RU2805659C2 - Racemization method of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid - Google Patents

Racemization method of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Download PDF

Info

Publication number
RU2805659C2
RU2805659C2 RU2021121485A RU2021121485A RU2805659C2 RU 2805659 C2 RU2805659 C2 RU 2805659C2 RU 2021121485 A RU2021121485 A RU 2021121485A RU 2021121485 A RU2021121485 A RU 2021121485A RU 2805659 C2 RU2805659 C2 RU 2805659C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
organic solvent
trifluoromethyl
dichlorophenyl
preferred
Prior art date
Application number
RU2021121485A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2021121485A (en
Inventor
Харальд Шмитт
Original Assignee
Интервет Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интервет Интернэшнл Б.В. filed Critical Интервет Интернэшнл Б.В.
Publication of RU2021121485A publication Critical patent/RU2021121485A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2805659C2 publication Critical patent/RU2805659C2/en

Links

Abstract

FIELD: organic chemistry.
SUBSTANCE: method for the racemization of (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, an intermediate for the synthesis of the insecticide fluralaner. A method for racemization of mixture containing an enantiomeric excess of (5R)- and a deficiency of (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, involves reacting of (5RS)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with an amine in an organic solvent selected from the group consisting of alcohol with 2-5 carbon atoms, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof to obtain a precipitate and a supernatant solution, separation of a supernatant solution containing a mixture containing (5R)- and (5S)- derivatives of methyl benzoic acid from the precipitate and interaction of the mixture with an alkaline compound in an alcohol of 2-8 carbon atoms to obtain a reacted mixture.
EFFECT: providing a racemization method for the further isolation of enantiopure or enantioenriched (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid for obtaining the preferred (S)-fluralaner.
11 cl, 6 ex

Description

Настоящее изобретение относится к способу рацемизации (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.The present invention relates to a method for the racemization of ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid.

Уровень техникиState of the art

(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамид (далее названный флураланер) является синтетическим инсектицидом, который представлен следующей формулой (A).(5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino )ethyl]-2-methylbenzamide (hereinafter referred to as fluralaner) is a synthetic insecticide which is represented by the following formula (A).

Формула (A)Formula (A)

Флураланер является системным активным ингредиентом, который можно вводить перорально. Сообщается, что активный ингредиент антагонистически ингибирует ГАМК-зависимый хлорид в нервной системе некоторых членистоногих. Поскольку флураланер не проявляет аналогичных связей в нервной системе млекопитающих, он подходит, например, для лечения блох, зудней и клещей у млекопитающих, например у собак и кошек.Fluralaner is a systemic active ingredient that can be administered orally. The active ingredient is reported to antagonistically inhibit GABA-dependent chloride in the nervous system of some arthropods. Because fluralaner does not exhibit similar connections in the mammalian nervous system, it is suitable, for example, for the treatment of fleas, ticks and mites in mammals such as dogs and cats.

Флураланер является рацематом. Сообщается, что (S)-энантиомер является эутомером, вносящим существенный вклад в противопаразитарную активность активного ингредиента. В связи с этим использование энантиочистого или энантиообогащенного (S)-флураланера считается предпочтительным по сравнению с рацемическим флураланером. Для получения указанного энантиочистого или энантиообогащенного (S)-флураланера, энантиочистый или энантиообогащенныйFluralaner is a racemate. The ( S )-enantiomer is reported to be an eutomer that contributes significantly to the antiparasitic activity of the active ingredient. In this regard, the use of enantiopure or enantioenriched ( S )-fluralaner is considered preferable to racemic fluralaner. To obtain the specified enantiopure or enantioenriched ( S )-fluralaner, enantiopure or enantioenriched

(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота (IOBA) является ключевым промежуточным соединением в синтезе флураланера, и указанное соединение представлено следующей формулой (1)( 5RS ) -4- [5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (IOBA) is a key intermediate in the synthesis of fluralaner, and the indicated the compound is represented by the following formula (1)

Формула (1),Formula 1),

где соединение формулы (1) может быть получено, как описано в примере синтеза 3 из US 2007/0066617.wherein the compound of formula (1) can be prepared as described in Synthesis Example 3 of US 2007/0066617.

Так как энантиочистый или энантиообогащенный (S)-флураланер может считаться предпочтительным в качестве активного ингредиента, выделение энантиочистой или энантиообогащенной (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (S)-IOBA было бы желательным.Since enantiopure or enantioenriched (S)-fluralaner may be considered preferred as the active ingredient, isolation of enantiopure or enantioenriched (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazole-3 -yl]-2-methylbenzoic acid (S)-IOBA would be desirable.

При отделении энантиочистой или энантиообогащенной (S)-IOBA от рацемата (IOBA) фракция, содержащая энантиочистую или энантиообогащенную (R)-IOBA остается. По сравнению с получением IOBA весьма желательна рацемизация энантиочистой или энантиообогащенной (R)-IOBA в качестве побочного продукта описанного выше разделения.When enantiopure or enantioenriched (S)-IOBA is separated from the racemate (IOBA), a fraction containing enantiopure or enantioenriched (R)-IOBA remains. Compared to the production of IOBA, the racemization of enantiopure or enantioenriched (R)-IOBA as a by-product of the above-described resolution is highly desirable.

В WO 2014/090918 A1 описано разделение другого соединения, а именно, рацемической 3-метил-5-[(5RS)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (IOTA) на энантиомеры через хиральную колоночную хроматографию или через дисастереомерную перекристаллизацию. Более конкретно, в указанном документе описано, что рацемическую IOTA обрабатывают (R)-1-(4-метилфенил)этиламином в тройной смеси воды, ацетонитрила и 2-бутанола с получением осадка соответствующей (S)-IOTA соли, имеющей, после промывания, хиральную чистоту более 95%, которая может быть обогащена до более 98% дальнейшей перекристаллизацией. Далее, супернатант раствора для осаждения соответствующей (S)-IOTA соли удаляют в вакууме с получением ценного побочного продукта, обогащенной смеси (R)-IOTA. Эту обогащенную смесь (R)-IOTA рацемизируют с водным гидроксидом натрия в толуоле в качестве смеси растворителей при 75°C в присутствии катализатора фазового переноса, водного раствора хлорида трибутилметиламмония.WO 2014/090918 A1 describes the resolution of another compound, namely racemic 3-methyl-5-[( 5RS )-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazole-3 -yl]thiophene-2-carboxylic acid (IOTA) into enantiomers via chiral column chromatography or via disastereomeric recrystallization. More specifically, this document describes that racemic IOTA is treated with ( R )-1-(4-methylphenyl)ethylamine in a ternary mixture of water, acetonitrile and 2-butanol to obtain a precipitate of the corresponding ( S )-IOTA salt having, after washing, chiral purity greater than 95%, which can be enriched to greater than 98% by further recrystallization. Next, the supernatant of the solution to precipitate the corresponding ( S )-IOTA salt is removed in vacuo to obtain a valuable by-product, an enriched mixture of ( R )-IOTA. This enriched mixture of ( R )-IOTA is racemized with aqueous sodium hydroxide in toluene as a solvent mixture at 75°C in the presence of a phase transfer catalyst, aqueous tributylmethylammonium chloride.

Для процесса известного уровня техники требуется тройная смесь растворителей для осаждения (S)-энантиомерного соединения. Однако эту тройную смесь растворителей необходимо заменить для рацемизации оставшегося «побочного продукта» энантиообогащенного (R)-изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты. Более того, реакция известного уровня техники требует катализаторов межфазного переноса, которые, как сообщается, трудно удалить из реакционных смесей и/или желаемых продуктов, так что могут потребоваться сложные стадии очистки.The prior art process requires a ternary mixture of solvents to precipitate the (S)-enantiomeric compound. However, this ternary solvent mixture must be replaced to racemize the remaining enantioenriched (R)-isoxazolinethiophenecarboxylic acid "by-product". Moreover, the prior art reaction requires phase transfer catalysts, which are reportedly difficult to remove from reaction mixtures and/or desired products, so that complex purification steps may be required.

Более того, было обнаружено, что обработка рацемической IOBA (R)-1-(4-метилфенил)этиламином не вызывает какого-либо выпадения в осадок (S)-IOBA и, следовательно, также не дает отделения энантиочистой или энантиообогащенной (R)-IOBA.Moreover, it was found that treatment of racemic IOBA ( R )-1-(4-methylphenyl)ethylamine did not cause any precipitation of ( S )-IOBA and therefore also did not result in separation of enantiopure or enantioenriched ( R )- IOBA.

Таким образом, все еще существует необходимость в рацемизации энантиочистой или энантиообогащенной (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, которая предпочтительно может применяться простым и эффективным способом.Thus, there is still a need to racemize enantiopure or enantioenriched ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, which can preferably be applied in a simple and effective manner.

Следовательно, объектом данного изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков вышеуказанного способа. В частности, объектом настоящего изобретения является получение способов рацемизации энантиочистой или энантиообогащенной (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты без необходимости в сложных стадиях очистки. Также объектом настоящего изобретения является получение способа рацемизации энантиочистой или энантиообогащенной (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с простой системой растворителей.It is therefore an object of the present invention to overcome one or more of the disadvantages of the above method. In particular, it is an object of the present invention to provide methods for the racemization of enantiopure or enantioenriched ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid without the need for complex cleaning steps. Another object of the present invention is to provide a method for the racemization of enantiopure or enantioenriched (5 R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with simple solvent system.

Настоящее изобретение неожиданно решило, по меньшей мере, одну из вышеуказанных задач путем предоставления нового синтетического подхода для рацемизации смеси, содержащей (R)-IOBA и (S)-IOBA, где смесь имеет энантиомерный избыток (R)-IOBA.The present invention unexpectedly solves at least one of the above problems by providing a new synthetic approach for the racemization of a mixture containing ( R )-IOBA and ( S )-IOBA, where the mixture has an enantiomeric excess of ( R )-IOBA.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ рацемизации смеси, содержащей (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойную кислоту формулы (1a) и (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойную кислоту формулы (1b)Therefore, an object of the present invention is a method for racemizing a mixture containing ( R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methylbenzoic acid of the formula ( 1a) and ( S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methylbenzoic acid of formula (1b)

Формула (1a) иFormula (1a) and

Формула (1b),Formula (1b),

где смесь имеет энантиомерный избыток соединения формулы (1a), включающий стадии:wherein the mixture has an enantiomeric excess of the compound of formula (1a), comprising the steps:

(i) взаимодействия смеси со щелочным соединением в органическом растворителе с получением прореагировавшей смеси.(i) reacting the mixture with an alkaline compound in an organic solvent to obtain a reacted mixture.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Настоящее изобретение относится к способу рацемизации смеси, содержащей (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту ((R)-IOBA) формулы (1a) и (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту ((S)-IOBA) формулы (1b), где смесь содержит энантиомерный избыток соединения формулы (1a).The present invention relates to a method for racemizing a mixture containing ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (( R ) -IOBA) of formula (1a) and ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (( S )- IOBA) of formula (1b), wherein the mixture contains an enantiomeric excess of the compound of formula (1a).

