RU2823423C1 - Method of producing amorphous solid dispersion of n-butyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide - Google Patents
Method of producing amorphous solid dispersion of n-butyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2823423C1 RU2823423C1 RU2023109079A RU2023109079A RU2823423C1 RU 2823423 C1 RU2823423 C1 RU 2823423C1 RU 2023109079 A RU2023109079 A RU 2023109079A RU 2023109079 A RU2023109079 A RU 2023109079A RU 2823423 C1 RU2823423 C1 RU 2823423C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylpyrrolo
- pyrazine
- carboxamide
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- SFKAUSGIWVFHMB-UHFFFAOYSA-N N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide Chemical compound C(CCC)N(C(=O)C=1N=C(C=2N(C=1)C=CC=2)C1=CC=CC=C1)C SFKAUSGIWVFHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CC1CCCCNC1=O MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims abstract description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармации, и касается способа получения аморфной твердой дисперсии, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, а в качестве полимера приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества.The invention relates to medicine and pharmacy, and concerns a method for producing an amorphous solid dispersion containing the pharmaceutical substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide as an active substance, and as a polymer excipients acceptable in pharmaceutical technology.
Растворимость является характеристикой, которая в значительной степени характеризует фармакологическую активность лекарственной формы и используется для оценки его биологической доступности перед проведением доклинических исследований.Solubility is a characteristic that largely characterizes the pharmacological activity of a dosage form and is used to assess its bioavailability before conducting preclinical studies.
Согласно биофармацевтической системе классификации (БСК) вещества подразделяются на четыре класса: хорошо растворимые и высокопроницаемые (класс I), с низкой растворимостью и высокой проницаемостью (класс II), с высокой растворимостью и низкой проницаемостью (класс III) и с низкой растворимостью и проницаемостью (класс IV) (Фиг. 1). Большая часть новых разрабатываемых в качестве фармацевтических субстанций веществ относятся к II или IV классу БСК, в том числе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид, что делает повышение растворимости перспективной задачей, решение которой позволит, согласно БСК увеличить фармакологическую активность лекарственной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.According to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), substances are divided into four classes: highly soluble and highly permeable (Class I), low solubility and high permeability (Class II), high solubility and low permeability (Class III) and low solubility and permeability (Class II). class IV) (Fig. 1). Most of the new substances being developed as pharmaceutical substances belong to class II or IV BSC, including N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, which makes increasing solubility a promising task , the solution of which will allow, according to the BSC, to increase the pharmacological activity of the medicinal form of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide.
N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид является практически нерастворимым в воде веществом, обладающим сложной кристаллической структурой, что может негативно сказаться на его биодоступности при пероральном приеме.N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide is a practically water-insoluble substance with a complex crystal structure, which may adversely affect its oral bioavailability.
Задачей изобретения является получение аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, позволяющей увеличить фармацевтическую биодоступность таблеток, полученных на ее основе.The objective of the invention is to obtain an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, which allows increasing the pharmaceutical bioavailability of tablets obtained on its basis.
Осуществление изобретения.Implementation of the invention.
N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамид, поливинилпирролидон с молекулярной массой 28000-34000 или сополимер ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетата (Soluplus®) растворяют в спирте этиловом (34-96%); полученный раствор сушат при температуре 40-65°С в течение 8-12 часов.N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 28000-34000 or PEG 6000/vinylcaprolactam/vinyl acetate copolymer (Soluplus®) are dissolved in ethyl alcohol (34- 96%); the resulting solution is dried at a temperature of 40-65°C for 8-12 hours.
Подтверждение факта получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида осуществляется путем рентгенофазового анализа (РФА) и дифференциальной сканирующая калориметрии порошка (ДСК), полученного после указанных выше процедур.Confirmation of the fact of obtaining an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide is carried out by X-ray diffraction analysis (XRD) and differential scanning calorimetry (DSC) of the powder obtained after the above procedures .
С целью подтверждения улучшения фармацевтической биодоступности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в состоянии аморфной твердой дисперсии получали таблетки на ее основе, для этого полученным, согласно вышеописанному способу, раствором увлажняли смесь лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия и поперечносшитого поливинилпирролидона, пробивали через сито, сушили при температуре 40-65°С, затем полученные гранулы повторно пробивали через сито и опудривали магния стеаратом. Полученную смесь таблетировали.In order to confirm the improvement in the pharmaceutical bioavailability of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide in the state of an amorphous solid dispersion, tablets based on it were prepared; for this purpose, the solution obtained according to the above-described method was moistened a mixture of lactose, microcrystalline cellulose, sodium croscarmellose and cross-linked polyvinylpyrrolidone was forced through a sieve, dried at a temperature of 40-65°C, then the resulting granules were re-punched through the sieve and dusted with magnesium stearate. The resulting mixture was tableted.
