RU2689396C2 - Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide - Google Patents
Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689396C2 RU2689396C2 RU2017123772A RU2017123772A RU2689396C2 RU 2689396 C2 RU2689396 C2 RU 2689396C2 RU 2017123772 A RU2017123772 A RU 2017123772A RU 2017123772 A RU2017123772 A RU 2017123772A RU 2689396 C2 RU2689396 C2 RU 2689396C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylpyrrolo
- pharmaceutical composition
- carboxamide
- benzyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- QFYYHTVZHIEVCW-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(=O)C=1N=C(C=2N(C=1)C=CC=2)C1=CC=CC=C1)C QFYYHTVZHIEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 13
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 11
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 101000845206 Homo sapiens Putative peripheral benzodiazepine receptor-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101000845233 Homo sapiens Translocator protein Proteins 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- NBMBIEOUVBHEBM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethyl-2-(7-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-9-yl)acetamide Chemical compound C12=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(CC)CC1=CC=CC=C1 NBMBIEOUVBHEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWXAQFLTSBUDB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]-N,N-dihexylacetamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)N(CCCCCC)CCCCCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VUWXAQFLTSBUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010016279 Fear of open spaces Diseases 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102220483458 LIM domain-binding protein 3_A147T_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LJWZSXDLNMOUIP-UHFFFAOYSA-N N1C=CN=C2N=CC=C21 Chemical class N1C=CN=C2N=CC=C21 LJWZSXDLNMOUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- BEYQEPISHSOKBB-UHFFFAOYSA-N acetamide;1h-indole Chemical class CC(N)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BEYQEPISHSOKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N alpidem Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CN2C(CC(=O)N(CCC)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008673 alpidem Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000014061 fear response Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- -1 lactose Chemical class 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028560 panic disorder 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000012501 relaxation of skeletal muscle Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ГМЛ-1), а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов, выполненной в виде твердой лекарственной формы (таблетки, капсулы). Фармацевтическая композиция по изобретению обладает выраженной анксиолитической активностью, улучшенной биодоступностью и улучшенными технологическими характеристиками по сравнению с субстанцией, нетоксично и не вызывает побочных эффектов, характерных для большинства транквилизаторов.The invention relates to medicine, in particular to the pharmacy, and relates to a pharmaceutical composition containing the pharmaceutical substance N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide (GML-1) as an active ingredient. , as well as pharmaceutically acceptable excipients with a certain quantitative ratio of the components, made in the form of a solid dosage form (tablets, capsules). The pharmaceutical composition according to the invention has a pronounced anxiolytic activity, improved bioavailability and improved technological characteristics in comparison with the substance, non-toxic and does not cause side effects characteristic of most tranquilizers.
Невротические расстройства сегодня называют самым частым видом психических заболеваний во всем мире. По данным ВОЗ распространенность выраженных невротических расстройств в развитых странах - примерно 15%, а их скрытые формы встречаются более чем у половины населения [World Health Statistics 2017. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2017. 103 p.; World Health Statistics 2016. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2016. 121 p]. Немаловажным является и социально-экономическое значение невротических расстройств (оплата нетрудоспособности, расходы на лечение, снижение работоспособности), а также их психологическая роль (влияние на личностные и социальные контакты) в жизни человека, что делает разрешение этой проблемы особенно актуальным. Одним из характерных клинических проявлений невротических расстройств являются тревожные расстройства.Neurotic disorders today are called the most common type of mental illness in the world. According to WHO, the prevalence of pronounced neurotic disorders in developed countries is about 15%, and their hidden forms are found in more than half of the population [World Health Statistics 2017. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2017. 103 p .; World Health Statistics 2016. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2016. 121 p]. Equally important is the socio-economic importance of neurotic disorders (disability pay, treatment costs, impaired performance), as well as their psychological role (impact on personal and social contacts) in a person’s life, which makes resolving this problem particularly relevant. One of the characteristic clinical manifestations of neurotic disorders are anxiety disorders.
Начиная с 50-х годов XX века проводятся активные поиски новых молекул, обладающих анксиолитическим (транквилизирующим, противотревожным) действием, и ведутся разработки лекарственных форм на их основе. Сегодня группа транквилизаторов (анксиолитиков) насчитывает более 100 препаратов. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4-бензодиазепина синтезировано свыше 3 тыс. соединений, из которых более 40 используется в клинической практике [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. 2002. Т. 65, №5. С. 4-17].Starting from the 50s of the 20th century, active searches for new molecules possessing anxiolytic (tranquilizing, anti-anxiety) action have been carried out, and the development of dosage forms based on them has been carried out. Today, the group of tranquilizers (anxiolytics) has more than 100 drugs. Only in the most popular series of 1,4-benzodiazepine derivatives, over 3 thousand compounds have been synthesized, of which more than 40 are used in clinical practice [TA Voronin, S. B. Seredenin. Prospects for the search for anxiolytics // Experi. and wedge. pharmacology. 2002. T. 65, No. 5. Pp. 4-17].
Однако для транквилизаторов и, в особенности, для бензодиазепинов, характерны проявления таких побочных эффектов как гиперседация (дозозависимая дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др.), миорелаксация (расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц), «поведенческая токсичность» (легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже в малых дозах и выявляемое при нейропсихологическом тестировании), «парадоксальные» реакции (усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы), психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6-12 месяцев непрерывно), проявления которой напоминают невротическую тревогу [Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии // Психиатр. и психофармакол. 2000. №3. С. 72-74]. Бензодиазепины могут вызывать артериальную гипотензию (особенно при парентеральном введении), сухость во рту, диспепсию (тошнота, рвота, диарея или запор), повышение аппетита и потребления пищи, дизурию (расстройства мочеиспускания), нарушение полового влечения и потенции, а также могут повышать внутриглазное давление, поэтому противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении возможно развитие толерантности [Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. Т. 1. С. 254-294, Т. 2. С. 54-80].However, for tranquilizers and, in particular, for benzodiazepines, the manifestations of such side effects as hyperacidity (dose-dependent daytime sleepiness, decreased wakefulness, impaired coordination of attention, forgetfulness, etc.), muscle relaxation (relaxation of skeletal muscles, manifested by general weakness, weakness in certain muscle groups), “behavioral toxicity” (mild impairment of cognitive functions and psychomotor skills, manifested even in small doses and detected during neuropsychological testing ), “paradoxical” reactions (increased aggressiveness and agitation (agitated state), sleep disturbances, usually occurring spontaneously or after dose reduction), mental and physical dependence that occurs with prolonged use (6-12 months continuously), manifestations of which resemble neurotic anxiety [Borodin V.I. Side effects of tranquilizers and their role in border psychiatry // Psychiatrist. and psihofarmakol. 2000. №3. Pp. 72-74]. Benzodiazepines may cause hypotension (especially when administered parenterally), dry mouth, dyspepsia (nausea, vomiting, diarrhea or constipation), increased appetite and food intake, dysuria (urinary disorders), impaired sexual desire and potency, and can also increase intraocular pressure, therefore, is contraindicated in angle-closure glaucoma. With prolonged use, the development of tolerance is possible [Lawrence D.R., Benitt P.N. Side effects of drugs // Clinical pharmacology: In 2 t. / Trans. from English M .: Medicine, 1993. T. 1. S. 254-294, T. 2. S. 54-80].