В соответствии с настоящей заявкой рацемизация рассматривается как сдвиг энантиомерного избытка соединения к более низкому значению. Рацемизация строго не рассматривается как сдвиг энантиомерного значения к 0, что является буквальным значением рацемата.In accordance with the present application, racemization is considered as a shift of the enantiomeric excess of a compound to a lower value. Racemization is not strictly considered to be a shift of the enantiomeric value to 0, which is the literal meaning of the racemate.

Обычно энантиомерный избыток (эи) можно определить, как описано ниже. Оно может составлять от 1 до 100%, предпочтительно от 10 до 100%, более предпочтительно от 25 до 100%, в частности от 50 до 100%.Typically, the enantiomeric excess (EE) can be determined as described below. It can be from 1 to 100%, preferably from 10 to 100%, more preferably from 25 to 100%, in particular from 50 to 100%.

Энантиомерный избыток соединения формулы (1a) означает, что смесь содержит большее количество соединения формулы (1a), чем соединение формулы (1b).An enantiomeric excess of a compound of formula (1a) means that the mixture contains more of the compound of formula (1a) than the compound of formula (1b).

В одном из вариантов осуществления изобретения и/или его вариантов осуществления, энантиомерный избыток соединения формулы (1a) может составлять 100%; т.е. смесь содержит только соединение формулы (1a), но не соединение формулы (1b).In one embodiment of the invention and/or its embodiments, the enantiomeric excess of the compound of formula (1a) may be 100%; those. the mixture contains only the compound of formula (1a) and not the compound of formula (1b).

Соединения формул (1a) и (1b) являются (R)-энантиомером или (S)-энантиомер соединения формулы (1), (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.The compounds of formulas (1a) and (1b) are the ( R )-enantiomer or ( S )-enantiomer of the compound of formula (1), ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid.

На стадии (i) способа в соответствии с данным изобретением и/или любого его варианта осуществления смесь, содержащую (R)-IOBA формулы (1a) и (S)-IOBA формулы (1b) подвергают взаимодействию со щелочным соединением в органическом растворителе.In step (i) of the method according to the present invention and/or any embodiment thereof, a mixture containing ( R )-IOBA of formula (1a) and ( S )-IOBA of formula (1b) is reacted with an alkaline compound in an organic solvent.

В соответствии с настоящей заявкой, щелочное соединение на стадии (i) может рассматриваться как основание, которое, согласно Бренстеду, является соединением, которое может принимать катионы водорода.In accordance with the present application, the alkali compound in step (i) can be considered as a base, which, according to Brønsted, is a compound that can accept hydrogen cations.

Щелочное соединение может быть органическим или неорганическим щелочным соединением.The alkali compound may be an organic or inorganic alkali compound.

Примерами органических щелочных соединений являются диизопропилэтиламин (ДИПЭА), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 2-трет-бутилимино-2-диэталамино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафорфорин и их смеси.Examples of organic alkaline compounds are diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene and 2-tert-butylimino -2-diethalamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphorin and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления, щелочным соединением на стадии (i) является неорганическое соединение.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the alkaline compound in step (i) is an inorganic compound.

Примерами подходящих неорганических щелочных соединений являются фосфаты щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, оксиды щелочных или щелочноземельных металлов или их смеси.Examples of suitable inorganic alkali compounds are alkali or alkaline earth metal phosphates, alkali or alkaline earth metal carbonates, alkali or alkaline earth metal bicarbonates, alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali or alkaline earth metal oxides, or mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления щелочное соединение на стадии (i) может быть выбрано из группы, состоящей из оксида лития, оксида натрия, оксида калия, оксида цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида бария, оксида магния, оксида кальция, оксида бария, карбоната цезия и их смесей. Предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, оксид бария и их смеси.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the alkaline compound in step (i) may be selected from the group consisting of lithium oxide, sodium oxide, potassium oxide, cesium oxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, barium oxide, cesium carbonate and mixtures thereof. Preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, barium oxide and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления щелочное соединение на стадии (i) может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the alkaline compound in step (i) may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide and mixtures thereof.

Другим щелочным соединением, подходящим для использования на стадии (i), являются алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов. Подходящими примерами являются метанолат натрия, метанолат калия, этанолат натрия, этанолат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия и их смеси.Another alkaline compound suitable for use in step (i) are alkali or alkaline earth metal alcoholates. Suitable examples are sodium methanolate, potassium methanolate, sodium ethanolate, potassium ethanolate, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide and mixtures thereof.

Стадия (i) настоящего способа выполняется в органическом растворителе. Органические растворители хорошо известны специалистам в данной области. Хотя вода не содержит ни одного атома углерода в соответствии с настоящей заявкой, она считается органическим растворителем.Step (i) of the present method is performed in an organic solvent. Organic solvents are well known to those skilled in the art. Although water does not contain any carbon atoms according to the present application, it is considered an organic solvent.

Подходящими органическими растворителями являются, например, вода, спирты, такие как пропанол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, алифатические сложные эфиры, такие как этилацетат, незамещенные или замещенные бензолы, такие как бензол и толуол.Suitable organic solvents are, for example, water, alcohols such as propanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic esters such as ethyl acetate, unsubstituted or substituted benzenes such as benzene and toluene.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спирта с 1-5 атомами углерода, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей, более предпочтительно из группы, состоящей из воды, спирта с 2-5 атомами углерода, диоксана, толуола и их смеси.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent is selected from the group consisting of water, C alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof, more preferably from the group consisting of water, alcohol with 2-5 carbon atoms, dioxane, toluene and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (i) является спирт с 1-5 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель несет только одну гидроксигруппу. Кроме того, предпочтительно, чтобы органический растворитель нес только гидроксильную функциональную группу. Другими словами, спирт не несет никакой другой функциональной группы, кроме (одной) гидроксигруппы. Кроме того, спирт с 1-5 атомами углерода, используемый в качестве органического растворителя, содержит только атомы водорода, кислорода и углерода. Соответственно, спирт дополнительно не замещен.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (i) is an alcohol having 1-5 carbon atoms. The alcohol is preferably a monohydric alcohol, i.e. an organic solvent carries only one hydroxy group. Moreover, it is preferable that the organic solvent carries only a hydroxyl functional group. In other words, the alcohol does not carry any other functional group other than the (single) hydroxy group. In addition, an alcohol with 1-5 carbon atoms used as an organic solvent contains only hydrogen, oxygen and carbon atoms. Accordingly, the alcohol is not further substituted.

Примерами спиртов с 1-5 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, являются метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол и их смеси.Examples of alcohols with 1-5 carbon atoms used as an organic solvent are methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2 -methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2 -butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем является спирт с 1-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанол, 3-пентанола и их смесей. Более предпочтительно, органическим растворителем является спирт с 2-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent is an alcohol having 1 to 5 carbon atoms selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl 1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol and mixtures thereof. More preferably, the organic solvent is an alcohol having 2 to 5 carbon atoms selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, and mixtures thereof.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (i) является этанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (i) is ethanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является этанол и щелочным соединением является гидроксид натрия.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is ethanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является этанол и щелочным соединением является гидроксид калия.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is ethanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является этанол и щелочным соединением является гидроксид цезия.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is ethanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является этанол и щелочным соединением является гидроксид кальция.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is ethanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является этанол и щелочным соединением является гидроксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is ethanol and the alkaline compound is barium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является этанол и щелочным соединением является оксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is ethanol and the alkaline compound is barium oxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим соединением на стадии (i) является 1-пропанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or embodiment thereof, the organic compound in step (i) is 1-propanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 1-пропанол и щелочным соединением является гидроксид натрия.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 1-пропанол и щелочным соединением является гидроксид калия.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 1-пропанол и щелочным соединением является гидроксид цезия.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 1-пропанол и щелочным соединением является гидроксид кальция.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 1-пропанол и щелочным соединением является гидроксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is barium hydroxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 1-пропанол и щелочным соединением является оксид бария.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is barium oxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим соединением на стадии (i) является 2-пропанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic compound in step (i) is 2-propanol.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 2-пропанол и щелочным соединением является гидроксид натрия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 2-пропанол и щелочным соединением является гидроксид калия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 2-пропанол и щелочным соединением является гидроксид цезия.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 2-пропанол и щелочным соединением является гидроксид кальция.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 2-пропанол и щелочным соединением является гидроксид бария.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is barium hydroxide.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (i) органическим растворителем является 2-пропанол и щелочным соединением является оксид бария.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (i), the organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is barium oxide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления молярное отношение смеси, содержащей (R)-IOBA формулы (1a) и (S)-IOBA формулы (1b) к щелочному соединению равно 1:1 к 1:10, более предпочтительно, 1:2 к 1:8, в частности, 1:3 до 1:6, особенно примерно 1: 4,5In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the molar ratio of the mixture containing ( R )-IOBA of formula (1a) and ( S )-IOBA of formula (1b) to the alkaline compound is 1:1 to 1:10, more preferably 1:2 to 1:8, particularly 1:3 to 1:6, especially around 1:4.5

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления стадию (i) проводят при повышенной температуре. Повышенной температурой является температура от 23°C (комнатной температуры) до температуры кипения органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления стадию (i) проводят при температуре кипения органического растворителя. Все температуры, указанные здесь и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, step (i) is carried out at elevated temperature. Elevated temperature is a temperature between 23°C (room temperature) and the boiling point of the organic solvent. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, step (i) is carried out at the boiling point of the organic solvent. All temperatures stated herein that refer to boiling points or boiling points refer to temperatures measured at normal pressure of 101 kPa.

Кроме того, реакционную смесь на стадии (i) можно предпочтительно подвергать механическому перемещению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке.In addition, the reaction mixture in step (i) may preferably be subjected to mechanical movement, such as stirring or ultrasonication.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления продолжительность стадии (i) может составлять от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 36 часов, в частности от 4 часов до 24 часов.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the duration of step (i) can be from 30 minutes to 48 hours, preferably from 2 hours to 36 hours, in particular from 4 hours to 24 hours.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления настоящий способ дополнительно включает стадииIn a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the present method further comprises the steps

(ii) подкисления реакционной смеси со стадии (i) с получением конечной смеси(ii) acidifying the reaction mixture from step (i) to obtain the final mixture

(iii) разделения конечной смеси на смесь соединения и супернатант.(iii) separating the final mixture into a compound mixture and a supernatant.