Предпочтительно в качестве наполнителя использовать смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы.It is preferable to use a mixture of lactose and microcrystalline cellulose as a filler.
Предпочтительно в качестве дезинтегранта использовать смесь поперечносшитого поливинилпирролидона (предпочтительно фармакопейный тип А) и кроскармелозы натрия (предпочтительно из сырья на основе хлопка).It is preferable to use a mixture of cross-linked polyvinylpyrrolidone (preferably pharmacopoeial type A) and croscarmellose sodium (preferably from cotton-based raw materials) as a disintegrant.
В качестве растворителя предпочтительно использовать водно-спиртовую смесь с содержанием спирта не менее 34%.It is preferable to use a water-alcohol mixture with an alcohol content of at least 34% as a solvent.
В качестве полимера для создания аморфной твердой дисперсии или связующего при изготовлении таблеток может быть использован Soluplus® или производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000.Soluplus® or derivatives of polyvinylpyrrolidone polymer, preferably polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 28000-34000, can be used as a polymer to create an amorphous solid dispersion or binder in the manufacture of tablets.
В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование магния стеарата.Magnesium stearate is preferably used as a gliding agent that can eliminate problems associated with tablet molding, such as sticking of the tablet mass on the punches during tabletting.
Оптимальная дозировка N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг.The optimal dosage of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide is 1 mg.
Полученные таблетки исследовали для оценки высвобождения в тесте "Растворение" в среде воды очищенной с целью доказательства улучшения фармацевтической доступности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.The resulting tablets were examined to evaluate the release in the "Dissolution" test in purified water in order to prove the improvement in the pharmaceutical availability of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фиг. 1. Классификация фармацевтических субстанций в соответствии с биофармацевтической системой классификации (БСК).Fig. 1. Classification of pharmaceutical substances in accordance with the biopharmaceutical classification system (BSC).
Фиг. 2. Данные по рентгенодифракционному анализу (А) и дифференциальной сканирующей калориметрии (Б) для N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.Fig. 2. Data on X-ray diffraction analysis (A) and differential scanning calorimetry (B) for N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide.
Вещество находится в кристаллическом состоянии, имеет температуру плавления 87°С.The substance is in a crystalline state and has a melting point of 87°C.
Фиг. 3. Дифференциальная сканирующая калориметрия состава 2 и 3 (полимер поливинилпирролидон).Fig. 3. Differential scanning calorimetry of compositions 2 and 3 (polyvinylpyrrolidone polymer).
При соотношении N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к поливинилпирролидону 1 к 10 (А) наблюдается остаточная кристалличность, при 1 к 15(Б) вещество полностью аморфно.At a ratio of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide to polyvinylpyrrolidone of 1 to 10 (A), residual crystallinity is observed, at 1 to 15 (B) the substance is completely amorphous.
Фиг. 4. Данные по рентгенодифракционному анализу составов 1-4 (полимер поливинилпирролидон).Fig. 4. Data on X-ray diffraction analysis of compositions 1-4 (polyvinylpyrrolidone polymer).
При соотношении N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к поливинилпирролидону 1 к 5 зафиксировано присутствие кристаллической фазы, 1 к 10 признаки остаточной кристалличности, 1 к 15, 20 вещество полностью аморфно.At a ratio of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide to polyvinylpyrrolidone of 1 to 5, the presence of a crystalline phase was recorded, 1 to 10 signs of residual crystallinity, 1 to 15, 20 the substance is completely amorphous .
Фиг. 5. Дифференциальная сканирующая калориметрия твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с Soluplus® в соотношениях 1 к 10 и 1 к 15.Fig. 5. Differential scanning calorimetry of a solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide with Soluplus® in ratios of 1 to 10 and 1 to 15.
При соотношении N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к Soluplus® 1 к 10 (А) наблюдается остаточная кристалличность, при 1 к 15 (Б) вещество полностью аморфно. Фиг. 6. Данные по рентгенодифракционному анализу твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с Soluplus® в соотношениях от 1 к 5 до 1 к 20.At a ratio of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide to Soluplus® 1 to 10 (A), residual crystallinity is observed, at 1 to 15 (B) the substance is completely amorphous. Fig. 6. Data on X-ray diffraction analysis of a solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide with Soluplus® in ratios from 1 to 5 to 1 to 20.