Периферический бензодиазепиновый рецептор, более известный как транслокаторный протеин (18 kDa) (TSPO) представляет собой обогащенный триптофаном белок, локализующийся преимущественно на наружной мембране митохондрий в тканях, продуцирующих стероидные гормоны, таких как ткани здорового головного мозга, яичников, тестикул, надпочечников и др. [A. Beurdeley-Thomas et al., J. Neuro-Oncol. 2000; 46: 45-56]. TSPO участвует в транспорте холестерина от внешней к внутренней митохондриальной мембране, что является лимитирующей стадией в синтезе стероидов и нейростероидов [V. Papadopoulos et al., Mol. Cell Endocrinol. 2007; 266: 59-64]. Хорошо известно, что нейростероиды, усиливающие нейромедиаторную функцию ГАМК, играют ключевую роль в функционировании центральной нервной системы, формировании психического статуса, эмоций, поведения, обучения и памяти [N.J. Alkayed et al., J. of the Amer. Heart Assoc. 2000; 31: 161-168]. Поэтому считается перспективным использование TSPO в качестве мишени для создания лекарственных средств для лечения нейрональных заболеваний.Peripheral benzodiazepine receptor, known as translokatorny protein (18 kDa) (TSPO) is enriched in tryptophan protein is localized predominantly in the outer membrane of mitochondria in tissues that produce steroid hormones, such as healthy tissue of the brain, ovary, testis, adrenal and others. [A. Beurdeley-Thomas et al., J. Neuro-Oncol. 2000; 46: 45-56]. TSPO is involved in cholesterol transport from the outer to the inner mitochondrial membrane, which is the limiting step in the synthesis of steroids and neurosteroids [V. Papadopoulos et al., Mol. Cell Endocrinol. 2007; 266: 59-64]. It is well known that neurosteroids that enhance the neurotransmitter function of GABA play a key role in the functioning of the central nervous system, the formation of mental status, emotions, behavior, learning and memory [N.J. Alkayed et al., J. of the Amer. Heart Assoc. 2000; 31: 161-168]. Therefore, it is considered promising to use TSPO as a target for creating medicines for the treatment of neuronal diseases.
Известно, что снижение экспрессии TSPO наблюдается при генерализованных тревожных расстройствах, социальных тревожных расстройствах, посттравматических стрессовых расстройствах, и панических расстройствах у пожилых людей, а также при коморбидных тревожных расстройствах или суицидальном поведении пациентов с депрессией или биполярным расстройством. Кроме того, генетические исследования показали, что у пациентов с депрессией и тревожными расстройствами, наблюдается высокая частота Ala147Thr полиморфизма в TSPO, который может оказывать влияние на синтез нейростероида прегненолона. При шизофрении, снижение уровня экспрессии TSPO также связывают с тревогой, стрессовым состоянием, агрессией. Кроме того, предполагается, что генетический полиморфизм в экзоне 4, кодирующем TSPO, увеличивает восприимчивость к паническим расстройствам. Так как эндогенные нейростероиды имеют очень короткое время жизни в биологических средах [Mellon SH, Gong W, Schonemann MD. Brain Res. Rev. 2008; 57(2): 410-440], их непосредственное применение в клинике затруднено. В то же время, использование физиологического потенциала нейростероидных гормонов может быть достигнуто путем модуляции рецептора TSPO при помощи его лигандов.It is known that a decrease in TSPO expression is observed in generalized anxiety disorders, social anxiety disorders, post-traumatic stress disorders, and panic disorders in the elderly, as well as in comorbid anxiety disorders or suicidal behavior of patients with depression or bipolar disorder. In addition, genetic studies have shown that in patients with depression and anxiety disorders, there is a high frequency of Ala147Thr polymorphism in TSPO, which can affect the synthesis of the neurosteroid pregnenolone. In schizophrenia, a decrease in the level of TSPO expression is also associated with anxiety, stress, aggression. In addition, it is assumed that genetic polymorphism in exon 4 encoding TSPO increases susceptibility to panic disorders. Since endogenous neurosteroids have a very short lifetime in biological media [Mellon SH, Gong W, Schonemann MD. Brain Res. Rev. 2008; 57 (2): 410-440], their direct use in the clinic is difficult. At the same time, the use of the physiological potential of neurosteroid hormones can be achieved by modulating the TSPO receptor with its ligands.
В настоящее время ведется поиск лигандов TSPO в качестве перспективных кандидатов для фармакотерапии ряда неврологических и психиатрических расстройств, включая тревожные и депрессивные состояния [Rupprecht R, Papadopoulos V, Rammes G, et al. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9(12): 971-988; Nothdurfter C, Rammes G, Baghai TC, et al., Translocator protein (18 kDa) as a target for novel anxiolytics with a favourable side-effect profile. J Neuroendocrinol. 2012; 24(1): 82-92].TSPO ligands are currently being sought as promising candidates for pharmacotherapy for a range of neurological and psychiatric disorders, including anxiety and depressive states [Rupprecht R, Papadopoulos V, Rammes G, et al. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9 (12): 971-988; Nothdurfter C, Rammes G, Baghai TC, et al., Translocator Protein (18 kDa) as a target for novel anxiolytics with a favored side-effect profile. J Neuroendocrinol. 2012; 24 (1): 82-92].
Среди лигандов TSPO известны производные изохинолинов (РК11195) [М. Gavish, et al, J. Neurochem., 1992, 58, 1589-1601]; производные хинолинов; производные бензоксазепинов (OXA-17f) [G. Campiani, et. al, J. Med. Chem., 1996; 39: 3435-3450]; производные бензотиазепинов (THIA-4i) [I. Fiorini, et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 1427-1438]; производные индолацетамидов (FGIN-1-27) [E. Romeo, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992; 262: 971-978]; производные имидазопиридинов (алпидем, CB-34) [G. Trapani, et al, J. Med. Chem., 1999; 42: 3934-41]; производные пиразолопиримидинов (PYRA-3q) [S. Selleri, et al, Bioorg. Med. Chem., 2001; 9: 2661-2671]; трициклические лиганды [A. Capelli, et al., Bioorg. Med. Chem., 2008; 16: 3428-3437]; тетрациклические лиганды и производные бензимидазолов [Т. Okubo, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004; 12: 3569-3580]; производные хиназолинов [S. Castellano, et al., J. Med. Chem., 2012; 55: 4506-4510]; производные пиразолохинолинов [A. Capelli, et al., J. Med. Chem., 2011; 54: 7165-7175]; производные пурина (XBD-173 (эмапунил) [A. Kita, et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 142, 1059-1072] производные имидазопиридазинов [US Patent 8492379 (2013)].Among the ligands TSPO known derivatives of isoquinolines (PK11195) [M. Gavish, et al, J. Neurochem. 1992, 58, 1589-1601]; quinoline derivatives; benzoxazepine derivatives (OXA-17f) [G. Campiani, et. al, J. Med. Chem., 1996; 39: 3435-3450]; benzothiazepine derivatives (THIA-4i) [I. Fiorini, et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 1427-1438]; Indole Acetamide Derivatives (FGIN-1-27) [E. Romeo, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992; 262: 971-978]; imidazopyridine derivatives (alpidem, CB-34) [G. Trapani, et al, J. Med. Chem., 1999; 42: 3934-41]; pyrazolopyrimidine derivatives (PYRA-3q) [S. Selleri, et al, Bioorg. Med. Chem., 2001; 9: 2661-2671]; tricyclic ligands [A. Capelli, et al., Bioorg. Med. Chem., 2008; 16: 3428-3437]; tetracyclic ligands and benzimidazole derivatives [T. Okubo, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004; 12: 3569-3580]; quinazoline derivatives [S. Castellano, et al., J. Med. Chem., 2012; 55: 4506-4510]; derivatives of pyrazoloquinolines [A. Capelli, et al., J. Med. Chem., 2011; 54: 7165-7175]; purine derivatives (XBD-173 (emapunil) [A. Kita, et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1059-1072]; imidazopyridazine derivatives [US Patent 8492379 (2013)].
Недостатком полученных на сегодняшний день лигандов TSPO, является наличие у них нежелательных побочных эффектов, низкая биодоступность и токсичность, вследствие чего не создано практически ни одного эффективного нейропсихотропного препарата.The disadvantage of TSPO ligands obtained to date is the presence of undesirable side effects, low bioavailability and toxicity, as a result of which almost no effective neuropsychotropic drug has been created.
В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова создана новая группа лигандов TSPO относящихся к классу пирролопиразинов, а именно к 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидам [Патент РФ №2572076]. Исследование анксиолитической активности веществ этой группы с использованием тестов «Открытое поле со световой вспышкой» и «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) подтвердило ее наличие у ряда соединений. Наиболее эффективным оказалось соединение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ГМЛ-1), которое в обоих тестах в интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг обладало выраженной анксиолитической активностью, сопоставимой с активностью диазепама в дозе 1,0 мг/кг и при этом не обладало характерными для диазепама седативным, миорелаксантным и амнестическим побочными эффектами Дурнев А.Д. Незнамов Г.Г., Ярков С.А., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., Яркова М.А., Середенин С.Б. Эксп. и клин. фармакология. 2016; Т. 79 (1): 7-11].In the Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov created a new group of TSPO ligands belonging to the pyrrolopyrazines class, namely to 1-arylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamides [RF Patent №2572076]. The study of the anxiolytic activity of substances of this group using the tests "Open field with a light flash" and "elevated plus maze" (PCL) confirmed its presence in a number of compounds. The most effective compound was N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide (GML-1), which in both tests ranged from 0.1 to 5.0 mg / kg had a pronounced anxiolytic activity comparable to diazepam activity at a dose of 1.0 mg / kg and did not possess sedative, muscle relaxant and amnestic side effects characteristic of diazepam AD Durnev Neznamov G.G., Yarkov S.A., Mokrov G.V., Gudasheva T.A., Yarkova M.A., Seredenin S.B. Exp. and wedge. pharmacology. 2016; T. 79 (1): 7-11].