На стадии (ii) прореагировавшая смесь со стадии (i) может быть подкислена, предпочтительно водным раствором кислоты Бренстеда. В предпочтительном варианте осуществления изобретения /или его варианте осуществления кислота имеет pKa 3,5 или меньше, предпочтительно, pKa 3,0 или меньше, более предпочтительно, pKa 2,5 или меньше, в частности pKa 2,0 или меньше.In step (ii), the reacted mixture from step (i) may be acidified, preferably with an aqueous solution of Bronsted acid. In a preferred embodiment of the invention/or embodiment thereof, the acid has a pKa of 3.5 or less, preferably a pKa of 3.0 or less, more preferably a pKa of 2.5 or less, in particular a pKa of 2.0 or less.

Примерами подходящих кислот, имеющих pKa 3,5 или менее, являются хлористый водород (соответствующей кислотой является хлористоводородная кислота), бромистый водород, йодоводород, азотная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия или калия, фосфорная кислота, трихлоруксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, 2-хлорбензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси.Examples of suitable acids having a pKa of 3.5 or less are hydrogen chloride (a suitable acid is hydrochloric acid), hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, trichloroacetic acid, fumaric acid, maleic acid , oxalic acid, citric acid, lactic acid, 2-chlorobenzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and mixtures thereof.

Кислота Бренстеда может быть органической или неорганической кислотой.Bronsted acid can be an organic or inorganic acid.

Примерами органических кислот, которые можно использовать в качестве кислот Бренстеда, являются фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси. Предпочтительными являются метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, в частности, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.Examples of organic acids that can be used as Brønsted acids are fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and mixtures thereof. Preferred are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, in particular methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.

Примерами неорганических кислот, которые можно использовать в качестве кислот Бренстеда, являются хлористый водород (соответствующей кислотой является хлористоводородная кислота), бромистый водород, йодоводород, азотная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия или калия, фосфорная кислота и их смеси.Examples of inorganic acids that can be used as Brønsted acids are hydrogen chloride (the corresponding acid is hydrochloric acid), hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления кислым водным раствором на стадии (ii) является раствор неорганической кислоты, предпочтительно хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, более предпочтительно хлористого водорода, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, в частности, хлористого водорода, гидросульфата калия или фосфорной кислоты, особенно гидросульфата калия.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the acidic aqueous solution in step (ii) is a solution of an inorganic acid, preferably hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof, more preferably hydrogen chloride, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof, in particular hydrogen chloride, potassium hydrogen sulfate or phosphoric acid, especially potassium hydrogen sulfate.

Стадию (ii) подкисления раствора со стадии (i) можно предпочтительно проводить при охлаждении, предпочтительно при температуре от 5°C до 20°C, более предпочтительно, примерно 10°C.Step (ii) of acidifying the solution from step (i) may preferably be carried out under cooling, preferably at a temperature of from 5°C to 20°C, more preferably about 10°C.

Кроме того, стадию (ii) можно предпочтительно проводить при механическом движении, таком как перемешивание или обработка ультразвуком.Moreover, step (ii) may preferably be carried out by mechanical movement such as stirring or sonication.

На стадии (iii) смесь соединения может быть разделена. Указанная смесь соединения содержит (R)-IOBA формулы (1a) и (S)-IOBA формулы (1b), где количество (S)-IOBA формулы (1b) увеличено в смеси по сравнению с количеством (S)-IOBA в смеси со стадии (i). В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления, полученным соединением является рацемат IOBA, т.е. (R)-IOBA формулы (1a) и (S)-IOBA формулы (1b) присутствуют в молярном отношении около 1:1.In step (iii), the compound mixture can be separated. Said compound mixture contains ( R )-IOBA of formula (1a) and ( S )-IOBA of formula (1b), wherein the amount of ( S )-IOBA of formula (1b) is increased in the mixture compared to the amount of ( S )-IOBA in the mixture with stage (i). In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the resulting compound is the racemate of IOBA, i.e. ( R )-IOBA of formula (1a) and ( S )-IOBA of formula (1b) are present in a molar ratio of about 1:1.

Разделение может включать хорошо известные способы отделения твердого органического соединения, в частности твердой органической кислоты, от кислого водного раствора. Разделение может включать такие способы, как декантирование или сливание раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрование. Кроме того, разделение можно проводить путем экстракции желаемого соединения из кислого водного раствора.The separation may involve well-known methods for separating a solid organic compound, in particular a solid organic acid, from an acidic aqueous solution. The separation may include methods such as decanting or draining the solution, optionally preceded by a centrifugation step, and filtration. Additionally, separation can be accomplished by extracting the desired compound from an acidic aqueous solution.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (iii) разделение полученной смеси соединений проводят экстракцией органическим растворителем. Органические растворители хорошо известны специалистам в данной области техники. Экстракцию на стадии (iii) предпочтительно проводят в апротонном органическом растворителе. Органические растворители, подходящие для использования на данной стадии (iii), включают, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, гептан, октан, циклические и ациклические алкиловые эфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан, дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан, трихлорметан, тетрахлорэтан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и их комбинации. Предпочтительными являются этилацетат, толуол, дихлорметан и трихлорметан, в частности, этилацетат и толуол, особенно этилацетат.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment, in step (iii) the separation of the resulting mixture of compounds is carried out by extraction with an organic solvent. Organic solvents are well known to those skilled in the art. The extraction in step (iii) is preferably carried out in an aprotic organic solvent. Organic solvents suitable for use in this step (iii) include, for example, toluene, benzene, xylene, ethyl acetate, hexane, heptane, octane, cyclic and acyclic alkyl ethers, chlorobenzene, cyclohexane, methylcyclohexane, dichloromethane, dichloroethane, trichloromethane, trichloromethane , tetrachloroethane, dimethoxyethane, diethoxyethane and combinations thereof. Preferred are ethyl acetate, toluene, dichloromethane and trichloromethane, in particular ethyl acetate and toluene, especially ethyl acetate.

Стадия экстракции предпочтительно включает добавление органического растворителя к подкисленному водному раствору со стадии (ii), смешивание двух жидкостей, отделение фазы с органическим растворителем от кислого водного раствора. Эту процедуру предпочтительно можно повторить, предпочтительно, повторить от двух до четырех раз. Далее органические фазы можно предпочтительно объединить и высушить. Сушку можно проводить с помощью любого известного осушающего агента, такого как сульфат натрия или сульфат магния. После сушки осушающий агент можно отделить от органической фазы, предпочтительно фильтрованием.The extraction step preferably includes adding an organic solvent to the acidified aqueous solution from step (ii), mixing the two liquids, separating the organic solvent phase from the acidic aqueous solution. This procedure can preferably be repeated, preferably repeated two to four times. The organic phases can then preferably be combined and dried. Drying can be carried out using any known drying agent such as sodium sulfate or magnesium sulfate. After drying, the drying agent can be separated from the organic phase, preferably by filtration.

Кроме того, стадия (iii) предпочтительно включает удаление органического растворителя из органической фазы, предпочтительно из объединенной органической фазы. Удаление органического растворителя предпочтительно можно проводить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа, предпочтительно около 10 кПа.In addition, step (iii) preferably includes removing the organic solvent from the organic phase, preferably from the combined organic phase. Removal of the organic solvent can preferably be carried out at a temperature of from 23°C to 50°C, preferably about 40°C and/or under reduced pressure from 1 kPa to 90 kPa, preferably about 10 kPa.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления стадию (i) проводят в отсутствие катализаторов межфазного переноса. Катализатор межфазного переноса можно рассматривать как вещество, которое облегчает миграцию реагента из одной фазы в другую фазу, где происходит реакция. Катализатор межфазного переноса также можно рассматривать как гетерогенный катализатор. Избегая использования катализатора межфазного переноса, можно повысить чистоту желаемого продукта, в данном случае соединения, полученного на стадии (iii), поскольку катализатор межфазного переноса часто трудно удалить из реакционной смеси и/или желаемого продукта.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, step (i) is carried out in the absence of phase transfer catalysts. A phase transfer catalyst can be thought of as a substance that facilitates the migration of a reactant from one phase to another phase where a reaction occurs. The phase transfer catalyst can also be considered as a heterogeneous catalyst. By avoiding the use of a phase transfer catalyst, the purity of the desired product, in this case the compound obtained in step (iii), can be increased, since the phase transfer catalyst is often difficult to remove from the reaction mixture and/or the desired product.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления настоящий способ дополнительно включает предшествующие стадииIn a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the present method further comprises the preceding steps

(a) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(a) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B ) or (2C)

Формула (2A)Formula (2A)

где R является алкилом с 1 или 2 атомами углерода,where R is alkyl with 1 or 2 carbon atoms,

Формула (2B), илиFormula (2B), or

Формула (2C),Formula (2C),

где X является Cl или Br,where X is Cl or Br,

в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из органического растворителя, имеющего полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль, органического растворителя, имеющего полярность E T(30) от 130 до 175 кДж/моль и их смесей с получением осадка и раствора супернатанта, иin an organic solvent selected from the group consisting of an organic solvent having an E T (30) polarity of 180 to 230 kJ/mol, an organic solvent having an E T (30) polarity of 130 to 175 kJ/mol, and mixtures thereof to obtain sediment and supernatant solution, and

(b) разделения раствора супернатанта, содержащего (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту формулы (1a) и (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту формулы (1b)(b) separating a supernatant solution containing ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid of formula (1a) and ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid of formula (1b)

Формула (1a), иFormula (1a), and

Формула (1b),Formula (1b),

из осадка и раствора супернатанта.from the sediment and supernatant solution.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления вышеупомянутые стадии (а) и (b) могут выполняться последовательно.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the above steps (a) and (b) can be performed sequentially.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления стадии (a) и (b) а также стадия (i) могут выполняться последовательно.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, steps (a) and (b) as well as step (i) can be performed sequentially.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления стадии (a) и (b) а также стадии (i), (ii) и (iii) могут выполняться последовательно.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, steps (a) and (b) as well as steps (i), (ii) and (iii) can be performed sequentially.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) способа в соответствии с данным изобретением и/или любого его варианте осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту подвергают взаимодействию с соединением Формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из органического растворителя, имеющего полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль, органического растворителя, имеющего полярность E T(30) от 130 до 175 кДж/моль и их смесей с получением осадка и раствора супернатанта.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, in step (a) of the method according to the invention and/or any embodiment thereof (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-( trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid is reacted with a compound of Formula (2A), (2B) or (2C) in an organic solvent selected from the group consisting of an organic solvent having polarity E T ( 30) from 180 to 230 kJ/mol, an organic solvent having a polarity E T (30) from 130 to 175 kJ/mol and mixtures thereof to obtain a precipitate and a supernatant solution.

