RU2688235C1 - Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof - Google Patents
Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688235C1 RU2688235C1 RU2018122276A RU2018122276A RU2688235C1 RU 2688235 C1 RU2688235 C1 RU 2688235C1 RU 2018122276 A RU2018122276 A RU 2018122276A RU 2018122276 A RU2018122276 A RU 2018122276A RU 2688235 C1 RU2688235 C1 RU 2688235C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- tablet
- paragraphs
- starch
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- XUZRBZXSNHZYIO-IZHYLOQSSA-N C(C)OC(=O)C1=C(SC(=C1C)C1=CC=CC=C1)NC(C(\C(\C(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)=C\1/NC2=CC=CC=C2NC/1=O)=O)=O Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(SC(=C1C)C1=CC=CC=C1)NC(C(\C(\C(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)=C\1/NC2=CC=CC=C2NC/1=O)=O)=O XUZRBZXSNHZYIO-IZHYLOQSSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 31
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- -1 butanamido Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZPDFMQNMOLKHDS-FLIBITNWSA-N (3z)-3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethylidene]piperazin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)\C=C/1C(=O)NCCN\1 ZPDFMQNMOLKHDS-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Группа изобретений относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к фармацевтическому препарату с антидиабетическим действием, и может применяться для лечения и/или профилактики сахарного диабета II типа, и к способу его получения. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, выполненная в твердой дозированной лекарственной форме с немедленным высвобождением, и способ получения фармацевтической композиции в твердой дозированной лекарственной форме.The group of inventions relates to the field of medicine, chemical-pharmaceutical industry and pharmacy, specifically to a pharmaceutical preparation with antidiabetic action, and can be used for the treatment and / or prevention of diabetes mellitus type II, and to the method of its production. The proposed pharmaceutical composition containing as active ingredient (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene ) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate, made in a solid dosage form with immediate release, and a method for preparing a pharmaceutical composition in a solid dosage form.
Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидности и высокой смертности. Из общего количества таких больных около 90 % приходится на больных с диабетом 2 типа (диабетом пожилых), в терапии которого требуется применение пероральных противодиабетических средств. Широкое распространение, рост заболеваемости, частое развитие серьезных осложнений и, в первую очередь, сердечно-сосудистых, а также нефропатии, ретинопатии, катаракты, нейропатии и различные виды ангиопатий делают диабет одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.Diabetes mellitus is one of the most common endocrine diseases and represents a significant problem for national health care in connection with the development of vascular complications leading to early disability and high mortality. Of the total number of such patients, about 90% are accounted for by patients with type 2 diabetes (elderly diabetes), whose therapy requires the use of oral antidiabetic agents. Widespread, increased morbidity, frequent development of serious complications and, above all, cardiovascular, as well as nephropathy, retinopathy, cataracts, neuropathy, and various types of angiopathy make diabetes one of the most pressing problems of modern medicine.
Механизм действия существующих антидиабетических препаратов направлен на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Однако подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения. К тому же, существующие препараты: производные сульфонилмочевины, бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона, ингибиторы α-глюкозидаз – не лишены серьезных побочных свойств, снижающих их клиническую эффективность и усугубляющих течение основного заболевания.The mechanism of action of existing antidiabetic drugs is aimed at eliminating three major metabolic disorders: peripheral insulin resistance, decreased glucose tolerance and dyslipidemia. However, the selection of adequate glucose-lowering therapy and the achievement of the necessary compensation are of considerable complexity for diabetics, since the heterogeneity of the disease makes it difficult to find pathogenetic treatment. In addition, the existing drugs: sulfonylurea derivatives, biguanide, thiazolidinedione, glitazone, α-glucosidase inhibitors are not without serious side effects that reduce their clinical efficacy and aggravate the course of the underlying disease.
Наиболее перспективной представляется разработка лекарственных средств, обладающих комбинированным характером воздействия на патогенез заболевания, восстанавливающих углеводную резистентность и гипогликемический эффект инсулина, корректирующих жировой обмен, предупреждающих развитие нарушений памяти и мышления, характерных для сахарного диабета. The most promising is the development of drugs with a combined effect on the pathogenesis of the disease, restoring carbohydrate resistance and the hypoglycemic effect of insulin, correcting fat metabolism, preventing the development of memory and thinking disorders characteristic of diabetes mellitus.