Изучение фармакокинетики на крысах при пероральном и внутрибрюшинном введении с использованием метода ВЭЖХ/МС показало, что вещество проникает через ГЭБ. Радиолигандным методом установлено, что ГМЛ-1 обладает высокой аффинностью по отношению к TSPO (Ki=5,2*10-8 М) [G.V. Mokrov, О.А. Deeva, Т.А. Gudasheva, S.A. Yarkov, М.А. Yarkova, S.B. Seredenin. Bioorg. & Med. Chem., 2015, V. 23, P. 3368-3378]. Доказано, что механизм фармакологического действия N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида обусловлен его взаимодействием с TSPO-рецептором, селективная блокада которого соединением РК11195 приводит к полному исчезновению анксиолитического эффекта. Кроме того, был доказан нейростероидогенезный механизм анксиолитического действия ГМЛ-1 путем исследования влияния двух ингибиторов биосинтеза нейростероидов - трилостана и финастерида. Установлено, что трилостан и финостерид полностью блокировали анксиолитическое действие ГМЛ-1 [М.А. Яркова, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин. Хим.-фарм. журнал. 2016, т. 50, №8, стр. 3-6]. Вещество обладает низкой острой токсичностью: LD50>1000 мг/кг, где LD50 - средняя доза вещества, вызывающая гибель половины группы животных.A study of pharmacokinetics in rats for oral and intraperitoneal administration using the HPLC / MS method showed that the substance penetrates the BBB. The radioligand method has established that GML-1 has high affinity for TSPO (Ki = 5.2 * 10 -8 M) [GV Mokrov, O.A. Deeva, T.A. Gudasheva, SA Yarkov, MA Yarkova, SB Seredenin. Bioorg. & Med. Chem., 2015, V. 23, P. 3368-3378]. The mechanism of the pharmacological action of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide has been proven to be due to its interaction with the TSPO receptor, the selective blockade of which by the compound PK11195 leads to the complete disappearance of the anxiolytic effect. In addition, the neurosteroidogenesis mechanism of the anxiolytic action of GML-1 was proved by studying the effect of two inhibitors of the neurosteroid biosynthesis, trilostane and finasteride. It was established that trilostan and finosteride completely blocked the anxiolytic effect of GML-1 [M.А. Yarkova, G.V. Mokrov, T.A. Gudasheva, S.B. Seredinin. Chem.-farm. magazine. 2016, t. 50, No. 8, p. 3-6]. The substance has a low acute toxicity: LD 50 > 1000 mg / kg, where LD 50 is the average dose of a substance that causes the death of half of the group of animals.
Предпочтительно получение твердой лекарственной формы (ЛФ), в частности таблетки или капсулы, которые обладают большими преимуществами по сравнению с другими ЛФ, среди которых наиболее важными являются удобство в применении, что обеспечивает комплаенс пациентов, а также длительный срок годности.It is preferable to obtain a solid dosage form (LF), in particular tablets or capsules, which have great advantages compared with other LFs, among which the most important are ease of use, which ensures patient compliance, as well as a long shelf life.
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, характеризующейся высокой анксиолитической активностью, обладающей соответствующими свойствами для получения твердой ЛФ, в частности таблетки или капсулы, критерии качества которых удовлетворяют требованиям ГФ XIII издания.The present invention is to develop a pharmaceutical composition based on N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide, characterized by high anxiolytic activity, with appropriate properties to obtain solid LF, in particular tablets or capsules whose quality criteria meet the requirements of the Global Fund XIII edition.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих анксиолитическим действием, малой токсичностью и отсутствием побочных эффектов, характерных для многих анксиолитиков. Также техническим результатом является повышение биодоступности действующего вещества и улучшение технологических характеристик по сравнению с субстанцией. Также техническим результатом изобретения является повышение удобства в применении, хранении и транспортировки твердой лекарственной форм.The technical result of the invention is to expand the Arsenal of drugs with anxiolytic action, low toxicity and the absence of side effects characteristic of many anxiolytics. Also, the technical result is an increase in the bioavailability of the active substance and an improvement in the technological characteristics in comparison with the substance. Also the technical result of the invention is to improve the ease of use, storage and transportation of solid dosage forms.
Решение поставленной задачи достигалось путем создания фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме, содержащей терапевтически эффективное количество N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в комбинации со вспомогательными веществами в количествах, находящихся преимущественно в следующих интервалах:The solution of the problem was achieved by creating a pharmaceutical composition made in a solid dosage form containing a therapeutically effective amount of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide in combination with auxiliary substances in amounts mainly in the following intervals:
В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции могут быть использованы соединения, обеспечивающие необходимую массу таблетке. Желательно вводить наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются сахара, такие как лактоза, и производные целлюлозы, такие как, микрокристаллическая целлюлоза, наиболее предпочтительно - микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц 101.As a filler of the specified pharmaceutical composition can be used compounds that provide the necessary weight to the tablet. It is desirable to introduce a filler in an amount close to the lower limit of the mass range of the filler. Preferred fillers are sugars, such as lactose, and cellulose derivatives, such as microcrystalline cellulose, most preferably microcrystalline cellulose with a particle size of 101.
В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 (Kollidon 25, BASF, Германия). В качестве растворителя для приготовления связующего раствора предпочтительно использовать воду очищенную или спирт этиловый.Polyvinylpyrrolidone derivatives of the polymer, preferably polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 28000-34000 (Kollidon 25, BASF, Germany) can be used as a binder in this pharmaceutical composition. As a solvent for the preparation of the binder solution, it is preferable to use purified water or ethyl alcohol.
В качестве дезинтегрирующего вещества, облегчающего диспергирование таблетки в среде организма, используют поперечносшитый поливинилпирролидон, натрия крахмала гликолят или кроскармелозу натрия. Предпочтительно использовать поперечносшитый поливинилпирролидон (Кросповидон (Polyplasdone XL, BASF, Германия).As a disintegrating agent that facilitates dispersion of the tablet in the medium of the body, use cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or croscarmelose sodium. It is preferable to use cross-linked polyvinylpyrrolidone (Crospovidone (Polyplasdone XL, BASF, Germany).
В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например, налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.As a moving substance that can eliminate the problems associated with the formation of tablets, for example, sticking of the tablet mass on the punches when tableting, mainly using derivatives of higher fatty acids and their salts, in particular magnesium stearate.
Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, любым подходящим для этого способом, преимущественно в виде таблетки или капсулы, содержащей 0,00005-0,005 г (0,06-6,25%) N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.The pharmaceutical composition is made in solid form, by any method suitable for this, mainly in the form of a tablet or capsule containing 0.00005-0.005 g (0.06-6.25%) N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1 , 2- a ] pyrazine-3-carboxamide.
На основе данной фармацевтической композиции получают таблетки любым подходящим для этого способом. Для изготовления таблеток преимущественно применение технологии влажного гранулирования.Based on this pharmaceutical composition, tablets are prepared in any suitable way. For the manufacture of tablets mainly the use of wet granulation technology.
Осуществление настоящего изобретения демонстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Количество ингредиентов фармацевтической композиции, использованных в примерах, представлено в граммах (г).The implementation of the present invention is demonstrated by the following examples, not limiting its scope. The number of ingredients of the pharmaceutical composition used in the examples is given in grams (g).
Пример 1.Example 1
1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают и просеивают 880,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 40,0 г кросповидона, 10,0 г магния стеарата и 10,0 г N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.1. Weighing and sifting raw materials. 880.0 g of microcrystalline cellulose 101, 40.0 g of crospovidone, 10.0 g of magnesium stearate and 10.0 g of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazin-3- are weighed and sieved. carboxamide.