Примеры осуществления изобретения представлены ниже, но не ограничивают его.Examples of the invention are presented below, but do not limit it.
Пример 1.Example 1.
Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 96% этиловом спирте (35,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют поливинилпирролидон (15,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40°С в течение 12 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.Method for producing an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 g) is loaded into a closed container (100 ml) and dissolved in 96% ethyl alcohol (35.00 g ). Dissolution is carried out using a magnetic stirrer. Next, polyvinylpyrrolidone (15.00 g) is gradually added to the resulting solution and stirring is continued until a homogeneous transparent solution is obtained. The resulting solution is dried at 40°C for 12 hours. The resulting product is manually transferred to an agate mortar and crushed until a homogeneous powder is obtained.
Пример 2.Example 2.
Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 50% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют поливинилпирролидон (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40-50°С в течение 10 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.Method for producing an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 g) is loaded into a closed container (100 ml) and dissolved in 50% ethyl alcohol (30.00 g ). Dissolution is carried out using a magnetic stirrer. Next, polyvinylpyrrolidone (20.00 g) is gradually added to the resulting solution and stirring is continued until a homogeneous transparent solution is obtained. The resulting solution is dried at a temperature of 40-50°C for 10 hours. The resulting product is manually transferred to an agate mortar and crushed until a homogeneous powder is obtained.
Пример 3.Example 3.
Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 34% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют поливинилпирролидон (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 65°С в течение 8 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.Method for producing an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 g) is loaded into a closed container (100 ml) and dissolved in 34% ethyl alcohol (30.00 g ). Dissolution is carried out using a magnetic stirrer. Next, polyvinylpyrrolidone (20.00 g) is gradually added to the resulting solution and stirring is continued until a homogeneous transparent solution is obtained. The resulting solution is dried at a temperature of 65°C for 8 hours. The resulting product is manually transferred to an agate mortar and crushed until a homogeneous powder is obtained.
Пример 4.Example 4.
Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают доступности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 96% этиловом спирте (35,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют сополимер Soluplus® (15,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40°С в течение 12 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.Method for producing an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 g) is loaded into a closed container (100 ml) and dissolved in 96% ethyl alcohol (35.00 G). Dissolution is carried out using a magnetic stirrer. Next, Soluplus® copolymer (15.00 g) is gradually added to the resulting solution and stirring is continued until a homogeneous transparent solution is obtained. The resulting solution is dried at 40°C for 12 hours. The resulting product is manually transferred to an agate mortar and crushed until a homogeneous powder is obtained.
Пример 5.Example 5.
Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 50% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют сополимер Soluplus® (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40-50°С в течение 10 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.Method for producing an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 g) is loaded into a closed container (100 ml) and dissolved in 50% ethyl alcohol (30.00 g ). Dissolution is carried out using a magnetic stirrer. Next, Soluplus® copolymer (20.00 g) is gradually added to the resulting solution and stirring is continued until a homogeneous transparent solution is obtained. The resulting solution is dried at a temperature of 40-50°C for 10 hours. The resulting product is manually transferred to an agate mortar and crushed until a homogeneous powder is obtained.
Пример 6.Example 6.
Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 34% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют сополимер Soluplus® (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 65°С в течение 8 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.Method for producing an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 g) is loaded into a closed container (100 ml) and dissolved in 34% ethyl alcohol (30.00 g ). Dissolution is carried out using a magnetic stirrer. Next, Soluplus® copolymer (20.00 g) is gradually added to the resulting solution and stirring is continued until a homogeneous transparent solution is obtained. The resulting solution is dried at a temperature of 65°C for 8 hours. The resulting product is manually transferred to an agate mortar and crushed until a homogeneous powder is obtained.
Пример 7.Example 7.
