RU2786390C1 - Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid - Google Patents
Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786390C1 RU2786390C1 RU2021121455A RU2021121455A RU2786390C1 RU 2786390 C1 RU2786390 C1 RU 2786390C1 RU 2021121455 A RU2021121455 A RU 2021121455A RU 2021121455 A RU2021121455 A RU 2021121455A RU 2786390 C1 RU2786390 C1 RU 2786390C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethyl
- dichlorophenyl
- isoxazol
- methylbenzoic acid
- Prior art date
Links
- KBWVSPGZOPXKRR-KRWDZBQOSA-N 4-[(5S)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C[C@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- MLBZKOGAMRTSKP-FQEVSTJZSA-N 4-[(5S)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2C[C@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KBWVSPGZOPXKRR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 113
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 claims description 15
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-Heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-Butanol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 15
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M Caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M Potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 11
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N Barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1S)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-1-butanol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000087801 Ioba Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N Fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 acyclic alkyl ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002025 liquid chromatography-photodiode array detection Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 1-Decanol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 Chloroform Drugs 0.000 description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N Isoamyl alcohol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N Neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N Phenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZDDXUMOXKDXNE-MRVPVSSYSA-N (1R)-1-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(C)C=C1 UZDDXUMOXKDXNE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N (1R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N (1R)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- IZPIZCAYJQCTNG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)C1=CC=CC=C1 IZPIZCAYJQCTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 2
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-Butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-Chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-Ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N Allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N Phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005323 Phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium monoxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-Trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZHKGXSEAGRTI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SMZHKGXSEAGRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSCQANAKTXZTG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-(trifluoromethyl)pent-4-en-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)CC=C VHSCQANAKTXZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2-oxide Chemical compound O=S1OCCO1 WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 1-Nonanol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENIXZFPXMQPQQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylheptan-1-ol Chemical compound CCCCCC(C)(C)CO WENIXZFPXMQPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSDZVRLQDXOPL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(C)(C)CO GSSDZVRLQDXOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEXGXAGJHHCTKD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloctan-1-ol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)CO KEXGXAGJHHCTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWOVWIIOKHRNKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenyl-4-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)phenolate Chemical compound [O-]C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C([N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 UWOVWIIOKHRNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFKHVNOTTZCAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NOCC1 KAFKHVNOTTZCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanenitrile Chemical compound COCCC#N OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAIVLTHSTYTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(C)C=C1C1=NOC(C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=2)C1 LKKAIVLTHSTYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJLMPKFQPJDKP-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1CCS(=O)(=O)C1 CMJLMPKFQPJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N Caesium oxide Chemical compound [O-2].[Cs+].[Cs+] KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N Lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N N-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N Nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N Nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N O-Toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N Octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N Potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N Potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTVAPJNGZMVSD-UHFFFAOYSA-N Potassium oxide Chemical compound [K]O[K] NOTVAPJNGZMVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N Propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N Trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-O [(1S)-1-phenylpropyl]azanium Chemical compound CC[C@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910001942 caesium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N carbodiimide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AXSDLRYYKIKAPZ-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-2-ol Chemical compound [CH2]C(O)CC=C AXSDLRYYKIKAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-N potassium;phosphoric acid Chemical compound [K+].OP(O)(O)=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYYRXNLCZOUSU-UHFFFAOYSA-M potassium;propan-2-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CC(C)O ADYYRXNLCZOUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N thiolane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N γ-lactone 4-hydroxy-butyric acid Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения(5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, которую предпочтительно можно использовать в синтезе (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамида.The present invention relates to a novel process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, which can preferably be used in synthesis of (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2,2- trifluoroethylamino)ethyl]-2-methylbenzamide.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамид (далее по тексту флураланер) представляет собой синтетический инсектицид, который представлен следующей формулой (A). (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino )ethyl]-2-methylbenzamide (hereinafter referred to as fluralaner) is a synthetic insecticide which is represented by the following formula (A).
Формула (A)Formula (A)
Флураланер представляет собой системный активный ингредиент, который можно вводить перорально. Сообщается, что активный ингредиент антагонистически ингибирует хлоридные каналы за счет связывания с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и/или рецепторами глутамата в нервной системе некоторых членистоногих. Поскольку флураланер не проявляет аналогичного связывания в нервной системе млекопитающих, он подходит, например, для лечения блох, и клещей у млекопитающих, например у собак и кошек.Fluralaner is a systemic active ingredient that can be administered orally. The active ingredient is reported to antagonize chloride channels by binding to gamma-aminobutyric acid (GABA) and/or glutamate receptors in the nervous system of some arthropods. Since fluralaner does not exhibit similar binding in the mammalian nervous system, it is suitable, for example, for the treatment of fleas and ticks in mammals, such as dogs and cats.
Флураланер представляет собой рацемат. Сообщается, что (S)-энантиомер представляет собой эутомер, существенно способствующим противопаразитарной активности активного ингредиента. В связи с этим использование энантиочистого или энантиообогащенного (S)-флураланера считается предпочтительным по сравнению с рацемическим флураланером. Fluralaner is a racemate. The (S)-enantiomer is reported to be an eutomer that substantially contributes to the antiparasitic activity of the active ingredient. In this regard, the use of enantio-pure or enantio-enriched (S)-fluralaner is considered to be preferred over racemic fluralaner.
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота (IOBA) является ключевым промежуточным соединением в синтезе флураланера, и указанное соединение представлено следующей формулой (1)(5 RS ) -4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (IOBA) is a key intermediate in the synthesis of fluralaner, and the indicated the compound is represented by the following formula (1)
Формула (1)Formula 1)
Поскольку энантиочистый или энантиообогащенный (S)-флураланер может считаться полезным в качестве активного ингредиента, было бы желательно выделение энантиочистой или энантиообогащенной (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (S-IOBA). (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота представлена следующей формулой (1a)Since enantio-pure or enantio-enriched ( S )-fluralaner may be considered useful as an active ingredient, isolation of enantio-pure or enantio-enriched (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H- isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (S-IOBA). (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid is represented by the following formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
В WO 2014/090918 A1 описано, что разделение аналогичного соединения на энантиомер может быть осуществлено с помощью хиральной колоночной хроматографии или диастереомерной рекристаллизации. Более конкретно, в указанном документе описано, что подобное соединение, рацемическая 3-метил-5-[(5RS)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоновая кислота (IOTA), обрабатывают (R)-1-(4- метилфенил)этиламином в тройной смеси воды, ацетонитрила и 2-бутанола с получением осадка соответствующей соли (S)-изоксазолин-тиофен-карболовой кислоты с, после промывки, хиральной чистотой более 95%, которая может быть увеличена до 98% за счет дополнительной стадии рекристаллизации. Однако в этом процессе для кристаллизации используется тройная смесь растворителей. Кроме того, в WO 2014/090918 A1, в случае, когда требуется рацемизировать «побочный продукт» (R)-изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты, который остался в указанной тройной смеси, необходимо заменить эту тройную смесь растворителей на другую смесь растворителей. Кроме того, было обнаружено, что обработка рацемического IOBA (R)-1-(4-метилфенил)этиламином не приводила к какому-либо осаждению (S)-IOBA. WO 2014/090918 A1 describes that separation of an analogous compound into an enantiomer can be carried out using chiral column chromatography or diastereomeric recrystallization. More specifically, said document describes that a similar compound, racemic 3-methyl-5-[(5 RS )-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl ]thiophene-2-carboxylic acid (IOTA) is treated with ( R )-1-(4-methylphenyl)ethylamine in a ternary mixture of water, acetonitrile and 2-butanol to give a precipitate of the corresponding salt of (S)-isoxazoline-thiophene-carbolic acid with , after washing, with a chiral purity of more than 95%, which can be increased to 98% by an additional recrystallization step. However, this process uses a triple mixture of solvents for crystallization. Furthermore, in WO 2014/090918 A1, in the case where it is desired to racemize the "by-product" of (R)-isoxazolinthiophenecarboxylic acid which has remained in said ternary mixture, it is necessary to replace this ternary solvent mixture with another solvent mixture. In addition, it was found that treatment of racemic IOBA with (R)-1-(4-methylphenyl)ethylamine did not lead to any precipitation of (S)-IOBA.
В JP 05679102 описан способ, согласно которому рацемическое производное изоксазолинбензойной кислоты может быть разделено на его энантиомеры, где процесс проводят в органическом растворителе или их смеси и используют активное основное соединение. В частности, рацемическая (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту и оптически активный α-фенилэтиламин подвергали взаимодействию в смеси толуола и этилацетата или просто этилацетата с получением осадка, представляющего собой соответствующую энантиомерную соль (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (S)-α-фенилэтиламина в соотношении 1:1.JP 05679102 describes a process in which a racemic derivative of isoxazolinebenzoic acid can be separated into its enantiomers, wherein the process is carried out in an organic solvent or a mixture thereof and an active basic compound is used. In particular, racemic (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and optically active α-phenylethylamine were reacted in mixtures of toluene and ethyl acetate or simply ethyl acetate to give a precipitate which is the corresponding enantiomeric salt of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2 -methylbenzoic acid and (S)-α-phenylethylamine in a ratio of 1:1.
Однако все еще существует потребность в новом пути синтеза, т.е. в способе получения ((5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, который предпочтительно можно применять простым и эффективным способом.However, there is still a need for a new synthetic route, ie. in the process for producing (( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, which can preferably be used in a simple and efficient manner .
Следовательно, целью настоящего изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков вышеупомянутых процессов. В частности, целью настоящего изобретения создание способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с высоким энантиомерным избытком. Другой целью является создание способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с эффективным высоким выходом, в частности, при использовании в крупномасштабном процессе. Кроме того, целью настоящего изобретения является предоставление способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с простой системой растворителей. Кроме того, целью настоящего изобретения является предоставление способа получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, где та же система растворителей, что и для осаждения (S)-IOBA, может быть использована для рацемизации (R)-IOBA. Therefore, the aim of the present invention is to overcome one or more of the disadvantages of the above processes. In particular, the purpose of the present invention is to provide a process for the preparation of (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a high enantiomeric excess . Another object is to provide a process for the production of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid in an efficient high yield, in particular , when used in a large-scale process. Furthermore, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a simple system solvents. Furthermore, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, wherein The same solvent system as for ( S )-IOBA precipitation can be used for racemization of ( R )-IOBA.
Настоящее изобретение неожиданно решает, по меньшей мере, одну из вышеуказанных целей путем предоставления нового способа синтеза для получения соединения формулы (1a).The present invention unexpectedly solves at least one of the above objectives by providing a new synthetic method for obtaining the compound of formula (1a).
Следовательно, предметом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты по формуле (1a) Therefore, the subject of the present invention is a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to the formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты по формуле (1)from (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to the formula (1)
Формула (1)Formula 1)
включающий стадии:including stages:
(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(i) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B ) or (2C)
Формула (2A)Formula (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,where R is alkyl with 1 or 2 carbon atoms,
Формула (2B), илиFormula (2B), or
Формула (2C),Formula (2C),
где X представляет собой Cl или Br,where X is Cl or Br,
в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствораin an organic solvent having a polarity of E T (30) from 180 to 230 kJ/mol, with the formation of a precipitate and a supernatant solution
(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора (ii) separating the precipitate from step (i) from the supernatant
(iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором, и(iii) treating the precipitate from step (ii) with an acidic aqueous solution, and
(iv) отделения (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii).(iv) separating ( S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid from the acidic aqueous solution of step (iii).
Неожиданно было обнаружено, что способ по настоящему изобретению обеспечивает эффективные выходы полученного соединения с высоким энантиомерным избытком. Кроме того, способ можно проводить без сложного оборудования, и при этом исключается необходимость в стадии хроматографической очистки. Surprisingly, it was found that the method of the present invention provides effective yields of the resulting compound with high enantiomeric excess. In addition, the process can be carried out without complicated equipment and the need for a chromatographic purification step is eliminated.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1a), включающему стадии (i), (ii), (iii) и (iv). В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления изобретения вышеупомянутые стадии (i), (ii), (iii) и (iv)) могут осуществляться последовательно.The present invention relates to a process for preparing a compound of formula (1a) comprising steps (i), (ii), (iii) and (iv). In a preferred embodiment of the invention and/or its embodiments of the invention, the above steps (i), (ii), (iii) and (iv)) can be carried out sequentially.
Соединение формулы (1a) представляет собой (S)-энантиомер соединения формулы (1), (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту, где соединение Формулы (1) может быть, например, получено, как описано в примере синтеза US 2007/0066617.The compound of formula (1a) is the ( S )-enantiomer of the compound of formula (1), (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -2-methylbenzoic acid, where the compound of Formula (1) can be, for example, obtained as described in the synthesis example US 2007/0066617.
На стадии (i) способа согласно изобретению и/или любого его варианта осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора.In step (i) of the process according to the invention and/or any of its embodiments, (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2- methylbenzoic acid reacts with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) in an organic solvent having an E T (30) polarity of 180 to 230 kJ/mol to form a precipitate and a supernatant.