2. Приготовление 12% раствора Kollidon 25: отмеривают 440,0 г воды очищенной, добавляют 60,0 г Kollidon 25 перемешивают до полного растворения Kollidon 25.2. Preparation of a 12% solution of Kollidon 25: measure 440.0 g of purified water, add 60.0 g of Kollidon 25 and mix until complete dissolution of Kollidon 25.
3. Увлажнение. Полученным раствором увлажняют предварительно приготовленную смесь, состоящую из 880,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 20,0 г кросповидона и 10,0 г N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.3. Moisturizing. The resulting solution is moistened with a previously prepared mixture consisting of 880.0 g of microcrystalline cellulose 101, 20.0 g of crospovidone and 10.0 g of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide .
4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито (d=2 мм).4. Wet granulation. Punch the moistened mixture through a sieve (d = 2 mm).
5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания необходимое количество времени.5. Drying. The obtained granulate is dried in a drying cabinet at t = 40-45 ° C until complete drying takes the required amount of time.
6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и опудривают 20,0 г кросповидона в течение 2-5 минут; затем - 10,0 г магния стеарата в течение 1-3 минут.6. Dry granulation and dusting. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 2 mm) and 20.0 g of crospovidone are powdered for 2-5 minutes; then 10.0 g of magnesium stearate for 1-3 minutes.
7. Таблетирование. Из полученного гранулята получают таблетки массой 0,100 г в количестве 10000 таблеток.7. Tabletting. From the obtained granulate receive tablets weighing 0.100 g in the amount of 10,000 tablets.
Пример 2.Example 2
1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают и просеивают 1325,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 80,0 г кросповидона, 15,0 г натрия стеарил фумарата и 50,0 г N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида.1. Weighing and sifting raw materials. 1325.0 g of microcrystalline cellulose 101, 80.0 g of crospovidone, 15.0 g of sodium stearyl fumarate and 50.0 g of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazin-3 are weighed and sieved. carboxamide
2. Приготовление 8% раствора Kollidon 25: отмеривают 345,0 г воды очищенной, добавляют 30,0 г Kollidon 25 перемешивают до полного растворения Kollidon 25.2. Preparation of 8% Kollidon 25 solution: measure 345.0 g of purified water, add 30.0 g of Kollidon 25 and mix until complete dissolution of Kollidon 25.
3. Увлажнение. Полученным раствором увлажняют предварительно приготовленную смесь, состоящую из 1325,00 г микрокристаллической целлюлозы 101, 60,0 г кросповидона и 50,0 г N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.3. Moisturizing. The resulting solution is moistened with a previously prepared mixture consisting of 1325.00 g of microcrystalline cellulose 101, 60.0 g of crospovidone and 50.0 g of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide .
4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито (d=2 мм).4. Wet granulation. Punch the moistened mixture through a sieve (d = 2 mm).
5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания необходимое количество времени.5. Drying. The obtained granulate is dried in a drying cabinet at t = 40-45 ° C until complete drying takes the required amount of time.
6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и опудривают 20,0 г кросповидона в течение 2-5 минут; затем - 15,0 г натрия стеарил фумарата в течение 1-3 минут.6. Dry granulation and dusting. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 2 mm) and 20.0 g of crospovidone are powdered for 2-5 minutes; then 15.0 g of sodium stearyl fumarate for 1-3 minutes.
7. Таблетирование. Из полученного гранулята получают таблетки массой 0,150 г в количестве 10000 таблеток.7. Tabletting. From the obtained granulate receive tablets weighing 0.150 g in the amount of 10,000 tablets.
Пример №3.Example number 3.
1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают и просеивают 721,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 50,0 г натрия крахмала гликолята, 8,0 г натрия стеарил фумарата и 1,0 г N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида.1. Weighing and sifting raw materials. 721.0 g of microcrystalline cellulose 101, 50.0 g of sodium starch glycolate, 8.0 g of sodium stearyl fumarate and 1.0 g of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine are weighed and sieved. -3-carboxamide.
2. Приготовление 10% раствора Kollidon 25: отмеривают 180,0 г воды очищенной, добавляют 20,0 г Kollidon 25 перемешивают до полного растворения Kollidon 25.2. Preparation of a 10% solution of Kollidon 25: measure 180.0 g of purified water, add 20.0 g of Kollidon 25 and mix until complete dissolution of Kollidon 25.
3. Увлажнение. Полученным раствором увлажняют предварительно приготовленную смесь, состоящую из 721,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 50,0 г натрия крахмала гликолята и 1,0 N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.3. Moisturizing. The resulting solution is moistened with a previously prepared mixture consisting of 721.0 g of microcrystalline cellulose 101, 50.0 g of sodium starch glycolate and 1.0 N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazin-3- carboxamide.
4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито (do=2 мм).4. Wet granulation. Punch the moistened mixture through a sieve (d o = 2 mm).
5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания необходимое количество времени.5. Drying. The obtained granulate is dried in a drying cabinet at t = 40-45 ° C until complete drying takes the required amount of time.
6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и опудривают 8,00 г натрия стеарил фумарата в течение 1-3 минут.6. Dry granulation and dusting. The dried mixture is re-punched through a sieve (d = 2 mm) and 8.00 g of sodium stearyl fumarate is powdered for 1-3 minutes.
7. Капсулирование. Полученным гранулятом заполняют твердые желатиновые капсулы количеством по 80 мг в количестве 10000 капсул.7. Encapsulation. The obtained granulate is filled into hard gelatin capsules in an amount of 80 mg in an amount of 10,000 capsules.
Пример №4.Example number 4.
1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают и просеивают 737,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 30,0 г натрия крахмала гликолята, 8,0 г натрия стеарил фумарата и 5,0 г N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.1. Weighing and sifting raw materials. 737.0 g of microcrystalline cellulose 101, 30.0 g of sodium starch glycolate, 8.0 g of sodium stearyl fumarate and 5.0 g of N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine are weighed and sieved. -3-carboxamide.
2. Приготовление 12% раствора Kollidon 25: отмеривают 146,0 г воды очищенной, добавляют 20,0 г Kollidon 25 перемешивают до полного растворения Kollidon 25.2. Preparation of a 12% solution of Kollidon 25: measure 146.0 g of purified water, add 20.0 g of Kollidon 25 and mix until complete dissolution of Kollidon 25.
3. Увлажнение. Полученным раствором увлажняют предварительно приготовленную смесь, состоящую из 737,0 г микрокристаллической целлюлозы 101, 30,0 г натрия крахмала гликолята и 5,0 N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.3. Moisturizing. The resulting solution is moistened with a previously prepared mixture consisting of 737.0 g of microcrystalline cellulose 101, 30.0 g of sodium starch glycolate and 5.0 N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazin-3- carboxamide.
4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито (do=2 мм).4. Wet granulation. Punch the moistened mixture through a sieve (d o = 2 mm).
5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания необходимое количество времени.5. Drying. The obtained granulate is dried in a drying cabinet at t = 40-45 ° C until complete drying takes the required amount of time.
6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и опудривают 8,00 г натрия стеарил фумарата в течение 1-3 минут.6. Dry granulation and dusting. The dried mixture is re-punched through a sieve (d = 2 mm) and 8.00 g of sodium stearyl fumarate is powdered for 1-3 minutes.
7. Таблетирование. Из полученного гранулята получают таблетки массой 80 мг в количестве 10000 таблеток.7. Tabletting. From the obtained granulate receive tablets weighing 80 mg in the amount of 10,000 tablets.
Таблетки или капсулы, полученные из всевозможных композиций изобретения, содержат от приблизительно 0,00005 до 0,005 г (0,06-6,25 мас. %) N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида на одну таблетку или капсулу. Масса полученной таблетки/содержимого капсулы предпочтительно составляет от 80 мг до 150 мг.Tablets or capsules obtained from the various compositions of the invention contain from about 0.00005 to 0.005 g (0.06-6.25 wt.%) N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine -3-carboxamide per tablet or capsule. The mass of the obtained tablet / capsule contents is preferably from 80 mg to 150 mg.
В таблицах 1 и 2 приведены средние значения технологических характеристик субстанции ГМЛ-1, таблеточной смеси и таблеток, выполненных на ее основе по примеру 1. Технологические характеристики измерялись согласно методикам, указанным в ГФ XIII издания, выпуск 2.Tables 1 and 2 show the average values of the technological characteristics of the substance GML-1, tablet mixture and tablets made on its basis according to example 1. Technological characteristics were measured according to the methods specified in the GF XIII edition, issue 2.