Известна фармацевтическая композиция для лечения диабета в виде твердой лекарственной формы, которая содержит активное вещество – глимепирид, полоксамер и в качестве дезинтегранта содержит кроскармеллозу натрия (патент RU 2445963, приоритет 09.07.2010, МПК A61K 31/64, A61K 47/34, A61K 47/00, A61K 9/20, A61P 3/10). A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes in the form of a solid dosage form, which contains the active substance glimepiride, poloxamer and contains croscarmellose sodium (patent RU 2445963, priority 07/09/2010, IPC A61K 31/64, A61K 47/34, A61K 47, is known (00, A61K 9/20, A61P 3/10).
Из уровня техники не известно лекарственных форм для лечения диабета, содержащих в качестве активного вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата (замещенный тиофенкарбоксилат).In the prior art it is not known dosage forms for the treatment of diabetes, containing (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline) as an active substance). -2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate (substituted thiophene carboxylate).
Задачей данного изобретения является создание противодиабетического препарата на основе (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в виде твердой лекарственной формы для перорального применения, с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, с достаточной механической прочностью, твердостью и свойствами высвобождения, имеющего срок годности не менее 2 лет, проявляющего высокую терапевтическую активность.The objective of this invention is the creation of an antidiabetic drug based on (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene ) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate in the form of a solid dosage form for oral administration, with an optimal combination of excipients, with sufficient mechanical strength, hardness and release properties, having a shelf life of at least 2 years therapeutic activity.
Действующим веществом в предлагаемой фармацевтической композиции является (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-хиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат.The active ingredient in the proposed pharmaceutical composition is (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene ) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate.
Субстанция (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-хиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата представляет из себя кристаллический порошок оранжевого цвета, кристаллы сильно вытянутой игольчатой формы. нерастворим в воде, мало растворим в органических растворителях: ацетоне, 95 % спирте, изопропиловом спирте, хлороформе, дихлорметане, уксусной кислоте, этиловом эфире, ДМФА, ДМСО, гексане, хорошо растворим в пиридине. Способ получения и данные по противодиабетической активности (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата представлены в патенте RU 2606230 (приоритет 20.10.2015, МПК C07D 409/12, A61K 31/519, A61K 31/381, A61P 3/10), оптимизированный синтез соединения отражен в патенте RU 2644944 (06.04.2017, МПК C07D 409/12). Substance (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4- methyl 5-phenylthiophene-3-carboxylate is an orange crystalline powder, crystals of a highly elongated needle shape. insoluble in water, slightly soluble in organic solvents: acetone, 95% alcohol, isopropyl alcohol, chloroform, dichloromethane, acetic acid, ethyl ether, DMF, DMSO, hexane, well soluble in pyridine. The method of obtaining and data on antidiabetic activity of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -ylidene) butanamido ) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate are presented in patent RU 2606230 (priority 10.10.2015, IPC C07D 409/12, A61K 31/519, A61K 31/381, A61P 3/10), optimized synthesis of the compound is reflected in patent RU 2644944 (April 6, 2017, IPC C07D 409/12).
Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является разработка твердой дозированной лекарственной формы (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден) бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата эффективной дозировки, с хорошей биодоступностью, прочностью, стабильностью, которая после нанесения оболочки имеет удовлетворительный внешний вид и соответствует требованиям нормативной документации.The technical result achieved by the present invention is the development of a solid dosage form of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 ( 1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate effective dosage, with good bioavailability, strength, stability, which after application of the shell has a satisfactory appearance and meets the requirements of regulatory documentation.
Указанный технический результат достигается тем, что экспериментальным путем подобраны оптимальные соотношения и возможные варианты составов фармацевтической композиции, содержащей рациональную комбинацию (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата и вспомогательных веществ в виде твердой дозированной лекарственной формы – таблеток и таблеток, покрытых оболочкой, с достаточной механической прочностью, твердостью, с высокой степенью высвобождения действующего вещества, а также с хорошей стабильностью путем качественного и количественного подбора вспомогательных веществ.This technical result is achieved by the experimentally selected optimal ratios and possible formulations of a pharmaceutical composition containing a rational combination of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate and auxiliary substances in the form of a solid dosage form - tablets and coated tablets, with sufficient mechanical strength, hardness, high release th substance, as well as with good stability by qualitative and quantitative selection of excipients.