Определение степени аморфности полученных твердых дисперсий N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с полимером поливинилпирролидоном. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) часто используется для определения соотношения аморфной и кристаллической фракции. В методе ДСК измеряется количество энергии необходимое для нагревания образца с постоянной скоростью. При этом можно регистрировать температуру различных термических явлений таких, как переход в стеклообразное состояние, кристаллизация, плавление и разложение, а также можно получать численные значения энергии плавления и кристаллизации. Методом ДСК изучали фазовые переходы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида и его твердых дисперсий. Рентгенодифракционный анализ (РФА) - один из дифракционных методов исследования структуры вещества. В основе данного метода лежит явление дифракции рентгеновских лучей на трехмерной кристаллической решетке. Метод позволяет оценить степень кристалличности вещества. На Фиг. 2 представлены полученные данные по кристалличности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида: согласно данным РФА (А) и ДСК (Б), N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид имеет сложную кристаллическую структуру, а также температуру плавления 89,71°С.Determination of the degree of amorphism of the resulting solid dispersions of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide with the polymer polyvinylpyrrolidone. Differential scanning calorimetry (DSC) is often used to determine the ratio of amorphous to crystalline fractions. The DSC method measures the amount of energy required to heat a sample at a constant rate. In this case, it is possible to record the temperature of various thermal phenomena such as transition to a glassy state, crystallization, melting and decomposition, and it is also possible to obtain numerical values of the energy of melting and crystallization. The phase transitions of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide and its solid dispersions were studied by DSC. X-ray diffraction analysis (XRD) is one of the diffraction methods for studying the structure of matter. This method is based on the phenomenon of X-ray diffraction on a three-dimensional crystal lattice. The method allows you to evaluate the degree of crystallinity of a substance. In FIG. Figure 2 presents the obtained data on the crystallinity of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide: according to XRD data (A) and DSC (B), N-butyl-N-methyl- 1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide has a complex crystal structure and a melting point of 89.71°C.
Исследуемые образцы получали аналогично примеру 1, используя разное количество полимера поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 (Таблица 1). Полученные образцы исследовались описанными выше методами с целью оценки степени аморфности полученных образцов.The studied samples were prepared similarly to example 1, using different amounts of polyvinylpyrrolidone polymer with a molecular weight of 28000-34000 (Table 1). The obtained samples were studied using the methods described above in order to assess the degree of amorphism of the obtained samples.
Согласно данным ДСК, состав 1 имеет характерную для N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида кристалличность. Состав 2 имеет признаки остаточной кристалличности (Фиг. 3А), составы с большем содержанием поливинилпирролидона являются твердыми аморфными дисперсиями и имеют характерный график ДСК (Фиг. 3Б).According to DSC data, composition 1 has the crystallinity characteristic of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide. Composition 2 shows signs of residual crystallinity (Fig. 3A), compositions with a higher content of polyvinylpyrrolidone are solid amorphous dispersions and have a characteristic DSC graph (Fig. 3B).
Данные РФА подтверждают полученные выше результаты (Фиг. 4). Так, для состава 1 наблюдаются остаточные пики кристаллов N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида при углах 20-25 градусов, а картина полностью свойственная для аморфного состояния наблюдается только при соотношениях 1 к 15 и 20. В итоге доказано, что составы 3 и 4 являются твердыми аморфными дисперсиями, так как при соотношении 1 к 15 исчезает остаточная кристалличность, а при соотношении 1 к 10 характерен для остаточной кристалличности.XRF data confirm the results obtained above (Fig. 4). Thus, for composition 1, residual peaks of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide crystals are observed at angles of 20-25 degrees, and the picture completely characteristic of the amorphous state is observed only at the ratios 1 to 15 and 20. As a result, it was proven that compositions 3 and 4 are solid amorphous dispersions, since at a ratio of 1 to 15 residual crystallinity disappears, and at a ratio of 1 to 10 residual crystallinity is characteristic.
Пример 8.Example 8.
Определение степени аморфности полученных твердых дисперсий N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида с Soluplus®. Метод получения твердых дисперсий описан в примере 4. Методы исследования соотношения содержания N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к сополимеру Soluplus® описаны в примере 7. Данные по ДСК (Фиг. 5) и РФА (Фиг. 6) доказывают наличие аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с Soluplus® при соотношении 1 к 15. Так, согласно Фиг. 5 при соотношении 1 к 10 наблюдается остаточная кристалличность, а при увеличении массы полимера до 1 к 15 по отношению N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиду этот эффект пропадает, на основании чего сделан вывод, что при соотношении 1 к 15 и более N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид переходит в полностью аморфное состояние.Determination of the degree of amorphism of the resulting solid dispersions of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide with Soluplus®. The method for preparing solid dispersions is described in example 4. Methods for studying the ratio of the content of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide to the Soluplus® copolymer are described in example 7. DSC data (Fig. 5) and XRF (Fig. 6) prove the presence of an amorphous solid dispersion of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide with Soluplus® at a ratio of 1 to 15. Thus, according to Fig. 5, at a ratio of 1 to 10, residual crystallinity is observed, and when the polymer mass increases to 1 to 15 in relation to N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide, this effect disappears, based on which led to the conclusion that at a ratio of 1 to 15 or more, N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide goes into a completely amorphous state.
Пример 9.Example 9.
Изучение высвобождения N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в воду очищенную из таблеток, полученных с использованием аморфных твердых дисперсий. В примере массы компонентов даны в расчете на одну таблетку 100 мг. Тест "Растворение" проводился согласно ГФ XIV издания. Таблетки с использованием аморфных твердых дисперсий получали следующий образом:Study of the release of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide into purified water from tablets obtained using amorphous solid dispersions. In the example, the masses of the components are given per 100 mg tablet. The "Dissolution" test was carried out in accordance with the Global Fund XIV edition. Tablets using amorphous solid dispersions were prepared as follows:
1) Для твердых дисперсий на основе поливинилпирролидона В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (45,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 50% этиловый спиртом с растворенным в нем N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (1,00 мг) и поливинилпирролидоном (15,00 мг) до получения однородной увлажненной массы. Приготовление увлажняющего раствора происходит при комнатной температуре в закрытой емкости. Увлажненную массу пропускают через гранулятор, после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат при температуре 50°С в течение 10 часов, периодически помешивая. Высушенную смесь повторно пробивают через сито и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют.1) For solid dispersions based on polyvinylpyrrolidone, pre-sifted dry powders on a vibrating sieve are loaded into a dry clean mixer per tablet (100.00 mg), lactose (45.00 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), croscarmellose ( 4.00 mg), cross-linked polyvinylpyrrolidone (4.00 mg), stir for 10-15 minutes, the mixture is moistened with stirring with 50% ethyl alcohol with N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a] dissolved in it ]pyrazine-3-carboxamide (1.00 mg) and polyvinylpyrrolidone (15.00 mg) until a homogeneous moistened mass is obtained. The moisturizing solution is prepared at room temperature in a closed container. The moistened mass is passed through a granulator, after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried at a temperature of 50°C for 10 hours, stirring occasionally. The dried mixture is re-punched through a sieve and sifted magnesium stearate (1.00 mg) is added to the resulting granulate and mixed for 2-5 minutes. The resulting mass is tableted.
2) Для твердых дисперсий на основе Soluplus®2) For solid dispersions based on Soluplus®
В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (49,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 50% этиловый спиртом с растворенным в нем N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (1,00 мг) и Soluplus® (15,00 мг) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор, после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат при температуре 57°С в течение 10 часов, периодически помешивая. Высушенную смесь повторно пробивают через сито и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют.Dry powders pre-sifted on a vibrating sieve are loaded into a dry, clean mixer per tablet (100.00 mg), lactose (49.00 mg), microcrystalline cellulose (30.00 mg), croscarmellose (4.00 mg), mix 10 -15 min, the mixture is moistened with stirring with 50% ethyl alcohol with N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide (1.00 mg) and Soluplus® (15 .00 mg) until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator, after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried at a temperature of 57°C for 10 hours, stirring occasionally. The dried mixture is re-punched through a sieve and sifted magnesium stearate (1.00 mg) is added to the resulting granulate and mixed for 2-5 minutes. The resulting mass is tableted.
В качестве образцов сравнения использовали таблетки, полученные с тем же составом, что описан выше, но N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид вводился в состав тритурацией с лактозой (1 к 10), а увлажнение производилось водным раствором полимера.As reference samples, we used tablets obtained with the same composition as described above, but N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide was introduced into the composition by trituration with lactose (1 k 10), and moistening was carried out with an aqueous solution of the polymer.
Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны использовали длину волны 257 нм. Данный метод требует использования рабочего стандартного образцы (РСО), вода использовалась в качестве среды растворения, так как N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-а]пиразин-3-карбоксамид практически нерастворим в воде и данный метод позволит оценить увеличение степени высвобождения. Технологические особенности составов и данные по высвобождению N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в воду очищенную из таблеток за 45 минут представлены в таблице 2.To determine the quantitative content of the active substance in the tablets, the UV spectrophotometry method was used. The analytical wavelength used was 257 nm. This method requires the use of a working standard sample (RSS), water was used as a dissolution medium, since N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide is practically insoluble in water and this method will allow you to evaluate the increase in the degree of release. Technological features of the compositions and data on the release of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide into purified water from tablets in 45 minutes are presented in Table 2.