Об улучшении технологических свойств субстанции ГМЛ-1 в составе фармацевтической композиции свидетельствует увеличение степени сыпучести и уменьшение угла естественного откоса, а также оптимизация показателя насыпной плотности, имеющей большое значение в процессе таблетирования (однородность массы дозирования). На основе данных насыпной плотности рассчитаны безразмерные показатели Карра и Хауснера, значения которых позволяют наглядно судить об улучшении технологических характеристик новой фармацевтической композиции, содержащей N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид, а именно, сыпучести таблеточной массы и ее прессуемости.The improvement of the technological properties of the substance GML-1 in the composition of the pharmaceutical composition is evidenced by an increase in the degree of flowability and a decrease in the angle of repose, as well as the optimization of the bulk density indicator, which is of great importance in the tabletting process (mass dosing uniformity). Based on the bulk density data, dimensionless indicators of Carr and Hausner were calculated, the values of which make it possible to visually judge the improvement of the technological characteristics of a new pharmaceutical composition containing N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide, namely, the flowability of the tablet mass and its compressibility.
*1 - характеризуется как "неудовлетворительная" (ГФ XIII, вып. 2, ОФС.1.4.2.0016.15);* 1 - characterized as "unsatisfactory" (GF XIII, issue 2, OFS.1.4.2.0016.15);
*2 - характеризуется как "хорошая" (ГФ XIII, вып. 2, ОФС.1.4.2.0016.15);* 2 - characterized as “good” (GF XIII, issue 2, OFS.4.4.2.0016.15);
*3 - характеризует степень сыпучести таблеточной смеси; считается удовлетворительным при значении менее 20% [Carr R. Evaluating flow properties of solids. Chem. Eng, 1965. №72. P. 163-168];* 3 - characterizes the degree of flowability of the tablet mixture; considered satisfactory with a value of less than 20% [Carr R. Evaluating flow properties of solids. Chem. Eng, 1965. №72. P. 163-168];
*4 - характеризует степень сыпучести таблеточной смеси; значение индекса менее 1,25 характеризует удовлетворительную сыпучесть и прессуемость смеси [Abdullah Е.С., Geldart D. The use of bulk density measurements as flowability indicators, Powder Technol, 1999. №102. P. 151-165].* 4 - characterizes the degree of flowability of the tablet mixture; an index value of less than 1.25 characterizes satisfactory flowability and compressibility of the mixture [Abdullah ES, Geldart D. The use of bulk density measurements as flowability indicators, Powder Technol, 1999. No. 102. P. 151-165].
* - минимально допустимое значение прочность (Н) для таблеток d=6,00 мм.* - minimum acceptable strength (N) for tablets d = 6.00 mm.
Таким образом фармацевтическая композиция ГМЛ-1 обладает улучшенными технологическими характеристиками относительно субстанции ГМЛ-1 и твердая лекарственная форма, на ее основе, удовлетворяет нормы ГФ XIII издания (вып. 2).Thus, the pharmaceutical composition GML-1 has improved technological characteristics with respect to the substance GML-1 and the solid dosage form based on it satisfies the norms of the GF XIII edition (issue 2).
Пример 5.Example 5
Оценка наличия анксиолитического действия готовой лекарственной формы ГМЛ-1, полученной по примеру №1, при ее интрагастральном введении проводилась на аутбредных крысах-самцах Wistar и мышах-самцах ICR в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) [Lister RG, Psychopharmacology, 1987; 92 (1): 180-85; Pellow S, Chopin P, Pile S, Briley M. Validation of open: closed arm entries in elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // Neurosci. Meth J., 1985; 14: 149-67].Assessment of the presence of anxiolytic effect of the finished dosage form of GML-1, obtained according to example No. 1, with its intragastric administration was performed on outbred Wistar male rats and ICR male mice in the Elevated Plus Maze test (PCL) [Lister RG, Psychopharmacology, 1987 ; 92 (1): 180-85; Plow S, Chopin P, Pile S, Briley M. Italics on the rat // Neurosci. Meth J., 1985; 14: 149-67].
Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды (температура: 20-22°C и относительная влажность: 30-60%) при постоянном доступе к корму и воде при использовании полного рациона экструдированного брикетированного корма (СП №2.2.1.3218-14 от 29 августа 2014 г.), в пластмассовых клетках с верхней крышкой из нержавеющей стали с подстилкой, обеспыленной из деревянной стружки, по 16 мышей в клетке типа 3Н и по 8 крыс в клетке типа 4G.The animals were kept in controlled environmental conditions (temperature: 20-22 ° C and relative humidity: 30-60%) with constant access to food and water when using the full ration of extruded briquetted feed (SP №2.2.1.3218-14 dated August 29, 2014 ,), in plastic cages with a stainless steel top lid with a litter removed from wooden shavings, 16 mice per cage of type 3H and 8 rats per cage of type 4G.
Животных распределяли по группам рандомизированно, используя в качестве критерия отбора массу тела (среднее значение в выборке ±10%). В каждой группе было по 8 животных.Animals were divided into groups randomly, using body weight as the selection criterion (mean value in the sample ± 10%). In each group there were 8 animals.
Фармацевтическая композиция на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ФК ГМЛ-1) и плацебо использовались в виде таблеток, из которых непосредственно перед экспериментом готовилась суспензия с добавлением Твин-80 и дистиллированной воды. Субстанция ГМЛ-1 готовилась непосредственно перед экспериментом с добавлением Твин-80 и дистиллированной воды.Pharmaceutical composition based on N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide (FC GML-1) and placebo were used in the form of tablets, from which immediately before the experiment a suspension was prepared with the addition of Tween -80 and distilled water. Substance GML-1 was prepared immediately before the experiment with the addition of tween-80 and distilled water.
Растворы тестируемых веществ и препарат сравнения диазепам вводили однократно зондом в желудок за 60 мин до эксперимента в соответствии с весом животного. Объем введения составлял 0,1 мл на 10 г веса для мышей и 0,1 мл на 100 г веса для крыс.The solutions of the tested substances and the reference drug diazepam were administered once with a probe into the stomach 60 minutes before the experiment in accordance with the weight of the animal. The injection volume was 0.1 ml per 10 g of mouse weight and 0.1 ml per 100 g of rat weight.
Методика ПКЛ основана на врожденном страхе открытого пространства и высоты у грызунов. Сущность метода заключается в анализе соотношения реакции страха животных в незнакомом пространстве и высоты с одной стороны и поисковой активности в новой обстановке с другой. В соответствии с характеристиками форм поведения для грызунов реакция страха определяется стремлением животных находиться в закрытых рукавах лабиринта, снижением двигательной активности. Поисковая активность определяет пребывание животных в открытых рукавах, увеличением двигательной активности.The PCL method is based on the innate fear of open space and height in rodents. The essence of the method lies in the analysis of the ratio of the fear response of animals in an unfamiliar space and height on the one hand and search activity in the new environment on the other. In accordance with the characteristics of the forms of behavior for rodents, the fear reaction is determined by the animals' desire to be in the closed arms of the maze, by a decrease in motor activity. Search activity determines the stay of animals in open arms, an increase in motor activity.
Для численных данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD), которые представлены в итоговых таблицах. Статистический анализ проводился с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0. Межгрупповые различия были проанализированы с помощью U-критерия Манна-Уитни.Descriptive statistics were applied to the numerical data: the mean value (M) and standard deviation (SD) were calculated, which are presented in the final tables. Statistical analysis was performed using Statistica 6.0 statistical software package. Intergroup differences were analyzed using the Mann-Whitney U-test.