В Формуле (2A) остатком R является алкил с одним или двумя атомами углерода.In Formula (2A), the radical R is an alkyl with one or two carbon atoms.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления остаток R является алкилом с одним атомом углерода, т.е. остаток R является метилом. Соответствующее основание или щелочное соединение является (S)-1-фенилэтиламином.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment, the radical R is alkyl with one carbon atom, i.e. the R residue is methyl. The corresponding base or alkaline compound is ( S )-1-phenylethylamine.

В альтернативно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления остаток R является алкилом с двумя атомами углерода, т.е. остаток R является этилом. Соответствующее основание или щелочное соединение является (S)-1-фенилпропиламином.In an alternatively preferred embodiment of the invention and/or embodiment thereof, the radical R is alkyl with two carbon atoms, i.e. the remainder R is ethyl. The corresponding base or alkaline compound is ( S )-1-phenylpropylamine.

Соединением формулы (2B) является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин.The compound of formula (2B) is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine.

В Формуле (2C) остаток X является Cl или Br.In Formula (2C), the X residue is Cl or Br.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления остаток X в Формуле (2C) является Cl, а соответствующее основание или щелочное соединение является (R)-1-(4-хлорфенил)этиламином.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiment thereof, residue X in Formula (2C) is Cl and the corresponding base or alkali compound is (R)-1-(4-chlorophenyl)ethylamine.

В более предпочтительном варианте осуществления, остаток X в Формуле (2C) является Br, а соответствующее основание или щелочное соединение является (R)-1-(4-бромфенил)этиламином.In a more preferred embodiment, residue X in Formula (2C) is Br and the corresponding base or alkali compound is ( R )-1-(4-bromophenyl)ethylamine.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления соединение формулы (2A), (2B) или (2C) выбирают из группы, состоящей из (S)-1-фенилпропиламина, (R)-1-фенил-2-метилпропиламина, (R)-1-(4-хлорфенил)этиламина и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the compound of formula (2A), (2B) or (2C) is selected from the group consisting of ( S )-1-phenylpropylamine, ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine, ( R )-1-(4-chlorophenyl)ethylamine and ( R )-1-(4-bromophenyl)ethylamine.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует на стадии (i) с соединением Формулы (2A), (2B) или (2C) в молярном отношении от 1:0,4 и 1:5, предпочтительно, от 1:0,5 до 1:3, более предпочтительно, от 1:0,6 до 1:2, в частности, от 1:0,7 до 1:1.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid is reacted with step (i) with a compound of Formula (2A), (2B) or (2C) in a molar ratio of 1:0.4 and 1:5, preferably 1:0.5 to 1:3, more preferably 1 :0.6 to 1:2, in particular from 1:0.7 to 1:1.

На стадии (а) органическим растворителем является жидкое соединение, которое растворяет, предпочтительно полностью растворяет, вещество с образованием раствора. Примеры органических растворителей хорошо известны в данной области техники. Органические растворители можно классифицировать по категориям, например, по их температурам кипения (растворители с высокой или низкой температурой кипения), их кислотности/основности (кислотные или щелочные растворители) и/или их полярности (полярные и неполярные растворители).In step (a), the organic solvent is a liquid compound that dissolves, preferably completely dissolves, the substance to form a solution. Examples of organic solvents are well known in the art. Organic solvents can be classified into categories, for example, by their boiling points (high or low boiling point solvents), their acidity/basicity (acidic or alkaline solvents), and/or their polarity (polar and nonpolar solvents).

Значение E T(30) показывает полярность разных растворителей (см., например, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E T(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). Значение E T(30) определяют с помощью отрицательного сольватохромного красителя 2,6-дифенил-4-(2,4,6-трифенилпиридин-1-ий-1-ил)фенолата, который также называют Betaine 30 или краситель Рейнхардта. Betaine 30 представлено соединением согласно Формуле (B) нижеThe E T (30) value shows the polarity of different solvents (see, for example, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E T (30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). The E T (30) value is determined using the negative solvatochromic dye 2,6-diphenyl-4-(2,4,6-triphenylpyridin-1-yl-1-yl)phenolate, also called Betaine 30 or Reinhardt stain. Betaine 30 is represented by the compound according to Formula (B) below

Формула (B).Formula (B).

Боле конкретно, значение E T(30) определяют с помощью Betaine 30 в соответствующем растворителе через самую длинноволновую полосу адсорбции VIS/NIR. Высокие значения E T(30) считаются соответствующими высокой полярности растворителя, а низкие значения E T(30) указывают на низкую полярность растворителя. Таким образом, коротко, чем выше значение E T(30), тем более полярным является растворитель, и наоборот. Значение E T(30) также определяют как молярная энергия электронного возбуждения и рассчитывают следующим образомMore specifically, the E T (30) value is determined using Betaine 30 in an appropriate solvent through the longest wavelength VIS/NIR adsorption band. High E T (30) values are considered to indicate high solvent polarity, and low E T (30) values indicate low solvent polarity. Thus, in short, the higher the E T (30) value, the more polar the solvent is, and vice versa. The value of E T (30) is also defined as the molar energy of electronic excitation and is calculated as follows

где λmax является длинноволновой полосой адсорбции в видимой/ближней ИК-области спектра Betaine 30 в соответствующем растворителе, при измерении при 25°C и 101 кПа.where λ max is the long wavelength visible/near infrared adsorption band of Betaine 30 in the appropriate solvent, measured at 25°C and 101 kPa.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) настоящего способа органический растворитель имеет значение E T(30) от 170 до 230 кДж/моль, предпочтительно, от 180 до 225 кДж/моль, более предпочтительно от 190 до 220 кДж/моль, в частности от 200 до 218 кДж/моль.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a) of the present method, the organic solvent has an E T (30) value of from 170 to 230 kJ/mol, preferably from 180 to 225 kJ/mol, more preferably from 190 to 220 kJ/mol, in particular from 200 to 218 kJ/mol.

Примеры органических растворителей, имеющих значение E T(30) от 170 до 230 кДж/моль включают пиридины, такие как 2-фторпиридин и 2,6-дифторпиридин; спирты, такие как этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол, аллиловый спирт, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-(н-бутокси)этанол, 2-феноксиэтанол, циклогексанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, 1-нонанол, 1-деканол, 2-фенилэтанол, бензиловый спирт, 2-хлорэтанол, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пентан-2-ол, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пент-4-ен-2-ол, 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпропан-2-ол; кетоны, такие как 1,1,1-трихлорацетон; сложные эфиры и лактоны, такие как 4-бутиролактон и этилпропиноат; амиды и цианамиды, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилцианамид, пирролидин-2-он, N-метилпропионамид, N-этилацетамид, N-метилацетамид, N-метилформамид; нитрилы, такие как н-пропаннитрил, 3-метоксипропаннитрил, ацетонитрил, хлорацетонитрил; нитроалкан, такой как нитрометан и нитроэтан; ароматические амины, такие как анилин; фосфорные соединения, такие как триметилфосфат; и сернистые соединения, такие как тетрагидро-3-метилтиофен-1,1-диоксид, тетраметиленсульфоксид, диметилсульфоксид и этиленсульфит.Examples of organic solvents having an E T (30) value of 170 to 230 kJ/mol include pyridines such as 2-fluoropyridine and 2,6-difluoropyridine; alcohols such as ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol , 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2-butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol, allylic alcohol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-(n-butoxy)ethanol, 2-phenoxyethanol, cyclohexanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-phenylethanol, benzyl alcohol, 2-chloroethanol, 1,1,1-tifluoro-2-(trifluoromethyl)pentan-2-ol, 1,1,1-tifluoro-2-(trifluoromethyl)pent-4-en-2-ol, 2, 2,2-trifluoro-1-phenylethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropan-2-ol; ketones such as 1,1,1-trichloroacetone; esters and lactones such as 4-butyrolactone and ethylpropinoate; amides and cyanamides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylcyanamide, pyrrolidin-2-one, N-methylpropionamide, N-ethylacetamide, N-methylacetamide, N-methylformamide; nitriles such as n-propanenitrile, 3-methoxypropanenitrile, acetonitrile, chloroacetonitrile; nitroalkane such as nitromethane and nitroethane; aromatic amines such as aniline; phosphorus compounds such as trimethylphosphate; and sulfur compounds such as tetrahydro-3-methylthiophene-1,1-dioxide, tetramethylene sulfoxide, dimethyl sulfoxide and ethylene sulfite.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является спирт, выбранный из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, циклопропилового спирта, 1-бутанола, 2-бутанола, циклобутанола, 2-метил-1-пропанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, циклопентанола, 2-метил-1-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 3-метил-2-бутанола, 2-метил-2-бутанола, 2,2-диметил-1-пропанола, аллилового спирта, 2-метоксиэтанола, 2-этоксиэтанола, 2-(н-бутокси)этанола, 2-феноксиэтанола, циклогексанола, 1-гексанола, 1-гептанола, 1-октанола, 1-нонанола, 1-деканола, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, 2-хлорэтанола, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пентан-2-ола, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пент-4-ен-2-ола, 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпропан-2-ола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is an alcohol selected from ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl 1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2-butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol, allyl alcohol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-(n-butoxy)ethanol, 2-phenoxyethanol, cyclohexanol, 1-hexanol, 1- heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-phenylethanol, benzyl alcohol, 2-chloroethanol, 1,1,1-tifluoro-2-(trifluoromethyl)pentan-2-ol, 1,1,1- tifluoro-2-(trifluoromethyl)pent-4-en-2-ol, 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropan-2-ol and their mixtures.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (а) является спирт с 2-8 атомами углерода. Спиртом предпочтительно является моноспирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидроксигруппу. Кроме того, предпочтительно, чтобы органический растворитель нес только гидроксильную функциональную группу. Другими словами, спирт не несет никакой другой функциональной группы, кроме (одной) гидроксигруппы. Кроме того, спирт с 2-8 атомами углерода, используемый в качестве органического растворителя, содержит только атомы водорода, кислорода и углерода. Соответственно, спирт дополнительно не замещен.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is an alcohol having 2 to 8 carbon atoms. The alcohol is preferably a monoalcohol, i.e. an organic solvent contains only one hydroxy group. Moreover, it is preferable that the organic solvent carries only a hydroxyl functional group. In other words, the alcohol does not carry any other functional group other than the (single) hydroxy group. In addition, an alcohol with 2-8 carbon atoms used as an organic solvent contains only hydrogen, oxygen and carbon atoms. Accordingly, the alcohol is not further substituted.

