containing a glucokinase activator and an sglt-2 inhibitor, and methods for production and application thereof | |
| RU2697254C1 (en) | Pharmaceutical composition based on bis-(n-monosuccinyl-l-seryl-l-lysine) hexamethylenediamide (gsb-106) | |
| RU2688235C1 (en) | Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof | |
| RU2796301C2 (en) | Tablet and method of its preparation | |
| US20240100011A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| RU2780377C2 (en) | Pharmaceutical combination, composition, and combined composition containing glucokinase activator and biguanide hypoglycemic drug, as well as their preparation method, and their use | |
| AU2018332417B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol | |
| RU2453315C2 (en) | Pharmaceutical composition for allergic diseases | |
| RU2689396C2 (en) | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |