RU2809762C2 - Method of producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid - Google Patents
Method of producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809762C2 RU2809762C2 RU2021121389A RU2021121389A RU2809762C2 RU 2809762 C2 RU2809762 C2 RU 2809762C2 RU 2021121389 A RU2021121389 A RU 2021121389A RU 2021121389 A RU2021121389 A RU 2021121389A RU 2809762 C2 RU2809762 C2 RU 2809762C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- trifluoromethyl
- dichlorophenyl
- isoxazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- KBWVSPGZOPXKRR-KRWDZBQOSA-N 4-[(5s)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C[C@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-KRWDZBQOSA-N 0.000 title abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 153
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 143
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 50
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 29
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 claims description 29
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- KBWVSPGZOPXKRR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- -1 5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MLBZKOGAMRTSKP-FQEVSTJZSA-N 4-[(5s)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2C[C@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- UVXXBSCXKKIBCH-SNVBAGLBSA-N (1r)-2-methyl-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 UVXXBSCXKKIBCH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 10
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000087801 Ioba Species 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UWOVWIIOKHRNKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenyl-4-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)phenolate Chemical compound [O-]C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C([N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 UWOVWIIOKHRNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZDDXUMOXKDXNE-MRVPVSSYSA-N (1r)-1-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(C)C=C1 UZDDXUMOXKDXNE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBLDTXFLAHKYFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyloxolane Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)O1 BBLDTXFLAHKYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N caesium oxide Chemical compound [O-2].[Cs+].[Cs+] KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001942 caesium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L disodium;4,5-dihydroxybenzene-1,3-disulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002025 liquid chromatography-photodiode array detection Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AQFLVLHRZFLDDV-SECBINFHSA-N (1r)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIGJGFTADMDOB-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-3-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1 OSIGJGFTADMDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISJQMIMTUPMRHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyloxane Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)OC1 ISJQMIMTUPMRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAIVLTHSTYTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(C)C=C1C1=NOC(C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=2)C1 LKKAIVLTHSTYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWVSPGZOPXKRR-QGZVFWFLSA-N 4-[(5r)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C[C@@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- QHWQPYINKIOUSI-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CON=C1.C1=CC=C(C=C1)C(=O)O QHWQPYINKIOUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N methoxymethylbenzene Chemical compound COCC1=CC=CC=C1 GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYYRXNLCZOUSU-UHFFFAOYSA-M potassium;propan-2-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CC(C)O ADYYRXNLCZOUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, которую предпочтительно можно использовать в синтезе (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида.The present invention relates to a new process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, which can preferably be used in the synthesis of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2, 2-trifluoroethylamino)ethyl]-2-methyl-benzamide.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамид (далее указан как флураланер) представляет собой синтетический инсектицид, который представлен следующей формулой (A).(5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino )ethyl]-2-methyl-benzamide (hereinafter referred to as fluralaner) is a synthetic insecticide, which is represented by the following formula (A).
Формула (A)Formula (A)
Флураланер представляет собой системный активный ингредиент, который можно вводить перорально. Активный ингредиент, согласно сообщениям, антагонистически ингибирует хлорные каналы через связывание с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и/или глутамата в нервной системе некоторых членистоногих. Поскольку флураланер не демонстрирует аналогичное связывание в нервной системе млекопитающих, он, например, является подходящим для обработки млекопитающих, например собак и кошек, от блох и клещей.Fluralaner is a systemic active ingredient that can be administered orally. The active ingredient is reported to antagonistically inhibit chloride channels through binding to gamma-aminobutyric acid (GABA) and/or glutamate receptors in the nervous system of certain arthropods. Because fluralaner does not exhibit similar binding in the mammalian nervous system, it is, for example, suitable for treating mammals, such as dogs and cats, against fleas and ticks.
Флураланер представляет собой рацемат. Сообщалось, что (S)-энантиомер является эутомером, существенно способствующим антипаразитической активности активного ингредиента. В свете этого, использование энантио-чистого или энантио-обогащенного (S)-флураланера считается предпочтительным по сравнению с рацемическим флураланером.Fluralaner is a racemate. The ( S )-enantiomer has been reported to be an eutomer that significantly contributes to the antiparasitic activity of the active ingredient. In light of this, the use of enantio-pure or enantio-enriched ( S )-fluralaner is considered preferable to racemic fluralaner.
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота (IOBA) является ключевым промежуточным соединением в синтезе флураланера, и указанное соединение представлено следующей формулой (1)( 5RS ) -4- [5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid (IOBA) is a key intermediate in the synthesis of fluralaner, and said compound is represented by the following formula (1)
Формула (1)Formula 1)
Поскольку энантио-чистый или энантио-обогащенный (S)-флураланер можно считать предпочтительным в качестве активного ингредиента, выделение энантио-чистой или энантио-обогащенной (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты (S-IOBA) было бы желательным. (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота представлена следующей формулой (1a)Since enantio-pure or enantio-enriched ( S )-fluralaner may be considered preferable as the active ingredient, isolating enantio-pure or enantio-enriched (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-( trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid (S-IOBA) would be desirable. ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid is represented by the following formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
WO 2014/090918 A1 описывает, что разделение подобного соединения на энантиомер можно осуществить хиральной колоночной хроматографией или диастереомерной перекристаллизацией. Более конкретно, указанный документ описывает, что подобное соединение, рацемическую 3-метил-5-[(5RS)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту (IOTA), обрабатывают (R)-1-(4-метилфенил)этиламином в трехкомпонентной смеси воды, ацетонитрила и 2-бутанола с получением осадка соответствующей соли (S)-изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты с хиральной чистотой, после промывки, более 95%, которую можно повысить до более 98% с использованием дополнительной стадии перекристаллизации. В этом способе, однако, используют трехкомпонентную смесь растворителей для кристаллизации. Кроме того, в соответствии с WO 2014/090918 A1, когда желательно рацемизировать “побочный продукт” (R)-изоксазолинтиофенкарбоновую кислоту, которая осталась в указанной трехкомпонентной смеси, необходимо заменить трехкомпонентную смесь растворителей другим растворителем. Кроме того, было обнаружено, что обработка рацемической IOBA (R)-1-(4-метилфенил)этиламином не приводила к какому-либо осаждению (R)-IOBA или (S)-IOBA.WO 2014/090918 A1 describes that resolution of such a compound into its enantiomer can be accomplished by chiral column chromatography or diastereomeric recrystallization. More specifically, said document describes that a similar compound, racemic 3-methyl-5-[(5 RS )-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] thiophene-2-carboxylic acid (IOTA), treated with ( R )-1-(4-methylphenyl)ethylamine in a ternary mixture of water, acetonitrile and 2-butanol to obtain a precipitate of the corresponding ( S )-isoxazolinethiophenecarboxylic acid salt with chiral purity, after washing , greater than 95%, which can be increased to greater than 98% using an additional recrystallization step. This method, however, uses a three-component mixture of solvents for crystallization. Furthermore, according to WO 2014/090918 A1, when it is desired to racemize the “by-product” (R)-isoxazolinethiophenecarboxylic acid that remains in said ternary mixture, it is necessary to replace the ternary solvent mixture with another solvent. Additionally, it was found that treatment of racemic IOBA with ( R )-1-(4-methylphenyl)ethylamine did not result in any precipitation of ( R )-IOBA or ( S )-IOBA.
JP 05679102 описывает способ, в соответствии с которым рацемическое производное изоксазолинбензойной кислоты можно разделить на его энантиомеры, при этом способ осуществляют в органическом растворителе или смеси растворителей и используют активное основное соединение. В частности, рацемическую (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту и оптически активный α-фенилэтиламин подвергали взаимодействию в смеси толуола и этилацетата или просто в этилацетате с получением осадка, состоящего из энантиомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (S)-α-фенилэтиламина в соотношении 1:1.JP 05679102 describes a method in which a racemic isoxazoline benzoic acid derivative can be separated into its enantiomers, the method being carried out in an organic solvent or mixture of solvents and using the active base compound. Specifically, racemic (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid and optically active α-phenylethylamine were subjected to react in a mixture of toluene and ethyl acetate or simply in ethyl acetate to obtain a precipitate consisting of the enantiomeric salt (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -2-methyl-benzoic acid and ( S )-α-phenylethylamine in a 1:1 ratio.
Однако все еще существует потребность в новом пути синтеза, т.е. в способе получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, который предпочтительно можно просто и эффективно применять.However, there is still a need for a new synthesis route, i.e. in a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, which can preferably be used simply and efficiently .
Следовательно, целью настоящего изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков вышеуказанных способов. В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с высоким энантиомерным избытком. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с предпочтительным высоким выходом, в частности для использования в крупномасштабном производстве. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с простой системой растворителей. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, где для рацемизации (R)-IOBA можно использовать такую же систему растворителей, как для осаждения (S)-IOBA.It is therefore an object of the present invention to overcome one or more of the disadvantages of the above methods. In particular, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with high enantiomeric excess. Another object of the present invention is to provide a process for preparing ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid with preferred high yield, particularly for use in large-scale production. Another object of the present invention is to provide a process for preparing ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid with simple solvent system. Another object of the present invention is to provide a process for preparing ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, where for racemization of ( R )-IOBA the same solvent system can be used as for precipitation of ( S )-IOBA.
Настоящее изобретение неожиданно решило по меньшей мере одну из вышеуказанных задач, обеспечив новый синтетический подход для получения соединения в соответствии с формулой (1a).The present invention unexpectedly solves at least one of the above problems by providing a new synthetic approach for preparing a compound according to formula (1a).
Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)Therefore, the object of the present invention is a method for preparing ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to the formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)from (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid according to formula (1)
Формула (1)Formula 1)
включающий следующие стадии:including the following stages:
(i) взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(i) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C)
Формула (2A)Formula (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,where R represents alkyl with 1 or 2 carbon atoms,
Формула (2B) илиFormula (2B) or
Формула (2C),Formula (2C),
где X представляет собой Cl или Br,where X represents Cl or Br,
в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,in an organic solvent having a polarity E T (30) between 130 and 175 kJ/mol, to form a precipitate and a supernatant solution,
(ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,(ii) separating the precipitate from step (i) from the supernatant solution,
(iii) обработка осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и(iii) treating the sludge from step (ii) with an aqueous acid solution, and
(iv) выделение (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислот из водного раствора кислоты стадии (iii),(iv) isolating ( S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acids from the aqueous acid solution of step (iii) ,
при условии, что, когда R представляет собой метил, растворитель на стадии (i) не является этилацетатом.with the proviso that when R is methyl, the solvent in step (i) is not ethyl acetate.
Неожиданно было обнаружено, что способ по настоящему изобретению позволяет получить желаемое соединение с выгодными выходами с высоким энантиомерным избытком. Кроме того, способ можно осуществить без сложного оборудования, и отпадает необходимость в стадии хроматографической очистки.Surprisingly, it has been found that the process of the present invention produces the desired compound in favorable yields with high enantiomeric excess. In addition, the method can be carried out without complex equipment, and there is no need for a chromatographic purification step.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Настоящее изобретение относится к способу для получения соединения в соответствии с формулой (1a), включающему стадии (i), (ii), (iii) и (iv). В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления вышеуказанные стадии (i), (ii), (iii) и (iv)) можно осуществить последовательно.The present invention relates to a method for producing a compound according to formula (1a), comprising steps (i), (ii), (iii) and (iv). In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the above steps (i), (ii), (iii) and (iv)) can be carried out sequentially.
Соединение в соответствии с формулой (1a) представляет собой (S)-энантиомер соединения в соответствии с формулой (1), (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, при этом соединение в соответствии с формулой (1), например, можно получить, как описано в примере синтеза 3 US 2007/0066617.The compound according to formula (1a) is the ( S )-enantiomer of the compound according to formula (1), (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H- isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, wherein the compound according to formula (1), for example, can be prepared as described in Synthesis Example 3 US 2007/0066617.
На стадии (i) способа в соответствии с изобретением и/или любого его варианта осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора.In step (i) of the method according to the invention and/or any embodiment thereof, (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-Methyl-benzoic acid is reacted with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) in an organic solvent having an E T (30) polarity of between 130 and 175 kJ/mol to form a precipitate and a supernatant solution.
В формуле (2A) остаток R представляет собой алкил с одним или двумя атомами углерода.In formula (2A), the radical R is an alkyl with one or two carbon atoms.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с одним атомом углерода, т.е. остаток R представляет собой метил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилэтиламин.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the radical R is a single carbon alkyl, i.e. the remainder R is methyl. The corresponding base or alkaline compound is (S)-1-phenylethylamine.
В альтернативно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с двумя атомами углерода, т.е. остаток R представляет собой этил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилпропиламин.In an alternatively preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the radical R is alkyl with two carbon atoms, i.e. the remainder R is ethyl. The corresponding base or alkaline compound is (S)-1-phenylpropylamine.
Соединение в соответствии с формулой (2B) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин.The compound of formula (2B) is (R)-1-phenyl-2-methylpropylamine.
В формуле (2C) остаток X представляет собой Cl или Br.In formula (2C), the residue X represents Cl or Br.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Cl, и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламин.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the residue X in formula (2C) is Cl, and the corresponding base or alkaline compound is (R)-1-(4-chlorophenyl)ethylamine.
В более предпочтительном варианте осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Br, и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-бромфенил)-этиламин.In a more preferred embodiment, residue X in formula (2C) is Br, and the corresponding base or alkali compound is (R)-1-(4-bromophenyl)ethylamine.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления соединение формулы (2A), (2B) или (2C) выбрано из группы, состоящей из (S)-1-фенил-пропиламина, (R)-1-фенил-2-метил-пропиламина, (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламина и (R)-1-(4-бромфенил)-этиламина.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the compound of formula (2A), (2B) or (2C) is selected from the group consisting of ( S )-1-phenylpropylamine, ( R )-1-phenyl-2- methylpropylamine, ( R )-1-(4-chlorophenyl)-ethylamine and ( R )-1-(4-bromophenyl)-ethylamine.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию на стадии (i) с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в молярном соотношении между 1:0,4 и 1:5, предпочтительно между 1:0,5 и 1:3, более предпочтительно между 1:0,6 и 1:2, в частности между 1:0,7 и 1:1.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid reacted in step (i) with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) in a molar ratio between 1:0.4 and 1:5, preferably between 1:0.5 and 1:3, more preferably between 1:0.6 and 1:2, in particular between 1:0.7 and 1:1.
Органический растворитель представляет собой жидкое соединение, которое растворяет, предпочтительно полностью растворяет вещество с образованием раствора. Примеры органических растворителей хорошо известны в данной области техники. Органические растворители можно классифицировать на основании, например, их температуры кипения (высоко- или низкокипящие растворители), их кислотности/основности (кислотные или щелочные растворители) и или их полярности (полярные и неполярные растворители).An organic solvent is a liquid compound that dissolves, preferably completely dissolves, a substance to form a solution. Examples of organic solvents are well known in the art. Organic solvents can be classified based on, for example, their boiling point (high or low boiling solvents), their acidity/basicity (acidic or alkaline solvents), and or their polarity (polar and nonpolar solvents).
E T(30) значение считается указывающим полярность различных растворителей (см., например, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E T(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). E T(30) значение определяют при помощи отрицательного сольватохромного красителя 2,6-дифенил-4-(2,4,6-трифенилпиридин-1-ий-1-ил)фенолята, который также называют Бетаином 30 или красителем Рейхардта. Бетаин 30 представлен соединением в соответствии с показанной ниже формулой (B) The E T (30) value is considered to indicate the polarity of various solvents (see, for example, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E T (30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). E T (30) value is determined using the negative solvatochromic dye 2,6-diphenyl-4-(2,4,6-triphenylpyridin-1-yl-1-yl)phenolate, which is also called Betaine 30 or Reichardt's dye. Betaine 30 is represented by a compound according to formula (B) below
Формула (B).Formula (B).
Более конкретно, значение E T(30) определяют при помощи Бетаина 30 в соответствующем растворителе через полосу поглощения VIS/NIR с самой длинной длиной волны. Считается, что высокие значения E T(30) соответствуют высокой полярности растворителя, тогда как низкие значения E T(30) указывают на низкую полярность растворителя. Таким образом, чем выше значение E T(30), тем более полярен растворитель, и наоборот. E T(30) также определяется как молярная энергия электронного возбуждения и рассчитывается следующим образом:More specifically, the E T (30) value is determined using Betaine 30 in an appropriate solvent through the VIS/NIR absorption band with the longest wavelength. High E T (30) values are considered to correspond to high solvent polarity, while low E T (30) values indicate low solvent polarity. Thus, the higher the E T value (30), the more polar the solvent, and vice versa. E T (30) is also defined as the molar electronic excitation energy and is calculated as follows:
где λмакс представляет собой полосу поглощения с длинной длиной волны в видимой/ближней ИК-области Бетаина 30 в соответствующем растворителе, измеренную при 25°C и 101 кПа.where λ max is the long wavelength visible/near-infrared absorption band of Betaine 30 in the corresponding solvent measured at 25°C and 101 kPa.
На стадии (i) способа по изобретению органический растворитель имеет E T(30) значение между 130 и 175 кДж/моль.In step (i) of the process according to the invention, the organic solvent has an E T (30) value of between 130 and 175 kJ/mol.
Примерами растворителей, имеющих E T(30) значение между 130 и 175 кДж/моль, являются алифатические, циклоалифатические или ароматические простые эфиры, такие как диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, 1,2-диметоксиэтан, ди-н-бутиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, н-бутилметиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диоксан, тетрагидропиран, 2,2,5,5-тетраметилтетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидро-2-метилфуран, 2,2,5,5-тетраметилтетрагидрофуран, бензил метиловый эфир, дибензиловый эфир, анизол, 3-метиланизол и фенетол; арены и пиридины, такие как бензол, толуол, м-ксилол и мезитилен; галогенарены, такие как хлорбензол, 1,3-дихлорбензол, бромбензол и 1,3 дибромбензол и пиридин; алифатические сложные эфиры, такие как метилформиат, метилацетат, метилпропаноат, метилбутаноат, метилгексаноат, этилформиат, этилацетат, этилпропаноат, этилбензоат и бутилацетат; алифатические, циклоалифатические или ароматические амины, такие как диэтиламин, триэтиламин, диизопропиламин, морфолин, пиперидин; галогеналканы, такие как трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, и их смеси.Examples of solvents havingE T(30) values between 130 and 175 kJ/mol are aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ethers, such as ethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether,1,2-dimethoxyethane, di-n-butyl ether, di-tert-butyl ether, di-isopropyl ether, n-butyl methyl ether, methyltert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, tetrahydropyran, 2,2,5,5-tetramethyltetrahydropyran, tetrahydrofuran, tetrahydro-2-methylfuran, 2,2,5,5-tetramethyltetrahydrofuran, benzyl methyl ether, dibenzyl ether, anisole, 3-methylanisole and phenetol; arenes and pyridines such as benzene, toluene, m-xylene and mesitylene; halogenarenes such as chlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, bromobenzene and 1,3 dibromobenzene and pyridine; aliphatic esters such as methyl formate, methyl acetate, methyl propanoate, methyl butanoate, methyl hexanoate, ethyl formate, ethyl acetate, ethyl propanoate, ethyl benzoate and butyl acetate; aliphatic, cycloaliphatic or aromatic amines such as diethylamine, triethylamine, diisopropylamine, morpholine, piperidine; haloalkanes such as trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane, and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель имеет E T(30) значение между 132 и 175 кДж/моль. Предпочтительно между 134 и 174 кДж/моль, более предпочтительно между 135 и 170 кДж/моль, в частности между 140 и 165, и более конкретно между 134 и 160 кДж/моль.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent has an E T (30) value between 132 and 175 kJ/mol. Preferably between 134 and 174 kJ/mol, more preferably between 135 and 170 kJ/mol, in particular between 140 and 165, and more particularly between 134 and 160 kJ/mol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой алифатический или циклоалифатический эфир, такой как диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, 1,2-диметоксиэтан, ди-н-бутиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, н-бутилметиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидро-2-метилфуран; арен, такой как бензол, толуол, м-ксилол, мезитилен, галогенарен, такой как хлорбензол, бромбензол; алифатический сложный эфир, такой как метилацетат, метилпропаноат, метилбутаноат, этилацетат, этилпропаноат, этилбензоат, бутилацетат; алифатический амин, такой как диэтиламин, триэтиламин, диизопропиламин; галогеналкан, такой как трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1 дихлорэтан и 1,2-дихлорэтан, и их смеси.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is an aliphatic or cycloaliphatic ether, such as ethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether , 1,2-dimethoxyethane, di-n-butyl ether, di-tert-butyl ether, diisopropyl ether, n-butyl methyl ether, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydro-2-methylfuran; arene such as benzene, toluene, m-xylene, mesitylene, halogenarene such as chlorobenzene, bromobenzene; an aliphatic ester such as methyl acetate, methyl propanoate, methyl butanoate, ethyl acetate, ethyl propanoate, ethyl benzoate, butyl acetate; an aliphatic amine such as diethylamine, triethylamine, diisopropylamine; haloalkane such as trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,1 dichloroethane and 1,2-dichloroethane, and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой циклопентилметиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой диоксан. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой хлорбензол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой толуол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой м-ксилол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой мезитилен. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой этилацетат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой бутилацетат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой триэтиламин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой трихлорметан. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is methyl tert- butyl ether. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is cyclopentyl methyl ether. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is tetrahydrofuran. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is dioxane. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is chlorobenzene. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is toluene. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is m-xylene. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is mesitylene. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is ethyl acetate. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is butyl acetate. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is triethylamine. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is trichloromethane. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is 1,2-dichloroethane.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смеси.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, и органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the R residue of formula (2A) in step (i) is methyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, и органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the R residue of formula (2A) in step (i) is methyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, и органический растворитель выбран из группы, состоящей из диоксана, хлорбензола, толуола, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the residue R of formula (2A) in step (i) is methyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of dioxane, chlorobenzene, toluene, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2 -dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой циклопентилметиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой диоксан, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой хлорбензол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой м-ксилол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой мезитилен, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой бутилацетат, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой триэтиламин, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой трихлорметан, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the R residue of formula (2A) in step (i) is methyl and the organic solvent is methyl tert-butyl ether, or the R residue of formula (2A) in step (i) is is methyl and the organic solvent is cyclopentyl methyl ether, or the R residue of formula (2A) in step (i) is methyl and the organic solvent is tetrahydrofuran, or the R residue of formula (2A) is methyl and the organic solvent is dioxane, or the R moiety of formula (2A) is methyl and the organic solvent is chlorobenzene, or the R moiety of formula (2A) is methyl and the organic solvent is toluene, or the R moiety of formula (2A) is methyl and the organic solvent is m-xylene, or the R moiety of formula (2A) is methyl, and the organic solvent is mesitylene, or the R moiety of formula (2A) is methyl, and the organic solvent is butyl acetate, or the R moiety of formula (2A ) is methyl and the organic solvent is triethylamine, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is trichloromethane, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1,2- dichloroethane.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the radical R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the residue R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the residue R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the residue R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой циклопентил метиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой диоксан, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой хлорбензол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой м-ксилол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой мезитилен, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой этилацетат, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой бутилацетат, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой триэтиламин, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой трихлорметан, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the R residue of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is methyl tert-butyl ether, or the R residue of formula (2A) in step (i) is is ethyl and the organic solvent is cyclopentyl methyl ether, or the radical R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is tetrahydrofuran, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is is dioxane, or the R radical of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is chlorobenzene, or the R radical of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is toluene, or the R radical of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is m-xylene, or the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is mesitylene, or the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is ethyl acetate, or the radical R of formula ( 2A) is ethyl and the organic solvent is butyl acetate, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is triethylamine, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is trichloromethane, or the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is 1,2-dichloroethane.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой диоксан, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой толуол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой этилацетат, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the chiral base in step (i) is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is tetrahydrofuran, or the chiral base is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is dioxane, or the chiral base is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic the solvent is toluene or the chiral base is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is ethyl acetate or the chiral base is (R)-1-phenyl-2- methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 1,2-dichloroethane.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the chiral base in step (i) is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert- butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the chiral base in step (i) is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert- butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the chiral base in step (i) is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene , m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the chiral base in step (i) is (R)-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene , ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl (хлорид) или Br (бромид).In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Cl (chloride) or Br (bromide).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Cl and the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Cl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Cl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, toluene, m- xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Cl and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2 -dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Cl and the organic solvent is selected from the group consisting of toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2C) на стадии (i) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, остаток R формулы (2C) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой диоксан, остаток R формулы (2C) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2C) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой этилацетат.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the R residue of formula (2C) in step (i) is a chloride and the organic solvent is tetrahydrofuran, the R residue of formula (2C) is a chloride and the organic solvent is dioxane, the radical R of formula (2C) is a chloride and the organic solvent is toluene, or the radical R of formula (2C) is a chloride and the organic solvent is ethyl acetate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2C) на стадии (i) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, остаток R формулы (2C) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой диоксан, остаток R формулы (2C) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2C) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой этилацетат.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the R residue of formula (2C) in step (i) is a bromide and the organic solvent is tetrahydrofuran, the R residue of formula (2C) is a bromide and the organic solvent is dioxane, the radical R of formula (2C) is bromide and the organic solvent is toluene, or the radical R of formula (2C) is bromide and the organic solvent is ethyl acetate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, toluene, m- xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2 -dichloroethane and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, residue X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is selected from the group consisting of toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.
На стадии (i) (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора. Таким образом, в органическом растворителе (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная, предпочтительно (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимно действуют друг на друга с образованием продукта, который осаждается, и надосадочного раствора. Другими словами, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимодействуют друг с другом с образованием твердого продукта, который может осаждаться, предпочтительно полностью осаждаться, из реакционной смеси, при этом остается надосадочный раствор. Указанный надосадочный раствор предпочтительно содержит небольшую часть непрореагировавшей (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и предпочтительно большую часть (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты.In step (i), (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid is reacted with a compound of formula ( 2A), (2B) or (2C) in an organic solvent having an E T (30) polarity between 130 and 175 kJ/mol to form a precipitate and supernatant solution. Thus, in an organic solvent, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic, preferably ( S )- 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, and the compound of formula (2A), (2B) or (2C) are mutually act on each other to form the product that precipitates and the supernatant solution. In other words, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, preferably ( 5S )-4 -[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) react with each other with each other to form a solid product that can precipitate, preferably completely precipitate, from the reaction mixture, leaving a supernatant solution. Said supernatant solution preferably contains a small portion of unreacted (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid and preferably a large portion (5 R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid.
Взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) можно осуществить при любой температуре при условии, что растворитель находится в жидком состоянии. Например, реакцию можно осуществить при температуре между 4 и 65°C, предпочтительно между 10 и 55°C, также предпочтительно между 15 и 45°C, предпочтительно между 20 и 40°C, предпочтительно между 25 и 35°C и наиболее предпочтительно при около 23°C (также указана как комнатная температура).Reaction of (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) can be carried out at any temperature, provided that the solvent is in a liquid state. For example, the reaction can be carried out at a temperature between 4 and 65°C, preferably between 10 and 55°C, also preferably between 15 and 45°C, preferably between 20 and 40°C, preferably between 25 and 35°C and most preferably at about 23°C (also stated as room temperature).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадия (i) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) до повышенной температуры. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя, предпочтительно от 30°C до температуры кипения органического растворителя минус 5°C, более предпочтительно от 40°С до температуры кипения органического растворителя минус 20°C. Это означает, что в случае, когда толуол с температурой кипения или точкой кипения 111°C используют в качестве органического растворителя, реакцию на стадии (i)) предпочтительно можно осуществить при температуре от 23°C до 111°C, предпочтительно от 30°C до 105°C, более предпочтительно от 40°C до 95°C. Все температуры, указанные в настоящей заявке и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, step (i) comprises heating (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) to an elevated temperature. The elevated temperature is a temperature from 23°C (room temperature) to the boiling point of the organic solvent, preferably from 30°C to the boiling point of the organic solvent minus 5°C, more preferably from 40°C to the boiling point of the organic solvent minus 20°C. This means that in the case where toluene with a boiling point or boiling point of 111°C is used as an organic solvent, the reaction in step (i)) can preferably be carried out at a temperature of 23°C to 111°C, preferably 30°C up to 105°C, more preferably from 40°C to 95°C. All temperatures stated in this application that refer to boiling points or boiling points refer to temperatures measured at 101 kPa normal pressure.
Кроме того, стадия (i) предпочтительно включает охлаждение реакционной смеси указанной стадии. В случае, когда стадия (i) не включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно охладить до 0°C-20°C, предпочтительно около 10°C. В случае, когда стадия (i) включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь предпочтительно можно охладить до 0°C-40°C, предпочтительно 10°C-30°C, в частности до около 23°C (комнатная температура). При охлаждении реакционной смеси полученный продукт образует осадок и надосадочный раствор, где надосадочный раствор предпочтительно включает (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту.Moreover, step (i) preferably includes cooling the reaction mixture of said step. In the case where step (i) does not involve heating the reaction mixture to an elevated temperature, the reaction mixture can be cooled to 0°C-20°C, preferably about 10°C. In the case where step (i) involves heating the reaction mixture to an elevated temperature, the reaction mixture may preferably be cooled to 0°C-40°C, preferably 10°C-30°C, in particular to about 23°C (room temperature) . Upon cooling the reaction mixture, the resulting product forms a precipitate and a supernatant solution, where the supernatant solution preferably comprises ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methyl-benzoic acid.
Кроме того, на реакцию стадии (i) предпочтительно можно воздействовать механическим движением, таким как перемешивание или ультразвуковая обработка.In addition, the reaction of step (i) can preferably be influenced by mechanical movement such as stirring or ultrasonication.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления время осуществления стадии (i) может быть от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов, в частности от 1 часа до 6 часов.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the time for performing step (i) can be from 15 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours, in particular from 1 hour to 6 hours.
На стадии (ii) осадок со стадии (i) отделяют от надосадочного раствора. Осадок со стадии (i) является твердым, и его можно отделить от надосадочного раствора любым способом для отделения твердого вещества от жидкости. Примеры этих способов включают декантирование или слив надосадочного раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрацию.In step (ii), the precipitate from step (i) is separated from the supernatant solution. The precipitate from step (i) is solid and can be separated from the supernatant solution by any method for separating a solid from a liquid. Examples of these methods include decanting or draining the supernatant solution, optionally preceded by a centrifugation step, and filtration.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора осуществляют путем фильтрования. Фильтрование в контексте настоящей заявки представляет собой механическое или физическое действие, которое отделяет твердое вещество, в данном случае осадок, от жидкости, в данном случае надосадочного раствора, через среду, через которую может пройти только жидкость. Такая среда может быть фильтром или ситом, предпочтительно фильтром. Примеры подходящих фильтров включают вакуумные фильтры, пресс-фильтры или складчатые фильтры, предпочтительно вакуумные фильтры.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, in step (ii) the separation of the precipitate from step (i) from the supernatant solution is carried out by filtration. Filtration as used herein is a mechanical or physical action that separates a solid, in this case a precipitate, from a liquid, in this case a supernatant solution, through a medium through which only liquid can pass. Such a medium may be a filter or a sieve, preferably a filter. Examples of suitable filters include vacuum filters, press filters or pleated filters, preferably vacuum filters.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления осадок со стадии (i), который отделили от надосадочного раствора, затем можно подвергнуть стадии очистки. Такая стадия очистки предпочтительно может включать промывку осадка со стадии (i), например органическим растворителем, который используют на стадии (i) способа по изобретению. Таким образом можно удалить необязательный остаточный прилипающий надосадочный раствор.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the precipitate from step (i), which has been separated from the supernatant solution, can then be subjected to a purification step. Such a purification step may preferably include washing the precipitate from step (i), for example with an organic solvent, which is used in step (i) of the method according to the invention. In this way, unnecessary residual adhering supernatant solution can be removed.
На стадии (ii), осадок со стадии (i), который отделили от надосадочного раствора, предпочтительно затем можно подвернуть сушке для удаления остаточных растворителей. Сушку предпочтительно можно осуществить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа; предпочтительно около 10 кПа.In step (ii), the precipitate from step (i), which has been separated from the supernatant solution, can preferably then be dried to remove residual solvents. Drying can preferably be carried out at a temperature of from 23°C to 50°C, preferably about 40°C and/or under a reduced pressure of from 1 kPa to 90 kPa; preferably about 10 kPa.
На стадии (iii) осадок со стадии (ii) обрабатывают водным раствором кислоты. В настоящей заявке водный раствор кислоты представляет собой раствор, имеющий значение pH меньше чем 7.In step (iii), the precipitate from step (ii) is treated with an aqueous acid solution. In the present application, an aqueous acid solution is a solution having a pH value of less than 7.
Кроме того, водный раствор кислоты предпочтительно можно получить реакцией кислоты Бренстеда с водой.Moreover, an aqueous acid solution can preferably be prepared by reacting a Brønsted acid with water.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления водный раствор кислоты на стадии (iii) представляет собой раствор кислоты, имеющей pKa 3,5 или меньше, предпочтительно pKa 3,0 или меньше, более предпочтительно pKa 2,5 или меньше, в частности pKa 2,0 или меньше.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the aqueous acid solution in step (iii) is a solution of an acid having a pKa of 3.5 or less, preferably a pKa of 3.0 or less, more preferably a pKa of 2.5 or less, in particularly pKa 2.0 or less.
Примеры подходящих кислот, имеющих pKa 3,5 или меньше, включают хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту), бромистый водород, иодистый водород, азотную кислоту, серную кислоту, гидросульфат натрия или калия, фосфорную кислоту, трихлоруксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, 2-хлорбензойную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси.Examples of suitable acids having a pKa of 3.5 or less include hydrogen chloride (a suitable acid is hydrochloric acid), hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, trichloroacetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, 2-chlorobenzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and mixtures thereof.
Кислота Бренстеда может быть органической или неорганической кислотой.Bronsted acid can be an organic or inorganic acid.
Примеры органических кислот, которые можно использовать в качестве кислоты Бренстеда, включают фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси. Предпочтительными являются метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, особенно метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.Examples of organic acids that can be used as the Brønsted acid include fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and mixtures thereof. Preferred are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, especially methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
Примеры неорганических кислот, которые можно использовать в качестве кислоты Бренстеда, включают хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту), бромистый водород, иодистый водород, азотную кислоту, серную кислоту, гидросульфат натрия или калия, фосфорную кислоту и их смеси.Examples of inorganic acids that can be used as the Bronsted acid include hydrogen chloride (the corresponding acid is hydrochloric acid), hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления водный раствор кислоты на стадии (iii) представляет собой раствор неорганической кислоты, предпочтительно хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, более предпочтительно хлористого водорода, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, в частности хлористого водорода, гидросульфата калия или фосфорной кислоты, особенно гидросульфата калия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the aqueous acid solution in step (iii) is a solution of an inorganic acid, preferably hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof, more preferably hydrogen chloride , sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof, in particular hydrogen chloride, potassium hydrogen sulfate or phosphoric acid, especially potassium hydrogen sulfate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления водный раствор кислоты, используемый на стадии (iii), имеет значение pH от -3 до 3,5, более предпочтительно от -2 до 3, еще более предпочтительно от -1 до 2,5, в частности около 2.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the aqueous acid solution used in step (iii) has a pH value of -3 to 3.5, more preferably -2 to 3, even more preferably -1 to 2, 5, in particular about 2.
Стадию (iii) обработки осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты предпочтительно можно осуществить при охлаждении, предпочтительно при температуре от 5°C до 20°C, более предпочтительно около 10°C.Step (iii) of treating the precipitate from step (ii) with an aqueous acid solution can preferably be carried out under cooling, preferably at a temperature of from 5°C to 20°C, more preferably about 10°C.
Кроме того, на реакцию стадии (iii) предпочтительно можно воздействовать механическим движением, таким как перемешивание или ультразвуковая обработка, в частности перемешивание.In addition, the reaction of step (iii) can preferably be influenced by mechanical movement, such as stirring or ultrasonic treatment, in particular stirring.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления время осуществления стадии (iii) может быть от 5 минут до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа, в частности около 30 минут.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the time for performing step (iii) can be from 5 minutes to 2 hours, preferably from 10 minutes to 1 hour, in particular about 30 minutes.
На стадии (iv) (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту отделяют от водного раствора кислоты стадии (iii). Разделение может включать хорошо известные способы для выделения твердого органического соединения, в частности твердой органической кислоты, из водного раствора кислоты. Разделение может включать способы, например описанные в связи со стадией (ii), т.е. вышеописанное декантирование или слив раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрация. Кроме того, разделение можно осуществить путем экстрагирования желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, из водного раствора кислоты.In step (iv), ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid is separated from the aqueous acid solution of step (iii). The separation may include well known methods for separating a solid organic compound, in particular a solid organic acid, from an aqueous acid solution. The separation may include methods such as those described in connection with step (ii), i.e. the above-described decanting or draining of the solution, optionally preceded by a centrifugation step, and filtration. Additionally, separation can be accomplished by extracting the desired compound, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4Hisoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, from aqueous acid solution.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (iv) выделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты со стадии (iii) осуществляют экстракцией органическим растворителем. Органические растворители хорошо известны специалистам в данной области техники.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, step (iv) isolates (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4-Hisoxazol-3-yl]- 2-methyl-benzoic acid from the aqueous acid solution from step (iii) is carried out by extraction with an organic solvent. Organic solvents are well known to those skilled in the art.
На стадии (iv) экстракцию предпочтительно можно осуществить в апротонном органическом растворителе. Органические растворители, подходящие для использования на данной стадии (iv), включают, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, гептан, октан, циклические и ациклические простые алкиловые эфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан, дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и их комбинации. Предпочтительными являются этилацетат, толуол, дихлорметан и трихлорметан, в частности этилацетат и толуол, особенно этилацетат.In step (iv), the extraction can preferably be carried out in an aprotic organic solvent. Organic solvents suitable for use in this step (iv) include, for example, toluene, benzene, xylene, ethyl acetate, hexane, heptane, octane, cyclic and acyclic alkyl ethers, chlorobenzene, cyclohexane, methylcyclohexane, dichloromethane, dichloroethane, trichloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, dimethoxyethane, diethoxyethane and combinations thereof. Preferred are ethyl acetate, toluene, dichloromethane and trichloromethane, in particular ethyl acetate and toluene, especially ethyl acetate.
Экстракция предпочтительно включает добавление органического растворителя к водному раствору кислоты со стадии (iii), смешивание этих двух жидкостей, отделение фазы органическим растворителем от водного раствора кислоты. Эту процедуру предпочтительно можно повторить, предпочтительно повторить два-четыре раза. Затем органические фазы предпочтительно можно объединить и сушить. Сушку можно осуществить с использованием любого известного осушителя, такого как сульфат натрия или сульфат магния. После сушки осушитель можно отделить от органической фазы, предпочтительно фильтрованием.The extraction preferably involves adding an organic solvent to the aqueous acid solution from step (iii), mixing the two liquids, and separating the organic solvent phase from the aqueous acid solution. This procedure can preferably be repeated, preferably repeated two to four times. The organic phases can then preferably be combined and dried. Drying can be accomplished using any known drying agent such as sodium sulfate or magnesium sulfate. After drying, the desiccant can be separated from the organic phase, preferably by filtration.
Следующая стадия (iv) предпочтительно включает удаление органического растворителя из органической фазы, предпочтительно из объединенной органической фазы. Удаление органического растворителя предпочтительно можно осуществить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C, и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа, предпочтительно около 10 кПа.The next step (iv) preferably involves removing the organic solvent from the organic phase, preferably from the combined organic phase. Removal of the organic solvent can preferably be carried out at a temperature of 23°C to 50°C, preferably about 40°C, and/or under a reduced pressure of 1 kPa to 90 kPa, preferably about 10 kPa.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота со стадии (iv) имеет энантиомерный избыток (э.и.) по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, в частности по меньшей мере 90%.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4Hisoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid from the step (iv) has an enantiomeric excess (ee) of at least 75%, preferably at least 80%, more preferably at least 85%, in particular at least 90%.
Энантиомерный избыток (э.и.) определяется как абсолютная разница между мольной фракцией каждого энантиомера и может быть выражен как процент энантиомерного избытка, который рассчитывают в соответствии со следующим уравнением:Enantiomeric excess (e.i.) is defined as the absolute difference between the molar fraction of each enantiomer and can be expressed as a percentage of enantiomeric excess, which is calculated according to the following equation:
э.и. =(|FR-FS|×100)%e.i. =(|F R -F S |×100)%
гдеWhere
FR представляет собой мольную фракцию (R)-энантиомера, иF R is the mole fraction of the (R)-enantiomer, and
FS представляет собой мольную фракцию (S)-энантиомера FS is the mole fraction of the ( S )-enantiomer
Количество и, соответственно, мольную фракцию соответствующего энантиомера можно определить способами, известными в данной области техники, например с использованием численного значения энантиомерного избытка рассматриваемого соединения, с использованием хиральной колоночной хроматографии (хиральная ЖХ или сверхкритическая жидкостная хроматография) или с использованием ЯМР-спектроскопии в присутствии реагентов хирального смещения. В настоящей заявке мольную фракцию соответствующего энантиомера в хиральной ЖХ определяют методом хиральной ЖХ (Система: Agilent Technologies 1100, снабженная пробоотборником Agilent Technologies 1200. Колонка Phenomenex (250 мм × 4,6 мм) с хиральной фазой Lux амилоза-1 (5 мкм). Элюент: изогексан:этанол 75:25; изократический режим в течение 12 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Температура печи колонки: 35°C. УФ-детекция при 220, 254, 265 и 280 нм). Другие возможности включают преобразование (S)-IOBA с использованием хиральных аминов или спиртов в диастереоизомерные амиды или сложные эфиры и определение % э.и. при помощи ЖХ.The amount and therefore the molar fraction of the corresponding enantiomer can be determined by methods known in the art, for example using the numerical value of the enantiomeric excess of the compound in question, using chiral column chromatography (chiral LC or supercritical liquid chromatography) or using NMR spectroscopy in the presence of chiral displacement reagents. In this application, the mole fraction of the corresponding enantiomer in chiral LC is determined by chiral LC (System: Agilent Technologies 1100 equipped with an Agilent Technologies 1200 sampler. Phenomenex column (250 mm × 4.6 mm) with chiral phase Lux amylose-1 (5 μm). Eluent: isohexane:ethanol 75:25; isocratic mode for 12 min. Flow rate: 1 ml/min. Column oven temperature: 35°C. UV detection at 220, 254, 265 and 280 nm). Other possibilities include the conversion of (S)-IOBA using chiral amines or alcohols to diastereomeric amides or esters and determination of % ee. using LC.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления способ по настоящему изобретению также включает стадию (v) перекристаллизации продукта со стадии (iv) (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты. Перекристаллизация представляет собой способ, в котором желаемое соединение и необязательные примеси растворяют в подходящем растворителе. Затем желаемое соединение осаждается (перекристаллизовывается), при этом необязательные примеси остаются в растворителе.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the method of the present invention also includes step (v) recrystallizing the product from step (iv) (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl )-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid. Recrystallization is a method in which the desired compound and optional impurities are dissolved in a suitable solvent. The desired compound is then precipitated (recrystallized), leaving optional impurities in the solvent.
Соединение, подлежащее перекристаллизации, предпочтительно растворяют в растворителе, предпочтительно в растворителе при его температуре кипения, в количестве, достаточном для полного растворения соединения. Также предпочтительно, чтобы затем температура растворителя снижалась, чтобы мог образоваться осадок, представляющий собой желаемый продукт. Выделение желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной, можно осуществить, как описано выше, например в отношении стадии (ii).The compound to be recrystallized is preferably dissolved in a solvent, preferably a solvent at its boiling point, in an amount sufficient to completely dissolve the compound. It is also preferable that the temperature of the solvent is then reduced so that a precipitate representing the desired product can form. Isolation of the desired compound, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4-H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic, can be accomplished as described above, for example in relation to step (ii).
Подходящие органические растворители для перекристаллизации включают, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, циклические и ациклические простые алкиловые эфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан и их комбинации. Предпочтительными являются ациклические простые алкиловые эфиры, толуол и этилацетат.Suitable organic solvents for recrystallization include, for example, toluene, benzene, xylene, ethyl acetate, hexane, cyclic and acyclic alkyl ethers, chlorobenzene, cyclohexane, methylcyclohexane, and combinations thereof. Preferred are the acyclic alkyl ethers, toluene and ethyl acetate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах осуществления способа по изобретению (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту далее подвергают взаимодействию с соединением в соответствии с формулой (4)In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments of the method according to the invention, (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoic acid is then reacted with the compound according to formula (4)
Формула (4)Formula (4)
с получением (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида в соответствии с формулой (3)to give ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2,2 -trifluoroethylamino)ethyl]-2-methyl-benzamide according to formula (3)
Формула (3).Formula (3).
Предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5- (трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и амин в соответствии с формулой (4) могут быть предоставлены для образования соответствующей амидной группы в органическом растворителе в присутствии связующего агента. Связывающий агент предпочтительно представляет собой вещество, обычно способствующее образованию сложного эфира или амида. Связывающий агент взаимодействует с карбоксильной группой с образованием реакционноспособного промежуточного соединения, которое затем подвергают дальнейшему взаимодействию со спиртом или амином с образованием конечного продукта, т.е. сложного эфира или амида. Подходящими связывающими агентами могут быть, например, N, N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI).Preferably, (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and an amine according to formula (4) may be provided for formation of the corresponding amide group in an organic solvent in the presence of a coupling agent. The coupling agent is preferably a substance that typically promotes the formation of an ester or amide. The coupling agent reacts with the carboxyl group to form a reactive intermediate, which is then further reacted with an alcohol or amine to form the final product, i.e. ester or amide. Suitable coupling agents may be, for example, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI).
Подходящим органическим растворителем может быть, например, диоксан, тетрагидрофуран и DMF.A suitable organic solvent may be, for example, dioxane, tetrahydrofuran and DMF.
Альтернативно, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту предпочтительно можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, предпочтительно тионилхлоридом, с образованием соответствующего хлорангидрида кислоты. Затем соответствующий хлорангидрид кислоты можно подвергнуть взаимодействию с амином в соответствии с формулой (4), предпочтительно в органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ или дихлорметан. Кроме того, взаимодействие хлорангидрида кислоты с амином в соответствии с формулой (4) предпочтительно осуществляют в присутствии вспомогательного щелочного соединения. Подходящие щелочные соединения включают, например, пиридин и амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.Alternatively, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid can preferably be reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride, preferably thionyl chloride, to form the corresponding acid chloride. The corresponding acid chloride can then be reacted with an amine according to formula (4), preferably in an organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, chloroform or dichloromethane. In addition, the reaction of the acid chloride with the amine according to formula (4) is preferably carried out in the presence of an alkaline auxiliary compound. Suitable alkaline compounds include, for example, pyridine and amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)Another object of the present invention is a method for preparing (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid in accordance with formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)from (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid according to formula (1)
Формула (1)Formula 1)
включающий следующие стадии:including the following stages:
(i) взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(i) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C)
Формула (2A)Formula (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,where R represents alkyl with 1 or 2 carbon atoms,
Формула (2B) илиFormula (2B) or
Формула (2C),Formula (2C),
где X представляет собой Cl или Br,where X represents Cl or Br,
в органическом растворителе, выбранном из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана, с образованием осадка и надосадочного раствора,in an organic solvent selected from methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, to form a precipitate and supernatant solution,
(ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,(ii) separating the precipitate from step (i) from the supernatant solution,
(iii) обработка осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и(iii) treating the sludge from step (ii) with an aqueous acid solution, and
(iv) выделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты стадии (iii),(iv) isolating ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid from the aqueous acid solution of step (iii) ),
при условии, что, когда R представляет собой метил, растворитель на стадии (i) не является этилацетатом.with the proviso that when R is methyl, the solvent in step (i) is not ethyl acetate.
Описанное выше также применимо в отношении предпочтительных вариантов осуществления.The above also applies to preferred embodiments.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)Another object of the present invention is a method for preparing (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid in accordance with formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)from (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid according to formula (1)
Формула (1)Formula 1)
включающий следующие стадии:including the following stages:
(i) взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(i) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C)
Формула (2A)Formula (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,where R represents alkyl with 1 or 2 carbon atoms,
Формула (2B) илиFormula (2B) or
Формула (2C),Formula (2C),
где X представляет собой Cl или Br,where X represents Cl or Br,
в первом органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,in a first organic solvent having a polarity E T (30) between 130 and 175 kJ/mol, forming a precipitate and a supernatant solution,
(ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,(ii) separating the precipitate from step (i) from the supernatant solution,
(iii) необязательно, обработка осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и(iii) optionally treating the residue from step (ii) with an aqueous acid solution, and
(iv) необязательно, выделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты стадии (iii)(iv) optionally, isolating ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid from the aqueous acid solution of step (iii)
(v) необязательно, перекристаллизация продукта со стадии (iv), (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты(v) optionally, recrystallization of the product from step (iv), (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acids
(vi) взаимодействие надосадочного раствора с щелочным соединением во втором органическом растворителе,(vi) reacting the supernatant solution with an alkaline compound in a second organic solvent,
при условии, что, когда R представляет собой метил, растворитель на стадии (i) не является этилацетатом.with the proviso that when R is methyl, the solvent in step (i) is not ethyl acetate.
После осаждения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]¬-2-метил-бензойной кислоты (S-IOBA) супернатант будет представлять собой смесь (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты (R-IOBA) в соответствии с формулой (1b) и (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты (S-IOBA) в соответствии с формулой (1a).After precipitation of (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]¬-2-methyl-benzoic acid (S-IOBA), the supernatant will be a mixture of (R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methyl-benzoic acid (R-IOBA) according to the formula ( 1b) and (S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methyl-benzoic acid (S-IOBA) according to formula (1a).
Формула (1b).Formula (1b).
В большинстве случаев супернатант будет обогащен (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислотой (R-IOBA).In most cases, the supernatant will be enriched in (R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methyl-benzoic acid (R-IOBA) .
На стадии (vi) способа в соответствии с изобретением и/или любого его варианта осуществления смесь, содержащую (R)-IOBA в соответствии с формулой (1a) и (S)-IOBA в соответствии с формулой (1b), подвергают взаимодействию со щелочным соединением в органическом растворителе. Эта реакция будет рацемизировать смесь и будет смещать энантиомерный избыток (R)-IOBA к более низкому значению. Рацемизация в строгом смысле не считается как смещающая энантиомерное значение к 0, что представляет собой буквальное значение рацемата.In step (vi) of the method according to the invention and/or any embodiment thereof, a mixture containing (R)-IOBA according to formula (1a) and (S)-IOBA according to formula (1b) is reacted with an alkaline compound in an organic solvent. This reaction will racemize the mixture and will shift the enantiomeric excess of (R)-IOBA to a lower value. Racemization in the strict sense is not considered to shift the enantiomeric value to 0, which is the literal meaning of the racemate.
Щелочное соединение может представлять собой органическое или неорганическое щелочное соединение.The alkali compound may be an organic or inorganic alkali compound.
Примерами органических щелочных соединений являются диизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 2-трет-бутилимино-2-диэталамино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин и их смеси.Examples of organic alkaline compounds are diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene and 2-tert-butylimino -2-diethalamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочноное соединение на стадии (i) представляет собой неорганическое соединение.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the alkaline compound in step (i) is an inorganic compound.
Примеры подходящих неорганических щелочных соединений включают фосфаты щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидрокарбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, оксиды щелочных или щелочно-земельных металлов или их смеси.Examples of suitable inorganic alkali compounds include alkali or alkaline earth metal phosphates, alkali or alkaline earth metal carbonates, alkali or alkaline earth metal bicarbonates, alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali or alkaline earth metal oxides, or mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) можно выбрать из группы, состоящей из оксида лития, оксида натрия, оксида калия, оксида цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида кальция гидроксида бария, оксида магния, оксида кальция, оксида бария, карбоната цезия и их смесей. Предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, оксид бария и их смеси.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the alkaline compound in step (vi) can be selected from the group consisting of lithium oxide, sodium oxide, potassium oxide, cesium oxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, hydroxide calcium, barium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, barium oxide, cesium carbonate and mixtures thereof. Preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, barium oxide and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) можно выбрать из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the alkaline compound in step (vi) can be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide and mixtures thereof.
Другими щелочными соединениями, подходящими для использования на стадии (vi), являются алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов. Подходящими примерами являются метанолят натрия, метанолят калия, этанолят натрия, этанолят калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия и их смеси.Other alkaline compounds suitable for use in step (vi) are alkali or alkaline earth metal alcoholates. Suitable examples are sodium methanolate, potassium methanolate, sodium ethanolate, potassium ethanolate, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide and mixtures thereof.
Стадию (vi) способа по изобретению осуществляют во втором органическом растворителе.Step (vi) of the method according to the invention is carried out in a second organic solvent.
Подходящими вторыми органическими растворителями являются, например, вода, спирты, такие как пропанол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, алифатические сложные эфиры, такие как этилацетат, незамещенные или замещенные арены, такие как бензол и толуол.Suitable second organic solvents are, for example, water, alcohols such as propanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic esters such as ethyl acetate, unsubstituted or substituted arenes such as benzene and toluene.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спирта с 1-5 атомами углерода, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей, более предпочтительно из группы, состоящей из воды, спирта с 2-5 атомами углерода, диоксана, толуола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent is selected from the group consisting of water, C alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof, more preferably from the group consisting of water, alcohol with 2-5 carbon atoms, dioxane, toluene and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидрокси группу. Более предпочтительно, чтобы второй органический растворитель содержал только функциональную гидрокси группу. Другими словами, спирт не содержит никакой другой функциональной группы помимо (одной) гидрокси группы. Кроме того, спирт с 1-5 атомами углерода, используемый в качестве второго органического растворителя, содержит только атом(атомы) водорода, кислорода и углерода. Подходящим является спирт, не являющийся дополнительно замещенным.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is a C1-5 alcohol. The alcohol is preferably a monohydric alcohol, i.e. an organic solvent contains only one hydroxy group. More preferably, the second organic solvent contains only a hydroxy functional group. In other words, the alcohol does not contain any other functional group besides the (single) hydroxy group. In addition, the 1-5 carbon alcohol used as the second organic solvent contains only hydrogen, oxygen and carbon atom(s). An alcohol that is not further substituted is suitable.
Примеры спиртов с 1-5 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол и их смеси.Examples of alcohols with 1 to 5 carbon atoms used as an organic solvent include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2 -methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2 -butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола и их смесей. Более предпочтительно второй органический растворитель представляет собой спирт с 2-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2 пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent is a C1-5 alcohol selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2- methyl 1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol and mixtures thereof. More preferably, the second organic solvent is a 2-5 carbon alcohol selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, and mixtures thereof.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) является таким же, как и первый органический растворитель, имеющий полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, стадии (i).In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is the same as the first organic solvent having an ET(30) polarity of between 130 and 175 kJ/mol of step (i).
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой этанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is ethanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is barium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой оксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is barium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 1-пропанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is 1-propanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is barium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой оксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is barium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 2-пропанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is 2-propanol.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is barium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой оксид бария.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is barium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой толуол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is toluene.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой толуол, а щелочное соединение представляет собой оксид натрия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is toluene and the alkaline compound is sodium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой толуол, а щелочное соединение представляет собой оксид калия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is toluene and the alkaline compound is potassium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой толуол, а щелочное соединение представляет собой оксид цезия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof in step (vi), the second organic solvent is toluene and the alkaline compound is cesium oxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления молярное отношение смеси, содержащей (R)-IOBA в соответствии с формулой (1b) и (S)-IOBA в соответствии с формулой (1a) к щелочному соединению составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:8, в частности от 1:3 до 1:6, особенно около 1:4,5In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the molar ratio of the mixture containing (R)-IOBA according to formula (1b) and (S)-IOBA according to formula (1a) to the alkaline compound is from 1:1 to 1:10, more preferably 1:2 to 1:8, in particular 1:3 to 1:6, especially about 1:4.5
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют при повышенной температуре. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (i) осуществляют при температуре кипения органического растворителя. Все температуры, указанные в настоящей заявке и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, step (vi) is carried out at elevated temperature. Elevated temperature is a temperature between 23°C (room temperature) and the boiling point of the organic solvent. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, step (i) is carried out at the boiling point of the organic solvent. All temperatures stated in this application that refer to boiling points or boiling points refer to temperatures measured at 101 kPa normal pressure.
Кроме того, на реакцию стадии (vi) предпочтительно можно воздействовать механическим движением, таким как перемешивание или ультразвуковая обработка.In addition, the reaction of step (vi) can preferably be influenced by mechanical movement such as stirring or ultrasonication.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления время осуществления стадии (vi) может быть от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 36 часов, в частности от 4 часов до 24 часов.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the time for performing step (vi) can be from 30 minutes to 48 hours, preferably from 2 hours to 36 hours, in particular from 4 hours to 24 hours.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют в отсутствие катализаторов фазового переноса. Катализатор фазового переноса можно рассматривать как вещество, которое способствует миграции взаимодействующего вещества из одной фазы в другую фазу, где происходит реакция. Катализатор фазового переноса также можно рассматривать как гетерогенный катализатор. Катализатор фазового переноса часто трудно удалить из реакционной смеси и/или желаемого продукта, и, следовательно, любая реакция, которую можно осуществить без катализатора фазового переноса, является предпочтительной.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, step (vi) is carried out in the absence of phase transfer catalysts. A phase transfer catalyst can be thought of as a substance that promotes the migration of a reactant from one phase to another phase where a reaction occurs. A phase transfer catalyst can also be considered a heterogeneous catalyst. The phase transfer catalyst is often difficult to remove from the reaction mixture and/or the desired product, and therefore any reaction that can be carried out without a phase transfer catalyst is preferred.
Полученную после стадии (vi) рацемическую смесь затем можно использовать снова на стадии (i) в любом способе в соответствии с изобретением и/или любым его вариантом осуществления. Таким образом можно повысить выход (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты. Кроме того, стадия (vi) обеспечивает возможность рецикла нежелательного продукта (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты.The racemic mixture obtained after step (vi) can then be used again in step (i) in any method in accordance with the invention and/or any embodiment thereof. In this way, the yield of (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid can be increased. In addition, step (vi) allows the unwanted product (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid to be recycled .
Характерные признаки изобретения были описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако в целях краткости не все комбинации признаков описаны буквально. Однако комбинации признаков, как описано выше, явно считаются частью изобретения.Features of the invention have been described in the embodiments herein; however, for the sake of brevity, not all feature combinations are described literally. However, combinations of features as described above are clearly considered part of the invention.
Далее изобретение будет описано при помощи следующих, не ограничивающих, примеров. Выходы представлены в расчете на долю (S)-IOBA в исходном веществе. Это количество (S)-IOBA представляет 100% выход.The invention will now be described using the following non-limiting examples. Yields are presented based on the fraction of (S)-IOBA in the starting material. This amount of (S)-IOBA represents 100% yield.
Экспериментальная частьexperimental part
I. Модификация предшествующего уровня техникиI. Modification of the Prior Art
I.1 Пример 1 JP 05679102I.1 Example 1 JP 05679102
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту (2,09 г; 5,0 ммоль), толуол (10 г) и этилацетат (5 г) загружали и перемешивали при 54°C. К смеси добавляли (L)-(-)-α-фенилэтиламин ((S)-1-фенилэтиламин; 0,304 г; 2,5 ммоль), при этом в течение нескольких секунд начиналось осаждение. Реакционную смесь охлаждали до 4°C в течение 1 часа при перемешивании. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием при пониженном давлении. Вещество промывали смесью толуол/этилацетат 5:1 (5 мл) с получением диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 в виде белого твердого вещества.( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (2.09 g; 5.0 mmol) , toluene (10 g) and ethyl acetate (5 g) were charged and stirred at 54°C. (L)-(-)-α-phenylethylamine ((S)-1-phenylethylamine; 0.304 g; 2.5 mmol) was added to the mixture and precipitation began within a few seconds. The reaction mixture was cooled to 4°C over 1 hour with stirring. The resulting solid was collected by filtration under reduced pressure. The material was washed with toluene/ethyl acetate 5:1 (5 ml) to give the diastereomeric salt ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methyl-benzoic acid and (L)-(-)-α-phenylethylamine 1:1 as a white solid.
Выход: 1,12 гYield: 1.12 g
Энантиомерный избыток (э.и.):76% Enantiomeric excess (e.i.):76%
I.2 Пример 4 JP 05679102I.2 Example 4 JP 05679102
Этилацетат (10 мл) и толуол (15 мл) добавляли к диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 (0,5 г), полученной в описанном выше Примере 1 JP 05679102. К смеси добавляли разбавленную хлористоводородной кислоту (очищенная вода (3 мл) и 35% хлористоводородную кислоту (0,53 г)) и смесь нагревали до 40°C в течение 5 минут. Фазы разделяли и органическую фазу промывали разбавленной хлористоводородной кислотой (очищенная вода (3 мл) и 35% раствором хлористоводородной кислоты (0,53 г)), а затем очищенной водой (3 мл). Затем органический растворитель отгоняли при пониженном давлении из органической фазы и остаток сушили при пониженном давлении с получением аморфного вещества, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты.Ethyl acetate (10 ml) and toluene (15 ml) were added to the diastereomeric salt ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2- methyl benzoic acid and (L)-(-)-α-phenylethylamine 1:1 (0.5 g) obtained in the above Example 1 of JP 05679102. To the mixture was added dilute hydrochloric acid (purified water (3 ml) and 35 % hydrochloric acid (0.53 g)) and the mixture was heated to 40°C for 5 minutes. The phases were separated and the organic phase was washed with dilute hydrochloric acid (purified water (3 ml) and 35% hydrochloric acid solution (0.53 g)) and then purified water (3 ml). The organic solvent was then distilled off under reduced pressure from the organic phase, and the residue was dried under reduced pressure to obtain an amorphous substance, 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2 -methyl-benzoic acid.
Выход: 0,42 гYield: 0.42 g
Энантиомерный избыток (э.и.) выше: 77%Enantiomeric excess (e.i.) higher: 77%
Выводы:Conclusions:
В Примере 1 JP 05679102 энантиомерный избыток диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 составляет только 76% и, таким образом, существенно ниже, чем указано в предшествующем уровне техники (90% э.и.). То же относится к энантиомерному избытку (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, полученной в Примере 4 JP 05679102 (80% э.и.).In Example 1 of JP 05679102, the enantiomeric excess of the diastereomeric salt of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid and ( L)-(-)-α-phenylethylamine 1:1 is only 76% and thus significantly lower than stated in the prior art (90% ee). The same applies to the enantiomeric excess of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid obtained in Example 4 JP 05679102 (80% e.i.).
Что касается выходов, полученных в обоих Примерах, они примерно соответствуют описанным в предшествующем уровне техники.As for the yields obtained in both Examples, they roughly correspond to those described in the prior art.
I.3 Пример 2 WO 2014/090918I.3 Example 2 WO 2014/090918
Пример 2 WO 2014/090918 был модифицирован, в котором использовали рацемическую IOBA вместо изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты (IOTA) в соответствии с WO 2014/090918 и меньшие количества.Example 2 of WO 2014/090918 was modified to use racemic IOBA instead of isoxazolinethiophenecarboxylic acid (IOTA) according to WO 2014/090918 and smaller amounts.
Подготавливали смесь трех растворителей, состоящую из 2-бутанола (4,631 мл), ацетонитрила (18,881 мл) и воды (0,987 мл). (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту (2 г, 4,78 ммоль) растворяли при перемешивании. Получали раствор (R)-(+)-1-(4-метилфенил)этиламина (0,358 мл, 2,433 ммоль) в трехкомпонентной смеси, состоящей из 2-бутанола (0,515 мл, 5,63 ммоль), ацетонитрила (2,110 мл, 40,6 ммоль) и воды (0,110 мл, 6,11 ммоль), и добавляли к раствору IOBA. Смесь нагревали до 60-65°C при перемешивании в течение 120 мин. Мешалку выключали и раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Образование кристаллов не наблюдалось.A mixture of three solvents was prepared, consisting of 2-butanol (4.631 ml), acetonitrile (18.881 ml) and water (0.987 ml). ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid (2 g, 4.78 mmol) was dissolved at stirring. A solution of ( R )-(+)-1-(4-methylphenyl)ethylamine (0.358 ml, 2.433 mmol) was obtained in a ternary mixture consisting of 2-butanol (0.515 ml, 5.63 mmol), acetonitrile (2.110 ml, 40 .6 mmol) and water (0.110 ml, 6.11 mmol), and added to the IOBA solution. The mixture was heated to 60-65°C with stirring for 120 minutes. The stirrer was turned off and the solution was cooled to room temperature overnight. No crystal formation was observed.
Растворитель выпаривали и остаток сушили при пониженном давлении. Вещество суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали до 70°C. Добавляли последовательно 2-бутанол (4 мл) и воду (3,4 мл), нагревая реакционную смесь до 70°C. После добавления полной порции воды получали прозрачный раствор. Смесь охлаждали и оставляли выстаиваться в течение двух дней.The solvent was evaporated and the residue was dried under reduced pressure. The substance was suspended in acetonitrile (20 ml) and heated to 70°C. 2-Butanol (4 ml) and water (3.4 ml) were added sequentially, heating the reaction mixture to 70°C. After adding a full portion of water, a clear solution was obtained. The mixture was cooled and left to stand for two days.
Был образован нижний слой твердого вещества. Твердое вещество суспендировали при перемешивании в надосадочной жидкости, и осаждалось дополнительное вещество. После прекращения осаждения твердого вещества вещество собирали, промывали смесью ацетонитрил/вода 9:1 и сушили при пониженном давлении в течение ночи. Масса твердого вещества составила 610 мг.A bottom layer of solid was formed. The solid was suspended with stirring in the supernatant and additional material precipitated. Once solid precipitation had ceased, the material was collected, washed with acetonitrile/water 9:1 and dried under reduced pressure overnight. The mass of the solid was 610 mg.
Надосадочную жидкость, а также образец твердого вещества анализировали хиральной ЖХ после кислотной обработки гидросульфатом калия и экстрагирования в этилацетат. Анализ методом хиральной ЖХ показал, что равные количества (S)- и (R)-IOBA присутствовали в обоих образцах.The supernatant as well as a solid sample were analyzed by chiral LC after acid treatment with potassium hydrogen sulfate and extraction into ethyl acetate. Chiral LC analysis showed that equal amounts of (S)- and (R)-IOBA were present in both samples.
Условия, применяемые в WO 2014/090918 для разделения IOTA энантиомеров, неприменимы в случае IOBA для образования (S)-IOBA.The conditions applied in WO 2014/090918 for the separation of IOTA enantiomers are not applicable in the case of IOBA for the formation of (S)-IOBA.
II. Примеры скрининга в соответствии с настоящим изобретением (меньший масштаб)II. Examples of screening in accordance with the present invention (smaller scale)
II.1 Общая процедура синтеза (5II.1 General synthesis procedure (5 SS )-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4-Hisoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid
Стадия (i)Stage (i)
Получали раствор (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты (92 мг) в 1,1 мл соответствующих растворителей A,-M. Смесь перемешивали и осторожно нагревали, если необходимо, вплоть до растворения твердого вещества. Реакционный блок, в который загружали 13×2 флаконов (13 рядов, 2 колонки) с равными аликвотами растворов (500 мкл) A-M; один тип раствора на ряд. Добавляли соответствующие чистые хиральные основания 1 и 2 (0,6 экв.) (одно основание на колонку) и смесь перемешивали при нагревании до 75°C в течение 10 мин. Затем реакционные смеси охлаждали при перемешивании до комнатной температуры.A solution of (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (92 mg) in 1.1 ml was obtained corresponding solvents A, -M. The mixture was stirred and gently heated, if necessary, until the solid dissolved. Reaction block into which 13x2 vials (13 rows, 2 columns) with equal aliquots of AM solutions (500 μl) were loaded; one type of solution per row. The appropriate pure chiral bases 1 and 2 (0.6 equiv) were added (one base per column) and the mixture was stirred while heating to 75°C for 10 minutes. The reaction mixtures were then cooled with stirring to room temperature.
Стадия (ii)Stage (ii)
Из реакционной смеси стадии (i), содержащей осадок, надосадочный раствор отделяли фильтрованием или центрифугированием. Собранные бесцветные твердые частицы промывали соответствующим растворителем и суспензии снова фильтровали или центрифугировали. Затем полученные твердые частицы сушили в течение ночи.From the reaction mixture of step (i) containing the precipitate, the supernatant solution was separated by filtration or centrifugation. The collected colorless solids were washed with an appropriate solvent and the suspensions were again filtered or centrifuged. The resulting solids were then dried overnight.
Стадия (iii)Stage (iii)
Высушенное твердое вещество суспендировали в этилацетате, в полученную суспензию загружали воду и гидросульфат калия и получали двухслойную систему, где водная фаза имела pH около 1. Две фазы смешивали до полного растворения твердого вещества.The dried solid was suspended in ethyl acetate, water and potassium hydrogen sulfate were charged into the resulting suspension to form a two-layer system where the aqueous phase had a pH of about 1. The two phases were mixed until the solid was completely dissolved.
Стадия (iv)Stage (iv)
Органическую (этилацетат) фазу двухслойной системы отделяли. Водную фазу двухслойной системы экстрагировали два раза этилацетатом. Органические фазы объединяли и растворитель выпаривали с получением бесцветного вещества.The organic (ethyl acetate) phase of the bilayer system was separated. The aqueous phase of the two-layer system was extracted twice with ethyl acetate. The organic phases were combined and the solvent was evaporated to give a colorless substance.
Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота имеет следующий энантиомерный избытокThe resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid has the following enantiomeric excess
1
1
2
2
(диоксан)A
(dioxane)
(тетрагидрофуран)B*
(tetrahydrofuran)
(толуол)C
(toluene)
(этилацетат)D
(ethyl acetate)
(метил трет-бутиловый эфир)E
(methyl tert-butyl ether)
(циклопентилметиловый эфир)F
(cyclopentyl methyl ether)
(хлорбензол)G
(chlorobenzene)
(м-ксилол)H
(m-xylene)
(мезитилен)I
(mesitylene)
(бутилацетат)J
(butyl acetate)
(триэтиламин)K
(triethylamine)
(трихлорметан)L
(trichloromethane)
(1,2-дихлорэтан)M
(1,2-dichloroethane)
Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метил-бензойная кислота демонстрирует предпочтительный или значительно более высокий энантиомерный избыток по сравнению с предшествующим уровнем техники (JP 05679102), в частности когда использовали (R)-1-фенил-пропиламин в качестве хирального основания.As can be seen, the resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3yl]-2-methyl-benzoic acid exhibits a preferred or significantly higher enantiomeric excess compared to the prior art (JP 05679102), in particular when ( R )-1-phenylpropylamine was used as the chiral base.
III. Рабочие примеры (больший масштаб)III. Working examples (larger scale)
III.1III.1
В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (12,5 мл) и воду (0,85 мл). Твердый гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и добавляли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% э.и. (1 г, 2,391 ммоль) при 23°C (комнатная температура). Смесь нагревали до 80°C.A flask equipped with a refrigerator and a thermometer was charged with 2-propanol (12.5 ml) and water (0.85 ml). Solid potassium hydroxide (0.671 g, 11.96 mmol) was dissolved in the solvent and ( 5R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)- was added 2-methylbenzoic acid with 87.2% ee. (1 g, 2.391 mmol) at 23°C (room temperature). The mixture was heated to 80°C.
50 мкл образец брали через 1 час, 2 часа и 16 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывали следующим образом: его гасили KHSO4-раствором (1 мл, 2,3 M) и экстрагировали два раза этилацетатом (один раз 2 мл и один раз 1 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме, создаваемом масляным насосом, и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл).A 50 μl sample was taken after 1 hour, 2 hours and 16 hours, respectively, to determine the degree of racemization. Each of the samples was treated as follows: it was quenched with KHSO 4 solution (1 ml, 2.3 M) and extracted twice with ethyl acetate (once 2 ml and once 1 ml). The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum created by an oil pump and dissolved in a mixture of isohexane:ethanol 1:1 (1 ml).
Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 84,8% через один час, 84,5% через два часа и 64% через 16 часов.The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 84.8% after one hour, 84.5% after two hours and 64% after 16 hours.
III.2III.2
В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (6,67 мл) и (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 86,4% э.и. (1 г, 2,391 ммоль) растворяли. Добавляли микрозернистый гидроксид натрия (0,393 г, 9,83 ммоль) при 40°C и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником с получением суспензии желтого цвета.A flask equipped with a refrigerator and a thermometer was charged with 2-propanol (6.67 ml) and (5 R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl )-2-methylbenzoic acid with 86.4% ee. (1 g, 2.391 mmol) was dissolved. Microparticulate sodium hydroxide (0.393 g, 9.83 mmol) was added at 40°C and the mixture was heated to reflux to obtain a yellow suspension.
50 мкл образец брали через 2 часа, 4 часа и 20 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывали как описано в Примере 1.A 50 μl sample was taken after 2 hours, 4 hours and 20 hours, respectively, to determine the degree of racemization. Each of the samples was processed as described in Example 1.
Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 62,4% через два часа, 35,0% через четыре часа и 31,8% через 20 часов.The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 62.4% after two hours, 35.0% after four hours, and 31.8% after 20 hours.
III.3III.3
Раствор (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% э.и. (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл) инкубировали с 2-пропанольным раствором гидроксида калия (20,38 мкл, 0,359 ммоль) в 1-мл коническом сосуде. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.A solution of (5 R) -4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with >99% ee. (50 mg, 0.120 mmol) in 2-propanol (299 µl) was incubated with 2-propanol potassium hydroxide solution (20.38 µl, 0.359 mmol) in a 1-ml conical vessel. The mixture was heated to 90°C overnight.
Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли с использованием 2 мл водного раствора KHSO4 (15%) и экстрагировали при помощи 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили в низком вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали хиральной ЖХ-DAD. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 56,47%.A 100 µl sample of the reaction mixture was concentrated to a solid, diluted with 2 ml aqueous KHSO 4 (15%) and extracted with 1-2 ml ethyl acetate. The organic phase was separated and concentrated. The oil was dried under low vacuum and dissolved in a 1:1 isohexane:ethanol mixture (1 ml). From this solution, 250 μL was diluted with 1:1 isohexane:ethanol (1 mL) and analyzed by chiral LC-DAD. The resulting ( R )-IOBA had an enantiomeric excess of 56.47%.
III.4III.4
Раствор (R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% э.и. (50 мг,0,120 ммоль) в 2-Пропаноле (299 мкл) инкубировали с 2-пропанольным раствором гидроксида цезия (66,8 мкл, 0,359 ммоль) в 1-мл коническом сосуде. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.A solution of ( R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with >99% ee. (50 mg, 0.120 mmol) in 2-Propanol (299 µl) was incubated with 2-propanol cesium hydroxide solution (66.8 µl, 0.359 mmol) in a 1-ml conical vessel. The mixture was heated to 90°C overnight.
Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли с использованием 2 мл водного раствора KHSO4 (15%) и экстрагировали при помощи 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили в низком вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали хиральной ЖХ-DAD. Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 27,76%.A 100 µl sample of the reaction mixture was concentrated to a solid, diluted with 2 ml aqueous KHSO 4 (15%) and extracted with 1-2 ml ethyl acetate. The organic phase was separated and concentrated. The oil was dried under low vacuum and dissolved in a 1:1 isohexane:ethanol mixture (1 ml). From this solution, 250 μL was diluted with 1:1 isohexane:ethanol (1 mL) and analyzed by chiral LC-DAD. The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 27.76%.
III.5III.5
Колбу снабжали холодильником и термометром. В колбу загружали 2-пропанол (6,67 мл), порошкообразный гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% э.и. (1 г, 2,391 ммоль) добавляли при 40°C. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Получали прозрачный оранжевый раствор. Через некоторое время образовался желтый твердый осадок. Суспензию затем нагревали при кипячении с обратным холодильником. Через 2ч 50-мкл образец суспензии обрабатывали как описано в Примере 5. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 0,8%.The flask was equipped with a refrigerator and a thermometer. The flask was charged with 2-propanol (6.67 ml), powdered potassium hydroxide (0.671 g, 11.96 mmol) was dissolved in the solvent and (5 R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-( trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with 87.2% ee. (1 g, 2.391 mmol) was added at 40°C. The mixture was heated at reflux. A clear orange solution was obtained. After some time, a yellow solid precipitate formed. The suspension was then heated at reflux. After 2 hours, a 50-μl sample of the suspension was processed as described in Example 5. The resulting ( R )-IOBA had an enantiomeric excess of 0.8%.
Как можно видеть из Примеров 1-5, избыток (R)-IOBA, содержащийся в полученном продукте, уменьшался. Таким образом, можно сделать вывод, что молярное отношение (S)-IOBA увеличивается при рацемизации исходной смеси.As can be seen from Examples 1-5, the excess of ( R )-IOBA contained in the resulting product decreased. Thus, it can be concluded that the molar ratio of ( S )-IOBA increases upon racemization of the starting mixture.
III.6III.6
В 50-мл трехгорлую колбу загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метил-бензойную кислоту (2,323 г, 5,0 ммоль) и циклопентилметиловый эфир (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°. К желтому раствору добавляли (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,363 мл, 2,50 ммоль), и начинало осаждаться белое твердое вещество. Перемешиваемую суспензию нагревали до 80°C в течение 20 минут и затем поддерживали при этой температуре еще в течение 20 минут. Нагревание прекращали и в течение двух часов суспензию медленно охлаждали до 40°C. Нагревающую баню удаляли и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.A 50 ml three-neck flask was charged with (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3yl]-2-methyl-benzoic acid (2.323 g, 5. 0 mmol) and cyclopentyl methyl ether (12.5 ml). The reaction mixture was stirred at 23°. ( S )-1-phenylpropan-1-amine (0.363 ml, 2.50 mmol) was added to the yellow solution and a white solid began to precipitate substance. The stirred suspension was heated to 80°C for 20 minutes and then maintained at this temperature for a further 20 minutes. Heating was stopped and the suspension was slowly cooled to 40°C over two hours. The heating bath was removed and the suspension was stirred at room temperature in during the night.
Суспензию фильтровали (фритта № 4) и фильтровальную лепешку промывали циклопентилметиловым эфиром (6 мл) два раза и затем сушили в вакууме при 60°C.The suspension was filtered (Frit No. 4) and the filter cake was washed with cyclopentyl methyl ether (6 ml) twice and then dried under vacuum at 60°C.
Полученную аммониевую соль суспендировали в этилацетате (30 мл) и промывали водным раствором гидросульфата калия (15% масс., 20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над MgSO4. Осушитель отфильтровывали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. В завершение, остаток сушили в высоком вакууме с получением (S)-IOBA с энантиомерным избытком 95%.The resulting ammonium salt was suspended in ethyl acetate (30 ml) and washed with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (15% wt., 20 ml) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic phases were washed with brine (10 ml) and dried over MgSO 4 . The desiccant was filtered off and the solvent was concentrated under reduced pressure. Finally, the residue was dried under high vacuum to give ( S )-IOBA with an enantiomeric excess of 95%.
Выход 0,91 г (84%).Yield 0.91 g (84%).
Claims (47)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18215376.7 | 2018-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021121389A RU2021121389A (en) | 2023-01-23 |
| RU2809762C2 true RU2809762C2 (en) | 2023-12-18 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2241705C2 (en) * | 1993-09-16 | 2004-12-10 | Хехст Шеринг Агрево ГмбХ | Substituted isoxazolines, method for their preparing, agent for protecting cereals against damaging effect of some herbicides as derivatives of phenoxypropionic acid and method for protecting cereals against phytotoxic adverse effect of some herbicides of phenoxypropionic acid, sulfonulurea, benzoylcyclohexanedione and benzoylisoxazole |
| WO2005085216A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent |
| JP2011051977A (en) * | 2009-08-03 | 2011-03-17 | Nissan Chem Ind Ltd | Optically-active substance and diastereomer salt of dihydroisoxazole-substituted benzoic acid compound, and method for producing the same |
| WO2014090918A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Novartis Ag | Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives |
| EA022114B1 (en) * | 2009-12-01 | 2015-11-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2241705C2 (en) * | 1993-09-16 | 2004-12-10 | Хехст Шеринг Агрево ГмбХ | Substituted isoxazolines, method for their preparing, agent for protecting cereals against damaging effect of some herbicides as derivatives of phenoxypropionic acid and method for protecting cereals against phytotoxic adverse effect of some herbicides of phenoxypropionic acid, sulfonulurea, benzoylcyclohexanedione and benzoylisoxazole |
| WO2005085216A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent |
| JP2011051977A (en) * | 2009-08-03 | 2011-03-17 | Nissan Chem Ind Ltd | Optically-active substance and diastereomer salt of dihydroisoxazole-substituted benzoic acid compound, and method for producing the same |
| EA022114B1 (en) * | 2009-12-01 | 2015-11-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives |
| WO2014090918A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Novartis Ag | Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| RU2809762C2 (en) | Method of producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| CN113227060B (en) | Preparation method of (5S) -4- [5- (3, 5-dichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl ] -2-methylbenzoic acid | |
| RU2805659C2 (en) | Racemization method of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid | |
| CN113242854B (en) | Preparation method of (5S) -4- [5- (3, 5-dichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl ] -2-methylbenzoic acid | |
| RU2786390C1 (en) | Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid | |
| US12077514B2 (en) | Method for racemisation of (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H¬isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| US11548859B2 (en) | Method for producing (5,S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4Hisoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| JP2023507399A (en) | Efficient process for making 6-carboxybenzoxazole derivatives | |
| UA73810C2 (en) | A method for the preparation of thiazol derivatives having pesticide activity | |
| KR100554085B1 (en) | Optically active aziridine-2-carboxylate derivatives and a process for preparing them | |
| BR112021012221B1 (en) | METHODS FOR PREPARING (S)-4-[5-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-(TRIFLUOROMETHYL)-4H-ISOXAZOL-3-YL]-2-METHYL-BENZOIC ACID AND 4-[(5S)-5 -(3,5-DICHLOROPHENYL)-4,5-DIHYDRO-5-TRIFLUOROMETHYL-1,2-OXAZOL-3-YL]-N-[2-OXO-2-(2,2,2-TRIFLUOROETHYLAMINO)ETHYL] - O-TOLUAMIDE | |
| JP2012158599A (en) | Synthesis of pyrrole-2-carbonitrile | |
| JP3959798B2 (en) | Method for optical resolution of 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine | |
| JP4218310B2 (en) | Process for producing optically active 2-amino-2-phenylethanol and its intermediate | |
| JP4260911B2 (en) | Method for racemization of pyrrolidinone derivatives | |
| BR112021012241B1 (en) | METHOD FOR RACEMIZING (5R)-4-[5-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-(TRIFLUOROMETHYL)-4H-ISOXAZOL-3-YL]-2-METHYL-BENZOIC ACID | |
| JP4110494B2 (en) | Separation and purification method of alkali metal salt of 2- (ω-alkoxycarbonylalkanoyl) -4-butanolide and its derivative and dicarboxylic acid ester | |
| BR112021012235B1 (en) | METHOD FOR PRODUCING (5S)-4-[5-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-(TRIFLUOROMETHYL)-4H-ISOXAZOL-3-YL]-2-METHYL-BENZOIC ACID | |
| JPH1121281A (en) | Production of 2,4-oxazolidinedione | |
| US20090054680A1 (en) | Synthesis of 3,5,5-trimethyl-2-cyclohexene salicylate |