Примерами спиртов с 2-8 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклообутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол и их смеси.Examples of alcohols with 2-8 carbon atoms used as an organic solvent are ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl -2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2-butanol , 2,2-dimethyl-1-propanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (а) является спирт с 2-8 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, 1-гексанола и их смесей, более предпочтительно органический растворителем является спирт с 2-8 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is a C2-8C alcohol selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol , 2-methyl-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol and mixtures thereof, more preferably the organic solvent is an alcohol having 2 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of ethanol, 2 -propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol and mixtures thereof.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является этанол. В альтернативно предпочтительном варианте осуществления, органическим растворителем на стадии (a) является 2-пропанол. В альтернативно предпочтительном варианте осуществления, органическим растворителем на стадии (a) является 1-бутанол. В альтернативно предпочтительном варианте осуществления, органическим растворителем на стадии (a) является 1-пентанол. В альтернативно предпочтительном варианте осуществления, органическим растворителем на стадии (a) является 1-гексанол.In a particularly preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is ethanol. In an alternatively preferred embodiment, the organic solvent in step (a) is 2-propanol. In an alternatively preferred embodiment, the organic solvent in step (a) is 1-butanol. In an alternatively preferred embodiment, the organic solvent in step (a) is 1-pentanol. In an alternatively preferred embodiment, the organic solvent in step (a) is 1-hexanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) не является амид или цианамид.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is not an amide or cyanamide.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) не является серное соединение.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is not a sulfur compound.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления, на стадии (a) остатком R формулы (2A) является метил и органический растворитель выбирают из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола, 1-октанола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment, in step (a) the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is selected from ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1- heptanol, 1-octanol and mixtures thereof.

Альтернативно предпочтительно, на стадии (a) остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является этанол, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является 2-пропанол.Alternatively, preferably, in step (a), the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is ethanol, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 2-propanol.

Альтернативно предпочтительно, на стадии (a) остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является 1-бутанол, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является 1-пентанол, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является 1-гексанол.Alternatively, preferably, in step (a), the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1-butanol, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1-pentanol, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1-hexanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил, и органический растворитель выбирают из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is selected from ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol and mixtures thereof .

Альтернативно предпочтительно на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является этанол, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является 2-пропанол. Alternatively, preferably in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is ethanol, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 2-propanol.

Альтернативно предпочтительно на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является 1-бутанол, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является 1-пентанол, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является 1-гексанол.Alternatively, preferably in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 1-butanol, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 1-pentanol, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 1-hexanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является этанол, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является 2-пропанол, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является 1-бутанол, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является 1-пентанол, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является 1-гексанол.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is ethanol, or the chiral base is ( R )-1- phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 2-propanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 1-butanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 1-pentanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 1-hexanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl (хлорид) или Br (бромид).In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), residue X of Formula (2C) is Cl (chloride) or Br (bromide).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl и органическим растворителем является 2-пропанол.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the residue X of Formula (2C) is Cl and the organic solvent is 2-propanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br, и органический растворитель выбирают из группы, включающей этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 1-пентанол, и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), radical X of Formula (2C) is Br, and the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, and mixtures thereof .

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br и органическим растворителем является этанол, или остатком R формулы (2C) является Br и органическим растворителем является 2-пропанол, или остатком R формулы (2C) является Br и органическим растворителем является 1-бутанол, или остатком R формулы (2C) является Br и органическим растворителем является 1-пентанол.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), radical X of Formula (2C) is Br and the organic solvent is ethanol, or radical R of Formula (2C) is Br and the organic solvent is 2-propanol, or radical R of formula (2C) is Br and the organic solvent is 1-butanol, or the radical R of formula (2C) is Br and the organic solvent is 1-pentanol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует с соединением Формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) от 180 и 230 кДж/моль с получением осадка и раствора супернатанта. Таким образом, в органическом растворителе, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная, предпочтительно, (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и соединением формулы (2A), (2B) или (2C) взаимодействуют друг с другом с получением продукта, который выпадает в осадок, и раствора супернатанта. Другими словами, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, предпочтительно, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) реагируют друг с другом с получением твердого продукта, который может выпасть в осадок, предпочтительно, полностью выпадает в осадок, из реакционной смеси, в то время как раствор супернатанта остается. Указанный раствор супернатанта предпочтительно содержит незначительную часть непрореагировавшей (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, и, предпочтительно, большую часть (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a) (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2 α-methylbenzoic acid is reacted with a compound of Formula (2A), (2B) or (2C) in an organic solvent having an E T (30) polarity of 180 and 230 kJ/mol to obtain a precipitate and a supernatant solution. Thus, in an organic solvent, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic, preferably ( S )- 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) react with each other to obtain a product that precipitates and a supernatant solution. In other words, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, preferably ( 5S )-4- [5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) react with each other to give solid product that may precipitate, preferably completely precipitates, from the reaction mixture while the supernatant solution remains. Said supernatant solution preferably contains a minor portion of unreacted (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, and preferably a large portion part of (5 R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах осуществления, на стадии (a) способа в соответствии с данным изобретением органический растворитель имеет значение E T(30) от 130 до 175 кДж/моль.In an alternative preferred embodiment of the invention and/or embodiments, in step (a) of the method according to the invention, the organic solvent has an E T (30) value of from 130 to 175 kJ/mol.