Установлено, что в тесте ПКЛ таблетированная лекарственная форма ГМЛ-1 в интервале доз 0,1-5,0 мг/кг при интрагастральном введении статистически значимо увеличивала время пребывания мышей ICR в открытых рукавах лабиринта, уменьшала время пребывания в закрытых рукавах лабиринта (на 30-70 сек по сравнению с плацебо), увеличивала число заходов в открытые рукава по сравнению с плацебо (Табл. 3). В интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг ЛФ ГМЛ-1 статистически значимо в 5-15 раз увеличивала время (%) пребывания в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах, что считается основным критерием анксиолитического действия в тесте ПКЛ. Кроме того, соединение ГМЛ-1 в интервалах доз 0.5-5.0 мг/кг значимо увеличивала число (%) заходов в открытые рукава по отношению к суммарному числу заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта (Табл. 3). Препарат сравнения Диазепам в дозе 1,0 мг/кг проявлял выраженный противотревожный эффект по сравнению с группой «Плацебо», который не отличался от соответствующих показателей животных, получавших ГМЛ-1 в дозах 0,1-5,0 мг/кг (Табл. 3). Таким образом, таблетированная лекарственная форма ГМЛ-1 в интервале доз 0,1-5,0 мг/кг при интрагастральном введении проявляла высокую анксиолитическую активность.It was established that in the PCL test, the tableted dosage form of GML-1 in the dose range of 0.1-5.0 mg / kg with intragastric administration significantly increased the residence time of ICR mice in open labyrinth sleeves, reduced the residence time in closed labyrinth sleeves (by 30 -70 sec compared with placebo), increased the number of entries in open arms compared with placebo (Table 3). In the dose range from 0.1 to 5.0 mg / kg, LF GML-1 statistically significantly increased the time (%) in open sleeves by 5–15 times relative to the total time in open and closed sleeves, which is considered the main criterion for anxiolytic actions in the PCL test. In addition, the compound GML-1 in the dose intervals of 0.5–5.0 mg / kg significantly increased the number (%) of entries into the open arms with respect to the total number of entries into the open and closed labyrinth arms (Table 3). Comparative drug Diazepam at a dose of 1.0 mg / kg showed a pronounced anti-anxiety effect compared with the “Placebo” group, which did not differ from the corresponding indicators of animals treated with GML-1 at doses of 0.1–5.0 mg / kg (Tab. 3). Thus, the tableted dosage form of GML-1 in the dose range of 0.1-5.0 mg / kg with intragastric administration showed high anxiolytic activity.
Анализ поведения крыс Wistar в приподнятом крестообразном лабиринте через 60 минут, после введения таблетированной лекарственной формы ГМЛ-1 в диапазоне доз 0,05-5,0 мг/кг показал наличие выраженного анксиолитического эффекта. Значимо увеличилось время пребывания и число заходов в открытые рукава, сократилось время пребывания в закрытых рукавах лабиринта по сравнению с группой «Плацебо» (Табл. 4). Значительно выросли интегральные показали поведения животных в приподнятом крестообразном лабиринте, такие как процент нахождения в открытых рукавах по отношению к суммарному времени в открытых и закрытых рукавах и процент заходов в открытые рукава по отношению к числу заходов в открытые и закрытые рукава, что считается наиболее адекватным критерием наличия у препарата анксиолитического действия (Табл. 4).An analysis of the behavior of Wistar rats in the elevated plus maze 60 minutes after the administration of the tablet form of GML-1 in the dose range of 0.05-5.0 mg / kg showed a pronounced anxiolytic effect. The time of stay and the number of entries into open sleeves increased significantly, the time spent in closed labyrinth sleeves decreased compared with the Placebo group (Table 4). Significantly increased integral showed the behavior of animals in an elevated plus maze, such as the percentage of being in open arms relative to the total time in open and closed arms and the percentage entering into open arms in relation to the number of open and closed arms, which is considered the most adequate criterion the presence of the drug anxiolytic action (Table. 4).
Примечания:Notes:
* (#) - статистически значимые различия (р<0,05) по сравнению с группой «Плацебо» (Контроль), согласно U-критерию Манна-Уитни.* (#) - statistically significant differences (p <0.05) compared with the Placebo group (Control), according to the Mann-Whitney U-test.
Тоткр / Тотк + Тзакр, % - 100 × (время в открытых рукавах) / (время в открытых рукавах + время в закрытых рукавах); Nотк / Nотк + Nзакр, % - 100 × (число заходов в открытые рукава) / (число заходов в открытые рукава + число заходов в закрытые рукава лабиринта).Totcr / Totc + Tzacr,% - 100 × (time in open sleeves) / (time in open sleeves + time in closed sleeves); Notk / Notk + Nzakr,% - 100 × (number of entries into open sleeves) / (number of entries into open sleeves + number of entries into closed labyrinth sleeves).
Примечания:Notes:
* - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Плацебо» согласно критерию Манна-Уитни;* - statistically significant differences (p <0.05) compared with the Placebo group according to the Mann-Whitney test;
# - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с группой «Субстанция ГМЛ-1 1,0 мг/кг» согласно критерию Манна-Уитни.# - statistically significant differences (p <0.05) compared with the “Substance GML-1 1.0 mg / kg” group according to the Mann-Whitney test.
Тоткр / Тотк + Тзакр, % - 100 × (время в открытых рукавах) / (время в открытых рукавах + время в закрытых рукавах);Totcr / Totc + Tzacr,% - 100 × (time in open sleeves) / (time in open sleeves + time in closed sleeves);
Nотк / Nотк + Nзакр, % - 100 × (число заходов в открытые рукава) / (число заходов в открытые рукава + число заходов в закрытые рукава лабиринта).Notk / Notk + Nzakr,% - 100 × (number of entries into open sleeves) / (number of entries into open sleeves + number of entries into closed labyrinth sleeves).
При сравнительном анализе активности таблетированной лекарственной формы ГМЛ-1 в дозах от 0,05 до 5 мг/кг с субстанцией ГМЛ-1 в дозе 1,0 мг/кг выявлено значимое повышение эффективности готовой лекарственной формы в тесте ПКЛ (Табл. 4). Препарат сравнения Диазепам в дозе 5,0 мг/кг проявлял выраженный противотревожный эффект через 1 час после введения по сравнению с группой «Плацебо».A comparative analysis of the activity of the tablet dosage form of GML-1 in doses of 0.05 to 5 mg / kg with the substance of GML-1 at a dose of 1.0 mg / kg revealed a significant increase in the efficiency of the finished dosage form in the PCL test (Table 4). Comparative drug Diazepam at a dose of 5.0 mg / kg showed a pronounced anti-anxiety effect 1 hour after administration compared with the Placebo group.
Таким образом, анксиолитическая активность ФС ГМЛ-1 - N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, выявленная при ее внутрибрюшинном введении в интервале доз 0,1-5,0 мг/кг, не только сохраняется у фармацевтической композиции ГМЛ-1 в твердой лекарственной форме в сходном диапазоне доз при интрагастральном введении, но и более выражена по эффективности (действие вещества в ЛФ ГМЛ-1 проявляется при ее применении в более низких дозах - от 0,05 мг/кг), что свидетельствует о повышении биодоступности действующего вещества в составе фармацевтической композиции.Thus, the anxiolytic activity of PS GML-1 - N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide, detected during its intraperitoneal administration in the dose range of 0.1-5.0 mg / kg, not only is stored in the pharmaceutical composition GML-1 in solid dosage form in a similar dose range when administered intragastric, but also more pronounced in effectiveness (the effect of the substance in LF GML-1 is manifested when it is used in lower doses - from 0, 05 mg / kg), which indicates an increase in the bioavailability of the active substance in the pharmaceutical composition cal composition.
Пример 6.Example 6
Оценка анксиолитического действия и побочных эффектов готовой лекарственной формы ГМЛ-1, полученной по способу, указанному в примере №1, при ее интрагастральном введении проводилась на половозрелых мышах-самцах линии C57BL/6 и Balb/c в тесте «открытое поле со световой вспышкой» (ОП) в модификации Бородина [Бородин П.М., Шулер Л., Беляев Д.К. Проблемы генетики стресса. Сообщение 1. Генетический анализ поведения мышей в стрессовой ситуации // Генетика. 1976; 12(12): 62-71; Середенин С.Б., Ведерников А.А. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях открытого поля // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1979; 88(7): 38-40].Evaluation of the anxiolytic effect and side effects of the finished dosage form of GML-1, obtained by the method specified in Example 1, with its intragastric administration, was carried out on adult mice C57BL / 6 and Balb / c mice in the open-field test with a light flash (OP) in the modification of Borodin [Borodin PM, Schuler L., Belyaev D.K. Genetics of stress. Message 1. Genetic analysis of the behavior of mice in a stressful situation // Genetics. 1976; 12 (12): 62-71; Seredenin S.B., Vedernikov A.A. Influence of psychotropic drugs on the behavior of inbred mice in an open field // Bull. Exp. Biol. Honey. 1979; 88 (7): 38-40].
Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды (температура: 20-22°C и относительная влажность: 30-60%) при постоянном доступе к корму и воде при использовании полного рациона экструдированного брикетированного корма (СП №2.2.1.3218-14 от 29 августа 2014 г.), в пластмассовых клетках с верхней крышкой из нержавеющей стали с подстилкой, обеспыленной из деревянной стружки, по 16 мышей в клетке типа 3Н.The animals were kept in controlled environmental conditions (temperature: 20-22 ° C and relative humidity: 30-60%) with constant access to food and water when using the full ration of extruded briquetted feed (SP №2.2.1.3218-14 dated August 29, 2014 ,), in plastic cages with a stainless steel top lid with a litter removed from wooden shavings, 16 mice per 3H cage.
Животных распределяли по группам рандомизированно, используя в качестве критерия отбора массу тела (среднее значение в выборке ±10%). В каждой группе было по 8 животных.Animals were divided into groups randomly, using body weight as the selection criterion (mean value in the sample ± 10%). In each group there were 8 animals.
Фармацевтическая композиция на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ФК ГМЛ-1) и плацебо использовались в виде таблеток, из которых непосредственно перед экспериментом готовилась суспензия с добавлением Твин-80 и дистиллированной воды.Pharmaceutical composition based on N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide (FC GML-1) and placebo were used in the form of tablets, from which immediately before the experiment a suspension was prepared with the addition of Tween -80 and distilled water.
Исследование готовой лекарственной формы ГМЛ-1 проводилось в дозах 0,1; 0,5; 1,0 мг/кг, препарата сравнения Диазепама в дозе 1,0 мг/кг и плацебо из расчета 0,1 мл на 10 г веса тела животного. Исследуемые соединения вводились однократно внутрижелудочно за 60 минут до начала эксперимента соответственно.The study of the finished dosage form of GML-1 was carried out in doses of 0.1; 0.5; 1.0 mg / kg, the comparison drug Diazepam at a dose of 1.0 mg / kg and placebo at the rate of 0.1 ml per 10 g of body weight of the animal. The test compounds were administered once intragastrically once 60 minutes before the start of the experiment, respectively.
Тест «открытое поле со световой вспышкой» представляет собой распространенную модель для исследования анксиолитического (противотревожного) действия фармакологических средств в условиях неизбегаемого эмоционального стресса у мелких лабораторных животных. Поведение в ОП формируется с одной стороны, как реакция на новую обстановку, а с другой как на угрожающую ситуацию. Индивидуальное поведение животных в ОП неодинаково. Мыши линии C57BL/6 - животные с низкой тревожностью и с «активным» типом эмоционально-стрессовой реакции, демонстрируют высокий уровень двигательной активности в тесте ОП: осуществляют больше перемещений по периферической зоне установки и выходов в ее центральные зоны (2/3 поля), большее число вертикальных стоек и меньшее число дефекаций. Напротив, мыши линии Balb/c имеют «пассивный» тип эмоционально-стрессовой реакции, что сопровождается «freezing» реакцией (замирание): незначительным числом перемещений, высоким уровнем дефекаций. Эти линии являются надежной, хорошо зарекомендовавшей себя моделью для изучения фармокогенетики поведения в условиях эмоционально-стрессового воздействия.The “open field with light flash” test is a common model for studying the anxiolytic (anti-anxiety) effect of pharmacological agents under conditions of unavoidable emotional stress in small laboratory animals. Behavior in the OP is formed on the one hand, as a reaction to a new situation, and on the other as a threatening situation. Individual behavior of animals in the OP is not the same. C57BL / 6 mice - animals with low anxiety and with an “active” type of emotional-stress response, demonstrate a high level of motor activity in the OP test: they perform more movements in the peripheral zone of the installation and exits to its central zones (2/3 of the field), more uprights and fewer bowel movements. In contrast, Balb / c mice have a “passive” type of emotional-stress response, which is accompanied by a “freezing” reaction (fading): a small number of movements, a high level of defecation. These lines are a reliable, well-established model for studying the pharmaco-genetics of behavior under conditions of emotional stress.
Изучение влияния готовой лекарственной формы ГМЛ-1 на поведение мышей линии Balb/c с «пассивным» типом эмоционально-стрессовой реакции показало наличие у соединения анксиолитической активности в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг. Установлено статистически значимое увеличение горизонтальной и вертикальной двигательной активности мышей линии Balb/c в сравнении с группой Плацебо. При этом на фоне введения ГМЛ-1 в дозе 1,0 мг/кг отмечено повышение в 6 раз двигательной активности в прецентральной части поля (2/3 поля) и увеличение почти в 2 раза числа вертикальных стоек по сравнению с группой мышей, получавших диазепам в дозе 1 мг/кг (Табл. 5). По другим показателям, фиксируемым в условиях методики «Открытое поле», различий в эффектах ФК ГМЛ-1 во всех изученных дозах с Диазепамом в дозе 1,0 мг/кг не обнаружено (Табл. 5).The study of the effect of the finished dosage form of GML-1 on the behavior of Balb / c mice with a “passive” type of emotional stress response showed that the compound had anxiolytic activity in doses of 0.5 and 1.0 mg / kg. A statistically significant increase in the horizontal and vertical motor activity of Balb / c mice compared with the Placebo group was established. At the same time, on the background of the administration of GML-1 at a dose of 1.0 mg / kg, an increase of 6 times the motor activity in the precentral part of the field (2/3 of the field) and an increase of almost 2 times the number of vertical racks compared with the group of mice receiving diazepam at a dose of 1 mg / kg (Table. 5). According to other indicators recorded under the conditions of the “Open Field” methodology, no differences in the effects of FC GML-1 in all studied doses with Diazepam at a dose of 1.0 mg / kg were detected (Table 5).
ГМЛ-1 в готовой лекарственной форме в дозах 0,1-1,0 мг/кг не оказывал влияния на поведение мышей линии C57Bl/6 в тесте «Открытое поле». Отмечено лишь увеличение числа перемещений животных, получавших ГМЛ-1 в дозе 1 мг/кг, в прецентральной части поля по сравнению с группой «Плацебо» (Табл. 6).GML-1 in the finished dosage form in doses of 0.1-1.0 mg / kg did not affect the behavior of C57Bl / 6 mice in the open field test. Only an increase in the number of movements of animals treated with GML-1 at a dose of 1 mg / kg in the precentral part of the field compared with the Placebo group (Table 6) was noted.
На фоне введения Диазепама мышам линии C57Bl/6, обладающих «активным» типом эмоционально-стрессовой реакции, отмечалось снижение почти в 2 раза всех видов двигательной активности мышей по сравнению с группой «Плацебо» (Табл. 6). При этом между группами животных, получавших ЛФ ГМЛ-1 в диапазоне доз 0,1-1 мг/кг и Диазепам в дозе 1 мг/кг отмечались статистические значимые различия по ряду показателей двигательной активности (Табл. 6).On the background of the introduction of Diazepam to C57Bl / 6 mice with the “active” type of emotional-stress response, there was a decrease of almost 2 times in all types of motor activity of mice compared with the Placebo group (Table 6). At the same time, between the groups of animals receiving LF GML-1 in the dose range of 0.1-1 mg / kg and Diazepam at a dose of 1 mg / kg, there were significant statistical differences in a number of motor activity indicators (Table 6).
Таким образом, анксиолитическое действие ФК ГМЛ-1 в изученном диапазоне доз не сопровождается характерным для бензодиазепинового транквилизатора Диазепама седативным действием, угнетающим двигательную активность мышей с «активным» фенотипом эмоционально-стрессовой реакции.Thus, the anxiolytic effect of FC GML-1 in the dose range studied is not accompanied by the sedative effect characteristic of Diazepam's benzodiazepine tranquilizer, which inhibits the locomotor activity of mice with the “active” phenotype of the emotional-stress response.