В формуле (2A) остаток R представляет собой алкил с одним или двумя атомами углерода. In formula (2A), R represents alkyl with one or two carbon atoms.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с одним атомом углерода, т.е. остаток R представляет собой метил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилэтиламин.In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the radical R is alkyl with one carbon atom, i.e. the residue R is methyl. The corresponding base or alkaline compound is ( S )-1-phenylethylamine.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с двумя атомами углерода, т.е. остаток R представляет собой этил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилпропиламин.In an alternative preferred embodiment and/or embodiments thereof, R is a 2-carbon alkyl, i. e. the residue R is ethyl. The corresponding base or alkaline compound is ( S )-1-phenylpropylamine.
Соединение формулы (2B) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин.The compound of formula (2B) is ( R )-1-phenyl-2-methyl-propylamine.
В формуле (2C) остаток X представляет собой Cl или Br.In formula (2C), the residue X is Cl or Br.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Cl и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламин.In a preferred embodiment and/or embodiments, the residue X in formula (2C) is Cl and the corresponding base or alkaline compound is (R)-1-(4-chlorophenyl)-ethylamine.
В более предпочтительном варианте осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Br и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-бромфенил)-этиламин.In a more preferred embodiment, the residue X in formula (2C) is Br and the corresponding base or alkaline compound is ( R )-1-(4-bromophenyl)-ethylamine.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления соединение формулы (2A), (2B) или (2C) выбрано из группы, состоящей из (S)-1-фенил-пропиламина, (R)-1-фенил-2-метил-пропиламина, (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламина и (R)-1-(4-бромфенил)-этиламина.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the compound of formula (2A), (2B) or (2C) is selected from the group consisting of ( S )-1-phenyl-propylamine, ( R )-1-phenyl-2- methyl-propylamine, ( R )-1-(4-chlorophenyl)-ethylamine and ( R )-1-(4-bromophenyl)-ethylamine.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует на стадии (i) с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в молярном соотношении от 1:0,4 до 1:5, предпочтительно от 1:0,5 до 1:3, более предпочтительно от 1:0,6 до 1:2, в частности от 1:0,7 до 1:1.In a preferred embodiment and/or embodiments, (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid interacts with step (i) with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) in a molar ratio of 1:0.4 to 1:5, preferably 1:0.5 to 1:3, more preferably 1:0 .6 to 1:2, in particular from 1:0.7 to 1:1.
Органический растворитель представляет собой жидкое соединение, которое растворяет, предпочтительно полностью растворяет, вещество с образованием раствора. Примеры органических растворителей хорошо известны в данной области техники. Органические растворители можно классифицировать по категориям, например, по их температурам кипения (растворители с высокой или низкой температурой кипения), их кислотности/основности (кислотные или щелочные растворители) и/или их полярности (полярные и неполярные растворители).An organic solvent is a liquid compound that dissolves, preferably completely dissolves, a substance to form a solution. Examples of organic solvents are well known in the art. Organic solvents can be classified into categories, for example, by their boiling points (solvents with high or low boiling point), their acidity/basicity (acidic or alkaline solvents), and/or their polarity (polar and non-polar solvents).
На стадии (i) настоящего способа органический растворитель имеет значение E T(30) от 170 до 230 кДж/моль, предпочтительно от 180 до 225 кДж/моль, более предпочтительно от 190 до 220 кДж/моль, в частности от 200 до 218 кДж/моль.In step (i) of the present process, the organic solvent has an ET value (30) of 170 to 230 kJ/mol, preferably 180 to 225 kJ/mol, more preferably 190 to 220 kJ/mol, in particular 200 to 218 kJ /mol.
Значение E T(30) считается показателем полярности различных растворителей (см. например, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E T(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). Значение E T(30) определяют с помощью отрицательного сольватохромного красителя 2,6-дифенил-4-(2,4,6-трифенилпиридин-1-иум-1-ил)фенолята, который также называют бетаин 30 или краситель Рейхгардта. Бетаин 30 представлен соединением в соответствии с приведенной ниже формулой (B)The E T (30) value is considered to be an indication of the polarity of various solvents (see, for example, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new E T (30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). The value of E T (30) is determined using the negative solvatochromic dye 2,6-diphenyl-4-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)phenolate, which is also called betaine 30 or Reichhardt's stain. Betaine 30 is represented by a compound according to the formula below (B)
Формула (B).Formula (B).
Более конкретно, значение E T(30) определяют с помощью бетаина 30 в соответствующем растворителе через самый длинноволновую полосу адсорбции VIS/NIR. Считается, что высокие значения E T(30) соответствуют высокой полярности растворителя, тогда как низкие значения E T(30) указывают на низкую полярность растворителя. Таким образом, чем выше значение E T(30), тем более полярен растворитель, и наоборот. Значение E T(30) также определяется как молярная энергия электронного возбуждения и рассчитывается следующим образомMore specifically, the value of E T (30) is determined using betaine 30 in an appropriate solvent through the longest wavelength of the VIS/NIR adsorption band. It is believed that high values of E T (30) correspond to high solvent polarity, while low values of E T (30) indicate low solvent polarity. Thus, the higher the value of E T (30), the more polar the solvent, and vice versa . The value of E T (30) is also defined as the molar energy of electronic excitation and is calculated as follows
где λmax представляет собой длинноволновую полосу адсорбции в видимой/ближней ИК-области бетаина 30 в соответствующем растворителе при измерении при 25°C и 101 кПа.where λ max is the long wavelength visible/near IR adsorption band of betaine 30 in the appropriate solvent when measured at 25° C. and 101 kPa.
Примерами органических растворителей, имеющих значение E T(30) от 170 до 230 кДж/моль являются пиридины, такие как 2-фторпиридин и 2,6-дифторпиридин; спирты, такие как этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол, аллиловый спирт, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-(н-бутокси)этанол, 2-феноксиэтанол, циклогексанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, 1-нонанол, 1-деканол, 2-фенилэтанол, бензиловый спирт, 2-хлорэтанол, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пентан-2-ол, 1,1,1-тифтор-2(трифторметил)пент-4-ен-2-ол, 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпропан-2-ол; кетоны, такие как 1,1,1-трихлорацетон; сложные эфиры и лактоны, такие как 4-бутиролактон и этилпропиноат; амиды и цианамиды, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилцианамид, пирролидин-2-он, N-метилпропионамид, N-этилацетамид, N-метилацетамид, N-метилформамид; нитрилы, такие как н-пропаннитрил, 3-метоксипропаннитрил, ацетонитрил, хлорацетонитрил; нитроалкан, такой как нитрометан и нитроэтан; ароматические амины, такие как анилин; соединения фосфора, такие как триметилфосфат; и сернистые соединения, такие как тетрагидро-3-метилтиофен-1,1-диоксид, тетраметилен сульфоксид, диметилсульфоксид и этиленсульфит.Examples of organic solvents having an ET value (30) of 170 to 230 kJ/mol are pyridines such as 2-fluoropyridine and 2,6-difluoropyridine; alcohols such as ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol , 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2-butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol, allyl alcohol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-(n-butoxy)ethanol, 2-phenoxyethanol, cyclohexanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-phenylethanol, benzyl alcohol, 2-chloroethanol, 1,1,1-tifluoro-2-(trifluoromethyl)pentan-2-ol, 1,1,1-tifluoro-2(trifluoromethyl)pent-4-en-2-ol, 2.2 ,2-trifluoro-1-phenylethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropan-2-ol; ketones such as 1,1,1-trichloroacetone; esters and lactones such as 4-butyrolactone and ethyl propinoate; amides and cyanamides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylcyanamide, pyrrolidin-2-one, N-methylpropionamide, N-ethylacetamide, N-methylacetamide, N-methylformamide; nitriles such as n-propanenitrile, 3-methoxypropanenitrile, acetonitrile, chloroacetonitrile; nitroalkane such as nitromethane and nitroethane; aromatic amines such as aniline; phosphorus compounds such as trimethyl phosphate; and sulfur compounds such as tetrahydro-3-methylthiophene-1,1-dioxide, tetramethylene sulfoxide, dimethyl sulfoxide and ethylene sulfite.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель на стадии (i) представляет собой спирт, выбранный из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, циклопропилового спирта, 1-бутанола, 2-бутанола, циклобутанола, 2-метил-1-пропанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, циклопентанола, 2-метил-1-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 3-метил-2-бутанола, 2-метил-2-бутанола, 2,2-диметил-1-пропанола, аллилового спирта, 2-метоксиэтанола, 2-этоксиэтанола, 2-(н-бутокси)этанола, 2-феноксиэтанола, циклогексанола, 1-гексанола, 1-октанола, 1-деканола, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, 2-хлорэтанола, 1,1,1-тифтор-2-(трифторметил)пентан-2-ола, 1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)пент-4-ен-2-ола, 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпропан-2-ола и их смесей.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the organic solvent in step (i) is an alcohol selected from ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl -1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol , 2-methyl-2-butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol, allyl alcohol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-(n-butoxy)ethanol, 2-phenoxyethanol, cyclohexanol, 1-hexanol, 1 -octanol, 1-decanol, 2-phenylethanol, benzyl alcohol, 2-chloroethanol, 1,1,1-tifluoro-2-(trifluoromethyl)pentan-2-ol, 1,1,1-trifluoro-2-(trifluoromethyl) pent-4-en-2-ol, 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropan-2-ol and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (i) представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидроксигруппу. Кроме того, предпочтительно, чтобы органический растворитель содержал только гидроксильную функциональную группу. Другими словами, спирт не несет никакой другой функциональной группы, кроме (одной) гидроксигруппы. Кроме того, спирт с 2-8 атомами углерода, используемый в качестве органического растворителя, содержит только атомы водорода, кислорода и углерода. Соответственно, спирт дополнительно не замещается. In a preferred embodiment of the invention and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (i) is an alcohol with 2-8 carbon atoms. The alcohol is preferably a monohydric alcohol, ie. the organic solvent contains only one hydroxyl group. In addition, it is preferable that the organic solvent contains only a hydroxyl functional group. In other words, the alcohol does not carry any other functional group than (one) hydroxy group. In addition, the C2-C8 alcohol used as the organic solvent contains only hydrogen, oxygen and carbon atoms. Accordingly, alcohol is not additionally substituted.
Примерами спиртов с 2-8 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол и их смеси.Examples of alcohols with 2-8 carbon atoms used as an organic solvent are ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl -2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2-butanol , 2,2-dimethyl-1-propanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола, 1-гексанола и их смесей, более предпочтительно органический растворитель представляет собой спирт с 2-8 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола и их смесей.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the organic solvent is a C2-C8 alcohol selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl -1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol and mixtures thereof, more preferably the organic solvent is a C2-C8 alcohol selected from the group consisting of ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol and mixtures thereof.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой этанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 2-пропанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1-бутанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1-пентанол. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1-гексанол.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments thereof, the organic solvent is ethanol. In an alternative preferred embodiment, the organic solvent is 2-propanol. In an alternative preferred embodiment, the organic solvent is 1-butanol. In an alternative preferred embodiment, the organic solvent is 1-pentanol. In an alternative preferred embodiment, the organic solvent is 1-hexanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель на стадии (i) не является амидом или цианамидом.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the organic solvent in step (i) is not an amide or cyanamide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель на стадии (i) не является сернистым соединением.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the organic solvent in step (i) is not a sulfur compound.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и органический растворитель выбран из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола, 1-гептанола, 1-октанола и их смесей. In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the residue R of formula (2A) in step (i) is methyl and the organic solvent is selected from ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1- heptanol, 1-octanol and mixtures thereof.
В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой этанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 2-пропанол.In another embodiment, the preferred residue R of formula (2A) in step (i) is methyl and the organic solvent is ethanol, or the residue R of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 2-propanol.
В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 1-пентанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил и органический растворитель представляет собой 1-гексанол.In another embodiment, the preferred R residue of formula (2A) in step (i) is methyl and the organic solvent is 1-butanol, or the R residue of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1-pentanol, or the R residue of formula (2A) is methyl and the organic solvent is 1-hexanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и органический растворитель выбран из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола, 1-гексанола и их смесей. In a preferred embodiment and/or embodiments, the residue R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is selected from ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol and mixtures thereof .
В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой этанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 2-пропанол. In another embodiment, the preferred residue R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is ethanol, or the residue R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 2-propanol.
В другом варианте предпочтительный остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 1-пентанол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил и органический растворитель представляет собой 1-гексанол.In another embodiment, the preferred radical R of formula (2A) in step (i) is ethyl and the organic solvent is 1-butanol, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 1-pentanol, or the radical R of formula (2A) is ethyl and the organic solvent is 1-hexanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой этанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 2-пропанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 1-пентанол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (формула 2B) и органический растворитель представляет собой 1-гексанол.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the chiral base in step (i) is ( R )-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is ethanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methyl-propylamine (formula 2B) and the organic solvent is 2-propanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methyl-propylamine (formula 2B) and the organic solvent is 1-butanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl-2-methyl-propylamine (Formula 2B) and the organic solvent is 1-pentanol, or the chiral base is ( R )-1-phenyl- 2-methyl-propylamine (formula 2B) and the organic solvent is 1-hexanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl (хлорид) или Br (бромид).In a preferred embodiment and/or embodiments, the residue X of formula (2C) in step (i) is Cl (chloride) or Br (bromide).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель представляет собой 2-пропанол.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the residue X of formula (2C) in step (i) is Cl and the organic solvent is 2-propanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br и органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.In a preferred embodiment and/or embodiments, the residue X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol and mixtures thereof .
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой этанол, или остаток R формулы (2C) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой 2-пропанол, или остаток R формулы (2C) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой 1-бутанол, или остаток R формулы (2C) представляет собой Br и органический растворитель представляет собой 1-пентанол.In a preferred embodiment and/or embodiments, the radical X of formula (2C) in step (i) is Br and the organic solvent is ethanol, or the radical R of formula (2C) is Br and the organic solvent is 2-propanol , or the residue R of formula (2C) is Br and the organic solvent is 1-butanol, or the residue R of formula (2C) is Br and the organic solvent is 1-pentanol.
На стадии (i) (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота взаимодействует с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора. Таким образом, в органическом растворителе (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, предпочтительно (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимно действуют друг на друга с образованием продукта, который осаждается, и надосадочного раствора. Другими словами, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимодействуют друг с другом с образованием твердого продукта, который может осаждаться, предпочтительно полностью осаждаться, из реакционной смеси, в то время как надосадочный раствор остается. Указанный надосадочный раствор предпочтительно содержит небольшую часть непрореагировавшей (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, и предпочтительно большую часть (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.In step (i), (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid is reacted with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) in an organic solvent having an E T (30) polarity of 180 to 230 kJ/mol to form a precipitate and a supernatant. Thus, in an organic solvent, ( 5RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, preferably ( S ) -4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) interact on top of each other to form a product which precipitates and a supernatant solution. In other words, (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, preferably (5 S )-4-[ 5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and a compound of formula (2A), (2B) or (2C) react with each other to form a solid product which can precipitate, preferably completely precipitate, from the reaction mixture while the supernatant solution remains. Said supernatant preferably contains a small portion of unreacted (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, and preferably a large portion ( 5 R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid.
Взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) можно проводить при любой температуре, пока растворитель находится в жидком состоянии. Например, реакцию можно осуществлять при 23°C (также называемой комнатной температурой). Reaction of (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or ( 2C) can be carried out at any temperature as long as the solvent is in the liquid state. For example, the reaction can be carried out at 23°C (also referred to as room temperature).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадия (i) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) до повышенной температуры. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя, предпочтительно от 30°C до температуры кипения органического растворителя минус 5°C, более предпочтительно от 40° до температуры кипения органического растворителя минус 20°C. Это означает, что в случае использования этанола с температурой кипения или точкой кипения 78°C в качестве органического растворителя, реакцию на стадии (i)) можно предпочтительно проводить при температуре от 23°C до 78°C, предпочтительно от 30°C. С до 73°С, более предпочтительно от 40°C до 68°C. Все температуры, указанные в настоящем документе и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, step (i) comprises heating (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B) or (2C) to an elevated temperature. The elevated temperature is from 23°C (room temperature) to the boiling point of the organic solvent, preferably from 30°C to the boiling point of the organic solvent minus 5°C, more preferably from 40° to the boiling point of the organic solvent minus 20°C. This means that in the case of using ethanol with a boiling point or a boiling point of 78°C as an organic solvent, the reaction in step (i)) can preferably be carried out at a temperature of from 23°C to 78°C, preferably from 30°C. C to 73°C, more preferably 40°C to 68°C. All temperatures given herein referring to boiling points or boiling points refer to temperatures measured at normal pressure of 101 kPa.
Кроме того, стадия (i) предпочтительно включает охлаждение реакционной смеси указанной стадии. В случае, если стадия (i) не включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно охладить до 0-20°C, предпочтительно примерно 10°C. В случае, если стадия (i) включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно предпочтительно охладить до от 0 до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, в частности до примерно 23°C (комнатная температура). При охлаждении реакционной смеси полученный продукт образует осадок и надосадочный раствор, причем надосадочный раствор предпочтительно содержит (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту.In addition, stage (i) preferably includes cooling the reaction mixture of the specified stage. If stage (i) does not include heating the reaction mixture to an elevated temperature, the reaction mixture can be cooled to 0-20°C, preferably about 10°C. In case step (i) involves heating the reaction mixture to an elevated temperature, the reaction mixture can preferably be cooled to 0 to 40°C, preferably 10°C to 30°C, in particular to about 23°C (room temperature) . Upon cooling of the reaction mixture, the resulting product forms a precipitate and a supernatant solution, and the supernatant solution preferably contains (5 R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]- 2-methylbenzoic acid.
Кроме того, реакция стадии (i) может предпочтительно подвергаться механическому движению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке.In addition, the reaction of step (i) may preferably be subjected to mechanical movement, such as stirring or ultrasonic treatment.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления продолжительность стадии (i) может составлять от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов, в частности от 1 часа до 6 часов. In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, the duration of step (i) may be from 15 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours, in particular from 1 hour to 6 hours.
На стадии (ii) осадок со стадии (i) отделяют от надосадочного раствора. Осадок со стадии (i) является твердым и может быть отделен от надосадочного раствора любым способом отделения твердого вещества от жидкости. Примерами этих способов являются декантирование или сливание надосадочного раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрация. In step (ii), the precipitate from step (i) is separated from the supernatant. The precipitate from step (i) is solid and can be separated from the supernatant by any solid-liquid separation method. Examples of these methods are decanting or decanting the supernatant, optionally preceded by a centrifugation step, and filtration.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора осуществляют путем фильтрации. Фильтрация, используемая в настоящем документе, представляет собой механическую или физическую операцию, которая отделяет твердое вещество, в данном случае осадок, от жидкости, в данном случае надосадочного раствора, через среду, через которую может проходить только жидкость. Такая среда может относиться к фильтру или ситу, предпочтительно фильтру. Примерами подходящих фильтров являются всасывающие фильтры, пресс-фильтры или складчатые фильтры, предпочтительно всасывающие фильтры.In a preferred embodiment of the invention and/or variants of its implementation in stage (ii) separation of the precipitate from stage (i) from the supernatant solution is carried out by filtration. Filtration as used herein is a mechanical or physical operation that separates a solid, in this case a precipitate, from a liquid, in this case a supernatant solution, through a medium through which only the liquid can pass. Such a medium may refer to a filter or a sieve, preferably a filter. Examples of suitable filters are suction filters, pressure filters or pleated filters, preferably suction filters.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления осадок со стадии (i), который был отделен от надосадочного раствора, может быть дополнительно подвергнут стадии очистки. Такая стадия очистки может предпочтительно включать промывание осадка со стадии (i), например, органическим растворителем, используемым на стадии (i) настоящего способа, или этилацетатом. Таким образом можно удалить необязательный остаточный прилипший надосадочный раствор. In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the precipitate from step (i) which has been separated from the supernatant may be further subjected to a purification step. Such a purification step may preferably include washing the precipitate from step (i), for example, with the organic solvent used in step (i) of the present process or with ethyl acetate. In this way, the optional residual adhering supernatant solution can be removed.
На стадии (ii) осадок со стадии (i), который был отделен от надосадочного раствора, предпочтительно может быть дополнительно высушен для удаления остаточных растворителей. Сушку предпочтительно проводить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно примерно 40°C, и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа; предпочтительно примерно 10 кПа.In step (ii), the precipitate from step (i) which has been separated from the supernatant may preferably be further dried to remove residual solvents. Drying is preferably carried out at a temperature of from 23°C to 50°C, preferably about 40°C, and/or under reduced pressure from 1 kPa to 90 kPa; preferably about 10 kPa.
На стадии (iii) осадок со стадии (ii) обрабатывают кислым водным раствором. В данном случае кислый водный раствор представляет собой раствор, имеющий значение pH менее 7. In step (iii), the precipitate from step (ii) is treated with an acidic aqueous solution. In this case, an acidic aqueous solution is a solution having a pH value of less than 7.
Кроме того, кислый водный раствор предпочтительно может быть получен взаимодействием кислоты Бренстеда с водой. In addition, an acidic aqueous solution can preferably be obtained by reacting a Brønsted acid with water.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления кислотный водный раствор на стадии (iii) представляет собой раствор кислоты, имеющий pKa 3,5 или менее, предпочтительно pKa 3,0 или менее, более предпочтительно pKa 2,5 или менее, в частности pKa 2,0 или менее.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the acidic aqueous solution in step (iii) is an acid solution having a pKa of 3.5 or less, preferably a pKa of 3.0 or less, more preferably a pKa of 2.5 or less, in specifically pKa 2.0 or less.
Примерами подходящих кислот, имеющих pKa 3,5 или менее, являются хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводродную кислоту), бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия или калия, фосфорная кислота, трихлоруксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, 2-хлорбензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси.Examples of suitable acids having a pKa of 3.5 or less are hydrogen chloride (the corresponding acid is hydrochloric acid), hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, trichloroacetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, 2-chlorobenzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and mixtures thereof.
Кислота Бренстеда может быть органической или неорганической кислотой.The Bronsted acid may be an organic or inorganic acid.
Примерами органических кислот, которые можно использовать в качестве кислоты Бренстеда, являются фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси. Предпочтительными являются метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, в частности, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.Examples of organic acids that can be used as the Bronsted acid are fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and mixtures thereof. Preferred are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, in particular methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
Примерами неорганических кислот, которые могут быть использованы в качестве кислоты Бренстеда, являются хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводродную кислоту), бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия или калия, фосфорная кислота и их смеси.Examples of inorganic acids that can be used as the Bronsted acid are hydrogen chloride (the corresponding acid is hydrochloric acid), hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления кислый водный раствор на стадии (iii) представляет собой раствор неорганической кислоты, предпочтительно хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, более предпочтительно хлористого водорода, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, в частности, хлористого водорода, гидросульфата калия или фосфорной кислоты, особенно гидросульфата калия. In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the acidic aqueous solution in step (iii) is a solution of an inorganic acid, preferably hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof, more preferably hydrogen chloride , sodium or potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid and mixtures thereof, in particular hydrogen chloride, potassium hydrogen sulfate or phosphoric acid, especially potassium hydrogen sulfate.
Предпочтительно, чтобы кислотный водный раствор, используемый на стадии (iii), имел значение pH от -3 до 3,5, более предпочтительно от -2 до 3, еще более предпочтительно от -1 до 2,5, в частности примерно 2.Preferably, the acidic aqueous solution used in step (iii) has a pH value of -3 to 3.5, more preferably -2 to 3, even more preferably -1 to 2.5, in particular about 2.
Стадия (iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором может предпочтительно проводиться при охлаждении, предпочтительно при температуре от 5°C до 20°C, более предпочтительно около 10°C.Step (iii) treating the precipitate from step (ii) with an acidic aqueous solution may preferably be carried out under cooling, preferably at a temperature of 5°C to 20°C, more preferably around 10°C.
Кроме того, реакцию стадии (iii) можно предпочтительно подвергать механическому движению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке, в частности перемешиванию.In addition, the reaction of step (iii) can preferably be subjected to mechanical movement, such as stirring or ultrasonic treatment, in particular stirring.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления продолжительность стадии (iii) может составлять от 5 минут до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа, в частности, примерно 30 минут.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, the duration of step (iii) may be from 5 minutes to 2 hours, preferably from 10 minutes to 1 hour, in particular about 30 minutes.
На стадии (iv) (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту отделяют от кислого водного раствора стадии (iii). Разделение может включать хорошо известные методы отделения твердого органического соединения, в частности твердой органической кислоты, от кислого водного раствора. Разделение может включать методы, такие как те, которые описаны в соответствии со стадией (ii), т.е. описанное выше декантирование или сливание раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрование. Кроме того, разделение можно проводить путем экстракции желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, из кислого водного раствора.In step (iv), ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid is separated from the acidic aqueous solution of step (iii ). Separation may include well-known methods for separating a solid organic compound, in particular a solid organic acid, from an acidic aqueous solution. The separation may include methods such as those described in accordance with step (ii), i.e. decanting or draining the solution as described above, optionally preceded by a centrifugation step, and filtering. Alternatively, separation can be carried out by extracting the desired compound, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid, from acidic aqueous solution.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (iv) отделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-Hизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора со стадии (iii) проводят экстракцией органическим растворителем. Органические растворители хорошо известны специалистам в данной области.In a preferred embodiment of the invention and/or variants of its implementation in stage (iv) separating (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4-Hisoxazol-3-yl]- 2-methylbenzoic acid from the acidic aqueous solution from step (iii) is carried out by extraction with an organic solvent. Organic solvents are well known to those skilled in the art.
На стадии (iv) экстракцию предпочтительно проводить в апротонном органическом растворителе. Органические растворители, подходящие для использования на данной стадии (iv), представляют собой, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, гептан, октан, циклические и ациклические алкилэфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан, дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан, трихлорметан, трихлорэтан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и их комбинации. Предпочтительными являются этилацетат, толуол, дихлорметан и трихлорметан, в особенности этилацетат и толуол, особенно этилацетат.In step (iv), the extraction is preferably carried out in an aprotic organic solvent. Suitable organic solvents for use in this step (iv) are, for example, toluene, benzene, xylene, ethyl acetate, hexane, heptane, octane, cyclic and acyclic alkyl ethers, chlorobenzene, cyclohexane, methylcyclohexane, dichloromethane, dichloroethane, trichloromethane, trichloromethane , trichloroethane, dimethoxyethane, diethoxyethane and combinations thereof. Preferred are ethyl acetate, toluene, dichloromethane and trichloromethane, in particular ethyl acetate and toluene, especially ethyl acetate.
Экстракция предпочтительно включает добавление органического растворителя к кислому водному раствору со стадии (iii), смешивание двух жидкостей, отделение фазы с помощью органического растворителя от кислого водного раствора. Эту процедуру предпочтительно можно повторить, предпочтительно повторить два-четыре раза. Впоследствии органические фазы можно предпочтительно объединить и высушить. Сушку можно осуществлять с помощью любого известного осушающего агента, такого как сульфат натрия или сульфат магния. После сушки осушающий агент можно отделить от органической фазы, предпочтительно фильтрованием.Extraction preferably includes adding an organic solvent to the acidic aqueous solution from step (iii), mixing the two liquids, separating the phase with an organic solvent from the acidic aqueous solution. This procedure can preferably be repeated, preferably repeated two to four times. Subsequently, the organic phases can preferably be combined and dried. Drying can be carried out with any known drying agent such as sodium sulfate or magnesium sulfate. After drying, the drying agent can be separated from the organic phase, preferably by filtration.
Дальнейшая стадия (iv) предпочтительно включает удаление органического растворителя из органической фазы, предпочтительно из объединенной органической фазы. Удаление органического растворителя предпочтительно можно проводить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа, предпочтительно примерно 10 кПа.Further step (iv) preferably comprises removing the organic solvent from the organic phase, preferably from the combined organic phase. Removal of the organic solvent can preferably be carried out at a temperature of 23°C to 50°C, preferably about 40°C and/or under reduced pressure from 1 kPa to 90 kPa, preferably about 10 kPa.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота со стадии (iv) имеет энантиомерный избыток (ее) по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, в частности по меньшей мере 90%. In a preferred embodiment and/or embodiments, the ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid from the step (iv) has an enantiomeric excess (ee) of at least 75%, preferably at least 80%, more preferably at least 85%, in particular at least 90%.
Энантиомерный избыток (ee) определяется как абсолютная разница между мольной долей каждого энантиомера и может выражаться как процент энантиомерного избытка, который рассчитывается по уравнению:Enantiomeric excess (ee) is defined as the absolute difference between the mole fraction of each enantiomer and can be expressed as a percentage of enantiomeric excess, which is calculated using the equation:
ee=(│FR-FS│x 100)%ee=(│F R -F S │x 100)%
гдеwhere
FR представляет собой мольную долю (R)-энантиомера, иFR is the mole fraction of the ( R )-enantiomer, and
FS представляет собой мольную долю (S)-энантиомераF S is the mole fraction of the ( S )-enantiomer
Количество и, таким образом, мольная доля соответствующего энантиомера может быть определена способами, известными в данной области, например, по числовому значению энантиомерного избытка рассматриваемого соединения, с помощью хиральной колоночной хроматографии (хиральная ЖХ или SFC) или методом ЯМР-спектроскопии в присутствии хиральных сдвигающих реагентов. В настоящей заявке мольная доля хиральной ЖК соответствующего энантиомера определяется с помощью хиральной ЖК. (Система: Agilent Technologies 1100, оснащенная дозатором Agilent Technologies 1200. Колонка Phenomenex (250 мм x 4,6 мм) с хиральной фазой Lux амилозы-1 (5 мкм). Элюент: изогексан:этанол 75:25; изократический пробег за 12 мин. Поток: 1 мл/мин. Температура термостата колонки: 35°C. УФ-детектирование при 220, 254, 265 и 280 нм). Другие возможности включают превращение (S)-IOBA с хиральными аминами или спиртами в диастереоизомерные амиды или сложные эфиры и определение ее% с помощью ЖХ.The amount and thus the mole fraction of the respective enantiomer can be determined by methods known in the art, for example, by the numerical value of the enantiomeric excess of the compound in question, by chiral column chromatography (chiral LC or SFC) or by NMR spectroscopy in the presence of chiral shifters. reagents. In this application, the mole fraction of the chiral FA of the corresponding enantiomer is determined using the chiral FA. (System: Agilent Technologies 1100 equipped with an Agilent Technologies 1200 pipette. Phenomenex column (250 mm x 4.6 mm) with Lux amylose-1 chiral phase (5 µm). Eluent: isohexane:ethanol 75:25; 12 min isocratic run Flow: 1 ml/min Column oven temperature: 35° C. UV detection at 220, 254, 265 and 280 nm). Other possibilities include converting (S)-IOBA with chiral amines or alcohols to diastereomeric amides or esters and determining its % by LC.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления настоящий способ дополнительно включает стадию (v) рекристаллизации продукта со стадии (iv), (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота. Рекристаллизация или перекристаллизация представляет собой процесс, в котором желаемое соединение и необязательные примеси растворяют в подходящем растворителе. Впоследствии желаемое соединение осаждается (рекристаллизуется), в то время как необязательные примеси остаются в растворителе. In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the present process further comprises the step (v) of recrystallizing the product from step (iv), ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl) -4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid. Recrystallization or recrystallization is a process in which the desired compound and optional impurities are dissolved in a suitable solvent. Subsequently, the desired compound precipitates (recrystallizes) while the optional impurities remain in the solvent.
Соединение, которое необходимо рекристаллизовать, предпочтительно растворяют в растворителе, предпочтительно в растворителе при его температуре кипения, в количестве, примерно достаточном для полного растворения соединения. Кроме того, предпочтительно, чтобы впоследствии температуру растворителя охлаждали так, чтобы мог образоваться осадок желаемого продукта. Отделение желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, может быть осуществлено, как описано выше, например, в отношении стадии (ii).The compound to be recrystallized is preferably dissolved in a solvent, preferably the solvent at its boiling point, in an amount approximately sufficient to completely dissolve the compound. Furthermore, it is preferred that the temperature of the solvent is subsequently cooled so that a precipitate of the desired product can be formed. Separation of the desired compound, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4-H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid, can be carried out, as described above, for example with respect to step (ii).
Подходящими органическими растворителями для рекристаллизации являются, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, циклические и ациклические алкилэфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан и их комбинации. Предпочтительными являются ациклические алкилэфиры, толуол и этилацетат.Suitable organic solvents for recrystallization are, for example, toluene, benzene, xylene, ethyl acetate, hexane, cyclic and acyclic alkyl ethers, chlorobenzene, cyclohexane, methylcyclohexane, and combinations thereof. Acyclic alkyl ethers, toluene and ethyl acetate are preferred.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления настоящего способа (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту дополнительно подвергают взаимодействию с соединением формулы (4)In a preferred embodiment and/or embodiments of the present process, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid additionally subjected to interaction with the compound of formula (4)
Формула (4)Formula (4)
с получением (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метилбензамида согласно формуле (3) to give ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl] -N- [2-oxo-2-(2,2,2 -trifluoroethylamino)ethyl]-2-methylbenzamide according to the formula (3)
Формула (3).Formula (3).
Предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и амин согласно формуле (4) могут быть представлены для образования соответствующей амидной группы в органическом растворителе в присутствии связующего агента. Связующий агент предпочтительно представляет собой вещество, обычно способствующее образованию сложного эфира или амида. Связующий агент взаимодействует с карбоксильной группой с образованием реакционноспособного промежуточного соединения, которое затем подвергается дальнейшей взаимодействию со спиртом или амином с образованием конечного продукта, т.е. сложного эфира или амида. Подходящими связующими агентами могут быть, например, N,N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI).Preferably, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and an amine according to formula (4) may be present to form the corresponding amide group in an organic solvent in the presence of a coupling agent. The coupling agent is preferably a substance that usually promotes the formation of an ester or amide. The coupling agent reacts with the carboxyl group to form a reactive intermediate, which is then further reacted with an alcohol or amine to form the final product, i.e. ester or amide. Suitable coupling agents may be, for example, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI).
Подходящим органическим растворителем может быть, например, диоксан, тетрагидрофуран и DMF.A suitable organic solvent may be, for example, dioxane, tetrahydrofuran and DMF.
В качестве альтернативы, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота может предпочтительно взаимодействовать с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, предпочтительно с тионилхлоридом, с образованием соответствующего хлорангидрида. Впоследствии соответствующий хлорангидрид можно подвергнуть взаимодействию с амином согласно формуле (4), предпочтительно в органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ или дихлорметан. Кроме того, взаимодействие хлорангидрида с амином согласно формуле (4) предпочтительно проводят в присутствии вспомогательного щелочного соединения. Подходящими щелочными соединениями являются, например, пиридин и амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.Alternatively, ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid may preferably be reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride, preferably with thionyl chloride to form the corresponding acid chloride. Subsequently, the corresponding acid chloride can be reacted with an amine according to formula (4), preferably in an organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, chloroform or dichloromethane. In addition, the interaction of the acid chloride with the amine according to the formula (4) is preferably carried out in the presence of an auxiliary alkali compound. Suitable alkaline compounds are, for example, pyridine and amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1a) Another object of the present invention is a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1)from (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to formula (1)
Формула (1)Formula 1)
включающий стадии:including stages:
(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(i) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B ) or (2C)
Формула (2A)Formula (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,where R is alkyl with 1 or 2 carbon atoms,
Формула (2B), илиFormula (2B), or
Формула (2C),Formula (2C),
где X представляет собой Cl или Br,where X is Cl or Br,
в органическом растворителе, выбранном из этанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и 1-гексанола с образованием осадка и надосадочного раствораin an organic solvent selected from ethanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol and 1-hexanol to form a precipitate and a supernatant
(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора(ii) separating the precipitate from step (i) from the supernatant
(iii) обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором, и(iii) treating the precipitate from step (ii) with an acidic aqueous solution, and
(iv) отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii).(iv) separating ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid from the acidic aqueous solution of step (iii).
Что касается предпочтительных вариантов осуществления, применяются те же, что описано выше.With respect to the preferred embodiments, the same as described above apply.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1a) Another object of the present invention is a process for the preparation of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to formula (1a)
Формула (1a)Formula (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты согласно формуле (1)from (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid according to formula (1)
Формула (1)Formula 1)
включающий стадии:including stages:
(i) взаимодействия (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)(i) reacting (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid with a compound of formula (2A), (2B ) or (2C)
Формула (2A)Formula (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,where R is alkyl with 1 or 2 carbon atoms,
Формула (2B), илиFormula (2B), or
Формула (2C),Formula (2C),
где X представляет собой Cl или Br,where X is Cl or Br,
в первом органическом растворителе, имеющем полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора in the first organic solvent having a polarity of E T (30) from 180 to 230 kJ/mol, with the formation of a precipitate and a supernatant solution
(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора(ii) separating the precipitate from step (i) from the supernatant
(iii) необязательно, обработки осадка со стадии (ii) кислым водным раствором, и(iii) optionally, treating the precipitate from step (ii) with an acidic aqueous solution, and
(iv) необязательно, отделения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты от кислого водного раствора стадии (iii)(iv) optionally separating ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid from the acidic aqueous solution of step (iii) )
(v) необязательно, рекристаллизации продукта со стадии (iv), (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота(v) optionally, recrystallizing the product from step (iv), (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid
(vi) взаимодействия надосадочного раствора с щелочным соединением во втором органическом растворителе.(vi) reacting the supernatant solution with an alkaline compound in a second organic solvent.
После осаждения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (S-IOBA) супернатант будет представлять собой смесь (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислоты (R-IOBA) согласно формуле (1b) и (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислоты (S-IOBA) согласно формуле (1a). After precipitation of (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (S-IOBA), the supernatant will be a mixture of ( R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methylbenzoic acid (R-IOBA) according to formula (1b) and ( S )- 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methylbenzoic acid (S-IOBA) according to formula (1a).
Формула (1b).Formula (1b).
В большинстве случаев супернатант будет обогащен (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислотой (R-IOBA). In most cases, the supernatant will be enriched in (R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)]-2-methylbenzoic acid (R-IOBA).
На стадии (vi) способа согласно изобретению и/или любого его варианта осуществления смесь, содержащая (R)-IOBA согласно формуле (1a) и (S)-IOBA согласно формуле (1b), взаимодействует с щелочным соединением в органическом растворителе. Это взаимодействие приведет к рацемизации смеси и сдвигу энантиомерного избытка (R)-IOBA до более низкого значения. Рацемизация строго не рассматривается как сдвиг энантиомерного значения к 0, что является буквальным значением рацемата.In step (vi) of the process according to the invention and/or any embodiment thereof, a mixture containing ( R )-IOBA according to formula (1a) and ( S )-IOBA according to formula (1b) is reacted with an alkaline compound in an organic solvent. This interaction will cause the mixture to racemize and shift the enantiomeric excess of ( R )-IOBA to a lower value. Racemization is not strictly considered as a shift of the enantiomeric value towards 0, which is the literal meaning of the racemate.