Примеры растворителей, имеющих значение E T(30) от 130 до 175 кДж/моль включают алифатические, циклоалифатические или ароматические простые эфиры, такие как диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, 1,2-диметоксиэтан, ди-н-бутиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, н-бутиловый эфир метил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диоксан, тетрагидропиран, 2,2,5,5-тетраметилтетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидро-2-метилфуран, 2,2,5,5-тетраметилтетрагидрофуран, бензилметиловый эфир, дибензиловый эфир, анизол, 3-метиланизол и фенетол; арены и пиридины, такие как бензол, толуол, м-ксилол и мезитилен; галоарены, такие как хлорбензол, 1,3-дихлорбензол, бромбензол и 1,3-дибромбензол и пиридин; алифатические сложные эфиры, такие как метилформиат, метилацетат, метилпропаноат, метилбутаноат, метилгексаноат, этилформиат, этилацетат, этилпропаноат, этилбензоат и бутилацетат; алифатические, циклоалифатические или ароматические амины, такие как диэтиламин, триэтиламин, диизопропиламин, морфолин, пиперидин; галогеналканы, такие как трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан и их смеси.Examples of solvents having an E T (30) value of 130 to 175 kJ/mol include aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, di-n-butyl ether, di -tert-butyl ether, diisopropyl ether, n-butyl ether, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, tetrahydropyran, 2,2,5,5-tetramethyltetrahydropyran, tetrahydrofuran, tetrahydro-2-methylfuran, 2,2,5 ,5-tetramethyltetrahydrofuran, benzyl methyl ether, dibenzyl ether, anisole, 3-methylanisole and phenetol; arenes and pyridines such as benzene, toluene, m-xylene and mesitylene; haloarenes such as chlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, bromobenzene and 1,3-dibromobenzene and pyridine; aliphatic esters such as methyl formate, methyl acetate, methyl propanoate, methyl butanoate, methyl hexanoate, ethyl formate, ethyl acetate, ethyl propanoate, ethyl benzoate and butyl acetate; aliphatic, cycloaliphatic or aromatic amines such as diethylamine, triethylamine, diisopropylamine, morpholine, piperidine; haloalkanes such as trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органический растворитель на стадии (a) имеет значение E T(30) от 132 до 175 кДж/моль. Предпочтительно, от 134 до 174 кДж/моль, более предпочтительно от 135 до 170 кДж/моль, в частности от 140 до 165, и более предпочтительно, от 134 до 160 кДж/моль.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiment thereof, the organic solvent in step (a) has an E T (30) value of from 132 to 175 kJ/mol. Preferably 134 to 174 kJ/mol, more preferably 135 to 170 kJ/mol, in particular 140 to 165, and more preferably 134 to 160 kJ/mol.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является алифатический или циклоалифатический эфир, такой как диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, 1,2-диметоксиэтан, ди-н-бутиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, н-бутилметиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидро-2-метилфуран; арен, такой как бензол, толуол, м-ксилол, мезитилен, галогенарен, такой как хлорбензол, бромбензол; сложный алифатический эфир, такой как метилацетат, метилпропаноат, метилбутаноат, этилацетат, этилпропаноат, этилбензоат, бутилацетат; алифатический амин, такой как диэтиламин, триэтиламин, диизопропиламин; галогеналкан, такой как трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1-дихлорэтан и 1,2-дихлорэтан и их смеси.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is an aliphatic or cycloaliphatic ether, such as ethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, di-n-butyl ether, di-tert -butyl ether, diisopropyl ether, n-butyl methyl ether, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydro-2-methylfuran; arene such as benzene, toluene, m-xylene, mesitylene, halogenarene such as chlorobenzene, bromobenzene; an aliphatic ester such as methyl acetate, methyl propanoate, methyl butanoate, ethyl acetate, ethyl propanoate, ethyl benzoate, butyl acetate; an aliphatic amine such as diethylamine, triethylamine, diisopropylamine; haloalkane such as trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane and 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органический растворитель на стадии (a) выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесейIn a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является метил-трет-бутиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является циклопентилметиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является тетрагидрофуран. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является диоксан. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является хлорбензол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является толуол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителей на стадии (a) является м-ксилол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является мезитилен. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органический растворитель на стадии (a) является этилацетат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является бутилацетат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является триэтиламин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является трихлорметан. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органическим растворителем на стадии (a) является 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is methyl tert-butyl ether. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is cyclopentyl methyl ether. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is tetrahydrofuran. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is dioxane. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is chlorobenzene. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is toluene. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is m-xylene. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is mesitylene. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is ethyl acetate. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is butyl acetate. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is triethylamine. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is trichloromethane. In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is 1,2-dichloroethane.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органический растворитель на стадии (a) выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентиметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in step (a) is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentymethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является метил и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene , m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является метил и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m -xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) R остатком формулы (2A) является метил и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из диоксана, хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a) R, the residue of formula (2A) is methyl and the organic solvent is selected from the group consisting of dioxane, chlorobenzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2 -dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является метил-трет-бутиловый эфир, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является циклопентилметиловый эфир, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является тетрагидрофуран, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является диоксан, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является хлорбензол, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является толуол, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является м-ксилол, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является мезитилен, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является этилацетат, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является бутилацетат, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является триэтиламин, или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является трихлорметан или остатком R формулы (2А) является метил и органическим растворителем является 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is methyl tert-butyl ether, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is cyclopentyl methyl ether , or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is tetrahydrofuran, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is dioxane, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is chlorobenzene, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is chlorobenzene, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is chlorobenzene, or the radical R of formula (2A) (2A) is methyl and the organic solvent is toluene, or the R radical of formula (2A) is methyl and the organic solvent is m-xylene, or the R radical of formula (2A) is methyl and the organic solvent is mesitylene, or the R radical of formula (2A) is methyl and the organic solvent is ethyl acetate, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is butyl acetate, or the radical R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is triethylamine, or the radical R of formula (2A) is methyl and an organic solvent is trichloromethane or the residue R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1,2-dichloroethane.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей. In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей. In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, 1,2-дихлорэтана и их смесей. In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, 1,2-дихлорэтана и их смесей. In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления, на стадии (a) остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является метил-трет-бутиловый эфир, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является циклопентилметиловый эфир, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является тетрагидрофуран, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является диоксан, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является хлорбензол, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является толуол, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является м-ксилол, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является мезитилен, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является этилацетат, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является бутилацетат, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является триэтиламин, или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является трихлорметан или остатком R формулы (2А) является этил и органическим растворителем является 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, in step (a), the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is methyl tert-butyl ether, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is cyclopentylmethyl ether, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is tetrahydrofuran, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is dioxane, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is chlorobenzene, or the radical R formula (2A) is ethyl and the organic solvent is toluene, or the R radical of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is m-xylene, or the R radical of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is mesitylene, or the R radical of formula (2A ) is ethyl and the organic solvent is ethyl acetate, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is butyl acetate, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is triethylamine, or the radical R of formula (2A) is ethyl and organic the solvent is trichloromethane or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 1,2-dichloroethane.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является тетрагидрофуран, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является диоксан, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является толуол, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является этилацетат, или хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органическим растворителем является 1,2-дихлорэтан.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof in step (a), the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is tetrahydrofuran, or the chiral base is ( R )-1- phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is dioxane, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is toluene, or the chiral base is ( R )-1- phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is ethyl acetate, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 1,2-dichloroethane.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene, m-xylene , mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) хиральным основанием является (R)-1-фенил-2-метилпропиламин (Формула 2B) и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methylpropylamine (Formula 2B) and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate , triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl (хлорид) или Br (бромид).In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), residue X of Formula (2C) is Cl (chloride) or Br (bromide).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), residue X of Formula (2C) is Cl, and the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the residue X of Formula (2C) is Cl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the residue X of Formula (2C) is Cl, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, toluene, m- xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), radical X of Formula (2C) is Cl, and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2- dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Cl, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), residue X of Formula (2C) is Cl, and the organic solvent is selected from the group consisting of toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2C) является хлорид и органическим растворителем является тетрагидрофуран, остатком R формулы (2C) является хлорид и органическим растворителем является диоксан, остатком R формулы (2C) является хлорид и органическим растворителем является толуол, или остатком R формулы (2C) является хлорид и органическим растворителем является этилацетат.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2C) is chloride and the organic solvent is tetrahydrofuran, the radical R of formula (2C) is chloride and the organic solvent is dioxane, the radical R of formula (2C) is chloride and the organic solvent is toluene, or the radical R of formula (2C) is chloride and the organic solvent is ethyl acetate.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), radical X of Formula (2C) is Br, and the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком R формулы (2C) является бромид и органическим растворителем является тетрагидрофуран, остатком R формулы (2C) является бромид и органическим растворителем является диоксан, остатком R формулы (2C) является бромид и органическим растворителем является толуол, или остатком R формулы (2C) является бромид и органическим растворителем является этилацетат.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the radical R of formula (2C) is bromide and the organic solvent is tetrahydrofuran, the radical R of formula (2C) is bromide and the organic solvent is dioxane, the radical R of formula (2C) is bromide and the organic solvent is toluene, or the radical R of formula (2C) is bromide and the organic solvent is ethyl acetate.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), the residue X of Formula (2C) is Br, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, chlorobenzene, toluene, m-xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), radical X of Formula (2C) is Br, and the organic solvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, chlorobenzene, toluene, m- xylene, mesitylene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), radical X of Formula (2C) is Br, and the organic solvent is selected from the group consisting of chlorobenzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, triethylamine, trichloromethane, 1,2- dichloroethane and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) остатком X Формулы (2C) является Br, и органический растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, этилацетата и их смесей.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a), residue X of Formula (2C) is Br, and the organic solvent is selected from the group consisting of toluene, ethyl acetate and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (a) (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) от 130 до 175 кДж/моль с получением осадка и раствора супернатанта. Таким образом, в органическом растворителе, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная, предпочтительно, (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и соединением формулы (2A), (2B) или (2C) взаимодействуют друг с другом с получением продукта, который выпадает в осадок, и раствора супернатанта. Другими словами, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, предпочтительно, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) реагируют друг с другом с получением твердого продукта, который может выпасть в осадок, предпочтительно, полностью выпадает в осадок, из реакционной смеси, в то время как раствор супернатанта остается. Указанный раствор супернатанта предпочтительно содержит незначительную часть непрореагировавшей (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, и, предпочтительно, большую часть (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment in step (a) (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2 α-methylbenzoic acid is reacted with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) in an organic solvent having an E T (30) polarity of 130 to 175 kJ/mol to obtain a precipitate and a supernatant solution. Thus, in an organic solvent, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic, preferably ( S )- 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) react with each other to obtain a product that precipitates and a supernatant solution. In other words, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, preferably ( 5S )-4- [5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) react with each other to give solid product that may precipitate, preferably completely precipitates, from the reaction mixture while the supernatant solution remains. Said supernatant solution preferably contains a minor portion of unreacted (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, and preferably a large portion part of (5 R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid.

Взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) может проводиться при любой температуре, пока растворитель находится в жидком состоянии. Например, на стадии (a) реакция может проводиться при температуре от 4 до 65°C, предпочтительно, от 10 до 55°C, также предпочтительно, от 15 до 45°C, предпочтительно, от 20 до 40°C, предпочтительно, от 25 до 35°C, и наиболее предпочтительно при примерно 23°C (также называемой комнатная температура).Reaction of (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or ( 2C) can be carried out at any temperature as long as the solvent is in a liquid state. For example, in step (a), the reaction can be carried out at a temperature of from 4 to 65°C, preferably from 10 to 55°C, also preferably from 15 to 45°C, preferably from 20 to 40°C, preferably from 25 to 35°C, and most preferably at about 23°C (also called room temperature).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления стадия (a) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) до повышенной температуре. Повышенной температурой является температура от 23°C (комнатной температуры) до температуры кипения органического растворителя, предпочтительно, от 30°C до температуры кипения органического растворителя минус 5°C, более предпочтительно от 40° до температуры кипения органического растворителя минус 20°C. Это означает, что в случае применения этанола с температурой кипения или точкой кипения 78°C в качестве органического растворителя, реакция на стадии (i) предпочтительно может проводиться при температуре от 23°C до 78°C, предпочтительно, от 30°C до 73°C, более предпочтительно от 40°C до 68°C. Все температуры, указанные здесь и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, step (a) comprises heating (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) to an elevated temperature. The elevated temperature is a temperature from 23°C (room temperature) to the boiling point of the organic solvent, preferably from 30°C to the boiling point of the organic solvent minus 5°C, more preferably from 40° to the boiling point of the organic solvent minus 20°C. This means that in the case of using ethanol with a boiling point or boiling point of 78°C as an organic solvent, the reaction in step (i) can preferably be carried out at a temperature of 23°C to 78°C, preferably 30°C to 73 °C, more preferably 40°C to 68°C. All temperatures stated herein that refer to boiling points or boiling points refer to temperatures measured at normal pressure of 101 kPa.

Кроме того, стадия (а) предпочтительно включает охлаждение реакционной смеси указанной стадии. В случае если стадия (а) не включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно охладить до 0-20°C, предпочтительно, примерно 10°C. В случае если эта стадия (i) включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно охладить до 0-40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, в частности, примерно до 23°C (комнатной температуры). При охлаждении реакционной смеси полученный продукт образует осадок и раствор супернатанта, причем раствор супернатанта преимущественно включает (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту, предпочтительно, в энантиомерном избытке.Moreover, step (a) preferably includes cooling the reaction mixture of said step. If step (a) does not involve heating the reaction mixture to an elevated temperature, the reaction mixture can be cooled to 0-20°C, preferably about 10°C. In case this step (i) includes heating the reaction mixture to an elevated temperature, the reaction mixture can be cooled to 0-40°C, preferably from 10°C to 30°C, in particular to about 23°C (room temperature). When the reaction mixture is cooled, the resulting product forms a precipitate and a supernatant solution, the supernatant solution predominantly comprising ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methylbenzoic acid, preferably in enantiomeric excess.

Кроме того, реакцию на стадии (а) можно предпочтительно подвергнуть механическому перемещению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке.In addition, the reaction in step (a) may preferably be subjected to mechanical movement, such as stirring or ultrasonication.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления, продолжительность стадии (а) может составлять от 15 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут и 12 часов, в частности, от 1 часа и 6 часов.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the duration of step (a) can be between 15 minutes and 24 hours, preferably between 30 minutes and 12 hours, in particular between 1 hour and 6 hours.

На стадии (b) раствор супернатанта со стадии (а) отделяют от осадка. Раствор супернатанта является жидкостью и может быть отделен от твердого осадка любым методом отделения жидкости от твердого вещества. Примерами этих методов являются декантирование или сливание раствора супернатанта, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрация.In step (b), the supernatant solution from step (a) is separated from the precipitate. The supernatant solution is a liquid and can be separated from the solid precipitate by any liquid-solid separation method. Examples of these methods are decanting or pouring off the supernatant solution, optionally preceded by a centrifugation step, and filtration.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления на стадии (b) отделение раствора супернатанта от осадка проводят фильтрованием. Используемая здесь фильтрация является механической или физической операцией, которая отделяет твердое вещество, в данном случае осадок, от жидкости, в данном случае раствор супернатанта, через среду, через которую может проходить только жидкость. Такая среда может называться фильтром или ситом, предпочтительно, фильтром. Примерами подходящих фильтров являются вакуумные фильтры, пресс-фильтры или складчатые фильтры, предпочтительно вакуумные фильтры.In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiment, in step (b) the separation of the supernatant solution from the precipitate is carried out by filtration. Filtration as used here is a mechanical or physical operation that separates a solid, in this case the sediment, from a liquid, in this case the supernatant solution, through a medium through which only the liquid can pass. Such a medium may be called a filter or sieve, preferably a filter. Examples of suitable filters are vacuum filters, press filters or pleated filters, preferably vacuum filters.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его варианте осуществления органический растворитель на стадиях (а) и (i) является одним и тем же. Что касается определения органического растворителя, то применяется то же, что описано на стадии (а) настоящего способа. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах осуществления, органическим растворителем является 2-пропанол.In a preferred embodiment of the invention and/or an embodiment thereof, the organic solvent in steps (a) and (i) is the same. As for the determination of the organic solvent, the same as described in step (a) of the present method applies. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments, the organic solvent is 2-propanol.