Примечания:Notes:
* - достоверность различий (p<0,05) с группой «Плацебо» по U-критерию Манна-Уитни; # - достоверность различий (p<0,05) с группой «Диазепам» по U-критерию Манна-Уитни;* - reliability of differences (p <0.05) with the Placebo group according to the Mann-Whitney U-test; # - significance of differences (p <0.05) with the Diazepam group according to the Mann-Whitney U-test;
Примечания:Notes:
* - достоверность различий (p<0,05) с группой «Плацебо» по U-критерию Манна-Уитни; # - достоверность различий (p<0,05) с группой «Диазепам» по U-критерию Манна-Уитни.* - reliability of differences (p <0.05) with the Placebo group according to the Mann-Whitney U-test; # - significance of differences (p <0.05) with the Diazepam group according to the Mann-Whitney U-test.
Пример 7.Example 7
Изучение общетоксического действия (острая токсичность) готовой лекарственной формы ГМЛ-1 проводилась на беспородных белых мышах (12 самок и 12 самцов) и беспородных белых крысах (12 самках и 12 самцах) при однократном пероральном или внутрибрюшинном введении.The study of general toxicity (acute toxicity) of the finished dosage form of GML-1 was carried out on outbred white mice (12 females and 12 males) and outbred white rats (12 females and 12 males) with a single oral or intraperitoneal injection.
Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды (температура: 20-22°C и относительная влажность: 30-60%) при постоянном доступе к корму и воде при использовании полного рациона экструдированного брикетированного корма (СП №2.2.1.3218-14 от 29 августа 2014 г.), в пластмассовых клетках с верхней крышкой из нержавеющей стали с подстилкой, обеспыленной из деревянной стружки, по 12 мышей в клетке типа 3Н и по 12 крыс в клетке типа 4G.The animals were kept in controlled environmental conditions (temperature: 20-22 ° C and relative humidity: 30-60%) with constant access to food and water when using the full ration of extruded briquetted feed (SP №2.2.1.3218-14 dated August 29, 2014 ,), in plastic cages with a stainless steel top lid with a litter removed from wooden shavings, 12 mice in a 3H cage and 12 rats in a 4G cage.
Фармацевтическая композиция на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ФК ГМЛ-1) использовалась в виде таблеток, полученных по примеру 1, из которых непосредственно перед экспериментом готовилась суспензия с добавлением Твин-80 и дистиллированной воды. Контрольные животные получали дистиллированную воды с добавлением Твин-80 в эквивалентных объемах.A pharmaceutical composition based on N-benzyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2- a ] pyrazine-3-carboxamide (FC GML-1) was used in the form of tablets prepared according to example 1, of which a suspension was prepared immediately before the experiment. with the addition of twin-80 and distilled water. Control animals received distilled water with the addition of tween-80 in equivalent volumes.
При изучении острой токсичности препарата ГМЛ-1 на беспородных мышах и крысах обоего пола при внутрибрюшинном (1 г/кг) или пероральном (4 г/кг) способах введения определение средней смертельной дозы (LD50) не представлялось возможным из-за отсутствия гибели животных в условиях достижения максимально допустимых объемов введения.When studying the acute toxicity of the drug GML-1 in outbred mice and rats of both sexes with intraperitoneal (1 g / kg) or oral (4 g / kg) methods of administration, the determination of the average lethal dose (LD 50 ) was not possible due to the lack of animal death in terms of achieving the maximum allowable amount of injection.
Таким образом, в результате изучения острой токсичности установлено, что ГМЛ-1 в готовой лекарственной форме при пероральном и внутрибрюшинном введении в максимально возможных дозах 4 г/кг и 1 г/кг, соответственно, не вызывает гибели экспериментальных животных.Thus, as a result of studying acute toxicity, it was established that GML-1 in finished dosage form when administered orally and intraperitoneally in the maximum possible doses of 4 g / kg and 1 g / kg, respectively, does not cause the death of experimental animals.
Патологоанатомическое исследование мышей и крыс, проводимое через 14 дней после однократного перорального (4 г/кг) или внутрибрюшинного (1 г/кг) введения ФК ГМЛ-1, выявило отсутствие различий в морфологической картине внутренних органов опытных и контрольных групп животных.Pathological examination of mice and rats, conducted 14 days after a single oral (4 g / kg) or intraperitoneal (1 g / kg) administration of FC GML-1, revealed no differences in the morphological picture of the internal organs of the experimental and control groups of animals.
Исходя из полученных данных (и невозможности дальнейшей оценки токсичности соединения при введении в большой дозе) готовая лекарственная форма ГМЛ-1 может быть отнесена к 4 классу токсичности - малотоксичное вещество (по классификации Сидорова К.К. - 1973 г.). В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 фармацевтическая композиция ГМЛ-1 относится к 3 классу опасности для перорального способа введения - вещества умеренно опасные.Based on the data obtained (and the impossibility of further evaluating the toxicity of the compound when administered in a large dose), the finished dosage form of GML-1 can be assigned to the 4th class of toxicity - a low-toxic substance (according to the classification of Sidorov KK - 1973). In accordance with GOST 12.1.007-76, the pharmaceutical composition GML-1 belongs to the 3rd hazard class for oral administration - the substances are moderately hazardous.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123772A RU2689396C2 (en) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123772A RU2689396C2 (en) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017123772A3 RU2017123772A3 (en) | 2019-01-09 |
| RU2017123772A RU2017123772A (en) | 2019-01-09 |
| RU2689396C2 true RU2689396C2 (en) | 2019-05-28 |
Family
ID=64977450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123772A RU2689396C2 (en) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689396C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2811453C1 (en) * | 2023-04-11 | 2024-01-11 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014111398A (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук | SUBSTITUTED DIPEPTIDES WITH NEUROPSYCHOTROPIC ACTIVITY |
| RU2572076C2 (en) * | 2014-03-26 | 2015-12-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | 1-arylpyrrolo[1,2a]pyrazine-3-carboxamides with neuropsychotropic activity |
-
2017
- 2017-07-06 RU RU2017123772A patent/RU2689396C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014111398A (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук | SUBSTITUTED DIPEPTIDES WITH NEUROPSYCHOTROPIC ACTIVITY |
| RU2572076C2 (en) * | 2014-03-26 | 2015-12-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | 1-arylpyrrolo[1,2a]pyrazine-3-carboxamides with neuropsychotropic activity |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2811453C1 (en) * | 2023-04-11 | 2024-01-11 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE |
| RU2823423C1 (en) * | 2023-04-11 | 2024-07-23 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Method of producing amorphous solid dispersion of n-butyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017123772A3 (en) | 2019-01-09 |
| RU2017123772A (en) | 2019-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11427604B2 (en) | Psilocin derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of CNS disorders | |
| CN105744932B (en) | For treating the composition comprising Torasemide and Baclofen of neurological disorder | |
| CN108420819A (en) | New compositions for treating neurological disorder | |
| CN103068388A (en) | Combination of glyt1 compound with antipsychotics | |
| US5916925A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of dementia | |
| US20230181572A1 (en) | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder | |
| JP5259181B2 (en) | Preventive or therapeutic agent for depression or anxiety | |
| US20120046302A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| CN105492010A (en) | V1a antagonists to treat phase shift sleep disorders | |
| JPH01100118A (en) | Novel medicinal composition containing phosphodiesterase inhibitor and thromboxane a2 antagonist, use and manufacture | |
| CA3069462A1 (en) | Ambroxol to improve and/or extend healthspan, lifespan and/or mental acuity | |
| EP3952872B1 (en) | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder | |
| RU2689396C2 (en) | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide | |
| JP2009545514A (en) | Treatment of psychiatric patients with sleep disorders and / or excessive daytime sleepiness with paliperidone | |
| WO2010126527A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| WO2009093206A2 (en) | 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines / antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof | |
| RU2726313C1 (en) | Use of n,n"-substituted 3,7-diazabicyclo[3_3_1]nonanes derivatives for depression therapy | |
| RU2700595C1 (en) | 3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression | |
| US3053731A (en) | Therapeutic composition containing 4, 6-dimethyl-3-pyridazone and process of inducing hypnosis and tranquilization therewith | |
| WO2022230921A1 (en) | Medicine for treating or preventing psychiatric diseases | |
| WO2010041983A1 (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
| RU2799564C2 (en) | Crystalline forms of magl inhibitor | |
| KR20180100646A (en) | Prevention or treatment of autistic spectrum disorder | |
| Brune | Metabolism of biogenic amines and psychotropic drug effects in schizophrenic patients | |
| WO2024039653A1 (en) | Therapeutic composition, methods, and uses for the control of seizures |