Щелочное соединение может быть органическим или неорганическим щелочным соединением.The alkaline compound may be an organic or inorganic alkaline compound.
Примерами органических щелочных соединений являются диизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 2-трет-бтуимино-2-диэталамино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин и их смеси. Examples of organic alkali compounds are diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, and 2-tert-btuimino -2-dietalamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (i) представляет собой неорганическое соединение.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the alkaline compound in step (i) is an inorganic compound.
Примерами подходящих неорганических щелочных соединений являются фосфаты щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, оксиды щелочных или щелочноземельных металлов или их смеси.Examples of suitable inorganic alkali compounds are alkali or alkaline earth metal phosphates, alkali or alkaline earth metal carbonates, alkali or alkaline earth metal hydrogen carbonates, alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali or alkaline earth metal oxides, or mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) может быть выбрано из группы, состоящей из оксида лития, оксида натрия, оксида калия, оксида цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида бария, оксида магния, оксида кальция, оксида бария, карбоната цезия и их смесей. Предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, оксид бария и их смеси.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the alkaline compound in step (vi) may be selected from the group consisting of lithium oxide, sodium oxide, potassium oxide, cesium oxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, barium oxide, cesium carbonate and mixtures thereof. Preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, barium oxide and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия и их смесей.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the alkaline compound in step (vi) may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, and mixtures thereof.
Другим щелочным соединением, подходящим для использования на стадии (vi), являются алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов. Подходящими примерами являются метанолат натрия, метанолат калия, этанолат натрия, этанолат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия и их смеси.Another alkaline compound suitable for use in step (vi) are alkali or alkaline earth metal alcoholates. Suitable examples are sodium methanolate, potassium methanolate, sodium ethanolate, potassium ethanolate, sodium t-butoxide and potassium t-butoxide, and mixtures thereof.
Стадию (vi) настоящего способа осуществляют во втором органическом растворителе. Step (vi) of the present method is carried out in a second organic solvent.
Подходящими вторыми органическими растворителями являются, например, вода, спирты, такие как пропанол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, алифатические сложные эфиры, такие как этилацетат, незамещенные или замещенные арены, такие как бензол и толуол.Suitable second organic solvents are, for example, water, alcohols such as propanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic esters such as ethyl acetate, unsubstituted or substituted arenes such as benzene and toluene.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спирта с 1-5 атомами углерода, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей, более предпочтительно из группы, состоящей из воды, спирта с 2-5 атомами углерода, диоксана, толуола и их смесей.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent is selected from the group consisting of water, alcohol with 1-5 carbon atoms, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and mixtures thereof, more preferably from the group consisting of water, alcohol with 2-5 carbon atoms, dioxane, toluene and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидроксигруппу. Кроме того, предпочтительно, чтобы второй органический растворитель содержал только гидроксильную функциональную группу. Другими словами, спирт не несет никакой другой функциональной группы, кроме (одной) гидроксигруппы. Кроме того, спирт с 1-5 атомами углерода, используемый в качестве второго органического растворителя, содержит только атомы водорода, кислорода и углерода. Соответственно, спирт дополнительно не замещается.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is an alcohol with 1-5 carbon atoms. The alcohol is preferably a monohydric alcohol, ie. the organic solvent contains only one hydroxyl group. In addition, it is preferable that the second organic solvent contains only a hydroxyl functional group. In other words, the alcohol does not carry any other functional group than (one) hydroxy group. In addition, the C1-C5 alcohol used as the second organic solvent contains only hydrogen, oxygen and carbon atoms. Accordingly, alcohol is not additionally substituted.
Примерами спиртов с 1-5 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, являются метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол и их смеси.Examples of alcohols with 1-5 carbon atoms used as an organic solvent are methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, cyclopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, cyclobutanol, 2-methyl-1-propanol, 2 -methyl-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-2 -butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol and mixtures thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода, выбранными из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола и их смесей. Более предпочтительно второй органический растворитель представляет собой спирт с 2-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent is an alcohol with 1-5 carbon atoms selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2- methyl-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol and mixtures thereof. More preferably, the second organic solvent is a C2-C5 alcohol selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, and mixtures thereof.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) является таким же, как и первый органический растворитель, имеющий полярность E T(30) от 180 до 230 кДж/моль стадии (i). In a particularly preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is the same as the first organic solvent having an E T (30) polarity of 180 to 230 kJ/mol in step (i).
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой этанол.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is ethanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is barium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол и щелочное соединение представляет собой оксид бария.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is ethanol and the alkaline compound is barium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 1-пропанол.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is 1-propanol.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is barium hydroxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол и щелочное соединение представляет собой оксид бария.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 1-propanol and the alkaline compound is barium oxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 2-пропанол.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments thereof, the second organic solvent in step (vi) is 2-propanol.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is sodium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is potassium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is cesium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments of the invention, in step (vi) the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is calcium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is barium hydroxide.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол и щелочное соединение представляет собой оксид бария.In a particularly preferred embodiment and/or embodiments of the invention in step (vi), the second organic solvent is 2-propanol and the alkaline compound is barium oxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления молярное отношение смеси, содержащей (R)-IOBA согласно формуле (1b) и (S)-IOBA согласно формуле (1a), к щелочному соединению составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:8, в частности от 1:3 до 1:6, особенно примерно 1:4,5.In a preferred embodiment and/or embodiments thereof, the molar ratio of the mixture containing ( R )-IOBA according to formula (1b) and ( S )-IOBA according to formula (1a) to the alkaline compound is from 1:1 to 1:10 , more preferably from 1:2 to 1:8, in particular from 1:3 to 1:6, especially about 1:4.5.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют при повышенной температуре. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (i) осуществляют при температуре кипения органического растворителя. Все температуры, указанные в настоящем описании и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, step (vi) is carried out at an elevated temperature. Elevated temperature is a temperature from 23°C (room temperature) to the boiling point of the organic solvent. In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, step (i) is carried out at the boiling point of an organic solvent. All temperatures referred to in this specification and referring to boiling points or boiling points refer to temperatures measured at normal pressure of 101 kPa.
Кроме того, взаимодействие на стадии (vi) можно предпочтительно подвергать механическому движению, например перемешиванию или ультразвуковой обработке.In addition, the interaction in step (vi) can preferably be subjected to mechanical movement, such as stirring or ultrasonic treatment.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления продолжительность стадии (vi) может составлять от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 36 часов, в частности от 4 часов до 24 часов.In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, the duration of step (vi) may be from 30 minutes to 48 hours, preferably from 2 hours to 36 hours, in particular from 4 hours to 24 hours.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют в отсутствие катализаторов межфазного переноса. Катализатор межфазного переноса можно рассматривать как вещество, которое облегчает миграцию реактанта из одной фазы в другую фазу, где происходит взаимодействие. Катализатор межфазного переноса также можно рассматривать как гетерогенный катализатор. Катализатор межфазного переноса часто трудно удалить из реакционной смеси и/или желаемого продукта, и, следовательно, любая реакция, которая может быть проведена без катализатора межфазного переноса, является предпочтительной. In a preferred embodiment and/or embodiments of the invention, step (vi) is carried out in the absence of phase transfer catalysts. A phase transfer catalyst can be considered as a substance that facilitates the migration of a reactant from one phase to another phase where the interaction takes place. The phase transfer catalyst can also be considered as a heterogeneous catalyst. The phase transfer catalyst is often difficult to remove from the reaction mixture and/or the desired product, and hence any reaction that can be carried out without a phase transfer catalyst is preferred.
Полученная рацемическая смесь, полученная после стадии (vi), затем может быть снова использована в любом способе согласно изобретению и/или любых его вариантах осуществления на стадии (i). Таким образом можно увеличить выход (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты. Кроме того, стадия (vi) обеспечивает рециркуляцию нежелательного продукта (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты.The resulting racemic mixture obtained after step (vi) can then be reused in any method according to the invention and/or any of its embodiments in step (i). In this way, the yield of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid can be increased. In addition, step (vi) recycles the unwanted product ( 5R )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid.
Признаки изобретения были описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако для краткости не все комбинации признаков описаны буквально. Однако комбинации признаков, как описано выше, явно считаются частью изобретения. Features of the invention have been described in embodiments in this application; however, for brevity, not all combinations of features are described literally. However, combinations of features as described above are expressly considered part of the invention.
Далее изобретение будет описано с помощью следующих, не ограничивающих, примеров. Выходы рассчитывают на долю (S)-IOBA в исходном материале. Это количество (S)-IOBA представляет 100% выход Further, the invention will be described using the following non-limiting examples. Yields are calculated based on the proportion of (S)-IOBA in the starting material. This amount of (S)-IOBA represents 100% yield
Экспериментальная частьexperimental part
I. Доработка предшествующего уровня техникиI. Refinement of the prior art
I.1 Пример 1 JP 05679102 I.1 Example 1 JP 05679102
Загружали (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (2,09 г; 5,0 ммоль), толуол (10 г) и этилацетат (5 г) и перемешивали при 54°C. К этому добавляли, (L)-(-)-α-фенилэтиламин ((S)-1-фенилэтиламин; 0,304 г; 2,5 ммоль), при этом в течение секунд начиналось осаждение. Реакционную смесь охлаждали до 4°C в течение 1 часа при перемешивании. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией при пониженном давлении. После промывки толуолом/этилацетатом 5:1 (5 мл) получали диастереомерную соль (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 в виде белого твердого вещества.Loaded (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (2.09 g; 5.0 mmol), toluene (10 g) and ethyl acetate (5 g) and stirred at 54°C. To this was added, (L)-(-)-α-phenylethylamine ((S)-1-phenylethylamine; 0.304 g; 2.5 mmol) whereby precipitation began within seconds. The reaction mixture was cooled to 4°C for 1 hour with stirring. The resulting solid was collected by filtration under reduced pressure. Washing with toluene/ethyl acetate 5:1 (5 ml) gave the diastereomeric salt of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2- methylbenzoic acid and (L)-(-)-α-phenylethylamine 1:1 as a white solid.
Выход: 1,12 гYield: 1.12 g
Энантиомерный избыток (ee):76%Enantiomeric excess (ee): 76%
I.2 Пример 4 JP 05679102I.2 Example 4 JP 05679102
Этилацетат (10 мл) и толуол (15 мл) добавляли к диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 (0,5 г), как получено в приведенном выше примере 1 JP 05679102. К этому, добавляли разбавленную хлористоводродную кислоту (очищенная вода (3 мл) и 35% хлористоводродная кислота (0,53 г)) и смесь нагревали до 40°C в течение 5 минут. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали разбавленной хлористоводродной кислотой (очищенная вода (3 мл) и 35% хлористоводродная кислота (0,53 г)) и потом очищенной водой (3 мл). Затем органический растворитель отгоняли при пониженном давлении от органической фазы и остаток сушили при пониженном давлении с получением аморфного вещества, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота.Ethyl acetate (10 ml) and toluene (15 ml) were added to the diastereomeric salt of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2- methylbenzoic acid and (L)-(-)-α-phenylethylamine 1:1 (0.5 g) as obtained in the above example 1 of JP 05679102. To this, dilute hydrochloric acid (purified water (3 ml) and 35 % hydrochloric acid (0.53 g)) and the mixture was heated to 40°C for 5 minutes. The phases were separated and the organic phase was washed with dilute hydrochloric acid (purified water (3 ml) and 35% hydrochloric acid (0.53 g)) and then with purified water (3 ml). Then, the organic solvent was distilled off under reduced pressure from the organic phase, and the residue was dried under reduced pressure to obtain an amorphous substance, 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2 -methylbenzoic acid.
Выход: 0,42 гYield: 0.42 g
Энантиомерный избыток (ee) примерно:77%Enantiomeric excess (ee) approximately: 77%
Заключение: Conclusion:
В примере 1 JP 05679102 энантиомерный избыток диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 составляет всего 76% и, таким образом, значительно ниже, чем указано в предшествующем уровне техники (90% ee). То же самое относится к энантиомерному избытку (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, полученной в пример 4 JP 05679102 (82%ee). In JP 05679102 Example 1, the enantiomeric excess of the diastereomeric salt of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid and (L) -(-)-α-phenylethylamine 1:1 is only 76% and thus significantly lower than stated in the prior art (90% ee). The same applies to the enantiomeric excess of ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid prepared in Example 4 JP 05679102 (82%ee).
Выход, как указано в JP 05679102, не может быть повторен. Exit as stated in JP 05679102 cannot be repeated.
I.3 Пример 2 WO 2014/090918I.3 Example 2 WO 2014/090918
Пример 2 WO 2014/090918 преобразовали, в котором использовали рацемическую IOBA вместо изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты (IOTA) согласно WO 2014/090918 и в меньших количествах.Example 2 of WO 2014/090918 was modified to use racemic IOBA instead of isoxazolinthiophenecarboxylic acid (IOTA) according to WO 2014/090918 and in smaller amounts.