Неожиданно оказалось, что отделение (S)-IOBA и рацемизация полученного раствора супернатанта, содержащего избыток (R)-IOBA, может проводиться в одном и том же растворителе, т.е. нет необходимости менять растворитель для проведения стадии рацемизации, которая может рассматриваться как стадия рециркулирования ценного (S)-энантиомера IOBA из раствора с энантиомерным избытком (R)-энантиомера IOBA.Surprisingly, it turned out that separation of ( S )-IOBA and racemization of the resulting supernatant solution containing excess ( R )-IOBA can be carried out in the same solvent, i.e. there is no need to change the solvent to carry out the racemization step, which can be considered as a step for recycling the valuable ( S )-enantiomer of IOBA from solution with an enantiomeric excess of ( R )-enantiomer of IOBA.

В соответствии с заявкой энантиомерный избыток (эи) определяют как абсолютная разница мольных долей каждого энантиомера, и она может быть выражена как доля энантиомерного избытка, который рассчитывается в соответствии с уравнением:According to the application, enantiomeric excess (EE) is defined as the absolute difference in the mole fractions of each enantiomer, and it can be expressed as a fraction of the enantiomeric excess, which is calculated according to the equation:

эи=(│FR-FS│x100)%ei=(│F R -F S │x100)%

гдеWhere

FR является мольной долей (R)-энантиомера, иF R is the mole fraction of the ( R )-enantiomer, and

FS является мольной долей (S)-энантиомера FS is the mole fraction of the ( S )-enantiomer

Количество и, следовательно, мольная доля соответствующего энантиомера может быть определена способами, известными в данной области техники, например, с помощью численного значения оптической чистоты рассматриваемого соединения, с помощью хиральной колоночной хроматографии (хиральная ЖХ или СЖХ) или с помощью ЯМР-спектроскопии в присутствии реагентов хирального сдвига. В настоящей заявке мольная доля соответствующего энантиомера определяется с помощью хиральной ЖХ. Другие возможности включают превращение (S)-IOBA с хиральными аминами или спиртами в диастереоизомерные амиды или сложные эфиры и определение % эи с помощью ЖХ.The amount and therefore the mole fraction of the corresponding enantiomer can be determined by methods known in the art, for example, using the numerical value of the optical purity of the compound in question, using chiral column chromatography (chiral LC or SLC) or using NMR spectroscopy in the presence of chiral shift reagents. In this application, the mole fraction of the corresponding enantiomer is determined using chiral LC. Other possibilities include the conversion of ( S )-IOBA with chiral amines or alcohols to diastereomeric amides or esters and determination of % ee by LC.

Далее изобретение будет описано с помощью следующих неограничивающих примеров:The invention will now be described using the following non-limiting examples:

ПримерыExamples

Пример 1Example 1

В колбу, оборудованную конденсатором и термометром, загружают 2-пропанол (12,5 мл) и воду (0,85 мл). Твердый гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяют в растворителе и добавляют (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% эи (1 г, 2,391 ммоль) при 23°C (комнатная температура). Смесь нагревают до 80°C. A flask equipped with a condenser and thermometer is charged with 2-propanol (12.5 ml) and water (0.85 ml). Solid potassium hydroxide (0.671 g, 11.96 mmol) was dissolved in the solvent and (5 R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)- was added. 2-methylbenzoic acid with 87.2% ee (1 g, 2.391 mmol) at 23°C (room temperature). The mixture is heated to 80°C.

50 мкл образец берут через 1 час, 2 часа и 16 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывают следующим образом: его гасят KHSO4-раствором (1 мл, 2,3 M) и экстрагируют дважды этилацетатом (один раз 2 мл и один раз 1 мл). Объединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат масляным вакуум-насосом и растворяют в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл).A 50 µl sample is taken after 1 hour, 2 hours and 16 hours, respectively, to determine the degree of racemization. Each of the samples is processed as follows: it is quenched with KHSO 4 solution (1 ml, 2.3 M) and extracted twice with ethyl acetate (once 2 ml and once 1 ml). The combined organic phases are concentrated under reduced pressure. The residue is dried with an oil vacuum pump and dissolved in a mixture of isohexane:ethanol 1:1 (1 ml).

Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 84,8% через один час, 84,5% чрез два часа и 64% через 16 часов.The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 84.8% after one hour, 84.5% after two hours and 64% after 16 hours.

Пример 2Example 2

В колбе, оборудованной конденсатором и термометром, загружают 2-пропанол (6,67 мл) и растворяют (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 86,4% эи (1 г, 2,391 ммоль). Добавляют микрогранулы гидроксида натрия (0,393 г, 9,83 ммоль) при 40°C и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником, с получением желтой суспензии.In a flask equipped with a condenser and thermometer, charge 2-propanol (6.67 ml) and dissolve (5 R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazole-3- yl)-2-methylbenzoic acid with 86.4% ee (1 g, 2.391 mmol). Sodium hydroxide microbeads (0.393 g, 9.83 mmol) are added at 40°C and the mixture is heated to reflux to obtain a yellow suspension.

A 50 мкл образец берут через 2 часа, 4 часа и 20 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывают, как описано в примере 1.A 50 µl sample is taken after 2 hours, 4 hours and 20 hours, respectively, to determine the degree of racemization. Each of the samples is processed as described in example 1.

Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 62,4% через два часа, 85,0% через четыре часа и 31,8% через 20 часов.The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 62.4% after two hours, 85.0% after four hours, and 31.8% after 20 hours.

Пример 3Example 3

Раствор (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% эи (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл) инкубируют с раствором гидроксида калия в 2-пропаноле (20,38 мкл, 0,359 ммоль) в 1 мл конической пробирке. Смесь нагревают до 90°C в течение ночи.Solution of (5 R) -4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with >99% ee (50 mg, 0.120 mmol) in 2-propanol (299 µl) incubate with a solution of potassium hydroxide in 2-propanol (20.38 µl, 0.359 mmol) in a 1 ml conical tube. The mixture is heated to 90°C overnight.

Образец 100 мкл реакционной смеси концентрируют до твердого вещества, разбавляют 2 мл водной KHSO4 (15%) и экстрагируют 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и концентрируют. Масло сушат при пониженном вакууме и растворяют в изогексане:этаноле 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляют изогексаном:этанолом 1:1 (1 мл) анализируют хиральной ЖХ-ДМД. Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 56,47%.A 100 µl sample of the reaction mixture is concentrated to a solid, diluted with 2 ml aqueous KHSO 4 (15%) and extracted with 1-2 ml ethyl acetate. The organic phase is separated and concentrated. The oil is dried under reduced vacuum and dissolved in isohexane:ethanol 1:1 (1 ml). From this solution, 250 μl is diluted with isohexane:ethanol 1:1 (1 ml) and analyzed by chiral LC-DMD. The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 56.47%.

Пример 4Example 4

Раствор (R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% эи (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл) инкубируют с раствором гидроксида цезия в 2-пропаноле (66,8 мкл, 0,359 ммоль) в 1 мл конической пробирке. Смесь нагревают до 90°C в течение ночи.Solution of ( R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with >99% ee (50 mg, 0.120 mmol ) in 2-propanol (299 µl) is incubated with a solution of cesium hydroxide in 2-propanol (66.8 µl, 0.359 mmol) in a 1 ml conical tube. The mixture is heated to 90°C overnight.

Образец 100 мкл реакционной смеси концентрируют до твердого вещества, разбавляют 2 мл водной KHSO4 (15%) и экстрагируют 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и концентрируют. Масло сушат при пониженном вакууме и растворяют в изогексане:этаноле 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляют изогексаном:этанолом 1:1 (1 мл) и анализируют хиральной ЖХ-ДМД. Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 56,47%.A 100 µl sample of the reaction mixture is concentrated to a solid, diluted with 2 ml aqueous KHSO 4 (15%) and extracted with 1-2 ml ethyl acetate. The organic phase is separated and concentrated. The oil is dried under reduced vacuum and dissolved in isohexane:ethanol 1:1 (1 ml). From this solution, 250 μL is diluted with 1:1 isohexane:ethanol (1 mL) and analyzed by chiral LC-DMD. The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 56.47%.

Пример 5Example 5

Колбу оборудуют конденсатором и термометром. В колбу загружают 2-пропанол (6,67 мл), порошковый гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяют в растворителе и добавляют (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% эи (1 г, 2,391 ммоль) при 40°C. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. Образуется прозрачный оранжевый раствор. Через некоторое время выпадает желтый твердый продукт. Суспензию затем нагревают до кипения с обратным холодильником. 50 мкл образец суспензии обрабатывают, как описано в примере 1. Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 0,8%.The flask is equipped with a condenser and a thermometer. 2-propanol (6.67 ml) is charged into the flask, potassium hydroxide powder (0.671 g, 11.96 mmol) is dissolved in the solvent and (5 R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5- (trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with 87.2% ee (1 g, 2.391 mmol) at 40°C. The mixture is heated to boiling under reflux. A clear orange solution is formed. After some time, a yellow solid product precipitates. The suspension is then heated to reflux. A 50 μl sample of the suspension is processed as described in example 1. The resulting ( R )-IOBA has an enantiomeric excess of 0.8%.

Как можно увидеть из примеров 1-5, избыток (R)-IOBA, содержащейся в полученном продукте, снижается. Таким образом, можно сделать вывод, что молярное количество (S)-IOBA улучшается рацемизацией исходной смеси.As can be seen from examples 1-5, the excess of ( R )-IOBA contained in the resulting product is reduced. Thus, it can be concluded that the molar amount of ( S )-IOBA is improved by racemization of the starting mixture.

Пример 6Example 6

В 1 л трехгорлую колбу, оборудованную KPG-перемешиваемой единицей (IKA RW-16 основная) и обратным холодильником, загружают 2-пропанол (200 мл) и (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту (100 г, 239 ммоль). Добавляют еще порцию 2-пропанола (250 мл). Смесь перемешивают до тех пор, пока весь твердый материал не растворится. Быстро добавляют (S)-1-фенилпропиламин (21 мл, 144 ммоль) в 1 мл (первая) и 20 мл (вторая) порциями через шприц.In a 1 L three-neck flask equipped with a KPG-stirring unit (IKA RW-16 basic) and a reflux condenser, charge 2-propanol (200 ml) and (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5 -(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid (100 g, 239 mmol). Add another portion of 2-propanol (250 ml). The mixture is stirred until all solid material has dissolved. Quickly add ( S )-1-phenylpropylamine (21 mL, 144 mmol) in 1 mL (first) and 20 mL (second) portions via syringe.