Технический результат достигается также способом получения фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью влажного гранулирования или прямого прессования различных комбинаций компонентов, содержащих терапевтически эффективное количество действующего вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо) -4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата и вспомогательных веществ для формирования таблетки-ядра, таких как наполнители, дезинтегранты и скользящие (лубриканты) .The technical result is also achieved by a method for preparing a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition of the present invention is obtained by wet granulation or direct compression of various combinations of components containing a therapeutically effective amount of the active ingredient (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate and auxiliary substances for the formation of tablet cores, such as fillers, disintegrants and lubricants (lubricants).
В качестве наполнителя, например, может использоваться микрокристаллическая целлюлоза и/или лактоза и/или крахмал, или их комбинация. В качестве дезинтегранта композиция может содержать крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза, Na-КМЦ), кросповидоны, предпочтительно крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и/или кроскармеллозу натрия. В качестве скользящего (лубриканта) – стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль. As a filler, for example, microcrystalline cellulose and / or lactose and / or starch, or a combination thereof can be used. As a disintegrant, the composition may contain partially pregelatinized corn starch, sodium carboxymethyl starch, sodium croscarmellose (sodium carboxymethylcellulose, Na-CMC), crospovidones, preferably partially pregelatinized corn starch and / or sodium croscarmellose. As a lubricant (lubricant) - stearic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительное соотношение компонентов заявляемой композиции составляет, мас. %:The preferred ratio of the components of the claimed composition is, by weight. %:
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой форме, такой как таблетки, капсулы, гранулы, саше; преимущественно в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 100,0 – 150,0 мг (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат. С целью получения твердой лекарственной формы в виде таблеток способ получения дополняется стадией таблетирования, а при получении таблеток, покрытых оболочкой - стадией покрытия.The pharmaceutical composition can be made in solid form, such as tablets, capsules, granules, sachets; mainly in the form of coated tablets containing 100.0-150.0 mg of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4- dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate. In order to obtain a solid dosage form in the form of tablets, the method of preparation is supplemented with a tableting stage, and upon receipt of coated tablets with a coating stage.
В наиболее предпочтительном варианте фармацевтическая композиция содержит оболочку в количестве до 5 % от массы таблетки-ядра, в состав оболочки входит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титана диоксид, приемлемые красители (красный очаровательный АС, хинолиновый желтый, кармин) или готовая смесь марки «Opadry II».In the most preferred embodiment, the pharmaceutical composition contains a shell in an amount up to 5% by weight of the tablet core, the shell contains polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (macrogol 4000), titanium dioxide, acceptable dyes (red charming AC, quinoline yellow, carmine) or Ready mix brand "Opadry II".
Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.The following examples illustrate the claimed invention without limiting the scope of the claims.
Пример 1. Таблетки-ядра получают методом прямого прессования. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянную мелкокристаллическую субстанцию (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в количестве 10,0 кг (40,0 мас. %), 8,5 кг (34,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-102, 3,75 кг (15,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose® 80 и 2,5 кг (10,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch1500®, выполняющего функцию наполнителя и дезинтегранта. Опудривающее вещество магния стеарат применяется в количестве 1,0 % от общей массы. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 250 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 70-80 Н, прочность на истирание – 99,9 %, распадаемость – 6-7 минут.Example 1. Tablet cores are produced by direct compression. Pre-sifted (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) ilidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate in the amount of 10.0 kg (40.0 wt.%), 8.5 kg (34.0 wt.%) of microcrystalline cellulose MC-102, 3 , 75 kg (15.0 wt.%) Of lactose monohydrate, mainly Tablettose® 80 and 2.5 kg (10.0 wt.%) Of starch, mainly corn starch, partially pregelatinized - Starch1500®, which serves as a filler and disintegrant. Powder of magnesium stearate is used in the amount of 1.0% of the total mass. Tablets on a tablet press, getting round biconvex tablet cores with a diameter of 9 mm with an average weight of 250 mg and a dosage of 100 mg. The strength of core tablets for radial compression is 70-80 N, the abrasion resistance is 99.9%, disintegration is 6-7 minutes.
Готовят 20 % водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240177 PINK». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 4,0 %. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют следующие показатели качества: однородность массы 260±2,4 мг, однородность дозирования (- 2,10; + 2,15) %, растворение через 45 минут – 82 %.Prepare a 20% aqueous suspension of the mixture to cover the brand "Opadry II 85F240177 PINK". The mixture is stirred until uniform and is used to coat the core tablets until a uniform coating is obtained with an average tablet weight increase of 4.0%. The resulting film-coated tablets, red, have a satisfactory appearance (smooth surface without chips and cracks) and meet regulatory requirements. Tablets, film coated, have the following quality indicators: mass homogeneity 260 ± 2.4 mg, dosage uniformity (-2.10; + 2.15)%, dissolution after 45 minutes - 82%.
Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.The shelf life of the resulting pharmaceutical composition is at least two years. With the accumulation of the results of the study of stability during storage, the period may be extended.
Пример 2. Получение таблеток-ядер (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата осуществляют по примеру 1 исходя из 15,0 кг (50,0 мас. %) (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, 9,0 кг (30,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-200, 2,7 кг (9,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose® 80, 1,5 кг (5,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500®, 1,5 кг (5,0 мас. %) кроскармеллоза натрия и 0,3 кг (1,0 мас. %) магния стеарат. Получают круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 10 мм со средней массой 300 мг и дозировкой 150 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 75-90 Н, прочность на истирание – 99,8 %, распадаемость – 6 минут.Example 2. Obtaining tablets-cores (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -ylidene) butanamido ) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate is carried out according to example 1 based on 15.0 kg (50.0 wt.%) (Z) -3- (2-oxo-2- (4-tolyl) ethylidene ) piperazin-2-one, 9.0 kg (30.0 wt.%) of microcrystalline cellulose MC-200, 2.7 kg (9.0 wt.%) of lactose monohydrate, mainly Tablettose® 80, 1.5 kg ( 5.0 wt.%) Starch, mainly corn starch, partially pregelatinized - Starch 1500®, 1.5 kg (5.0 wt.%) Croscarmellose sodium and 0.3 kg (1.0 wt.%) Magnesium stearate. Get round biconvex core tablets with a diameter of 10 mm with an average weight of 300 mg and a dosage of 150 mg. The strength of core tablets for radial compression is 75-90 N, the abrasion resistance is 99.8%, disintegration is 6 minutes.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, полученные по примеру 1, с использованием 20 % водной суспензии смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240177 PINK» со средним увеличением веса таблетки на 3,2 – 3,3 %. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям: однородность массы 310±2,1 мг, однородность дозирования (- 3,11; + 2,25) %, растворение через 45 минут – 84 %.Tablets, film coated, obtained in example 1, using a 20% aqueous suspension of the mixture to cover the brand "Opadry II 85F240177 PINK" with an average increase in the weight of the tablet by 3.2 - 3.3%. The obtained coated tablets have a satisfactory appearance (smooth surface without chips and cracks) and meet the regulatory requirements: mass uniformity 310 ± 2.1 mg, dosage uniformity (- 3.11; + 2.25)%, dissolution through 45 minutes - 84%.
Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.The shelf life of the resulting pharmaceutical composition is at least two years. With the accumulation of the results of the study of stability during storage, the period may be extended.
Пример 3. Таблетки-ядра получают методом влажного гранулирования. Фармацевтическую композицию получают путем смешивания (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в количестве 10,00 кг (41,7 мас. %), 10,88 кг (45,3 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-101 и 1,2 кг (5,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500®. Смесь перемешивают в течение 15-20 минут до получения однородной массы и увлажняют водным раствором натрий карбоксиметилцеллюлозы в концентрации 3,0 % в количестве 0,48 кг в пересчете на сухое вещество Na-КМЦ, что составляет 2,0 мас. % от общего количества массы для таблетирования. Увлажненную массу перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют и сушат до остаточной влажности 2,5 – 3,5 %. Высушенный гранулят размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают смесью 1,2 кг (5,0 мас. %) крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500® и 0,24 кг (1,0 мас. %) магния стеарата. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 240 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 70-80 Н, прочность на истирание – 99,8 %, распадаемость – 4-5 минут. Example 3. Tablet cores are obtained by wet granulation. A pharmaceutical composition is prepared by mixing (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -ylidene) butanamido) - 4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate in the amount of 10.00 kg (41.7 wt.%), 10.88 kg (45.3 wt.%) Of microcrystalline cellulose MC-101 and 1.2 kg (5 , 0 wt.%) Starch, mainly corn starch partially pregelatinized - Starch 1500®. The mixture is stirred for 15-20 minutes to obtain a homogeneous mass and moistened with an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose at a concentration of 3.0% in an amount of 0.48 kg, calculated on the dry matter of Na-CMC, which is 2.0 wt. % of the total mass for tableting. The wetted mass is stirred until a uniform distribution of moisture, granularit and dried to a residual moisture content of 2.5 - 3.5%. The dried granulate is milled in a granulator. Dry granules are powdered with a mixture of 1.2 kg (5.0 wt.%) Of corn starch, partially pregelatinized - Starch 1500® and 0.24 kg (1.0 wt.%) Of magnesium stearate. Tablets on a tablet press, getting round biconvex tablet cores with a diameter of 9 mm with an average weight of 240 mg and a dosage of 100 mg. The strength of core tablets for radial compression is 70-80 N, the abrasion resistance is 99.8%, disintegration is 4-5 minutes.
Готовят 15-20 % водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240074 PINK». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 4,0 %. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гладкой поверхностью без скола и трещин. Показатели качества полученных таблеток отвечают требованиям нормативной документации: однородность массы 250±2,5 мг, однородность дозирования (- 3,14; + 3,21) %, растворение через 45 минут – 83 %.Prepare 15-20% aqueous suspension of the mixture to cover the brand "Opadry II 85F240074 PINK". The mixture is stirred until uniform and is used to coat the core tablets until a uniform coating is obtained with an average tablet weight increase of 4.0%. The resulting tablets, film coated, red with a smooth surface without cleavage and cracks. The quality indicators of the obtained tablets meet the requirements of the regulatory documentation: mass uniformity of 250 ± 2.5 mg, dosage uniformity (- 3.14; + 3.21)%, dissolution after 45 minutes - 83%.
Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.The shelf life of the resulting pharmaceutical composition is at least two years. With the accumulation of the results of the study of stability during storage, the period may be extended.
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122276A RU2688235C1 (en) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122276A RU2688235C1 (en) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2688235C1 true RU2688235C1 (en) | 2019-05-21 |
Family
ID=66636568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018122276A RU2688235C1 (en) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2688235C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014096277A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Synthon B.V. | Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride |
| RU2602865C2 (en) * | 2009-10-26 | 2016-11-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Solid pharmaceutical compositions containing integrase inhibitor |
| RU2606230C1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | (z)-ethyl2-(4-(4-chlorophenyl)-2,4-dioxo-3-(3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-ylidene)butanamido)-4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate having antidiabetic activity, and method for production thereof |
-
2018
- 2018-06-19 RU RU2018122276A patent/RU2688235C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2602865C2 (en) * | 2009-10-26 | 2016-11-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Solid pharmaceutical compositions containing integrase inhibitor |
| WO2014096277A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Synthon B.V. | Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride |
| RU2606230C1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | (z)-ethyl2-(4-(4-chlorophenyl)-2,4-dioxo-3-(3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-ylidene)butanamido)-4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate having antidiabetic activity, and method for production thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| JP4781489B2 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising fesoterodine | |
| US9364541B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising Fesoterodine | |
| US20050266080A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| JP2021525722A (en) | Combinations, compositions, formulations of pharmaceuticals containing glucokinase activators and α-glucosidase inhibitors, and methods and uses thereof. | |
| AU2003289320B2 (en) | Solid drug for oral use | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| KR101442272B1 (en) | Galenical formulations of aliskiren and hydrochlorothiazide | |
| RU2688235C1 (en) | Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof | |
| US20150250734A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| RU2657526C1 (en) | Composition and method for producing a solid dosage form containing (z)-3-(2-oxo-2-(4-tolyl)ethylidene)piperazin-2-one | |
| KR102330953B1 (en) | Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate | |
| RU2773029C2 (en) | Galenic compositions of organic compounds | |
| CN115804774A (en) | Oxagolide pharmaceutical composition, pharmaceutical preparation containing same and application of pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200620 |