Получали трехкомпонентную смесь растворителей, состоящую из 2-бутанола (4,631 мл), ацетонитрила (18,881 мл) и воды (0,987 мл). (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (2 г, 4,78 ммоль) растворяли при перемешивании. Получали раствор (R)-(+)-1-(4-метилфенил)этиламина (0,358 мл, 2,433 ммоль) в трехкомпонентной смеси, состоящей из 2-бутанола (0,515 мл, 5,63 ммоль), ацетонитрила (2,110 мл, 40,6 ммоль) и воды (0,110 мл, 6,11 ммоль), и добавляли к раствору IOBA. Смесь нагревали до 60-65°C при перемешивании в течение 120 мин. Мешалку отключали и раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Образования кристаллов не наблюдали.A three component solvent mixture was obtained consisting of 2-butanol (4.631 ml), acetonitrile (18.881 ml) and water (0.987 ml). (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (2 g, 4.78 mmol) was dissolved with stirring. A solution of ( R )-(+)-1-(4-methylphenyl)ethylamine (0.358 ml, 2.433 mmol) in a three-component mixture consisting of 2-butanol (0.515 ml, 5.63 mmol), acetonitrile (2.110 ml, 40 .6 mmol) and water (0.110 ml, 6.11 mmol) and added to the IOBA solution. The mixture was heated to 60-65° C. with stirring for 120 minutes. The stirrer was turned off and the solution was cooled to room temperature overnight. No crystal formation was observed.
Растворитель выпаривали, и остаток сушили при пониженном давлении. Вещество суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали до 70°C. 2-Бутанол (4 мл) и воду (3,4 мл) добавляли последовательно при нагревании реакционной смеси до 70°C. После добавления полной порции воды получался прозрачный раствор. Смесь охлаждали и оставляли в покое в течение двух суток.The solvent was evaporated and the residue was dried under reduced pressure. The substance was suspended in acetonitrile (20 ml) and heated to 70°C. 2-Butanol (4 ml) and water (3.4 ml) were added sequentially while heating the reaction mixture to 70°C. After adding a full portion of water, a clear solution was obtained. The mixture was cooled and left alone for two days.
Образовался уровень из твердого вещества. Твердое вещество суспендировали при перемешивании в надосадочной жидкости и осаждали дополнительное вещество. После прекращения осаждения твердого вещества, вещество собирали, промывали смесью ацетонитрил/вода 9:1 и сушили при пониженном давлении в течение ночи. Масса твердого вещества составляла 610 мг.A solid level was formed. The solid was suspended with stirring in the supernatant and additional material precipitated. After solid precipitation ceased, the material was collected, washed with 9:1 acetonitrile/water, and dried under reduced pressure overnight. The weight of the solid was 610 mg.
Супернатант, а также образец твердого вещества анализировали с помощью хиральной ЖХ после кислотной обработки гидросульфатом калия и экстракции в этилацетате. Анализ хиральной ЖХ показал, что в обоих образцах присутствовали равные количества (S)- и (R)-IOBA, и энантиомерный избыток отсутствовал. Условия, применяемые в WO 2014/090918 для разделения энантиомеров IOTA, в случае IOBA неприменимы для образования (S)-IOBA.The supernatant as well as the solid sample were analyzed by chiral LC after acid treatment with potassium hydrogen sulfate and extraction into ethyl acetate. Chiral LC analysis showed that equal amounts of (S)- and (R)-IOBA were present in both samples and there was no enantiomeric excess. The conditions used in WO 2014/090918 to separate the enantiomers of IOTA are not applicable for the formation of (S)-IOBA in the case of IOBA.
II. Примеры скрининга согласно настоящему изобретениюII. Screening Examples According to the Present Invention
II.1 Общий способ синтеза (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислотыII.1 General procedure for the synthesis of (5 S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4-H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid
Стадия (i) Stage (i)
Получали раствор (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (173 мг) в 2,1 мл соответствующих растворителей A, B, C и D. Смесь перемешивали и при необходимости осторожно нагревали до растворения твердого вещества. Реакционный блок, в котором 4 х 4 флакона (4 ряда, 4 столбца), загружали равные аликвоты растворов (500 мкл) A, B, C и D; один тип раствора на ряд. Добавляли соответствующие чистые хиральные основания 1, 2, 3 и 4 (0,6 экв.) (одно основание на колонку) и смесь перемешивали при нагревании до 75°C в течение 10 мин. Затем реакционные смеси охлаждали при перемешивании до комнатной температуры.A solution of (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (173 mg) in 2.1 ml of appropriate solvents was obtained. A, B, C and D. The mixture was stirred and, if necessary, heated gently until the solid dissolved. Reaction block in which 4 x 4 vials (4 rows, 4 columns) were loaded with equal aliquots of solutions (500 μl) of A, B, C and D; one type of mortar per row. The corresponding pure chiral bases 1, 2, 3 and 4 (0.6 eq.) (one base per column) were added and the mixture was stirred while heating to 75° C. for 10 min. The reaction mixtures were then cooled with stirring to room temperature.
Стадия (ii) Stage (ii)
От реакционной смеси стадии (i), содержащей осадок, надосадочный раствор отделяли фильтрованием или центрифугированием. Собранные бесцветные твердые частицы промывали соответствующим растворителем и суспензии снова фильтровали или центрифугировали. Впоследствии полученные твердые частицы сушили в течение ночи.From the reaction mixture of stage (i) containing the precipitate, the supernatant solution was separated by filtration or centrifugation. The collected colorless solids were washed with an appropriate solvent and the suspensions were again filtered or centrifuged. Subsequently, the resulting solids were dried overnight.
Стадия (iii)Stage (iii)
Высушенное твердое вещество суспендировали в этилацетате, полученную суспензию загружали водой и гидросульфатом калия, и получали двухслойную систему, в которой водная фаза имела pH около 1. Две фазы смешивали до растворения всего твердого материала. The dried solid was suspended in ethyl acetate, the resulting suspension was charged with water and potassium hydrogensulfate, and a two-layer system was obtained in which the aqueous phase had a pH of about 1. The two phases were mixed until all solid material was dissolved.
Стадия (iv)Stage (iv)
Органическую (этилацетат) фазу двухслойной системы отделяли. Водную фазу двухслойной системы дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, и растворитель выпаривали для получения бесцветного вещества.The organic (ethyl acetate) phase of the two layer system was separated. The aqueous phase of the two layer system was extracted twice with ethyl acetate. The organic phases were combined and the solvent was evaporated to give a colorless substance.
Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота имеет следующий энантиомерный избытокThe resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid has the following enantiomeric excess
1
one
2
2
3
3
4
4
(этанол)A
(ethanol)
(2-пропанол)B
(2-propanol)
(1-бутанол)C
(1-butanol)
(1-пентанол)D
(1-pentanol)
Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойная кислота показывает такой же или значительно больший энантиомерный избыток, чем в известном уровне (JP 05679102).As can be seen, the resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3yl]-2-methylbenzoic acid shows the same or significantly greater enantiomeric excess than at a known level (JP 05679102).
II.2 Различные эквиваленты хирального основанияII.2 Various chiral base equivalents
Стадия (i) Stage (i)
Два отдельных раствора (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (2,32 г, 5,0 ммоль) в 12,5 мл каждого 1-бутанола и 1-пентанола получали в трехгорлых колбах при комнатной температуре. (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,5 г, 3,7 ммоль, 0,74 экв.) добавляли в каждую колбу, и смеси нагревали до 80°C в течение 20 мин. Нагревание прекращали и смеси медленно охлаждали до комнатной температуры в течение 3 часов при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывали и 2 x промывали 6 мл соответствующего спирта, применяемого в реакции. Остатки сушили под вакуумом при 40°C.Two separate solutions of (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (2.32 g, 5.0 mmol ) in 12.5 ml each of 1-butanol and 1-pentanol were prepared in three-necked flasks at room temperature. (S)-1-phenylpropan-1-amine (0.5 g, 3.7 mmol, 0.74 eq.) was added to each flask and the mixtures heated to 80° C. for 20 min. Heating was stopped and the mixture was slowly cooled to room temperature over 3 hours with stirring. The resulting precipitate was filtered off and washed 2x with 6 ml of the appropriate alcohol used in the reaction. The residues were dried under vacuum at 40°C.
Повторение реакций и выделение вещества, описанного на этапе (i). Однако 0,5 экв. (S)-1-фенилпропан-1-амина (0,34 г, 2,5 ммоль) применяли вместо 0,74 экв. хирального основания.Repetition of the reactions and isolation of the substance described in step (i). However, 0.5 eq. (S)-1-phenylpropan-1-amine (0.34 g, 2.5 mmol) was used instead of 0.74 eq. chiral base.
Стадия (ii)Stage (ii)
Соль суспендировали в EtOAc (30 мл) и промывали водным KHSO4 (15% масс., 20 мл). Органическую фазу отделяли. Водную фазу снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме.The salt was suspended in EtOAc (30 ml) and washed with aqueous KHSO 4 (15% wt., 20 ml). The organic phase was separated. The aqueous phase was back extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was dried under high vacuum.
Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота имеет следующий энантиомерный избыток и выход.The resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid has the following enantiomeric excess and yield.
0,5 экв.
0.5 eq.
0,74 экв.
0.74 eq.
Y [%]: 68ee [%]: 99
Y [%]: 68
8498
84
Y [%] 70ee [%] 98
Y [%] 70
8497
84
Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота показывает выгодный высокий энантиомерный избыток, независимо от того, составляет ли 0,5 экв. или 0,74 экв. хирального основания, хотя более высокий выход получали с 0,74 экв. хирального основания. As can be seen, the resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid shows an advantageous high enantiomeric excess, regardless of whether 0.5 eq. or 0.74 eq. chiral base, although a higher yield was obtained with 0.74 eq. chiral base.
II.3 Другой растворительII.3 Other solvent
Стадия (i) Stage (i)
В два стеклянных флакона загружали (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (41,8 мг) и твердое вещество растворяли в 472 мкл 1-гексанола каждого. Смесь перемешивали и при необходимости осторожно нагревали до растворения твердого вещества. Добавляли соответствующие чистые хиральные основания (0,6 экв.), одно основание на флакон), и смеси перемешивали при нагревании до 75°C в течение 10 мин. Затем реакционные смеси охлаждали при перемешивании до комнатной температуры.Two glass vials were charged with (5 RS )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (41.8 mg) and solid the substance was dissolved in 472 μl of 1-hexanol each. The mixture was stirred and, if necessary, heated gently until the solid dissolved. Appropriate pure chiral bases (0.6 eq., one base per vial) were added and the mixtures were stirred while heating to 75° C. for 10 min. The reaction mixtures were then cooled with stirring to room temperature.
Стадия (ii) - стадия (iv) соответствуют стадии (ii) - стадии (iv), описанным выше.Step (ii) - step (iv) correspond to step (ii) - step (iv) described above.
Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота имеет энантиомерный избыток и выход.The resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid has an enantiomeric excess and yield.
Y [%]: 77ee [%]: 95
Y [%]: 77
8195
81
Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойная кислота показывает выгодный высокий энантиомерный избыток, что значительно выше, чем в известном уровне (JP 05679102).As can be seen, the resulting ( 5S )-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3yl]-2-methylbenzoic acid shows an advantageous high enantiomeric excess, which is significantly higher than in the known level (JP 05679102).
III. Рабочие примеры (крупномасштабные)III. Working examples (large scale)
III.1:III.1:
В двугорлую колбу на 250 мл загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (10 г, 23,91 ммоль) и 2-пропанол (60 мл). (S)-1-фенилпропан-1-амин (2,064 мл, 14,35 ммоль) добавляли к окрашенному в желтый цвет раствору. Раствор дополнительно перемешивали в течение 10 мин, и вещество постепенно выпадало в осадок. Через 10 мин, суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником (82-83°C) при перемешивании в течение 15 мин. Суспензию медленно охлаждали при перемешивании. Когда суспензия достигла комнатной температуры, перемешивание прекращали и суспензию выдерживали в течение ночи. Вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали 2-пропанолом. Фильтрат сохраняли.A 250 ml two-necked flask was charged with (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (10 g, 23. 91 mmol) and 2-propanol (60 ml) ( S )-1-phenylpropan-1-amine (2.064 ml, 14.35 mmol) was added to the yellow colored solution The solution was further stirred for 10 min and the substance gradually precipitated.After 10 min, the suspension was heated to reflux (82-83°C) with stirring for 15 min.The suspension was slowly cooled with stirring.When the suspension reached room temperature, stirring was stopped and the suspension was kept overnight The material was filtered and the filter cake was washed with 2-propanol.The filtrate was saved.
Образец осадка на фильтре анализировали с помощью хиральной LC-DAD и выявили энантиомерный избыток > 95% (265 нм). A sample of the filter cake was analyzed by chiral LC-DAD and an enantiomeric excess of >95% (265 nm) was detected.
Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении, при этом получали сухое твердое вещество; количество: 5,737 г; выход 87%.The filter cake was dried under reduced pressure to give a dry solid; quantity: 5.737 g; yield 87%.