Затем смесь перемешивают в течение 75 мин при КТ, после чего образуется суспензия. Смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Нагревание прекращают, и суспензию медленно охлаждают до комнатной температуре при перемешивании.The mixture is then stirred for 75 minutes at RT, after which a suspension is formed. The mixture is stirred for 45 minutes at reflux temperature. Heating is stopped and the suspension is slowly cooled to room temperature with stirring.

Суспензию фильтруют, и бесцветную фильтровальную лепешку промывают 4 x в 100 мл 2-пропанола. Фильтровальную лепешку сушат в течение ночи при пониженном давлении.The suspension is filtered and the colorless filter cake is washed 4 x in 100 ml of 2-propanol. The filter cake is dried overnight under reduced pressure.

Количество выделенной соли (S)-IOBA-(S)-1-фенилпропиламмония: 57,065 г (выход: 86,3%). Хиральный ЖХ анализ образца аммониевой соли показал, сто энантиообогащенная (S)-IOBA имеет энантиомерный избыток 95% без дальнейшей кристаллизации.Amount of (S)-IOBA-(S)-1-phenylpropylammonium salt isolated: 57.065 g (yield: 86.3%). Chiral LC analysis of the ammonium salt sample showed that one hundred enantioenriched (S)-IOBA had an enantiomeric excess of 95% without further crystallization.

Стадия рециркулирования:Recycle stage:

Собранный супернатант и промывочные растворы со стадии кристаллизации концентрируют до 400 мл. Энантиообогащенный (R)-IOBA раствор загружают с порошковым гидроксидом калия (27,916 г, 498 ммоль) и нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании. Образцы берут из реакционной смеси и анализируют хиральной ЖХ для определения энантиомерного избытка (R)-IOBA. Нагревание останавливают, когда остаточный энантиомерный избыток (R)-IOBA достигает 2,4%.The collected supernatant and wash solutions from the crystallization stage are concentrated to 400 ml. The enantioenriched ( R )-IOBA solution is charged with potassium hydroxide powder (27.916 g, 498 mmol) and heated to reflux with stirring. Samples are taken from the reaction mixture and analyzed by chiral LC to determine the enantiomeric excess of ( R )-IOBA. Heating is stopped when the residual enantiomeric excess of ( R )-IOBA reaches 2.4%.

Растворитель выпаривают, оставшуюся IOBA-соль загружают 300 мл воды. Раствор конц. H2SO4 (13,3 мл) в 65 мл воды добавляют при перемешивании. Водную суспензию доводят до pH=2 дополнительным объемом конц. H2SO4 (3,8 мл) в 18,5 мл воды. Водную суспензию последовательно экстрагируют 1×200 мл и 2×100 мл этилацетата. Собранные органические фазы промывают 2 x насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над MgSO4. После фильтрации, органический растворитель выпаривают с получением рециркулированной IOBA в виде твердого продукта. Количество IOBA после сушки: 53 г, содержащие 7% масс. этилацетата.The solvent is evaporated, the remaining IOBA salt is charged with 300 ml of water. Conc. solution H 2 SO 4 (13.3 ml) in 65 ml of water is added with stirring. The aqueous suspension is adjusted to pH=2 with an additional volume of conc. H 2 SO 4 (3.8 ml) in 18.5 ml of water. The aqueous suspension is successively extracted with 1×200 ml and 2×100 ml of ethyl acetate. The collected organic phases are washed with 2x brine (100 ml) and dried over MgSO 4 . After filtration, the organic solvent is evaporated to obtain recycled IOBA as a solid. Amount of IOBA after drying: 53 g, containing 7% wt. ethyl acetate.

Claims (31)

1. Способ рацемизации смеси, содержащей (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту формулы (1a) и (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту формулы (1b)1. Method of racemization of a mixture containing (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid of formula (1a) and (5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid of formula (1b) Формула (1a) иFormula (1a) and Формула (1b),Formula (1b), где смесь имеет энантиомерный избыток соединения формулы (1a), включающий стадии:wherein the mixture has an enantiomeric excess of the compound of formula (1a), comprising the steps: (a) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(a) reacting (5RS)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) Формула (2A)Formula (2A) где R является алкилом с 1 или 2 атомами углерода,where R is alkyl with 1 or 2 carbon atoms, Формула (2B), илиFormula (2B), or Формула (2C),Formula (2C), где X является Cl или Br,where X is Cl or Br, в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из спирта с 2-5 атомами углерода, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей с получением осадка и раствора супернатанта, иin an organic solvent selected from the group consisting of 2-5 carbon alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof to obtain a precipitate and a supernatant solution, and (b) разделения раствора супернатанта, содержащего смесь, содержащую (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту формулы (1a) и (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту формулы (1b) из осадка, и(b) separating a supernatant solution containing a mixture containing (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid of formula (1a ) and (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid of formula (1b) from the residue, and (с) взаимодействия смеси со щелочным соединением в органическом растворителе с получением прореагировавшей смеси,(c) reacting the mixture with an alkaline compound in an organic solvent to obtain a reacted mixture, где органический растворитель представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода, имеющий полярность ET(30) от 180 до 230 кДж/моль.where the organic solvent is an alcohol with 2-8 carbon atoms, having a polarity E T (30) from 180 to 230 kJ/mol. 2. Способ по п. 1, где щелочным соединением является неорганическое соединение.2. The method according to claim 1, where the alkaline compound is an inorganic compound. 3. Способ по п. 1 или 2, где щелочное соединение выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида бария, оксида магния, оксида кальция, оксида бария, карбоната цезия и их смесей.3. The method according to claim 1 or 2, wherein the alkaline compound is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, barium oxide, cesium carbonate and mixtures thereof. 4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий стадии:4. Method according to any one of paragraphs. 1-3, additionally including the stages: (ii) подкисления прореагировавшей смеси со стадии (i), с получением полученной смеси, и(ii) acidifying the reacted mixture from step (i) to obtain the resulting mixture, and (iii) разделения полученной смеси со стадии (ii) в смеси соединения и супернатанта.(iii) separating the resulting mixture from step (ii) into a mixture of compound and supernatant. 5. Способ по любому из пп. 1-4, где стадию (i) проводят в отсутствие катализаторов фазового переноса.5. Method according to any one of paragraphs. 1-4, where step (i) is carried out in the absence of phase transfer catalysts. 6. Способ по п. 1, где на стадии (a) растворитель выбирают из группы, состоящей из спирта с 2-5 атомами, диоксана, тетрагидрофурана и их смесей.6. The method according to claim 1, where in step (a) the solvent is selected from the group consisting of 2-5 alcohol, dioxane, tetrahydrofuran and mixtures thereof. 7. Способ по п. 1, где на стадии (a) растворителем является 2-пропанол.7. The method according to claim 1, wherein in step (a) the solvent is 2-propanol. 8. Способ по п. 1, где на стадии (a) R из Формулы (2A) является метил и растворителем является 2-пропанол или R из Формулы (2A) является этилом и растворителем является 2-пропанол.8. The method according to claim 1, wherein in step (a) R from Formula (2A) is methyl and the solvent is 2-propanol or R from Formula (2A) is ethyl and the solvent is 2-propanol. 9. Способ по п. 1, где стадия (a) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2b) или (2C) в растворителе до повышенной температуры.9. The method according to claim 1, wherein step (a) includes heating (5RS)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2b) or (2C) in a solvent to an elevated temperature. 10. Способ по п. 1, где на стадии (b) отделение раствора супернатанта со стадии (a) от осадка проводят фильтрацией.10. The method according to claim 1, where in stage (b) the separation of the supernatant solution from stage (a) from the precipitate is carried out by filtration. 11. Способ по п. 1, где органический растворитель на стадии (a) и (с) является одним и тем же.11. The method according to claim 1, wherein the organic solvent in steps (a) and (c) is the same.
RU2021121485A 2018-12-21 2019-12-20 Racemization method of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid RU2805659C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18215357.7 2018-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021121485A RU2021121485A (en) 2023-01-23
RU2805659C2 true RU2805659C2 (en) 2023-10-23

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011051977A (en) * 2009-08-03 2011-03-17 Nissan Chem Ind Ltd Optically-active substance and diastereomer salt of dihydroisoxazole-substituted benzoic acid compound, and method for producing the same
WO2014090918A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011051977A (en) * 2009-08-03 2011-03-17 Nissan Chem Ind Ltd Optically-active substance and diastereomer salt of dihydroisoxazole-substituted benzoic acid compound, and method for producing the same
WO2014090918A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Потапов В.М. Стереохимия, Москва, Химия, 1976, с. 114. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2805659C2 (en) Racemization method of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid
RU2809762C2 (en) Method of producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid
US12077514B2 (en) Method for racemisation of (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H¬isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid
JP3563643B2 (en) Imidazoline compounds, intermediates thereof, and methods for producing them, and methods for producing azepine compounds and salts thereof
RU2786390C1 (en) Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid
CN113227060B (en) Preparation method of (5S) -4- [5- (3, 5-dichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl ] -2-methylbenzoic acid
CN113242854B (en) Preparation method of (5S) -4- [5- (3, 5-dichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl ] -2-methylbenzoic acid
US11548859B2 (en) Method for producing (5,S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4Hisoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid
UA73810C2 (en) A method for the preparation of thiazol derivatives having pesticide activity
BR112021012241B1 (en) METHOD FOR RACEMIZING (5R)-4-[5-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-(TRIFLUOROMETHYL)-4H-ISOXAZOL-3-YL]-2-METHYL-BENZOIC ACID
JP5068642B2 (en) Synthesis of pyrrole-2-carbonitrile
RU2345982C2 (en) Synthesis of esters of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic acid
US10822304B2 (en) Process for the production of N-Boc-2-amino-3,3-dimethylbutyric acid
EP0889040B1 (en) Process for producing 2,4-oxazolidinedione
JP4110494B2 (en) Separation and purification method of alkali metal salt of 2- (ω-alkoxycarbonylalkanoyl) -4-butanolide and its derivative and dicarboxylic acid ester
JP6660393B2 (en) Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride
JP3959798B2 (en) Method for optical resolution of 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine
WO2004092119A2 (en) Method for producing alpha-methylated cysteine and serine derivatives