Таким образом использование аморфных твердых дисперсий позволяет добиться высокого уровня высвобождения (97,69% и 95,61% для поливинилпирролидона и Soluplus® соответственно) в воду очищенную, что свидетельствует об улучшении растворимости N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида и преимуществе в сравнении с составами 3 и 4, где высвободилось на 20% меньше N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.Thus, the use of amorphous solid dispersions makes it possible to achieve a high level of release (97.69% and 95.61% for polyvinylpyrrolidone and Soluplus®, respectively) into purified water, which indicates improved solubility of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1 ,2-a]pyrazine-3-carboxamide and an advantage in comparison with compositions 3 and 4, where 20% less N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide was released.
Таблетки, способ получения которых описан в примере 9 (составы 1 и 2), обладают фармакодинамическими свойствами, аналогичными субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.The tablets, the method of preparation of which is described in example 9 (compositions 1 and 2), have pharmacodynamic properties similar to the substance N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2823423C1 true RU2823423C1 (en) | 2024-07-23 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572076C2 (en) * | 2014-03-26 | 2015-12-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | 1-arylpyrrolo[1,2a]pyrazine-3-carboxamides with neuropsychotropic activity |
| RU2689396C2 (en) * | 2017-07-06 | 2019-05-28 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
| WO2020093896A1 (en) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. | Amorphous solid dispersion comprising 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572076C2 (en) * | 2014-03-26 | 2015-12-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | 1-arylpyrrolo[1,2a]pyrazine-3-carboxamides with neuropsychotropic activity |
| RU2689396C2 (en) * | 2017-07-06 | 2019-05-28 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical composition based on n-benzyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxamide |
| WO2020093896A1 (en) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. | Amorphous solid dispersion comprising 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| L. N. Grushevskaya et al., DEVELOPMENT OF A METHOD FOR DETERMINATION OF RELATED IMPURITIES IN GML-3 DRUG SUBSTANCE: A NEW COMPOUND WITH ANXIOLYTIC PROPERTIES, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 54, No. 8, 838-845, November, 2020. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2599031T3 (en) | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spray freezing step | |
| US4254099A (en) | Pharmaceutical tablet composition | |
| CN101836978B (en) | Solid preparation containing single crystal form | |
| CN101351192A (en) | Wet granulation method for preparing pharmaceutical compositions of aripiprazole | |
| RU2283651C2 (en) | Methods for azitromicine wet granulation | |
| EP3263095A1 (en) | A pharmaceutical formulation of olaparib | |
| EP3463377A1 (en) | Anticancer compositions | |
| HU217798B (en) | Process for producing s(+)-ibuprofen particles and compositions containing them | |
| Batra et al. | Conversion of α-lactose monohydrate to anhydrous form with superior tabletability by twin-screw extrusion at elevated temperature | |
| RU2823423C1 (en) | Method of producing amorphous solid dispersion of n-butyl-n-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide | |
| AU2005203003B2 (en) | Tablet excipient | |
| WO2012019633A1 (en) | Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate | |
| CN104829622B (en) | A kind of sildenafil citrate compound and pharmaceutical composition thereof | |
| Di Martino et al. | Physico‐chemical and technological properties of sodium naproxen granules prepared in a high‐shear mixer‐granulator | |
| CN102846625A (en) | Stable valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| KR101633939B1 (en) | Directly Compressible High Functionality Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof | |
| CN109953958A (en) | A kind of mixing amlodipine besylate tablets and preparation method thereof | |
| CN109953960A (en) | A kind of preparation method of amlodipine besylate tablets | |
| JP6201017B2 (en) | Method for producing orally disintegrating tablet excellent in hardness and disintegration, and orally disintegrating tablet produced by the production method | |
| Patel et al. | Formulation design of oxcarbazepine fast-release tablets prepared by melt granulation technique | |
| JP6073843B2 (en) | Method for producing orally disintegrating tablet excellent in hardness and disintegration, and orally disintegrating tablet produced by the production method | |
| Patil et al. | Spherical crystallization of ezetimibe for improvement in physicochemical and micromeritic properties | |
| Nipani et al. | Preparation And Characterization Of Co-Processed Excipient For Enhancement Of Physicochemical Properties | |
| AU2004203420B8 (en) | Immediate-release pharmaceutical dosage form comprising polymorphous tibolone | |
| CN111714444B (en) | Ulipristal acetate oral solid preparation and preparation method thereof |