Твердое вещество суспендировали в 200 мл 2-пропанола и нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавление 2-пропанола (50 мл) приводило к прозрачному раствору при 82-83°C. Нагревание прекращали и раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи.The solid was suspended in 200 ml of 2-propanol and heated to reflux. Addition of 2-propanol (50 ml) resulted in a clear solution at 82-83°C. Heating was stopped and the solution was cooled to room temperature with stirring overnight.
Вещество фильтровали, и осадок на фильтре промывали 2-пропанолом, и затем сушили с получением 5,145 г сухого твердого вещества. Образец анализировали с помощью хиральной LC-DAD и выявили энантиомерный избыток > 99% (265 нм). The material was filtered and the filter cake was washed with 2-propanol and then dried to give 5.145 g of a dry solid. The sample was analyzed by chiral LC-DAD and an enantiomeric excess of >99% (265 nm) was detected.
В колбу на 300 мл загружали полученную аммониевую соль (S)-IOBA (5,145 г). Твердое вещество суспендировали в водном растворе гидросульфата калия (15% масс., 6,72 мл, 17,14 ммоль) и разбавляли 50 мл воды. Добавляли 150 мл этилацетата и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Органическую фазу отделяли. Водную фазу снова экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы экстрагировали 1 х 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO4. Впоследствии осушающий агент удаляли. После выпаривания растворителя (S)-IOBA выделяли в количестве 4,040 г с энантиомерным избытком >99%.The resulting ammonium salt of (S)-IOBA (5.145 g) was charged to a 300 ml flask. The solid was suspended in an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (15% wt., 6.72 ml, 17.14 mmol) and diluted with 50 ml of water. Added 150 ml of ethyl acetate and stirred until complete dissolution of the solid. The organic phase was separated. The aqueous phase was again extracted with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were extracted with 1 x 50 ml brine, dried over MgSO 4 . Subsequently, the drying agent was removed. After evaporation of the solvent, (S)-IOBA was isolated in an amount of 4.040 g with an enantiomeric excess of >99%.
III.2:III.2:
В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную устройством для перемешивания KPG (IKA RW-16 basic) и конденсатором с обратным холодильником загружали 2-пропанол (200 мл) и (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойную кислоту (100 г, 239 ммоль). Добавляли еще одну порцию 2-пропанола (250 мл). Смесь перемешивали до растворения всего твердого вещества. (S)-1-фенилпропан-1-амин (21 мл, 144 ммоль) быстро добавляли порциями 1 мл (первая) и 20 мл (вторая) через шприц в течение примерно одной минуты. Смесь дополнительно перемешивали при 23°C (комнатная температура). Через пять минут твердое вещество начинало осаждаться, и раствор превратился в густую суспензию через 75 мин. Затем смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при температуре бани 110°C в течение дополнительных 45 мин. Нагревание прекращали и суспензию осторожно перемешивали при охлаждении до комнатной температуры. Суспензию продолжали перемешивать в течение ночи.A 1 L three-necked flask equipped with a KPG stirrer (IKA RW-16 basic) and a reflux condenser was charged with 2-propanol (200 ml) and (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl) -5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3yl]-2-methylbenzoic acid (100 g, 239 mmol) Another portion of 2-propanol (250 ml) was added. The mixture was stirred until all solid was dissolved. (S)- 1-Phenylpropan-1-amine (21 mL, 144 mmol) was added rapidly in 1 mL (first) and 20 mL (second) portions via syringe over about one minute The mixture was further stirred at 23°C (room temperature) After five minutes a solid began to precipitate and the solution turned into a thick suspension after 75 minutes The mixture was then heated to reflux at a bath temperature of 110°C for an additional 45 minutes Heating was stopped and the suspension was gently stirred while cooling to room temperature The suspension was continued stir overnight.
Суспензию фильтровали, и бесцветный осадок на фильтре ресуспендировали и фильтровали 4 раза в 100 мл 2-пропанола. Осадок на фильтре сушили в течение ночи для определения количества, а также для отбора аналитической пробы для определения энантиомерного избытка вещества.The suspension was filtered and the colorless filter cake was resuspended and filtered 4 times in 100 ml of 2-propanol. The filter cake was dried overnight to determine the amount, and also to take an analytical sample to determine the enantiomeric excess of the substance.
Количество твердого вещества: 57,065 (выход: 86,3%); Энантиомерный избыток: 95%.Amount of solids: 57.065 (yield: 86.3%); enantiomeric excess: 95%.
Твердое вещество суспендировали в 1300 мл 2-пропанола и нагревали при перемешивании до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем суспензию охлаждали до 23°C в течение ночи при перемешивании. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре ресуспендировали в 100 мл 2-пропанола, и снова фильтровали и затем сушили в эксикаторе при пониженном давлении в течение ночи. Энантиомерный избыток твердой аммониевой соли (S)-IOBA (53,766 г) составил >97%.The solid was suspended in 1300 ml of 2-propanol and heated with stirring to reflux for 1 hour. The suspension was then cooled to 23° C. overnight with stirring. The suspension was filtered and the filter cake was taken up in 100 ml of 2-propanol and filtered again and then dried in a desiccator under reduced pressure overnight. The enantiomeric excess of solid ammonium salt (S)-IOBA (53.766 g) was >97%.
Аммониевую соль (53,766 г) суспендировали в этилацетате (500 мл). В суспензию загружали воду (260 мл) и водный раствор гидросульфата калия (15% масс., 130 мл, 332 ммоль). Двухфазную систему перемешивали до растворения всего твердого вещества (около 20 минут). Водный слой имел pH=1. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Слой насыщенного солевого раствора отбрасывали. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом и каждый из органических слоев промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органические фазы объединяли и сушили над MgSO4. Впоследствии осушающий агент удаляли. После выпаривания растворителя получали бесцветную пену. Бесцветную пену растворяли в МеОН (120 мл). Раствор нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавляли воду (60 мл) при нагревании и перемешивании раствора. Белая взвесь образовалась после последнего добавления воды. Мелкодисперсное твердое вещество снова растворяли, медленно добавляя MeOH (10 мл). Прозрачный раствор медленно охлаждали при перемешивании в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре сушили.The ammonium salt (53.766 g) was suspended in ethyl acetate (500 ml). The suspension was charged with water (260 ml) and an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (15% wt., 130 ml, 332 mmol). The biphasic system was stirred until all solids were dissolved (about 20 minutes). The aqueous layer had pH=1. The phases were separated and the organic phase was washed with brine (50 ml). The brine layer was discarded. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and each of the organic layers was washed with brine (25 ml). The organic phases were combined and dried over MgSO 4 . Subsequently, the drying agent was removed. After evaporation of the solvent, a colorless foam was obtained. The colorless foam was dissolved in MeOH (120 ml). The solution was heated to reflux. Water (60 ml) was added while heating and stirring the solution. A white slurry formed after the last addition of water. The fine solid was redissolved by slowly adding MeOH (10 ml). The clear solution was slowly cooled with stirring overnight. The resulting suspension was filtered and the filter cake was dried.
Полученная (S)-IOBA (41,1 г; выход 86%) имела энантиомерный избыток 97,3%The resulting (S)-IOBA (41.1 g; 86% yield) had an enantiomeric excess of 97.3%
III.3:III.3:
В трехгорлую колбу 50 мл загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (2,323 г, 5,0 ммоль) и 1-бутанол (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°C. (S)-1-фенилэтан-1-амин (0,453 г, 3,74 ммоль) добавляли к окрашенному в желтый цвет раствору и белое твердое вещество начинало осаждаться. Через 5 минут суспензию нагревали сначала до 65°C в течение 15 минут, а затем до 80°C в течение 20 минут. Нагревание прекращали, и в течение двух часов суспензию медленно охлаждали до 35°C, а затем еще в течение двух часов до 23°C. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали 1-бутанолом (6 мл) два раза и затем сушили в вакууме при 40°C с получением соответствующей аммониевой соли.A 50 ml three-necked flask was charged with (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid (2.323 g, 5.0 mmol) and 1-butanol (12.5 ml) The reaction mixture was stirred at 23° C. ( S )-1-phenylethane-1-amine (0.453 g, 3.74 mmol) was added to the yellow colored solution and the white a solid began to precipitate After 5 minutes the suspension was heated first to 65°C for 15 minutes and then to 80°C for 20 minutes The heating was stopped and the suspension was slowly cooled to 35°C over two hours and then for two hours to 23° C. The suspension was filtered and the filter cake was washed with 1-butanol (6 ml) twice and then dried in vacuo at 40° C. to give the corresponding ammonium salt.
Образец аммониевой соли анализировали с помощью хиральной LC-DAD. (S)-IOBA имела энантиомерный избыток 96%The ammonium salt sample was analyzed by chiral LC-DAD. (S)-IOBA had an enantiomeric excess of 96%
Полученную аммониевую соль (1,09 г) суспендировали в этилацетате (30 мл) и промывали водным гидросульфатом калия (15% масс. в воде, 20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над MgSO4. Затем осушающий агент отфильтровывали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Наконец, остаток сушили в высоком вакууме с получением (S)-IOBA с ee 96%.The resulting ammonium salt (1.09 g) was suspended in ethyl acetate (30 ml) and washed with aqueous potassium hydrogen sulfate (15% wt. in water, 20 ml) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic phases were washed with brine (10 ml) and dried over MgSO 4 . Then, the drying agent was filtered off, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Finally, the residue was dried under high vacuum to give ( S )-IOBA with 96% ee.
Выход 0,82 г (78%)Yield 0.82 g (78%)
III.4 III.4
В трехгорлую колбу 50 мл загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метилбензойную кислоту (2,323 г, 5,0 ммоль) и 1-бутанол (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°C. (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,538 мл, 3,70 ммоль) добавляли к окрашенному в желтый цвет раствору и белое твердое вещество начинало осаждаться. Перемешиваемую суспензию нагревали до 80°C в течение 20 минут и затем выдерживали при этой температуре еще 20 минут. Нагревание прекращали, и в течение двух часов суспензию медленно охлаждали до 35°C, а затем еще в течение двух часов до 21°C. Суспензию фильтровали (фритта no.4) и осадок на фильтре промывали 1-бутанолом (6 мл) дважды и затем сушили в вакууме при 40°C с получением соответствующей аммониевой соли (1,23 г).A 50 ml three-necked flask was charged with (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3yl]-2-methylbenzoic acid (2.323 g, 5.0 mmol) and 1-butanol (12.5 ml) The reaction mixture was stirred at 23° C. ( S )-1-phenylpropan-1-amine (0.538 ml, 3.70 mmol) was added to the yellow colored solution and a white solid The stirred slurry was heated to 80°C for 20 minutes and then kept at this temperature for another 20 minutes. C. The suspension was filtered (frit no. 4) and the filter cake was washed with 1-butanol (6 ml) twice and then dried in vacuo at 40° C. to give the corresponding ammonium salt (1.23 g).
Образец аммониевой соли анализировали с помощью хиральной LC-DAD. (S)-IOBA имела энантиомерный избыток 98%.The ammonium salt sample was analyzed by chiral LC-DAD. (S)-IOBA had an enantiomeric excess of 98%.
Полученную аммониевую соль (1,09 г) суспендировали в этилацетате (30 мл) и промывали водным гидросульфатом калия (15% масс., 20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над MgSO4. Затем осушающий агент отфильтровывали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Наконец, остаток сушили в высоком вакууме с получением (S)-IOBA с энантиомерным избытком 98%.The resulting ammonium salt (1.09 g) was suspended in ethyl acetate (30 ml) and washed with aqueous potassium hydrogen sulfate (15% wt., 20 ml) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic phases were washed with brine (10 ml) and dried over MgSO 4 . Then, the drying agent was filtered off, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Finally, the residue was dried under high vacuum to obtain ( S )-IOBA with an enantiomeric excess of 98%.
Выход 0,92 г (84%)Yield 0.92 g (84%)
III.5III.5
В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (12,5 мл) и воду (0,85 мл). Твердый гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и добавляли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% ee (1 г, 2,391 ммоль) при 23°C (комнатная температура). Смесь нагревали до 80°C. A flask equipped with a condenser and thermometer was charged with 2-propanol (12.5 ml) and water (0.85 ml). Solid potassium hydroxide (0.671 g, 11.96 mmol) was dissolved in the solvent and ( 5R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)- was added 2-methylbenzoic acid with 87.2% ee (1 g, 2.391 mmol) at 23°C (room temperature). The mixture was heated to 80°C.
Образец 50 мкл брали через 1 час, 2 часа и 16 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый образец обрабатывали следующим образом: гасили раствором KHSO4 (1 мл, 2,3 M) и дважды экстрагировали этилацетатом (один раз 2 мл и один раз 1 мл). Комбинированные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в масляный вакуум-насос и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). A 50 μl sample was taken at 1 hour, 2 hours and 16 hours, respectively, to determine the degree of racemization. Each sample was treated as follows: quenched with a solution of KHSO 4 (1 ml, 2.3 M) and extracted twice with ethyl acetate (once 2 ml and once 1 ml). The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was dried in an oil vacuum pump and dissolved in isohexane:ethanol 1:1 (1 ml).
Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 84,8% через один час, 84,5% через два часа и 64% через 16 часов.The resulting ( R )-IOBA had an enantiomeric excess of 84.8% at one hour, 84.5% at two hours, and 64% at 16 hours.
III.6III.6
В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (6,67 мл) и растворяли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 86,4% ee (1 г, 2,391 ммоль). Добавляли микрогранулы гидроксида натрия (0,393 г, 9,83 ммоль) при 40°C и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником, в результате чего образовывалась суспензия желтого цвета.A flask equipped with a condenser and thermometer was charged with 2-propanol (6.67 ml) and dissolved ( 5R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazole-3- yl)-2-methylbenzoic acid with 86.4% ee (1 g, 2.391 mmol). Sodium hydroxide microgranules (0.393 g, 9.83 mmol) were added at 40° C. and the mixture heated to reflux resulting in a yellow suspension.
Образец 50 мкл брали через 2 часа, 4 часа и 20 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывали, как описано в примере 1.A 50 μl sample was taken at 2 hours, 4 hours and 20 hours, respectively, to determine the degree of racemization. Each of the samples was processed as described in Example 1.
Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 62,4% через два часа, 35,0% через четыре часа и 31,8% через 20 часов.The resulting ( R )-IOBA had an enantiomeric excess of 62.4% at two hours, 35.0% at four hours, and 31.8% at 20 hours.
III.7III.7
Раствор (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с >99% ee (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл) инкубировали с 2-пропанольным раствором гидроксида калия (20,38 мкл, 0,359 ммоль) в 1 мл в коническом флаконе. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.( 5R) -4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid solution with >99% ee (50 mg, 0.120 mmol) in 2-propanol (299 μl) was incubated with 2-propanol potassium hydroxide solution (20.38 μl, 0.359 mmol) in 1 ml in a conical vial. The mixture was heated to 90° C. overnight.
Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли 2 мл водного KHSO4 (15%) и экстрагировали 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили при пониженном вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали с помощью хиральной LC-DAD. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 56,47%.A 100 μl sample of the reaction mixture was concentrated to a solid, diluted with 2 ml of aqueous KHSO 4 (15%) and extracted with 1-2 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated and concentrated. The oil was dried under reduced vacuum and dissolved in isohexane:ethanol 1:1 (1 ml). From this solution, 250 μl was diluted with isohexane:ethanol 1:1 (1 ml) and analyzed by chiral LC-DAD. The resulting ( R )-IOBA had an enantiomeric excess of 56.47%.
III.8III.8
Раствор (R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% ee (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл инкубировали с раствором гидроксида цезия в 2-пропаноле (66,8 мкл, 0,359 ммоль) в 1 мл в коническом флаконе. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.( R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid solution with >99% ee (50 mg, 0.120 mmol ) in 2-propanol (299 μl was incubated with a solution of cesium hydroxide in 2-propanol (66.8 μl, 0.359 mmol) in 1 ml in a conical vial. The mixture was heated to 90°C overnight.
Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли 2 мл водного KHSO4 (15%) и экстрагировали 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили при пониженном вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали с помощью хиральной LC-DAD. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 27,76%.A 100 μl sample of the reaction mixture was concentrated to a solid, diluted with 2 ml of aqueous KHSO 4 (15%) and extracted with 1-2 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated and concentrated. The oil was dried under reduced vacuum and dissolved in isohexane:ethanol 1:1 (1 ml). From this solution, 250 μl was diluted with isohexane:ethanol 1:1 (1 ml) and analyzed by chiral LC-DAD. The resulting ( R )-IOBA had an enantiomeric excess of 27.76%.
III.9III.9
Колба была снабжена конденсатором и термометром. В колбу загружали 2-пропанол (6,67 мл), порошкообразный гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и добавляли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2%ee (1 г, 2,391 ммоль) при 40°C. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Образовался прозрачный оранжевый раствор. Через некоторое время выпало твердое вещество желтого цвета. Суспензию дополнительно нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 2 часа образец суспензии объемом 50 мкл обрабатывали, как описано в примере II.1 Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 0,8%.The flask was equipped with a condenser and a thermometer. The flask was charged with 2-propanol (6.67 mL), powdered potassium hydroxide (0.671 g, 11.96 mmol) was dissolved in the solvent and ( 5R )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5- (trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid with 87.2%ee (1 g, 2.391 mmol) at 40°C. The mixture was heated to reflux. A clear orange solution formed. After a while, a yellow solid precipitated out. The suspension was further heated to reflux. After 2 hours, a 50 µl suspension sample was treated as described in Example II.1 The ( R )-IOBA obtained had an enantiomeric excess of 0.8%.
Как видно из примеров 5-9, избыток (R)-IOBA, содержащийся в полученном продукте, уменьшается. Таким образом, можно сделать вывод, что молярное соотношение (S)-IOBA увеличивается за счет рацемизации исходной смеси. As can be seen from examples 5-9, the excess ( R )-IOBA contained in the resulting product is reduced. Thus, it can be concluded that the ( S )-IOBA molar ratio increases due to the racemization of the starting mixture.
III.10III.10
В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную устройством для перемешивания KPG (IKA RW-16 basic), и конденсатором с обратным холодильником загружали 2-пропанол (200 мл) и (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту (100 г, 239 ммоль). Добавляли еще одну порцию 2-пропанола (250 мл). Смесь перемешивали до растворения всего твердого вещества. (S)-1-фенилпропиламин (21 мл, 144 ммоль) быстро добавляли порциями 1 мл (первая) и 20 мл (вторая) через шприц.A 1 L three-necked flask equipped with a KPG stirrer (IKA RW-16 basic) and a reflux condenser was charged with 2-propanol (200 ml) and (5 RS )-4-(5-(3,5-dichlorophenyl )-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl)-2-methylbenzoic acid (100 g, 239 mmol). Another portion of 2-propanol (250 ml) was added. The mixture was stirred until all solids were dissolved. ( S )-1-phenylpropylamine (21 ml, 144 mmol) was added rapidly in portions of 1 ml (first) and 20 ml (second) via syringe.
Смесь дополнительно перемешивали в течение 75 мин при комнатной температуре, после чего образовывалась суспензия. Смесь перемешивали в течение 45 мин при температуре дефлегмации. Нагревание прекращали и суспензию медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.The mixture was further stirred for 75 minutes at room temperature, after which a suspension formed. The mixture was stirred for 45 minutes at reflux temperature. Heating was stopped and the suspension was slowly cooled to room temperature with stirring.
Суспензию фильтровали, и бесцветный осадок на фильтре промывали 4 x в 100 мл 2-пропанола. Осадок на фильтре сушили в течение ночи при пониженном давлении.The suspension was filtered and the colorless filter cake was washed 4x in 100 ml 2-propanol. The filter cake was dried overnight under reduced pressure.
Количество выделенной (S)-IOBA-(S)-1-фенилпропиламмониевой соли: 57,065 г (выход: 86,3%). Анализ с помощью хиральный ЖХ образца аммониевой соли показал, что энантиообогащенная (S)-IOBA имела энантиомерный избыток 95%. Для дальнейшего увеличения энантиомерного избытка вещества аммониевую соль суспендировали в 2-пропаноле (1300 мл) и нагревали при перемешивании до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Amount of isolated (S)-IOBA-(S)-1-phenylpropylammonium salt: 57.065 g (yield: 86.3%). Chiral LC analysis of the ammonium salt sample showed that the enantio-enriched (S)-IOBA had an enantiomeric excess of 95%. To further increase the enantiomeric excess of the substance, the ammonium salt was suspended in 2-propanol (1300 ml) and heated with stirring to reflux for 1 hour.
Суспензию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и промывали 2-пропанолом (100 мл). Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении в течение ночи, получая 53,766 г соли (S)-1-фенилпропиламмония (S)-IOBA с энантиомерным избытком >97%. Маточные растворы содержат (S)- и (R)-IOBA. Их перенесли на следующую стадию рециркуляции. The suspension was cooled to room temperature with stirring overnight. The solid was filtered and washed with 2-propanol (100 ml). The filter cake was dried under reduced pressure overnight to give 53.766 g of (S)-1-phenylpropylammonium (S)-IOBA salt at >97% ee. The mother liquors contain (S)- and (R)-IOBA. They were moved to the next stage of recycling.
Стадия рециркуляции:Recycle stage:
Собранный супернатант и промывочные растворы со стадий кристаллизации концентрировали до 400 мл. В энантиообогащенный раствор (R)-IOBA (содержащий примерно 142 ммоль (S)/(R)-IOBA) загружали порошкообразный гидроксид калия (27,916 г, 498 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании. Образцы отбирали из реакционной смеси и анализировали с помощью хиральной ЖХ для определения оставшегося энантиомерного избытка (R)-IOBA. Нагревание прекращали, когда остаточный энантиомерный избыток (R)-IOBA достигал 2,4%.The collected supernatant and washings from the crystallization steps were concentrated to 400 ml. An enantio-enriched solution of ( R )-IOBA (containing about 142 mmol ( S )/( R )-IOBA) was charged with powdered potassium hydroxide (27.916 g, 498 mmol) and heated to reflux with stirring. Samples were taken from the reaction mixture and analyzed by chiral LC to determine the remaining enantiomeric excess of (R)-IOBA. Heating was stopped when the residual enantiomeric excess of ( R )-IOBA reached 2.4%.
Растворитель выпаривали и оставшуюся IOBA-соль загружали в 300 мл воды. Добавляли раствор конц. H2SO4 (13,3 мл) в 65 мл воды при перемешивании. Водную суспензию доводили до pH=2 с дополнительным объемом конц. H2SO4 (3,8 мл) в 18,5 мл воды. Водную суспензию последовательно экстрагировали этилацетатом (1×200 мл и 2×100 мл). Собранные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл) и сушили над MgSO4. После фильтрации органический растворитель выпаривали для получения рециклизованной IOBA в виде твердого вещества. Количество IOBA после сушки: 53 г, содержащие 7% масс. этилацетата.The solvent was evaporated and the remaining IOBA salt was loaded into 300 ml of water. A solution of conc. H 2 SO 4 (13.3 ml) in 65 ml of water with stirring. The aqueous suspension was adjusted to pH=2 with an additional volume of conc. H 2 SO 4 (3.8 ml) in 18.5 ml of water. The aqueous suspension was successively extracted with ethyl acetate (1×200 ml and 2×100 ml). The collected organic phases were washed with brine (2×100 ml) and dried over MgSO 4 . After filtration, the organic solvent was evaporated to give recycled IOBA as a solid. The number of IOBA after drying: 53 g, containing 7% of the mass. ethyl acetate.
Claims (58)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18215329.6 | 2018-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786390C1 true RU2786390C1 (en) | 2022-12-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011051977A (en) * | 2009-08-03 | 2011-03-17 | Nissan Chem Ind Ltd | Optically-active substance and diastereomer salt of dihydroisoxazole-substituted benzoic acid compound, and method for producing the same |
| WO2014090918A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Novartis Ag | Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives |
| EA022114B1 (en) * | 2009-12-01 | 2015-11-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011051977A (en) * | 2009-08-03 | 2011-03-17 | Nissan Chem Ind Ltd | Optically-active substance and diastereomer salt of dihydroisoxazole-substituted benzoic acid compound, and method for producing the same |
| EA022114B1 (en) * | 2009-12-01 | 2015-11-30 | Зингента Партисипейшнс Аг | Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives |
| WO2014090918A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Novartis Ag | Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019258116A1 (en) | Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| RU2742005C2 (en) | Methods for producing 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| AU2020367977A1 (en) | Process for the preparation of (2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylate by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| RU2786390C1 (en) | Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid | |
| RU2809762C2 (en) | Method of producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| US11548859B2 (en) | Method for producing (5,S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4Hisoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| RU2805659C2 (en) | Racemization method of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid | |
| KR20070053697A (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| JP6006634B2 (en) | Method for producing epinastine using isourea compound | |
| KR20010052946A (en) | Method for Producing Carbonyldiimidazole | |
| US11530187B2 (en) | Method for producing (5S)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| AU2019408398A1 (en) | Method for racemisation of (5R)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| US5696283A (en) | Preparation of methyl isoproylideneaminooxyacetoxyacetate | |
| RU2337097C1 (en) | METHOD OF OBTAINING N-(ISO)NICOTINOYL- γ -AMINOBUTYRIC ACID AND ITS SODIUM OR POTASSIUM SALT | |
| EA011409B1 (en) | Process for the preparation of chirally pure “h” nateglinide | |
| RU1806138C (en) | Method for production 2-phenylbenzoxazole | |
| RU2237662C1 (en) | Method for preparing 1-acetyl-2-imidazolidone | |
| KR100404965B1 (en) | Novel Hydantoin Library Using Combinatorial Chemistry | |
| EP0023454A2 (en) | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-4-hydroxy-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-one and its ethers of all possible stereoisomeric forms | |
| JP2001233845A (en) | Method for purifying di-substituted nitroguanidine | |
| JP2001247549A (en) | Method of producing 1-position substituted hydantoins |